專利名稱::抗病毒的4’-取代前核苷酸的氨基磷酸酯類化合物的制作方法抗病毒的4,-取代前核苷酸的氨基磷酸酯類化合物本發(fā)明涉及抗病毒療法領(lǐng)域,確切為治療丙型肝炎病毒(HCV)介導(dǎo)的疾病的核苷衍生物。本發(fā)明提供新的化合物、包含這些化合物的藥物組合物、在單一療法或聯(lián)合療法中采用所述化合物治療或預(yù)防HCV介導(dǎo)的疾病的方法。本發(fā)明涉及抑制HCV復(fù)制子RNA復(fù)制的核苷衍生物。確切而言,本發(fā)明涉及4,-取代核苷的氨基磷酸酯作為亞基因組HCVRNA復(fù)制抑制劑的用途和含有這類化合物的藥物組合物。丙型肝炎病毒是世界范圍慢性肝臟疾病的主導(dǎo)原因(Boyer,N.等人,J.Hepatol.200032:98-112)。被HCV感染的患者面臨發(fā)展為肝硬化和隨后的肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn),因此HCV是肝移植的主要指征。HCV已被歸為黃病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成員,它包括黃病毒屬、痕病毒(pestiviruses)屬和包括丙型肝炎病毒的肝炎病毒屬(Rice,C.M.,"黃病毒病毒和其復(fù)制,,,F(xiàn)ieldsVirology,編輯B.N.Fields,D.M.Knipe和P.M.Howley,Lippincott-RavenPublishers,費(fèi)城,Pa.,第30章,931-959,1996)。HCV是一種被膜病毒,含有大約9.4kb的正義單鏈RNA基因組。病毒基因組由5,未轉(zhuǎn)譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個(gè)氨基酸的多蛋白前體的長鏈可讀框和短鏈3,UTR組成。5,UTR是HCV基因組中最高度保守的部分,就多蛋白轉(zhuǎn)移的引發(fā)和控制而言是重要的。HCV的遺傳分析已經(jīng)鑒別了六種主要的基因型,它們超過30%的DNA序列都是不同的。已經(jīng)區(qū)分了30種以上的亞型。在美國,大約70%的被感染個(gè)體具有l(wèi)a和lb型感染。lb型是亞洲最普遍的亞型(X.Forns和J.Bukh,ClinicsinLiverDisease19993:693誦716;J.Bukh等人,Semin.Liv.Dis.199515:41-63)。不幸地,1型感染比2或3基因型都更加耐受于治療(N.N.Zein,Clin.Microbiol.Rev.,200013:223-235)。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括一個(gè)核殼核心蛋白(C)和兩個(gè)^皮膜糖蛋白El和E2。HCV也編碼兩種蛋白酶,也就是由NS2-NS3區(qū)編碼的鋅-依賴性金屬蛋白酶和在NS3區(qū)中被編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是前體多蛋白的特定區(qū)域裂解為成熟肽所需要的。非結(jié)構(gòu)蛋白5NS5B的羧基一半含有RNA-依賴性RNA聚合酶。其余非結(jié)構(gòu)蛋白NS4A和NS4B的功能和NS5A(非結(jié)構(gòu)蛋白5的氨基-末端一半)的功能仍然未知。相信大多數(shù)由HCVRNA基因組編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白都參與RNA復(fù)制。目前經(jīng)過批準(zhǔn)可用于治療HCV感染的療法的數(shù)量有限?,F(xiàn)有療法和目前被開發(fā)用于治療HCV和抑制HCVNS5B聚合酶的新療法已有文獻(xiàn)評述R.G.Gish,Se附.199919:5;DiBesceglie,A.M.andBacon,B.R.,ScientificAmerican,10月199980-85;G.Lake畫Bakaar,"慢性丙型肝炎病毒肝臟疾病的目前和將來的療法",CWr.7Vwg./w/e"20033(3):247-253;P.Hoffmann等人,"近期有關(guān)丙型肝炎病毒感染試驗(yàn)療法的專利(1999-2002)",£bc/7.05p/".7T^r.200313(11):1707-1723;M.P.Walker等人,"有望療慢性丙型肝炎的療法",E矽./v^//g.Z)rw^200312(8):1269-1280;S,L.Tan等人,"丙型肝炎治療現(xiàn)狀和新策略,,,A^"iriev.Z)rwgi)&cov.20021:867國881;J.Z.WuandZ.Hong,"靶向NS5BRNA依賴型RNA聚合酶的抗-HCV化學(xué)療法",CWr.Z)mg7Wg,層/"/e".Z)Zs.20033(3):207-219。HCV毒林以及難以用當(dāng)前療法治療的現(xiàn)有毒林的耐藥性的形成非常需要新的抗-HCV化合物?,F(xiàn)在已經(jīng)鑒別了一些作為抗-HCV治療劑藥物開發(fā)的潛在分子耙,包括但不限于NS2-NS3自主蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組復(fù)制所絕對必需的。所以,這種酶已經(jīng)引起醫(yī)藥化學(xué)家的濃厚興趣。RNA聚合酶的核苷類抑制劑或者可充當(dāng)DNA合成期間的鏈終止劑,或者可作為竟?fàn)幮砸种苿└蓴_核苷酸與聚合酶結(jié)合。為了充當(dāng)鏈終止劑,核苷類似物必須被細(xì)胞吸收,體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸酯,以竟'爭聚合酶的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)。這種所需的向相應(yīng)的三磷酸酯的轉(zhuǎn)化作用普遍受到細(xì)胞激酶的介導(dǎo),這賦予潛在的核苷聚合酶抑制劑以附加的結(jié)構(gòu)限制。另外,這將核苷作為HCV復(fù)制抑制劑的直接評價(jià)限制到細(xì)胞類測定法。核苷類呋喃糖環(huán)的修飾已經(jīng)提供了具有抗病毒活性的化合物。糖環(huán)2,-與3M立的修飾已經(jīng)得到充分的研究。呋喃糖環(huán)4M立的修飾的開發(fā)程度較弱,因?yàn)樵谠撐恢秒y以引入取代基。Maag等人("4,-疊氮基和4,-甲氧基核苷的抗HIV活性",丄C&w,199235:1440-1451)公開了,,-疊氮基-2-脫氧核糖核苷和4-疊氮基核苷的合成。C.O'Yang等人(7Wm/^fl^w1",.199233(1):37曙40和33(1):41-44)公開了4,-氰基、4,-羥甲基-與4,-曱?;塑栈衔锶〈暮塑盏暮铣?。這些化合物被評價(jià)為抗-HIV化合物。在2002年12月19日公布的WO02/100415(US2003/0236216Al)中,R.R.Devos等人^Hf了表現(xiàn)HCV活性的4,-取代的核苷化合物。明確鑒別的四種化合物包括4,-疊氮基化合物la、4,-乙炔基化合物lb、4,-乙氧基化合物lc和4,-乙?;衔飈d。所例證核糖部分的其他所例證修飾包括2,-脫氧2a衍生物、3,-脫氧衍生物2b、3,-甲氧基衍生物2e、3,-氟衍生物2c和2,,3,-二氟衍生物2d。在2004年6月3日公布的WO2004馬159(US加(MU1980)中,J.A.Martin等人公開了可用于治療HCV-介導(dǎo)疾病的單-、二-、三-與四-酰基前體藥物la。兩份US申請都全文引用在此作為參考。Y.-H.Yun等人(J"A.尸Affr附.及仏198518(5):364-35)公開了4'-疊氮基-2'-脫氧-2'-氟-呋喃阿拉伯糖基核苷類的合成和抗病毒活性(3:R=H、Me和Cl)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>B-腺嘌呤,尿嗜啶,胸腺嘧啶G.S.Jeon和V.Nair(r"m^flf/wi199652(39):12643-50)公開了作為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的4,-疊氮基甲基-2,,3,-脫氧核糖核苷4的合成(B-腺噤呤、胸腺嗜,定和尿嗜咬)的合成。I.Sugimoto等人公開了4,-乙炔基-2,-脫氧胞普(5)和其他4,-位雙碳取代基的合成和HIV與單純皰滲病毒(化wVM/^Jc)生物測定法(7Vwc/wV/es<m</7Vc/eWiVjfe.183.作為新型抗病毒劑的4,-支鏈胸腺嘧啶的合成,C7^附.Z^汰19999:385-88)。T.Wada等人(7Vwc/^w,V/m&7V"c/eWW^199615(l-3):287-304)公開了4,-C-曱基核苷類的合成和抗-HIV活性。在2002年3月7日公布的WO02/18404中,R.Devos等人公開了新的和已知的嘌呤和嘧吱核苷衍生物、它們作為亞基因組HCV復(fù)制的抑制劑的用途和含有所述核苷衍生物的藥物組合物。所公開的化合物由具有取代的嘌呤和嘧p定堿基的核苷組成。H.Ohrui等人(JwftVw/c/^iVi/々ewte朋</C/re附o幼er.200145(5):1539-1546;另見S.Koghgo等人,TennenYukiKagobutsuToronkaiKoenYoshishu200042:835(Chem.Abs.2001:102156和H.Ohrui等人,2000年11月23日公布的WO2000069876)公開了4,-C-乙炔基-a-D-阿拉伯糖-與4'-C-乙炔基-2,-脫氧-a-D-核糖-呋喃戊糖基-嘧啶與-嘌呤的合成和抗-HIV活性。4-乙炔基阿糖胞苷(6a)表現(xiàn)良好的抗-HIV活性,而其中堿基為胸腺嗜咬的相應(yīng)核苷6b則無活性。若干4'-C-乙炔基-2,-脫氧-a-D-核糖-吹喃戊糖基-嘧咬與-嘌呤是強(qiáng)大的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(HIV-RT)抑制劑。I6a:B=胞嗜啶t"。H6b:B=胸腺數(shù)K.Kitano等人(r"m/iei/fwi199753(39):13315-13322)公開了4'誦氟曱基2-脫氧-D-赤蘚糖-、核糖-與阿拉伯糖-呋喃戊糖基胞嘧,定的合成和抗腫瘤活性。4'-疊氮基胞苷、4'-疊氮基尿苷、4'-乙炔基胞苷、4'-乙炔基尿苷、4'-疊氮基-阿拉伯糖(例如參見U.S.Ser.No.60/603,778,全文引用在此作為參考)、4'-(Z-2-氯乙烯基)胞苷和4'-(Z-2-氯乙烯基)尿苷已經(jīng)在細(xì)胞培養(yǎng)物中表現(xiàn)抗HCV和黃病毒的活性,或者礴酸化類似物有體外抗HCV聚合酶的活性。不過,需要更強(qiáng)大的化合物以提供安全的體內(nèi)治療有效水平。令人驚訝的是,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些氨基磷酸酯衍生物表現(xiàn)有用的抗黃病毒生物活性。盡管核苷衍生物已被證實(shí)是有效的HCV聚合酶抑制劑,不過它們的實(shí)際應(yīng)用經(jīng)常受到兩種因素的限制。首先,次優(yōu)的物理性質(zhì)和較差的藥動(dòng)學(xué)經(jīng)常限制核苷衍生物的細(xì)胞內(nèi)濃度。本發(fā)明涉及4,-取代的核苷類化合物的氨基磷酸酯衍生物,它們具有改進(jìn)的物理化學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。這些衍生物更有效地滲透腸粘膜,最終被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。這些"前核苷酸"增強(qiáng)母體核苷酸的生物活性、生物利用度或穩(wěn)定性(關(guān)于評述,例如參見R.J.J0nesandN.Bischofberger,^"齢"/紐199527;1-15和C.R.Wagner等人,及ev.200020:417-451)。其次,如果前體藥物成功地滲透被感染的細(xì)胞并且被轉(zhuǎn)化為母體核苷,這些化合物的生物活性依賴于激酶-介導(dǎo)的生成核苷三磷酸的磷酸化作用。被化學(xué)修飾的核苷類是有效的酶抑制劑,但經(jīng)常是較差的內(nèi)源性核苷激酶底物,導(dǎo)致無效的三磷酸酯產(chǎn)物。此外,核苷激酶水平低的細(xì)胞不能磷酸化核苷類似物。由核苷激酶生成一磷酸酯通常是限速性的,笫二和第三磷酸化對核苷的修飾不太敏感。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>7e7(1R5是H或取代基W是胞普、尿苷或其5-取代的衍生物芳氧基氨基磷酸酯衍生物7a提供克服這兩種問題的機(jī)理。磷酸酯部分被中性親脂性基團(tuán)所掩蔽,得到適合的分配系數(shù),以優(yōu)化攝取和向細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。酶-介導(dǎo)的酯水解產(chǎn)生核苷單磷酸7a,其中限速性初始磷酸化是不必要的,第二和第三磷酸化不太敏感于核苷部分的結(jié)構(gòu)修飾(流程1)。McGuigan等人,爿wftWm/i仏199217(4):311-321;爿wriWm/.及es.199115:255-263;/Af^/.C7^附.199336(9):1048-1052;^wriv/m/199424:69-77;/M^/.C7^附.199639:1748-1753;MdOie附.丄e汰19966:2359-2361;P.Franchetti等人,/C7^附.199437:3534-3541;G.Valette等人,/.C7^附,199639:1981-1990;J.Balzarini等人FE55^e汰1997410:324-328;D.Saboulard等人,尸Aw7mico/.199956:693-704;A.D.Siddiqui等人,Ore附.JLe汰19999:2555-2260;S.C.TobiasandR.F.Borch,/Afecf.C7^附.200144:4475-4480;K.S.Gudmundsson等人,7V"c/eowVfey,iVwc/eWto<fe7VMd"V/4drfs200322(10):1953-1961;D.Siccardi等人,/尸/iw附.Sd.200422:25-31。核苷化合物的氨基磷酸二酯已被報(bào)道包括AZT(齊多夫定)、d4T(司他夫定)、FudR(5-氟脫氧尿苷)、2,-脫氧尿苷、胸苷、d4A(2,,3,-二脫氫-2,,3,-二脫氧腺苷)、isoddA(2',3'-二脫氧-3'-氧代腺苷)、FLT(阿洛夫定、3-脫氧_3-氟胸苷)、ddC(2',3'-二脫氧胞嗜咬)、ddA(二脫氧腺苷)、hypoxallene、2',3'-二脫氧-3'-硫雜胞苷(3TC)和Ara畫C(Wagner,id"p.438)。本發(fā)明涉及抑制HCV聚合酶的4,-取代的核苷化合物的新的氨基磷酸酯衍生物、用所述化合物治療由HCV介導(dǎo)的疾患的方法和含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明的一種客體是(i)根據(jù)式I的化合物,IABCD其中-.R1是氫、d-6卣代烷基或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代Cw烷基、<:2.6鏈烯基、C2.6炔基、C"烷氧基、鹵素、d-6鹵代烷基、-N(Rla)2、Cw?;被?、-NHS02d-6烷基、-S02N(Rla)2、-SChC^烷基、CORlb、硝基和氰基;Rla獨(dú)立地是氫或C^烷基;Rlb是-OR"或-N(R")2;R2a和R2b(i)獨(dú)立地選自下組氫、Cwo烷基、-(CH2)rNRla2、C^羥基烷基、-CH2SH、(CH2)2S(0)pMe、(CH2)3NHC(=NH)NH2、(IH-丐I味-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)mCORlb、芳基和芳基Cw烷基,所述芳基可選地被選自下組的基團(tuán)取代羥基、Cwo烷基、C^6烷氧基、鹵素、硝基和氰基;(ii)1123是氫,R2b和R4—起是(CH2)3;(iii)R2a和R2b—起是(CH2)n;或者,(iv)R2a和R化都是d_6烷基;R3是氫、Cwo烷基、Cwo卣代烷基、芳基或芳基-d.3烷基,其中所述芳基是笨基;R4是氫、d.3垸基,或者R2b和R4—起是(CH2)3;R5是疊氮基、-C三CH或-(Z)-CI^CHCl;R6是A、B、C或D,其中R"是氫或Cw烷基;R7是氫、曱基、閨代甲基或卣素;或者(a)R9是OR8b,R"是氬,其中R8a和R8b(i)獨(dú)立地是氫、苯甲酰基或C,-6酰基,或者(ii)R8a和R8b—起是C(Me)2、C(CH2)4、CHPh,或者(b)R9是氫,R"是OR8b,其中R8a和R8b獨(dú)立地是氫或d—6?;籱是0至3;n是4或5',p是0至2;r是1至6;和其藥理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的其他客體是(ii)根據(jù)(i)的式I化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R1是氫、d.6卣代烷基或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代烷基、d-6烷氧基和卣素;R2a和R2b(i)獨(dú)立地選自下組氫、Cwo烷基、-(CH2)mC02d.6烷基、-(CH2)mSCL6烷基、芳基和芳基Cw烷基,其中所述芳基是苯基;(ii)R2a是氫,R2b和R4—起是(CH2)3;(iii)R2a和R2b—起是(CH丄;或者,(iv)R2a和R2b都是d—6烷基;R3是氫、d."烷基、Cn鹵代烷基、芳基或芳基-Cw烷基,其中所述芳基是苯基;R4是氫、Cw烷基,或者114與1^或1^一起是(012)3;R5是疊氮基、-C三CH或-(Z)-CH-CHCl;R6是A、B、C或D;R9是OR8b,R"是氫,其中RM和R8b是氫,或者R8a和R犯一起是C(Me)2;m是0至3;n是4或5;和其藥理學(xué)上可接受的鹽。(iii)根據(jù)(ii)的式I化合物,R1是氫或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C^烷基、CL6烷氧基和鹵素;R2a和R2b(i)獨(dú)立地選自下組氫、Cw。烷基、-(CH2)mC02d.6烷基、-(CH2:LSd-6烷基、芳基和芳基Cw烷基,其中所述芳基是苯基;(ii)R2a是氫,R2b和R4—起是(CH2)3;或者(iii)R2a和R2b—起是(CH丄;R3是氫、d-"烷基、Cwo'卣代烷基、芳基或芳基-d.3烷基,其中所述芳基是笨基;R4是氫、Cw烷基,或者R4與R2a或R2b—起是(CH2)3;其中:Rs是疊氮基、誦C三CH或-(Z)陽CH-CHCl;R6是A;R9是OR能,R,o是氫,其中R8a和R8b是氫;R"是氫;m是0至3;n是4或5。(iv)根據(jù)(iii)的化合物,其中R1是氫、苯基、4-Cl-苯基、3,4-二-Cl-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、l-萘基或3-溴-萘基;R2a和R2b(i)獨(dú)立地選自下組氫、曱基、-CHMe2;-CH2CHMe2;(CH2)2C02Et;-(CH2)2SMe;-012-苯基;(ii)R2a是氬,R2b和R4—起是(CHb)3;或者(iii)R2a和R2b—起是(CH2)4;R3是氫、曱基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、CH(乙基)CH3、n-C12H25、-CH2CF3、畫CH2-苯基;R4是氫、甲基,或者R4與R2a或R2b—起是(CH2)3;R5是疊氮基、-C三CH或畫(Z)-CH-CHCl;R6是A;R9是OR8b,R"是氫,其中議83和議81)是氫;且R11是氫。(V)根據(jù)(ii)的式I化合物,其中R1是氫、d-6卣代烷基或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C^烷基、d-6烷氧基和卣素;R2a和R2b(i)獨(dú)立地選自下組氫、Cwo烷基、-(CH^mCOzC^烷基、-(12)18<:1.6烷基、芳基和芳基Cw烷基,其中所述芳基是苯基;(ii)R2a是氫,R2b和R4—起是(CH2)3;(iii)R2a和R2b—起是(CH2)n;或者,(W)R2a和R2b都是C!_6烷基;R3是氫、d-"烷基、Cwo卣代烷基、芳基或芳基-Cw烷基,其中所述芳基是苯基',R4是氫、C,-3烷基,或者R4與R2a或R2b—起是(CH2)3;R5是疊氮基、-OCH或-(Z)-CH-CHCl;R6是B;R9是OR8b,R"是氫,其中R"和R8b是氫,或者和R8b—起是C(Me)2;m是0至3;且n是4或5。(vi)根據(jù)(v)的化合物,其中R1是氫、-CH2CF3、苯基、4-Cl-苯基、3,4-二-Cl-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基或l-萘基;R2a和R2b(i)獨(dú)立地選自下組氫、曱基、-CHMe2;-CH2CHMe2;CH(乙基)CH3、CH2C02Et、(CH2)2C02Et;(CH2)2SMe;CH2曙苯基;(ii)R2a是氫,R2b和R4—起是(CH2)3;或者(iii)R"和R"—起是(CH2)4;R3是氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、-CH(乙基)CH3、n-C12H25、-CH2-苯基;R4是氫、曱基,或者議4與議23或《:213—起是(<:112)3;Rs是疊氮基;R6是B;且R9是OR8b,R"是氫,其中1^和R8b是氫,或者R8a和R卵一起是C(Me)2。(vii)根據(jù)(ii)的式I化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R1是氫或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代d—6烷基、d—6烷氧基和鹵素;R"和R化獨(dú)立地選自下組氫、Cw烷基;R3是氫、d."烷基、芳基或芳基-Cw烷基,其中所述芳基是苯基;R4是氫、d.3烷基;R5是疊氮基;R6是C;R8a是H;R9是羥基;且R"是氫。(viii)根據(jù)(vii)的化合物,其中R1是氫或萘基;R"和R"獨(dú)立地選自下組氫和甲基;R3是氬或-CH2-苯基;R4是氫;R5是疊氮基;R6是C;R8a是H;R9是羥基;且R1Q是氫。(ix)根據(jù)(ii)的式I化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R1是氫或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代Cw烷基、d-6烷氧基和卣素;R"和R化獨(dú)立地選自下組氫、C^烷基;R3是氬、Ci"烷基、芳基或芳基-d.3烷基,其中所述芳基是苯基;R4是氫、d.3烷基;R5是疊氮基;R6是D;R8a是H;R9是羥基;且R1()是氫。(x)根據(jù)(ix)的化合物,其中R1是氫或萘基;R"和R化獨(dú)立地選自下組氫和曱基;R3是氫或-CHr苯基;R4是氫;R5是疊氮基;R6是D;R8a是H;R9是羥基;且Rie是氫。(xi)根據(jù)(i)至(x)任意一項(xiàng)的化合物,它是(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸甲基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯,2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶曙l-基)畫2-疊氮基畫3,4-二羥基曙四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸爺基酯,2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸節(jié)基酯,(8)-2-{(2議,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯,2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-2-曱基-丙酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸千基酯,(8)-2-{(211,38,411,510-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸節(jié)基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸異丙基酯,2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2畫氧代-2H-嘧啶-l畫基)-2-疊氮基-3,4-二羥基訓(xùn)四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯,(28,38)-2-{[(211,38,411,511)-5-(4-氨基-2-氧代-211-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-戊酸乙基酯,2-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸異丙基酯,(8)-2-{[(211,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸千基酯,0)-2-{[(211,38,411,51^-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸異丙基酯,2-{[(21^,38,411,511)-5-(4-氨基-2-氧代-211-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸異丙基酯,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基-4-甲基-戊酸乙基酯,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜(3,4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基1-4-甲基-戊酸乙基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-礴酰氨基}-3-苯基-丙酸異丙基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基_四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸千基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸節(jié)基酯,2國{[(211,38,411,511)-5-(4-氨基-2-氧代-211-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-羥基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯三乙基胺,2-{[(2議,38,411,510-5-(4-氨基-2-氧代-211-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸酯三乙基胺,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-琥珀酸二乙基酯,(8)-2-{[(2議,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-對-甲苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸仲丁基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯,(8)-2-[[(21^,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基-4-甲基-戊酸乙基酯,(8)-2-[(211,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基1-(3,4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基1-4-甲基-戊酸乙基酯,(R)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基_四氫_呋喃_2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸節(jié)基酯,([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-^(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸千基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸異丙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸爺基酯,(8)-2-{[(211,38,411,511)-2-疊氮基畫5-(2,4-二氧代陽3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基l-對-曱苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯,(8)-2-[(211,38,411,511)-2-疊氛基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基1-4-甲基-戊酸乙基酯,(S)畫2曙([(2R,3S,4R,5R)-2-((Z)-2-氯-乙烯基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫訓(xùn)2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基卜丙酸節(jié)基酯,(R)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l誦基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸爺基酯,(11)-2-{[(2議,38,411,511)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸千基酯,(8)-2-{[(211,38,41^,51^曙5-(2,4-二氧代-3,4陽二氫-211-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸^k丁基酯,(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基卜丙酸乙基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基_四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-丙酸酯三乙基胺,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基-丙酸千基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸千基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-4-曱硫基-丁酸乙基酯,(8)-2-{(211,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲硫基-丁酸乙基酯,([(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-2-乙炔基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-乙酸千基酯,(8)-2-{[(211,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯,(R)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l畫基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基卜丙酸千基酯,(R)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嗜啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基H3,4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基卜丙酸節(jié)基酯,(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二幾基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸甲基酯,(S)-2-((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基卜丙酸甲基酯,(S)-2隱([(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代畫3,4-二氫-2H訓(xùn)嘧啶-l國基)-2-乙炔基-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸爺基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-4-曱基-戊酸異丙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-4-曱基-戊酸異丙基酯,([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸節(jié)基酯,(R)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸異丙基酯,(([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰基}-甲基-氨基)-乙酸乙基酯,(R)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l國基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸仲丁基酯,(R)-2-{(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸十二烷基酯,(R)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基l-苯氧基-磷酰氨基)-丙酸十二烷基酯,(S)-2-[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸節(jié)基酯,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-(4-甲氧基-苯氧基)-礴酰氨基卜丙酸節(jié)基酯,2-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基1-羥基-磷酰氨基}-2-曱基-丙酸;氨復(fù)合物,(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜無基-磷酰氨基}-丙酸千基酯;氨復(fù)合物,2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-羥基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸;氨復(fù)合物,(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷?;窌趸?氨基)-乙酸乙基酯,(8)-2-{[(211,38,41^511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-羥基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯;氨復(fù)合物,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜羥基-砩酰氨基}-3-苯基-丙酸;氨復(fù)合物,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊lt基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-;3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧/墓]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氣基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯三氟乙酸,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯甲酸,(8)-2-{[(26:,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基卜丙酸;氨復(fù)合物,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基]-對-甲苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-戊二酸二乙基酯,(R)-2-{(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嗜啶-l畫基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸丁基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸丁基酯,(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-竿氧基-磷酰氨基}-丙酸丁基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜對-甲苯氧基-磷酰氨基卜丙酸乙基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-戊二酸二乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯;氨復(fù)合物,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸;氨復(fù)合物,(S)-2-l(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-(1-溴-萘-2-基氧基)-磷酰氨基-丙酸芐基酯,(S)-2-[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-(萘-l-基氧基)-磷酰氨基-丙酸爺基酯,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-3,4-二羥基-5-(6-氧代-l,6-二氫-噪呤-9-基)-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜(萘-i-基氧基)-磷酰氨基l-丙酸節(jié)基酯,(8)曙2-[[(21^,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-(萘小基氧基)-磷酰氨基-丙酸2,2,2-三氟-乙基酯,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜(2,2,2-三氟-乙氧基)-磷酰氨基卜丙酸千基酯,戊酸(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨k-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-5-疊氮基-5-[((S)-l-千氧羰基-乙基氨基)-苯氧基-磷酰氧基曱基卜4-戊酰氧基-四氫-呋喃-3-基酯,l國U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代畫2H-嘧啶畫l-基)-2誦疊氮基-3,4國二羥基畫四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸乙基酯,l-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸異丙基酯,1-{[(211,38,411,511)-5-(4-氨基-2-氧代-211-嗜啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸千基酯,l-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸爺基酯,l-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸乙基酯,1-{[(211,38,41^51^-5-(4-氨基-2-氧代-211-嗜啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸乙基酯三乙基胺,l畫U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4國二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基l-苯氧基-磷酰氨基卜環(huán)戊烷甲酸異丙基酯,l畫([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸異丙基酯,l-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨秦-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙基酯,(8)-1-{[(2議,38,411,510-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧咬-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷?;鶀-吡咯烷-2-甲酸乙基酯,(8)-2-{(3&8,4:,611,6811)-6-(4-氨基-2-氧代-211-嘧啶-1-基)-4-疊氮基-2,2畫二甲基-四氫-呋喃并[3,4-dni,31二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧基l-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸節(jié)基酯,(S)-2-U(3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-4-疊氮基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-d[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基卜丙酸異丙基酯。(xii)用作藥物的根據(jù)(i)至(x)任意一項(xiàng)的化合物。13.根據(jù)(i)至(x)任意一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途,該藥物用于治療由丙型肝炎病毒(HCV)介導(dǎo)的疾病。14.藥物組合物,包含治療有效量的根據(jù)(i)至(x)任意一項(xiàng)的化合物,混合有至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽,其中I、A、B、C、D、R1、Rla、Rlb、R2a、R2b、R3、R4、Rs、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、m、n、p和r如上所定義。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R"是氬,W是氫、Cwo烷基、芳基或芳基-d.3烷基,其中所述芳基是苯基;I、A、B、C、D、R1、Rla、Rlb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R1()、m、n、p和r如上所定義。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R"和R"(i)獨(dú)立地是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2S(0)pMe、(CH2)mCOR化(其中m是1或2)、-(12)廣1^112(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氫吲哚基)亞甲基、(4-咪唑基)亞曱基;(ii)R2a和R2b—起是(CH^;或者,(iii)R2a和R2b都是d-3烷基;R3是氫、Cl1()坑基或千基;R9是OR8b;R4、R7、R8a、R8b、R^和rH是氛。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)W是氬時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R"和R"(i)獨(dú)立地是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2S(0)pMe、畫(CH2)mCOR化(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氫吲哚基)亞甲基、(4-咪唑基)亞甲基;(ii)R2a和R2b—起是(CH2V,或者,(iii)R2a和R2b都是d_3烷基;R3是氫、Cwo烷基或千基;R5是疊氮基,R9AOR8b;R4、R7、R8a、R8b、R1G和R11是氫。在這種實(shí)施方式中沒有限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)R"是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R"和R"(i)獨(dú)立地是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2S(0)pMe、-(CH2)mCOR"(其中m是l或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氫吲哚基)亞甲基、(4-咪唑基)亞甲基;(ii)R2a和R2b—起是(CH丄;或者,(iii)R2a和R2b都是d.3烷基;R3是氫、Cwo烷基或節(jié)基;rs是疊氮基,R6是A或B,r9是OR沾;r4、R7、R8a、R8b、R"和R"是氫。在這種實(shí)施方式中沒有限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)W是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中1123和FP(i)獨(dú)立地是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、CH2SH、-CH2CH2S(0)pMe、(CH2)mCOR"(其中m是l或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氫吲哚基)亞甲基、(4-咪唑基)亞曱基;(ii)R2a和R2b—起是(CH2)n;或者,(iii)R2a和R2b都是d-3烷基;R3是氫、Cw。烷基或千基;R5是疊氮基,RG是C或D,R9AOR8b;R4、R7、R8a、R8b、R"和R"是氬。在這種實(shí)施方式中沒有限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)W是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R^是氫,R"是氫、曱基、異丙基、異丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、CH2CH2SMe、畫(CH2)mCOR化(其中m是1或2)、(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氫吲哚基)亞甲基或(4-咪唑基)亞甲基;R3是氫、Cwo烷基或芐基;r5是疊氮基或-C三CH;R9是OR8b;R4、R7、R8a、R8b、R"和R"是氫。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)113是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R"是氫,R"是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(<:112)111<:0111|}(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氫吲哚基)亞甲基或(4-咪唑基)亞甲基;R3是氫、Cwo烷基或芐基;R5是疊氮基或-OCH;R9是OR8b;R4、R7、R8a、R8b、R^和R"是氫。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)W是氫時(shí),它可選地可以被烷基銨陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R2a是氫,R"是氫、曱基、異丙基、異丁基、仲丁基;W是氫、Cwo烷基或節(jié)基,R5是疊氮基或-C三CH;RlOR8b;R4、R7、R8a、R8b、R、R"是氬。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)R3是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R2a是氬,R"是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基;W是氫、Cwo烷基或千基,R5是疊氮基;119是0118|5;R4、R7、R8a、R8b、R"和R"是氫。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)R"是氬時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R^和R2b都是Me,或者R2a和R2b—起是(CH2)n,其中ii是4;議3是氫、Cwo烷基或千基,RS是疊氮基或-CECH;R9AOR8b;R4、R7、R8a、R8b、R10和R"是氫。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)W是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R^和R2b都是Me,或者1123和R2b—起是(CH丄,其中n是4;R3是氫、CM0烷基或節(jié)基,R5是疊氮基;R9是OR8b;R4、R7、R8a、R8b、R"和R"是氫。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中1123和R"(i)獨(dú)立地是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、CH2CH2S(0)pMe、畫(CH2)mCORib(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氫吲哚基)亞甲基、(4-咪唑基)亞甲基;(ii)R2a和R2b—起是(CH2)n;或者,(iii)R2a和R2b都是d-3烷基;R3是氫、Cwo烷基或千基;R,o是OR8b;R4、R7、R8a、R補(bǔ)和R9是氫。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)W是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R"是氫,iP是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(012)1<:0111、其中m是1或2)、-(<:112)|^12(其中r是3或4)、(CH2)3NHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氫吲哚基)亞曱基或(4-咪唑基)亞曱基;R3是氫、Cw。烷基或千基;R5是疊氮基或-C三CH;R10是OR8b;R4、R7、R8a、R8b、W和R"是氫。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)113是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R2a是氫,R"是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基;W是氫、Cwo烷基或芐基;R5是疊氮基或-OCH;R1();iOR8b;R4、R7、R8a、R8b、R9和R"是氬。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)R3是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供根據(jù)式I的化合物,其中R"和R2b都是Me,或者R2a和R2b—起是(CH2)n,其中n是4;113是氫、Cw0烷基或節(jié)基;R5是疊氮基或-C三CH;R10AOR8b;R4、R7、R8a、R8b、R9和R"是氫。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)113是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽治療,其中a、B、c、D、R1、Rla、Rlb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如發(fā)明概述所定義。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物治療,其中I^是ORSb;R"和R"是氫。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)W是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物治療,其中119是01181);R"是氫;RS是疊氮基或-C三CH。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)W是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物治療,其中R"是ORSb;W和R"是氫。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)W是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物治療,其中Rh是氫,R化是氫、曱基、異丙基、異丁基、仲丁基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SH、CH2CH2SMe、(CH2)mCOR"(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2^中r是3或4)、(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氫吲哚基)亞曱基或(4-咪唑基)亞曱基;W是氫、Cwo烷基或節(jié)基;RS是疊氮基或-C三CH;119是01^;R4、R7、R8a、R8b、R"和R"是氫。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)R"是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物治療,其中R"是氫,R"是氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基;W是氫、Cwo烷基或芐基,r5是疊氮基或-C三CH;r9是OR幼;R4、R7、R8a、R8b、R"和R"是氫。在這種實(shí)施方式中沒有具體限定的其他取代基如發(fā)明概述所定義。當(dāng)rs是氫時(shí),它可選地可以被藥學(xué)上可接受的陽離子代替。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由黃病毒科病毒導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽治療,其中I、Ia、Ib、R1、Rla、Rlb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R"、m、n、p和r如發(fā)明概述所定義。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽與單少一種免疫系統(tǒng)調(diào)控劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑的組合治療,其中A、B、C、D、R1、Rla、Rlb、R2a、R2b、R3、R4、Rs、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如所定義。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽與選自干擾素、白介素、腫瘤壞死因子和集落刺激因子的免疫系統(tǒng)調(diào)控劑的組合治療,其中A、B、C、D、R1、Rla、Rlb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如所定義。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽與干擾素或者化學(xué)衍生的干擾素的組合治療,其中A、B、C、D、R1、Rla、Rlb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R1G、R11、m、n、p和r如發(fā)明概述所定義。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽與PEGASYS⑧或PEG-INTRON⑧的組合治療,其中A、B、C、D、R1、Rla、Rlb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如發(fā)明概述所定義。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑的組合治療,其中A、B、C、D、R1、Rla、Rlb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R1G、R"、m、n、p和r如發(fā)明概述所定義。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的方法,包括將有此需要的患者用治療有效量的根據(jù)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種選自下組的抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑的組合治療,其中A、B、C、D、R1、Rla、Rlb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R"、m、n、p和r如發(fā)明概述所定義,所述抗病毒劑選自HCV蛋白酶抑制劑、另一種核苷類HCV聚合酶抑制劑、非核苷類HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發(fā)酶抑制劑和HCV融合抑制劑。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中,提供治療由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的疾病的藥物組合物,包含治療有效量的根據(jù)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽,其中A、B、C、D、R1、Rla、Rlb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R1Q、R11、m、n、p和r如發(fā)明概述所定義,混合有至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本文所用的措辭"一個(gè)"或"一種"實(shí)體表示一種或多種該實(shí)體;例如,一種化合物表示一種或多種化合物或者至少一種化合物。因此,術(shù)語"一個(gè)"(或"一種")、"一種或多種"和"至少一種"在本文中可以互換使用。措辭"如上所定義"表示在發(fā)明概述中提供的第一和/或最廣泛的定義。本文所用的術(shù)語"可選的"或"可選地"意味著隨后所述的事件或環(huán)境可以但是不必發(fā)生,該說明包括其中該事件或環(huán)境發(fā)生的情形和其中不發(fā)生的情形。例如,"可選被取代"意味著該部分可以是氫或取代基。本文所用的術(shù)語"烷基"表示未分支或分支的鏈狀飽和一價(jià)烴殘基,優(yōu)選地含有1至14個(gè)碳原子,更優(yōu)選地含有1至10個(gè)碳原子。術(shù)語"低級烷基"表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。本文所用的"Cwo烷基"表示由1至10個(gè)碳組成的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于低級垸基,包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或者戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。本文所用的術(shù)語"鏈烯基,,表示未取代的烴鏈基團(tuán),具有2至10個(gè)碳原子,并且具有一條或兩條烯屬雙鍵,另有指定除外。本文所用的"C2_10鏈烯基"表示由2至10個(gè)碳組成的鏈烯基。實(shí)例是乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。本文所用的術(shù)語"炔基"表示未分支或分支的烴鏈基團(tuán),具有2至10個(gè)碳原子,并且具有一條或者可能的話兩條叁鍵,另有指定除外。本文所用的"Cw()炔基"表示由2至10個(gè)碳組成的炔基。實(shí)例是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、i-丁炔基或3-丁炔基。本文所用的術(shù)語"烷氧基"表示-O-烷基,其中烷基如上所定義,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基,包括它們的異構(gòu)體。本文所用的"低級烷氧基"表示具有如前文所限定的"低級烷基"的烷氧基。本文所用的"Cwc烷氧基"表示-O-烷基,其中烷基是Cwo烷基。本文所用的術(shù)語"卣素"或"卣代"表示氟、氯、溴或碘。本文所用的術(shù)語"卣代烷基"表示如上所定義的未分支或分支鏈狀烷基,其中l(wèi)、2、3或多個(gè)氫原子被鹵素取代。本文所用的"d-3鹵代烷基"表示由l至3個(gè)碳和l-8個(gè)卣素取代基組成的鹵代烷基。實(shí)例是l-氟曱基、l-氯甲基、l-溴曱基、l-碘甲基、三氟曱基、三氯曱基、三溴曱基、三碘甲基、l-氟乙基、l-氯乙基、l-溴乙基、l-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-硤乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。本文所用的術(shù)語"?;?表示式-C(O)R基團(tuán),其中R是氫或者如本文所定義的低級烷基。本文所用的術(shù)語"烷基羰基"表示式C(-O)R基團(tuán),其中R是如本文所定義的烷基。本文所用的術(shù)語"芳基羰基"表示式C^O)R基團(tuán),其中R是芳基;本文所用的術(shù)語"苯甲?;?表示其中R是苯基的"芳基羰基"。本文所用的術(shù)語"酰基氨基"表示式-NHC(-O)R基團(tuán),其中R是氫或者如本文所定義的低級烷基。本文所用的術(shù)語"羥基烷基"和"烷氧基烷基,,表示基團(tuán)R,R",其中R,分別是羥基或烷氧基,R"如本文所定義,羥基烷基的連接點(diǎn)將位于亞烷基上。本文所用的術(shù)語"亞烷基"表示1至6個(gè)碳原子的二價(jià)飽和直鏈烴基團(tuán)或者3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基團(tuán),另有指示除外。亞烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于亞曱基、亞乙基、亞丙基、2-曱基-亞丙基、亞丁基和2-乙基亞丁基。術(shù)語"羥基烷基"在本文中也包括蘇氨酸側(cè)鏈-CH(OH)Me和其C3_8同系物。本文所用的術(shù)語(lH-吲哚-3-基)曱基和(lH-咪唑-4-基)曱基分別表示(a)和(b):本文所用的術(shù)語"芳基"表示苯基或萘基,可選地被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或三個(gè)取代基取代,取代基獨(dú)立地選自羥基、硫代基、氰基、烷基、烷氧基、低級卣代烷氧基、烷硫基、卣素、卣代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基與二烷基氨基烷基、烷基磺?;⒎蓟鶃喕酋;?、烷基氨基磺?;?、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺?;被?、氨甲?;?、烷基氨甲?;c二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基,另有指示除外。作為替代選擇,芳基環(huán)的兩個(gè)相鄰原子可以被亞曱二氧基或亞乙二氧基取代。本文所用的術(shù)語"芳基-烷基"或"芳烷基,,表示基團(tuán)R'R"-,其中R'是如本文所定義的芳基,R"是如本文所定義的亞烷基,可以理解,芳基烷基部分的連接點(diǎn)將位于亞烷基上。芳基烷基的實(shí)例包括但不限于千基(芳基-Q烷基)、苯基乙基、3-苯基丙基。本文所用的術(shù)語"烷基銨陽離子,,表示基團(tuán)NR11121^11,其中R1-R"獨(dú)立地是氬或烷基。干擾素(IFN)已經(jīng)用于治療慢性肝炎達(dá)近十年。IFN是免疫細(xì)胞響應(yīng)于病毒感染而產(chǎn)生的糖蛋白。已經(jīng)識別了兩種不同類型的干擾素1型包括若干干擾素a和一種干擾素p,2型包括千擾素Y。l型干擾素主要由被感染的細(xì)胞產(chǎn)生,保護(hù)相鄰細(xì)胞重新感染。IFN抑制很多病毒的病毒復(fù)制,包括HCV,當(dāng)單獨(dú)治療丙型肝炎感染時(shí),IFN抑制血清HCV-RNA至不可檢測的水平。另外,IFN使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?;2恍业氖?,IFN的效應(yīng)是暫時(shí)的。中止治療導(dǎo)致70%復(fù)發(fā)率,只有10-15%表現(xiàn)持續(xù)的病毒學(xué)響應(yīng)和正常的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平(G.Lake-Bakaar,"慢性丙型肝炎疾病的目前和未來的療法",Dmg7^^./w/e"20033(3):247-253)。早期IFN療法的一種限制是血液中蛋白質(zhì)的快速廓清。用聚乙二醇(PEG)化學(xué)衍生IFN已經(jīng)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)有實(shí)質(zhì)性提高。PEGASYS⑧是干擾素a-2a和40kD支鏈單甲氧基PEG的綴合物,PEG-INTRON⑧是干擾素a-2b和12kD單甲氧基PEG的綴合物(B.A.Luxon等人,C//".T7^,fl/7.200224(9):13631383;A.KozlowskiandJ.M.Harris,丄Ow&o/.ie/e"se,200172:217-224)。本文所用的術(shù)語"化學(xué)衍生的干擾素"表示共價(jià)連接于聚合物的干擾素分子,該聚合物改變干擾素的物理和/或藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。這類聚合物的非限制性列表包括聚環(huán)氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG);聚氧乙烯化多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物,只要維持嵌段共聚物的水溶性即可。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知曉大量連接聚合物和干擾素的手段(例如參見A.KozlowskiandJ.M.Harris/CWi加,.Wetoe200172(l-3):217-24)。本發(fā)明所針對的化學(xué)衍生的IFNa的非限制性列表包括聚乙二醇干擾素-a-2a(PEGASYS⑧)和聚乙二醇干擾素-a-2b(PEGINTRON⑧)?,F(xiàn)已鑒定了一些作為抗-HCV治療劑的潛在藥物開發(fā)分子靶,包括但不限于NS2-NS3自主蛋白酶、N3蛋白酶、N3解旋酶和NS5B聚合酶。RNS-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復(fù)制所絕對必需的。這種酶已經(jīng)引起醫(yī)藥化學(xué)家的濃厚興趣。核苷類抑制劑既能充當(dāng)鏈終止劑,也能充當(dāng)竟?fàn)幮砸种苿?,干擾核苷酸與聚合酶結(jié)合。為了充當(dāng)鏈終止劑,核苷類似物必須被細(xì)胞吸收,體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽,以竟?fàn)幘酆厦傅暮塑账峤Y(jié)合位點(diǎn)。這種向三磷酸鹽的轉(zhuǎn)化作用普遍受到細(xì)胞激酶的介導(dǎo),這賦予任何核苷以附加的限制。另外,HIVi^錄灸S&的非核芬類變構(gòu)柳岳,l劑P」被證實(shí)m獨(dú)如鳥核芬柳制吝i1及蛋白酶抑制劑組合都是有效的治療劑。已經(jīng)描述了若千類非核苷類HCVNS5B抑制劑,目前處于各種開發(fā)階段,包括苯并咪唑類(H.Hashimoto等人,WO01/47833,H.Hashimoto等人,WO03/000254,P.L.Beaulieu等人,WO03/020240A2;P.L.Beaulieu等人,US6,448,281Bl;P.L.Beaulieu等人,WO03/007945Al);P引咮類(P.L.Beaulieu等人,WO03/0010141A2);苯并瘞二噪類(D.Dhanak等人,WO01/85172Al;D.Dhanak等人,WO03/037262A2;K.J.Duffy等人,WO03/099801Al,D.Chai等人,WO2004/0526313,J.K.Pratt等人,WO2004/041818Al;J.K.Pratt等人,WO2004/087577Al);塞吩類(C.K.Chan等人,WO02/100851A2);苯并瘞吩類(D.C.Young和T.R.BaileyWO00/18231);p-酮基丙酮酸鹽類(S.Attamura等人,US6,492,423Bl,A.Attamura等人,WO00/06529);嘧咬類(C.Gardelli等人,WO02/06246Al);嗜,定二酮類(T.R.Bailey和D.C.YoungWO00/13708);三噪類(K.-H.Chung等人,WO02/079187Al);羅丹寧衍生物(T.R.Bailey和D.C.YoungWO00/10573,J.C.Jean等人,WO01/77091A2);2,4-二氧代吡喃類(R.A.Love等人,EP256628A2);苯丙氨酸衍生物(M.Wang等人,/5"/.C7^附.2003278:2489-2495)。用在本申請中的縮寫包括乙?;?Ac),乙酸(HOAc),偶氮-雙-異丁腈(AIBN),l-N-羥基苯并三唑(HOBt),大氣(Atm),高效液相色語(HPLC),9-硼雜二環(huán)[3.3.1壬烷(9-BBN或BBN),曱基(Me),叔丁氧羰基(Boc),乙腈(MeCN),焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐(80<:20),l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI),節(jié)基(Bn),間氯過苯甲酸(MCPBA),丁基(Bu),曱醇(MeOH),節(jié)氧羰基(cbz或Z),熔點(diǎn)(mp),羰基二咪唑(CDI),MeSOH甲磺酰基或Ms),1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2辛烷(DABCO),質(zhì)i普(ms),二乙氨基三氟化疏(DAST),甲基叔丁基醚(MTBE),二亞爺基丙酮(Dba),N-羧基酸酐(NCA),1,5-二氣雜二環(huán)4.3.01壬-5-烯(DBN),N-溴琥珀酰亞胺(NBS),1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),N-甲基嗎啉(NMM),N-曱基吡咯烷酮(NMP),1,2-二氯-乙烷(DCE),氯鉻酸吡啶総(PCC),N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),重鉻酸吡啶総(PDC),二氯曱烷(DCM),丙基(Pr),偶氮二甲酸二乙酯(DEAD),苯基(Ph),偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD),磅每平方英寸(psi),二異丙基乙基胺(DIPEA),吡啶(pyr),二異丁基氫化鋁(DIBAL-H),室溫(rt或RT),N,N-二曱基乙酰胺(DMA),,f又丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS),4-N,N-二甲氨基吡啶(DMAP),三乙胺(Et3N或TEA),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),三氟曱磺酸鹽或CF3SOHTf),二曱基亞砜(DMSO),三氟乙酸(TFA),l,l'-雙-(二苯膦基)乙烷(dppe),2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6畫二酮(TMHD),l,l'-雙-(二苯膦基)二茂鐵(dppf),薄層色譜(TLC),乙酸乙酉旨(EtOAc),四氫呋喃(THF),二乙醚(Et;jO),三甲基曱硅烷基或Me3Si(TMS),乙基(Et),對甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH),六曱基二硅氨基鋰(LiHMDS),4-Me-C6H4S(V或甲苯磺酰基(Ts),異丙基(i-Pr),N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA),乙醇(EtOH)。在用于烷基部分時(shí),常規(guī)的命名、包括前綴正(n-)、異(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新-具有它們的慣用含義(J.Rigaudy和D.P.Klesney,7Vo附^ic/a,wreZwOrgaw/cC^e附/5trj;,IUPAC1979PergamonPress,Oxford.)。本發(fā)明的氨基礴酸酯化合物可以如下制備,在強(qiáng)堿存在下縮合4,-取代的核苷與適當(dāng)取代的氯代磷酸酯(phosphochloridate)化合物12(流程2)。本發(fā)明的核苷通常含有可選被取代的嘧啶(R^A或B)或噪呤(R、C或D),W和R^之一是羥基或酰氧基,W和R"的另一個(gè)是氫。當(dāng)W是羥基時(shí),R8和I^是二氧雜環(huán)戊烷環(huán)的可選部分。用于制備本發(fā)明化合物的4,-取代的核苷的實(shí)例可以參見非限制性的表3,本發(fā)明的核普的范圍可以參見權(quán)利要求書??s合作用可以對未保護(hù)的核苷進(jìn)行(例如13a-e;R.Devos等人,US6,784,166,2002年6月11提交;H.Ohrui等人,WO2000069876,2000年11月11日提交;E.-I.Kodama等人,^4wft柳/cro6.C7^附o幼c200145(5):1539-1546),或者作為替代選擇,核苷的3',4,-羥基可以被保護(hù)為丙酮化物(13f;J.A.Martin等人,US20040121980,2003年11月19日提交)或者本領(lǐng)域已知的其他二醇保護(hù)基團(tuán)。在縮合之后,利用標(biāo)準(zhǔn)核酸化學(xué)方案進(jìn)行核苷的去保護(hù)??s合作用的一般實(shí)驗(yàn)工藝描述在實(shí)施例1至7中。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>ABCD用于制備本發(fā)明化合物所必要的取代的氯代磷酸酯化合物12借助兩步順序制備,包括磷酰氯(10)與適當(dāng)取代的酚縮合,得到芳氧基二氯代磷酸酯(phosphorodichloridate)ll(參見實(shí)施例2),隨后在TEA存在下用a-氨基酸酯的酸加成鹽處理,得到芳氧基氯代磷酸酯12(關(guān)于代表性工藝,例如參見D,Curley等人,^w《/v,m//仏19卯14:345-356;C,McGuigan等人,^wft'由/199217:311-321;McGuigan等人,v4wri由/C7i綴C7^wo狄w19901(2):107-113)。代表性芳氧基二氯代磷酸酯和芳氧基氯代磷酸酯分別列在表1和2中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>在芳氧基氯代磷酸酯12與核苷13的縮合作用中,RS是-N3、-OCH或-(Z)-CH-CHCl,116是可選被取代的尿苷、胞苷、腺苷或肌苷,R"是氫,!^和R"之一是羥基,I^和RW的另一個(gè)是氫。當(dāng)1^是氫,W是羥基時(shí),所得3,,4,-二醇可以生成縮醛或縮酮保護(hù)基團(tuán)。在強(qiáng)堿存在下用芳氧基氨基磷酸酯處理核苷,得到本發(fā)明的氨基磷酸酯衍生物(關(guān)于代表性工藝,例如參見K.S.Gudmundsson,iVMc/eawV/es,A^wc/eoftVfes<S地c/e/c/4"Vfo200322(10):1953-1961)。當(dāng)R8和R9是被保護(hù)的羥基時(shí),需要隨后的去保護(hù)步驟,這些步驟是本領(lǐng)域已知的。式I化合物表現(xiàn)互變異構(gòu)現(xiàn)象。互變異構(gòu)的化合物可以存在兩種或多種可相互轉(zhuǎn)化的種類。質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體來自兩個(gè)原子之間共價(jià)鍵合的氫原子的遷移?;プ儺悩?gòu)體一般存在著平衡,分離個(gè)別互變異構(gòu)體的嘗試通常生成其化學(xué)與物理性質(zhì)與化合物混合物一致的混合物。平衡的位置依賴于分子內(nèi)的化學(xué)特性。例如,在很多脂族醛和酮中,例如乙醛,酮型占優(yōu)勢;而在酚中,烯醇型占優(yōu)勢。常見的質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體包括酮/烯醇(C(=0)-CH-D-C(-OH)=CH)、酰胺Z亞氨酸(-C(-O)-NH-D國C(-OH)-N-)和脒(-C(-NR)-NH-D-C(-NHR"N-)互變異構(gòu)體。后兩種在雜芳基和雜環(huán)中特別常見,本發(fā)明涵蓋化合物的所有互變異構(gòu)型。本文所用的術(shù)語"氨基酸,,表示天然存在的a氨基羧酸以及光學(xué)異構(gòu)體(對映體和非對映體)、合成類似物和其衍生物。a-氨基酸包含鍵合于羧基的碳原子、氨基、氫原子和獨(dú)特的"側(cè)鏈,,基團(tuán)。術(shù)語"天然存在的氨基酸"表示天然存在的氨基酸的L-異構(gòu)體。天然存在的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、組氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、,羧基谷氨酸、精氨酸、鳥氨酸和賴氨酸。天然存在的氨基酸的側(cè)鏈包括氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、-CH2OH、CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、曙(CH2)pCOR(其中R是-OH或-NH2,p是1或2)、-(CH2)q-NH2(其中q是3或4)、-(CH2)rNHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氫吲哚基)亞甲基、(4-咪唑基)亞甲基。本發(fā)明化合物可以具有位于羧酸酯、酰胺或碳酸酯部分側(cè)鏈上的不對稱中心,在與核苷連接時(shí)產(chǎn)生非對映體。本發(fā)明化合物的所有側(cè)鏈立體異構(gòu)體都涵蓋在內(nèi),無論是混合或者是純的或基本上純的形式。根據(jù)本發(fā)明的化合物的定義涵蓋兩種孤立的光學(xué)異構(gòu)體對映體和它們的混合物,包括外消旋形式。純的光學(xué)異構(gòu)體可以借助立體特異性合成從a-D-核糖制備,或者外消旋形式可以借助物理方法拆分,例如非對映體衍生物的分步結(jié)晶、分離或結(jié)晶或者手性柱色鐠分離。個(gè)別的光學(xué)異構(gòu)體可以借助常規(guī)方法從外消旋物得到,例如與光學(xué)活性酸生成鹽繼之以結(jié)晶。在表I-IV中提供為本發(fā)明所涵蓋并且在本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性化合物的實(shí)例。這些實(shí)例和下列制備例使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制發(fā)明的范圍,而僅僅是說明性的和代表性的。一般而言,用于表I-IV化合物的命名法基于AUTONOMv.4.0,一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的BeilstdnInstitute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。如果在所描繪的結(jié)構(gòu)與給出該結(jié)構(gòu)的名稱之間存在不符,以所描繪的結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。另外,如果一種結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學(xué)沒有用例如粗線或虛線示出,該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)部分被解釋為涵蓋其全部立體異構(gòu)體。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>1-19PhCH2CHMe2HSCH2PhHN3BOHH1-20PhMeHsCH2PhHN3BOHH1-21Et3NH+MeMeEtHN3BOHH1-22Et3NH+MeMe_Et3NH+HN3BOHH1-23PhCH2C02EtHsEtHN3BOHH1-24PhMeHsEtHN3AOHH1-254-Me-PhCH2CHMe2HsEtHN3BOHH1-264-MeO-PhCH2CHMe2HsEtHN3BOHH1-27PhCH2CHMe2HsEtHN3BOHH1-28PhMeHsMe(Et)CHHN3BOHH1-29PhMeHstert-BuHN3BOHH1-304-Cl-PhCH2CHMe2HsEtHN3AOHH1-313,4-二-a-PhCH2CHMe2HsEtHN3AOHH1-32PhHMeRCH2PhHN3BOHH1-33PhHH_CH2PhHN3AOHH1-34PhMeHsEtHN3BOHH1-35PhMeHsi-PrHN3BOHH1-36PhCHMe2HsCH2PhHN3BOHH1-374-Me-PhCH2CHMe2HsEtHN3AOHH1-384-MeO-PhCH2CHMe2HsEtHN3AOHH1-39PhMeHsCH2PhHCH=CHC1AOHH1-40PhHMeRCH2PhHN3AOHH1-41PhHMeRCH2PhHC=CHAOHH1-42PhMeHstert-BuHC^CHAOHH1-43PhHMeREtHN3BOHH1-44Et3NH+MeHS1Et3NH+HN3BOHH<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>表II<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>本發(fā)明化合物可以被配制在多種口服給藥劑型和載體中??诜o藥可以是片劑、包衣片、糖衣丸、硬與軟明膠膠嚢劑、溶液、乳劑、糖漿劑或懸液的形式。本發(fā)明化合物在通過其他給藥途徑給藥時(shí)也是有效的,尤其包括連續(xù)(靜脈內(nèi)滴劑)局部腸胃外、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、透皮(可以包括滲透增強(qiáng)劑)、口腔、鼻、吸入和栓劑給藥。優(yōu)選的給藥方式一般是口服,采用適宜的每日服藥制度,這可以根據(jù)病患的程度和患者對活性成分的反應(yīng)加以調(diào)節(jié)。本發(fā)明的一種化合物或多種化合物以及它們藥學(xué)上可用的鹽和一種或多種常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑一起可以被制成藥物組合物和單元?jiǎng)┬?。藥物組合物和單元?jiǎng)┬涂梢园R?guī)比例的常規(guī)成分,含有或沒有附加的活性化合物或成分,單元?jiǎng)┬涂梢院腥我膺m合的有效量活性成分,與所要釆用的每日劑量范圍相稱。藥物組合物可以采用固體、例如片劑或填充膠嚢劑、半固體、粉劑、緩釋制劑,或者液體如溶液、懸液、乳液、酏劑或填充膠嚢劑,供口用;或者栓劑,供直腸或陰道給藥;或者無菌可注射溶液,供腸胃外使用。典型的制劑將含有約5%至約95%—種或多種活性化合物(w/w)。術(shù)語"制劑"或"劑型"打算包括活性化合物的固體和液體制劑,本領(lǐng)域^^支術(shù)人員將領(lǐng)會到,活性成分可以存在于不同的制劑中,這依賴于靶器官或組織和所需的劑量與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。本文所用的術(shù)語"賦形劑"表示可用于制備藥物組合物的化合物,一般是安全、無毒、在生物學(xué)或其他方面都不是不可取的,包括在獸醫(yī)用途以及人類藥用上可接受的賦形劑。本文所用的術(shù)語"賦形劑"包括一種和多種的這類賦形劑。活性成分的"藥學(xué)上可接受的鹽"形式也可以最初賦予活性成分在非鹽形式中不存在的所需藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),甚至就其在體內(nèi)的治療活性而言可以積極地影響活性成分的藥效學(xué)。措辭化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽,,表示這樣一種鹽,它是藥學(xué)上可接受的,并且具備母體化合物的所需藥理活性。這類鹽包括(l)酸加成鹽,與無機(jī)酸生成,例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或者與有機(jī)酸生成,例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?;?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-幾基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基二環(huán)[2.2.2辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘?xí)跛帷⑺畻钏?、硬脂酸、粘康酸等;或?2)當(dāng)母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子所代替時(shí)生成的鹽,例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子;或者與有機(jī)堿配位,例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。應(yīng)當(dāng)理解,所有對于藥學(xué)上可接受的鹽的稱謂包括同一酸加成鹽的如本文所限定的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型)。固體形式制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、扁嚢劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體栽體可以是一種或多種這樣的物質(zhì),它們也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉劑中,載體一般是微細(xì)粉碎的固體,它是與微細(xì)粉碎的活性組分的混合物。在片劑中,一般將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混合,再壓制成所需的形狀和大小。適合的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。固體形式的制劑除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。液體制劑也適合于口服給藥,包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水懸液。它們包括預(yù)計(jì)在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式的固體形式的制劑。乳液可以制備于溶液中,例如在丙二醇水溶液中,或者可以含有乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以如下制備將活性組分溶于水,加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。水懸液可以如下制備將微細(xì)粉碎的活性組分分散在含有粘性材料的水中,如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他熟知的懸浮劑。本發(fā)明化合物可以被制成供腸胃外給藥(例如借助注射,例如快速濃注或連續(xù)輸注),可以是在安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注器中的單元?jiǎng)┝啃问交蛟谄渲屑尤胗蟹栏瘎┑亩鄤┝咳萜髦?。組合物可以采取這樣的形式,如在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液,例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯),可以含有配制性試劑,如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇,活性成分可以是粉末的形式,借助無菌固體無菌分離而得,或借助溶液冷凍干燥而得,在使用前用適合的載體如無菌、無熱原的水復(fù)原。本發(fā)明化合物可以被配制成對表皮局部給藥的軟骨劑、霜?jiǎng)┗蛳磩┗蛘咄钙べN劑。軟膏劑和霜?jiǎng)├缈梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)配制,其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制,一般還將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于口內(nèi)局部給藥的制劑包括錠劑,其在經(jīng)過矯味的基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包含活性成分;軟錠劑,其在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分;和漱口劑,其在適合的液體載體中包含活性成分。本發(fā)明化合物可以被配制成栓劑給藥。首先熔化低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物,再例如通過攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔化的均勻混合物倒入適宜大小的模具內(nèi),以便冷卻,和固化。本發(fā)明化合物可以被配制成供陰道給藥。子宮托、陰道塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除了活性成分以外還含有載體,例如本領(lǐng)域已知適合的那些。本發(fā)明化合物可以被配制成供鼻給藥。借助常規(guī)手段,例如滴管、吸移管或噴霧器,將溶液或懸液直接施用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量的形式。在滴管或吸移管的情況下,由患者給以適當(dāng)?shù)摹㈩A(yù)定體積的溶液或懸液實(shí)現(xiàn)給藥。在噴霧器的情況下,例如借助計(jì)量霧化噴霧泵實(shí)現(xiàn)給藥。本發(fā)明化合物可以被配制成氣霧劑給藥,特別是對呼吸道,包括鼻內(nèi)給藥?;衔镆话銓⒕哂行×?,例如五(5)微米或以下的數(shù)量級。這種粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的手段獲得,例如微粉化作用。活性成分在加壓包裝中提供,其中含有適合的推進(jìn)劑如含氯氟烴(CFC),例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷,或者二氧化碳或其他適合的氣體。氣霧劑還可以適宜地含有表面活性劑如卵磷脂。借助計(jì)量閥可以控制藥物的劑量。作為替代選擇,可以以干粉的形式提供活性成分,例如化合物在適合粉末基質(zhì)中的混合物,基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合可以是單元?jiǎng)┝啃问?,例如明膠或泡眼包裝的膠嚢或藥筒,從中可以借助吸入器將粉末給藥。在需要時(shí),制劑可以包有適合于活性成分的持續(xù)或控制釋放給藥的腸溶衣。例如,本發(fā)明化合物可以被配制在透皮或皮下藥物遞送裝置中。當(dāng)化合物的持續(xù)釋放是必要的并且當(dāng)患者對治療制度的順應(yīng)性起決定性作用時(shí),這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著于皮膚粘合性固體載體。有關(guān)化合物還能夠與滲透增強(qiáng)劑組合,例如Azone(l-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)。借助手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下插入至皮下層。皮下植入劑將化合物包封在液體可溶性膜內(nèi),例如硅酮橡膠,或生物可降解性聚合物,例如聚乳酸。適合的制劑以及藥物載體、稀釋劑和賦形劑描迷于jRe附Zwgtow:7Tie5We"ce朋rf尸m"/ce尸A"/7Wflcy"95,E.W.Martin編輯,MackPublishingCompany,第19版,Easton,Pennsylvania。制齊寸領(lǐng)域技術(shù)人員可以在說明書的教導(dǎo)范圍內(nèi)修改制劑,以提供大量制劑用于特定的給藥途徑,而不使得本發(fā)明組合物不穩(wěn)定或者有損它們的治療活性。例如可以容易地借助微小的修飾(成鹽、酯化等)來完成,這些完全在本領(lǐng)域的普通技能范圍內(nèi)。同樣完全在本領(lǐng)域普通技能范圍內(nèi)的是修改特定化合物的給藥途徑和劑量制度,目的是控制本發(fā)明化合物的藥動(dòng)學(xué)在患者中達(dá)到最大有益效果。本文所用的術(shù)語"治療有效量"表示減少個(gè)體疾病癥狀所需的量。劑量將在每一特定情況中根據(jù)個(gè)體需要加以調(diào)節(jié)。劑量可以大不相同,依賴于大量因素,例如所要治療的疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡與一般健康條件、用于所治療患者的其他藥物療法、給藥的途徑與方式和所涉及醫(yī)務(wù)人員的偏愛與經(jīng)驗(yàn)。就口服給藥而言,在約0.01與約100mg/kg體重每天之間的每日劑量應(yīng)當(dāng)在單一療法和/或聯(lián)合療法中是適當(dāng)?shù)摹?yōu)選的每日劑量在約0.1與約500mg/kg體重之間,更優(yōu)選0.1至約100mg/kg體重,最優(yōu)選1.0至約10mg/kg體重每天。因而,就70kg人給藥而言,劑量范圍將是約7mg至0.7g每天。每日劑量可以作為單一劑量或者分多次劑量給藥,通常每天1至5劑。一般而言,治療開始于低于化合物最佳劑量的較小劑量。然后以小增幅增加劑量,直至達(dá)到對個(gè)別患者的最佳效果。普通技術(shù)人員在治療本文所述疾病時(shí)無需額外的實(shí)驗(yàn)并且依賴于個(gè)人的知識、經(jīng)驗(yàn)與本申請的公開內(nèi)容,將能夠確定本發(fā)明化合物就既定疾病和患者而言的治療有效量。'在本發(fā)明的實(shí)施方式中,活性化合物或鹽可以與另一種抗病毒劑如利巴韋林、核苷類HCV聚合酶抑制劑、另一種HCV非核苷類聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑聯(lián)合給藥。當(dāng)活性化合物或者其衍生物或鹽與另一種抗病毒劑聯(lián)合給藥時(shí),活性可以增加超過母體化合物。當(dāng)治療是聯(lián)合療法時(shí),這類給藥可以就核苷衍生物給藥而言是并行或相繼的。本文所用的"并行給藥"因而包括各藥物在相同時(shí)間或不同時(shí)間給予活性劑。兩種或多種活性劑在相同時(shí)間給藥可以借助含有兩種或多種活性成分的單一制劑或者基本上同時(shí)給予兩種或多種含有單一活性成分的劑型來實(shí)現(xiàn)。將被理解的是,本文對治療的稱謂延及預(yù)防以及現(xiàn)有病癥的治療,并且對動(dòng)物的治療包括對人以及其他動(dòng)物的治療。此外,本文所用的治療HCV感染也包括治療或預(yù)防與HCV感染有關(guān)或由HCV感染介導(dǎo)的疾病或病癥或者其臨床癥狀。藥物制劑優(yōu)選地是單元?jiǎng)┬?。在這類劑型中,制劑被細(xì)分為單元?jiǎng)┝?,其中含有適量活性組分。單元?jiǎng)┬涂梢允前b好的制劑,該包裝含有離散量的制劑,例如帶包裝的片劑、膠嚢和在小瓶或安瓿中的粉劑。而且,單元?jiǎng)┬涂梢允悄z嚢劑、片劑、扁嚢劑或錠劑本身,或者可以是適當(dāng)數(shù)量的任意這些帶包裝形式。一般方法在預(yù)涂層的鋁背平板(60F-54,0.2mm厚;由E.MerckAG,Darmstad,Germany供應(yīng))上進(jìn)行TLC,借助上行法展開。在溶劑蒸發(fā)后,用UV燈照射檢測化合物,在254nm或366nm觀察焚光的淬滅。在壓力下,在適當(dāng)?shù)南疵搫┲校瑢⑸Z柱裝載硅膠(60A,40-60|nm,PhaseSep,UK)。樣品作為在同一洗脫劑中的濃溶液應(yīng)用,或者預(yù)吸附在硅膠上。在BrukerAdvanceDPX300分光計(jì)上記錄&和13CNMR光i普(分別為300MHz和75MHz),并相對于氘代溶劑參照峰自動(dòng)校正。全部13CNMR均為質(zhì)子解偶聯(lián)的。在NMR信號歸屬中使用下列縮寫s(單峰),d(雙峰),t(三重峰),qu(四重峰),q(五重峰),m(多重峰),bs(寬峰信號),dd(雙重雙峰),dt(雙重三峰)。在VGPlatformIIFisons儀器上進(jìn)行低分辨率質(zhì)譜(大氣壓電離,電子噴射質(zhì)i普),采用負(fù)性或正性^=莫式。所用溶劑是無水的,從、ldrich購買使用。全部玻璃器皿均經(jīng)過130。C烘箱干燥若干小時(shí),在干燥氮?dú)饬飨吕鋮s。實(shí)施例1(A)制備氨基酸節(jié)基酯鹽酸鹽的一般工藝將氨基酸(l.Omoleq.)懸浮在甲苯(10mo1eq.)中,加入p-TsOH(l.lmoleq.)和無水芐基醇(4.011101eq.),將所得混合物用迪安-斯達(dá)克榻分水器在回流下加熱6-24h(當(dāng)從迪安-斯達(dá)克榻分水器收集到適量水時(shí)淬滅反應(yīng))。一旦冷卻至RT,加入Et20,將混合物置于冰浴中達(dá)lh,然后過濾,用Et20洗滌。將固體溶于DCM,用10%K2C03和水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04),過濾,在真空中除去溶劑。將所得產(chǎn)物溶于丙酮,混合物用1MHC1中和。然后蒸發(fā)溶劑,固體用Et20研制,得到氨基酸節(jié)基酯鹽酸鹽,為白色固體。(B)制備氨基酸酯鹽酸鹽的一般工藝向攪拌著的適當(dāng)?shù)臒o水醇(10.0mol,當(dāng)量)的溶液滴加亞硫酰氯(2.0mo1.當(dāng)量)。在氬氣氛下冷卻至0°C。將混合物在0。C攪拌lh,然后緩慢升溫至RT。加入適當(dāng)?shù)陌被?l.Omol.當(dāng)量),將混合物在回流下加熱過夜。在減壓下除去溶劑(與遞增的更具揮發(fā)性的溶劑共蒸發(fā)除去最后痕量的溶劑)。粗產(chǎn)物然后用Et20研制,得到純的氨基酸酯鹽酸鹽。(C)制備氨基酸酯磺酸鹽的一般工藝?yán)肈ean-Stark設(shè)備,將適當(dāng)?shù)陌被?l.Omol.當(dāng)量)、適當(dāng)?shù)拇?l5mo1.當(dāng)量)與對-曱苯磺酸(p-TSA)—水合物(l.lmol.當(dāng)量)在甲苯中的混合物在回流下加熱過夜。在減壓下除去溶劑(與遞增的更具揮發(fā)性的溶劑共蒸發(fā)除去最后痕量的溶劑),得到粗產(chǎn)物,為固體對-曱苯磺酸鹽。實(shí)施例2制備二氯代磷酸酯類的一般工藝POCI]+ArOH-^R'0P(=0)C121011:(R"任選取代的芳基)向冷卻至-M。C的攪拌著的磷酰氯(l.Omol.eq.)與適當(dāng)?shù)姆?l.Omol.eq.)的無水醚溶液滴加無水三乙胺(l.Omol.eq.),使所得經(jīng)攪拌的混合物達(dá)到RT過夜。抽吸過濾快速除去三乙胺鹽,在真空中濃縮濾液至干,得到ll,為油,無需進(jìn)一步純化即可使用。實(shí)施例3制備氯代磷酸酯類的一般工藝將芳氧基-二氯代磷酸酯(15,1.0mol,當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)陌被?14,l.Omol.當(dāng)量)懸浮在無水DCM(123mol.當(dāng)量)中。將反應(yīng)物冷卻至-78。C,滴加無水TEA,30至60分鐘后使反應(yīng)物升溫至RT,攪拌過夜。借助31PNMR監(jiān)測相應(yīng)氯代磷酸酯的生成。在真空中除去溶劑,粗殘余物經(jīng)過二氧化硅過濾純化,用EtOAc/己烷(7:3)洗脫。然后收集含有產(chǎn)物的級分,在減壓下蒸發(fā)溶劑,得到氯代磷酸酯12。全部氯代磷酸酯均作為在無水THF中的溶液用于隨后的反應(yīng)。使核苷13(其中R5、R6、R8a、W和R"如權(quán)利要求1所定義)在40。C減壓下干燥5h,然后用于反應(yīng)。向核苷類似物(l.Omol.當(dāng)量)在無水THF中的溶液/懸液加入t-BuMgCl(2.5mol.當(dāng)量),將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。滴加適當(dāng)?shù)姆姿狨?12,2.5mol,當(dāng)量)的無水THF溶液(0.5M),將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入飽和NH4C1溶液,將混合物攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑,粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色語和/或制備型薄層色譜純化。在0°C,向適當(dāng)?shù)男揎椇塑?13,lmol.當(dāng)量)與01\1厶?(1.511101.當(dāng)量)的實(shí)施例4i旨衍生物的一般工藝12:R1=PhI:R1=任選取代的芳基實(shí)施例55,-單磷酸酯類的一般工藝(EtO)3PO(0.5mL)溶液加入磷酰氯(1.5mo1.當(dāng)量)。將溶液攪拌30分鐘至5h,然后向溶液加入NHUHC03。用Et;jO和水萃取除去磷酸三乙酯。在減壓真空中濃縮水層,得到黃色固體。實(shí)施例6一元鹽的一般工藝向核苷5,-單磷酸酯類(lmol.當(dāng)量)與DCC(5mol,當(dāng)量)在tert-BuOH(5mL)與H20(2mL)中的溶液加入適當(dāng)?shù)陌被狨?7moL當(dāng)量),攪拌所得混合物,在回流下加熱4h。在真空中除去溶劑,得到所需的鹽,如所述純化。實(shí)施例7去保護(hù)2,,3,-亞異丙基衍生物的一般工藝將適當(dāng)?shù)?,-疊氮基-2,,3,-亞異丙基胞苷氨基磷酸酯溶于60:40HOAc/水混合物,將該溶液加熱至90。C過夜。TLC分析顯示存在三個(gè)斑點(diǎn),按照遞增極性的順序未消耗的原料、產(chǎn)物和基線物質(zhì)。在真空中除去溶劑,所得粗混合物經(jīng)過制備型TLC純化(9:1DCM/MeOH),得到白色固體。以其他縮酮作為1,2-二醇保護(hù)基團(tuán),可以采用相同的工藝。實(shí)施例8(S)國2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯(I-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>步驟l按照實(shí)施例3合成(乙氧基-L-苯丙氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12u),使用L-苯基丙氨酸乙基酯鹽酸ilL(14u,X=CT;1.5g,6.53mmol)、二氯代磷酸苯基酯(lla,0.98mL,6.53mmol)和TEA(1.8mL,13.06mmol)在DCM(40mL)中進(jìn)行,得到1.70g(72%)12u:31P-NMR(CDC13,121MHz):S9.21,9.25'H-匪R(CDC13;300MHz):57.44-7.16(5H,m,OPh),4.50-4.(1H,m,CH-Phe),4.27-4.18(3H,m,OC|j2CH3和NH),3.22-3.16(CH2Phe)1.33-1.26(3H,m,OCH2Cg3);13C-NMR(CDC13;75MHz):514.7,14.9(£H3CH20),40.5,40.6,40.7,40.8(CH2-Phe),56.2,56,7(CH-Phe)62.5,62.5(0£H2CH3),121'1,121.2,121.3,126.6,127.9,128.0,129.2,130.3,130.5,130.6,135.7,135.8(C-Ph),150.3,150.4,150.5('ipso',O-Ph),171.7,171.8,171.9,172.0(C=0)。步驟2如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物。將4,-疊氮基-胞苷一水合物(13b,200mg,0.66mmol)溶于無水吡咬(3mL),蒸發(fā)溶劑。將該工藝重復(fù)三次,然后使用核苷類似物作為原料。將核苷13b的無水THF溶液(15mL)用tert-BuMgCl(1.65mL1MTHF溶液,1.65mmol)和(乙氧基-L-苯丙氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12u;364mg溶于lmLTHF;2.46mmol)處理。用TLC監(jiān)測反應(yīng),用CHCl3:MeOH(8:2)展開。粗產(chǎn)物經(jīng)過梯度柱色譜純化,用+步驟l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>CHCl3:MeOH梯度(IO至20%MeOH)洗脫。回收產(chǎn)物,利用相同條件經(jīng)過色鐠處理兩次,進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用CHCl3:MeOH(85:15)展開,得到純的I-2,為白色固體(20.0mg,收率5%)。"P畫匪R(CD3OD,121MHz):54.24,4.52;)H畫麗R(CD3OD,300MHz):57.66,7.46(1H,d,J=7.5HzH-6,),7.45-7.14(IOH,m,Ph),6.27-6.20(1H,m,H-l,),5.98,5.91(IH,d,J=7.5Hz,H-5),4.33-3.74(7H,m,H2,,H-3,,H-5,,CH-Phe,OCH2CH3),3.22-2.93(2H,m,CH2-Phe),1.29-1.14(3H,m,OCH2Cg3);13C-NMR(CD3OD;75MHz):S14.8,14.8(OCH2£H3),41.1,41.3,41.4(CH2-Phe),58.2,58.4(CH-Phe),62.8,62.9(0£H2CH3),68.6,68.7,68.8(C-5'),73.7,74.7,74.9(C漏2,,C-3,),93.4,93.8(C-l,),97.2(C-5),98.7,98.9,99.0(C-4,),121.4,121.5,121.7,121.8,126.6,126.7,128.4,128.4,130.0,130.9,131.2,138.5(C-Ph),143.0,143.3(C-6),152.2,152.3('C醫(yī)ipso,O-Ph),158.5(C-2),168.0(C-4),174.2,174.3,174.4(C-O)。MS(ES+)m/e638.3(MNa+)。精確質(zhì)量(:261130]\70^3要求值638.1740;實(shí)測值638.1734。實(shí)施例9(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸異丙基酯(I-9)步驟l-苯丙氨酸異丙基酯氯代磷酸酯(12v)如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(0.36mL,2.4mmo1)、L-苯丙氨酸異丙基酯鹽酸鹽(14v,1.003g,2.4mmo1)、無水TEA(0.67mL,4.8mmol)和無水DCM(20mL)。得到氯代磷酸酯12v,為黃色的油(1.50g,收率91%)。31P醒R(CDC13):59.48,9.69。步驟2-4,-疊氮基-5,-[苯基-(異丙氧基-L-苯丙氨酰基)-磷酸酯尿苷(I畫9)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(200mg,0.7mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL1MTHF溶液,1.4mmol)、12v(0.53g,1.4mmol)和無水THF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,繼之以制備型TLC色i普純化,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到1-9,為無色的油,干燥形成白色泡沫(0.012g,收率3%)。31P醒R(CD4OD)54.22,4.25;,H匪R(CD4OD):56.7-7.1(10H,m,Ar-H),6'28(1H,dd,Hl,),5.68(1H,dd,H5),4.23(1H,m,C02CH(CH3)2),3'91(1H,t,NH-C旦-),3.5-3.7(2H,m,H2,,H3,),2.99(CJ^畫Ph),1.26-1.30(6H,m,C02CH(Cgy2)。實(shí)施例10(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸異丙基酯(1-18)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-胞苷(13b,200mg,0.66mmol)、tert-BuMgCl(1.3mL1MTHF溶液,1.3mmol)、12v(0.505g,1.3mmol)和無7KTHF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,繼之以三次制備型TLC色譜,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到1-18,為白色固體(0.04g,收率35%)。31P醒R(CD4OD):54.27,4.54;&匪R(CD4OD):5H7.91(1H,s,H6),7.0-7.37(16H,m,Ar誦H)6.15(1H,dd,Hl,),5'87(1H,dd,H5),4.19-4.31(2H,m,H2,,H3,),3.86(1H,t,NH-C出,3.4-3.7(2H,m,H2,,H3,),3.04(2H,CH2Ph),1.18-1.27(6H,m,C02CH(CH3)2)。實(shí)施例11(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧咬-l畫基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸異丙基酯(I-7)借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷一水合物(13a,200.0mg,0.66mmol)的無水THF(10mL)溶液、tert-BuMgCl(1.65mL1MTHF溶液,1.65mmol)和12w(1.65mL1.0MTHF溶液,1.65mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次柱色傳純化,用DCM/MeOH梯度(90:10至80:20)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用DCM/MeOH(卯:10)展開,得到1-7,為白色固體(18mg,收率4%)。31P醒R(121.5MHz,d4-MeOH):54.45,4.19;&匪R(300MHz,d4-MeOH):57.61-7.54(1H,m,H畫6),7.06-7.03(13H,m,Ph-CH)7.06-7.03(2H,m,Ph-CH),6.19-6.12(1H,m,H-l,),5.91-5.81(1H,m,H-5),5.14-5.09(2H,m,Bn-CH2),4.65(1H,br,H-2,)4.30-4.15(3H,m,H-3,和H-5,),3.89-3.80(1H,m,Phe-CH),3.16-3.06(1H,m,Bn-CH2),3.02-2.84(1H,m,Bn-CH2)。實(shí)施例122-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-2-曱基-丙酸節(jié)基酯(I-3)iil-:z-氨基-:2-曱基丙酸千基酯鹽酸鹽(i4p)如實(shí)施例1所述制備標(biāo)題化合物,使用2-氨基-異丁酸(10.0g,0.097mmo1)、p畫TsOH(20.3g,0.107mmol)、爺基醇(40.0mL,0.388mmol)和曱苯(200mL)。分離節(jié)基酯(14p),為白色固體(13.0g,收率59%)。,H-匪R(CDC13;300MHz):59.04(3H,bs,Ng^Cl),7.42-7.38(5H,m,Ph),5.27(2H,s,CH2Ph),1.76(6H,s,[C|y2C);13C-NMR(CDC13;75MHz):524.3(£H32C),58.0(£ICH32),68.5(CH2Ph),128.6,129.0,129.1(C-Ph),135.2('ipso',C-Ph),171.65(OO)。步驟2-(芐氧基-2-氨基-2-甲基丙酸)氯代磷酸苯基酯按照實(shí)施例3合成標(biāo)題化合物,使用2-氨基異丁酸節(jié)基酯鹽酸鹽(14p,2.00g,8.7mmol)、二氯代類酸苯基酯(1.3mL,8.7mmol)、TEA(2.4mL,17.4mmol)在DCM(50mL)中進(jìn)行,得到2.64g(82%)(12p),為油。31P-NMR(CDC13,121MHz):56.76(s);^國匪R(CDC13;300MHz):57.48-7.27(IOH,m,Ph),5.28(2H,s,CH2Ph),4.79,4.75(1H,bs,NH),1.78,1.75(6H,s,[CH3C);"C-R(CDC13;75MHz):526.9,26.9,27.3,27.3([C),58.9,58.9(£[CH3I2),68.4(CH2Ph),121.0,121.0,126.3,128.6,129.0,129.1,130,3,135.5(C-Ph),150.2,150.3('ipso,,OPh),175.0,175.1(c=o)。步驟3-4,-疊氮基-5,-苯基-(爺氧基-a,a-二曱基甘氨酰基)l-磷酸酯胞苷(1-3)將4,-疊氮基-胞苷一水合物(13b,300mg,l.OOmmol)溶于無水吡啶(4mL),蒸發(fā)溶劑。將該工藝重復(fù)三次。將核苷13a溶于無水THF(10mL)與無水吡咬(4mL)的混合物。在0。C加入tert-BuMgCl(2.0mL1MTHF溶液,2.0mmo1),繼之以(節(jié)氧基-a,a-二甲基甘氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(l之p;4mL0.5MTHF溶液,2.00mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng)(CHCb/MeOH8:2)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色傳純化,用CHCl3:MeOH梯度(15至20%MeOH)洗脫。回收產(chǎn)物,利用相同條件重新經(jīng)過色鐠處理,隨后經(jīng)過制備型TLC純化,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到1-3,為白色固體(13.4mg,收率2%)。31P-NMR(CD3OD,121MHz):S3.04,3.07;^-NMR(CD3OD,300MHz):57.64,7.61(1H,d,J=7.5HzH曙6,),7.36-7.16(10H,m,Ph),6.15-6.14(1H,m,H-l,),5.84,5.83(1H,d,J=7.5Hz,H-5),5.16-5.14(2H,m,CH2-Ph),4.34-4.13(4H,m,H-2,,H-3,,H-5,),1.51-1.30(6H,m,[CH3C);"C-醒R(CD3OD;75MHz):527.9,28.1,28.2,28.3([£H3]C),58.6([CH3£),65.6,68.7,68.9,69.1,69.2(C-5,,CH2-Ph),73.7,73.8,74.7,74.9(C-2,,C-3,),93.9,94.1(C誦l,),97.2(C-5),99.0,99.1,99.0(C-4,),121.8,121.9,122.0,126.7,128.4,129.7,130.0,131.2,137.7(C畫Ph),143.3,143.5(C-6),152.4,152.5('C如o,O畫Ph),158.6(C-2),168.0(C-4),176.8,176.8(C-O)。MS(ES+)m/e638.3(MNa+)。精確質(zhì)量C26H3oN709NaP要求值638.1740;實(shí)測值638.1733。實(shí)施例132-{(211,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧淀-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸爺基酯(I-4)按照實(shí)施例4制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-尿苷(13a;290mg,l.Olmmol)的無水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(1.5mL1MTHF溶液,1.Smmol)和(節(jié)氧基-a,a-二曱基甘氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12p,3.0mL0.5MTHF溶液,1,5mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng),用CHCl3:MeOH(9:1)展開。另外一小時(shí)后,加入tert-BuMgCl(0.5mL1MTHF溶液,0.5mmo1)和12p(l.OmL0.5MTHF溶液,0.5mmo1),將反應(yīng)物攪拌過夜。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化,用CHCl3:MeOH(9:1)洗脫?;厥债a(chǎn)物,進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用CHCl3:MeOH(9:1)展開,得到1-4,為白色固體(132.3mg,收率21%)。31P-NMR(CD3OD,121MHz):S3.11,3.14;H-匪R(CD3OD,300MHz):57.66,7.62(1H,d,J=8.1HzH-6,),7.41-7.19(IOH,m,Ph),6.17-6.16(IH,m,H-l,),5.68,5.66(1H,d,J=8.1,H-5),5.18-5.17(2H,m,CH2-Ph),4.43-4.15(4H,m,H-2,,H-3,,H-5,),1.53-1,52(6H,m,[CH3C);13C-NMR(CD3OD;75MHz):527.9,28.1,28.2,28.3([£H3]C),58.7(CH3I£),68.7,69.1,68.9,69.2(C-5,,CH2-Ph),74.2(C誦2,,C-3,),92.5,92.7(C-l,),99,0,99.1,99.2(C-4,),104.0(C謂5),121.8,121.9,121.9,122.0,126.7,129.7,129.7,130.0,130.6,131.2,137.7(C-Ph),143.0,143.1(C-6),152.3,152.4,152.6(C-2,'C-ipso,O-Ph),166.0(C-4),176.8,176.9(C-O)。MS(ES+)m/e639.3(MNa+)。精確質(zhì)量C26H29N601GNaP要求值:639.1580;實(shí)測值639.1581。實(shí)施例142-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯(I-10)和2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜羥基-#酰氨基}-2-曱基-丙酸;氨復(fù)合物(1-69)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>步驟l-2-氨基-2-甲基丙酸乙基酯鹽酸鹽按照實(shí)施例l(A)制備標(biāo)題化合物,使用2-氨基-異丁酸(8.0g,77.6mmol)、亞石危酰氯(H.3mL,155.2mmol)和無水EtOH(45.5mL,776.0mmol)。分離產(chǎn)物14n,為白色固體(9.12g,收率70%)。)H-歷R(CDC13;300MHz):58.93(犯,bs,唯Cl),4.25(2H,q,J=7.1Hz,Oq^CH3),1.72(6H,s,[Cjy2C),1.30(3H,t,J=7.1Hz,OCH2Ciy;"C-匪R(CDC13;75MHz):514.4(OCH2£H3),24.3([£H32C),57.8(£[CH32),63.0(0£H2CH3),171.5(C=0)。步驟2-(乙基-2-氨基-2-甲基丙酸酯基)氯代磷酸苯基酯借助實(shí)施例3的工藝合成標(biāo)題化合物,使用14n(2.50g,10.9mmol)、二氯代磷酸苯基西旨(lla,1.6mL,10.9mmol)和TEA(3.0mL,21.8mmol)在DCM(60mL)中進(jìn)行,得到3.18g(80%)純的12n,為油。31P-NMR(CDC13,121MHz):56.84(s);^-NMR(CDC13;300MHz):57.43-7.23(5H,m,Ph),4:78,4.75(IH,bs,NH),4.27(2H,q,J-7.1Hz,OC]^CH3),1.73,1.70(6H,s,ICH32C),1.33(3H,t,J=7.1Hz,OCHzCS^;13C-NMR(CDC13;75MHz):514.5,14.6(£H3CH20),26.9,27.0,27.3,27.3([£H32C),58.7,58.8(£[CH32),62.8(0£H2CH3),121.0,121.1,126.3,126.3,130.3(Ph),150.2,150.4('ipso',OPh),175.1,175.3(C-O)。步驟3-疊氮基-5,-[苯基-(乙氧基-a,a-二曱基甘氨酰基)l-磷酸酯胞苷借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷一水合物(13b,l.OOg,3.31mmol)在無水THF(10mL)與無水吡啶(4mL)混合物中的溶液、tert畫BuMgCl(8.3mL1MTHF溶液,8.3mmol)和12n(16.6mL0.5MTHF溶液,8.3mmol)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng),用CHCl3:MeOH(8:2)展開。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色i普純化,用CHCl3:MeOH梯度(15至20%MeOH)洗脫?;厥债a(chǎn)物,利用相同條件重新經(jīng)過色譜處理,進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用CHCb:MeOH(85:15)展開,得到I-10,為白色固體(136.4mg,收率7%)。31P-NMR(CD3OD,121MHz):53.12,3.15;iH-NMR(CD3OD,300MHz):57.68,7.64(1H,d,J=7.5HzH-6,),7.41-7.17(5H,m,Ph),6.17-6.16(IH,m,H-l,),5.88,5.86(1H,d,J=7.5Hz,H陽5),4.40-4.12(6H,m,H-2,,H-3,,H-5,,OCMiCH3),1.49-1.47(6H,m,[Cg3C),1.26,1.25(3H,t,J=7.1Hz,OCH2C|jy;13C-NMR(CD3OD;75MHz):S14.8(OCH2£H^),27.9,28.1,28.2([£H3C),58.6([CH3£),63.0(0£H2CH3),69,0(C-5,),73.8,73.9,74.8(C-2,,C-3,),94.0,94.2(C-l,),97.2(C-5),99.0,99.1(C-4,),121.8,121.9,122.0,126.7,131.2(C-Ph),143.4,143.6(C-6),152.4('C畫ipso,O-Ph),158.6(C-2),168.0(C-4),177.1,177.1(C=0)。MS(ES+)m/e576.1(MNa+)。精確質(zhì)量C21H28N709NaP要求值576.1584;實(shí)測值576.1587。將氨基磷酸酯1-10(223.4mg,0.40mmol)溶于TEA/H20(4/1)混合物(6mL),將反應(yīng)混合物在RT攪拌7天。在真空中除去溶劑,粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色鐠純化,用i-PrOH/NH3/H20梯度(9:0.3:0.7至8:0.7:1.3)洗脫,得到1-69,為白色固體(29.5mg,收率16%)。31P-NMR(D20,121MHz):56.14;'H-匪R(D20,300MHz):S7.80(1H,d,J=7.6HzH-6),6.12(IH,d,J=3.5HiH-l,),6.01(IH,d,J=7.6Hz,H-5),4.39-4.31(2H,m,H-2,,H-3,),4.00-3.72(2H,m,H-5,),1.30(6H,s,-羥基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸;氨復(fù)合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>按照實(shí)施例4制備標(biāo)題化合物I-6,使用4'-疊氮基-尿苷(13a;400mg,1.40mmol)的無水THF(15mL)溶液、tert-BuMgCl(2.8mL1MTHF溶液,1.5mmol)和12n(5.6mL0.5MTHF溶液,2.8mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng),用CHCl3:MeOH(9:1)展開。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用CHCl3:MeOH(9:1)洗脫。回收產(chǎn)物,進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用CHCb:MeOH(9:l)展開,得到1-6,為白色固體(203.5mg,收率26%)。31P-NMR(CD3OD,121MHz):53.17,3.20;力-匪R(CD3OD,300MHz):57,68,7.64(1H,d,J=8.1HzH-6,),7.42-7.18(5H,m,Ph),6.16-6.14(1H,m,H-l,),5.69,5.66(IH,d,J=8.1Hz,H-5),4.42-4.11(6H,m,H-2,,H畫3,,H-5,,OCg^CH3),1,49-1.48(6H,m,[CSbIC),1.26,1.24(3H,t,J=7.1Hz,OCH2CHi);13C-NMR(CD3OD;75MHz):514.8(OCH^H^),27.9,28.1,28.2([£H3C),58.6([CH3£),63.1(0£H2CH3),69.2(C-5,),74.1(C-2,,C-3,),92.5(C-l,),99.2(C-5),103.9,104.0(C-4,),121.9,121.9,122.0,126.7,131.2(C曙Ph),143,0,143.1(C-6),152.4,152.6(C-'ipso,O-Ph、C-2),166.3(C-4),177.1(C-O)。MS(ES+)m/e577.0(MNa+)。精確質(zhì)量C2iHrzN60K)NaP要求值577.1424;實(shí)測值577.1431。如下制備二銨鹽l_67:在TEA/H20混合物(4/1,7.5mL)中水解1-6(154.5mg,0.28mmo1),將反應(yīng)混合物在RT攪拌4天。在真空中除去溶劑,粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色語純化,用iPrOH/NH3/H20(8:0.7:1.3)洗脫,得到1-67,為白色固體(55.2mg,收率41%)。31P-NMR(D20,121MHz):S6.07;^-NMR(D20,300MHz):57.69(1H,d,J=8.1HzH-6),5.93(1H,d,J=3.9HzH-l,),5.71(IH,d,J=8.1Hz,H-5),4.28-4.22(2H,m,H曙2',H-3,),3.82-3.68(2H,m,H-5,),1.15(6H,s,[Cg3IC);"C-羅R(D20;75MHz):527.2([£H3C),57.4([CH3Q,65.3(C-5,),71.4,73.0(C-2,,C-3,),90.6(C畫l,),98.2,98.4(C-4,),103.1(C-4,),142.2(C-6),151.0(C-2),166.4(C-4),184.7(C-O)。MS(ES,m/e449.0(M-)。實(shí)施例162-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嗜啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-2-曱基-丙酸異丙基酯(1-15)步驟l誦2-氨基-2_曱基丙酸異丙基酯鹽酸鹽(14o)按照實(shí)施例l(A)合成標(biāo)題化合物,使用2-氨基-異丁酸(8.0g,77.6mmol)、亞硫酰氯(11.3mL,155.2mmol)和無水IPA(8.0g,77.6mmo1)。分離酯140,為白色固體(9.12g,收率70%)。粗產(chǎn)物用Et20研制,不過固體殘留有痕量的i-PrOH,將化合物溶于MeOH,在減壓下除去溶劑。產(chǎn)物然后用Et20研制,回收,為白色固體(10.23g,收率72%)。iH-匪R(CDC13;300MHz):58.97(3H,bs,NJJ^C1),5.13(1H,sept,J=6.2Hz,CH-iPr),1.75(6H,s,[Cg^C),1.34(6H,d,J=6.2Hz,Cg^-iPr);"C-匪R(CDC13;75MHz):S21.9,24.2([£H32C,CH3-iPr),57.8(£[CH32),71.1(GH畫iPr),171.0(C=0)。步驟2-(乙基-2-氨基-2-甲基丙酸酉旨)氯代磷酸苯基酯(120)借助實(shí)施例3的工藝合成標(biāo)題化合物,使用14o(1.7g,9.36mmol)、二氯代磷酸苯基酯(lla,1.4mL,9.36mmol)和TEA(2.60mL,18.72mmol)在DCM(40mL)中進(jìn)行,得到'1.58g(53%)12o,為油。31P-NMR(CDC13,121MHz):56.94(s);力-腿R(CDC13;300MHz):57.45-7.23(5H,m,Ph),5.13(IH,sept,J=6.2Hz,CH畫iPr),4.83,4.79(IH,bsND,1.74,1.71(6H,s,[Qjy2C),1.34,1.33(6H,d,J=6.2Hz,CH3-iPr);13C-NMR(CDC13;75MHz):S22.0(CH3-iPr),26.9,27.3([£H32C),58.7,58.8(OCH32),70.5(CH畫iPr),115.8,120.6,121.0,121,126.3,127.0,129.9,130.3,130.3,130.5(C畫Ph),150.2,150.3('ipso,,O£10,"4'6,174.8(C=0)。步驟3-4,-疊氮基-5,-[苯基-(異丙氧基-a,a-二甲基甘氨?;?l-磷酸酯胞苷(1-15)借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷一7JC合物(13b,350.0mg,1.16mmol)的無水THF(15mL)溶液、tert-BuMgCl(2.9mL1MTHF溶液,2.9mmol)和12o(5.8mL0.5MTHF溶液,2.9mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng)(8:2CHCb:MeOH)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用CHCl3:MeOH梯度(15至20%MeOH)洗脫。回收產(chǎn)物,利用相同條件重新經(jīng)過色傳處理,進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用CHCl3:MeOH(85:15)展開,得到1-15,為白色固體(89.24mg,收率13%)。31P-NMR(CD3OD,121MHz):53.11,3.16;,H-腿R(CD3OD,300MHz):57.67,7.64(1H,d,J=7.5HzH6,),7.41-7.17(5H,m,Ph),6.17-6.16(IH,m,H-l,),5.88,5.85(1H,d,J=7.5Hz,H-5),5.51-4.94(IH,m,H-iPr),4.41-4.20(4H,m,H-2,,H國3,,H陽5'),1.48-1.47(6H,s,[C廷3C),1.25,1.24(6H,d,J=6.2Hz,CH3-iPr);13C-NMR(CD3OD;75MHz):522.3(CH3-iPr),27.8,27.9,28.1,28.2([£H3C),58.6(CH3I£),69.1(C-5,),70.8,73.8,73.8,74.8(C-2,,C畫3,CH-iPr),94.0,94.1(C-l,),97.3(C-5),99.1,99.2(C-4,),121.9,122.0,122.0,126.7,131.2(C-Ph),143.4,143.6(C曙6),152.5('C如o,O-Ph),158.6(C-2),168.0(C畫4),176.6(OO)。實(shí)施例172畫{[(211,38,411,51^-2-疊氣基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-2-曱基-丙酸異丙基酯(1-12)按照實(shí)施例4制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,212.4mg,0.75mmol)的無水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(1.5mL1MTHF溶液,1.5mmol)和12o(3.0mL0.5MTHF溶液,1.5mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng),用CHCl3:MeOH(9:1)展開。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色i普純化,用CHCl3:MeOH(9:1)洗脫?;厥债a(chǎn)物,進(jìn)一步經(jīng)制備型TLC純化,用CHCl3:MeOH(9:l)展開,得到1-12,為白色固體(114.0mg,收率26%)。31P-NMR(CD3OD,121MHz):53.18,3.21;'H-醒R(CD3OD,300MHz):57.67,7.63(1H,d,J=8.1HzH漏6,),7.41-7.19(5H,m,Ph),6.16-6.14(1H,m,H-l,),5.68,5.65(1H,d,J=8.1Hz,H-5),5.02-4.97(1H,m,H-iPr),4.40-4.20(4H,m,H-2,,H-3,,H-5,),1.481.47(6H,s,[Cj^lC),1.25,1.24(6H,d,J=6.2Hz,CH3-iPr);13C-NMR(CD3OD;75MHz):522.3(CH3-iPr),27.8,27.9,28.1,28.2,28.2([£H3C),58.6(CH3£),69.2(C-5,),70.8,74.2(C-2,,C畫3',CH-iPr),92.5,92.8(C國l,),99.1,99.1,99,2,99.2(C畫5),104.0,104.1(C-4,),121.9,121.9,122.0,126.7,131.3(C-Ph),143.0,143.2(C-6),152.4,152.5,152.6('C畫ipso,O-Ph、C-2),166,3(C-4),176.6,176.6(C=0)。MS(ES+)m/e591,1(MNa+)。精確質(zhì)量CnHw^OwNaP要求值591.1580;實(shí)測值591.1589。實(shí)施例182畫([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸鹽;三乙胺(1-22),MeMe+COR,+o;;yI-22:R=O-Et3NH+O、O7QpI-21:R=OEtHOOH將4'-疊氮基-5,-[苯基-(乙基-a,a-二甲基甘氨?;?-磷酸酯胞苷(I-10,卯.0mg,0.16mmol)溶于5mLTEA/H20(4/1),將反應(yīng)混合物在RT攪拌4天。在真空中除去溶劑,粗產(chǎn)物經(jīng)過快速柱色i普純化,用CHCb:MeOH梯度(8:2至5:5)洗脫,得到1-22,為白色固體(21.0mg,收率15%)。31P-NMR(D20,121MHz):S6.11;^-NMR(D20,300MHz):57.76(1H,d,J=7.5HzH-6),6.05(1H,d,J=3.5HzH-l,),5.95(1H,d,J=7.5Hz,H-5),4.324.24(2H,m,H-2,,H-3,),4.32-4.24(2H,m,H-5,),3.05(12H,q,J=7.3Hz,CH2-Et3NH+),1.23(6H,s,[C廷3C),1.13(18H,t,J=7.3Hz,CH3-Et3NH+)。由色語還分離到4'-疊氮基-5,-(乙氧基-a,a-二甲基甘氨酰基)-磷酸酯胞苷(1-21),為副產(chǎn)物。31P-NMR(D20,121MHz):55.51;'H-NMR(D20,300MHz):57.71(1H,d,J=7.5Hz,H國6),6.05(1H,m,J=3.1Hz,H-l,),5.97(1H,d,J=7.5Hz,H-5),4.35-4.29(2H,m,H-2,,H-3,),4.04(H-5,,J=7.1Hz,OCI^CHs)3.97-3.81(2H,m,H-5,),3.06(6H,q,J=7.3Hz,CH2-Et3NH+),1.30(6H,s,[C廷3C),1.18-1.13(12H,m,CH3-Et3NH+,OCH2Cg3)。MS(ES)m/e476.3(M-)。精確質(zhì)量<:1511231^709要求值476.1295;實(shí)測值476.1301。實(shí)施例19(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基卜丙酸仲丁基酯(1-28)步驟l-2-丁氧基丄-丙氨酸鹽酸鹽(1化)如實(shí)施例l(A)所述合成標(biāo)題化合物,使用L-丙氨酸(8.0g,89.8mmo1)、亞硫酰氯(11.3mL,180.mmo1)、無水2-(R,S)-丁醇(82mL,98mmol)和甲苯(200mL)。分離2-丁基酯(14g),為黃色泡沫(13.92g,收率85%),無需額外純化即可用于下一步。,H-NMR(CDC13;300MHz):58.59(3H,bs,N]^C1),4.89-4.83(1H,m,CH隱2畫丁基),4.17(1H,bs,CH-Ala),1.65(3H,d,J=5.5Hz,CH3-Ala),I,60-1,50(2H,m,CH2-2-丁基),1.19-1.16(3H,m,CI^-2-丁基),0.86-0.81(3H,m,CH3-2畫丁基);"C誦NMR(CDC13;75MHz):S20.8(CH3-Ala),27.3(CH3-2-丁基),30.4,30.5(CHb-2國丁基),39.8(CHr2-丁基),60.6,60.7(CH-Ala),86.1(CH畫2陽丁基),181.0(C-O)。MS(ES+)m/e146(MH+)。,J-(芐氧基-L-丙威?;?-氯代磷酸苯基酯(12g)借助實(shí)施例3的工藝合成標(biāo)題化合物,使用14g(2.0g,9.36II.OmmoI)、二氯代磷酸苯基酯(lla,1,6mL,11.0mmol)和TEA(3.1mL,22.0mmol)在DCM(40mL)中進(jìn)行,得到2.33g(66%)12g,為油。"P畫醒R(CDC13,121MHz):59.00,9.35;'H畫匪R(CDC13;300MHz):57.45-7.22(5H,m,Ph),5.02-4.94(1H,m,CH-2-丁基),4.46,4.36(1H,bs,NH),4.27-4.13(CH-Ala),1.73-1.48(5H,m,CH2-2-丁基,CH3-Ala),1.39-1.27(3H,m,CB^-2-丁基),0.99-0.94(3H,m,CHb畫2畫丁基);"C畫NMR(CDCI3;75MHz):510.0(CH3-Ala),19.7,19.8(CH3畫2-丁基),21.1(CH3-2-丁基),29.1(CHr2誦丁基),51,0,51.3(CH-Ala),74.8,74,9(CH國2-丁基),120.9,121.0,126.4,130.1,130.4(C-Ph),150.1,150.2('ipso,,OPh),172,6(C-O)。步驟3-4'-疊氮基-5,-[苯基-(2-丁氧基-L-丙氨?;?卜磷酸酯胞苷(I-28)借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷一7jC合物(13b,400.0mg,1.32mmol)的無水THF(15mL)溶液、tert-BuMgCl(3.3mL1MTHF溶液,2.9mmol)和12g(6.6mL0.5MTHF溶液,3.3mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng),用CHCl3:MeOH(8:2)展開。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色語純化,用CHCl3:MeOH(85:15)洗脫?;厥债a(chǎn)物,進(jìn)一步經(jīng)制備型TLC純化,用CHCl3:MeOH(85:15)展開,得到1-28,為白色固體(23.1mg,收率3%)。31P-NMR(CD3OD,121MHz):S4.77,4.61;^-NMR(CD3OD,300MHz):57.68,7.64(1H,d,J=7.5Hz,H-6),7.41-7.19(5H,m,Ph),6.20-6.16(1H,d,J=4.7Hz,H-l,),5.92,5.87(1H,d,J=7.5Hz,H-5),4.86-4.79(IH,m,CH-2-丁基),4.62-4.15(4H,m,H-2,,H-3,,H陽5'),4.01-3.90(CH-Ala),1.66-1.53(5H,m,CH2-2-bl),1.38-1.30(CH3-Ala),1.23-1.19(3H,m,CH3畫2國丁基),0.91,O.卯(3H,t,J=7.5Hz,《13畫2-丁基)。MS(ES+)m/e590.1(MNa+)。精確質(zhì)量C22H3()N709NaP要求值5卯.1740;實(shí)測值590.1754。實(shí)施例20(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧碁卜苯氧基-磷酰1基}-丙酸異丙基酯(1-35)步驟1-4,-疊氮基-2,,3,-亞異丙基胞苷-5,-0-苯基-(異丙氧基-L-丙氨?;?]-磷酸酯(IV-2)按照實(shí)施例4制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-2,,3,-亞異丙基胞苷(13f,500mg,1.54mmol)、tRuMgCl(3.85mL,1MTHF溶液,3.85mmol)和(異丙氧基-L-丙氨?;?-氯代磷酸苯基酯(12e,3.85mmo1,3.85mL,1MTHF溶液)在無水THF(10mL)中進(jìn)行。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色i普純化,用MeOH/DCM梯度(IO至20%MeOH)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用MeOH/DCM(10:90)展開,得到IV-2,為白色固體(300mg,30%)。31P匪R(121.5MHz,d4MeOH):54.37,4.25;'HR(300MHz,d4-MeOH):57.65(1H,dd,J=7.8,4.5Hz,H-6),7.36(2H,m,Ph-CH),7.28(3H,m,Ph-CH),5.89(2H,m,H-l,和H-5),5.18(1H,dd,J=1.7,6.4Hz,H-2,),5.09(1H,m,H-3'),4.35(1H,m,!Pr-CH),4.19-4.10(2H,m,H畫5'),4.00(1H,m,Ala-CH),1.65(3H,s,CH3),1.38(6H,s,Ala-CH3和CH3),1.23(6H,m,ipr-CH3);13C匪R(75.5MHz,d4-MeOH):5175.46,175.40,175.33,175.25(C-O),168.47(C-4),158.06,158.02(C-2),152.07,152.48,152.42,152.38(Ph-C),146.17,145.75(C-6),131.22(Ar-C),126.7(Ar-C),121.96,121.91,121.卯,121.84((Ar-C),116.97,116.92(C(CH3)2),100.99,100.85(C-5),97.01,96.61(C-4,),86.03,85.95(C-2,),84.73,84.75(C-3,),70.27,70.21(C國5,),62.87(I-Pr-CH),26.57,26.50(CH3),25.65,25.62(CH3),21.02,20.94,20.86,20.77(Ala-CH3),14.93(i-Pr-(CH3)2)。步驟2-按照實(shí)施例7制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-2,,3,-亞異丙基胞苷-5,-[苯基-(異丙氧基-L-丙氨?;?卜磷酸酯(IV-2,76mg,0.128mmol)在60/40HOAc/水混合物中的溶液,加熱至卯。C。在真空中除去溶劑,經(jīng)過制備型TLC純化,用DCM/MeOH(9:1)展開,得到1-35,為白色固體(21mg,30%)。31P匪R(121.5MHz,d4MeOH):53.25,3.06;H匪R(300MHz,d4-MeOH):S7.67-7.59(1H,m,H-6),7.39-7.33(2H,m,Ph-CH),7.27-7.17(3H,m,Ph-CH),6.19-6.13(1H,dd,J-3.7和13.5Hz,H-l,),5.89-5.83(1H,m,H-5),4.97(1H,m,H畫2,),4.35(1H,m,H畫3'),4.29-4.16(3H,m,i-Pr-CH和H-5,),3.90(1H,m,Ala畫CH),1.38-1.32(3H,m,Ala-CH3),1.29-1.23(6H,m,i-Pr-CH3)。實(shí)施例21(R)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4曙二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯(1-43)借助標(biāo)準(zhǔn)方法從4'-疊氮基-胞苷制備4-氨基-l-(6-疊氮基-6-羥基甲基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-(1[1,31二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-111-嘧啶-2-酮(13f)(例如參見T.W.GreeneandP.G.M.Wuts;"有機(jī)合成中的保護(hù)基,,,第3版,Ed.,J.T.Wiley&Sons:紐約,NY,1999,207-215頁)。如實(shí)施例4所述縮合13f和12h,制備2-([6-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-4-疊氮基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-(1[1,3二氧雜環(huán)戊烯-4-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯。按照實(shí)施例7制備標(biāo)題化合物,將2-U6-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-4-疊氮基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-d[l,3二氧雜環(huán)戊烯-4-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基)-丙酸乙基酯(40mg,0.07mmol)溶于60/40HOAc/7JO混合物,加熱至90°C。在真空中除去溶劑,經(jīng)過制備型TLC純化,用DCM/MeOH(9:l)展開,得到1-43,為白色固體(12mg,32%)。31P醒R(121.5MHz,d4-MeOH):54.86,4.33;醒R(300MHz,d4-MeOH):57.69-7.62(1H,m,H-6),7.41-7.35(2H,m,Ph-CH),7.29-7.19(3H,m,Ph-CH),6.21-6.15(m,1H,H-l,),5.92-5.86(m,1H,H-5),4.47-4.06(6H,m,H-2,,H畫3,,H-5,和CH2CH3),3.99-3.86(m,1H,Ala-CH),1.38-1.28(m,3H,Ala-CH3),1.26-1.23(m,3H,CH2CH3)。實(shí)施例22(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-礴酰氨基}-丙酸節(jié)基酯(1-20)借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷一7JC合物(13b,500.0mg,1.643mmol)的無水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(4.11mL1MTHF溶液,4.11mmol)和12an(4.11mL1.0MTHF溶液,4.11mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次柱色譜純化,用DCM/MeOH梯度(IO至20%MeOH)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用DCM/MeOH(卯:10)展開,得到1-20,為白色固體(49mg,收率5%)。31PNMR(121.5MHz,d4-MeOH):54.70,4.49;'HNMR(300MHz,d4-MeOH):57.65-7.58(1H,m,H-6),7.36-7.34(7H,m,Ph-CH),7.26-7.19(3H,m,Ph-CH),6.20-6.13(1H,dd,J=4.7和14.3Hz,H-l,),5.92-5.85(1H,m,H陽5),5.20(2H,s,Ph-CH2),4.37-4.29(2H,m,H畫2,和H-3,),4.23-4.11(2H,m,H-5,),4.01(1H,m,Ala-CH),1.41-1.25(3H,m,Ala-CH3)。13CNMR(75.5MHz,d4-MeOH):5174.94,174.88,174.62,174.56(C=0),167.62(C-4),158.34(C-2),152.05,151.97(Ph-C),143.12,142.93(C國6),137.41,137.25(Ar-C),130.96,130.17,130.31,130.171(Ar-C),129.66,129.59,129.41,129.36,129.29(Ar-C),126.44(Ar-C),124.34(Ar-C),123.92(Ar-C)121.66,121.60,121.47,121.41(Ar-C),121.28,121.22(Ar-C),98.83,98.72,98.60(C-5),97.04(C曙4,),93.87,93.42(C-l,),74.57,74.37(C-3,),73.50(C畫2'),68.82,68.75(Bn-CH2),68.12,67.74(Ala-CH),20.52,20.43,20.30,20.20(Ala-CH3)。實(shí)施例23(S)-2-{(3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-疊氮基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并3,4-d]l,3I二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基)-丙酸千基酯(IV-l)借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-2,,3,-亞異丙基月包苷(13f,200mg,0.62mmol)的無7JCTHF(10mL)溶液、tert-BuMgCl(1.54mL1MTHF溶液,1.54mmol)和12an(1.54mL1.0MTHF溶液,1.54mmol)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用DCM/MeOH梯度(卯:10至80:20)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用DCM/MeOH(90:10)展開,得到IV-l,為白色固體(170mg,收率67%)。31P匪R(121.5MHz,d4-MeOH):S4.31,4.19;]H匪R(300MHz,cU-MeOH):57.65-7.60(1H,m,H-6),7.32-7.21(7H,m,Ph誦CH),7.32-7.21(3H,m,Ph-CH),5.88(2H,m,H-l,和H-5),5.15(2H,m,H畫2,和Bn-CH2),5.05(2H,m,H-3,和Bn-CH2),4.29(2H,m,H-5,),4.06(1H,m,Ala-CH),1.66(3H,s,CH3),1.38(6H,m,CH3和Ala-CH3)。實(shí)施例24(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基卜丙酸叔丁基酯(I-29)步驟l-(叔丁氧基-L-丙氨?;?-氯代磷酸苯基酯(12f)借助實(shí)施例3的工藝合成標(biāo)題化合物,使用叔丁氧基-L-丙氨酸鹽酸鹽(14f,1.30g,7.16mmo1)、二氯代砩酸苯基酯(lla,l.lmL,7.16mmol)和TEA(2.0mL,14.32mmol)在DCM(40mL)中進(jìn)行,得到l'48g(66%)12f,為油。31P-NMR(CDC13,121MHz):S9.17,9.54;^-醒R(CDC13;300MHz):57.52-7.26(5H,m,Ph),4.53,4.41(1H,bs,NH),4.18-4.05(1H,m,CH畫Ala),1.55,1.54(3H,s,CH"-丁基);13C-NMR(CDC13;75MHz):520.9,21.0(CH3-Ala),28.3(CH3-t畫丁基),51.3,51.7(CH-Ala),83.0,83.1(£[CH3]3),120.9,121.0,126.3,130.3,130.7(C-Ph),150.1,150.2,150.2,150.3('ipso,,0£ii),172.1,172.2,172.3(C=0)。步驟2-4'-疊氮基-5,-[苯基-(叔丁氧基-L-丙氨?;?-磷酸酯胞苷(I-29)借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞普一7jC合物(13b,350.0mg,1.15mmol)的無水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(2.9mL1MTHF溶液,2.9mmol)和12f(5.8mL0.5MTHF溶液,2.9mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng)(8:2CHCl3:MeOH)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化,用CHCl3:MeOH(85:15)洗脫?;厥债a(chǎn)物,進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化(85:15CHCb:MeOH)展開,得到1-29,為白色固體(18.6mg,收率3%)。3'P誦醒R(CD3OD,121MHz):53.15,3.25;,H-醒R(CD3OD,300MHz):57.64,7.61(1H,d,J=7.5Hz,H國6),7.39-7.17(5H,m,Ph),6.17,6.13(1H,d,J=4.8Hz,H-l,),5.88,5.86(1H,d,J=7.5Hz,H-5),4.36-4.11(4H,m,H-2,,H-3,,H畫5,),3.89-3.78(1H,m,CH-Ala),1.43(3H,s,CH3-t-丁基),1.32-1.28(3H,m,CH3-Ala)。MS(ES+)m/e5卯.0(MNa+)。精確質(zhì)量C22H3oN709NaP要求值590,1740;實(shí)測值590.1751。實(shí)施例25{(211,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸千基酯(1-33)步驟l-(芐氧基-甘氨?;?-氯代磷酸苯基酯(123)借助實(shí)施例3的工藝合成標(biāo)題化合物,使用甘氨酸千基酯鹽酸鹽(14a,2.00g,9.91mmo1)、二氯代磷酸苯基酯(lla,1.5mL,9.91mmol)和TEA(2.8mL,19.8mmol)在DCM(50mL)中進(jìn)行,得到2.42g(72%)12a,為油。31P-NMR(CDC13,121MHz):S9.95;'H-醒R(CDC13;300MHz):57.50-7,24(5H,m,Ph),5.29(2H,s,OQfc-Ph),4.40,4.33(1H,bs,NH),4.04-3.97(2H,m,CH2-Gly);13C-NMR(CDC13;75MHz):S43.6(CH2-Gly),68.2(CH2-Ph),120.9,121.0,121.1,126.5,126.5,129.0,129.1,129.2,130.4,135.2(C-Ph),150.1,150.2('ipso,,OPh),169.7,169.8(OO)。步驟2-4,-疊氮基-5,-[苯基(節(jié)氧基-甘氨酰基)-磷酸酯尿苷(1-33)借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,300.0mg,1.05mmol)的無水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(2.1mL1MTHF溶液,2.10mmol)和12a(4.2mL0.5MTHF溶液,2.10mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng)(9:1CHCl3:MeOH)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色^普純化,用CHCl3:MeOH(9:1)洗脫?;厥债a(chǎn)物,進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化(9:1CHCl3:MeOH)展開,得到1-33,為白色固體(78.2mg,收率13%)。31PNMR(CD3OD,121MHz):54.23,4.44;^-匪R(CD3OD,300MHz):57.63,7.61(lri,d,J=8.1Hz,H-6,),7.37-7.15(IOH,m,Ph),6.14-6.12(1H,m,H-l,),5.68,5,63(1H,d,J=8.1Hz,H-5),5.16(2H,s,OCM2-Ph),4.37-4.16(4H,m,H-2,,H曙3,,H-5,),3.833.78(2H,m,CH2-Gly)。MS(ES+)m/e611.0(MNa+)。精確質(zhì)量C24H25N6O10NaP要求值611.1267;實(shí)測值611.1254。實(shí)施例26(([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷?;鶀-甲基-氨基)-乙酸乙基酯(1-61)如實(shí)施例4所述制備辟題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.7mmol)、tert-BuMgCl(1.8mL1MTHF溶液,1.8mmol)、12b(0.51g,1.75mmol)和無水THF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,繼之以兩次制備型TLC色鐠,用CHCl3/MeOH(卯:10)展開,得到1-61,為白色固體(0.02g,收率5.4%)。31P匪R(CD4OD):54.39,4.64;,H匪R(CD4OD):57.99(1H,d,H6),6.98-7.21(5H,m,Ar-H),6'21(1H,dd,Hl,),5'83(1H,dd,H5),4.31畫4.42(2H,m,H2',H3,),4'21(2H,s,CHrC02Et),4.11(2H,q,O-CI^-CHs),2.8(3H,bs,n-CH3),1'46(3H,t,OCH2-Cg^)。實(shí)施例27(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2L疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基]-苯氧基-磷酰氨基卜丙酸叔丁基酯(1-50)借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-尿苷(13a,200.0mg,0.70mmol)的無水THF(10mL)溶液、tert-BuMgCl(1.4mL1MTHF溶液,1.40mmol)和12f(2.8mL0.5MTHF溶液,1.40mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng)(9:1CHCl3:MeOH)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化,用CHCl3:MeOH(9:1)洗脫?;厥债a(chǎn)物,進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用CHCl3:MeOH(9:l)洗脫,得到1-50,為白色固體(45.2mg,收率11%)。31PNMR(CD3OD,121MHz):54.99,4.73;'H-匪R(CD3OD,300MHz):57,67,7.64(1H,d,J=8.1Hz,H-6,),7.37-7,15(5H,m,Ph),6.20-6.15(IH,m,H-l,),5.75,5.68(IH,d,J=8.1Hz,H-5),4.24-4.14(4H,m,H-2,,H-3,,H-5,),3.91-3.84(1H,m,CH-Ala),1.48(3H,s,CH3-t畫丁基),1.46-1.32(3H,m,CH3-Ala)。13C-NMR(CD3OD;75MHz):521.1,21.2(CH3-Ala),28.6(C[C|j33)52.5,52.7(CH畫Ala),69.2,69.3(C國S,),74.0,74.2(C-2,,C-3,),83.1,83.2(£[CH33),92.3,92.8(C-l,),99.0,99.1(C-5),104.0,104.1(C-4,),121.7,121.8,126.8,131.3,(C-Ph),142.9,143.0(C畫6),152.4,152.6('C-ipso,O-Ph,C-2),166.2(C畫4),174.4,174.3(OO)。實(shí)施例28(S)-2-((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯(1-34)借助實(shí)施例7的工藝合成標(biāo)題化合物。將4,-疊氮基-2,,3,-亞異丙基胞苷-5,-苯基-(乙氧基-L-丙氨?;?I-磷酸酯(IV-3,95mg,0.159mmol)溶于60/40HOAc/水(5mL),加熱至90。C。在真空中除去溶劑后,粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型TLC純化(9:1DCM/MeOH),得到1-34,為白色固體(40mg,45%)。31P匪R(121.5MHz,d4-MeOH):54.75,4.60;&腿R(300MHz,d4-MeOH):57.69-7.62(1H,m,H-6),7.41-7.35(2H,m,Ph-CH),7.29-7.19(3H,m,Ph國CH),6.21-6,15(1H,m,H國l,),5.92-5.86(1H,m,H-5),4,63-4.11(6H,m,H,-2,H-3,,H-5,和CH2CH3),3.96(m,1H,Ala-CH),1.38-1.28(m,3H,Ala-CBb),1.26-1.23(m,3H,CH2CH3);13C匪R(75.5MHz,d4-MeOH):5175.56,175.51,175.29,175.23(C-O),168.07(C-4),152.38,152.30(Ar國C),143.52,143.35(C-6),131.30(Ar-C),126.81(Ar-C),121.81,121.74(Ar-C),99.13,99.00,98,89(C畫5),97.34(C-4,),94.26,93.87(C-l,),74.87,74.70(C畫3,),73.85(C-2,),69.22,69.08,69.02(C-5,),62.93(CH2CH3),52.15,51.98<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>實(shí)施例29(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-2-乙炔基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯(1-42)借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4,-乙炔基-尿苷(13c150.0mg,0.56mmol)的無7KTHF(10mL)溶液、tert-BuMgCl(l.lmL1MTHF溶液,1.10mmol)和12f(2.2mL0.5MTHF溶液,1.12mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng)(9:1CHCl3:MeOH)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色語純化,用CHCl3:MeOH(9:1)洗脫?;厥债a(chǎn)物,進(jìn)一步經(jīng)過制備型薄層色語純化兩次。第一平板用CHCl3:MeOH(9:1)展開,第二平板用CHCl3:MeOH(95:5)展開,得到1-42,為白色固體(43.9mg,收率14%)。31P-NMR(CD3OD,121MHz):54.73,4.58;^畫匪R(CD3OD,300MHz):S7.63,7.60(1H,d,J=8.1Hz,H-6,),7.40-7.21(5H,m,Ph),6.03-6.00(IH,m,H-l,),5.69,5.65(IH,d,J=8.1Hz,H-5),4.34-4.20(4H,m,H2,,H-3,,H-5,),3.89-3.83(1H,m,CH畫Ala),3.33-3.32(1H,m,sCH),1.46(3H,s,CH3畫t-丁基),1.36-1.33(3H,m,CH3Ala)。13C-NMR(CD3OD;75MHz):520.3,20.4,20.5,20.6(CH3-Ala),28.1,28.3(C[C|J33)52.0,52.2(CH-Ala),69.5,69.6,69.7,69.7(C-5,),71.8,73.9,74.0(C畫2',C-3,),78.6,79.0,79.4,80.1,82.6,82.7,82.9,83.1,83.2(OCH,C三CH,C-4,,C[CH33),91.0,91.1(C-l,),103.3,103.4(C-S),121.3,121.4,126.2,130.7,(C-Ph),142.5,142.6(C-6),151.9,152.0,152.1,152.2('C-ipso,O國Ph,C-2),165.8(C畫4),173.8,173.9,174,0,174.2(C-O)。MS(ES+)m/e574.1(MNa+)。精確質(zhì)量:C24H3。N30K)NaP要求值5V4.1567;實(shí)測值574.1575.實(shí)施例30{[(2議,38,4議,511)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-乙酸節(jié)基酯(1-49)借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4,-乙炔基-尿苷(13a,106.7mg,0.40mmol)的無水THF(10mL)溶液、tert-BuMgCl(0.80mL1MTHF溶液,0.80mmol)和12a(1.6mL0.5MTHF溶液,0.80mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng),用CHCl3:iMeOH(9:1)展開。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色語純化,用CHCl3:MeOH(95:5)洗脫?;厥债a(chǎn)物,進(jìn)一步經(jīng)過制備型薄層色鐠純化兩次。第一平板用CHCb:MeOH(95:5)展開兩次,第二平板用CHCl3:MeOH(95:5)展開四次,得到1-49,為白色固體(25.2mg,收率11%)。3'P-匪R(CD3OD,121MHz):55,89,5.60;'H-匪R(CD3OD,300MHz):S7.53,7.48(1H,d,J=8.1Hz,H-6),7.32-7.10(IOH,m,Ph),5.96-5.92(1H,m,Hl,),5.59,5.54(1H,d,J=8.1Hz,H-5),5.43(2H,s,OC|i2-Ph),4.34-4.09(4H,m,H-2,,H-3,,H-5,),3.783.71(2H,m,CH2-Gly),3.33(1H,m,sCH)。實(shí)施例31(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-2-乙炔基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸節(jié)基酯(1-56)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-乙炔基-尿苷(13c,150mg,0.56mmol)、tert-BuMgCl(1.2mL1MTHF溶液,1.2mmo1)、(千氧基曙L(fēng)-丙氨?;?-氯代磷酸苯基酯(12an,1.2mL1MTHF溶液,1.2mmol)和無7KTHF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色語純化,用CHCl3/MeOH梯度(卯:IO至80:20)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用CHCl3/MeOH(90:10)展開,得到1-56,為白色固體(40mg,收率12%)。31P醒R(121.5MHz,d4-MeOH):54,64,4.42;^匪R(300MHz,d4-MeOH):57.61-7.54(1H,dd,J=8.2,12.2Hz,H畫6),7.39-7.29(7H,m,Ph-畫CH),7.26-7.08(3H,m,Ph-CH),6.02-5.99(1H,m,H畫l,),5.70-5.60(1H,dd,J=19.7,8.0Hz,H-5),5.16(2H,m,Bn-CH2),4.33-4.19(4H,m,H-2,,H-3,和H畫5,),4.33-3.99(1H,m,Ala-CH),3.20(1H,m,OC-H),1.39-1.31(3H,m,Ala-CEb);13C匪R(75.5MHz,d4-MeOH):5174.93(C-O),166.34(C-4),152.36(C-2和Ph-C),143.04(C-6),137.60(Ar-C),131,27(Ar-C),130.01,129.72(Ar-C),126.71(Ar-C),121.85,121.78(Ar-C),103.84(C-5),91.65,91.55(C畫l,),83.57,83.45(C三C),74.53,74.43(C曙2'),72.34,72.29(C畫3,),70.19(C三C),68.45(C-5,和Bn-CH2),52.01(Ala-CH),20.86,20.78(Ala-CH3)。實(shí)施例32(R)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-2-乙炔基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸節(jié)基酯(I-41)借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物,使用4'-乙炔基-尿苷(13c,150mg,0.559mmo1)、tert-BuMgCl(l.lmL1MTHF溶液,1.119mmol)和(節(jié)氧基-D-丙氨?;?氯代磷酸苯基酯(12m,l.lmL1MTHF溶液,1.119mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色i普純化,用CHCl3:MeOH(90:10)洗脫?;厥债a(chǎn)物,進(jìn)一步經(jīng)過制備型硅膠薄層色鐠純化,用CHCl乂MeOH(9:1)展開,得到1-41,為白色固體(100mg,0.1723mmo1,收率17%)。31P醒R(d4-CH3OH):84.80,4.14;廳R(d4-CH3OH):57.55(1H,m,H6-尿苷),7.35(7H,m,CH-苯基),7.23(3H,m,CH-苯基),6.00(1H,m,Hl,-尿苷),5.65(1H,m,H2-尿苷),5.16(2H,s,CH2國千基),4.32(1H,m,H3,-胞苷),4.28(1H,m,H2,-胞苷),4.15(2H,m,H5,-胞苷),4.05(1H,m,CHa),3.18(1H、CH-乙炔基),1,36(3H,m,CEb丙氨酸);13CNMR(d4-CH3OH):5175.33,175.28,175.08,175.01(1C,C=0酯),166.37(1C,C4國尿苷),152.68,152.58,152.39,152.32(1C,C2-尿苷),143.13,143.06(1C,C6-尿苷),137.62,137.55(1C,C畫苯基),131.30,131.27(2C,CH-苯基),130.01(2C,CH國苯基),129.78,129.76,129.71(2C,CH-苯基),127.42(1C,C畫乙炔基),126.77(1C,CH-苯基),121.91,121.85,121.77,121.70(2C,CH-苯基),103.87,103.82(1CC5-尿苷),99.11,98.98(1C,C4,-尿苷),91.97,91.41(1C,Cl,-尿苷),74.55,74.44(1C,C3,-尿苦),72.40,71.99(1C,C2,-尿苷),70.32,70.25(1C,CH誦乙炔基),69.62,69.56(1C,CH:r節(jié)基),68.53,68.45(1C,C5,-尿苷),52.17,51.89(1C,CHa),20.87,20.78,20.68(1C,CEb-側(cè)鏈(lateralchain));MS(ES)m/e:608.1(MNa+,100%);精確質(zhì)量C27H28N3O10NaP要求值:608.1410;實(shí)測值608.1402。(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氣基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2+基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯(1-73)(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-羥基-砩酰氨基}-3-苯基-丙酸;氨復(fù)合物(I-72)和(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯;氨復(fù)合物(I-")借助實(shí)施例4的工藝合成標(biāo)題化合物1-71,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,300mg,1.05mmol)的無水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(2.1mL1MTHF溶液,2.1mmol)和12u(4.2mL0.5MTHF溶液,2.1mmo1)。借助TLC監(jiān)測反應(yīng)(9:1CHCb:MeOH)。加入PS曙Trisamine樹脂(1.5g,6.16mmo1),將反應(yīng)混合物攪拌lh。過濾樹脂,在真空中除去溶劑,得到粗產(chǎn)物,經(jīng)過柱色語純化,用CHCb:MeOH(9:l)洗脫。回收產(chǎn)物,進(jìn)一步經(jīng)過柱色鐠純化,用CHCl3:MeOH(93:7)洗脫,得到1-73,為白色固體(73.7mg,收率11%)。31P-NMR(CD3OD,121MHz):54.54,4.31;,H曙醒R(CD3OD,300MHz):57.58,7.55(1H,d,J=8.0HzH-6,),7.38-7.07(10H,m,Ph),6.17,6.11(IH,d,J=5.3Hz,H-l,),,5.74,5.64(1H,d,J=8.0Hz,H-5),4.33-3.74(7H,m,H2,,H-3',H曙5',CH畫Phe,OQ3bCH3),3.55-2.86(2H,m,CH2-Phe),實(shí)施例331.24-1.16(3H,m,OCH2C||3);C-匪R(CD3OD;75MHz):514.8,14.9(OCH2£H3),41.3,41.4(CH2-Phe),58.2,58.4(CH-Phe),62.8,62.9(O^H2CH3),68.8(C畫5'),74.0,74.2(C-2,,C-3,),92.5(C-l,),98.7,98.9(C畫5),104.0,104.1(C-4,),121.4,121.5,121.7,121.8,126.7,128.4,130.0,130.9,131.3,138.5(C-Ph),142.6,143.0(C國6),152.2,152.3,152.6('C-ipso,O-Ph、C-2),166.2(C畫4),174.2,174.3(C=0)。將I曙73(54.4mg,0.089叩mol)溶于4:1TEA/H20(2.5mL)溶液,將反應(yīng)混合物在RT攪拌2天。在真空中除去溶劑,粗產(chǎn)物經(jīng)過快速色謙純化,用i-PrOH/NH3/H20(9:0.3:0.7)洗脫,得到1-72,為白色固體(15.8mg,收率32%)。31P-NMR(D20,121MHz):S7.33;1H-NMR(D20,300MHz):S7.65(IH,d,J=8.1HzH-6),7.21-7.10(5H,m,H-Ph),5.99(1H,d,J=4.5HzH-l,),5.78(IH,d,J=8.1Hz,H-5),4.30-4.18(2H,m,H-2,,H-3,),3.65-3.53(3H,m,H-5,,CH國Phe),2.80-2.77(2H,m,CH2-Phe)。從1-73的水解作用還分離到1-71,為白色固體(20.8mg,收率42%)。31P-NMR(D20,121MHz):56.56;^-NMR(D20,300MHz):57.70(IH,d,J=8.1HzH6),7.29-7.16(5H,m,H-Ph),6.09(1H,d,J=4.1HzHl,),5.84(IH,d,J=8.1Hz,H-5),4.69-4.62(2H,m,H-2,,H-3,),4.40-3.64(7H,m,H5,,CH-Phe,OCgbCI^),3.19-3.12(2H,m,CH2-Phe),1.14-1.02(3H,m,OCH2C|J3)。實(shí)施例34(S)-2-{(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸千基酯(I-8)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.75mL1MTHF溶液,1.75mmol)、無水THF(10mL)、無水THF(10mL)和12w(1.75mLlMTHF溶液,1.75mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色傳純化,用CHCVMeOH梯度(10至20。/。MeOH)洗脫,繼之以制備型TLC純化,用CHCl3/MeOH(卯:10)展開,得到1-8,為白色固體(20mg,收率15%)。31P匪R(121.5MHz、CDC13):54.56,4.47;醒R(300MHz,d4-MeOH):57.55(1H,m,H國6),7.33-7.01(15H,m,Ph-CH),6.15-6.08(1H,m,H畫l,),5.69-5.58(1H,m,H-5),5.08(2H,m,Bn-CH2),4.50(1H,br,H-2,)4.29-4.06(2H,m,H誦5,),3.99-3.66(2H,m,H-3,和Phe-CH),3.15-3.00(1H,m,Bn-CH2),2.91-2.84(1H,m,Bn-CH2)。實(shí)施例35l-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸千基酯(II-3)步驟l-環(huán)戊基甘氨酸爺基酯對甲苯磺酸鹽借助實(shí)施例l(C)的工藝,從環(huán)戊基甘氨酸(5.0g,39.0mmo1)、TsOH—7jC合物(8.159g,42.9mmo1)、千基醇(20.4mL,194mmol)和曱苯(50mL)制備環(huán)戊基甘氨酸節(jié)基酯對曱苯磺酸鹽。分離產(chǎn)物14al,為白色固體(9.15g,23.4mmo1,60%)。5H(d4-CH3OH):8.56(3H,s,113+-氨基酸酯),7.72(2H,d,甲苯磺酸鹽,J=9.0Hz),7.4(2H,m,CH-苯基),7.35-7.30(5H,m,CH-苯基),7.25(2H,d,CH-苯基-甲絲酸鹽,J=9.0Hz),5.28(2H,s,CH2畫千基),2.37(3H,s,CH3-甲苯磺酸鹽),2.33(2H,m,CBb-環(huán)戊基),1.93(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.89(2H,m,CHr環(huán)戊基)。步驟2-(節(jié)氧基-環(huán)戊基甘氨?;?氯代磷酸苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(lla,1.56mL,7.67mmo1)、14al(3.0g,7.67mmo1)、無水TEA(2.138mL,15.34mmol)和無水DCM(15mL)。得到產(chǎn)物12al,為澄清黃色的油(2.57g,6.54mmo1,85%)。31PNMR(CDC13):57.90;,HNMR(CDC13):57.96(2H,d,CH-笨基,J=8,4Hz),7.44(2H,m,CH-苯基),7.39(4H,m,CH陽苯基),7.27(2H,d,CH-苯基,J=8.4Hz),5.24(2H,s,CH2畫節(jié)基),4.65(1H,s,NH),2.43(4H,m,CH2-環(huán)戊基),1.98(4H,CH2-環(huán)戊基)。步驟3-疊氮基-胞苷5,-0-苯基(芐氧基-環(huán)戊基甘氨?;?磷酸酯(n曙3)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷(13b,300mg,0.986mmo1)、tert-BuMgCl(2.46mL,1MTHF溶液,2.46mmol)和(千氧基曙環(huán)戊基甘氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12al,2.46mL1MTHF溶液,2.46mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色謙純化兩次,使用CHCl3/MeOH(95:5)作為第一柱的洗脫劑,CHCl3/MeOH(80:20)作為第二柱的洗脫劑。第二色譜產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型二氧化硅TLC純化,用CHCl3/MeOH(9:l)展開,得到11-3,為白色固體(30mg,0.047mmo1,5。/0)。31PNMR(d4-CH3OH):SP3.70,3.67;&NMR(d4-CH3OH):5H7.55(1H,m,H6-胞苷,J=7.3Hz),7.24(7H,m,CH-苯基),7.13(3H,m,CH-苯基),6.07(1H,m,Hl,-胞苷),5.75(1H,m,H5-胞苷,J=7.3Hz),5.05(2H,s,CH2-節(jié)基),4.23(1H,m,H2,-胞苷),4.15(1H,m,H3,-胞苷),4.10(2H,m,H5,-胞苷),2.00(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.92(2H,m,CH^環(huán)戊基),1.63(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.55(2H,m,CH2環(huán)戊基);13CNMR(d4-CH3OH):5C176.82(1C,OO酯),167.99(1C,C4國胞苷),158.56(1C,C2-胞苦),152.49,152.42(1C,C-苯基),143.48,143.36(1C,C6國胞苷),137.74,137.73(1C,C-苯基),131.73,131.55,131.20(2C,CH-苯基),130.20,129.98(1C,CH-苯基),129.73129.71,129.71,129.69(2C,CH-苯基),129.59,129.45(1C,CH曙苯基),127.37126.70(1C,CH-苯基),122.05,121.99,121.92(1C、苯基),99.16,99.04,99.02(1C,C5畫胞苷),97,24(1C,C4,-胞苦),93.87,93.75(1C,Cl,闘胞苷),74.88,74.84(1C,C3,-胞苷),73.79,73.70(1C,C2,畫胞苷),69.16,69.07,68.99,68.76(1C,C5,-胞普),68.72(1C,C-環(huán)戊基),68.61(1C,CH2-Ph),40.34,40.23,40.16,40.05(1C,CH2-環(huán)戊基),39.62,39.56,39.50(1C,CH2-環(huán)戊基),25.10,25.00(1C,CHr環(huán)戊基),24.98(1C,CHr環(huán)戊基)。實(shí)施例36l-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸乙基酯(II-1)步驟l-環(huán)戊基甘氨酸乙基酯鹽酸鹽借助實(shí)施例l(B)的工藝制備環(huán)戊基甘氨酸乙基酯鹽酸鹽,使用環(huán)戊基甘氨酸(5.0g,38.7mmo1)、亞硫酰氯(6.0mL,77.4mmol)和EtOH(34.10mL,58.1mmo1)。得到乙基酯14aj,為白色固體(2.25g,10.86mmo1,56%)。^NMR(d6-DMSO):5H8.82(3H,s,NHZ-氨基酸酯),4.19(2H,m,CHr乙基,J=7.1Hz),2.08(2H,m,CH;r環(huán)戊基),1.96(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.89(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.72(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.23(3H,t,CH3-乙基,J=7.1Hz)。步驟2-(乙氧基-環(huán)戊基甘氨?;?氯代磷酸苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(lla,2.64mL,12.9mmo1)、14aj(2.5g,12.9mmo1)、無水TEA(3.60mL,25.8mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12aj,為澄清白色固體(3.37g,10.19mmo1,79%)。31PNMR(CDC13):5P8.09;&NMR(CDC13):5H7.47(IH,m,CH-苯基),7.34(2H,m,CH畫苯基),7.30(2H,m,CH-苯基),4.74(IH,s,NH),4.27(2H,m,CH2-乙基,J-6.7Hz),2.30(4H,m,CH2-環(huán)戊基),1.92(2H,m,CH2-環(huán)戊基),1.87(2H,m,CH2-環(huán)戊基),1.35(3H,t,CH3-乙基,J=6.7Hz)。步驟3-疊氮基-胞苷5'-0-[苯基(乙氧基-環(huán)戊基甘氨?;?磷酸酯(II-l)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-胞苷(13b,300mg,0.986mmol)、tert-BuMgCl(2.46mL1MTHF溶液,2.46mmol)和12aj(2.46mL1MTHF溶液,2.46mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色i普純化,用CHCl3/MeOH(95:5)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到II-1,為白色固體(100mg,0.172inmo1,18。/0)。31P匪R(d4-CH3OH):SP3.74;1H匪R(d4CH3OH):5H7.70(1H,mH6-胞苷,J=7.6Hz),7.38(2H,m,CH-苯基),7.36(1H,m,CH-苯基),7.25(2H,m,CH-苯基),6.19(1H,m,Hl,-胞苷),5.87(1H,m,H2-胞苷,J=7.6Hz),4.37(2H,m,CH2-乙基),4.28(1H,m,H2,-胞苷),4.26(1H,m,H3,-胞普),4.15(2H,m,H5,-胞苷),2.00(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.92(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.63(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.55(2H,m,CH2畫環(huán)戊基),1.25(3H,m,CH3-乙基);13CNMR(d4-CH3OH):5C177.05(1C,C-O酯),168.05(1C,C4國胞苷),158.62(1C,C2-胞苷),152.52,152.43(1C,C-苯基),143.51,143.43(1C,C6-胞苷),131.00(2C,CH-苯基),126.70(1C,CH-苯基),122.07,122.00,121.93(2C,CH畫苯基),99.22,99.19,99.09,99.05(1C,C5-胞苷),97.21(1C,C4,畫胞苷),93.86,93.79(1C,Cl,-胞普),74.86(1C,C3,-胞普),73.87,73.79(1C,C2,-胞苷),69.20,69.12,69.05(1C,C5,-胞苷),68.72,68.69(1C,C-環(huán)戊基),62.93(1C,CH2-乙基),40.35,40.23(1C,CH2-環(huán)戊基),40.10,39.54(1C,CH2-環(huán)戊基),25.11,25.00(1C,012-環(huán)戊基),24.98(1C,012-環(huán)戊基),14.86(1C,CHb-乙基)。實(shí)施例37l嗎([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嗜啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸乙基酯;三乙基胺(II-6)向攪拌著的TEA(2mL,0.014mmol)與水(8mL,0,444mmol)的溶液加入疊氮基-胞苷5,-0-苯基(乙氧基-環(huán)戊基甘氨酰基)磷酸酯(II-l,(240mg,0.414mmo1)。將反應(yīng)物攪拌三天。在真空中除去溶劑,得到白色固體,從丙酮中結(jié)晶,得到II-6,為白色固體沉淀(5.6mg,0.0096mmo1,2。/0)。31P醒R(D20):54.67;!H醒R(D20):57.73(1H,d,H6-胞苷,J=7.6Hz),6.05(1H,d,Hl,國胞苷),5.98(1H,d,H5-胞苷,J=7.6Hz),4.35(2H,s,H2,畫胞苷,H3,-胞苷),4.05(2H,m,CH2-乙基,J=7.1Hz),3.90(2H,m,H5,-胞苷),3.08(6H,m,0[12^11+-三乙銨鹽),l.卯(2H,m,CH2-環(huán)戊基),1.78(2H,m,CH2-環(huán)戊基),1.60(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.55(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.18(3H,m,CH3-乙基,J=7.1Hz),1.14(9H,m,CH3-NH+Et3NH鹽)。實(shí)施例38l稱([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嗜啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸芐基酯(II-4)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,300mg,1.052mmo1)、tert-BuMgCl(2.10mL1MTHF溶液,2.10mmol)和(節(jié)氧基-環(huán)戊基甘氨?;?氯代磷酸苯基酯(12al,2.10mL1MTHF溶液,2.10mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH(95:5)洗脫,繼之以硅膠制備型TLC,用CHCl3/MeOH(9:1)展開,得到11-4,為白色固體(130mg,0.202mmo1,20%)。31P畫R(d4CH3OH):53.77,3.74;應(yīng)R(d4-CH3OH):57.58(1H,m,H6國尿苷,J=8.13Hz),7.28(7H,m,5CH-苯基、2CH-千基),7.15(3H,m,CH-千基),6.09(1H,m,Hl,-尿苷),5.55(1H,m,H5-尿苷,J=8.13Hz),5.08(2H,s,CH2-苯基),4.29(1H,m,H2,畫尿苷),4.24(1H,m,H3,-尿苷),4.09(2H,m,H5,-尿苷),2.04(2H,m,032-環(huán)戊基),1.98(2H,m,CH2-環(huán)戊基),1,64(2H,m,CH;r環(huán)戊基),1.55(2H,m,CHr環(huán)戊基);13CNMR(d4-CH3OH):5176.83(1C,C=0酯),166.20(1C,C4-尿苷),152.62,152.48,152.39(1C,C2國尿苷),143.00,142.88(1C,C6-尿苷),137.75,137.73(1C,C國苯基),131.22(2C,CH陽苯基),129.98(1C,C-千基),129.73(2C,CH-苯基),129.69(1C,CH-苯基),126.74(2C,CH畫千基),122.00(1C,Ch-千基),121.98,121.93(2C,CH-千基),103.99,103.96(1C,C5國尿苷),99.23,99.20,99.06(1C,C4,-尿苷),92.32,92.13(1C,Cl,-尿苷),74.86(1C,C3,-尿苷),69.32(1C,C2,-尿苷),69.25,68.79、(1C,C5,畫尿苷),68.75,68.62(2C,CH2-節(jié)基),40.35,40.24(1CCH2-環(huán)戊基),40.07,39.55(1C,CH2-環(huán)戊基),25.10(1C,CH2誦環(huán)戊基),24.99(1C,CH2-環(huán)戊基)。實(shí)施例391-{[(211,38,41^511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸乙基酯(II-5)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-尿苷(13a,300mg,1.052mmol)、tert-BuMgCl(2.10mL1MTHF溶液,2.1011111101)和(乙氧基-環(huán)戊基甘氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12aj,2.10mL1MTHF溶液,2.10mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色諳純化,用CHCl3/MeOH(95:5)洗脫,繼之以硅膠制備型TLC,用CHCl3/MeOH(9:1)展開,得到11-5,為白色固體(100mg,0.1723mmo1,16%)。31P匪R(d4-CH3OH):53.85,3.83;&畫R(d4-CH3OH):S7.69(1H,m,H6-尿苷,J=8.1Hz),7.38(2H,m,CH-苯基),7.27(1H,m,CH-苯基),7.23(2H,m,CH-苯基),6.18(1H,m,Hl,-尿苷),5.87(1H,m,H5-尿苷,J=8.1Hz),4.40(2H,m,CH2-乙基),4.35(1H,m,H2,-尿苷),4.22(1H,m,H3,畫尿苷),4.17(2H,m,H5,-尿苷),2.11(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.97(2H,m,CH2曙環(huán)戊基),1.73(2H,m,CH2-環(huán)淺基),1.64(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.25(3H,m,CH3-乙基);13CNMR(d4-CH3OH):5177.05(1C,00酯),166.22(1C,C4曙尿苷),152.63,152.51,152.42(1C,C2-尿苷),143.06,142.94(1C,C6誦尿苦),131.23(2C,CH-苯基),126.75(1C,CH-苯基),122.05,121.99,121.93(2C,CH-苯基),103.94(1C,C5畫尿普),99.29,99.24,99.15,99.10(1C,C4,-尿苷),92.23,92,14(1C,Cl,-尿苷),74.30,74.24(1C,C3,-尿苷),69.34(1C,C2,-尿苷),68.75(1C,C5,-尿苷),62.95(1C,C-環(huán)戊基),55.20(1C,012-乙基),40.37,40.25(1C,CHr環(huán)戊基),40.12,39.52,39.47(1C,CH2-環(huán)戊基),25.10,(1C,CH2畫環(huán)戊基),24.99(1C,CH2-環(huán)戊基),14.85(1C,CH3-乙基)。實(shí)施例40l-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基I-苯氧基-磷酰氨基)-環(huán)戊烷甲酸異丙基酯(n畫7)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,300mg,1.052mmol)、tert-BuMgCl(2'10mL1MTHF溶液,2.10mmol)和(乙氧基國環(huán)戊基甘氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12ak,2.10mL1MTHF溶液,2.10mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH(95:5)洗脫,繼之以硅膠制備型TLC,用CHCb/MeOH(9:l)展開,得到II-7,為白色固體(110mg,0.1995mmo1,12%)。31P匪R(d4-CH3OH):53.87,3.83;匪R(d4-CH3OH):57.69(1H,m,H6國尿苷,J=8.1Hz),7.37(2H,m,CH-苯基),7.27(1H,m,CH-苯基),7.24(2H,m,CH-苯基),6.18(1H,m,Hl,-尿苷),5.66(1H,m,H5-尿苷,J=8.1Hz),5.01(1H,m,CH-異丙基,J=3.4Hz),4.40(1H,m,H2,-尿苷),4.35(1H,m,H3,-尿苷),4.24(2H,m,H5,-尿普),2.10(2H,m,CH2-環(huán)戊基),2.02(2H,m,CH2-環(huán)戊基),1.73(2H,m,CHr環(huán)戊基),1.67(2H,m,CH2-環(huán)戊基),1.24(6H,d,2CBb-異丙基,J=3.4Hz);13CNMR(d4-CH3OH):5176.58(1C,CO酯),166.20(1C,C4-尿苷),152.64(1C,C2-尿苷),152.52,152.43(1C,C4誦尿苷),143.10,142.95(1C,C6-尿苷),131.26(1C,CH-苯基),126.76(1C,C曙苯基),122.07,122.08,121.95(1C,C-苯基),104.00,103.95(1C,C5-尿苷),99.26,99.17,99.12(1C,C4,國尿苷),92.35,92.15(1C,Cl,-尿苷),74.86(1C,C3,-尿苷),70.65(1C,C2,-尿苷),69.37,69.30,68.76(1C,C5,-尿苷),67.31(1C,C-環(huán)戊基),40.35,40.24(1C,CHr環(huán)戊基),39.51(1C,CH2-環(huán)戊基),25.19(1C,CH;r環(huán)戊基),25.10(1C,032-環(huán)戊基),22.35(2C,2CH;j-異丙基)。實(shí)施例41(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯(I隱5)步驟l-亮氨酸乙基酯氯代磷酸酯(Uq)如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(0.76mL,5.1mmo1)、L-亮氨酸乙基酯鹽酸鹽(14q,l.OOOg,5.1mmo1)、無水TEA(l.lmL,7.6mmol)和無水DCM(20mL)。得到氯代砩酸酯12q,為黃色油(1.58g,收率93%)。31P匪R(CDC13):59,50,9.72。步驟2-疊氮基-尿苷5,-CH苯基(乙氧基-L-亮氨?;?磷酸酯(I-5)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.7mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL1MTHF溶液,1.4mmo1)、12q(2.5mL0.27/g/mLTHF溶液,2.1mmol)和無7jCTHF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次柱色譜純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到1-5,為澄清無色的油,固化為白色泡沫(O.Olg,收率35%)。31P匪R(CD4OD):54.22,4.25;^醒R(CD4OD):S8.32(1H,d,H6),6.9誦7.2(5H,m,Ar-H),6.27(1H,dd,Hl,),5.68(1H,dd,H5),4.3-4.5(2H,m,H2,,H3,),4.06(2H,q,CHb-Cg^),3.45(1H,t,NH-Cg-C02Et)),1.9(3H,m,CHrCg(CH3)2),1.24(3H,t,CHrCH2)0.97-1.00(6H,m,CH2-CH(C|y2);13CNMR(CD4OD):5173.2,165.8,156.7,1$3.2,142.1,130.0,128.7,121.3,118.1,111.1,87.2,82.2,63,2,58.3,43.2,42.8,34.7,25.8,23.2,22.9,22,1,11.1。實(shí)施例42(8)-2-{[(211,38,411,51^)-5-(4-氨基-2-氧代-211-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-4-曱基-戊酸乙基酯(1-27)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-胞苷(13b,400mg,1.32mmol)、tert-BuMgCl(3.3mL1MTHF溶液,3.3mmol)、12q(1.05gmL3.31mmol)和無水THF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次柱色譜純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,繼之以制備型tXC,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到1-27,為澄清無色的油,固化為白色泡沫(0.01g,收率35%)。31P醒R(CD4OD):53.22,3.53;,H畫R(CD4OD):S8.10(1H,d,H6),6.9-7.2(5H,m,Ar曙H),6.24(1H,dd,Hl,),5.85(1H,dd,H5),4.2-4.3(2H,m,H2,,H3'),3.96(2H,q,CBb-Cgj),3.74(1H,t,NH-Cg-C02Et)),1.61.8(3H,m,CHrC|J(CH3)2),1.43(3H,t,CHrCH2),0.96-1.00(6H,m,CH2CH(C|y2);13C醒R(CD4OD):5168,158,143,131.3,126.7,121.7,121.6,98.9,97.2,94.0,74.8,73.9,62.7,54,9,31.1,26.0,23.5,22.3,14.8。實(shí)施例43(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嗜啶-l-基)-2-疊氮基-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸異丙基酯(1-57)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷(13b,400mg,1.32mmol)、tert-BuMgCl(3.3mL1MTHF溶液,3.3mmo1)、12r(1.05gmL,3.31mmol)和無水THF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次柱色i脊純化,用CHCl3/MeOH(85:15)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(90:10)展開,得到1-57,為白色固體(0.024g,收率3%)。31PNMR(CD4OD):54.35,4.51;&NMR(CD4OD):58.18(1H,d,H6),6.72-7.05(5H,m,Ar-H),6.32(1H,dd,Hl,),5'76(1H,dd,H5),4.15-4.36(2H,m,H2,,H3,),4.29(1H,m,0-Cg-(CH3)2),3.56(1H,t,NH-Cg-C02Et)),1.79(2H,m,CHrCH(CH3)2),1.35畫1.48(6H,m,0-CH畫(CHj)2),)0.95-l.l(6H,m,CH2-CH(Cjy2)。實(shí)施例44U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧咬-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基畫四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-乙酸節(jié)基酯(1-58)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,400mg,1.32mmol)、tert-BuMgCl(3.3mL1MTHF溶液,3.3mmol)、12r(1.26gmL,3.33mmo1)和無水THF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色i普純化,用CHCl3/MeOH(卯:10)洗脫,繼之以三次制備型TLC色譜,用CHCl3/MeOH(90:10)展開,得到1-58,為白色固體(0.06g,收率8%)。31P匪R(CD4OD):54.11,4.34;^匪R(CD4OD):5H8.42(1H,d,H6),6.72-7.05(5H,m,Ar畫H),6.32(1H,dd,Hl,),5.76(1H,dd,H5),4.15-4.36(2H,m,H2',H3'),4.29(1H,m,0-Cg-(CH3)2),3.56(1H,t,NHC|J-C02Et)),1.79(2H,m,CHrCg(CH3)2),1.35-1.48(6H,m,0-CH-(Cg^)2),0.95-1.1(6H,m,CH2-CH(C|y2)。實(shí)施例45(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4誦二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-4-曱基-戊酸節(jié)基酯(1-19)步驟l-亮氨酸節(jié)基酯氯代磷酸酯如實(shí)施例B所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(lla,0.55mL,3.7mmo1)、L-亮氨酸節(jié)基酯甲苯磺酸鹽(14sl.Olg,3.7mmo1)、無水TEA(1.0mL,7.4mmol)和無水DCM(20mL)。得到氯代磷酸酯12s,為黃色的油(1.50g,收率91%)。31P匪R(CDC13):59.36,9.60。步驟2-疊氮基-胞苷5',-0-[苯基(千氧基-L-亮氨?;?磷酸酯(I-19)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-胞苷(13b,400mg,1.32mmo1)、tert-BuMgCl(3.3mL1MTHF溶液,3.3mmol)、12s(1.41g,3.3mmol)和無水THF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH(卯:10)洗脫,繼之以三次制備型TLC色語,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到1-19,為白色固體(0.04g,收率35%)。31PNMR(CD4OD):54.66,5.00;,HNMR(CD4OD):57.82(5H,m,Ar-H,7'35(1H,s,H6),7.28(5H,m,Ar畫H),6.31(1H,dd,Hl,),5.79(1,dd,H5),5.19(2H,s,CHrPh),4.1-4.3(2H,m,H2',H3,),4.1(1H,t,NHC|i-C02Et)),3.91(2H,q,CH3國CH^),1.5誦1.7(3H,m,CHrCg(CH3)2),0.98(6H,m,CH2-CH(Cgj)2),175.8,154.5,131.33,131.27,130.72,130.42,129.8,126.9,126.8,124,8,121.9,121.8,121.7,121.63,121.57,26.0,25.8,23.6,23.5,22.3,21.9,14.9,14.86,9.6。實(shí)施例46(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸芐基酯(1-36)步驟l-纈氨酸節(jié)基酯氯代磷酸酯(12aq)如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(lla,1.22mL,8.2mmo1)、L-纈氨酸節(jié)基酯鹽酸鹽(2.000g,8.2mmo1)、無水TEA(2.3mL,16.4mmol)和無水DCM(20mL)。得到氯代磷酸酯12aq,為黃色的油(2.97g,收率95%)。31PNMR(CDC13):510.30,10.87。步驟2-如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷(13b,400mg,1.32mmo1)、tert曙BuMgCl(3.3mL1MTHF溶液,3.3mmol)、12aq(1.26g,3.3mmol)和無7jCTHF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色i普純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,繼之以三次制備型TLC色傳,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到1-36,為白色固體(0.08g,收率10%)。31P匪R(CD4OD):55.36,5.66;&匪R(CD4OD):58.12(1H,s,H6),7.31(5H,m,Ar-H),7.2(5H,m,Ar畫H),6.24(1H,m,Hl,),5.89(1H,m,H5),5.21(2H,s,CHrPh),4.3-4.4(2H,m,H2,,H3,),3.52(CgCH(CH3)2),2.10(1H,m,-Cg(CH3)2),0.7-1.0(m,6H,-CH(Cg^2),)。實(shí)施例47(S)-2-{(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸節(jié)基酯(I-46)如實(shí)施例4C1所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.70mmol)、tert畫BuMgCl(1.8mL1MTHF溶液,1.8mmol)、12aq(0.669g,1.75mmoI)和無水THF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次柱色i普純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,繼之以制備型TLC色i普,用CHCl3/MeOH(88:12)展開,得到1-46,為白色固體(0.055g,收率15%)。31P匪R(CD4OD):55.21,5.40;^匪R(CD4OD):S8.20(1H,s,H6),7.3畫7.4(5H,m,Ar-H),7.1-7.35(5H,m,Ar陽H),6.10(1H,m,Hl,),5'81(1H,m,H5),5'27(2H,s,CHrPh),4.1曙4.4(2H,m,H2,,H3,),3.62(CH-CH(CH3)2),2.1-2.2(1H,m,C廷(CH3)2),0.7-1.0(m,6H,-CH(C^2),)。實(shí)施例48(2S,3S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-戊酸乙基酯(111)步驟1-L-異亮氨酸乙基酯鹽酸鹽借助實(shí)施例l(B)的工藝制備L-異亮氨酸乙基酯鹽酸鹽,使用L-異亮氨酸(5.0g,38.1mmol)、亞硫酰氯(8.3mL,11.44mmol)和EtOH(33.54mL,57.15mmol)。得到乙基酯14t,為無色的油(2.5g,14.91mmo1,39%)。^NMR(CDC13):58.71(3H,s,NH;j-氨基酸酯),4.21(2H,m,《12-乙基),3.97(1H,m,CHa),2.15(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.48(2H,m,CHr側(cè)鏈)1.25(3H,s,CHs畫乙基),1.04,(3H,s,CH3-側(cè)鏈),O.卯(3H,s,CBb-側(cè)鏈)。步驟2-(乙氧基-L-異亮氨?;?氯代磷酸苯基酯(12t)如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(lla,1.00mL,6.76mmo1)、14t(1.4g,6.76mmo1)、無水TEA(1.88mL,13.52mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12t,為澄清白色固體(1.6g,4.8mmo1,71%)。31P醒R(CDC13):510.64,10,01;^匪R(CDC13):57.26(1H,m,CH-苯基),7.19(2H,m,CH-苯基),7.16(2H,m,CH-苯基),7.28(1H,m,CH-苯基),4.76(1H,m,NH),4.15(2H,m,CHr乙基,J=7.08Hz),3.89(1H,m,CHa),1.82(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.43(2H,m,CH2畫側(cè)鏈),1.16(3H,m,CH3誦乙基),0.87-0.86(6H,2CBb國側(cè)鏈)。步驟3-疊氮基-胞苷5,-0-[苯基(乙氧基丄-異亮氨酰基)磷酸酯(1-11)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-胞苷(13b,300mg,0.986mmo1)、tert國BuMgCl(2.46mL1MTHF溶液,2.46mmol)和12t(2.46mL1MTHF溶液,2.46mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色i普純化,用CHCl3/MeOH(95:5)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到I-ll,為白色固體(20mg,0.034mmo1,3。/0)。31P醒R(d4-CH3OH):55.55,5.30;匪R(d4-CH3OH):57.62(1H,m,H6-胞苷,J=7.7Hz),7.34(2H,m,CH-苯基),7.23(1H,m,CH-苯基),7.17(2H,m,CH-苯基),6.14(1H,m,Hl,-胞苷,J=9.51Hz),5.83(1H,m,H5-胞苷,J=7.7Hz),4.31(2H,m,CHr乙基),4.19(1H,m,H2,-胞苷),4.13(1H,m,H3,-胞苷),4.08(2H,m,H5,-胞苷),3.71(1H,m,CHa),1.74(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.45(2H,m,CH2-側(cè)鏈)1.15(3H,m,CH3曙乙基),0.85-0.82(6H,m,2CH3國側(cè)鏈)。實(shí)施例49(S)畫2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸甲基酯(I-1)按照實(shí)施例7制備標(biāo)題化合物,將4,-疊氮基-2,,3,-亞異丙基胞苷一5,-[苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯(IV-4,140mg,0.248mmol)溶于60/40乙^/水混合物,加熱罩90。C。在真空中除去溶劑,經(jīng)過制備型TLC純化,用DCM/MeOH(9:l)展開,得到1-1,為白色固體(37mg,22%)。31P醒R(121.5MHz,d4-MeOH):54.71,4.54;H醒R(300MHz,d4-MeOH):57.71-7.63(1H,m,H-6),7.39-7.35(2H,m,Ph-CH),7.28-7.20(3H,m,Ph-CH),6.20-6.14(1H,dd,J=4.5和14.5Hz,H-l,),5.94-5.87(1H,mH畫5),4.40-4.19(4H,m,H曙2,,H-3,和H-5,),4.02-3.97(1H,m,Ala畫CH),3.71(3H,m,-OCH3),1.37-1.33(3H,m,Ala-CH3);13C匪R(75.5MHz,d4-MeOH):5175,09,175.04,174.81,174.75(C-O),167.17(C-2),157.72(C-4),151.53,151.44,151.43(Ph畫C),142.62,142.48(C-6),130.41(Ar-C),125.92(Ar-C),120.94,120.88(Ar-C),98.27,98.16,98.14,98.03(C-5),96.46(C-4,),93.36,92.94(C畫l,),74.00,73.83(C-3,),72.99(C-2,),68.31,68.24,68.19,68.12(C-5,),52.40(OCH3),51,16,51.01(Ala畫CH),20.02,19.93,19.79,19.69(Ala-CH3)。實(shí)施例50(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸曱基酯(1-54)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.701mmo1)、tert-BuMgCl(1.4mL1MTHF溶液,1.4mmo1)、無水THF(10mL)和12c(1.4mL1MTHF溶液,1.4mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH梯度(90:10至80:20)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(卯:10)展開,得到1-54,為白色固體(29mg,收率10%)。31P匪R(121.5MHz,d4-MeOH):54.78,4.57;〗H匪R(300MHz,d4-MeOH):57.68-7.61(1H,m,H-6),7.42-7.36(2H,m,Ph-CH),7.28-7.20(3H,m,Ph-CH),6.18-6.11(1H,m,H-l,),5.75-5.66(1H,m,H-5),4.42-4.35(2H,m,H-2,和H-3,),4.23-4.16(2H,m,H-5,),4.06-3.95(1H,m,Ala畫CH),3.70(3H,m,OCH3),1.38-1.33(3H,m,Ala-CH3);13CNMR(75.5MHz,d4-MeOH):5176,01,175.96,175.70(C=0),166.25(C-2),152.66,152.59,152.40,152.31(Ph-C),143.12(C-6),131.32(Ar-C),126.82(Ar-C),121.80,121.73(Ar-C),104.09,104.01(C畫5),99.19,99.05,98.92(C-4,),92.83,92.44(C-l,),74.00,73.84(C-3,),74.20,74.15,74.04(C-2,),69.28,69.21,69.13,69.06(C-5,),53.30(-OCH3),52.03,51.87(Ala-CH),20.91,20.83,20.68,20.58(Ala-CH3)。實(shí)施例51(R)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸芐基酯(1-32)步驟l-(芐氧基-D-丙氨?;?氯代磷酸苯基酯(12m)如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(lla,0.637mL,4.27mmo1)、D-丙氨酸千基酯磺酸鹽(14m,0.9g,4.27mmo1)、無水TEA(1.19mL,8.54mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12m,為澄清的油(1.15g,3.25mmo1,76%)。31PNMR(CDC13):59.29,9.05;NMR(CDC13):57.41(6H,m,5CH-苯基、1CH曙節(jié)基),7.32-7.30(4H,m,CH-節(jié)基),5.26(2H,d,CH;r節(jié)基),4.66(1H,m,NH),4.34(1H,m,CHa),1.57(3H,m,CH3-丙氨酸)。步驟2-疊氮基-胞苷5'-0-[苯基(芐氧基-D-丙氨?;?磷酸酯如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷(13b,300mg,0.986mmol)、tert-BuMgCr(2.46mL1MTHF溶液,2.46mmol)和12m(2.46mL1MTHF溶液,2.46mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色讒純化,用CHCl3/MeOH(95:5)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到1-31,為白色固體(20mg,0.033mmo1,3。/0)。31P匪R(d4-CH3OH):54.80,4.26;!H匪R(d4-CH3OH):57.63(1H,m,H6-胞苷,J=7.6Hz),7.35(6H,m,5CH畫苯基、1CH-千基),7.23(4H,m,CH-芐基),6.15(1H,m,Hl,-胞苷),5.89(1H,m,H5-胞苷,J=7.6Hz),5.16(2H,s,CH2-千基),4.35(2H,m,H5,-胞苷),4.26(1H,m,H2,畫胞苷),4.23(1H,m,H3,-胞苷),4.16(1H,m,CHa),1.34(3H,m,CBb-丙氨酸)。實(shí)施例52(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1畫基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯(1-24)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.70mmol)、tert-BuMgCl(1.74mL1MTHF溶液,1.74mmol)和12d(1.74mL1MTHF溶液,1.74mmol)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色語純化,用CHCl3/MeOH梯度(卯:IO至80:20)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(90:10)展開,得到1-24,為由色固體(17mg,收率5%)。31P醒R(121.5MHz,d4-MeOH):54.84,4.61;&匪R(300MHz,d4-MeOH):57.69-7.62(1H,m,H-6),7.42-7.36(2H,m,Ph-CH),7.29-7.20(3H,m,Ph-CH),6.19-6.11(IH,m,H畫l,),5.75-5.66(1H,m,H-5),4.82(1H,s,H-2,),4.25(1H,m,H-3,),4.17-4.12(2H,m,H誦S,),4.00-3.92(IH,m,Ala畫CH),1.38-1.32(3H,m,Ala-CH3),1.29-1.23(3H,m,CH2CH3)。實(shí)施例53(R)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯(1-53)(叔丁氧基-D-丙氨?;?氯代磷酸苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(lla,I.640mL,ll.OOmmol)、D-丙氨酸叔丁基酉旨鹽酸鹽(14j,2.00g,II.OOmmol)、無水TEA(l'61mL,22.00mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12j,為澄清的油(1.43g,4.46mmol,41%)。31PNMR(CDC13):39.48,9.30;!HNMR(CDC13):57.37-7.12(5H,m,5CH-苯基),4.84(1H,m,NH),4.80(IH,m,CHa),1.93(9H,s,CHr叔丁基),1.39(3H,d,CHr丙氨酸,J=4.2Hz)。步驟2-疊氮基-胞苷5'-0-l苯基(叔丁氧基-D-丙氨?;?磷酸酯如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-胞苷(13b,250mg,0.821mmol)、tert-BuMgCl(2.05mL1MTHF溶液,2.054mmol)和12j(2.05mL1MTHF溶液,2.054mmol)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化,用CHCl3/MeOH(95:5)洗脫,"繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到1-53,為白色固體(3.5mg,0.033mmo1,1%)。31P醒R(d4-CH3OH):54.91,4.45;匪R(d4CH3OH):57.67(1H,m,H6-胞苷,J=7.5Hz),7.45(5H,m,CH-苯基),6.17(1H,m,Hl,-胞苷),5.92(1H,m,H5-胞苷,J=7.5Hz),4.40-4.18(2H,m,H2,-胞苷,H3,-胞苷,H5,畫胞苷),3.85(1H,m,CHot),1.45(9,s,CH3-叔丁基),1.37(3H,m,CHr丙氨酸);MS(ES)m/e:5卯(MNa+,100%);精確質(zhì)量C22H30N7O9NaP要求值5卯.1761;實(shí)測值5卯.1740。實(shí)施例54(S)-2-{(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基卜丙酸千基酯(1-13)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.75mL1MTHF溶液,1.75mmol)和12an(1.75mL1MTHF溶液,1.75mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色i脊純化,用CHCl3/MeOH梯度(90:10至80:20)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(卯:10)展開,得到1-13,為白色固體(29mg,收率7%)。31P醒R(121.5MHz,d4-MeOH):54.80,4.54;^畫R(300MHz,d4-MeOH):57.65-7.58(1H,m,H-6),7.36-7.34(7H,m,Ph-CH),7.26-7.19(3H,m,Ph-CH),6.17-6.13(1H,m,H畫l,),5.72-5.64(1H,m,H-5),5.16(2H,s,Bn-CH2),4.35(2H,m,H-2,和H-3,),4.17-4.12(2H,m,H-5,),4.05(1H,m,Ala-CH),1,41-1.34(3H,m,Ala-CH3);13C醒R(75.5MHz,d4-MeOH):5176.98,174.97,174.89(C-O),166.34(C-4),152,66,152.31(Ph畫C),143.04,142.82(C-6),137.77,173.58(Ar-C),131.30(Ar-C),130.51,130.00,129.92,129.70(Ar-C),126.77(Ar-C),124.25(Ar-C),122.02(Ar-C),121.96,1221.82,121.78,121.72(Ar-C),104.10,104.00(C-5),99.04,98.91(C-4,),92.80,92.33(C畫l,),74.24,74.14,74.05(C-2'和C-3,),69.28(C-5,),68.46,68.06(Bn-CH2)52.20,52.02(Ala-CH),21.89,21.82,20.87,20.78(Ala-CH3)。實(shí)施例55(R)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸節(jié)基酯(1-40)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL1MTHF溶液,1.402mmol)和(節(jié)氧基-D曙丙氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12m,2.10mL1MTHF溶液,2.10mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色語純化,用CHCl3/MeOH(95:5)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(9:1)展開,得到1-40,為白色固體(100mg,0.1723mmo1,16%)。31P匪R(d4-CH3OH):54.89,4.29;&匪R(d4-CH3OH):57.61(1H,m,H6曙尿苷),7.36(7H,m,CH-苯基),7,25(3H,m,CH曙苯基),6.15(1H,m,Hl,-尿苷),5.68(1H,m,H5-尿苷),5.17(2H,s,CH2畫千基),4.38(1H,m,H3,-胞苷),4.32(1H,m,H2,醫(yī)胞苷),4.23(2H,m,H5,-胞苷),4.05(1H,m,CHa),1.36(3H,m,CH3-丙氨酸);13CNMR(d4-CH3OH):5175.34,175.29,175.07,175.01(1C,C=0酯),166.22(1C,C4曙尿苷),152.65,152,56,152.40,152.36,152.31,152.27(1C,C2-尿苷),142.94,142.86(1C,C6-尿苷),137.60,137.54(1C,C-苯基),131.31(2C,CH-苯基),130.00(2C,CH-苯基),129.79,129.76,129.72(2C,CH-苯基),126.79(1C,CH-苯基),121.83,121.77,121.71,121.64(2C,CH誦苯基),104.03,103.99(1C,C5-尿苷),99.11,98.98(1C,C4,-尿苷),92.69,92.43(1C,Cl,-尿苷),74.22,74.16(1C,C3,-尿香),74.13,73.93(1C,C2,畫尿苷),69.28,69.21(1C,CH;r千基),68.71,68.65,68.54,68.48(1C,C5,畫尿苷),52.17,51.92(1C,CHa),20.80,20.70,20.59(1C,CH3-側(cè)鏈)MS(ES)m/e:625.1(MNa+,100%);精確質(zhì)量C2SH27N6O10NaP要求值625.1424;實(shí)測值625.1424。實(shí)施例56(R)-2-((2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸異丙基酯(1-60)步驟1-D-丙氨酸異丙基酯鹽酸鹽借助實(shí)施例l(B)的工藝制備D-丙氨酸異丙基酯鹽酸鹽,使用D-丙氨酸(7.0g,78.6mmol)、亞石克酰氯(11.42mL,157.2mmol)和IPA(90mL,1.178mmo1)。得到異丙基酯14ap,為白色固體(8.3g,49.70mmo1,64%)。,HNMR(d6-DMSO):58.70(3H,s,1\113+-氨基酸酯),4.87(1H,m,CH-異丙基,J=6.3Hz),1.54(3H,m,CKb-丙氨酸),1.25(6H,d,CH3異丙基,J=6.3Hz)。步驟2-(異丙氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(lla,1.79mL,12.0mmo1)、14ap(2.0g,12.0mmo1)、無水TEA(3.34mL,24.0mmol)和無水DCM(25mL)。得到氯代磷酸酯12ap,為澄清黃色的油(0.77g,2.52mmo1,21%)。31PNMR(CDC13):59.41,9.09;!HNMR(CDC13):57.43(2H,m,CH-苯基),7.25(IH,m,CH畫苯基),6.80(2H,m,CH-苯基),5.00(IH,m,NH),4.97(IH,m,CH-異丙基),1.48(3H,m,CHb-丙氨酸),1.27(6H,m,CH3-異丙基)。步驟3-疊氮基-尿苷,5,-0-[苯基(異丙氧基-環(huán)戊基甘氨?;?1磷酸酯(1-60)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.701mmo1)、tert畫BuMgCl(l.OmL1MTHF溶液,L052mmol)和12ap(l.OmL1MTHF溶液,1.052mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色諳純化,用CHCl3/MeOH(95:5)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(9:1)展開,得到1-60,為白色固體(19.7mg,0.0355mmo1,4。/0)。31P醒R(d4-CH3OH):54.97,4.41;'H匪R(d4-CH3OH):57.71(1H,m,H6-尿苷),7.30(2H,m,CH-苯基),7.27(1H,m,CH-苯基),7.20(2H,m,CH-苯基),6.18(1H,m,Hl,-尿苷),5.66(1H,m,H5-尿苷),4.98(1H,m,CH-異丙基,J=3.4Hz),4.42(1H,m,H2,-尿普),4.37(1H,m,H3,畫尿苷),4.24(2Hm,H5,-尿苷),1.45(3H,na,CHr丙氨酸),1.24(6H,d,2CBb-異丙基,J=3.4Hz)。實(shí)施例57(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-吹喃-2-基甲氧基l-苯氧基-磷酰氨基卜丙酸異丙基酯(1-14)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-尿苷(13a,100mg,0.35mmo1)、tert-BuMgCl(6.87mL1MTHF溶液,0.87mmol)和12e(0.871MTHF溶液,0.87mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化,用CHCl3/MeOH梯度(90:10至80:20)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(卯:10)展開,得到1-14,為白色固體(33.6mg,收率17%)。31P匪R(121.5MHz,d4-MeOH):54.87,4.64;,H匪R(300MHz,d4-MeOH):57.64(1H,m,H-6),7.39(2H,m,Ph畫CH),7.29(3H,m,Ph-CH),6.15(1H,m,H-l,),5.66(1H,m,H-5),4.97(1H,s,H-2,),4.37(2H,m,iso-Pr-CH和H畫3'),4.17-4.12(2H,m,H畫5'),3.99-3,92(1H,m,Ala-CH),1.34(3H,m,Ala-CH3),1.24(6H,m,iso-Pr-CH3)。實(shí)施例58(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)丄疊氣基-5-(2,4-二氧代畫3,4-二氫-2H-嘧啶曙l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸仲丁基酯(1-62)步驟l-D-丙氨酸2-丁基酯對曱苯磺酸鹽借助實(shí)施例l(C)的工藝,從D-丙氨酸(5,0g,56.1mmo1)、pTsOH—水合物(11.747g,61.7mmo1)、2-丁醇(26mL,280mmol)和甲苯(50mL)制備D-丙氨酸2-丁基酯對甲苯磺酸鹽。分離產(chǎn)物14k,為白色固體(12.44g,39.2mmo1,70%)。NMR(d4-CH3OH):58.49(3H,s,1^113+-氨基酸酯),7.85(2H,d,曱苯磺酸鹽,J=8.0Hz),7.15(2H,d,CH-曱苯磺酸鹽,J=8.0Hz),4.204.00(2H,CHot,CH曙2-丁基),2.42(3H,s,CH3-甲^t酸鹽),1.49(3H,d,CHr丙氨酸,J=9.0Hz),1.24-1.20(5H,m,CH2陽2-丁基,CH3-2-丁基),0.94(3H,m,CH3-2-丁基)。步驟2-(2-丁氧基-0-丙氨酰基)氯代磷酸苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(lla,1.40mL,9.45mmo1)、14k(3.0g,9.45mmo1)、無水TEA(2.63mL,18.90mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12k,為澄清黃色的油(2.70g,8.44mmo1,71.93%)。31PNMR(CDC13):59.51,9爭32;NMR(CDC13):S7.37-7.12(5H,m,5CH隱苯基),4.96-4.76(1H,m,NH,CHa),4.05(1H,m,CH畫2-丁基),1.41(3H,d,CH3-丙氨酸),1.24-1.19(5H,m,《12-2-丁基,CH3-2-丁基),0.92(3H,m,CH3-2-丁基)。步驟3-疊氮基-尿苷5'-0-[苯基(2-丁氧基-D-丙氨酰基)磷酸酯(I-62)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL1MTHF溶液,1.402mmol)和12k(1.40mL1MTHF溶液,1.402mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化,用CHCl3/MeOH(85:15)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(9:1)展開,得到1-62,為白色固體(18.2mg,0.033mmol,5%)。31PNMR(d4CH3OH):54.97,4.96,4.45,4.41;,HNMR(d4-CH3OH):57.70(1H,m,H6-胞苷,J=10.0Hz),7.42-7.21(5H,m,CH國苯基),6'15(1H,m,Hl,畫胞苷),5.72(1H,m,H5-胞苷,J=10.0Hz),4.40-4.15(2H,m,H2,-胞苷,H3,畫胞苷,H5,-胞苷),3.91(1H,m,CHot),1.61(3H,d,CH3-丙氨酸),1.40-1.19(5H,m,CHr2-丁基,CH3-2誦丁基),0.91(3H,m,CH3-2-丁基);13CNMRdept(d4-CH3OH):5143.03,142.94(1C,C6-尿苷),131.32(1C,CH-苯基),121.86,121.79(2C,CH-苯基),121.72,121.66(2C,CH-苯基),104.05(1C,C5-胞苷),92.60-92.43(1C,Cl,畫尿苷),75.30,74.84(1C,C3,-尿苷),74.27,74.15,74.09,74.04(1C,C2,-尿苷),69.26(1C,C5,-尿普),68.86(1C,CH-2-丁基),52.01(1C,CH畫oc),30.20,30.16(1C,CH2-2-丁基),20.53,20.47(1C,CH3-側(cè)鏈),20.18,20.14(1C,CH3-2-丁基),20.05,19,97(1C,CH3-2-T基)。實(shí)施例59(R)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嗜啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸十二烷基酯(1-64)步驟l-D-丙氨酸十二烷基酯對曱苯磺酸鹽借助實(shí)施例l(C)的工藝,從D-丙氨酸(2.5g,28.0mmo1)、TsOH—7片合物(5.87g,30.9mmo1)、十二烷基醇(13.0g,280mmol)和甲苯(50mL)制備D-丙氨酸十二烷基酯對甲苯磺酸鹽(141)。分離產(chǎn)物,為白色固體(7,92g,18.48mmo1,66%)。HNMR(d4-CH3OH):58.45(3H,s,NH/畫氨基酸酯),7.82(2H,d,甲苯磺酸鹽,J=8.1Hz),7.19(2H,d,CH-甲苯磺酸鹽,J=8.1Hz),4.16-4.00(3H,CHa,CH2-十二烷基),2.40(3H,s,CH3誦曱^^酸鹽),1.49(3H,d,CH3-丙氨酸,J=7.2Hz),1.30(22H,m,CH;r十二烷基),0.94(3H,t,CH3-十二烷基,J=6.3Hz)。步驟2-(十二烷氧基-D-丙氨?;?氯代磷酸苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(lla,0.521mL,3.49mmol)、D-丙氨酸十二烷基酯甲苯磺酸鹽(141,1.5g,3.49mmo1)、無水TEA(0.959mL,6.88mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯121,為澄清的油(1.00g,2.34mmo1,670/0)。31P匪R(CDC13):59,38,9.15;H匿R(CDC13):7.41-7.19(5H,m,5CH畫苯基),4.78(1H,m,NH),4.25-4.00(3H,m,CHa、CH2陽十二烷基),1.54(3H,m,CH3-丙氨酸),1.28(22H,m,11CH2畫十二烷基),0.91(3H,t,CH3-+二烷基,J=6.3Hz)。步驟3-疊氮基-胞苷5'-0-[苯基(十二烷氧基-D-丙氨?;?磷酸酯如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷(13b,200mg,0.657mmo1)、tert畫BuMgCl(1.64mL1MTHF溶液,1.640mmol)和121(1.64mL1MTHF溶液,1.64mmol)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH(85:15)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到1-64,為白色固體(22.6mg,0.033mmo1,5。/0)。31PNMR(d4-CH3OH):54.80,4.33;,HNMR(d4CH3OH):5H7.65(1H,m,H6-胞苷,J=9,0Hz),7.42-7.18(5H,m,5H,CH-苯基),6.18(1H,m,Hl,-胞香),5.90(1H,m,H5-胞苷),4.40-3.95(2H,m,H2,-胞苷,H3,-胞苷,H5,-胞苷,CHot,CH2-十二烷基),1.54(3H,m,CEb誦丙氨酸),1.30(22H,m,11CH2曙十二烷基),0.92(3H,t,CH3-十二烷基,J=6.5Hz)。實(shí)施例60(R)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氫基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1畫基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸十二烷基酯(1-63)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.40mL1MTHF溶液,1.402mmol)和(十二烷基-D-丙氨?;?氯代磷酸苯基酯(121,1.40mL1MTHF溶液,1.402mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH(95:5)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(85:15)展開,得到1-63,為白色固體(18.2mg,0.033mmol,4%)。31P醒R(d4-CH3OH):54.92,4.38;力匪R(d4-CH3OH):57.67(1H,m,H6-尿苷,J=8.7Hz),7.42-7.22(5H,m,5H,CH-苯基),6.15(1H,m,Hl,-胞苷),5.73(1H,m,H5-胞魯,J=8.7Hz),4.40-3.95(2H,m,H2,-胞苷,H3,-胞苷,H5,-胞苷,CHa,CH2-十二烷基),1.64(3H,m,03-丙氨酸),1.30(22H,m,11CH2-十二烷基),0.92(3H,t,CBb畫十二烷基)。實(shí)施例61(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧咬-1-基)_3,4-二羥基-四氫-吹喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲硫基-丁酸乙基酯(I-48)。如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.70mmol)、tert-BuMgCl(1.80mL1MTHF溶液,1.8mmo1)、(乙氧基國L曙曱硫氨?;?氯代磷酸苯基酯(12x,0.615g1.75mmol)和THF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(卯:10)展開,得到1-48,為白色固體(0.42g,0.07mmo1,31P匪R(CD4OD):54.23,4.35;醒R(CD4OD):58.21(1H,d,H6)6.7-7.1(5H,m,Ar-H),6,02(1H,dd,Hl,),5.76(1H,dd,H5),4.08(2H,qOCg^-CH3),3.6-3,9(2H,m,H2,,H3'),3.29(1H,t,NH-Cg-C02Et))2.3-2.4(4H,m,CH^C^-S-CI^),1.98(3H,s,S-C|y1'28(3H,tOCH2-Oy。(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4國二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-4-甲硫基-丁酸乙基酯(1-47)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-胞苷(13b,400mg,1.32mmo1)、tert曙BuMgCl(3.3mL1MTHF溶液,3.3mmo1)、(乙氧基國L-甲硫氨?;?氯代磷酸苯基酯(12x,1.16g,3.3mmol)和THF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色i普純化,用CHCl3/MeOH(85:15)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCl3/MeOH(90:10)展開,得到1-47,為白色固體(0.23g,0.038mmo1,3%)。31PNMR(CD4OD):54.01,4.27;NMR(CD4OD):57.96(1H,d,H6),6.5-7.1(5H,m,Ar-H),6.23(1H,dd,Hl,),5.94(1H,dd,H5),4.15(2H,q,OCl^畫CH3),3,7-3.9(2H,m,H2,,H3,),3.39(1H,t,NH-QJ-C02Et)),2.2畫2.45(4H,m,CB^Q^-S-CHs),2.07(3H,s,S隱Cg^)1.21(3H,t,OCH2-Cl^)。實(shí)施例62實(shí)雄例63(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-戊二酸二乙基酯(1-83)步驟l-(乙氧基-L-乙基天冬氨酰基)氯代磷酸苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸苯基酯(lla,0.670mL,4.49mmo1)、L-乙基天冬氨酸乙基酯鹽酸鹽(14y,l.Og,4.49mmo1)、無水TEA(1.25mL,8.98mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12y,為澄清的油(1.137g,3.143mmo1,70%)。31PNMR(CDC13):59.78,9.54;NMR(CDC13):57.31-7.06(5H,m,5CH-苯基),4.86(1H,m,NH),4.25-4.00(5H,m,CHoc,CH;r乙基,CHr乙基側(cè)鏈),2.78(2H,m,CH2-側(cè)鏈),1.23(6H,m,CH3-乙基,CH3-乙基側(cè)鏈)。步驟2-疊氮基-胞苷5,-0-[苯基(乙氧基-L-乙基天冬氨?;?磷酸酯如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷(13b,300mg,0.986mmol)、tert-BuMgCl(1.97mL1MTHF溶液,1.972mmol)和12y(1.97mL1MTHF溶液,1.972mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化,用CHCl3/MeOH(85:15)洗脫,得到1-83,為白色固體(30.15mg,0.0493mmo1,5%)。31P匪R(d4-CH3OH):54.67,4.40;&畫R(d4-CH3OH):57.70(1H,m,H6腸胞苷),7.40-7.16(5H,m,CH-苯基),6.16(1H,m,Hl,畫胞苷),5.85(1H,m,H5-胞苷),4.40-4.00(8H,m,H2,-胞苷,H3,-胞苷,H5,-胞苷,CHa,CH2-乙基,CH2-乙基側(cè)鏈),2.78(2H,m,CHr側(cè)鏈),1.23(6H,m,CHr乙基,CH3-乙基側(cè)鏈);MS(ES)m/e:634.1(MNa+,100%);精確質(zhì)量C23H3oN70nNaP要求值634.1639;賣測值634.1624。實(shí)施例64(S)-l-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2曙疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷?;鶀-吡咯烷-2-甲酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>按照實(shí)施例7制備標(biāo)題化合物,將4,-疊氮基-2,,3,-亞異丙基胞苷-5,-[苯基-(乙氧基-L-脯氨酰基)j-磷酸酯(70mg,0.105mmol)溶于60/40乙^/7K混合物,加熱至90°C。在真全中除去溶劑,經(jīng)過制備型TLC純化,用DCM/MeOH(9:l)展開,得到III-l,為白色固體(14mg,35%)。31P腿R(121.5MHz,d4-MeOH):52.79,2.43;H醒R(300MHz,d4-MeOH):57.72-7.61(1H,dd,J=7.1,25.0Hz,H-6),7.42-7.36(2H,m,Ph畫-CH),7.31-7.20(3H,m,Ph-CH),6.21-6.02(1H,dd,J=4.6,50Hz,H-l,),5.93-5.86(1H,dd,J-14.2,8.1Hz,H曙5),4.45-4.09(6H,m,H曙5,,Pro曙CH和Ala-CH),3.46-3,34(2H,m,CH2CH3),2.28-2.14(1H,m,Pro-CH),2.05-1.82(3H,m,Pro誦CH),1.331.20(3H,m,CH2CH3)。實(shí)施例65(S)-l-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶畫l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙基酯(m-2)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,O週mmol)、tert-BuMgCl(l'440mL1MTHF溶液,1.40mmo1)、無水THF(10mL)、無水THF(10mL)和12am(1.40mL1MTHF溶液,1.40mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色語純化,用CHCl3/MeOH梯度(90:10至80:20)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHCVMeOH(90:10)展開,得到III-2,為白色固體(17mg,收率5%)。31P匪R(121.5MHz,d4-MeOH):52.83,2.46;匪R(300MHz,d4-MeOH):57.71-7.61(1H,dd,J=8.1,19.0Hz,H-6),7.43-7.38(2H,m,Ph--CH),7.31-7.21(3H,m,Ph-CH),6.19-6.05(1H,dd,J=5.4,37Hz,H-l,),5.77-5.65(1H,dd,J=25.1,8,2Hz,H-5),4.43-4.27(3H,m,H畫5,和Pro-CH),4.26-4.11(4H,m,Pro畫CH和Ala畫CH),3.34-3.31(2H,m,CH2CH3),2.29-2.17(1H,m,Pro-CH),2.04-1.85(3H,m,Pro-CH),1.32-1.22(3H,m,1CH2CH3);"C匪R(75.5MHz,d4-MeOH):5175.13(C=0),166.22(C-4),158.87(C國2),152.46(Ph-C),142.98,142.77(C畫6),131.46,131.33(Ar-C),126.85(Ar-C),121.75,121.69,121.44,121.38(Ar畫C),103.卯(C-5),98.97,98.85(C畫4,),92.83,92.27(C-l,),74.25,74.01,73.83(C畫2,和C-3,),69.57(C-5,),62.93,62.78),62.25,62.16(Pro畫CH),32.84,32.72(Pro-CH),26.54,26,42(Pro-CH),14.85(CH2CH3)。實(shí)施例66(S)-2醫(yī)[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基畫2-氧代-2H畫嘧夂-l誦基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基1-4-曱基-戊酸乙基酯(1-16)步驟l-二氯代磷酸對氯-苯基酯如實(shí)施例2所述,從對氯苯酚(3.0g,0.023mol)、POCl3(2.17mL,0.023mol)、TEA(3.25mL,0.023mol)和無水Et20(25mL)制備二氯代磷酸對氯-苯基酯。得到二氯代磷酸酯lib,為黃色澄清的油(4.15g,0.0169mol,40%),無需進(jìn)一步純化即可使用。31PNMR(CDC13):55.00;力NMR(CDC13):57,44(2H,m,CH-苯基),7.30(2H,m,CH誦苯基)。步驟2-(乙氧基-L-亮氨?;?氯代磚酸對氯-苯基酯(12ab)如實(shí)施例3B所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸對氯苯基酯(llb,1.88mL,7.66mmo1)、L-亮氨酸乙基酯鹽酸鹽(14q,1.5g,7.66mmo1)、無水TEA(2.14mL,15.32mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12ab,為澄清的油(2.16g,5.87mmo1,77%)。31P匪R(CDC13):5P9.75,9.73;,H匪R(CDC13):SH7.23(2H,m,CH畫苯基),7.12(2H,m,CH-苯基),4.37(1H,m,NH),4.13(2H,m,CH2-6基),3.99(1H,m,CH-oc),1.78(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.53(2H,m,CH2-側(cè)鏈),1.16(6H,m,CH3-側(cè)鏈),0.82(3H,m,13-乙基)。步驟3-疊氮基-胞苷5,-0-對氯-苯基(乙氧基-L-亮氨酰基)磷酸酯如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-胞苷(13b,350mg,1.15mmol)、tert-BuMgCl(2.87mL1MTHF溶液,2.876mmol)和12ab(1.06g,2.88mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色傳純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,得到1-16,為白色固體(100mg,0.162mmo1,140/0)。31P醒R(d4-CH3OH):5P5.19,4,92;&麗R(d4-CH3OH):57.74(1H,m,H6畫胞苷,J=7.4Hz),7.3&(2H,m,CH-苯基),7.24(2H,m,CH-苯基),6.15(1H,m,Hl,胞苷),5.96(1H,m,H5誦胞普,J=7.4Hz),4.37(1H,m,H2,-胞苷),4.25(1H,m,H3,畫胞苷),4.15(2H,m,CH2-乙基),4.13(2H,m,H5,-胞苷),3.88(1H,m,CH-a),1.73(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.55(2H,m,CHr側(cè)鏈),1.25(3H,m,CH3-側(cè)鏈),1.19(3H,m,13-側(cè)鏈),O.卯(3H,m,CH;r乙基);MS(ES)m/e:638.1(MNa+,100%);精確質(zhì)量C23H31N709NaPCl要求值638.1495;實(shí)測值638.1507。實(shí)施例67(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嗜啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基H4-氯-苯氧基)-磷酰氨基l-4-甲基-戊酸乙基酯(1-30)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,250mg,0.876mmol)、tert畫BuMgCl(1.75mL1MTHF溶液,1.753mmol)和12ab(0.644g,1.753mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色語純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,得到1-30,為白色固體(100mg,0.162mmo1,14%)。31PNMR(d4-CH3OH):3.76,3.46;'HNMR(d4-CH3OH):S7.67(1H,m,H6陽胞苷,J=10.4Hz),7.38(2H,d,CH陽苯基,J=9.0Hz),7.26(2H,d,CH-苯基,J=9.0Hz),6.15(1H,m,Hl,胞苷),5.72(1H,m,H5-胞苷,J=10.4Hz),4.38(1H,m,H2,-胞苷),4.36(1H,m,H3,-胞苷),4.17(2H,m,CHr乙基),4.13(2H,m,H5,-胞苷),3.89(1H,m,CH-a),1.73(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.55(2H,m,CH2腸側(cè)鏈),1.26(3H,m,CH3國側(cè)鏈),1.23(3H,m,CH3-側(cè)鏈),0.91(3H,m,CHs-乙基);MS(ES)m/e:639.1(MNa+,100%);精確質(zhì)量:C23fi^N709NaPCl要求值639.1348;實(shí)測值639.1347。實(shí)施例68(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嗜啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基-丙酸芐基酯(1-45)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL1MTHF溶液,1.4mmo1)、無水THF(10mL)和12z(1.4mL1MTHF溶液,1.4mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色語純化,用CHCl3/MeOH梯度(卯:IO至80:20)洗脫,繼之以制備型TLC純化,用CHCb/MeOH(90:10)展開,得到1-45,為白色固體(25mg,收率6%)。31P匪R(121.5MHz,d4MeOH):S4.81,4.67;'H匪R(300MHz,d4-MeOH):57.57-7.49(1H,m,H-6),7.27-7.20(7H,m,Ph-CH),7.16-7.08(2H,m,Ph-CH),6.06-5.95(1H,m,H-l,),5.645.55(1H,m,H-5),5.05(2H,m,Bn-CH2),4.28(2H,m,H曙5,),4.15-4.03(2H,m,H-2,和H-3,),3.99-3.89(1H,m,Ala-CH),1.32-1.20(3H,m,Ala-CH3);13C匪R(75.5MHz,d4-MeOH):5173.19,173.14,172.90,172.83(C=0),164.22(C-2),150.61,150.53(Ph-C),145.80,145.70(C-6),141.23,141.01(Ar-C),135.54(Ar畫C),129.98,129.19,128.59(Ar-C),127.99,127.76,127.21,127.70(Ar-C),126.37(Ar-C),121.43,121.36(Ar-C),116.05(Ar-C),102.04,101.95(C-5),97.08,96.96,96.83(C-4,),91.21,卯.75(C-l,),72.09,71.93(C-3,),67.38,67.21,67.15,66.46(C-2,),66.46(Bn-CH2),50.15,50.00(Ala-CH),18.86,18.77,18.63,18.52(Ala-CH3)。實(shí)施例69(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基1-丙酸節(jié)基酯(1-51)步驟l-(芐氧基-D-丙氨?;?氯代磷酸對氯-苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用5.7mL1M二氯代磷酸對氯苯基酯(llb,1.40mL,5.69mmol)的DCM溶液、D-丙氨酸節(jié)基酯甲苯磺酸鹽(14m,2g,5,69mmo1)、無水TEA(1.6mL,11.38mmo1)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12aa,為澄清的油(2.16g,5.87mmo1,77%)。31P匪R(CDC13):59.37,9.11;&匪RSH(CDC13):7.39(9H,m,CH-苯基),5.18(2H,d,CH2-千基),4,52(1H,m,NH),4.18(1H,m,CH-a),1.45(3H,m,CHr側(cè)鏈)。步驟2-疊氮基-尿苷5,-0-[對氯-苯基(千氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,215mg,0,754mmol)、tert-BuMgCl(l.lmL1MTHF溶液,1.130mmol)和l.lmL1M(節(jié)氧基-D-丙氨?;?氯代磷酸對氯-苯基酯(12aa,0.400g,2.88mmol)溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化,用CHCl3/MeOH(卯:10)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型硅膠TLC純化,用CHCl3/MeOH(90:10)展開,得到1-51,為白色固體(10mg,0.162mmol,2%)。31P醒R(d4-CH3OH):SP4.92,4.43;H匪R&NMR(d4-CH3OH):57.62(1H,m,H6-胞苷),7.36(6H,m,CH誦苯基),7.24(3H,m,CH-苯基),6.12(1H,m,Hl,胞苷),5.70(1H,t,H5-胞苷,J=7.41Hz),5.16(2H,CH2-^基),4,39(1H,m,H2,-胞苷),4.22(1H,m,H3,-胞苷),4.15(2H,m,012-乙基),4.05(2H,m,H5,-胞苷),3.68(1H,m,CH-a),1.35(3H,m,CH3-側(cè)鏈);ms(ES)m/e:659.0(MNa+,100%);精確質(zhì)量C25H26N6O10NaPCl要求值659.1029;實(shí)測值659.1034。實(shí)施例70(S)國2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4曙二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基-4-甲基-戊酸乙基酯(1-17)步驟l-二氯代磷酸3,4-二氯-苯基酯如實(shí)施例2所述,從對氯苯酚(3.79g,0.023mol)、POCl3(2.17mL,0.023mol)、TEA(3.25mL,0.023mol)和無水Et20(25mL)制備二氯代礴酸3,4-二氯-苯基酉旨。得到二氯代磷酸酯llc,為黃色澄清的油(2.93g,0.0105mol,45%),無需進(jìn)一步純化即可使用。31P醒R(CDC13):54.79;,H匪R(CDC13):S7.41(1H,m,CH-苯基),7.38(1H,m,CH-苯基),7.33(1H,m,CH畫苯基)。歩驟2-(乙氧基-L-亮氨?;?氯代磷酸3,4-二氯-苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸3,4-二氯-苯基酯(llc,7.6mL1MDCM溶液,2.14g,7.66mmo1)、L-亮氨酸乙基酯鹽酸鹽(14q,1.5g,7.66mmo1)、無水TEA(2.14mL,15.32mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12ac,為澄清的油(2.28g,5.66mmo1,75%)。31PNMR(CDC13):59.84,9.78;!HNMR(CDC13):S7.41(1H,m,CH誦苯基),7.38(1H,m,CH-苯基),7.33(1H,m,CH-苯基),4.59(1H,m,NH),4.28(1H,m,CHoc),4.09(2H,m,CHr乙基),3.88(1H,m,CH-a),1.70(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.45(2H,m,CHr側(cè)鏈),1.03(6H,m,CH;j畫側(cè)鏈),0.78(3H,m,CH3-乙基)。步驟3-疊氮基-胞苷5,-0-[3,4-二氯-苯基(乙氧基-L-亮氨酰基)磷酸酯如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷(13b,350mg,1.15mmol)、tert-BuMgCl(2.87mL1MTHF溶液,2.876mmol)和2.87mL1M(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸3,4-二氯-苯基酯(12ac,1.06g,2.88mmo1)溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色傳純化,用CHCWMeOH(90:10)洗脫,得到1-17,為白色固體(40mg,0.061mmol,5%)。31P匪R(d4-CH3OH):55.27,4.99;&醒R(d4-CH3OH):57.70(1H,m,H6-胞苷,J=7.5Hz),7.54-7.48(2H,m,CH-苯基),7.25,7.18(1H,m,CH-苯基),6.13(1H,m,Hl,胞苷),5.93(1H,t,H5陽胞苷,J=7.5Hz),4.39(1H,m,H2,-胞苷),4.28(1H,m,H3,-胞苷),4.13(2H,m,12-乙基),4.11(2H,m,H5,畫胞苷),3.89(1H,m,CH畫a),1.74(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.56(2H,m,CH2-側(cè)鏈),1.28(3H,m,CH3-側(cè)鏈),O.卯(3H,m,CH3-乙基);13CNMR(d4-CH3OH):5175.19(1C,C=0酯),168.05(1C,C4-胞苷),156.62(1C,C2-胞苷),151.31(1C,C陽苯基),143.96,143.49(1C,C6-胞苷),132.70(2C,CH-苯基),131.85(1C,CH畫苯基),124.17,124.10(1C,CH-苯基),122.32,122.13,122.06(1C,CH-苯基),98.96,98.83(1C,C5曙胞苷),97.35,97.23(1C,C4,-月包苷),94.14(1C,Cl,-胞苷),74.84,74.55(1C,C3,-胞苷),73.94,73.81(1C,C2,畫胞苷),69.65,69.58(1C,C5,-胞苷),62.87,62.78(1C,CH2-乙基),55.05,54.98(1C,CH-a),44.38,44.29(1C,CH2-,J鏈),26.04,25.91(1C,CH-側(cè)鏈),23.68,23.62,23.52(1C,CH,22.23,21.84(1C,CBb-側(cè)鏈),14.86(1C,CH3-乙基);MS(ES)m/e:672.1(MNa+,100%),674.1(MNa+,48%);精確質(zhì)量C23H30N7O9NaPCl2要求值672.1101;實(shí)測值672.1117。實(shí)施例71(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基H3,4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基-4-曱基-戊酸乙基酯(1-31)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,250mg,1.7535mmol)、tert-BuMgCl(1.75mL1MTHF溶液,1.753mmol)和2.87mL1M(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸3,4-二氯-苯基酯(12ac,0.706g,1.753mmol)溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型硅膠TLC純化,用CHCl3/MeOH(90:10)展開,得到1-31,為白色固體(40mg,0.061mmol,5%)。31P醒R(d4-CH3OH):53.84,3.52;H醒R(d4-CH3OH):57.67(1H,m,H6-胞苷,J=12.0Hz),7.53(1H,d,CH-苯基,J=9.0Hz),7.48(1H,m,CH-苯基),7.22(1H,d,CH國苯基,J=9.0Hz),6.12(1H,m,Hl,-胞普),5.72(1H,mH5-胞苷,J=12.0Hz),4.39(1H,m,H2,-胞苷),4.36(1H,m,H3,-胞苷),4.22(2H,m,CH2-乙基),4.12(2H,m,H5,-胞苷),3.88(1H,m,CH-ot),1.72(1H,m,CH畫側(cè)鏈),1.55(2H,m,CH2鬧側(cè)鏈),1.30(3H,m,CHb-側(cè)鏈),1.25(3H,m,CH3畫側(cè)鏈),0.92(3H,m,CH3畫乙基);13CNMRdept(d4-CH3OH):5141.92(1C,C6-尿苷),131.19(1C,C5-尿苷),122.61,122.55(1C,CH-苯基),120.56,120.49(1C,CH-苯基),102.44(1C,Ch-苯基),98.65(1C,C5-尿苷),92.03(1C,Cl,畫尿苷),72.77,72.66(1C,C3,-尿苷),72.56,72,41(1C,C2,-尿苷),68.15(1C,C5,-尿苷),61.26(1C,032-乙基),53.44(1C,CH-oc),42.85,42.76(1C,CH2畫側(cè)鏈),24.53(1C,CH-側(cè)鏈),22.15,22.08(1C,CH3-側(cè)鏈),20.68,20.28(1C,CH3畫側(cè)鏈),13.32(1C,CH3陽乙基);MS(ES)m/e:673.1(MNa+,100%);精確質(zhì)量C23H3()N709NaPCl2要求值673.0968;實(shí)測值673.0958。實(shí)施例72(R)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2陽疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4陽二氫2H-嘧啶曙l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-(3,4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基1-丙酸千基酯(1-52)步驟l-(芐氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸3,4-二氯-苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用4.3mL1M二氯代磷酸3,4-二氯苯基酯的DCM溶液(llc,1.19gmL,4.267mmo1)、D-丙氨酸節(jié)基酯曱苯磺酸鹽(1.5g,4.267mmo1)、無水TEA(1.2mL,8.534mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12ad,為澄清的油(1.26g,3.24mmo1,76%)。31PNMR(CDC13):59.52,9.35;NMR(CDC13):S7.40(8H,m,CH-苯基),5.26(2H,d,CH2-節(jié)基),4.59(1H,m,NH),4.28(1H,m,CH畫a),1.58(3H,m,CH3-側(cè)鏈)。步驟2-疊氮基-尿苷5,-0-3,4-二氯-苯基(芐氧基-L-丙氨?;?磷酸酯如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,215mg,0.754mmo1)、tert畫BuMgCl(l.lmL1MTHF溶液,1.130mmol)和l.lmL1M(千氧基-D-丙氨?;?氯代砩酸3,4-二氯-苯基酯(12ad,0.400g,2.88mmol)溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色語純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型硅膠TLC純化,用CHCl3/MeOH(90:10)展開,得到1-52,為白色固體(10mg,0.162mmol,2%)。31P醒R(d4CH3OH):54.85,4.56;H匪R(d4-CH3OH):57.62(IH,m,H6-胞苷),7.35(8H,m,CH-苯基),6.08(1H,m,Hl,胞苷),5.69(1H,t,H5-胞苷),5.17(2H,CH2-千基),4.39(1H,m,H2,-胞苷),4.24(1H,m,H3,-胞苷),4.20(2H,m,CH2國乙基),4.05(2H,m,H5,-胞苷),3.70(1H,m,CH陽a),1.38(3H,m,CH3-側(cè)鏈);MS(ES)m/e:693.0(MNa+,100%);精確質(zhì)量C25H25N6ChoNaPCl2要求值693.0630;實(shí)測值693.0645。實(shí)施例73(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基畫5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶曙l畫基)-3,4-二雍基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-對-甲苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯(1-77)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL1MTHF溶液,1.4mmol)、1.4mL1M(節(jié)氧基-L-丙氨?;?-氯代砩酸對曱基苯基酯(12ae,1.4mmol)溶液和無水THF(lOmL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次柱色謙純化,用CHCl3/MeOH梯度(90:10至80:20)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用CHCl3/MeOH(90:10)展開,得到1-77,為白色固體(31mg,8。/。)。31P匪R(121.5MHz,d4-MeOH):54.97,4.73;^匪R(300MHz,d4MeOH):57.72-7.63(1H,m,H-6),7.25-7.15(5H,m,Ph-CH),6.23-6.17(1H,m,H-r),5.78-5.69(1H,m,H-5),4.41(2H,m,H-5,),4.24-4.15(4H,m,H畫2,,H陽3,和CH2CH3),4.05-3.98(1H,m,Ala-CH),2.38(3H,brs,Ar-CH3),1.471.38(3H,m,CH2CH3),1.32-1.20(3H,m,Ala-CH3);13CNMR(75.5MHz,d4-MeOH):S175.52,175.26,175.19(C=0),166.25(C-2),152.62(Ph畫C),150.19,150.10(C-6),143.01,142,83(Ar-C),136.66(Ar-C),131.68(Ar-C),121,51,121.44(Ar-C),104.09,104.01(C-5),99.22,99.07,98.94(C-4,),92.68,92.24(C國l,),74.25,74.18,74.08(C-3,),69.23,69.17(C-2,),62.89(0-CH2),52.14,51.96(Ala-CH),55.20(Ar-CH3),21.14,20.96,20.87,20.63(AlaCH3),14.84(CH2CH3)。實(shí)施例74(8)-2-{[(211,38,411,511)-5-(4-氨基-2-氧代-211-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-對-曱苯氧基-磷酰氨基}-4-曱基-戊酸乙基酯(1-25)步驟l-二氯代磷酸對甲基-苯基酯如實(shí)施例2所述,從對甲苯酚(4.00g,0.037mol)、POCl3(3.45mL,0.037mol)、TEA(5.15mL,0.037moI)和無水Et20(25mL)制備二氯代磷酸對甲基苯基酯。得到二氯代磷酸酯lie,為黃色澄清的油(7.91g,0.027mol,72%),無需進(jìn)一步純化即可使用。31PNMR(CHC13):54.98;NMR(CHC13):57.22(4H,m,CH國苯基),2.39(3H,s,CH3-對甲苯酚)。步驟2-(乙氧基-L-亮氨?;?氯代磷酸對甲基-苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸對曱基苯基酯(lle,7.6mL1MDCM溶液,1.72g,7.66mmo1)、L-亮氨酸乙基酯鹽酸鹽(14q,1.5g,7.66mmo1)、無水TEA(2.14mL,15.32mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12ag,為澄清的油(2.28g,5.66mmo1,75%)。31P麗R(CHC13):510,06,9.63;^匪R(CHC13):57.05(2H,d,CH-苯基),7.00(2H,m,CH-苯基),4.67(1H,m,NH),4.26(1H,m,CHa),4.12(2H,m,CH2-乙基),1.87(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.69(2H,m,CH;r側(cè)鏈),1.45(3H,m,CH3-乙基),1.32(3H,m,CH3-側(cè)鏈),1.02(3H,m,CH3-側(cè)鏈)。步驟3-疊氮基-胞苷5'-0-[對曱基-苯基(乙氧基-L-亮氨酰基)磷酸酯如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-胞苷(13b,350mg,1.15mmol)、tert-BuMgCl(2.87mL1MTHF溶液,2.876mmol)和(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸對甲基-苯基酯(12ag,2.87mL1M溶液,1.06g,2.88mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化,用CHCl3/MeOH(85:15)洗脫,得到1-74,為白色固體(14mg,0.061mmol,4%)。"PNMR(d4-CH3OH):S5.24,4.90;服HNMR(d4-CH3OH):57.65(1H,m,H6-胞苷,J=7.5Hz),7.15(2H,m,CH-苯基),7.06(2H,m,CH-苯基),6.20(1H,m,Hl,胞苷),5.89(1H,t,H5-胞苷,J=7.5Hz),4.32(1H,m,H2,國胞苷),4.23(1H,m,H3,-胞苷),4.17(2H,m,CH2-乙基),4.11(2H,m,H5,隱胞苷),4.07(1H,m,CH國ot),2.26(3H,s,CH3曙p畫苯基),1.72(1H,m,CH陽側(cè)鏈),1.55(2H,m,CH2漏側(cè)鏈),1.25(3H,m,CH3誦側(cè)鏈),1.18(3H,m,CBb-側(cè)鏈),0.91(3H,m,CH3-乙基);13CNMR(d4-CH3OH):5175.31(1C,C=0酯),167.97(1C,C4-胞普),150.11(1C,C2國胞苷),143.31,143.08(1C,C6醫(yī)胞苷),131.65,131,60(1C,C-苯基),130.86(2C,CH曙苯基),121.65,121.59(1C,C-苯基),121.47,121.41(2C,CH-苯基),98.92(1C,C5-胞苷),97,35(1C,C4,畫胞苷),93.89(1C,Cl,畫胞苷),75.03,74.83(1C,C3,曙胞苷),73.89(1C,C2,-胞苷),69.26,69.07(1C,C5,-胞苷),62,78,62.72(1C,032-乙基),54.96(1C,CHoc),44.54(1C,《12-側(cè)鏈),26.03,25.81(1C,CH-側(cè)鏈),23.65,23.56,23,44(1C,CH3,側(cè)鏈),23.18,22.39(1C,CH3,側(cè)鏈),14.67,14.45(1C,CH3畫乙基)。實(shí)施例75(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基l-對-甲苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯(1-37)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,250mg,1.753mmol)、tert-BuMgCl(1.75mL1MTHF溶液,1.753mmol)和(乙氧基丄-亮氨酰基)氯代磷酸對甲基-苯基酯(1236,1.75mL1M溶液,0,610g,1.753mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,得到1-37,為白色固體(50mg,0.084mmol,5%)。31P醒R(d4-CH3OH):55.63,5.22;匪R(d4-CH3OH):57.55(1H,m,H6-胞苷),7.08(2H,m,CH-苯基),7.04(2H,m,CH-苯基),6.08(1H,m,Hl,胞苷),5.60(1H,m,H5-胞苷),4.25(1H,m,H2,-胞苷),4.23(1H,m,H3,畫胞苷),4.08(2H,m,CH2-乙基),4.04(2H,m,H5,-胞苷),3.79(1H,m,CH畫a),2.23(3H,s,CHb-苯基),1.64(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.47(2H,m,CHr側(cè)鏈),1,15(3H,m,CH3-側(cè)鏈),1.13(3H,m,CEb-側(cè)鏈),0.80(3H,m,CHr乙基);13CNMR(d4-CH3OH):5175.34(1C,C=0酯),166.19(1C,C4-尿普),152.71152.59(1C,C2-尿苷),142.95,142.66(1C,C6畫尿苷),131.68,131.63(2C,CH畫苯基),121.65(1C,C-苯基),121.59(1C,C-苯基),121.43,121.36(2C,CH畫苯基),99.29,99.04,98.91(1C,C5-尿苷),92.52(1C,C4,-尿苷),91.76(1C,Cl,-尿苷),74.45,74.36(1C,C3,畫尿苷),74.19,74.13(1C,C2,-尿苷),69.33,69.26(1C,C5,-尿苷),62.81,62.76,62.66(1C,CH2國乙基),55.07,54.93(1C,CHa),44.53,44.44(1C,CH2-側(cè)鏈),44.10,43.99(1C,CH3-苯基),26.2226.04,25.82(1C,CH2-側(cè)鏈),23.67,23.58,23.46(1C,CH3,側(cè)鏈),22.87,22.39,21.99,21.17(1C,CH3,側(cè)鏈),14.93,14.87(1C,CH3-乙基);MS(ES)m/e:619.1(M+Na)+,100%;精確質(zhì)量C24H34N709NaP要求值619.1891;實(shí)測值619.1893。實(shí)施例76(S)-2-(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氬-呋喃-2-基甲氧基卜(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基-4-甲基-戊酸乙基酯(1-26)步驟l-二氯代磷酸對曱氧基-苯基酯如實(shí)施例2所述,從對氧基苯酚(4.00g,0.032mol)、POCl3(3.00mL,0.032mol)、TEA(4.49mL,0.032mol)和無水Et20(25mL)制備二氯代磷酸對曱氧基苯基酯(lld)。得到二氯代磷酸酯lld,為黃色澄清的油(5.1g,0.021mol,67%),無需進(jìn)一步純化即可^f吏用。31PNMR(CHC13):55.45;&NMR(CHC13):57.10(2H,d,CH-苯基,J=9.1Hz),6.80(2H,d,J=9.1Hz),3.69(3H,s,<:1130-對苯酚)。步驟2-(乙氧基-L-亮氨?;?氯代磷酸對甲氧基-苯基酯如實(shí)施例3所述制備標(biāo)題化合物,使用二氯代磷酸對甲氧基苯基酯(lld,7.6mL1MTHF溶液,1.85g,7.66mmol)、L-亮氨酸乙基酯鹽酸鹽(14q,1.5g,7.66mmol)、無水TEA(2.14mL,15.32mmol)和無水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12ai,為澄清的油(1.71g,4.70mmol,61%)。31P匪R(CHC13):510.54,10.22;醒R(CHC13):57.12(2H,d,CH-苯基,J=9.0Hz),6.85(2H,d,J=9.0Hz),4.46(IH,m,NH),4.28(1H,m,CHa),3.85(3H,s,<:1130;-苯基),1.86(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.65(2H,m,CH2-側(cè)鏈),1.37(3H,m,CEb-乙基),1.32(3H,m,CHr側(cè)鏈),0.96(3H,m,CH3-側(cè)鏈)。步驟3-疊氮基-胞苷5,-0-[對曱氧基-苯基(乙氧基-L-亮氨?;?磷酸酯如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4'-疊氮基-胞苷(13b,350mg,1.15mmol)、tert-BuMgCl(2.87mL1MTHF溶液,2.876mmol)和(乙氧基-L-亮氨?;?氯代磷酸對甲氧基-苯基酯(12ai,2.87mL1MTHF溶液,1.05g,2.876mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色傳純化,用CHCI3/MeOH(90:10)洗脫,得到1-26,為白色固體(20mg,0,032mmol,3%)。31P醒R(d4-CH3OH):55.59,5.22;'H醒R(d4-CH3OH):57.71(1H,m,H6訓(xùn)胞苷,J-7.6Hz),7.17(2H,m,CH-苯基),6.91(2H,m,CH-苯基),6.22(1H,m,Hl,胞苷),5.9"(1H,m,H2-胞苷,J=7.6Hz),4.36(1H,m,H2,-胞苷),4.34(1H,m,H3,國胞苷),4.17(2H,m,CH2-乙基),4.10(2H,m,H5,-胞苷),3.91(1H,m,CH-a),3.79(3H,s,(:1130-苯基),1.74(1H,m,CH-側(cè)鏈),1.56(2H,m,CH2-側(cè)鏈),1.27(3H,m,CBb-側(cè)鏈),1.21(3H,m,CH3畫側(cè)鏈),0.92(3H,m,CH3-乙基);13CNMR(d4-CH3OH):5175.33(1C,C=0酉旨),167.50(1C,C4-胞苷),158.99(1C,C2-胞普),145.85,145.76(1C,C-苯基),143.64,143.42(1C,C6-胞苷),122.85,122.79(1C,C曙苯基),122.67,122.61(2C,CH-苯基),157.11(1C,C-苯基),99.30,99.10,98.97(1C,C5-胞苷),97.47,97.39(1C,C4,畫胞苷),93.卯(1C,Cl,-胞苷),74.99,74.75,74.05(1C,C3,-胞苷),73.90(1C,C2,-胞苷),69.22,69.15(1C,C5,畫胞苷),62.80,62.73,62.23(1C,CH2曙乙基),56.53,56.44(1C,130-苯基),55.10,54.96(1C,CHa),44.55,44.45(1C,CH2-側(cè)鏈),26.04,25.81(1C,CH-側(cè)鏈),23.69,23.59,23.46,23.23(1C,CH3,側(cè)鏈),22.41,21.97(1C,CH3,側(cè)鏈),14.78,14.56(1C,CBb-乙基)。實(shí)施例77(S)曙2-[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧咬-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基H一曱氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸爺基酯(1-66)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷(13b,300mg,0.999mmol)、tert-BuMgCl(2.0mL1MTHF溶液,2.876mmo1)、(節(jié)氧基丄-丙氨?;?-氯代磷酸對曱氧基苯基酯(12311,2.0mL1MTHF溶液,2.0mmol)和無水THF(15mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次柱色^普純化,用CHCl3/MeOH梯度(卯:IO至80:20)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用CHCl3/MeOH(卯:10)展開,得到1-66,為白色固體(40mg,6%)。31P匪R(121.5MHz,d4-MeOH):5P5.17,4.94;,H醒R(300MHz,d4-MeOH):57.64-7.56(1H,dd,J=7.1,14.2Hz,H-6),7.35-7.23(5H,m,Ph--CH),7.17-7.09(2H,m,Ph-CH),6.89-6.85(2H,m,Ph-CH),6.18-6.12(1H,dd,J-5.3,13.7Hz,H畫l,),5.72-5.65(1H,dd,J=14.2,8.1Hz,H-5),5.16(2H,m,Bn-CH2),4.43-4.30(2H,m,H畫2,和H-3,),4.14(2H,m,H-5'),4.05-3.99(1H,m,Ala-CH),3.83(3H,m,-OCH3),1.39-1.31(3H,m,Ala-CH3);13C匿R(75.5MHz,d4-MeOH):5175.00,174.93(C=0),168.02(C國2),158.89,158.58(C-4),145.80(C-6),143.45,143.27(Ar-C),137,60(Ar-C),130.00,129.92,129.73,129.69,129.61(Ar-C),122.73,122.67(Ar-C),116.13,115.53(Ar-C),99.16,99.05,98.93(C-4'),94.14,93.70(C-l,),74.90,74.72,73.86(C-3,),69.05(C-2,),68.43(Bn-CH2),56.48(-OCH3),52,20,52.03(Ala-CH),20.90,20.81,20.57(Ala-CH3)。實(shí)施例78(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-(4-曱氧基-苯氧基)-磷酰氨基1-4-甲基-戊酸乙基酯(1-38)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,250mg,1.753mmol)、tert-BuMgCl(1.75mL1MTHF溶液,1.753mmol)和(乙氧基丄-亮氨酰基)氯代磷酸對曱氧基-苯基酯(1231,0.638g,1.75mL1MTHF溶液,1.753mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色i普純化,用CHCl3/MeOH(90:10)洗脫,得到1-38,為白色固體(42mg,0.069mmol,4%)。31P醒R(d4-CH3OH):55.64,5.23;^腿R(d4-CH3OH):57.65(1H,m,Hl-胞苷,J=16Hz),7.18(2H,m,CH-苯基),6.91(2H,m,CH-苯基),7.22(1H,d,CH-苯基),6.17(1H,m,Hl,胞苷),5.71(1H,m,H2-胞苷,J=16Hz),4.36(1H,m,H2,-胞苷),4.34(1H,m,H3,-胞苷),4.18(2H,m,CH2乙基),4.14(2H,m,H5,畫胞苷),3.89(1H,m,CH-a),3.78(3H,s,<:1130-苯基),1.75(m,m,CH-側(cè)鏈),1.57(2H,m,CHr側(cè)鏈),1.26(3H,m,CH3-側(cè)鏈),0.97(3H,m,CEb-側(cè)鏈),0.90(3H,m,CH3國乙基);13CNMRdept(d4-CH3OH):5142.95,142.67(1C,C6-尿苷),122.83,122.77,122.63,122.56(2C,CH-苯基),116.16,116.12(2C,CH-苯基),104.18,104.08(1C,C5-尿苷),92.52(1C,C4,-尿苷),91.78(1C,Cl,-尿苷),74.44,74.37(1C,C3,-尿苷),74.19,74.12(1C,C2,-尿苷),69.33,69.26(1C,C5,-尿苷),62.81,62.76,62.47(1C,CH2-乙基),56.52(1C,CH30-苯基),55.08,54.93(1C,CHa),45.16,44.56(1C,CH2-側(cè)鏈),44.46,43.99(1C,CH3-苯基),26.25,26.05,25.82(1C,012-側(cè)鏈),23.71,23.61,23.54(1C,CH3,側(cè)鏈),22.卯,22.41,21.98(1C,CH3,側(cè)鏈),14.90(1C,CH3曙乙基);MS(ES)m/e:635.1(MNa+,100%);精確質(zhì)量:CnH34N70n)NaP要求值635.1852;實(shí)測值635.1843。實(shí)施例79(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l畫基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸節(jié)基酯(1-65)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-尿苷(13a,200mg,0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL1MTHF溶液,1.4mmo1)、無水THF(10mL)和12ah(1.4mL1MTHF溶液,1.4mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH梯度(卯:IO至80:20)洗脫,繼之以制備型TLC,用CHGb/MeOH(90:10)展開,得到1-65,為白色固體(55mg,收率12%)。31PNMR(121.5MHz,d4-MeOH):5=5.24,4.97;&NMR(300MHz,d4-MeOH):57.64-7.56(1H,dd,J=7.1,14.2Hz,H-6),7.35-7.23(5H,m,Ph-畫CH),7.17-7.09(2H,m,Ph-CH),6.89-6.85(2H,m,Ph-CH),6.18-6.12(1H,dd,J=5.3,13.7Hz,H-l,),5.72-5.65(1H,dd,J=14.2,8.1Hz,H-5),5.16(2H,m,Bn-CH2),4.38-4.30(2H,m,H畫2,和H-3,),4.14(2H,m,H畫5,),4.05-3.99(1H,m,Ala-CH),3.77(3H,m,-OCH3),1.39-1.31(3H,m,AlaCH3);13C醒R(75.5MHz,d4-MeOH):5175.33,175.01,174.94(C-O),166.23(C-2),158.87(C國4),152.69,152.61(Ph-C),145.80,145.70(C-6),142.98,142.77(Ar-C),137.58(Ar-C),130.00,129.74,129.71,129.68,129.60(Ar-C),128.66,128.39(Ar-C),122.72,122.69,122.63(Ar-C),116.15(Ar-C),104.10,104.01(C-5),99.05,98.92(C-4,),92.67,92,22(C-l,),74.25,74.16,74.06(C-3,),69.21,69.15(C隱2'),68.45(Bn-CH2),56.48(-OCH3),52.20,52.02(Ala-CH),20.91,20.82,20.68(Ala-CH3)。實(shí)施例80(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-羥基-磷酰氨基}-丙酸節(jié)基酯;氨復(fù)合物(1-68)步驟l-疊氮基-胞苷5,-一磷酸酯如實(shí)施例5所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-胞苷(13b,200mg,0.657mmo1)、POCl3(0.092mL,0.985mmo1)、DMAP(120.34mg,0.985mmol)和PO(OEt)3(lmL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用iso-PrOH/濃NH3/H20(8:1.2:0.8)洗脫,得到疊氮基-胞苷一磷酸酯,為純的黃色固體(180mg,0.497mmol,76%)。31PNMR(D20):53.56;'HNMR(D20):57.84(1H,d,H6-胞苷,J=7.5Hz),6.08(1H,d,Hl,-胞普,J=3.9Hz),6.00(1H,d,H5-胞苷,J=7.5Hz),4.39-4.29(2H,s,H2,-胞苷,H3,-胞苷),3.95-3.78(2H,m,H5,-胞苷);13CNMR(d4-CH3OH):5166.16(1C,C4畫胞苷),157.34(1C,C2-胞苷),142.15(1C,C6-胞苷),98.44(1C,C5-尿苷),96.97(1C,C4,-尿苷),91.67(1C,Cl,-尿苷),73.40(1C,C3,-尿苷),71.14(1C,C2,-尿苷),65.34(1C,C5,-尿苷);MS(ES)m/e:363.2(M-,100%);精確質(zhì)量C9H12N608P要求值363.0454;實(shí)測值363.0454。步驟2-疊氮基-胞苷5,-0-(芐氧基-D-丙氨?;?磷酸酯如實(shí)施例5所述制備標(biāo)題化合物,使用疊氮基-胞苷一磷酸酯(100mg,0.294mmo1)、D-丙氨酸節(jié)基酯甲苯磺酸鹽(14m,368.83mg,2.058mmo1)、DCC(302.82mg,1.47mmol)、tert-BuOH(5mL)和H20。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色鐠純化,用iso-PrOH至iso-PrOH/濃NH3/H20(90:7:3,85:10:5和80:12:8)梯度洗脫,得到1-68,為白色固體(7.8mg,0.0139mmo1,7。/0)。31PNMR(D20):56.52;力NMR(D20):57.63(1H,d,H6-胞苷,J=7.8Hz),7.25(5H,CH-千基),5.91(1H,d,Hl,曙胞苷,J=3.0Hz),5.86(1H,d,H5畫胞苷,J=7.8Hz),5.00(2H,s,CH2-千基),4.25-4.13(2H,m,H2,-胞苷,H3,-胞苷),3.84(2H,m,CH2(2H,m,H5,-胞苷),3.71(1H,m,CHa),1.37(3H,d,CH3-側(cè)鏈);MS(ES)m/e:524.0(M-,100%);精確質(zhì)量(:1911231\709要求值524.1295;實(shí)測值524.1295。實(shí)施例812-([(2R,3S,4R,5R)-2-((Z)-2-氯-乙烯基)-5-(2,4-二氧代-3,4畫二氫-2H畫嗜啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸節(jié)基酯(1-39)如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用順式-4,-(2-氯乙烯基)-尿苷(13e,100mg,0.33mmo1)、tert岡BuMgCl(0.7mL1MTHF溶液,0.7mmo1)、(千氧基-L-丙氨?;?-氯代磷酸萬基酯(12an,0.7mL1MTHF溶液,0.7mmol)和無水THF(10mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色傳純化,用CHCl3/MeOH梯度(90:10至80:20)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過制備型TLC純化,用CHCl3/MeOH(90:10)展開,得到1-39,為白色固體(19mg,收率9%)。31P醒R(121.5MHz,d4-MeOH):54.98,4.67;^匪R(300MHz,d4-MeOH):57.73-7.66(1H,dd,J=7.1,13.4Hz,H畫6),7.39-7.34(7H,m,Ph--CH),7.33-7.18(2H,m,Ph-CH),6.89-6.85(2H,m,Ph-CH),6.18-6.12(1H,dd,J=5.3,13.7Hz,Hl,),6.02-5.96(2H,m,C=C-H),5.70-5.61(1H,dd,J=18.8,8.1Hz,H-5),5.19-5.15(2H,m,Ph-CH2),4.45-4.31(3H,m,H-5,和H,畫3),4.25-4.22(1H,t,J=5.4Hz,H,-2),4.07-3.98(1H,m,Ala陽CH),1.39-1.31(3H,m,Ala-CH3);13C匪R(75.5MHz,d4-MeOH):5175.24,174.90(C-O),166.37(C-4),158.87(C-2),152.88,152.45(Ph-C),142.78,142.73(C曙6),137.64,137.59(Ar-C),131.29,131.01,130.01,129.74,129.71,129.69,129.58,129.54(Ar-C),128.38(Ar-C),126.75(Ar畫C),122.60,122.53(Ar-C),121.83,121.79,121.76,121.73(Ar-C),103.81,103.75(C-5),90.17(C-r),88.56,88.51,88.44,88.40(C=C),75.39,75.32(C-3,),72.99,72,90(C-2'),68.79,68.44,68.40(C-5,),65.62(Bn-CH2),52.19,52.02(Ala-CH),20.95,20.67,20.57(Ala-CH3)。實(shí)施例822-[[2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-(3-溴-萘-2-基氧基)-磷酰氨基]-丙酸芐基酯(1-86)步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>歩驟l-利用標(biāo)準(zhǔn)方法,容易地從核苷完成將核糖2,,3,-二醇保護(hù)為亞環(huán)戊基縮酮(T.W.Greene和P.G.M.Wuts;"有機(jī)合成中的保護(hù)基",第3版,Ed"J.T.Wiley&Sons:紐約,NY,1999,215-217頁)。如實(shí)施例4所述制備氨基磷酸酯21,使用13h(140mg,0.4mmol)、tert-BuMgCl(0.8mL,1MTHF溶液,0.8mmol)、12ar(387mg,0.8mmol)和無水THF(8mL)。粗產(chǎn)物經(jīng)過Si02柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH(98:2)洗脫,得到310mg(97%)21,為白色泡沫。31PNMR(121.5MHz,d4MeOH):5P=2.99;NMR(500MHz,d4-MeOH):5H8.25-8,21(1H,m,Ar-CH),7.88-7.84(5H,m,Ar-CH),7.69-7.52(3H,m,Ar畫CH和H畫6),7.34-7.27(3H,m,Ar-CH),5.94-5.88(1H,m,H糊l,),5.66-5.60(1H,m,H國5),5.15-4.95(4H,m,Bn-CH2和H畫5,),4.39-4.29(2H,m,H-2,和H-3,),4.21-4.20(1H,m,Ala-CH),2.10-2.06(2H,m,CyPt-CH),1.71-1.62(6H,m,CyPt-H),1.44-1.42(3H,m,Ala-CH3);13C匪R(75.5MHz,d4-MeOH):5C174.75,174.71,174.61(C=0),165.98(C-4),151,84,151.77(C-2),147.34(Ar-C),145.11,144.73(C-6),137.11(Ar-C),134.08,134.03(Ar-C),133.20(Ar-C),130.32,130.28,(Ar-C)129.64,129.60,129.51,129.39,12934,129.28,129.25,(Ar-C),127.78,127.76,127.36,(Ar-C),126.18(Ar-C),121.27,121.24(Ar曙C),114.04,113.97(Ar-C),103.39,103.23(C-S),100.58,100.51(C-4,),95.20,94.79(C-l,),85.12,85.08(C-2,),84.77,83.62(C匿3'),70.00,69.95(C-5,),68.18,68.12(Bn-CH2),51.80,51.66(Ala-CH),37.28,37.13(CyPt-CH2),36.29,36.18(CyPt-CH2),24.85(CyPt-CH2),24.06(CyPt-CH2),20.66,20.61,20.53,20.47(Ala-CH3)。步驟2-將21(310mg,0.39mmol)溶于60/40HC02H/H20混合物(15mL),在RT攪拌8h。粗產(chǎn)物經(jīng)過Si02柱色語純化,用CHCl3/MeOH(梯度,100:0至97:3)洗脫,得到186mg(64%)1-86,為白色泡沫。31P醒R(121.5MHz,d4-MeOH):5P=3.50,3.27;'H醒R(500MHz,d4-MeOH):5H8.25-8.23(1H,m,Ar-CH),7.92-7.87(2H,m,Ar-CH),7.717.63(3H,m,Ar曙CH和H-6),7.58-7.53(1H,m,Ar-CH),7.35-7.27(5H,m,Ar-CH),6.17-6.11(IH,m,H畫l,),5.69-5.53(1H,m,H-5),5.14-5,07(2H,m,Bn-CH2),4.43-4.37(2H,m,H-5,),4.36-4.26(2H,m,H-2,和H-3,),4.22-4.13(IH,m,Ala-CH),1.42-1.40(3H,m,Ala-CH3);13C醒R(75.5MHz,d4-MeOH):5C174.20(C=0),165.78(C畫4),152.24(C-2),147.24,147.22(Ar曙C),142.54,142.40(C-6),137.12(Ar畫C),134.02(Ar-C),133.22(Ar-C),130.46,130.42(Ar-C),129.62,129.60,129.53,129.53,129.30(Ar-C),127.69,127.47,127.44(Ar-C),121.02,120.97(Ar-C),113.80(Ar-C),103.81,103.61(C-5),98.73,98.65(C-4,),92.33,91.85(C-l,),73.99,73.86,73.65(C-2,和C-3,),69.31,69.28(C-5,),68.16,68.12(Bn-CH2),51.86,51.70(Ala-CH),20.55,20.50,20.32,20.25(Ala-CH3)。實(shí)施例832曙[[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-(萘小基氧基)—磷酰氨基卜丙酸千基酯(1-87)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>(表2)(~28:X=I,R=Bzl先X=OH,R=H步驟5步驟l-將多典(35.43g,0.140mol)和Ph3P(36.80g,0.140mol)加入到腺普(24,25g,0.093mol)的吡咬(200mL)溶液中。2h后加入飽和Na2S203溶液,在真空中除去溶劑,黃色固體經(jīng)過Si02柱色譜純化,用CHCb/MeOH(9:1)洗脫,得到60g(>100%)25,其純度足以用于隨后的步驟。,HNMRSH(d6-(CH3)2SO):8.82(1H,s,NH2-腺苷),8.59(1H,s,H2-腺苷),8.36(1H,s,H8-腺苷),5.95(1H,d,Hl,-腺苷,J=5.6Hz),4.75(1H,t,H2,-腺苷),4.16(1H,t,H3,-腺苦),4.01(1H,m,H4,國腺苷),3.60(1H,m,H5,-腺苷),3.46(1H,m,CH5,-腺苷)。步驟2-向5,-脫氧-5,-碘-腺苷(25,35g,0.093mol)的吡啶(200mL)溶液加入叔丁醇鉀(47.0g,0.418mo1),將反應(yīng)物在80。C攪拌lh。在減壓下除去溶劑,黑色固體經(jīng)過Si02柱色語純化,用CHCl3/MeOH梯度(90%至70%CHCl3)洗脫,得到18.54g(80%)26,為褐色固體。^匪R5H(d6-(CH3)2SO):8.37(1H,s,H2-腺苷),8.16(1H,s,H8-腺苷),7.32(2H,s,NH2-腺苷),6.16(1H,d,Hl,-腺苷,J=5.3Hz),5.73(1H,s,OH2,-腺苷),5.58(1H,s,OH3,-腺苷),4.83(1H,t,H2,畫腺苷),4.73(1H,t,H3,-腺苷),4.31(1H,s,H5,-腺苷),4.21(1H,s,H5,-腺苷)。步驟3-將疊氮化鈉(11.73g,0.1804mol)加入到IC1(14.65g,0.0902mol)的DMF(50mL)溶液中,將所得溶液在30。C攪拌20分鐘。然后歷經(jīng)30分鐘間隔滴加l-(5-脫氧-(3-D-甘油-呋喃戊-4-烯糖基)-腺苷(26,9g,0.0361mmol)的DMF(200mL)溶液。lh后加入飽和NasS203溶液,在減壓下除去溶劑。將所得固體溶于MeOH,過濾除去所有沉淀。在真空中除去MeOH,黃色固體經(jīng)過Si02柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH(9:1)洗脫,得到19g(>100%)27,為黃色固體。NMRSH(d4-CH3OH):8.86(1H,s,H2-腺苷),8.78(1H,s,H8-腺苷),6.26(1H,d,Hl,畫腺苷,J=5.1Hz),5.28(1H,m,H2,曙腺苷),4.73(1H,t,H3,曙腺普),3.71(1H,s,H5,-腺苷),3.68(1H,s,H5,-腺苷);13CNMR5C(d4-CH3OH):157.39(1C,C4-腺苷),154.17(1C,CH2-腺苷),153.80(1C,CH8畫腺芬),150.68(1C,C6畫腺苷),120.70(1C,C5國腺苷),98.77(1C,C4,國腺苦),91.22(1C,CHl,-腺苷),75.30(1C,CH3,腺苷),73.98(1C,CH2,-腺苷),9.61(1C,CH25,-腺苷)。步驟4-向27的吡啶溶液加入苯曱酰氯。15h后在真空中除去溶劑,所得深色固體經(jīng)過Si02柱色譜純化,用EtOAc/己烷(3:7)洗脫,得到8.5g(35%)28a,為黃色固體。力NMR5H(d4-CH3OH):8.76(1H,s,H2-腺苷),8.67(1H,s,H8-腺苷),8.06-7.86(10H,m,苯曱酰基),7.63-7.40(10H,m,苯甲?;?,6.88(1H,d,H3,曙腺苷,J=3.0Hz),6.60-6.59(2H,m,H2,-腺苷,Hl,-腺苷),3.93(1H,m,H5,-腺香);13CNMRSc(d4-CH3OH):166.46(1C,C-O-苯曱?;?,166.07(1C,C-O-苯甲?;?,153.94(1C,C-O-苯曱?;?,153.32(1C,C-O-苯甲?;?,135.39(2C,C-苯甲?;?,135.15(1C,CH-苯甲?;?,135.08(1C,CH-苯甲?;?,134.38(1C,CH-苯甲?;?,134.03(1C,CH-苯甲?;?,131.07(2C,CH-苯甲?;?,131.07(2C,CH-苯曱酰基),130.90(4C,CH-苯甲?;?,130.74(2C,CH國苯曱?;?,130.55(2C,CH-苯甲?;?,129.91(2C,CH-苯甲?;?,129.80(2C,CH-苯曱?;?,129.73(2C,CH-苯甲?;?,129.46(2C,CH-苯甲?;?,97.93(1C,C4,-腺苷),89.94(1C,CH3,-腺香),74.74(1C,CH2,-腺苷),74.67(1C,CHl,-腺苷),6.70(1C,CH5,-腺苷)。歩驟5—向4-N,N-二苯甲?;?,2,,3,-0,0-二苯甲?;?4,-疊氮基-5,-脫氧-5,-硪-腺苷(28a,2.20g,2.64mmol)的20mLDCM(用1%水飽和)溶液加入85%MCPBA(3.63g,15.84mmol),將反應(yīng)物在40。C攪拌lh。加入EtOAc,所得溶液用飽和NasS203溶液洗滌。將EtOAc溶液千燥(MgS04),過濾,在真空中除去溶劑。將黃色固體溶于6mL1N甲醇鈉的甲醇溶液,攪拌lh。在真空中除去揮發(fā)性溶劑,所得粗產(chǎn)物經(jīng)過Si02色語純化,用CHCl3/MeOH(9:1,含有1%濃NHUOH)洗脫,得到200mg(24%)13i。NMR5H(d4-CH3OH):8.31(1H,s,H2誦腺普),8.19(1H,s,H8國腺苷),6.25(1H,d,Hl,-腺苷,J=6.4Hz),5.00(1H,t,H2,國腺苷),4.53(1H,d,H3,-腺苷),3.77(1H,d,H5,-腺苷,J=12.2Hz),3.60(1H,d,H5,-腺苷,J=12.2Hz);低分辨率ms(ES)m/e:331.1(MNa+,100%);高分辨率ms:C10H12N8O4Na要求值331.0879;實(shí)測值331.0886。步驟6-如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物,使用4,-疊氮基-腺苷(13i,165.6mg,0.0537mmol)、^uMgCl(1.34mL1MTHF溶液,1.343mmol)和(爺氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸a-萘基酯(l,MmL1MTHF溶液,1.343mmo1)。粗產(chǎn)物經(jīng)過SiC)2制備型HPLC純化,用CHCl3/MeOH(85:15)洗脫,得到20.2mg(6%)1-87,為白色固體。31PNMR5P(d4-CH3OH):3.71,3.67;NMR5H(d4-CH3OH):8.26(1H,d,H2-腺苷),8.17(1H,s,H8-腺苷),8.17(1H,s,CH-萘基),7.88(1H,d,CH-萘基,J=7.9Hz),7.69(1H,m,CH-萘基),7.53-7.43(4H,m,3CH-萘基,1CH-苯基),7.38-7.25(5H,CH-萘基,4CH國苯基),6.28(1H,d,Hl,-腺苷,J=5.1Hz),5.05(2H,m,CHr千基),4.95(1H,m,H2,-腺苷),4.70(1H,d,H3,麗腺苷,J=5.4Hz),4.40(2H,m,H5,-腺苷),4.05(1H,m,CHa),1.28(3H,m,CH3-丙氨酸);低分辨率ms(ES)m/e:698.1(MNa+,100%);高分辨率ms:C30H30N9O7Na要求值698.1853;實(shí)測值698.1852.實(shí)施例842-[2-疊氮基-3,4-二羥基-5-(6-氧代-l,6-二氫-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-2-基甲氧基H萘小基氧基)-磷酰泉基卜丙酸芐基酯(1-88)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>步驟1向肌苷(20.00g,74.56mmol)的吡啶(200mL)懸液加入Ph3P(30.40g,113.34mmol)和l2(28.77,U3.34mmo1)。將混合物在RT攪拌過夜,加入MeOH,在真空中蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過SK)2柱色譜純化,用CHCl3/MeOH梯度(IO至20%MeOH)洗脫。將所得固體懸浮在EtOH中,回流0.5h,過濾,得到20.32g(72%)30,為白色固體。力-畫R(DMSO-d6;500MHz):512.42(1H,bs,H-l),8.35(1H,s,H-8),8.10(1H,s,H-2),5.91(1H,d,3J=5.8Hz,H國l,),4.71(1H,v)/t,3J=5.4Hz,H誦2'),4.13(1H,\|/d,3J=4.6Hz,H-3,),4.01(1H,m,H-4,),3.62-3.59和3.48-3.44(2H,2m,H-5,);13C-NMR(DMSO-d6;125.7MHz):57.65(C-5,),73.08,73.17(C畫3,+C-2,),83.98(C-4,),87.39(C-l,),124.41(C-5),139.02(C-8),146.00(C-2),148.33(C-4),156.51(C-6)。歩驟2-將1M甲醇鈉溶液(32mL)加入到5,-脫氧-5,-碘肌苷(30,3.11g,8.22mmol)的MeOH(lOOmL)懸液中。將溶液在回流下加熱5h,在RT冷卻,經(jīng)過Si02柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH梯度(IO至20%MeOH)洗脫,得到1.25g(61%)31,為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6;500MHz):512.44(IH,bs,H-l),8.35(1H,s,H-8),8.11(1H,s,H-2),6.35(1H,d,'J=4.3Hz,H-l,),5.83(1H,bs,OH-2'),5.58(1H,bs,OH-3,),4.76(1H,m,H-2,),4.65(1H,m,H畫3,),4.33,4.23(2H,2s,H-5,);13C-NMR(MeOD;125.7MHz):569.45(C-3'),72.27(C-2,),85.01(C-5,),87.73(C-l,),124.65(C-5),139.20(C-8),146.17(C誦2),148.30(C-4),156.52(C-6),161.89(C曙4,);MS(ES+)m/e273.07(MNa+,100%)。步驟3-在室溫氬下,將疊氮化鈉(1.55g,23,9mmol)加入到攪拌著的一氯化碘(1.94g,11.95mmol)的DMF(30mL)溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘,然后歷經(jīng)30分鐘滴加9-(5-脫氧-P-D-赤型-呋喃戊-4-烯糖基)次黃嘌呤(31,1.20g,4.78mmol)的DMF(300mL)溶液。將混合物攪拌4h,然后加入飽和碳酸氬鈉溶液繼之以硫代硫酸鈉。在真空中蒸發(fā)溶劑,粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH梯度(20至30%MeOH)洗脫,得到1.16g(58%)32,為白色固體(1.16g,58%)。!H-匪R(DMSO-d6;500MHz):512.41(1H,bs,HI),8.46(1H,s,H-8),8.12(1H,s,H畫2),6.41(1H,bs,OH-2,),6.17(1H,d,3J=7.0Hz,H-l,),5.88(1H,bs,OH-3,),5,02-4.99(1H,m,H-2,),4.47-4.46(1H,m,H-3,),3.73,3.60(2H,2d,2J=ll.lHz,H畫5,);13C-NMR(MeOD;125.7MHz):511.33(C-5'),72.18(C-2,),74.57(C國3,),87.51(C畫l,),97.42(C-4,),124.61(C-5),139.29(C-8),146.28(C-2),148.43(C畫4),156.50(C-6)。步驟4—向32(1.10g,2.62mmol)與PTSA(81mg,0.66mmol)的吡咬(20mL)溶液加入苯甲酰氯(1.47g,10.48mmo1,1216pL),將反應(yīng)物在RT攪拌3.5h。在真空中除去溶劑,粗產(chǎn)物經(jīng)過Si02柱色譜純化,用CHCl3/MeOH梯度(2至5。/。MeOH)洗脫,得到1.49g(91%)33,為黃色固體。H-醒R(MeOD;500MHz):58.34(1H,s,H-8),8.20(1H,s,H-2),8.05-7.38(10H,m,Bz),6.80-6.79(1H,m,H畫l,),6.54-6.53(1H,m,H-3'),6.50-6.48(1H,m,H曙2'),3.96,3.90(2H,2d,2J=11.4Hz,H-5,)。步驟5-將33(4.08g,6.50mmol)與MCPBA(5.83g,4.49mmol)在水-飽和的DCM中的溶液在回流下加熱并攪拌4h。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋,用焦亞硫酸鈉溶液繼之以飽和NaHC03洗滌。將有機(jī)相干燥(MgS04),蒸發(fā),得到泡沫。將該泡沫溶于MeOH(30mL),加入1M甲醇鈉的甲醇溶液(5mL),將反應(yīng)物在RT攪拌lh。將反應(yīng)物用DOWEX⑧樹脂中和,過濾,在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過兩次連續(xù)的Si02柱色譜純化,用EtOAc/IPA/H20(88/10/2)洗脫,得到217mg(11%)13j。'H-畫R(MeOD;500MHz):58.36(1H,s,H國8),8.12(1H,s,H-2),6.30(1H,d,3J=5.8Hz,H-l,),4.88-4.86(1H,m,H-2,),4,43(1H,d,3J=5.4Hz,H-3,),3.69(1H,m,H國5,);13C-NMR(MeOD;125.7MHz):565.69(C-5,),74.31(C-3,),75.22(C畫2'),91.04(C-l,),101.42(C-4'),126.10(C國5),141.10(C誦8),147.09(C誦2),149.81(C-4),154.84(C-6);ms(ES+)m/e332.08(MNa+,100%)。步驟6-將13j用環(huán)戊烷酮、HC(OMe)3和pTSA在MeCN中處理,引入亞環(huán)戊基保護(hù)基團(tuán)。利用實(shí)施例4的工藝引入氨基磷酸酯,使用13j(65mg,0.17mmo1)、(爺氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸l-萘基酯(12as,1MTHF溶液,0.433mmo1,433jaL)、叔丁基氯化鎂(1MTHF溶液,433jaL)和THF(15mL)。將反應(yīng)物攪拌4h,除去溶劑,粗產(chǎn)物經(jīng)過Si02柱色鐠純化,用CHCl3/MeOH梯度(始于5。/oMeOH)洗脫。收集適當(dāng)?shù)募壏?,在減壓下除去溶劑,得到75mg(59%)35,為白色固體。31P-NMR(MeOD;202.5MHz):53.69,3.56;!H-匪R(MeOD;500MHz):S8.18,8.17(1H,2s,H-8),8.15-7.23(13H,m,萘基,£^112和H-2),6.45-6.41(1H,2s,H-l,),5.36-5.02(2H,m,PhClJ^+H-2,+H-3,),4.37-4.32(1H,m,H-5,),4.11-4.04(1H,m,CH3Cg),2.29-2.12(2H,m,亞環(huán)戊基),1.89-1.61(6H,m,亞環(huán)戊基),1.5-1.34(3H,m,CI^CH)。步驟7-將35(75mg,0.101mmol)與HCOOH(80%v/v水溶液,10mL)的溶液在RT攪拌10h。除去溶劑,粗產(chǎn)物經(jīng)過Si02柱色譜純化,用CHCl3/MeOH梯度(從5至8%MeOH)洗脫,得到45mg(66%)1-88,為白色固體。31PNMR(MeOD;202.5MHz):53.76,3.65;'H-醒R(MeOD;500MHz):S8.22,8.21(1H,2s,H-8),8.13-7.24(13H,m,萘基、j^CH2和H-2),6.28-6.26(1H,m,H-l,),5.09-5.01(2H,m,PhCHi),4.92-4.89(1H,m,H-2,),4,67-4.64(1H,m,H-3,),4.39-4.28(1H,m,H國5,),4.06-4.01(1H,m,CH3Cg),1.30(3H,d,3J=7.05,C|j^CH);13C-NMR(MeOD;125.7MHz):S20.20,20.26,20.38,20.43(£H3CH),51.68,51.79(CH3£H),67.97,68.03(Ph£H2),68.75,68.79,68.91(C-5,),73.95,74.08,74.16(C-2,+C+3'),91.26,91.37(C-l,),99.18,99.26(C-4,),116.16,116.28,116.30,122.53,122.66,126.08,126.30,126.35,126.47,127.48,127.57,127.68,127.73,127.79,127.83,128.83,128.93,129.20,129.24,129.28,129.52,129.54,136.16,136.25,137.10,137.15(萘酚,^CH2和C-5),141.29(C-8),146.85,146.95(C-2),147.70,147.76('ipso,,萘酚),149.83(C-4),158.81(C-6),174.82,174,85(COOBn)。實(shí)施例85Renilla熒光素酶測定法該測定法測量式I化合物抑制HCVRNA復(fù)制的能力,由此測量它們治療HCV感染的潛在用途。該測定法采用報(bào)道基因作為細(xì)胞內(nèi)HCV復(fù)制子RNA水平的簡單讀數(shù)。將Renilla熒光素酶基因引入復(fù)制子構(gòu)建體NK5.1的第一可讀框(Krieger等人,J.Virol.75:4614),緊隨內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)序列之后,再經(jīng)由口蹄疫病毒自裂解肽2A與新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶(NPTII)基因融合(Ryan&Drew,EMBOVol13:928-933)。體外轉(zhuǎn)錄后,將RNA電穿孔到人肝細(xì)胞瘤Huh7細(xì)胞內(nèi),分離和擴(kuò)充G418-耐受性集落。經(jīng)過穩(wěn)定性選擇的細(xì)胞系2209-23含有復(fù)制型HCV亞基因組RNA,Renilla熒光素酶被復(fù)制子表達(dá)的活性反映了它在細(xì)胞內(nèi)的RNA水平。測定在一式兩份平板上進(jìn)行,一塊為不透明白色,另一塊是透明的,目的是平行測量化合物的抗病毒活性和細(xì)胞毒性,以確保所觀察到的活性不是由細(xì)胞增殖減少所致。將Renilla熒光素酶HCV復(fù)制子細(xì)胞(2209-23)培養(yǎng)在含有5%胎牛血清(FCS,GibcoBRLcat.no.10106國169)的Dulbecco,sMEM(GibcoBRLcatno.31966-021)中,按5000個(gè)細(xì)胞每孔接種在96孔平板上,孵育過夜。24小時(shí)后,向細(xì)胞加入化合物在生長培養(yǎng)基中的不同稀釋液,然后在37。C進(jìn)一步孵育三天。在孵育期結(jié)束時(shí),收獲白色平板中的細(xì)胞,利用雙熒光素酶報(bào)道基因測定系統(tǒng)(Promegacatno.E1960)測量焚光素酶活性。以下段落所述所有試劑都包括在廠商的試劑盒中,按照廠商的指導(dǎo)準(zhǔn)備試劑。將細(xì)胞用200jnl磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.0)(PBS)每孔洗滌兩次,用25|ullx被動(dòng)裂解緩沖液裂解,然后在室溫孵育20分鐘。向每孔加入10(Hi1LARII試劑。然后將平板插入到LB96V微量平板發(fā)光計(jì)(MicroLumatPlus,Berthold)中,向每孔內(nèi)注射lOOfJStop&Glo⑧試劑,利用2-秒延遲、10-秒測量程序測量信號。從焚光素酶活性減少百分比-藥物濃度圖可以計(jì)算IC5(),即相對于未經(jīng)處理的細(xì)胞對照值而言減少復(fù)制子水平達(dá)50%所需的藥物濃度。使用來自RocheDiagnostic的WST-l試劑(catno.1644807)進(jìn)行細(xì)胞毒性測定。向每孔加入10|ulWST-l試劑,包括僅含有介質(zhì)作為空白的孔。然后將細(xì)胞在37。C孵育1至1.5小時(shí),利用96孔平板讀數(shù)器測量450nm下的OD值(參照濾光器的波長為650nm)。仍然從WST-l值減少百分比-藥物濃度圖可以計(jì)算CCs。,即相對于未經(jīng)處理的細(xì)胞對照值而言減少細(xì)胞增殖達(dá)50%所需的藥物濃度。<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>實(shí)施例86如本實(shí)施例所述制備本發(fā)明化合物經(jīng)由若千途徑給藥的藥物組合物??诜o藥組合物(A)<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>將各成分混合,分裝到膠嚢中,每粒含有約100mg;—粒膠嚢將近似于總?cè)談┝?。口服給藥組合物fB)_<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>將各成分合并,用溶劑如甲醇造粒。然后將制劑干燥,用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。口服給藥組合物(C)<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>將各成分混合,制成口服給藥懸液,腸胃外制劑(D)<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>將活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化鈉,同時(shí)攪拌,使溶液等滲。將溶液用其余注射用水補(bǔ)足重量,通過0,2微米濾膜過濾,在無菌條件下包裝。栓劑(E)<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>將各成分在蒸汽浴上一起熔化混合,倒入模具中,含有2.5g總重量。上述說明書或下列權(quán)利要求書或附圖所公開的特征以它們的具體方式或借助實(shí)施所公開功能的手段或用于達(dá)到所公開結(jié)果的方法或過程來表示,這些特征酌情可以單獨(dú)地或以這類特征的任意組合用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的不同方式。出于澄清和理解的目的,已經(jīng)借助說明和舉例描述了上述發(fā)明的一些細(xì)節(jié)。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是,在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)可以實(shí)現(xiàn)改變和修改。因此,上述說明是舉例而非限制。本發(fā)明的范圍因此應(yīng)當(dāng)不取決于上述說明,而應(yīng)當(dāng)取決于下列所附的權(quán)利要求,以及這類權(quán)利要求所賦予的等價(jià)方式的完整范圍。在本申請中引用的所有專利、專利申請和出版物都全文結(jié)合在此作為參考,如同每份個(gè)別的專利、專利申請或出版物被個(gè)別引用一樣。權(quán)利要求1.根據(jù)式I的化合物,id="icf0001"file="S2006800382387C00011.gif"wi="137"he="28"top="53"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是氫、C1-6鹵代烷基或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵代烷基、-N(R1a)2、C1-6?;被?NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1a)2、-SO2C1-6烷基、COR1b、硝基和氰基;R1a獨(dú)立地是氫或C1-6烷基;R1b是-OR1a或-N(R1a)2;R2a和R2b(i)獨(dú)立地選自下組氫、C1-10烷基、-(CH2)rNR1a2、C1-6羥基烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)pMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)mCOR1b、芳基和芳基C1-3烷基,所述芳基可選地被選自下組的基團(tuán)取代羥基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、鹵素、硝基和氰基;(ii)R2a是氫,R2b和R4一起是(CH2)3;(iii)R2a和R2b一起是(CH2)n;或者,(iv)R2a和R2b都是C1-6烷基;R3是氫、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、芳基或芳基-C1-3烷基,其中所述芳基是苯基;R4是氫、C1-3烷基,或者R2b和R4一起是(CH2)3;R5是疊氮基、-C≡CH或-(Z)-CH=CHCl;R6是A、B、C或D,其中R11是氫或C1-3烷基;R7是氫、甲基、鹵代甲基或鹵素;或者(a)R9是OR8b,R10是氫,其中R8a和R8b(i)獨(dú)立地是氫、苯甲?;駽1-6?;?,或者(i)R8a和R8b一起是C(Me)2、C(CH2)4、CHPh,或者(b)R9是氫,R10是OR8b,其中R8a和R8b獨(dú)立地是氫或C1-6?;?;m是0至3;n是4或5;p是0至2;r是1至6;和其藥理學(xué)上可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1是氫、卣代烷基或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代Cw烷基、d.6烷氧基和卣素;R2a和R2b(i)獨(dú)立地選自下組氫、Cwo烷基、-(CHOmCOzC^烷基、-(12)|8<:1.6烷基、芳基和芳基Cw烷基,其中所述芳基是苯基;(ii)R"是氫,R2b和R4—起是(CH2)3;(iii)R2a和R2b—起是(CH^;或者,(iv)R2a和R2b都是d_6烷基;R3是氫、Cw4烷基、d-H)卣代烷基、芳基或芳基-Cw烷基,其中所述芳基是苯基;R4是氫、Cw烷基,或者R4與R2a或R2b—起是(CH2)3;R5是疊氮基、-C三CH或-(Z)-CI^CHCl;R6是A、B、C或D;R9是OR幼且R"是氫,其中R"和R能是氫,或者R8a和R8b—起是C(Me)2;m是0至3;是4或5;和其藥理學(xué)上可接受的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1是氫或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代CL6烷基、CL6烷氧基和鹵素;R2a和R2b①獨(dú)立地選自下組氫、Cwo烷基、-(CHOmCCM^-s烷基、-(CH2)mSd—6烷基、芳基和芳基Cw烷基,其中所述芳基是苯基;(ii)R"是氫,R2b和R4—起是(CH2)3;或者(iii)R2a和R2b—起是(CH2、;R3是氫、Cw4烷基、Cwo卣代烷基、芳基或芳基-Cw烷基,其中所述芳基是苯基;R4是氫、d.3烷基,或者R4與R2a或R2b—起是(CH2)3;R5是疊氮基、-C三CH或-(Z)-CHNCHCl;R6是A;R9是ORSb且RW是氫,其中1^和1181)是氬;R"是氫m是0至3;n是4或5。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物,其中R1是氫、苯基、4-Cl-苯基、3,4-二-Cl-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、l-萘基或3-溴-萘基;R2a和R2b①獨(dú)立地選自下組氫、曱基、_CHMe2;-CH2CHMe2;(CH2)2C02Et;(CH2)2SMe;-CH;r苯基;(ii)1123是氫,R2>R4—起是(CH2)3;或者(iii)R2a和R2b—起是(CHb)4;R3是氫、曱基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、CH(乙基)CH3、正-C12H2S、CH2CF3、CH2-苯基;R4是氫、甲基,或者W與1123或1121)—起是(012)3;R5是疊氮基、-C三CH或-(Z)-CHNCHCl;R6是A;R9是ORSb且R"是氬,其中R8a和R幼是氫;且R11是氫。5.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1是氫、d-6卣代烷基或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代d.6烷基、d-6烷氧基和卣素;R2a和R2b(i)獨(dú)立地選自下組氫、Cwo烷基、-(CH^mCOzC^烷基、-(CH2)mSCL6烷基、芳基和芳基Cw烷基,其中所述芳基是苯基;(ii)R2a是氫,R2b和R4—起是(CH2)3;(iii)R2a和R2b—起是(CH丄;或者,(iv)R2a和R2b都是d_6烷基;R3是氫、d."烷基、d.,o卣代烷基、芳基或芳基-Cw烷基,其中所述芳基是苯基;R4是氫、Cw烷基,或者R4與R2a或R2b—起是(CH2)3;R5是疊氮基、畫C三CH或國(Z)-CH-CHCl;R6是B;R9是OR8biR"是氬,其中R&和R8b是氫,或者R8a和R8b—起是C(Me)2;m是0至3;且n是4或5。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物,其中R1是氫、-CH2CF3、苯基、4-Cl-苯基、3,4-二-Cl-苯基、4-甲基-苯基、4-曱氧基-苯基或l-萘基;R2a和R2b(i)獨(dú)立地選自下組氫、曱基、-CHMe2;-CH2CHMe2;-CH(乙基)CH3、-CH2C02Et、(CH2)2C02Et;(CH2)2SMe;漏CH2國苯基;(ii)R2a是氫,R2b和R4—起是(CH2)3;或者(iii)R2a和R2b—起是(CH2)4;R3是氫、曱基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、-CH(乙基)CH3、正-C12H25、-CH2-笨基)R4是氫、甲基,或者議4與R2a或R2b—起是(CH2)3;R5是疊氮基;R6是B;R9是OR8biLR'o是氫,其中R&和R幼是氫,或者和R幼一起是C(Me)2。7.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物,其中R1是氫或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C^烷基、Cw烷氧基和卣素;R2a和R2b獨(dú)立地選自下組氫、C,-6烷基;R3是氫、d-"烷基、芳基或芳基-Cw烷基,其中所述芳基是苯基;R4是氫、d.3烷基;R5是疊氮基;R6是C;R8a是H;R9是羥基;且Rlfl是氫。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物,其中R1是氫或萘基;R"和R"獨(dú)立地選自下組氫和甲基;R3是氫或-CH2-苯基;R4是氫;R5是疊氮基;R6是C;R8a是H;R9是羥基;且R1()是氫。9.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1是氫或芳基,其中所述芳基是苯基或萘基,可選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代C"烷基、d,6烷氧基和鹵素;R"和R化獨(dú)立地選自下組氫、Cw烷基;R3是氬、d."烷基、芳基或芳基-Cw烷基,其中所述芳基是苯基;R4是氫、d.3烷基;R5是疊氮基;R6是D;R8a是H;R9是羥基;且Rie是氫。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物,其中R1是氫或萘基;R"和R"獨(dú)立地選自下組氫和曱基;R3是氫或-CH2-苯基;R4是氫;R5是疊氮基;R6是D;R8a是H;R9是羥基;且R1()是氫。11.根據(jù)權(quán)利要求1至IO任意一項(xiàng)的化合物,它是(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸曱基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯,2-{[(211,38,411,511)-5-(4-氨基-2-氧代-211-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-2-曱基-丙酸芐基酯,2-((2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸千基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯,2誦U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸節(jié)基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧咬-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸節(jié)基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸異丙基酯,2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代畫2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基國3,4-二羥基畫四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯,(2S,3S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4曙二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-曱基-戊酸乙基酯,2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸異丙基酯,(8)畫2-{[(211,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基1-苯氧基-礴酰氨基}-丙酸千基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氛基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4誦二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸異丙基酯,2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸異丙基酯,(S)-2-[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基H3,4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二幾基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸異丙基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二幾基-四氬-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸千基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸千基酯,2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-羥基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯三乙基胺,2-{[(21^,38,41^,511)-5-(4-氨基-2-氧代-211-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基]-羥基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸酯三乙基胺,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-琥珀酸二乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜對-曱苯氧基-磷酰氨基}-4-曱基-戊酸乙基酯,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氬-呋喃-2-基甲氧基-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基-4-曱基-戊酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氛基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸仲丁基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基卜丙酸叔丁基酯,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基1-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基1-4-甲基-戊酸乙基酯,(S)-2-[l(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-(3,4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基-4-甲基-戊酸乙基酯,'(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸節(jié)基酯,([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-乙酸節(jié)基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嗜啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基卜丙酸異丙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸千基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜對-曱苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯,(8)畫2-[[(211,38,411,51^)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基卜4-甲基-戊酸乙基酯,(S)曙2-U(2R,3S,4R,5R)-2-((Z)-2-氯-乙烯基)-5-(2,4誦二氧代-3,4畫二氫畫2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸千基酯,(R)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基l-苯氧基-磷酰氨基卜丙酸千基酯,(R)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸千基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5陽(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-2-乙炔基-3,4曙二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯,(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-丙酸酯三乙基胺,(8)-2-[[(211,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基-丙酸千基酯,(S)畫2-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4謂二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸芐基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲硫基-丁酸乙基酯,(8)-2-{[(21^,38,4議,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嗜啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲硫基-丁酸乙基酯,([(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-2-乙炔基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-礴酰氨基卜乙酸節(jié)基酯,(8)-2-{[(211,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯,(R)-2-[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5畫(2,4畫二氧代誦3,4畫二氫-2H-嘧啶畫l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基-丙酸千基酯,(R)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-(3,4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基1-丙酸爺基酯,(R)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基卜丙酸叔丁基酯,(8)畫2-{[(2議,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸甲基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基I-苯氧基-磷酰氨基卜丙酸甲基酯,(S)-2闘([(2R,3S,4R,5R)畫5-(2,4-二氧代-3,4畫二氫畫2H-嘧啶-l-基)-2-乙炔基-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸千基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氬-呋喃-2-基曱氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸異丙基酯,(8)-2-{(211,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-4-曱基-戊酸異丙基酯,([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸節(jié)基酯,(R)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸異丙基酯,(U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷?;鶀-甲基-氨基)-乙酸乙基酯,(R)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸仲丁基酯,(R)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l國基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸十二垸基酯,(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸十二烷基酯,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基卜丙酸千基酯,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-(4-曱氧基-苯氧基)-磷酰氨基卜丙酸千基酯,2畫([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸;氨復(fù)合物,(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基l-羥基-磷酰氨基卜丙酸千基酯;氨復(fù)合物,2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基曙四氫-呋喃-2-基甲氧基1-羥基-磷酰氨基}-2-曱基-丙酸;氨復(fù)合物,(U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷?;鶀-甲基-氨基)-乙酸乙基酯,(8)-2-{[(2議,38,411,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯;氨復(fù)合物,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4曙二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-羥基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸;氨復(fù)合物,(S)國2-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯三氟乙酸,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基_四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯曱酸,(S)-2國([(2R,3S,4R,5R)曙2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-羥基-磷酰氨基}-丙酸;氨復(fù)合物,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4曙二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜對-甲苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯,(8)誦2-{[(211,38,411,5議)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧咬-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基j-苯氧基-磷酰氨基)-戊二酸二乙基酯,(R)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸丁基酯,(S)曙2-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷酰氨基}-丙酸丁基酯,(R)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H二嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基1-永氧基-磷酰氨基}-丙酸丁基酯,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-對-甲苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯,(S)-2-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-戊二酸二乙基酯,(S)-2-((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-羥基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯;氨復(fù)合物,(S)-2-U(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜羥基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸;氨復(fù)合物,(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基1-(1-溴-萘-2-基氧基)-磷酰氨基-丙酸千基酯,(S)-2-[[(2議,38,4議,511)-5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基H萘小基氧基)-磷酰氨基l-丙酸千基酯,(8)-2-(211,38,411,511)-2-疊氮基-3,4-二羥基-5-(6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-2-基甲氧基-(萘-l-基氧基)-磷酰氨基卜丙酸千基酯,(8)-2-[[(2議,38,4議,511)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-211-嘧啶-1-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-(萘小基氧基)-磷酰氨基-丙酸2,2,2-三氟-乙基酯,(S)-2-[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基H2,2,2-三氟-乙氧基)-磷酰氨基I-丙酸爺基酯,戊酸(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-5-疊氮基-5-[((S)-l-千氧羰基-乙基氨基)-苯氧基-磷酰氧基甲基l-4-戊酰氧基-四氫-呋喃-3-基酯,l-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸乙基酯,1-{[(211,38,411,5議)-5-(4-氨基-2-氧代-211-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-褲酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸異丙基酯,1-{[(211,38,411,51^-5-(4-氨墓-2-氧代-211-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸千基酯,l-((2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸千基酯,l-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸乙基酯,l-([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜羥基-磷酰氨基卜環(huán)戊烷曱酸乙基酯三乙基胺,l-U(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4誦二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基-苯氧基-磷酰氨基}-環(huán)戊烷甲酸異丙基酯,l-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4畫二羥基-四氫-呋喃-2-基曱氧基-羥基-磷酰氨基卜環(huán)戊烷甲酸異丙基酯,l-U(2R,3S,4R,5R)-5曙(4曙氨基-2-氧代畫2H國嘧啶畫l-基)-2-疊氮基-3,4-二羥基畫四氫-呋喃-2-基曱氧基1-苯氧基-磷?;鶀-吡咯烷-2-甲酸乙基酯,(S)-l-([(2R,3S,4R,5R)-2-疊氮基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基)-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-基甲氧基卜苯氧基-磷?;鶀-吡咯烷-2-甲酸乙基酯,(S)-2-([(3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-l-基)-4-疊氮基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-d[l,3二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基卜丙酸節(jié)基酯,(S)-2-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基-2-氧代-2H-嗜啶-l-基)-4-疊氮基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-d[l,3二氧雜環(huán)戊烯-4-基曱氧基-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸異丙基酯。12.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至IO任意一項(xiàng)的化合物。13.根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途,該藥物用于治療由丙型肝炎病毒(HCV)介導(dǎo)的疾病。14.藥物組合物,包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的化合物,混合有至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。15.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明提供新的式I核苷化合物,其中R<sup>1</sup>、R<sup>2a</sup>、R<sup>2b</sup>、R<sup>3</sup>、R<sup>4</sup>、R<sup>5</sup>、R<sup>6</sup>、R<sup>8a</sup>、R<sup>9</sup>和R<sup>10</sup>如本文所定義,它們可用于治療丙型肝炎病毒(HCV)介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明進(jìn)一步提供用式I化合物和包含這些化合物的藥物組合物治療或預(yù)防HCV介導(dǎo)的疾病的方法。文檔編號A61K31/7064GK101287472SQ200680038238公開日2008年10月15日申請日期2006年8月3日優(yōu)先權(quán)日2005年8月15日發(fā)明者C·麥圭根,D·B·史密斯,J·A·馬丁,K·克隆普申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司