專利名稱：O-硝基化合物及其藥物組合物和用途的制作方法
專利說明O-硝基化合物及其藥物組合物和用途 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明總體上涉及O-硝基化合物的藥物組合物和使用O-硝基化合物及其藥物組合物治療或預(yù)防以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病如癌癥的方法。
相關(guān)申請的交叉參考
本申請要求于2005年8月12日提交的美國臨時申請60/707,896的優(yōu)先權(quán)，本文引入其全文作為參考。
背景技術(shù)：
異常細(xì)胞增殖是癌癥的特有癥狀。此外，異常細(xì)胞增殖還包含在大量其它疾病(例如心血管疾病、炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病等)中。盡管已發(fā)展了治療或預(yù)防異常細(xì)胞增殖的多種方法，但大多數(shù)現(xiàn)有治療的主要問題是選擇性區(qū)分正常和異常細(xì)胞增殖。
放射療法是選擇性靶向異常細(xì)胞增殖的一種有前途的方法?，F(xiàn)有技術(shù)中已描述了大量不同輻射敏化劑，包括硫醇、硝基咪唑和金屬卟啉(texaphyrin)化合物(見例如Rosenthal等，Clin.Cancer.Res.，1999，739)?，F(xiàn)有輻射敏化方法的主要問題在于(1)形成源于輻射敏化劑的有毒副產(chǎn)物，這限制了它們在癌癥治療中的有效性；和(2)獲得足夠高的自由基密度以在劑量限制毒性下有效。
選擇性靶向異常細(xì)胞增殖的另一常用方法是利用生物還原化合物的治療，生物還原化合物在還原環(huán)境中被選擇性激活。由于許多癌癥一般包含低氧張力(即缺氧)區(qū)域，因此具有低氧化還原勢的化合物(即生物還原化合物)可在腫瘤細(xì)胞的還原環(huán)境中被選擇性激活而不用外部激活。
因此，需要新化合物充分探索治療或預(yù)防異常細(xì)胞增殖。這些新化合物可具有放射治療活性或生物還原活性。這類化合物可有效治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的各種疾病如癌癥而不會形成有毒副產(chǎn)物。
發(fā)明概述 本發(fā)明通過提供O-硝基化合物、O-硝基化合物的藥物組合物和使用O-硝基化合物或其藥物組合物治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病的方法來滿足這種和其它需要。
在第一個方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病或病癥的方法。該方法通常包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給藥治療有效量的O-硝基化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物。
在第二個方面中，本發(fā)明提供O-硝基化合物的藥物組合物。藥物組合物通常包括一種或多種O-硝基化合物、其可藥用鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物和可藥用載體。載體的選擇將取決于所需的給藥模式連同其它因素。
在第三個方面中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病或病癥的藥物組合物。該方法通常包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給藥治療有效量的包括O-硝基化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物和可藥用載體的藥物組合物。



圖1圖示了O-NO2化合物可能的化學(xué)致敏機(jī)理； 圖2圖示了硝酸縮水甘油酯(glycidyl nitrate)(“GLYN”)組合順鉑對SCCVII腫瘤生長的化學(xué)致敏； 圖3圖示了GLYN和SG(甘氨雙唑鈉(sodium glycididazole))在SCC VII腫瘤中的輻射致敏影響； 圖4a圖示了依賴于GLYN劑量的腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生的氧化氮(nitricoxide)； 圖4b圖示了SCC VII細(xì)胞中氧化氮濃度與SCC VII腫瘤細(xì)胞暴露于GLYN后時間的關(guān)系； 圖5a-5d圖示了分別輻照10分鐘、1小時、2小時和6小時后SCC VII腫瘤細(xì)胞中氧化氮的濃度。
優(yōu)選實施方案詳述 定義 “烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體烷烴、烯烴或炔烴的單個碳原子上除去一個氫原子得到的飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀一價烴基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基，丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。
術(shù)語“烷基”特別用于包括具有任意飽和程度或水平的基團(tuán)，即唯一地具有碳-碳單鍵的基團(tuán)、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團(tuán)、具有一個或多個碳-碳叁鍵的基團(tuán)和具有碳-碳單、雙和叁鍵的混合鍵的基團(tuán)。在意指具體的飽和度時，使用表達(dá)“鏈烷基”、“烯基”和“炔基”。在一些實施方案中，烷基包括1-20個碳原子。在其它實施方案中，烷基包括1-10個碳原子。在另一些實施方案中，烷基包括1-6個碳原子。
“鏈烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體烷烴的單碳原子上除去一個氫原子得到的飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基。典型的鏈烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基如丙烷-1-基、丙烷-2-基(異丙基)、環(huán)丙烷-1-基等；丁烷基如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(異丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、環(huán)丁烷-1-基等；等。
“烯基”本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體烯烴的單碳原子除去一個氫原子得到的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基?；鶊F(tuán)在雙鍵周圍可為順式或反式構(gòu)型。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-，13-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等；等。
“炔基”本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體炔烴的單碳原子除去一個氫原子得到的具有至少一個碳-碳叁鍵的不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。
“金剛烷基”自身或作為另一取代基的一部分是指通過從金剛烷的單個碳原子上除去一個氫原子得到的烴基。
“環(huán)烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指通過單個碳原子上除去一個氫原子得到的飽和或不飽和環(huán)狀烷基。當(dāng)意指具體的飽和度時，使用術(shù)語“環(huán)鏈烷基”或“環(huán)烯基”。典型的環(huán)烷基包括但不限于由環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等得到的基團(tuán)。在一些實施方案中，環(huán)烷基為(C3-C10)環(huán)烷基。在其它實施方案中，環(huán)烷基為(C3-C7)環(huán)烷基。
“雜環(huán)烷基(cycloheteroalkyl)”本身或作為另一取代基的一部分是指其中一個或多個碳原子(和任何相關(guān)連的氫原子)獨(dú)立地被相同或不同雜原子取代的飽和或不飽和環(huán)烷基。取代碳原子的典型雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。當(dāng)意指具體的飽和度時，使用術(shù)語“環(huán)雜鏈烷基”或“環(huán)雜烯基”。典型的雜環(huán)烷基包括但不限于由環(huán)氧化物、氮丙啶(azirine)、硫雜丙環(huán)、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等得到的基團(tuán)。
“稠合環(huán)烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指具有形式m.n.0烷基的飽和或不飽和稠合環(huán)烷基，其中m和n為大于1的整數(shù)，這種環(huán)烷基通過從母體稠合環(huán)烷基化合物的單個碳原子上除去一個氫原子得到。典型的稠合環(huán)烷基包括但不限于4.2.0辛烷、4.1.0庚烷、3.2.0庚烷、3.1.0己烷。在一些實施方案中，稠合環(huán)烷基為(C3-C10)稠合環(huán)烷基。
“稠合雜環(huán)烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指其中一個或多個碳原子(和任何相關(guān)連的氫原子)獨(dú)立地被相同或不同的雜原子取代的飽和或不飽和稠合環(huán)烷基。在一些實施方案中，稠合雜環(huán)烷基為(C3-C10)稠合雜環(huán)烷基。
“立方烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指通過從立方烷的單個碳原子上除去一個氫原子得到的烴基。
“雜烷基、雜鏈烷基、雜烯基和雜炔基”本身或作為另一取代基的一部分分別是指其中一個或多個碳原子(和任何相關(guān)連的氫原子)被相同或不同的雜原子基團(tuán)獨(dú)立取代的烷基、鏈烷基、烯基和炔基。這些基團(tuán)中可包括的典型雜原子基團(tuán)包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR34R35-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR36R37、-PR38、-P(O)2-、-POR39、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2、-SnR40R41-等，其中R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40和R41獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
“可藥用鹽”是指O-硝基化合物的鹽，其在藥學(xué)上可接受并具有所需的母體化合物的藥學(xué)活性。這種鹽(1)酸加成鹽，與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或與有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被銨離子、金屬例如如堿金屬離子(例如鈉或鉀)、堿土金屬離子(例如鈣或鎂)或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機(jī)堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、嗎啉、哌啶、二甲胺、二乙胺等形成的配合物。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，和有機(jī)酸如葡糖醛酸(glucurmic acid)或半乳糖醛酸(galactunoric acid)等的鹽。
“可藥用載體”是指給藥O-硝基化合物的稀釋劑、助劑、賦形劑或載體。
“患者”包括人和其它哺乳動物。
“預(yù)防”指減少獲得疾病或病癥的風(fēng)險(也就是使疾病臨床癥狀中的至少一種不會在暴露于或易患疾病但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病癥狀的患者中形成)。
“取代的”涉及一個或多個氫原子獨(dú)立地被相同或不同取代基取代的基團(tuán)。典型的取代基包括但不限于-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-ONO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M獨(dú)立地為鹵素；R60、R61、R62和R63獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或任選地R60和R61與它們結(jié)合的氮原子共同形成雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基環(huán)；和R64和R65獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或任選地R64和R65與它們結(jié)合的氮原子共同形成雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基環(huán)。在一些實施方案中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-ONO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61，其中R60、R61和R62如上面所限定。在其它實施方案中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-ONO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61和-C(O)O-，其中R60、R61和R62如上面所限定。在另外一些實施方案中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-ONO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60和-C(O)O-，其中R60、R61和R62如上面所限定。
在一些實施方案中，“治療”任何疾病或病癥是指改善疾病或病癥(即防止或減少疾病或其臨床癥狀中至少一種的發(fā)展)。在其它實施方案中，“治療”是指改善不能被患者辨別的至少一種身體參數(shù)。在還有的實施方案中，“治療”是指在身體上(例如穩(wěn)定或根除可辨別癥狀)、生理上(例如穩(wěn)定或根除身體參數(shù))或兩種情況下抑制疾病或病癥。在還有的實施方案中，“治療”是指延遲疾病或病癥的發(fā)作。
“治療有效量”指當(dāng)給藥于患者治療或預(yù)防疾病時足以實現(xiàn)這種疾病治療或預(yù)防的化合物數(shù)量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度以及被治療的患者的年齡、體重等變化。
現(xiàn)在將詳細(xì)參考本發(fā)明的實施方案。盡管結(jié)合這些實施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)認(rèn)識到不打算限制本發(fā)明到這些優(yōu)選的實施方案。相反，意欲覆蓋如所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)包括的替換、變化和等價物。
使用O-硝基化合物治療或預(yù)防異常細(xì)胞增殖的方法 本發(fā)明提供O-硝基化合物、O-硝基化合物的藥物組合物和使用O-硝基化合物或其藥物組合物治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病的方法。
所述方法通常包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給藥治療有效量的O-硝基化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物。在一些實施方案中，O-硝基化合物利用腫瘤細(xì)胞的還原環(huán)境在細(xì)胞內(nèi)被活化。在其它實施方案中，輻照患者以活化O-硝基化合物。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明的O-硝基化合物可通過細(xì)胞內(nèi)還原和外部輻照兩者來活化。在這些實施方案中，可觀察到協(xié)同或相加效應(yīng)。
O-硝基化合物通常為被一個或多個O-硝基取代的有機(jī)化合物。通常，O-硝基化合物具有高的形成焓(即O-硝基化合物的分解釋放大量能量)。優(yōu)選地，O-硝基化合物具有在約5kcal/mol和約150kcal/mol之間變化的形成焓，更優(yōu)選在約10kcal/mol和約110kcal/mol之間。O-硝基化合物的形成焓可容易地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法計算。因此，O-硝基化合物包括活化時利用爆炸力(explosive force)分解的那些O-硝基化合物。通過計算形成焓，本領(lǐng)域那些技術(shù)人員可容易地確定這類化合物。
O-硝基化合物還可在低還原電勢下被還原。循環(huán)伏安法表明，使用標(biāo)準(zhǔn)電極(例如，汞或碳陰極和鉑陽極)和電解質(zhì)溶液時，到O-硝基化合物的電子轉(zhuǎn)移發(fā)生在約-0.1伏和約-1.0伏之間。
O-硝基化合物包含高密度硝基(即硝基占化合物總質(zhì)量的相當(dāng)大分?jǐn)?shù))。在一些實施方案中，O-硝基化合物包含兩個硝基。在其它實施方案中，O-硝基化合物包含三個硝基。在還有的實施方案中，O-硝基化合物包含六個硝基。
在一些實施方案中，O-硝基化合物具有1:1的硝基對碳原子比例。在其它實施方案中，O-硝基化合物具有1:2的硝基對碳原子比例。
在一些實施方案中，O-硝基化合物具有結(jié)構(gòu)R1-O-NO2，其中R1為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、稠合環(huán)烷基、取代的稠合環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、稠合環(huán)烷基雜環(huán)烷基、取代的稠合環(huán)烷基雜環(huán)烷基、立方烷基、取代的立方烷基、金剛烷基或取代的金剛烷基。
在其它實施方案中，R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)

或
其中R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地為氫、烷基或取代的烷基。
在另一實施方案中，R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)


或
在另一實施方案中，R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)


或
在另一實施方案中，R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)

或
其中X為-S-、-O-、-N(R7)、-P(O)OR7或-BR7，其中R7為氫或烷基。
在另一實施方案中，R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)

或
其中X為-S-、-O-、-N(R7)、-P(O)OR7或-BR7，其中R7為氫或烷基。
在另一實施方案中，R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)
在另一實施方案中，R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)

或
在另一實施方案中，R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)
或
在另一實施方案中，R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)

或
其中X為-S-、-O-或-N(R7)，其中R7為氫或烷基。
硝酸酯包括但不限于四硝酸雙甘油酯、3-硝酸基甲基氧雜環(huán)丁烷(3-nitratomethyl oxetane)、雙3，3-硝酸基甲基氧雜環(huán)丁烷(bis 3，3-nitrotomethyloxetane)、二硝酸三乙二醇酯、三硝酸三羥甲酯、季戊四醇四硝酸酯、正丁基-2-硝酸基甲基硝胺和聚縮水甘油基硝酸酯，它們可實施本發(fā)明。
O-硝基化合物可以以幾種互變異構(gòu)形式及其混合物的形式存在。O-硝基化合物還可包括同位素標(biāo)記的化合物，其中一種或多種原子具有不同于自然界常規(guī)存在的原子質(zhì)量的原子質(zhì)量。可被結(jié)合到O-硝基化合物內(nèi)的同位素的例子包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O和17O。O-硝基化合物可以以未溶劑化形式以及溶劑化形式包括水合形式或N-氧化物存在。通常，水合和溶劑化形式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些O-硝基化合物可以以多晶或非晶態(tài)形式存在。通常，所有的物理形式對于本發(fā)明考慮的應(yīng)用來說都是等價的，并意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可通過細(xì)胞內(nèi)還原活化O-硝基化合物。在一些實施方案中，通過低氧腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)還原活化O-硝基化合物，在pO2小于約10mm Hg的許多腫瘤細(xì)胞和/或中腫瘤細(xì)胞中，有中等至高等的谷胱甘肽水平(高GSH:GSSG(即谷胱甘肽對谷胱甘肽二硫化物比率))和可能高的其它抗氧化劑酶水平。
還可通過施加外部能量活化O-硝基化合物。用于分解O-硝基化合物的方法包括但不限于輻照(例如用x-射線、可見光、紅外輻照)、超聲(例如聚焦超聲)、電化學(xué)還原、加熱、共同給與自由基引發(fā)劑(例如硫醇)等。在一些實施方案中，通過患者的光子輻照活化O-硝基化合物。在其它實施方案中，使用線性加速器以約100cGy/分鐘的劑量速度輻照患者腫瘤。在另一些實施方案中，還可利用電子束療法、手術(shù)中間放射療法、立體靜態(tài)放射外科方法和高或低劑量近距放射療法治療患者。
在另一些實施方案中，可輻照整個患者。在另一些實施方案中，輻照患者的一部分以便只有位于患者被輻照部分(例如腫瘤區(qū)域)中的O-硝基化合物被活化。優(yōu)選地，被輻照的患者部分為異常細(xì)胞增殖的部位。
不希望受理論約束，O-硝基化合物的輻照或還原可導(dǎo)致自由基如下文中烷氧自由基的形成，自由基隨后阻止細(xì)胞復(fù)制并殺死細(xì)胞，假設(shè)通過干涉DNA復(fù)制和/或與細(xì)胞膜反應(yīng)。但是，也可能是目前未知的其它機(jī)理有利于O-硝基化合物在治療或預(yù)防異常細(xì)胞增殖中的效力。圖1圖示了反映O-硝基化合物為何在癌癥治療中有效的可能機(jī)理。O-硝基化合物GLYN的還原和/或溶血分解產(chǎn)生烷氧自由基和NO2自由基。NO2自由基通過進(jìn)一步還原和失去水分解成NO，其是藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的有效血管舒張劑。NO可改變病理區(qū)域中的血流和滲透性，這又會影響藥物輸送。NO還可改變組織氧合程度，這會改變放射療法的作用。
O-硝基化合物可通過本領(lǐng)域中描述的常規(guī)合成方法得到，或可從商業(yè)上得到。用于制備O-硝基化合物和其中間體的原料可從商業(yè)上得到，或可通過眾所周知的合成方法來制備。用于合成本文所述O-硝基化合物和/或其原料的其它方法描述在現(xiàn)有技術(shù)中或?qū)τ诩夹g(shù)人員來說是顯而易見的。
根據(jù)本發(fā)明，對患有以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病的患者優(yōu)選人給藥O-硝基化合物或其藥物組合物。O-硝基化合物及其藥物組合物可用于治療或預(yù)防以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病。
以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病包括癌癥(例如任何血管化腫瘤，實體瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、喉癌、食道癌、睪丸癌、肝癌、腮腺癌、膽道癌、結(jié)腸癌、直腸癌(rectum carcinomas)、子宮頸癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌(prostrate carcinomas)、甲狀腺癌、淋巴造血惡性腫瘤(lymphohematopoietic malignancies)、扁平細(xì)胞癌、腺癌、小細(xì)胞癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、肉瘤(例如，血管肉瘤、軟骨肉瘤)、糖尿病、心血管疾病(例如動脈硬化)、炎性疾病(例如關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、新生血管性青光眼和牛皮癬)和自身免疫性疾病。
在其它實施方案中，O-硝基化合物可用于體外殺菌?？捎脤Σ≡?、病毒和細(xì)胞有毒的O-硝基化合物處理生物學(xué)溶液。還可通過施加外部能量如光和熱催化這種過程。
另外，在一些實施方案中，還可為患者優(yōu)選人給藥O-硝基化合物和/或其藥物組合物作為抵抗以異常細(xì)胞增殖為特征的各種疾病或病癥的預(yù)防措施。因此，O-硝基化合物和/或其藥物組合物可作為預(yù)防措施被給藥于易患以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病的患者。因此，O-硝基化合物和/或其藥物組合物可用于預(yù)防一種疾病或病癥并同時治療其它疾病或病癥(例如，在治療癌癥的同時預(yù)防關(guān)節(jié)炎)。
可通過本領(lǐng)域中描述的方法確定O-硝基化合物和/或其藥物組合物在治療或預(yù)防以異常細(xì)胞增殖為特征的各種疾病或病癥中的適用性。
治療/預(yù)防給藥 可在人用藥物中有利地使用O-硝基化合物和/或其藥物組合物。如上面4.2節(jié)中所述，O--硝基化合物和/或其藥物組合物用于治療或預(yù)防各種疾病或病癥。
當(dāng)用于治療或預(yù)防上述疾病或病癥時，O-硝基化合物和/或其藥物組合物可給單獨(dú)給藥或施用，或組合其它藥劑給藥。O-硝基化合物和/或其藥物組合物還可被單獨(dú)給藥或施用，或組合其它藥學(xué)活性藥劑(例如其它抗癌藥)，包括其它O-硝基化合物和/或其藥物組合物。
本發(fā)明提供通過向患者給藥治療有效量的O-硝基化合物和/或其藥物組合物的治療和預(yù)防方法。患者優(yōu)選為哺乳動物，最優(yōu)選為人。
可口服給藥O-硝基化合物和/或其藥物組合物。還可通過任何其它方便途徑給藥O-硝基化合物和/或其藥物組合物，例如，通過滴注或推注，通過經(jīng)上皮或粘膜與皮膚連接物(例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收。給藥可為全身的或局部的。各種輸送體系是已知的，(例如，包裹在脂質(zhì)體中、微顆粒、微膠囊、膠囊等)可用于給藥O-硝基化合物和/或其藥物組合物。給藥方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口服、舌下、鼻內(nèi)、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)直腸、吸入、或局部尤其對耳、鼻、眼或皮膚。優(yōu)選的給藥模式留給專業(yè)人員自行處理，并部分取決于醫(yī)學(xué)癥狀部位。在大多數(shù)情況下，給藥將釋放O-硝基化合物和/或其藥物組合物到血流內(nèi)。
在具體實施方案中，可能需要局部給藥一種或多種O-硝基化合物和/或其藥物組合物到需要治療的區(qū)域。這可通過例如以下實現(xiàn)，但非限制，手術(shù)期間局部灌注、手術(shù)后局部施用例如結(jié)合繃帶、注射、導(dǎo)管、栓劑或移植物，所述移植物為多孔、無孔或凝膠材料，包括膜，如sialastic膜或纖維。在一些實施方案中，可通過在疾病或病癥的部位(或以前的部位)直接注射來給藥。
在一些實施方案中，可能需要通過任何合適途徑引入一種或多種O-硝基化合物和/或其藥物組合物到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，包括心室內(nèi)、膜內(nèi)和硬膜外注射。利用例如連接到儲存器如Ommaya儲存器的心室內(nèi)導(dǎo)管有利于心室內(nèi)注射。
還可通過吸入將O-硝基化合物和/或其藥物組合物直接給藥到肺。對于通過吸入的給藥，可通過大量不同設(shè)備將O-硝基化合物和/或其藥物組合物方便地輸送到肺。例如，可使用定量噴霧吸入器(“MDI”)直接輸送O-硝基化合物和/或其藥物組合物到肺，定量噴霧吸入器(“MDI”)使用包含合適的低沸點推進(jìn)劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或任何其它合適氣體)的呼吸袋。
或者，可使用干粉噴霧吸入器(“DPI”)設(shè)備給藥O-硝基化合物和/或其藥物組合物到肺。DPI設(shè)備一般利用機(jī)理如氣體爆發(fā)在容器內(nèi)部形成干粉的霧，其然后被患者吸入，這在本領(lǐng)域中是眾所周知的。常見的變化是多劑量DPI(“MDDPI”)系統(tǒng)，其允許輸送1個以上的治療劑量。MDDPI設(shè)備可在商業(yè)上從大量制藥公司例如Schering Plough，Madison，NJ得到。例如，用在吸入器或吹入器中的明膠膠囊和藥筒可被配制包含O-硝基化合物和/或其藥物組合物和用于這些系統(tǒng)的合適粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可用于輸送O-硝基化合物和/或其藥物組合物到肺的另一類設(shè)備為由例如Aradigm Corporation，Hayward，CA提供的液體噴霧設(shè)備。液體噴霧系統(tǒng)使用極小的噴嘴孔霧化液體藥物制劑，然后可被直接吸入到肺內(nèi)。
在一些實施方案中，使用噴霧器輸送O-硝基化合物和/或其藥物組合物到肺。噴霧器通過使用例如超聲能形成可容易地被吸入的細(xì)顆粒由液體藥物制劑產(chǎn)生氣霧劑(參見例如Verschoyle等，British J.Cancer，1999，80，Suppl.2，96)。噴霧器的例子包括Sheffield Pharmaceuticals，St.Louis，MO.(Armer等，美國專利5,954，047；van der Linden等，美國專利5,950,619；van der Linden等，美國專利5,970,974)和Batelle Pulmonary Therapeutics，Columbus，OH提供的設(shè)備。
在其它實施方案中，使用電液動力(“EHD”)氣霧劑設(shè)備輸送O-硝基化合物和/或其藥物組合物到患者的肺。EHD氣霧劑設(shè)備使用電能霧化液體藥物溶液或混懸液(參見例如Noakes等美國專利4765539)。當(dāng)利用EHD氣霧劑設(shè)備輸送O-硝基化合物和/或其藥物組合物到肺時，制劑的電化學(xué)性質(zhì)是要優(yōu)化的重要參數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可按常規(guī)進(jìn)行這種優(yōu)化。EHD氣霧劑設(shè)備可比現(xiàn)有肺部輸送技術(shù)更有效地輸送藥物到肺部。
在一些實施方案中，可在囊泡尤其是脂質(zhì)體中輸送O-硝基化合物和/或其藥物組合物(例如，Langer，1990，Science，249:1527-1533；Treat等，在“Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer”中，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989))。
在另一些實施方案中，可通過緩釋系統(tǒng)優(yōu)選口服緩釋系統(tǒng)輸送O-硝基化合物和/或其藥物組合物。在其它實施方案中，可使用泵(例如Langer，supra，Sefton，1987，CRC Crit.Ref Biomed.Eng.14:201；Saudek等，1989，N.Engl.JMed.321:574)。
在其它實施方案中，可使用聚合物材料(例如，“Medical Applications ofControlled Release”，Langer and Wise(eds.)，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；“Controlled Drug Bioavailability”，Drug Product Design andPerformance，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger等，1983，J Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23:61；Levy et al.，1985，Science 228190；During等，1989，Ann.Neurol.25:351；Howard et al.，1989，J.Neurosurg.71:105)。
在其它實施方案中，聚合物材料用于口服緩釋輸送。聚合物包括但不限于羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥基乙基纖維素(最優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)。還描述了其它纖維素醚(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.1984，5(3)1-9)。影響藥物釋放的因素為技術(shù)人員所熟知，并描述在現(xiàn)有技術(shù)中(Bamba等，Int.J.Pharm.1979，2，307)。
在還有一些實施方案中，腸包衣制劑可用于口服緩釋給藥。包衣材料包括但不限于溶解度依賴于pH(即pH控制釋放)的聚合物、溶脹、溶解或侵蝕速度慢或依賴于pH(即時間控制釋放)的聚合物、酶降解(即酶控制釋放)的聚合物和形成能被壓力增加破壞的堅固層(即壓力控制釋放)的聚合物。
在還有一些實施方案中，滲透輸送系統(tǒng)用于口服緩釋給藥(Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26:695-708)。在一些實施方案中，OROSTM滲透設(shè)備用于口服緩釋輸送設(shè)備(Theeuwes等，美國專利3,845,770；Theeuwes等，美國專利3,916,899)。
在其它實施方案中，可將控制釋放系統(tǒng)設(shè)置在O-硝基化合物和/或藥物組合物的目標(biāo)附近，因而只需要小部分的系統(tǒng)劑量(例如，Goodson，“MedicalApplications of Controlled Release“，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。也可使用現(xiàn)有的其它控制釋放系統(tǒng)(Langer，1990，Science 249:1527-1533)。
藥物組合物 本發(fā)明的藥物組合物一般包含治療有效量的一種或O-硝基化合物，優(yōu)選以純化形式，連同合適數(shù)量的可藥用載體，以便提供適合給藥于患者的形式。當(dāng)給藥于患者時，O-硝基化合物和可藥用載體優(yōu)選是無菌的。當(dāng)靜脈內(nèi)給藥O-硝基化合物時，水為優(yōu)選載體。還可使用鹽水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液作為液體載體，尤其用于注射溶液。合適的藥物載體還包括賦形劑如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、干脫脂乳、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本發(fā)明的藥物組合物還可包含少量潤濕或乳化劑，或pH緩沖劑。另外，可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。
可利用常規(guī)的混合、溶解、造粒、制糖衣、磨細(xì)、乳化、包封、截留或凍干過程制造包含O-硝基化合物的藥物組合物?？墒褂靡环N或多種生理學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑按常規(guī)方式配制藥物組合物，生理學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑有利于將化合物加工成可在藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于選擇的給藥途徑。
本發(fā)明的藥物組合物可采用以下形式溶液、混懸液、乳液、片劑、藥丸、丸粒、膠囊、含液體的膠囊、粉劑、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴劑、混懸液或適合使用的任何其它形式。在一種實施方案中，可藥用載體為膠囊(例如，Grosswald等，美國專利5698155)?？稍赗emington“The Scienceand Practice of Pharmacy”第19版中找到藥物組合物制備的綜述。
對于局部給藥，O-硝基化合物可被配制成溶液、凝膠、膏劑、霜劑、混懸液等，這在本領(lǐng)域中是眾所周知的。
系統(tǒng)制劑包括為通過注射例如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、膜內(nèi)或腹膜內(nèi)注射給藥設(shè)計的那些以及為經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、口服或肺部給藥設(shè)計的那些?？山M合能改善氣道粘液黏膜纖毛清除率或降低粘膜粘性的其它活性藥劑制備系統(tǒng)制劑。這些活性藥劑包括但不限于鈉通道阻斷劑、抗生素、N-乙?；腚装彼?、高半胱氨酸和磷脂。
在一些實施方案中，按照常規(guī)過程將O-硝基化合物配制成適合靜脈內(nèi)給藥到人的藥物組合物。通常，O-硝基化合物為在用于靜脈內(nèi)給藥的無菌等壓緩沖水溶液中的溶液形式。對于注射，O-硝基化合物可被配制在水溶液中，優(yōu)選在生理學(xué)相容的緩沖液中，如Hank溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩沖液。溶液可包含配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。必要時，藥物組合物還可包括溶解劑。用于靜脈內(nèi)給藥的藥物組合物可任選地包括局部麻醉劑如利諾卡因以在注射部位處止疼。通常，成分被單獨(dú)提供或在單元劑型中混合到一起，例如，作為密封容器如指明活性藥劑數(shù)量的安瓿或小囊中的凍干粉無水濃縮物。當(dāng)通過輸注給藥O-硝基化合物時，可用例如包含無菌藥物級水或鹽水的輸液瓶配藥。當(dāng)通過注射給藥O-硝基化合物時，可提供注射用無菌水或鹽水的安瓿以便在給藥前混合成分。
對于經(jīng)粘膜給藥，在制劑中使用適合要被透過的阻擋層的滲透劑。這種滲透劑在本領(lǐng)域中通常是已知的。
用于口服輸送的藥物組合物可為例如片劑、錠劑、含水或含油混懸液、顆粒劑、粉劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑形式?？诜o藥的藥物組合物可包含一種或多種任選的藥劑，例如，甜味劑如果糖、阿斯巴甜糖或糖精；調(diào)味劑如薄荷、冬青油或櫻桃著色劑和防腐劑，以提供藥學(xué)可口的制劑。此外，當(dāng)為片劑或藥丸形式時，藥物組合物可被包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在延長的時間內(nèi)提供持續(xù)作用。包圍滲透上主動驅(qū)動化合物的可選擇性滲透膜也適合口服給藥化合物。在這些后面的平臺中，來自膠囊周圍環(huán)境的流體被驅(qū)動化合物吸收，其溶脹以通過孔轉(zhuǎn)移藥劑或藥劑組合物。與即釋制劑的有尖峰曲線相反，這些輸送平臺可提供基本零級輸送曲線。還可使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯?？诜M合物可包括標(biāo)準(zhǔn)載體如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這種載體優(yōu)選為藥物級。
對于口服液體制劑，如混懸液、酏劑和溶液，合適的載體、賦形劑或稀釋劑包括水、鹽水、烷撐二醇(例如丙二醇)、聚烷撐二醇(例如聚乙二醇)油、醇類、在pH4和pH6之間的弱酸性緩沖液(例如，在約5.0mM和約50.0mM之間的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。另外，可加入調(diào)味劑、防腐劑、著色劑、膽汁鹽、?；鈮A等。
對于口腔給藥，藥物組合物可采用按常規(guī)方式配制的片劑、錠劑等形式。
適合噴霧器和液體噴霧設(shè)備和EHD氣霧劑設(shè)備使用的液體藥物制劑一般包括O-硝基化合物和可藥用載體。在一些實施方案中，可藥用載體為液體如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任選地，可加入其它材料以改變化合物溶液或懸浮液的氣霧劑性質(zhì)。這種材料可為液體，如醇、二醇、聚二醇或脂肪酸。配制適用于氣霧劑設(shè)備的液體藥物溶液或懸浮液的其它方法對于本領(lǐng)域那些技術(shù)人員來說是已知的(參見例如，Biesalski，美國專利5112598；Biesalski，美國專利5556611)。
O-硝基化合物還可被配制在直腸或陰道藥物組合物如栓劑或保留灌腸中，例如包含常規(guī)栓劑基本成分如可可油或其它甘油酯。
除了前述制劑外，O-硝基化合物還可配制成補(bǔ)給制劑。這種長期作用制劑可通過移植(例如，皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射來給藥。因此，例如，O-硝基化合物可與合適的聚合物或疏水材料(例如，作為可接受油中的乳液)或離子交換樹脂一起配制，或作為少量可溶性衍生物如少量可溶性鹽。
當(dāng)O-硝基化合物為酸性或堿性時，其可作為游離酸或游離堿、可藥用鹽、溶劑合物或水合物被包括在任何上述制劑中?？伤幱名}基本保持了游離酸或堿的活性，可通過與堿或酸的反應(yīng)來制備，并往往比相應(yīng)的游離酸或堿形式在水溶液和其它質(zhì)子溶劑中更可溶。
劑量 通常使用數(shù)量能有效獲得預(yù)定目的的O-硝基化合物和/或其藥物組合物。對于治療或預(yù)防上述疾病或病癥的使用，給藥或施用治療有效量的O-硝基化合物和/或其藥物組合物。
能有效治療本文公開的具體疾病或病癥的O-硝基化合物和/或其藥物組合物的數(shù)量將取決于疾病或病癥的特性，并可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)確定。另外，可任選地使用體外或體內(nèi)分析幫助確定最優(yōu)的劑量范圍。給藥的O-硝基化合物和/或其藥物組合物的數(shù)量當(dāng)然依賴于其它因素，包括正被治療的對象、對象的重量、痛苦嚴(yán)重程度、給藥方式和處方醫(yī)師的判斷。
例如，可通過單次給藥、通過多次施用或控制釋放在藥物組合物中輸送劑量?？砷g歇地重復(fù)定量給藥，可被單獨(dú)提供或組合其它藥物，并可持續(xù)有效治療疾病或病癥所要求的長時間。
口服給藥的合適劑量范圍依賴于放射敏化的效率，但通常為約0.001mg至約100mg O-硝基化合物每kg體重。可通過普通技術(shù)人員已知的方法容易地確定劑量范圍。
靜脈內(nèi)(i.v.)給藥的合適劑量范圍為約0.01mg至約100mg每kg/體重。鼻內(nèi)給藥的合適劑量范圍通常為約0.01mg/kg體重至約1mg/kg體重。栓劑通常包含約0.01毫克至約50毫克的O-硝基化合物每kg/體重，并包括約0.5wt％至約10wt％范圍內(nèi)的活性成分。皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、硬膜外、舌下或大腦內(nèi)給藥的建議劑量在約0.001mg至約200mg每kg/體重的范圍內(nèi)?？蓮捏w外或動物模型試驗系統(tǒng)得到的劑量-響應(yīng)曲線推斷有效劑量。此類動物模型和體系是本領(lǐng)域中所公知的。
在用于人前，為了所需的治療或預(yù)防活性，可對O-硝基化合物進(jìn)行體外和體內(nèi)分析。例如，可利用體外分析確定具體O-硝基化合物或O-硝基化合物組合的給藥是否是優(yōu)選的。還可使用動物模型系統(tǒng)證明O-硝基化合物是有效的和安全的。
優(yōu)選地，本文所述O-硝基化合物和/或其藥物組合物的治療有效劑量能提供治療益處而不會引起實質(zhì)性毒性?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)藥學(xué)過程確定O-硝基化合物和/或其藥物組合物的毒性，并可容易地由技術(shù)人員確認(rèn)。毒性和治療效果之間的劑量比為治療指數(shù)。O-硝基化合物和/或其藥物組合物在治療以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病和病癥時優(yōu)選表現(xiàn)出特別高的治療指數(shù)。本文所述的O-硝基化合物和/或其藥物組合物的劑量優(yōu)選在包括具有很少或沒有毒性的有效劑量的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。
組合治療 在一些實施方案中，O-硝基化合物和/或其藥物組合物可用在與至少一種其它治療藥的組合治療中。O-硝基化合物和/或其藥物組合物和治療藥可加性地作用，或更優(yōu)選地，協(xié)同作用。在一些實施方案中，在給藥另一治療藥的同時給藥O-硝基化合物和/或其藥物組合物。在另一些實施方案中，在給藥另一治療藥前或后給藥狀硝基化合物和/或其藥物組合物。
特別地，在一些實施方案中，O-硝基化合物和/或其藥物組合物可用在與以下其它藥物的組合治療中化療藥(例如，烷基化藥物(例如，氮芥(例如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、二氯甲基二乙胺、美法侖、苯丁酸氮芥、六甲基三聚氰胺、硫替派)、烷基磺酸鹽(例如白消安)、亞硝基脲、三嗪))、抗代謝藥(例如，葉酸類似物、嘧啶類似物(例如，氟脲嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷等)、嘌呤類似物(例如，頸基嘌呤、巰基鳥嘌呤(thiogunaine)、噴司他丁等)、天然產(chǎn)品(例如，長春堿、長春新堿、依托泊苷、特替泊苷(tertiposide)、放線菌素、柔紅霉素、阿霉素(doxorubicin)、博來霉素、光神霉素(mithrmycin)、絲裂霉素C、L-天冬酰胺酶、干擾素α)、鉑配位絡(luò)合物(例如，順鉑、卡波鉑等)、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、谷胱甘肽消耗劑或能改變細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的其它藥劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能認(rèn)識到O-硝基化合物還可用在與上述化療藥和放射療法兩者的同時組合治療中。
治療試劑盒 本發(fā)明還提供包括O-硝基化合物和/或其藥物組合物的治療試劑盒。治療試劑盒還可包含其它化合物(例如化療藥、天然產(chǎn)品、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑等)或它們的藥物組合物。
治療試劑盒可具有包含O-硝基化合物和/或其藥物組合物以及有或沒有其它組分(例如，其它化合物或這些其它化合物的藥物組合物)的單一容器，或可具有針對每種組分的不同容器。在一些實施方案中，治療試劑盒包括被包裝用于與第二化合物(優(yōu)選地，化療藥、天然產(chǎn)品、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑等)或其藥物組合物的共同給藥組合的O-硝基化合物和/或其藥物組合物。試劑盒的組分可被預(yù)復(fù)合或每種組分在給藥于患者前在分開的不同容器中。
可在一種或多種液體溶液如水溶液或無菌水溶液中提供試劑盒的組分。試劑盒的組分還可作為固體被提供，其可通過加入合適的溶劑轉(zhuǎn)化成液體，可在另一不同的容器中提供它。
治療試劑盒的容器可為小瓶、試管、長頸瓶、瓶、注射器或封閉固體或液體的任何其它裝置。通常，當(dāng)存在一種以上組分時，試劑盒將包含第二小瓶或其它容器，這允許分開劑量給藥。試劑盒還可包含用于可藥用液體的另一容器。
優(yōu)選地，治療試劑盒將包含裝置(例如，一種或多種針、注射器、眼點滴器、吸液管等)，其使試劑盒組分的給藥成為可能。
實施例 通過參考下面的實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，實施例詳細(xì)描述了尤其說明腫瘤細(xì)胞治療中O-NO2化合物有效性的試驗。顯然，對于本領(lǐng)域那些技術(shù)人員來說，在不脫離范圍的情況下可實施對材料和方法兩者的許多變化。
實施例1GLYN組合順鉑對SCC VII腫瘤細(xì)胞的化學(xué)敏化影響 對小鼠皮下移植鼠科動物鱗片細(xì)胞癌SCC VII腫瘤細(xì)胞。當(dāng)腫瘤生長到100-150mm3(移植后12天)時，用單劑量GLYN(100mg/kg或300mg/kg)、順鉑(CDDP，2或5mg/kg)或組合治療帶腫瘤的小鼠。在剛要治療前和其后一周三次測量腫瘤。
從圖2和表1可看出，劑量為100mg/kg或300mg/kg的GLYN顯著增強(qiáng)了SCC VII腫瘤對順鉑治療的響應(yīng)。單獨(dú)5mg/kg的順鉑抑制4X腫瘤生長延遲時間1.1天。當(dāng)與GLYN組合時，4X腫瘤生長延遲時間對于GLYN100mg/kg和300mg/kg分別增加到2.8天和7.2天，代表2-7倍增加(與單獨(dú)順鉑相比，p<0.01)。由體重下降指示的系統(tǒng)毒性是溫和的，小鼠在治療1周后恢復(fù)(數(shù)據(jù)未示出)。
表1.用GLYN和順鉑治療的小鼠中SCC VII腫瘤生長時間的比較
*4X TGT(腫瘤生長時間)腫瘤體積四倍時間。**TGD腫瘤生長延遲時間，即治療腫瘤的4X TGT減去對照腫瘤的平均4X TGT。
實施例2GLYN和SG對SCC VII腫瘤生長的放射敏化影響 對小鼠皮下移植SCC VII腫瘤細(xì)胞。當(dāng)腫瘤達(dá)到100-150mm3時，用單劑量GLYN(200mg/kg)、甘氨雙唑鈉(SG，400mg/kg)、7Gy輻照或組合治療帶腫瘤的小鼠。在剛要治療前和其后一周三次測量腫瘤。
如圖3所示，單劑量7Gy輻照(RT7Gy)抑制4x腫瘤生長0.9±1.4天。輻照和GLYN或SG的組合治療分別抑制4x腫瘤生長4.4和3.3天(與單獨(dú)輻照相比，p<0.05)。在輻照加GLYN和輻照加SG的組合治療之間，4x腫瘤生長延遲時間在統(tǒng)計學(xué)上無顯著差異(p＝0.2)。
實施例3利用GLYN在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生氧化氮(NO) 在37℃下在96孔板上生長SCC VII腫瘤細(xì)胞過夜。加入濃度為10μM的熒光探針DAF-FM二乙酸酯保持1小時，然后洗出。在培養(yǎng)基中加入濃度為0.1mM、1mM或10mM的GLYN。使用在495nm處激發(fā)和在515nm處發(fā)射的微量滴定板分光熒光計在加入GLYN 0分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、6小時和24小時后測量綠色熒光(見圖4(a)和4(b))。
實施例4利用GLYN和輻照在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生氧化氮 在37℃下在96孔培養(yǎng)皿上生長SCC VII腫瘤細(xì)胞過夜。加入濃度為10μM的熒光探針DAF-FM二乙酸酯保持1小時，然后洗出。在培養(yǎng)基中加入濃度為0.1mM、1mM或10mM的GLYN。立即用2或10Gy的輻射劑量輻照細(xì)胞。使用在495nm處激發(fā)和在515nm處發(fā)射的微量滴定板分光熒光計在加入GLYN 0分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、6小時和24小時后測量綠色熒光。圖5a-d顯示了在暴露于GLYN和輻照后的選擇時刻時SCC VII細(xì)胞中氧化氮的產(chǎn)生。單獨(dú)輻照在SCC VII腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生低的NO水平。當(dāng)與GLYN組合時，NO的細(xì)胞內(nèi)水平稍微增加。
最后，應(yīng)注意到，有許多實施本發(fā)明的替代方式。因此，本文的實施方案應(yīng)被認(rèn)為是說明性的而不是限制性的，本發(fā)明不限制于本文給出的細(xì)節(jié)，而是可在附加權(quán)利要求的范圍和等價物內(nèi)改變。引入本文提到的所有出版物和專利作為參考。
全文引入本文提到的所有參考文獻(xiàn)和出版物作為參考。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防患者中癌癥的方法，其包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給藥治療有效量的O-硝基化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥為乳腺癌、腎癌、腦癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、肺癌、任何其它實體瘤或淋巴造血惡性腫瘤。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述O-硝基化合物具有結(jié)構(gòu)R1-O-NO2，其中R1為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、稠合環(huán)烷基、取代的稠合環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、稠合環(huán)烷基雜環(huán)烷基、取代的稠合環(huán)烷基雜環(huán)烷基、立方烷基、取代的立方烷基、金剛烷基或取代的金剛烷基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)
或
其中R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地為氫、烷基或取代的烷基。
5.權(quán)利要求3的方法，其中R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)
或
6.權(quán)利要求3的方法，其中R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)
或
7.權(quán)利要求3的方法，其中R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)
或
其中X為-S-、-O-、-N(R7)、-P(O)OR7或-BR7，其中R7為氫或烷基。
8.權(quán)利要求3的方法，其中R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)
或
其中X為-S-、-O-、-N(R7)、-P(O)OR7或-BR7，其中R7為氫或烷基。
9.權(quán)利要求3的方法，其中R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求3的方法，其中R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)
或
11.權(quán)利要求3的方法，其中R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)
或
12.權(quán)利要求3的方法，其中R1-O-NO2具有結(jié)構(gòu)
或
其中X為-S-、-O-或-N(R7)，其中R7為氫或烷基。
13.藥物組合物，其包括O-硝基化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物和可藥用載體。
14.利用患者內(nèi)還原的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境治療腫瘤細(xì)胞的方法，其包括向有此治療需要的患者給藥治療有效量的O-硝基化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物。
15.治療或預(yù)防患者中實體瘤的方法，其包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給藥治療有效量的O-硝基化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物。
16.治療或預(yù)防患者中炎癥的方法，其包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給藥治療有效量的O-硝基化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物。
17.治療或預(yù)防患者中自身免疫性疾病的方法，其包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給藥治療有效量的O-硝基化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物。
18.治療或預(yù)防患者中心血管疾病的方法，其包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給藥治療有效量的O-硝基化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明提供O-硝基化合物、O-硝基化合物的藥物組合物和使用O-硝基化合物和/或其藥物組合物治療或預(yù)防以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病或病癥如癌癥、炎癥、心血管疾病和自身免疫性疾病的方法。
文檔編號A61K31/21GK101389219SQ200680038268
公開日2009年3月18日 申請日期2006年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日
發(fā)明者馬克·D·貝德納爾斯基, 蘇珊·諾克斯, 路易斯·坎尼佐, 柯爾斯滕·沃納, 羅伯特·沃德爾, 斯蒂芬·維拉德, 肖錢格·寧 申請人:阿利安特技術(shù)系統(tǒng)股份有限公司