專利名稱：：茚并異喹啉酮類似物及其用法的制作方法茚并異喹啉酮類似物及其用法1.相關(guān)申請案的引用本申請要求于2005年8月24日提交的美國臨時專利申請No.60/710,769的優(yōu)先權(quán)，其以全文引入本文作為參考。2.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及茚并異喹啉酮類似物，包括有效量的茚并異喹啉酮類似物的組合物，以及治療或預(yù)防炎性疾病，再灌注損傷，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，由器官移植導(dǎo)致的復(fù)氧損傷，局部缺血病癥，神經(jīng)退行性疾病，腎衰竭，血管疾病，心血管疾病，癌癥，早產(chǎn)兒并發(fā)癥，心肌病，視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病，勃起功能障礙或尿失禁的方法，該方法包括向需要治療的受試者施予有效量的茚并異喹啉酮類似物。3.
背景技術(shù)：
：勃起功能障礙("ED")是重要的男性健康問題。盡管難以估計其患病率，但全世界估計約有1.5-3千萬的人口患有此病。勃起功能障礙的病因可以是多方面的，其可以包括神經(jīng)的機械性創(chuàng)傷(如，在前列腺切除術(shù)期間)，或者其可以歸因于糖尿病，心血管疾病，輻射誘導(dǎo)，某些藥物或高齡。在醫(yī)療機構(gòu)和整個社會中，尿失禁的發(fā)病涉及到所有年齡層和身體健康水平的人們。尿失禁患者易于同時患有尿路感染，壓瘡，會陰部皮疹和尿膿毒癥。在社會心理上，尿失禁伴隨著窘迫，社會恥辱感(socialstigmatization)，抑郁和住養(yǎng)老院的風險(Herzoetal.，Annu.Rev.Gerontol.Geriatr.9:74(1989))。炎性疾病，如關(guān)節(jié)炎，結(jié)腸炎和自身免疫性糖尿病通常表現(xiàn)為與再灌注損傷相關(guān)病癥，例如，中風和心臟病發(fā)作不同的病癥，臨床上表現(xiàn)為不同實體。然而，這兩種病癥之間具有共同的基礎(chǔ)機制。具體地說，炎性疾病和再灌注損傷可以誘導(dǎo)促炎細胞因子和趨化因子合成，從而導(dǎo)致細胞毒性自由基，如氧化亞氮和超氧化物的產(chǎn)生。NO和超氧化物反應(yīng)，形成過氧亞硝酸鹽(ONOO-)(Szab6e"/.,Shock6:79-88，1996)。在炎性疾病和再灌注損傷中觀察到的由ONOO—誘導(dǎo)的細胞壞死與核酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活化有關(guān)。PARP的活化被認為是在炎性疾病和再灌注損傷中觀察到的細胞介導(dǎo)死亡的重要步驟(Szab6"a/.,TrendsPharmacol.Sci.19:287-98，1998)。本領(lǐng)域中已描述過許多PARP抑制劑。參見，例如，Banasikea/.,J.Biol.Chem"267:1569-75，1992和BanasikWa/"Mol.Cell.Biochem.，138:185-97，1994;WO00/39104;WO00/39070;WO99/59975;WO99/59973;WO99/11649;WO99/11645;WO99/11644;WO99/11628;WO99/11623;WO99/11311;WO00/42040;ZhangWa/.,Biochem.Biophys.Res.Commun.，278:590-98,2000;White"a/.,J.Med.Chem.，43:4084-4097，2000;Griffin"a/"J.Med.Chem.,41:5247-5256，1998;ShinkwinWa/"Bioorg.Med.Chem.,7:297-308，1999禾口Soriano"NatureMedicine,7:108-113，2001。與PARP抑制劑給藥相關(guān)的不良反應(yīng)在MilanWa/.,Science,223:589-591，1984中已有討論。先前本領(lǐng)域中已討論過茚并異喹啉酮化合物。例如，Cushman"a/.,J.Med.Chem.,43:3688-3698，2300禾卩Cushman"a/.,J.Med.Chem.42:446-57,1999報道了細胞毒性非喜樹堿拓撲異構(gòu)酶I抑制劑；茚并[1,2-c]異喹啉作為抗腫瘤劑在Cushman"a/.,WO00/21537中有報道；作為腫瘤抑制劑在HrbataWa/.,WO93/05023中有報道。茚并異喹啉酮化合物的合成已有報道。例如，參見WawzonekWa/.,Org.Prep.Proc.Int.,14:163-8，1982;Wawzonek"a/.,Can.J.Chem.，59:2833，1981;Andoi"a/.,Bull.Chem.Soc.Japan,47:1014-17，1974;DusemundWa/"Arch.Pharm(Weinheim,Ger.)，317:381-2,1984禾口Lai"a/.,IndianJ.Chem.,Sect.B，38B:33-39,1999。然而，本領(lǐng)域仍然存在著對可用于治療或預(yù)防炎性疾病，再灌注損傷，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，由器官移植導(dǎo)致的復(fù)氧損傷，局部缺血病癥，神經(jīng)退行性疾病，腎衰竭，血管疾病，心血管疾病，癌癥，早產(chǎn)兒并發(fā)癥，心肌病，視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病，勃起功能障礙或尿失禁的化合物的需求。本申請的章節(jié)3中任何文獻的引用并不意味著承認該文獻為現(xiàn)有技術(shù)。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-CH2陽，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-;r1是-(CH2VN(r2)(R2)，-0-(ch2)m-n(r2)(r2)，-(ch2)n-or3或-0-(CH2)m-OR3;各R2獨立地為-H，-(^-(:6垸基，-<:3-<:8單環(huán)環(huán)垸基，-d-C6亞烷基苯基，苯基，N-末端a氨基酸殘基，N-末端a氨基羥甲基殘基，N-末端a氨基酸殘基的d-C6烷基酯或3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，除-H外，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-op(o)(oh)2，-os(o)2oh，-d-C6垸基，-0-<:1-€;6烷基，-<:3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，-(:1-(:6垸基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或^(23)(24)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H，-CrCs垸基，-<:1-<:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，芐基或-C3-Q單環(huán)環(huán)烷基，除-H夕卜，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-卣素，-oh，-N(ra)2，-(:1《5亞烷基-0-(:1-(:5垸基，-NH2，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或Q-C6垸基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代，其中各Ra獨立地為—H，芐基或-Q-do烷基；或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代，或被一個或多個以下基團-Q-Q烷基，苯基，-苯基取代的d-CV烷基，-羥基取代的CrCV烷基，-鹵素，-鹵素取代的CrC5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-(:1-(:5垸基，-氰基取代的基，-OH，-0《1-(:5烷基，-N(Ra)2，-d-C5亞垸基-N(R3)2，-C廣Cs亞烷基-C(0)0陽C「Cs亞烷基-N(R3)2，-COOH，-Q-Q亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-Q-C5亞烷基-OP(0)(OH)2，-d-C5亞烷基-OS(0)20H,-C(O)O-C廣Cs烷基，-OC(0)-C-C5垸基，-C廣Cs亞烷基-C(0)0-Q-C5垸基，-C廣Cs亞垸基-C(O)NH-d-Cs烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-d-Cu)烷基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；或者，N和兩個W基團一起形成各自未被取代，或被一個或多個以下基團-CrCs垸基，-(:3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，苯基，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，苯基取代的CrC5垸基，-羥基取代的<:1-(:5垸基，-鹵素，-鹵素取代的Q-C5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-(:1《5垸基，-氰基取代的苯基，-OH，-0-<^-(:5烷基，-N(Ra)2，-Q-C5亞烷基-N(R3)2，-Q-C5亞烷基-C(0)0-CVC5亞垸基-N(Ra)2,-COOH，-Q-Q亞烷基-O-d-CV烷基，-<:1-(:5亞垸基-cvc8單環(huán)環(huán)浣基，-d-Cs亞浣基-cooH，-op(o)(oh)2，-OS(0)2OH，-C廣Cs亞垸基-OP(0)(OH)2，-C廣Cs亞烷基-OS(0)20H，-CXCOO-d-Q烷基，-OC(0)-Q-C5垸基，-C廣Cs亞垸基-C(0)0-Q-C5垸基，-C廣Cs亞烷基-C(O)NH-d-Cs垸基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或7-10元二環(huán)氮雜環(huán)，各R"蟲立地為-H，-芐基，-Q-Cu)垸基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；r3是-H，—P03H2，—P206H3，—P309H4，_S03H，—C(0)-Q-C9烷基，P-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。另一方面，本發(fā)明提供了式(IIa)的化合物o(IIa)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-;R1是—(CH2)n-N(R2)(R2)，—0-(CH2)m-N(R2)(R2;^—0-(CH2)m-OR3;各R2獨立地為-H，-<:1-(:6垸基，-(:3-<:8單環(huán)環(huán)垸基，-d-C6亞垸基苯基，苯基，N-末端a氨基酸殘基，N-末端a氨基羥甲基殘基，N-末端a氨基酸殘基的CVC6垸基酯或3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，除-H外，其各自獨立地未被取代，或者被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-op(o)(oh)2，-os(o)2oh，-<:1-(:6烷基，-0-(^-(:6垸基，-<:3-(:8單環(huán)環(huán)烷基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，-C1-C6垸基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H，-CrCs烷基，-(:1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5垸基，芐基或-C3-C8單環(huán)環(huán)垸基，除-H夕卜，其各自獨立地未被取代，或者被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-N(Ra)2，-Q-C5亞垸基-O-CrCs烷基，-NH2，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或-d-C6浣基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-Q-Cu)烷基；或者，N，&和Z4—起形成未被取代，或被一個或多個以下基團-Q-Q烷基，苯基，-苯基取代的d-Cs垸基，-羥基取代的d-Cs垸基，-鹵素，-鹵素取代的CrCs烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-(:1-(:5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-0《1-(:5烷基，-N(Ra)2，-(31-<:5亞烷基^(1^)2，亞烷基-C(0)0-C廣C5亞烷基-N(Ra)2，-COOH，-C廣Cs亞烷基-COOH，-OPCO)COH;b，-OSCO^OH,-d-Cs亞院基-OPCO)COH)2，-d-C5亞院基-OS(0)20H，-C^COO-d-Cs烷基，-OCXCO-d-Cs烷基，-d-Cs亞烷基-C(0)0-d-Cs烷基，-d-Q亞垸基-C(0)NH-C廣C5垸基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-Crdo烷基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；或者，N和兩個W基團一起形成各自未被取代，或被一個或多個以下基團-CrCs垸基，-(:3-<:8單環(huán)環(huán)烷基，苯基，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，苯基取代的Q-Cs烷基，-羥基取代的<:1-(:5垸基，-鹵素，-鹵素取代的Q-Cs垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-(:1-0:5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-0-(31-(:5烷基，-N(Ra)2，-Q-C5亞垸基-N(R3)2，-Q-Cs亞垸基-C(0)0-C廣Cs亞垸基-N(Ra)2，-COOH，-CVC5亞垸基-0-C廣C5烷基，-Q-C5亞烷基-C3-C8單環(huán)環(huán)垸基，-(^-(:5亞烷基-(:0011，-op(o)(oh)2，-OS(0)2OH，-Q-C5亞烷基-OP(0)(OH)2，-Q-C5亞烷基-OS(0)20H，-CXCOO-d-Q垸基，-OC(O)-d-Cs烷基，-C廣Cs亞垸基-C(O)O-d-Cs烷基，-C廣Q亞垸基-C(0)NH-d-Cs垸基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或7-10元二環(huán)氮雜環(huán)，其中各Rl蟲立地為-H，-芐基，-d-do烷基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；R3是—H，—P03H2，—P206H3，—P309H4，—S03H，—C(0)-C廣C9垸基，卩-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是1-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。另一方面，本發(fā)明提供了式(IIb)的化合物(lib)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是-(CH2)n-OR3;R3是—H，—P03H2，—P206H3,_P309H4，—S03H，—C(0)-C廣C9烷基，(5-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；并且n是1-3的整數(shù)。另一方面，本發(fā)明提供了式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是—CH2-，-0-，-C(O)-，-NH-或-S-;R1是—(CH2)n-N(R2)(R2)，-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-o-(CH2)m-OR3;各R2獨立地為-H，-<:1-<:6垸基，-<:3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，-<:1-(:6亞烷基苯基，苯基，N-末端a氨基酸殘基，N-末端a氨基羥甲基殘基，N-末端a氨基酸殘基的CrQ烷基酯或3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，除-H夕卜，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-op(o)(oh)2，-os(o)2oh，《1-(:6烷基，-0-<:1-(:6烷基，-<:3-(:8單環(huán)環(huán)烷基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，-(^-(:6垸基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或-N(Z3)(Z4)取代，其中zj卩Z4獨立地為-h，-<:1-<:5垸基，-<:1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5垸基，芐基或-C3-Q單環(huán)環(huán)垸基，除-h夕卜，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh，-n(ra)2，《1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，-NH2，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或-d-C6烷基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-C,-do烷基；或者，N,Z3和Z4一起形成未被取代或被一個或多個以下基團-^-(:5烷基，苯基，-苯基取代的CVQ垸基，-羥基取代的d-C5烷基，-鹵素，-鹵素取代的CrC5垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-O-CrCs烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-0-(^-(:5垸基，-N(Ra)2，-d-Cs亞烷基-N(Ra)2，-Q-Q亞烷基-C(0)0-d-Cs亞烷基-N(Ra)2，-COOH，-Q-C5亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-C廣Cs亞烷基-OP(0)(OH)2，-C廣Cs亞垸基-OS(0)20H，-C(O)O-C廣Cs烷基，-OC(O)-C廣Cs烷基，-C廣C5亞垸基-C(O)O-C廣Cs烷基，-C廣Cs亞烷基-C(0)NH-CVC5烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-d-do烷基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；或者，N和兩個W基團一起形成各自未被取代或被一個或多個以下基團-<:1-(:5烷基，《3-0:8單環(huán)環(huán)垸基，苯基，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，苯基取代的Q-cv烷基，-羥基取代的cvcv烷基，-鹵素，-鹵素取代的CrCs烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0《1《5垸基，-氰基取代的苯基，-oh，-o-d-C5垸基，-N(ra)2，-<:1-<:5亞垸基^(1^)2，《1-(:5亞烷基-C(0)0-C,-C5亞垸基-N(R3)2，-COOH，-CrC5亞垸基-0-C,-C5烷基，-d-C5亞烷基-CrC8單環(huán)環(huán)垸基，-<:,-(:5亞垸基-(:0011，-op(o)(oh)2，-OS(0)2OH，-Q-C5亞烷基-OP(0)(OH)2，-d-Q亞垸基-OS(0)20H，-C(O)O-C廣Cs垸基，-OC(O)-Q-Cs垸基，-C廣Cs亞烷基-C(O)O-d-Cs烷基，-Q-C5亞烷基-C(0)NH-C廣C5垸基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或7-10元二環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基，-d-Qo烷基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；r3是—h，—p03h2，—p206h3，—p309h4，-s03h，—c(0)-c廣C9烷基，卩-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。本發(fā)明提供了包括有效量的式(I)，(IIa)，(IIb)，(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及生理學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)的組合物。本發(fā)明進一步提供了治療或預(yù)防炎性疾病，再灌注損傷，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，由器官移植導(dǎo)致的復(fù)氧損傷，局部缺血病癥，神經(jīng)退行性疾病，腎衰竭，血管疾病，心血管疾病，癌癥，早產(chǎn)兒并發(fā)癥，心肌病，視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病，勃起功能障礙或尿失禁(各自為"病癥(Condition)")的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的式(I)，(IIa)，(IIb)，(in)的茚并異喹啉酮類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供了治療或預(yù)防勃起功能障礙或尿失禁的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的式(IIc)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-CHr，-O-，-C(O)-，-NH-或隱S-;R1是—(CH2VN(R2)(R2)，—0-(CH2)m-N(R2)(R2)，—(CH2)n-OR3或-o-(CH2)m-OR3;各R2獨立地為-H，-(:1-<:6垸基，《3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，-^-(:6亞垸基苯基，苯基，N-末端a氨基酸殘基，N-末端a氨基羥甲基殘基，N-末端o;氨基酸殘基的d-C6烷基酯或3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，除-H夕卜，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-op(o)(oh)2，-os(o)2oh，-<:1-(:6烷基，-o-c廣cv烷基，《3-<:8單環(huán)環(huán)垸基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，-<:1-(:6垸基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或^(23)(24)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H，-Q-Cs垸基，-<:1-<:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，芐基或-C3-Cs單環(huán)環(huán)垸基，除-H外，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh，-N(ra)2，《1《5亞垸基-0-(:1-(:5垸基，-NH2，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或-d-C6垸基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-C,-Cu)垸基；或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被一個或多個以下基團-CrCs垸基，苯基，-苯基取代的CrC5烷基，-羥基取代的Q-C5烷基，-鹵素，-鹵素取代的CVC5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0《1-(:5垸基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-d-Cs垸基，-N(Ra)2，-C廣Q亞烷基-N(Ra)2，-CVC5亞烷基-C(O)O-d-Cs亞烷基-N(R3)2，-COOH，-Q-C5亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-C廣Cs亞烷基-OP(0)(OH)2，-Q-C5亞垸基-OS(0)20H，-CXC^O-Q-Cs垸基，-OCXCO-d-Cs垸基，-d-Q亞垸基-C(O)O-d-Cs烷基，-C廣Cs亞烷基-C(O)NH-C廣Cs烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-d-C,o烷基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；或者，N和兩個W基團一起形成各自未被取代或被一個或多個以下基團《1-<:5烷基，-(:3-<:8單環(huán)環(huán)垸基，苯基，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，苯基取代的Q-C5垸基，-羥基取代的C,-CV烷基，-鹵素，-鹵素取代的CrQ烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-<:1-(:5垸基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-0(:5烷基，-n(ra)2，-<:1-<:5亞烷基-:^11"2，-Q-Cs亞烷基-C(0)0-d-Cs亞烷基-N(Ra)2，-COOH,-d-C5亞烷基-O-C廣Cs烷基，-<:1-(:5亞垸基-(:3-(:8單環(huán)環(huán)烷基，-<:1-(:5亞垸基-(:0011，-op(o)(oh)2，-OS(0)2OH，-C廣Cs亞烷基-OP(0)(OH)2，-Q-Q亞烷基-OS(0)20H，-CCCOO-d-Cs垸基，-OCCOH^-Cs烷基，-C廣Cs亞烷基-C(0)0-Q-C5烷基，-CrC5亞烷基-C(O)NH-Q-Cs烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或7-10元二環(huán)氮雜環(huán)，其中各R"蟲立地為-H，-芐基，-Q-do浣基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；R3是—H，_P03H2，—P206H3，—P309H4，—S03H，—C(0)-Q-C9院基，卩-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。式(I)，式(IIa)，式(IIb)，式(IIc)，式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽("茚并異喹啉酮類似物")可用于治療或預(yù)防病癥(Condition)。包括有效量的茚并異喹啉酮類似物和生理學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)的組合物可用于治療或預(yù)防病癥(Condition)。本發(fā)明的詳情在下文所附說明書中闡述。本說明書中引用的所有專利和出版物都以其全文引入本文作為參考。5.發(fā)明詳述5.1定義和縮寫以下定義用于茚并異喹啉酮類似物本文所用術(shù)語"-CVC5烷基"是指具有l(wèi)-5個碳原子的直鏈或支鏈無環(huán)烴，其中烴的一個氫原子己被單鍵置換。代表性的直鏈-<:1-0:5垸基包括-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基和-正戊基。代表性的支鏈-Q-Cs垸基包括-異丙基，-仲丁基，-異丁基，-叔丁基，-異戊基，-新戊基，l-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，l，l-二甲基丙基和1,2-二甲基丙基。在一個實施方案中，-d-Q烷基被一個或多個以下基團-鹵素，-oh，-n(ra)2，-(:1《5亞垸基-0-(:1-(:5烷基，-nh2，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或-Q-C6垸基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代。除非另有說明，-CrCV烷基未被取代。本文所用術(shù)語"-苯基取代的CrC5烷基"是指其中烴的一個氫原子已被苯基置換的"-CrC5垸基"。本文所用術(shù)語"-CVC6院基"是指具有l(wèi)-6個碳原子的直鏈或支鏈無環(huán)烴，其中烴的一個氫原子已被單鍵置換。代表性的直鏈-<:1-<:6烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基，-正戊基和-正己基。代表性的支鏈-Q-C6垸基包括-異丙基，-仲丁基，-異丁基，-叔丁基，-異戊基，-新戊基，-l-甲基丁基，-異己基，-新己基，-2-甲基丁基，-3-甲基丁基，-1，1-二甲基丙基和-1，2-二甲基丙基。在一個實施方案中，-CrC6烷基被一個或多個以下基團-鹵素，-oh，-op(0)(oh)2,-os(0)2oh，-cvc6烷基，-0-(:1-(:6垸基，-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，-d-C6烷基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或-N(Z3)(Z4)取代。除非另有說明，-d-CV烷基未被取代。本文所用術(shù)語"-Q-C9垸基"是指具有1-9個碳原子的直鏈或支鏈無環(huán)烴，其中烴的一個氫原子已被單鍵置換。代表性的-Q-C9烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，-壬基，異丙基，異丁基，仲丁基和叔丁基，異戊基，新戊基，異己基，異庚基，異辛基和異壬基。本文所用術(shù)語"-CrQo烷基"是指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈無環(huán)烴，其中烴的一個氫原子已被單鍵置換。代表性的-C,-C,。烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，-壬基，癸基，異丙基，異丁基，仲丁基和叔丁基，異戊基，新戊基，異己基，異庚基，異辛基，異壬基和異癸基。本文所用術(shù)語"-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基"是指具有3-8個碳原子的飽和環(huán)烴。代表性的-C3-Q單環(huán)環(huán)垸基包括-環(huán)丙基，-環(huán)丁基，-環(huán)戊基，-環(huán)己基，-環(huán)庚基和-環(huán)辛基。在一個實施方案中，-<:3-(:8單環(huán)環(huán)垸基被一個或多個以下基團-鹵素，-oh,-op(0)(oh)2，-os(0)2oh，-cvc6烷基，-0-<:1-(:6垸基，-(:3-(:8單環(huán)環(huán)烷基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，《1-<:6烷基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)取代。在另一個實施方案中，-(:3-<:8單環(huán)環(huán)烷基被一個或多個以下基團-n(ra)2，《1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5垸基或^112取代。除非另有說明，《3-<:8單環(huán)環(huán)烷基未被取代。"3-7元單環(huán)氮雜環(huán)"是指3-7元芳香族或非芳香族單環(huán)環(huán)垸基，其中環(huán)烷基的一個環(huán)碳原子已被氮原子置換，剩下的環(huán)垸基的0-4個環(huán)碳原子獨立地被n，o或s原子置換。3-7元單環(huán)氮雜環(huán)可以通過氮，硫或碳原子連接。3-7元單環(huán)氮雜環(huán)的代表性例子包括但不限于哌啶基，哌嗪基，吡咯基，哌啶酮基，噁嗪基，噻嗪基，二嗪基，三嗪基，四嗪基，咪唑基，四唑基，吡咯烷基，異噁唑基，吡啶基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，嘧啶基，嗎啉基，呋喃基(furuzanyl)，吡咯啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，噠嗪基，吡嗪基，吡唑烷基和硫嗎啉基(thiomorpholinyl)。在一個實施方案中，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)為完全飽和或部分飽和的。在另一個實施方案中，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)被一個或多個以下基團-卣素，-oh，.op(o)(oh)2，陽os(o)肌-Q-C6垸基，-0-<:1-(:6垸基，《3-(:8單環(huán)環(huán)烷基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，-Q-CV烷基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或-n(Z3)(Z4)取代。除非另有說明，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)未被取代。"7-10元二環(huán)氮雜環(huán)"是指含有至少一個環(huán)氮原子的7-10元二環(huán)系統(tǒng)。7-10元二環(huán)氮雜環(huán)可以通過氮，硫或碳原子連接。代表性的7-10元二環(huán)氮雜環(huán)包括-喹啉基(-quinolinyl)，-異喹啉基(-isoquinolinyl)，-色酮基(-chromonyl)，-吲哚基，-異吲哚基，-二氫吲哚基，中氮茚基，-吲唑基，-嘌呤基，-4H-喹嗪基，-異喹啉基(-isoquinolyl),-喹啉基(-quinolyl),-phthalazinyl，-1,5-二氮雜萘基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，二氫喹啉基(dihydroquinolyl)，二氫異喹啉基(dihydroisoquinolyl)，噌啉基(cinnolyl)，酞嗪基(phthalazyl)，喹唑啉基，喹喔啉基和蝶啶基。在一個實施方案中，7-10元二環(huán)氮雜環(huán)是飽和或部分飽和的。"3-7元單環(huán)雜環(huán)"是指其中l(wèi)-4個環(huán)碳原子已獨立地被N，0或S原子置換的3-7元芳香族或非芳香族單環(huán)環(huán)垸基。3-7元單環(huán)雜環(huán)可以通過氮，硫或碳原子連接。3-7元單環(huán)雜環(huán)的代表性例子包括但不限于上文所述3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，四氫呋喃基，二氫呋喃基，吡喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，噻喃基，二氫噻喃基，四氫噻喃基，二噁烷基，二噻烷基，三噻烷基，二氧戊環(huán)基，呋喃基和苯硫基。在一個實施方案中，3-7元單環(huán)雜環(huán)是3-7元單環(huán)氮雜環(huán)。在另一個實施方案中，3_7元單環(huán)雜環(huán)是飽和或部分飽和的。"C,-C6烷基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)"是指上文所定義的"3-7元單環(huán)雜環(huán)"，其中雜環(huán)的一個或多個氫原子已被上文所定義的Q-C6垸基置換。"卣素"是—F，-CI，-Br或-I。"鹵素取代的CVC5烷基"是指上文所定義的C廣Cs烷基，其中Q-Q烷基的一個或多個氫原子已被-F，-Cl，-Br或-I置換。鹵素取代的垸基的代表性例子包括但不限于-CH2F，-CC13，-CF3，-CH2C1，-CH2CH2Br，-CH2CH2I，-CH2CH2CH2F，-CH2CH2CH2C1，-CH2CH2CH2CH2Br，-CH2CH2CH2CH2I，-CH2CH2CH2CH2CH2Br，-CH2CH2CH2CH2CH2I，-CH2CH(Br)CH3，-CH2CH(C1)CH2CH3，-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。"鹵素取代的苯基"是指其中苯基的一個或多個氫原子已被-F，Cl，-Br或-I置換的苯基。"氰基取代的苯基"是指其中苯基的一個或多個氫原子已被-CN置換的苯基。"CrC6亞垸基苯基"是指上文所定義的Q-C6烷基，其中Q-Ce垸基的一個氫原子己被苯基置換。"羥基取代的d-Cs烷基"是指上文所定義的d-Cs垸基，其中CVC5垸基的一個或多個氫原子已被-OH置換。羥基取代的d-Cs烷基的代表性例子包括但不限于-CH20H，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2CH2OH，-CH2CH(OH)CH3，-CH2CH(OH)CH2CH3，-CH(OH)CH2CH3禾口-C(CH3)2(CH20H)。"C-末端a氨基酸殘基"是指L-型，D-型或外消旋的天然或非天然a氨基酸，扣除a氨基酸的羧基中的羥基。C-末端a氨基酸殘基的代表性例子包括但不限于CH3-CH(NH2)-C(0)-，HN=C(NH2)-NH-(CH2)rCH(NH2)-C(0)-，H2N-C(0)-CH2-CH(NH2)-C(0)-，HOOC-CH2-CH(NH2)-C(0)-，HS-CHrCH(NH2)-C(0)-，H2N-C(0)-(CH2)2-CH(NH2)-C(0)-，HOOC-(CH2)2-CH(NH2)-C(0)-，H2N-CH2-C(0)-，CH3-CH2-CH(CH3)-CH(NH2)-C(0)-，(CH3)2-CH-CH2-CH(NH2)-C(0)-，H2N-(CH2)4-CH(NH2)-C(0)-，CH3-S-(CH2)2-CH(NH2)-C(0)-，HO-CH2-CH(NH2)-C(0)-，CH3-CH(OH)-CH(NH2)-C(0)-，(CH3)2-CH-CH(NH2)-C(0)-，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在一個實施方案中，C-末端a氨基酸是天然氨基酸,在另一個實施方案中，C-末端a氨基酸是非天然氨基酸.在一個實施方案中，C-末端a氨基酸是L-氨基酸。'N-末端a氨基酸殘基"是指L-型，D-型或外消旋的天然或非天然a氨基酸扣除a氨基酸的N-末端氨基。N-末端a氨基酸殘基的代表例子包括但不限于-CH2-COOH，-CH(CH3)COOH性-CH(CH(CH3)2)COOH，-CH(CH(CH3)(CH2CH3))COOH，-CH((CH2)3NH(C=NH2)-NH2)COOH-CH(CH((CH3)(OH)))COOH，-CH((CH2)2COOH)COOH，-CH((CH2)2(CONH2))COOH，-CH((CH2)2-S-CH3)COOH，-CH(CH2CH(CH3)2)COOH-CH((CH2)4-NH2)COOH，-CH(CH2-OH)COOH-CH(CH2-COOH)COOH-CH((CH2)(CONH2))COOH-CH(CH2-SH)COOH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在一個實施方案中，N-末端a氨基酸殘基被一個或多個以下基團-卣素，-oh，-op(o)(oh)2，-os(o)2oh，-(^-(:6垸基，-0-(:1-(:6烷基，—C3-C8單環(huán)環(huán)烷基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，-CVCV烷基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或-N(Z3)(Z4)取代。除非另有說明，N-末端a氨基酸殘基未被取代。"N-末端a氨基羥甲基殘基"是指其中其C-末端羧基，側(cè)鏈羧基或兩者已被羥甲基置換的"N-末端a氨基酸殘基"。在一個實施方案中，N-末端a氨基羥甲基殘基被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-op(o)(oh)2，-os(o)2oh，-<:1-(:6烷基，-0-<:1-<:6烷基，《3《8單環(huán)環(huán)垸基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，-C1-C6垸基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或-N(Z3)(Z4)取代。在另一個實施方案中，羥甲基殘基中的羥基被-P03H2，-P206H3，-P309H4，-S03H，-C(OKVC9垸基，(3-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基取代。除非另有說明，N-末端a氨基羥甲基殘基未被取代。"N-末端a氨基酸殘基的CrC6烷基酯"是指其中氨基酸的C-末端羧基，側(cè)鏈羧基或兩者的氫原子已被-Q-C6垸基置換的"N-末端ce氨基酸殘基"。在一個實施方案中，N-末端a氨基酸殘基的d-C6烷基酯是N-末端a氨基酸殘基的甲酯，乙酯，正丙酯或異丙酯。在另一個實施方案中，N-末端a氨基酸殘基的d-C6烷基酯被一個或多個以下基團-卣素，-oh，-op(o)(oh)2，-os(o)2oh，-<:廣<:6烷基，-0-<:1-(:6垸基，《3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，-<:1-<:6烷基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或-N(Z3)(Z4)取代。除非另有說明，N-末端a氨基酸殘基的d-Q烷基酯未被取代。在一個實施方案中，N-末端a氨基酸是天然氨基酸。在另一個實施方案中，N-末端a氨基酸是非天然氨基酸。在一個實施方案中，N-末端a氨基酸是L-氨基酸。"(5-D-葡糖醛酸基"是指具有下式的基團"受試者"是哺乳動物，例如，人，小鼠，大鼠，豚鼠，狗，貓，馬，牛，豬或非人靈長類，如猴，猩猩，狒狒或恒河猴。在一個實施方案中，受試者是人。本文所用短語"藥學(xué)上可接受的鹽"是酸與茚并異喹啉酮類似物的堿性氮原子的鹽。例證性的鹽包括但不限于硫酸鹽，檸檬酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，異煙酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，酸性檸檬酸鹽，酒石酸鹽，油酸鹽，單寧酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氫鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，龍膽酸鹽(gentisinate)，延胡索酸鹽，葡萄糖酸鹽，葡糖二酸鹽(glucaronate)，蔗糖鹽，甲酸鹽，苯甲酸鹽，谷氨酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，樟腦磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1,1，-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"也指具有酸性官能團，如羧酸官能團的茚并異喹啉酮類似物與堿的鹽。適宜的堿包括但不限于堿金屬，如鈉，鉀和鋰的氫氧化物；堿土金屬，如鈣和鎂的氫氧化物；其它金屬，如鋁和鋅的氫氧化物；氨和有機胺，如未取代或羥基取代的單，二或三烷基胺，二環(huán)己胺；三丁胺；吡淀；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；單，二或三-(2-OH-低級垸基)胺，如單，二或三-(2-羥基乙基)胺，2-羥基-叔丁胺或三-(羥甲基)甲胺，N,N-二-低級垸基-N-(羥基-低級烷基)-胺，如N,N-二甲基-N-(2.羥基乙基)胺或三-(2-羥基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，如精氨酸，賴氨酸等。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"還包括本發(fā)明的化合物的水合物。在一個實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是甲磺酸鹽。在另一個實施方案中，the藥學(xué)上可接受的鹽是樟腦磺酸鹽。"有效量"用于茚并異喹啉酮類似物時是指能有效治療或預(yù)防病癥(Condition)的量。"有效量"用于其它抗癌劑時是指單獨或與茚并異喹啉酮類似物組合時能有效治療或預(yù)防癌癥的量。"與……組合"包括在同一組合物中給藥和通過獨立的組合物給藥。在后一種情況下，其它抗癌劑在茚并異喹啉酮類似物發(fā)揮其預(yù)防或治療作用時給藥，反之亦然。5.2式(I)的茚并異喹啉酮類似物本發(fā)明提供了根據(jù)下式(I)的茚并異喹啉酮類似物oR1(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X和W與上文為式(I)的化合物中所定義的一致。在一個實施方案中，X是-CHr。在另一個實施方案中，X是-O-。在另一個實施方案中，X是-C(O)-。在另一個實施方案中，X是-NH-。在另一個實施方案中，X是-S-。在一個實施方案中，je是-H。在一個實施方案中，W是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，W是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-O-。在另一個實施方案中，W是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-。在另一個實施方案中，W是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，W是-(CH2VN(r2)(R2)，并且X是-S-。在一個實施方案中，R'是-(CH2)n-OR3，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，Ri是-(CH2VOR3，并且X是-O-。在另一個實施方案中，Ri是-(CH2VOR3，并且X是-C(O)-。在另一個實施方案中，W是-(CH2)n-OR3，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，Ri是-(CH2VOR3，并且X是-S-。在一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，R'是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-O-。在另一個實施方案中，R1是-0-(CH^-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-。在另一個實施方案中，R!是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，R)是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-S-。在一個實施方案中，R'是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，R'是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-O-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-C(O)-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)ra-OR3，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，^是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-S-。在一個實施方案中，一個W是-H，并且另一個W是-Q-C6烷基。在另一個實施方案中，各W均為-C,-C6烷基。在另一個實施方案中，各W均為-甲基。在一個實施方案中，RS是-H。在另一個實施方案中，RS是-P03H2。在另一個實施方案中，RS是-P206H3。在另一個實施方案中，RS是-P309H4。在另一個實施方案中，RS是-S03H。在另一個實施方案中，R是-P03Na2。在另一個實施方案中，RS是-P206Na3。在另一個實施方案中，R是-P309Na4。在另一個實施方案中，W是-S03Na。在另一個實施方案中，RS是-C(0)-d-C9垸基。在另一個實施方案中，W是P-D-葡糖醛酸基。在另一個實施方案中，RS是C-末端a氨基酸殘基。在一個實施方案中，n是1。在另一個實施方案中，n是2。在另一個實施方案中，n是3。在其它實施方案中，n是4，5或6。在其它實施方案中，n是7，8或9。在其它實施方案中，n是10。在一個實施方案中，m是2。在另一個實施方案中，m是3。在另一個實施方案中，m是4，5或6<在其它實施方案中，m是7，8或9。在其它實施方案中，m是10。在多個實施方案中，-n(r2)(r2;^-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在其它實施方案中，-N(R"(R^是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在其它實施方案中，-N(R"(ie)是-N(CH2CH3)(CH3)，-N(CH2CH2CH3)(CH3)，-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)，-NH-CH2CH2CH2CH3，或-NH-CH2CH2-0-CH3。在某些實施方案中，-N(R勺(R"是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在多個實施方案中，-順詞是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在其它實施方案中，-N(Z3XZ4)是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在其它實施方案中，^03)(24)是-n(ch2ch3)(ch3)，-n(ch2ch2ch3)(ch3)，-n(ch2ch2ch2ch3)(ch3)，-nh-ch2ch2ch2ch3，或-nh-ch2ch2-0-ch3。在某些實施方案中，-n(Z3)(Z4)是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在一個實施方案中，x是-CH2-，-o-，-c(o)-，-nh-或-s-;r1是—(ch2)n-n(r2)(r2)，-0-(ch2)m-n(r2)(r2)，—(ch2)n-or3或-0-(ch2)m-or3;各W獨立地為-h，《1《6烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，—d-Q亞垸基苯基或-苯基，除-h夕卜，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh，-op(0)(oh)2，-os(0)2oh或-n(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立為-h，-<:1-<:5垸基或-(:1-(:5亞垸基-0-(:1-(:5烷基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh或-NH2取代；或者，N，Z3和Z4—起形成未被取代或被1-3個以下基團-d-C5烷基，-苯基，-CrCs亞垸基苯基，-羥基取代的CrCs垸基，-鹵素，-鹵素取代的Q-Cs烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0(1-(:5垸基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-<31-(:5烷基，-N(ra)2，《1-(:5亞烷基^(102，-CVC5亞烷基-C(0)0隱C廣C5亞烷基-N(Ra)2，-COOH，-C廣Cs亞垸基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-Q-Q亞垸基-OP(0)(OH)2，-d-Cs亞垸基-os(o)20H，-<:(0)0-<:1-(:5烷基，-0<:(0)-(:1-(:5烷基，-c,-Cs亞烷基-c(o)o-d-C5垸基，-<:1-<:5亞烷基-(:(0)]^11-<:1-(:5垸基，-c(o)nh2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-Ci-C!o焼基；或者，N和兩個W基團一起形成未被取代或被1-3個以下基團《1-<:5烷基，-苯基，-Q-C5亞垸基苯基，-羥基取代的C,-Cs烷基，-鹵素，-鹵素取代的<:1-(:5垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-(:1-(:5垸基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-Q-Cs垸基，-N(Ra)2，-d-Q亞垸基-n(Ra)2，-(:1《5亞烷基-(:(0)0-(:1-(:5亞烷基^(113)2，-cooh，-d-Q亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-Q-Q亞垸基-OP(0)(OH)2，-d-Q亞烷基-OS(0)20H，-C(O)O-d-Cs垸基，-OQCO-CVCs垸基，-C廣Cs亞烷基-C(O)O-d-Cs烷基，-d-Q亞垸基-C(0)NH-d-Cs垸基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-C]-Cio院基；R3是—H，—P03H2，—P206H3，—P309H4，—S03H，—C(O)-C廣Cg烷基，卩-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。在一個實施方案中，X是-CHr，R1是-CH2-N(R"(R2)，并且至少一個W是甲基。在另一個實施方案中，X是-CH2-，W是-CH2-N(R2)(112)，并且至少一個W是乙基。在另一個實施方案中，X是-CH2-，W是-CH2-N(ie)(R2)，并且至少一個W是丙基。在一個實施方案中，X是-CH2-，r1是-CH2-N(r2)(R2)，并且至少一個W是-C3-C8單環(huán)環(huán)垸基。在另一個實施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一個R"是環(huán)己基。在另一個實施方案中，X是-CH2-，并且W是-CH2-N(ie)(R2)，其中N和兩個R"基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)。在一個實施方案中，X是-CHr，并且R'是-CH2-N(R2)(112)，其中N和兩個W基團一起形成羥基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)。在另一個實施方案中，X是-CHr，并且W是-CH2-N(R2)(112)，其中N和兩個R2基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)。茚并異喹啉酮類似物的例證性例子包括下文所述式(i)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>及其藥學(xué)上可接受的鹽。5.3式(IIa)的茚并異喹啉酮類似物本發(fā)明提供了根據(jù)下式(IIa)的茚并異喹啉酮類似物:0(IIa)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X和W與上文為式(IIa)的化合物中所定義的一致。在一個實施方案中，X是-CH2-。在另一個實施方案中，X是-O-在另一個實施方案中，X是-C(O)-。在另一個實施方案中，X是-NH-在另一個實施方案中，X是-S-。在另一個實施方案中，W是-H。在一個實施方案中，Ri是-(CH2)rN(R2)(R2)，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，R'是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-O-。在另一個實施方案中，W是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-在另一個實施方案中，W是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，R!是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-S-。在一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-CH2-在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-O-。在另一個實施方案中，R1是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，R!是-0-(CH2)m隱N(R2)(R2)，并且X是-S-。在一個實施方案中，Ri是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-O-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-C(O)-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-S-。在一個實施方案中，一個W是-H，并且另一個RZ是-CrCV烷基。在另一個實施方案中，各^均為-Q-C6烷基。在另一個實施方案中，各W均為-甲基。在一個實施方案中，RS是-H。在另一個實施方案中，RS是-P03H2。在另一個實施方案中，RS是-P206H3。在另一個實施方案中，RS是-P309H4。在另一個實施方案中，RS是-S03H。在另一個實施方案中，R"是-P03Na2。在另一個實施方案中，RS是-P206Na3。在另一個實施方案中，R是-P309Na4。在另一個實施方案中，RS是-S03Na。在另一個實施方案中，RS是-C(0)-d-C9垸基。在另一個實施方案中，RS是(3-D-葡糖醛酸基。在另一個實施方案中，R"是C-末端ce氨基酸殘基。在一個實施方案中，n是1。在另一個實施方案中，n是2。在另一個實施方案中，n是3。在其它實施方案中，n是4，5或6。在其它實施方案中，n是7，8或9。在其它實施方案中，n是10。在一個實施方案中，m是2。在另一個實施方案中，m是3。在另一個實施方案中，m是4，5或6。在其它實施方案中，m是7，8或9'在其它實施方案中，m是10。在多個實施方案中，-N(R"(R、是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在其它實施方案中，->1(112;)(112)是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在其它實施方案中，-N(ie)(ie)是-N(CH2CH3)(CH3)，-N(CH2CH2CH3)(CH3)，-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)，-NH-CH2CH2CH2CH3，或-NH-CH2CH2-0-CH3。在某些實施方案中，-N(R2)(R2)是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>在多個實施方案中，-N(Z3)(Z4)是:-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>在其它實施方案中，-N(Z3)(Z4)是-N(CH2CH3)(CH3)，-N(CH2CH2CH3)(CH3)，-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)，-NH-CH2CH2CH2CH3，或-NH-CH2CH2-0-CH3。在某些實施方案中，-N(Z3)(Z4)是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>在一個實施方案中，X是-CH2墨，-O-，-C(O)-，掘-或-S-;R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-0-(CH2)m-N(R2)(R2)或-0-(CH2)m-OR3;各W獨立地為-H，-(:1-(:6垸基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，—Q-C6亞烷基苯基或—苯基，除-h夕卜，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H，《1-<:5烷基或-(31-(:5亞烷基-0-(:1-(:5垸基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh或-NH2取代；或者，N，Z3和Z4—起形成未被取代或被l-3個以下基團垸基，—苯基，-d-C5亞垸基苯基，-羥基取代的d-C5烷基，-鹵素，-鹵素取代的CVCs垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-O-Q-Q烷基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-<:1-(:5垸基，-N(ra)2，-(^-(:5亞垸基^(113)2，-C廣Cs亞烷基-C(O)O-d-Cs亞烷基-N(R3)2，-COOH，-C!-C5亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-d-C5亞烷基-OP(0)(OH)2，-C廣Cs亞垸基-os(o)20H，《(0)0-<:1-(:5烷基，-0<:(0)-(:1-(:5烷基，-c廣Cs亞垸基-C(O)O-CrCs垸基，-CrC5亞烷基-C(O)NH-C廣Cs垸基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-Ci-Cio院基；或者，N和兩個W基團一起形成未被取代或被l-3個以下基團-^-0:5垸基，-苯基，-d-C5亞垸基苯基，-羥基取代的d-C5垸基，-鹵素，-鹵素取代的<:1-(:5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0《1《5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-d-Cs烷基，-N(Ra)2，-C,-Cs亞垸基-N(Ra)2，《1-<:5亞垸基-(:(0)0-(:1-(:5亞垸基^(11"2，-cooh，-d-Q亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，亞烷基-OP(0)(OH)2，亞垸基-OS(0)20H，-C(O)O-CrQ垸基，-OC(O)-C!-Cs垸基，-Q-Q亞垸基-C(O)O-CrQ垸基，-CVC5亞垸基-C(0)NH-d-C5垸基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-Ci-Cio院基；R3是—H，—P03H2，—P206H3，—P309H4，—S03H，—C(0)-C廣C9烷基，(3-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是1-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。在一個實施方案中，X是-CH2-，W是-CH2-N(R2)(！12)，并且至少一個W是甲基。在另一個實施方案中，X是-CH2-，Ri是-CH2-N(R勺(R2)，并且至少一個W是乙基。在另一個實施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一個W是丙基。在一個實施方案中，X是-CHr，Ri是-CH2-N(R2)(112)，并且至少一個W是-C3-C8單環(huán)環(huán)垸基。在另一個實施方案中，X是-CH2-，W是-CH2-N(r2)(R2)，并且至少一個le是環(huán)己基。在另一個實施方案中，X是-CH2-，并且Ri是-CH2-N(R2)(112)，其中N和兩個W基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)。在一個實施方案中，X是-CH2-，并且R^是-CH2-N(r2)(R2)，其中N和兩個W基團一起形成羥基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)。在另一個實施方案中，X是-CH2-，并且Ri是-CH2-N(R2)(112)，其中N和兩個R2基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)。茚并異喹啉酮類似物的例證性例子包括下文所述式(IIa)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>(IIa)<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>(<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>及其藥學(xué)上可接受的鹽。5.4式(IIb)的茚并異喹啉酮類似物本發(fā)明提供了根據(jù)下式(IIb)的茚并異喹啉酮類似物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>(lib)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1與上文為式(IIb)的化合物中所定義的一致。在一個實施方案中，W是-H。在另一個實施方案中，R^是-P03H2。在另一個實施方案中，113是-206113。在另一個實施方案中，RS是-P309H4。在另一個實施方案中，RS是-S03H。在另一個實施方案中，W是-P03Na2。在另一個實施方案中，RS是-P206Na3。在另一個實施方案中，RS是-P309Na4。在另一個實施方案中，W是-S03Na。在另一個實施方案中，RS-C(0)-d-C9垸基。在另一個實施方案中，RS是(3-D-葡糖醛酸基。在另一個實施方案中，RS是C-末端a氨基酸殘基。在一個實施方案中，n是1。在另一個實施方案中，n是2。在另一個實施方案中，n是3。茚并異喹啉酮類似物的例證性例子包括下文所述式(IIb)的化合<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>及其藥學(xué)上可接受的鹽。5.5式(IIc)的茚并異喹啉酮類似物本發(fā)明提供了根據(jù)下式(IIC)的茚并異喹啉酮類似物:(He)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X和R1與上文為式(IIc)的化合物中所定義的一致。在一個實施方案中，X是-CH2-。在另一個實施方案中，X是-O-。在另一個實施方案中，X是-C(O)-。在另一個實施方案中，X是-NH-。在另一個實施方案中，X是-S-。在另一個實施方案中，W是-H。在一個實施方案中，W是-(CH2)n-OR3，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，W是-(CH2)n-OR3，并且X是-O-。在另一個實施方案中，Ri是-(CH2)n-OR3，并且X是-C(O)-。在另一個實施方案中，Ri是-(CH2)rOR3，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，W是-(CH2)n-OR3，并且X是-S-。在一個實施方案中，W是-H。在另一個實施方案中，RS是-P03H2在另一個實施方案中，R是-P206H3。在另一個實施方案中，R是-P309H4。在另一個實施方案中，RS是-S03H。在另一個實施方案中，W是-P03Na2。在另一個實施方案中，RS是-P206Na3。在另一個實施方案中，R是-P309Na4。在另一個實施方案中，RS是-S03Na。在另一個實施方案中，RS是-C(0)-Q-C9烷基。在另一個實施方案中，RS是(3-D-葡糖醛酸基。在另一個實施方案中，W是C-末端a氨基酸殘基。在一個實施方案中，n是1。在另一個實施方案中，n是2。在另一個實施方案中，n是3。在其它實施方案中，n是4，5或6。在其它實施方案中，n是7，8或9。在其它實施方案中，n是10。在一個實施方案中，n是l，并且X是-CHr。在另一個實施方案中，n是l，并且X是-S-，-NH-或-C(O)-。在一個實施方案中，n是2，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，n是2，并且X是-S-，-NH-或-C(O)-。在一個實施方案中，n是3，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，n是3，并且X是-S-，-NH-或-C(O)-。在一個實施方案中，n是4，并且X是-O-。在另一個實施方案中，n是5，并且X是-O-。在另一個實施方案中，n是6，并且X是-O-。在一個實施方案中，X是-CHr，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-;R1是—(CH2)n-N(R2)(R2)，—0-(CH2)m-N(R2)(R2)，—(CH2)n-OR3或-0-(CH2)m-OR3;各ie獨立地為-H，-<:1-<:6烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-d-C6亞烷基苯基或-苯基，除-H外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H，-<:1-<:5烷基或-0:1-(:5亞垸基-0-(:1-(:5烷基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh或-NH2取代；或者，N，Z3和Z4—起形成未被取代或被l-3個以下基團-CVC5烷基，—苯基，-Q-C5亞垸基苯基，-羥基取代的d-C5垸基，-鹵素，-鹵素取代的d-C5垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0《1-(:5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-0-Q-C5垸基，-N(Ra)2，《1-(:5亞垸基^(102，-C廣Cs亞烷基-C(O)O-C廣Cs亞烷基-N(R3)2，-COOH，-Q-Q亞烷基-COOH，-OPCOXOHh,-OS(0)2OH，-d-Cs亞焼基-OP(O)(OE02，-d-Cs亞烷基-OS(0)20H，-C(O)O-CrCs烷基，-OCCC^-CVQ烷基，-C廣Cs亞垸基-c(o)o-d-Cs垸基，《1-(:5亞垸基-(:(0)]^11-(:1-(:5烷基，-c(o)nh2或-n02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-Ci-Cio院基；或者，N和兩個W基團一起形成未被取代或被1-3個以下基團《1-(:5烷基，-苯基，-Q-C5亞烷基苯基，-羥基取代的Q-C5烷基，-鹵素，-鹵素取代的CrCs垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-(:1-05烷基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-<:1-(:5烷基，-N(ra)2，-d-Q亞烷基-N(R3)2，-C1-C5亞烷基-C(0)0-C1-C5亞烷基-N(Ra)2，-COOH，-Q-Cs亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-Q-Cs亞烷基-OP(0)(OH)2，-<:1-<:5亞垸基-03(0)2011，-c(o)o-c!-Q烷基，-0<:(0)-(:1-(:5垸基，-cvQ亞垸基-C(0)0-CrC5烷基，-d-Q亞烷基-C(O)NH-d-Cs烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-Ci-Cio焼基；113是—H，_P03H2，—P206H3，—P309H4，-S03H，—C(0)-C廣C9垸基，(3-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。在一個實施方案中，式(IIc)的化合物是式(IIa)的化合物。在另一個實施方案中，式(IIc)的化合物是式(IIb)的化合物。茚并異喹啉酮類似物的例證性例子包括下文所述式(IIc)的化合化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>上文所列式(IIa)和式(IIb)的例證性化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。5.6式(ni)的茚并異喹啉酮類似物本發(fā)明提供了根據(jù)下式(III)的茚并異喹啉酮類似物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>(III)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X和R1與上文為式(III)的化合物中所定義的一致。在一個實施方案中，x是-o-。在另一個實施方案中，RS是-H。在一個實施方案中，W是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，R/是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-O-。在另一個實施方案中，Ri是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-。在另一個實施方案中，W是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，W是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-S-。在一個實施方案中，W是-(CH2)n-OR3，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，R'是-(CH2)n-OR3，并且X是-O-。在另一個實施方案中，R!是-(CH2)n-OR3，并且X是-C(O)-。在另一個實施方案中，R^是-(CH2VOR3，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，Ri是-(CH2)n-OR3，并且X是-S-。在一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，R'是-0-(CH2)m-N(R"(R2)，并且X是-O-。在另一個實施方案中，R1是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-S-。在一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-CH2-。在另一個實施方案中，Ri是-0-(CH2)nrOR3，并且X是-O-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-C(O)-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-NH-。在另一個實施方案中，W是-0-(CH2)m-OR3，并且X是-S-。在一個實施方案中，一個W是-H，并且另一個W是-C,-C6垸基。在另一個實施方案中，各^均為-Q-C6烷基。在另一個實施方案中，各W均為-甲基。在一個實施方案中，W是-H。在另一個實施方案中，R是-P03H2。在另一個實施方案中，113是-206113。在另一個實施方案中，113是-^09114。在另一個實施方案中，RS是-S03H。在另一個實施方案中，113是-P03Na2。在另一個實施方案中，R是-P206Na3。在另一個實施方案中，RS是-P30gNa4。在另一個實施方案中，RS是-S03Na。在另一個實施方案中，RS是-C(0)-Q-C9烷基。在另一個實施方案中，W是(3-D-葡糖醛酸基。在另一個實施方案中，RS是C-末端a氨基酸殘基。在一個實施方案中，n是1。在另一個實施方案中，n是2。在另一個實施方案中，n是3,在其它實施方案中，n是4，5或6。在其它實施方案中，n是7，8或9'在其它實施方案中，n是10。在一個實施方案中，m是2。在另一個實施方案中，m是在另一個實施方案中，m是4，5或6(在其它實施方案中，m是7，8或9。在其它實施方案中，m是10。在多個實施方案中，-^112)(112)是:匿NO§一NV-OH§——NN—CH3I——NN-匿NNH-N(CH3)2-NN—/"A匿NN'N'O^—N、PhW》P.!—NN~^S/,C(O)OHS—NN.,C(0)OCH2CH3110<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>其中X。-H,-OMe,-CN,-F,-CI,-Br,或-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>在其它實施方案中，-雖2)化2)是-N(CH2CH3)(CH3)，-N(CH2CH2CH3)(CH3)，-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)，-NH-CH2CH2CH2CH3，或-NH-CH2CH2-0-CH3。在某些實施方案中，^(112)(112)是/、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>或在其它實施方案中，->^23)^4)是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>在其它實施方案中，-1^(23)(24)是-n(ch2ch3)(ch3)，-n(ch2ch2ch3)(ch3)，-n(ch2ch2ch2ch3)(ch3)，-nh-ch2ch2ch2ch3，或-nh-ch2ch2-0-ch3。在某些實施方案中，-n(Z3)(Z4)是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>在一個實施方案中，x是-CH2-，-0-，-c(o)-，-nh-或-s-;r1是—(ch2)n-n(r2)(r2)，—0-(ch2)m-n(r2)(r2)，-(ch2)n-or3或-0-(ch2)m-or3;各W獨立地為-h，-^-(:6烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-0:1-(:6亞烷基苯基或-苯基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-卣素，-oh，-0p(0)(0h)2，-0s(0)20h或)取代，其中zjnZ4獨立地為-h，-<:1-<:5垸基或-(:1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-囪素，-oh或-NH2取代；或者，N，Z3和Z4—起形成未被取代或被l-3個以下基團-d-Q垸基，-苯基，-^-(:5亞烷基苯基，-羥基取代的Q-C5烷基，-鹵素，-鹵素取代的CrCs垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0《1《5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-0《1-<:5垸基，-N(Ra)2，-(^-(:5亞烷基^(102，-Q-C5亞烷基-C(O)O-CrCs亞烷基-N(R3)2，-COOH，-d-Q亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-CVC5亞烷基-OP(0)(OH)2，-d-Q亞垸基-os(o)20H，《(0)0-(:1-(:5烷基，-0(3(0)-<:1-0:5垸基，-(:1-<:5亞垸基-c(o)o-c,-C5烷基，《1-<:5亞院基-(:(0)^[11-(:1-(:5烷基，-c(o)nh2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-Ci-Cio院基；或者，N和兩個W基團一起形成未被取代或被l-3個以下基團七1-(:5垸基，-苯基，-CrCs亞垸基苯基，-羥基取代的d-Cs烷基，-鹵素，-鹵素取代的<:1-(:5垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-o-d-Q垸基，-氰基取代的苯基，-OH，-0-(:1-(:5垸基，-N(Ra)2，-Q-Cs亞烷基-n(r3)2，《1-<:5亞烷基-(:(0)0-(:1-(:5亞烷基-1^(113)2，-cooh，-d-c5亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-Q-Q亞烷基-OP(0)(OH)2，-C廠Cs亞烷基-OS(0)20H，-C(O)O-d-Q烷基，-OCCCO-Q-Cs烷基，-CVC5亞垸基-C(0)0-CrC5垸基，-CrC5亞烷基-C(0)NH-Q-Cs垸基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-節(jié)基或-Ci-Cio院基；r3是一h，—po3h2，—p2o6h3，—p3o9h4，—S03h，—c(0)-c廣C9烷基，卩-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。在一個實施方案中，X是-CH2-，r1是-CH2-N(r2)(R2)，并且至少一個W是甲基。在另一個實施方案中，x是-CH2-，W是-CH2-N(r2)(R2)，并且至少一個W是乙基。在另一個實施方案中，X是-CH2-，W是-CH2-N(r2)(R2)，并且至少一個W是丙基。在一個實施方案中，X是-CHr，W是-CH2-N(R2)(！12)，并且至少一個W是-C3-Q單環(huán)環(huán)烷基。在另一個實施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一個R"是環(huán)己基。在另一個實施方案中，X是-CHr，并且W是-CH2-N(R2)(112)，其中N和兩個W基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)。在一個實施方案中，X是-CHr，并且W是-CH2-N(r2)(R2)，其中N和兩個W基團一起形成羥基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)。在另一個實施方案中，X是-CH2-，并且R'是-CH2-N(r2)(R2)，其中N和兩個R2基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)。茚并異喹啉酮類似物的例證性例子包括下文所述式(iii)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>120<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>書第96/179頁(I即7)-CH2-N(CHrCH2-CH3)2-s-(m)(78)-CH2-N(CH2-CH2-CH3)2-c(o)-(in)(79)-CH2-N(CH2-CH2OH)2-CH2--CH2-N(CH2-CH2OH)2-0-(ni)(81)-CH2-N(CH2-CH2OH)2-NH-(ni)(82)-CH2-N(CHrCH2OH)2-S-(m)(83)-CH2-N(CH2-CH2OH)2-c(o)-(m)(84)-CH2-N(CH2-CHrN(CH3)2)2-CH2-(IIIK85)-CH2-N(CH2-CHrN(CH3)2)2-0-(n驅(qū))-CH2-N(CH2-CH2-N(CH3)2)2-麗-(m)(87)-CH2-N(CH2-CH2-N(CH3)2)2-s-(m)(88)-CH2-N(CH2-CH2-N(CH3)2)2-c(o)-(ni)(89)-CH2-N(CH2-CH2-CH2-N(CH3)2)2-CH2-(m)簡-CH2-N(CH2-CH2-CH2-N(CH3)2)2-0-(m)(9D-CH2-N(CH2-CH2-CH2-N(CH3)2)2掘-(ni)(92)-CH2-N(CH2-CH2-CH2-N(CH3;)2;)2-s-(in).-CH2-N(CH2-CH2-CH2-N(CH3)2)2曙c(o)-(m)(94)—ch2-W-CH2-(m)(95)—ch2—n;J-0-(m)(96)—ch2-n，-NH-(m)(97)—CH2—-S-(m)(98)—ch2--c(o)-(m)(99)—CH2-N〉-CH2-(III)(IOO)—CH2-N〉-0-(m)(ioi)—CH2-N〉-麗-(m)(102)—CH2-N〉-s-(m)(103)—CH2-N〉-c(o)-(m)(104)—CH2--CH2-(III)(105)—CH2--0-(in)(106)—CH2--麗-(m)(107)—ch2-nO-s-(m)(ios)—ch2--c(o)-(in)(,—CH2-N^joh-CH2-(m)(iio)—CH2-r/^joh-0-(m)(m)—CH2-N^joh-NH-122<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>(<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>5.7制備茚并異喹啉酮類似物的方法可用于制備茚并異喹啉酮類似物的方法在下面的實施例中闡述，并概括為反應(yīng)路線1-8。反應(yīng)路線laMeOH,H2S04回流Br(CH2)^C(0)0H1,、CH3(cfH2)n-tC(0)OMe2Pd(OAc)2,DMACK4[Fe(CN)6],120oCMeCN,Et3N5(CH2)^C(0)OMeLAH,THF，室溫NHR2R2，EtOH,回流；然后WMeS03H(CH2)nOH(CH2)nBrCN,、CH3(C'H2)n-")C(0)OMe3NBSCNCH2Br(d^n—,C(O)OMe4其中n和各ie在上文關(guān)于式(I)，(Ila),(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物中定義。如反應(yīng)路線la所示，式l的化合物與甲醇在酸，例如，硫酸存在下反應(yīng)，得到式2的化合物。式2的化合物然后與氰化物反應(yīng)，得到式3的化合物。式3的化合物用例如，N-溴代琥珀酰亞胺溴化，得到式4的化合物。式4的化合物然后與高鄰苯二酸酐反應(yīng)，得到式5的化合物。式5的化合物然后用例如，氫化鋁鋰(LAH)還原，得到為式(I)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物的式6的化合物，其中R1=-(CH2)n-OH，并且n與上文定義的一致。反應(yīng)路線lb6a7a如反應(yīng)路線lb所示，式6C的茚并異喹啉酮化合物可與鹽酸或氫溴酸在甲醛存在下反應(yīng)，得到式7a的鹵代甲基化合物。式7a的化合物然后與式NH(R"(ie)的胺反應(yīng)，得到式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中R1=-(CH2)-N(R2)(R2)，其中各W獨立地與上文所定義的一致。反應(yīng)路線2a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>其中n和W在上文關(guān)于式(1)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物中定義。如反應(yīng)路線2a中所示，式2a的化合物與氰化物反應(yīng)，得到式3a的化合物。式3a的化合物用例如，N-溴代琥珀酰亞胺溴化，得到式4a的化合物。式4a的化合物然后與高鄰苯二酸酐反應(yīng)，得到為式(I)，(lie)或(III)的茚并異喹啉酮類似物的式5a的化合物，其中R1=-(CH2)n-OR3，并且n和R3與上文為式(1)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物定義的一致，或者RS是芐基，四氫吡喃基(THP)或甲硅烷基，如三甲硅烷基(TMS)或叔丁基二甲硅烷基(TBDMS)。式6或5a的化合物溴化，得到式7的化合物(參見，例如，反應(yīng)路線la)。式7的化合物然后可與式NH(R、R、的胺反應(yīng)，得到式(I)，(IIa),(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中R':-(CH2VN(r2)(R2)，其中n和各W與上文所定義的一致。反應(yīng)路線2b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>其中n在上文關(guān)于式(I)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物中定義。如反應(yīng)路線2b所示，式6的化合物可與S03-吡啶反應(yīng)，然后用酸處理，得到式(I)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中R1是-(CH2)n-OS(0)2H?；蛘撸?的化合物可與ClPO(OEt)2在堿，如NEt3存在下反應(yīng)，然后用酸處理，得到式(I)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中R1是-(CH2)n-OP(0)(OH)2。或者，式6的化合物與羧酸在二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)和堿存在下反應(yīng)，得到式(I)，(IIC)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中R1=_(CH2)n-OR3'并且113是-C(0)-Q-C9烷基。反應(yīng)路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>其中n和各W在上文關(guān)于式(1)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物中定義。如反應(yīng)路線3所示，用亞硫酰氯將式1的化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的酰氯，然后與式NH(R勺(R勺的胺反應(yīng)，得到式8的化合物。然后用式8的化合物按以上反應(yīng)路線la中所述得到式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中Riz-(CH2)n-N(R2)(R2)。反應(yīng)路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>其中n在上文關(guān)于式(I)，(IIC)或(III)的茚并異喹啉酮類似物中定義?；蛘?，如反應(yīng)路線4中所示，式9的化合物可與氰化物反應(yīng)，得到的式10的化合物通過Wittig反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式11的化合物。式11的化合物然后用反應(yīng)路線la的程序與高鄰苯二酸酐反應(yīng)，得到式12的化合物，式12的化合物然后還原，得到式6的化合物。式6的化合物按以上反應(yīng)路線la所述進一步轉(zhuǎn)化得到式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物。或者，式6的化合物按以上反應(yīng)路線2b所述進一步轉(zhuǎn)化得到式(I)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物。反應(yīng)路線5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>其中m，各112和W在上文關(guān)于式(1)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物中定義，并且A是鹵素。如反應(yīng)路線5所示，根據(jù)例如反應(yīng)路線la中所述程序?qū)⑹?3a的化合物轉(zhuǎn)化為式14的化合物。式14的化合物然后用例如，三溴化硼脫甲基，得到式15的化合物。式15的化合物然后在堿存在下與A(CH^NR2r2或A(CH2)mOR3反應(yīng)，得到式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中R1=-0-(CH2)m-N(R2)(R2)或R1=-0-(CH2)m-OR3，并且m，W和RS與上文定義的一致。同樣如反應(yīng)路線5所示，根據(jù)例如反應(yīng)路線la所述程序?qū)⑹?3b的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中R1=-0-(CH2)m-OR3，并且m和RS與上文定義的一致。此外，如反應(yīng)路線5所示，式13c的化合物根據(jù)例如反應(yīng)路線la中所述程序轉(zhuǎn)化為式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中W:-0-(CH2)m-N(R2)(112)，并且m和各W與上文定義的一致。反應(yīng)路線6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>(CH2)^C(0)OMe其中n在上文關(guān)于式(I)，(IIa)，(IIb)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物中定義，并且X，是-OH，-SH或NHC(O)OMe。如反應(yīng)路線6中所示，式16的化合物與式17的化合物在三乙胺存在下反應(yīng)，得到式18的化合物，其中X是O，S或NC(O)OMe。式18的化合物然后可用反應(yīng)路線la和2b中所述程序轉(zhuǎn)化，得到式(I),(IIa)，(IIb)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中X是NC(O)OMe的式18的化合物例如，用肼去保護，得到其中X是NH的化合物。反應(yīng)路線7.CNMeO(O)C.C(O)OMe17NEt3和MeCN或NaH,甲苯，回流其中n在上文關(guān)于式(I)，(IIa)，(IIb)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物中定義，并且X，是-OH，-SH或NHC(O)OMe。如反應(yīng)路線7中所示，式19的化合物與式17的化合物反應(yīng)，得到式20的化合物，其中X是O，S或NC(O)OMe。式20的化合物然后按照例如反應(yīng)路線5或6中所述轉(zhuǎn)化，得到式(I)，(IIa)，(lib),(lie)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中R1=-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，或者R1=-0-(CH2)m-OR3。其中R1與上文為式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物所定義的一致。反應(yīng)路線8DMSO/02Ce(bTf)4然后，酸1如反應(yīng)路線8中所示，可以根據(jù)反應(yīng)路線1-5制備的通式21的化合物經(jīng)氧化得到式(I)，(IIa),(IIc)或(III)的茚并異喹啉酮類似物，其中X是C(O)。在一個實施方案中，氧化用02和二甲基亞砜完成。在一方面，02是存在于空氣中的02。在另一個實施方案中，氧化用三氟甲基磺酸鈰(IV)(Ce(OTf)4)完成。任選的保護基都可以使用(GreeneWfl/.，fWec"veG訓(xùn)/wOg麵'c一Aes!';s(3rded.1999))。例如，R1是-(CH2V0H時，保護基，如-SiEt3可以用來在氧化時保護R1的羥基，然后用例如，酸去除。5.8治療或預(yù)防病癥(Condition)根據(jù)本發(fā)明，茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防下文所述病癥(Condition)。5.8.1治療或預(yù)防炎性疾病茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防炎性疾病。炎性疾病發(fā)生有在機體組織炎癥的地方。這些炎性疾病包括局部炎癥反應(yīng)和系統(tǒng)炎癥。炎性疾病的例子包括但不限于狼瘡；胰腺炎；黃斑變性；慢性阻塞性肺?。黄鞴僖浦才懦?；關(guān)節(jié)慢性炎性疾病，包括關(guān)節(jié)炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和骨吸收增強相關(guān)骨病；炎性腸病，如回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，Barrett綜合征和Crohn??；炎性肺病，如哮喘，成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性氣道疾病；眼睛炎性疾病，包括角膜營養(yǎng)不良，沙眼，盤尾絲蟲病，葡萄膜炎，交感性眼炎和眼內(nèi)炎；齒齦慢性炎性疾病，包括齦炎和牙周炎；結(jié)核??；麻風?。荒I的炎性疾病，包括尿毒癥并發(fā)癥，腎小球腎炎和腎變??；皮膚炎性疾病，包括硬化性皮炎，銀屑病和濕疹；中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)慢性脫髓鞘病，多發(fā)性硬化癥，AIDS相關(guān)神經(jīng)退行性變和Alzheimer病，感染性腦膜炎，腦脊髓炎，Huntington病，肌萎縮性側(cè)索硬化和病毒性或自身免疫性腦炎；以及任何其它可具有顯著炎性組分的疾病，包括先兆子癇，慢性肝衰竭和腦及脊髓創(chuàng)傷。炎性疾病也可以是機體的系統(tǒng)炎癥，例如，革蘭氏陽性或陰性菌性休克，出血性或過敏性休克或由癌癥化療導(dǎo)致的應(yīng)答促炎細胞因子的休克，例如，促炎細胞因子相關(guān)休克。這種休克可以由例如，作為癌癥治療劑給藥的化療劑誘導(dǎo)。在一個實施方案中，炎性疾病是關(guān)節(jié)炎性疾病，齒齦慢性炎性疾病，炎性腸病，炎性肺病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，眼睛炎性疾病，革蘭氏陽性菌性休克，革蘭氏陰性菌性休克，Rickettsial休克，真菌性休克，出血性休克，過敏性休克，創(chuàng)傷性休克或化療性休克。5.8.2治療或預(yù)防再灌注損傷茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防再灌注損傷。再灌注是指血管中的血流在局部缺血后重新恢復(fù)的過程，如發(fā)生在血管縮窄或阻塞后。再灌注損傷可以發(fā)生在自然發(fā)生的事件，如心肌梗塞，中風之后或者血管中的血流被有意或無意阻滯的手術(shù)過程中。再灌注損傷的例子包括但不限于腸再灌注損傷，心肌再灌注損傷和由心肺旁路手術(shù)，主動脈瘤修復(fù)手術(shù)，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)或出血性休克導(dǎo)致的再灌注損傷。在一個實施方案中，再灌注損傷由心肺旁路手術(shù)，主動脈瘤修復(fù)手術(shù)，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)或出血性休克導(dǎo)致。在另一個實施方案中，再灌注損傷是中風或心肌梗塞。5.8.3治療或預(yù)防由器官移植導(dǎo)致的復(fù)氧損傷茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防由器官移植導(dǎo)致的復(fù)氧損傷。復(fù)氧損傷的例子包括但不限于一種或多種以下器官的移植心，肺，肝，腎，胰，腸和角膜。在一個實施方案中，由器官移植導(dǎo)致的復(fù)氧損傷發(fā)生在器官移植期間。茚并異喹啉酮類似物還可用于治療或預(yù)防同種異體移植排斥。因此，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防同種異體移植排斥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的茚并異喹啉酮類似物。在一個實施方案中，該方法進一步包括施予有效量的另一種可用于治療或預(yù)防同種異體移植排斥的藥劑。其它藥劑包括但不限于SK-506和環(huán)孢菌素。5.8.4治療或預(yù)防局部缺血病癥茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防局部缺血病癥。局部缺血病癥的例子包括但不限于穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛，心肌缺血，肝缺血，腸系膜動脈缺血，缺血性心臟病，腸缺血，重度肢體缺血，慢性重度肢體缺血，腦缺血，急性心肌缺血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血性疾病，如中風或腦缺血。在一個實施方案中，局部缺血病癥是心肌缺血，穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛，中風，缺血性心臟病或腦缺血。5.8.5治療或預(yù)防腎衰竭茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防腎衰竭。在一個實施方案中，腎衰竭是慢性腎衰竭。在另一個實施方案中，腎衰竭是急性腎衰竭。5.8.6治療或預(yù)防血管疾病茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防與心血管疾病不同的血管疾病。血管疾病的例子包括但不限于出血性中風，外周動脈閉塞，血栓閉塞性脈管炎，Reynaud病及現(xiàn)象，手足發(fā)紺，紅斑性肢痛病，靜脈血栓形成，靜脈曲張，動靜脈瘺，淋巴水腫和脂肪水腫。在實施方案中，血管疾病是外周動脈閉塞，血栓閉塞性脈管炎，Reynaud病及現(xiàn)象，手足發(fā)紺，紅斑性肢痛病，靜脈血栓形成，靜脈曲張，動靜脈瘺，淋巴水腫或脂肪水腫。5.8.7治療或預(yù)防心血管疾病茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防心血管疾病。心血管疾病的例子包括但不限于充血性心力衰竭(如慢性或急性心力衰竭)，動脈粥樣硬化，高膽固醇血癥，循環(huán)休克，心肌病，心臟移植，心肌梗塞和心律失常，如心房纖維顫動，室上性心動過速，心房撲動和陣發(fā)性房性心動過速。在一個實施方案中，心血管疾病是慢性心力衰竭。在另一個實施方案中，心血管疾病是急性心力衰竭。在另一個實施方案中，心血管疾病是心律失常。在另一個實施方案中，心律失常是心房纖維顫動，室上性心動過速，心房撲動或陣發(fā)性房性心動過速。在一個實施方案中，心血管疾病是慢性心力衰竭，心房纖維顫動，室上性心動過速，心房撲動或陣發(fā)性房性心動過速。5.8.8治療或預(yù)防糖尿病或糖尿病并發(fā)癥茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防糖尿病或其一種或多種并發(fā)癥。糖尿病的例子包括但不限于I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)，II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)，妊娠糖尿病，自身免疫性糖尿病，胰島素病，胰腺疾病引起的糖尿病，其它內(nèi)分泌疾病(如Cushing綜合征，肢端肥大癥，嗜鉻細胞瘤，高血糖素瘤，原發(fā)性醛固酮癥或生長抑素瘤)相關(guān)糖尿病，A型胰島素抵抗綜合征，B型胰島素抵抗綜合征，脂肪缺乏性糖尿病和-細胞毒素誘導(dǎo)的糖尿病。茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。糖尿病并發(fā)癥的例子包括但不限于糖尿病性白內(nèi)障，青光眼，視網(wǎng)膜病，腎病(如微白蛋白尿或進行性糖尿病腎病)，多神經(jīng)病，足壞疽，免疫復(fù)合體血管炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，動脈粥樣硬化性冠狀動脈疾病，外周動脈疾病，高滲性非酮癥高血糖昏迷，單一神經(jīng)病，自主神經(jīng)病，足潰瘍，關(guān)節(jié)問題和皮膚或粘膜并發(fā)癥(如感染，脛部皮膚斑點(shinspot)，念珠菌感染或糖尿病性脂質(zhì)漸進性壞死(necrobiosislipoidicadiabeticommobesity))，高脂血癥，高血壓，胰島素抵抗綜合征，冠狀動脈疾病，視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病(如糖尿病性神經(jīng)病，多神經(jīng)病或單一神經(jīng)病)，自主神經(jīng)病，足潰瘍，關(guān)節(jié)問題，真菌感染，心肌病和細菌感染。在一個實施方案中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。5.8.9治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)退行性疾病的例子包括但不限于Alzheimer病，Parkinson病和肌萎縮性側(cè)索硬化。5.8.10治療或預(yù)防癌癥茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防癌癥。因此，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防癌癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的茚并異喹啉酮類似物。在一個實施方案中，該方法進一步包括施予有效量的另一種抗癌劑。癌癥的例子包括但不限于下表1中所公開的癌癥及其轉(zhuǎn)移癌。實體瘤，包括但不限于:纖維肉瘤粘液肉瘤脂肪肉瘤軟骨肉瘤骨肉瘤脊索瘤血管肉瘤內(nèi)皮肉瘤淋巴管肉瘤淋巴管內(nèi)皮肉瘤滑膜瘤間皮瘤Ewing瘤平滑肌肉瘤橫紋肌肉瘤結(jié)腸癌結(jié)直腸癌腎癌胰腺癌骨癌乳腺癌卵巢癌前列腺癌食管癌胃癌口腔癌鼻腔癌喉癌鱗狀細胞癌基底細胞癌腺癌汗腺癌皮脂腺癌乳頭狀癌乳頭狀腺癌囊腺癌髓樣癌支氣管癌腎細胞癌肝癌膽管癌絨毛膜癌精原細胞瘤胚胎性癌Wilms瘤子宮頸癌子宮癌睪丸癌小細胞肺癌膀胱癌肺癌上皮癌皮膚癌黑色素瘤轉(zhuǎn)移性黑色素瘤神經(jīng)母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤血道癌，包括但不限于:急性成淋巴細胞性白血病("ALL")急性成淋巴細胞性B細胞白血病急性成淋巴細胞性T細胞白血病急性成髓細胞性白血病("AML")急性前髓細胞性白血病("APL")急性成單核細胞性白血病急性紅白血病急性成巨核細胞白血病急性骨髓單核細胞性白血病急性非淋巴細胞性白血病急性未分化性白血病慢性髓細胞性白血病("CML")慢性淋巴細胞性白血病("CLL")毛細胞性白血病多發(fā)性骨髓瘤急性和慢性白血病淋巴母細胞性白血病髓系白血病淋巴細胞性白血病髓細胞性白血病淋巴瘤Hodgkin病非Hodgkin淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤Waldenstrom巨球蛋白血癥重鏈病真性紅細胞增多癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤CNS和腦癌1神經(jīng)膠質(zhì)瘤毛細胞型星形細胞瘤星形細胞瘤間變性星形細胞瘤多形性膠質(zhì)母細胞瘤髓母細胞瘤顱咽管瘤室管膜瘤松果體瘤成血管細胞瘤聽神經(jīng)瘤少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤腦膜瘤前庭神經(jīng)鞘瘤腺瘤轉(zhuǎn)移性腦瘤腦膜瘤脊髓腫瘤髓母細胞瘤在一個實施方案中，癌癥是肺癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌，前列腺癌，白血病，淋巴瘤，非Hodgkin淋巴瘤，皮膚癌，腦癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，卵巢癌，子宮癌，胃癌，胰腺癌，食管癌，腎癌，肝癌或頭頸癌。在另一個實施方案中，癌癥是轉(zhuǎn)移癌。在另一個實施方案中，癌癥是腦癌或黑色素瘤。在一個實施方案中，腦癌是轉(zhuǎn)移性腦癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤。在一個實施方案中，神經(jīng)膠質(zhì)瘤是毛細胞型星形細胞瘤，星形細胞瘤，間變性星形細胞瘤或多形性膠質(zhì)母細胞瘤。在一個實施方案中，癌癥是同源重組缺陷，如BRCA-1或BRCA-2缺陷，或者是Fanconi家族的一種或多種蛋白缺陷。在一個實施方案中，缺失是由基因突變導(dǎo)致的。在另一個實施方案中，因缺陷引起的表型由BRCA-1或BRCA-2蛋白的異常低表達導(dǎo)致。在另一個實施方案中，因缺陷引起的表型由Fanccmi家族的一種或多種蛋白的異常低表達導(dǎo)致。在另一個實施方案中，需要治療的受試者先前已接受過或者目前正在接受癌癥治療。治療包括但不限于化學(xué)治療，放射治療，手術(shù)或免疫治療，如施予癌癥疫苗。茚并異喹啉酮類似物還可用于治療或預(yù)防由病毒導(dǎo)致的癌癥。這些病毒包括可以導(dǎo)致子宮頸癌的人乳頭狀瘤病毒(參見，例如，Hernandez-Avilaefa/"ArchivesofMedicalResearch(1997)28:265-271);可以導(dǎo)致淋巴瘤的Epstein-Barr病毒(EBV)(參見，例如，Herrmanne"/.,JPathol(2003)199(2):140-5);可以導(dǎo)致肝癌的乙型或丙型肝炎病毒(參見，例如，El-Serag，JClinGastroenterol(2002)35(5Suppl2):S72-8);可以導(dǎo)致T細胞白血病的人T細胞白血病病毒(HTLV)-I(參見，例如，Mortreux"a/.，Leukemia(2003)17(1):26-38);可以導(dǎo)致Kaposi肉瘤的人皰疹病毒-8感染(參見，例如，Kadowe"/.，CurrOpinlnvestigDrugs(2002)3(11):1574-9);和可以導(dǎo)致作為免疫缺陷的后果的癌癥的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(參見，例如，DalMasoa/"LancetOncol(2003)4(2):110-9)。5.8.10.1癌癥的預(yù)防方法茚并異喹啉酮類似物還可用于預(yù)防癌癥或預(yù)防癌癥進展，所述癌癥包括但不限于表1中所列癌癥。這種預(yù)防性用法包括其中已發(fā)生非贅生性細胞生長，如超常增生，組織轉(zhuǎn)化或最具體是發(fā)育異常的用法?；蛘?，除了以超常增生，組織轉(zhuǎn)化或發(fā)育異常為特征的異常細胞生長的存在外，在體內(nèi)顯示或由受試者的細胞樣品在體外顯示的轉(zhuǎn)化表型或惡性表型的一種或多種特征的存在也可以表明對茚并異喹啉酮類似物的預(yù)防性或治療性給藥的需求。轉(zhuǎn)化表型的這些特征包括形態(tài)學(xué)改變，基質(zhì)附著松懈，接觸抑制喪失，貼壁依賴喪失，蛋白酶釋放，糖轉(zhuǎn)運增加，血清需求減少，胎兒抗原的表達，250,000道爾頓細胞表面蛋白消失等(參見，W.，84-90頁，與轉(zhuǎn)化或惡性表型相關(guān)的特征)。在具體實施方案中，粘膜白斑病，一種上皮良性增生性或發(fā)育異常性損害，或Bowen病，一種原位癌可以根據(jù)本方法治療或預(yù)防。在另一個實施方案中，纖維性囊腫病(囊性增生病，乳腺結(jié)構(gòu)不良，特別是腺病(良性上皮細胞增生))可以根據(jù)本方法治療或預(yù)防。在其它實施方案中，具有以下一個或多個惡性腫瘤患病因素的受試者可以通過施予有效量的茚并異喹啉酮類似物來治療與惡性腫瘤相關(guān)的染色體易位(例如，慢性髓細胞性白血病的費城染色體；濾泡性淋巴瘤的t(14;18));家族性腸息肉病或Gardner綜合征；良性單克隆性丙種球蛋白?。慌c患有顯示Mendelian(基因)遺傳模式的癌癥或癌前疾病的人具有親緣關(guān)系(例如，結(jié)腸家族性腸息肉病，Gardner綜合征，遺傳性外生骨疣，多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病，伴有淀粉樣蛋白產(chǎn)生的甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤，Peutz-Jeghers綜合征，VonRecklinghausen神經(jīng)纖維瘤病，視網(wǎng)膜母細胞瘤，頸動脈體瘤，皮膚黑素細胞癌，眼內(nèi)黑素細胞癌，著色性干皮病，共濟失調(diào)性毛細血管擴張癥，Chediak-Higashi綜合征，白化病，F(xiàn)anconi再生障礙性貧血和Bloom綜合征)；以及暴露于致癌物(例如，吸煙，被動吸煙和吸入或接觸某些化學(xué)物質(zhì))。5.8.10.2用于治療癌癥的聯(lián)合化療一一方面，用于治療或預(yù)防癌癥的本方法可以進一步包括施予另一種抗癌劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防癌癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的茚并異喹啉酮類似物和另一種抗癌劑。茚并異喹啉酮類似物和另一種抗癌劑可以同時給藥。在該實施方案中，茚并異喹啉酮類似物和另一種抗癌劑可以在同一組合物內(nèi)給藥，或者可以從不同組合物經(jīng)相同或不同給藥途徑給藥。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物在其它抗癌劑產(chǎn)生其預(yù)防或治療效果的時間內(nèi)給藥，反之亦然。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物或其它抗癌劑以這些藥劑作為單一治療劑用于治療癌癥時的常用劑量給藥。在一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物或其它抗癌劑以低于這些藥劑作為單一治療劑用于治療癌癥時的常用劑量的劑量給藥。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌劑協(xié)同作用，并且以低于這些藥劑作為單一治療劑用于治療癌癥時的常用劑量的劑量給藥。茚并異喹啉酮類似物或其它抗癌劑的給藥劑量和給藥方案取決于多種參數(shù)，包括但不限于被治療的癌癥，受試者的一般健康狀況和給藥醫(yī)師的判斷。茚并異喹啉酮類似物可以在其它抗癌劑給藥之前(例如，5分鐘，15分鐘，30分鐘，45分鐘，1小時，2小時，4小時，6小時，12小時，24小時，48小時，72小時，96小時，l周，2周，3周，4周，5周，6周，8周或12周前)，同時或之后(例如，5分鐘，15分鐘，30分鐘，45分鐘，1小時，2小時，4小時，6小時，12小時，24小時，48小時，72小時，96小時，l周，2周，3周，4周，5周，6周，8周或12周后)向需要治療的受試者給藥。在多個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌劑以1分鐘，IO分鐘，30分鐘，小于l小時，1小時，1-2小時，2-3小時，3-4小時，4-5小時，5-6小時，6-7小時，7-8小時，8-9小時，9-10小時，10-11小時，11-12小時，不超過24小時或不超過48小時的時間間隔給藥。在一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌劑在3小時內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌劑以1分鐘至24小時的時間間隔給藥。在一個實施方案中，有效量的茚并異喹啉酮類似物和有效量的其它抗癌劑存在于同一組合物中。在一個實施方案中，該組合物可用于口服給藥。在另一個實施方案中，該組合物可用于靜脈內(nèi)給藥。在一個實施方案中，組合物包括一定量的在一起能有效治療或預(yù)防癌癥的茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌劑。在另一個實施方案中，組合物包括有效量的替莫唑胺，丙卡巴胼，達卡巴嗪，白細胞介素2，伊立替康或多柔比星，生理學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)和有效量的茚并異喹啉酮類似物。在一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌劑的量，以組合物的重量計占聯(lián)合化療劑的組合量至少約0.01%。當希望口服給藥時，該量可以在以重量計約0.1%至約80%間變動。一些口服組合物可以包括組合量(combinedamount)以重量計為組合物的約4%至約50%的茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌劑。本發(fā)明的其它組合物以使腸胃外劑量單位按重量計占組合物的約0.01%至約2%的方式制備。可以通過施予茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌劑來治療或預(yù)防的癌癥包括但不限于上文表1中所述癌癥目錄。在一個實施方案中，癌癥是腦癌。在具體實施方案中，腦癌是毛細胞型星形細胞瘤，星形細胞瘤，間變性星形細胞瘤，多形性膠質(zhì)母細胞瘤或轉(zhuǎn)移性腦瘤。在一個實施方案中，癌癥是黑色素瘤。在具體實施方案中，黑色素瘤是轉(zhuǎn)移性黑素瘤。茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌劑可以累加或協(xié)同作用。茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌劑的協(xié)同組合可能允許這些藥劑中的一種或兩者的使用劑量減少和/或減少這些藥劑向患有癌癥的受試者給藥的頻率。使茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌劑中的一種或兩者的使用劑量減少和/或減少這些藥劑的給藥頻率的能力可以在不降低這些藥劑治療癌癥的效力的條件下減少任何與這些藥劑向受試者給藥相關(guān)的毒性。另外，協(xié)同效應(yīng)可能導(dǎo)致這些藥劑治療癌癥的效力提高和/或與任一藥劑單獨使用相關(guān)的任何不良或有害副作用減少。在一個實施方案中，有效量茚并異喹啉酮類似物和有效量的另一種抗癌劑的給藥抑制了癌癥對另一抗癌劑的耐藥性。在一個實施方案中，癌癥是腫瘤。適用于本發(fā)明的方法和組合物的其它抗癌劑包括但不限于替莫唑胺，拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，丙卡巴肼，達卡巴嗪，吉西他濱，卡培他濱，甲氨蝶呤，紫杉醇，多西紫杉醇，巰嘌呤，硫鳥嘌呤，羥基脲，阿糖胞苷，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，亞硝基脲，順鉑，卡鉑，絲裂霉素，達卡巴嗪，丙卡巴肼，依托泊苷，替尼泊苷，campathecins，博來霉素，多柔比星，伊達比星，柔紅霉素，放線菌素D，普卡霉素，米托蒽醌，L-門冬酰胺酶，多柔比星，表柔比星，5-氟尿嘧啶，紫杉烷，如多西紫杉醇和紫杉醇，亞葉酸，左旋咪唑，伊立替康，雌莫司汀，依托泊苷，氮芥，BCNU，亞硝基脲，如卡莫司汀和洛莫司汀，長春花堿，如長春堿，長春新堿和長春瑞濱，鉑絡(luò)合物，如順鉑，卡鉑和奧沙利鉑，甲磺酸伊馬替尼，六甲密胺，托泊替康，酪氨酸激酶抑制劑，酪氨酸磷酸化抑制劑，除莠霉素A，染料木堿，制表霉素和薰草菌素A。在一個實施方案中，其它抗癌劑是但不限于表2中所列藥物。烷化劑氮芥環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺曲磷胺苯丁酸氮芥卡莫司汀(BCNU)洛莫司汀(CCNU)亞硝基脲:垸基磺酸鹽白消安曲奧舒凡達卡巴嗪丙卡巴肼替莫唑胺順鉑卡鉑三氮烯:含鉑絡(luò)合物Aroplatin奧沙利鉑植物生物堿長春花堿紫杉烷:長春新堿長春堿長春地辛長春瑞濱太平洋紫杉醇多西紫杉醇DNA拓撲異構(gòu)酶抑制逝Epipodophyllins:抗葉酸劑DHFR抑制劑IMP脫氫酶抑制劑:核苷酸還原酶抑制劑:嘧啶類一尿嘧啶類似物:依托泊苷替尼泊苷托泊替康9-氨基喜樹堿喜樹堿克立那托絲裂霉素C抗代謝物甲氨蝶呤三甲曲沙麥考酚酸噻唑呋林利巴韋林EICAR羥基脲去鐵胺5-氟尿嘧啶氟尿苷(Fluoxuridine)胞嘧啶類似物:DNA抗代謝物:去氧氟尿苷Ralitrexed阿糖胞苷(arC)阿糖胞苷氟達拉濱吉西他濱卡培他濱巰嘌呤硫鳥嘌呤3-HP2'-脫氧-5-氟尿苷5-HPa-TGDR阿非迪霉素甘氨酸鹽(aphidicolinglycinate)隱-C5-氮雜-2'-脫氧胞苷/3陽TGDR環(huán)胞苷胍唑肌苷葡糖二醛macebecinII吡唑并咪唑(Pyrazoloimidazole)激素治療劑:受體拮抗劑:抗雌激素LHRH激動劑:抗雄激素:他莫昔芬雷洛昔芬甲地孕酮戈舍瑞林醋酸亮丙瑞林氟他胺類視黃醇/Deltoids維生素A衍生物-維生素D3類似物光動力學(xué)治療劑細胞因子血管發(fā)生抑制劑比卡魯胺順式維生素A酸全反式維生素A酸(ATRA-IV)EB1089CB1093KH1060苯并卩卜啉衍生物單酸(Vert叩orfin)(BPD-MA)酞菁光敏劑Pc4脫甲氧基竹紅菌甲素(2BA-2-DMHA)干擾素干擾素干擾素腫瘤壞死因子白細胞介素2血管他丁(纖溶酶原片段)抗血管生成抗凝血酶III血管酶(Angiozyme)ABT-627Bay12-9566氟草胺(Benefin)貝伐單抗BMS-275291軟骨衍生抑制劑(CDI)CAICD59補體片段CEP-7055Col3考布他汀A-4內(nèi)皮他丁(膠原XVIII片段)纖連蛋白片段Gro-Z5鹵夫酮肝素酶肝素己糖片段HMV833人類絨毛膜促性腺激素(hCG)IM-862干擾素o//SAy干擾素誘導(dǎo)蛋白質(zhì)(IP-10)白細胞介素12Kringle5(纖溶酶原片段)馬立馬司他金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)2-甲氧雌二醇MMI270(CGS27023A)MoAbIMC-1C11新伐司他NM-3PanzcmPI-88胎盤核糖核酸酶抑制劑纖溶酶原激活物抑制劑血小板因子4(PF4)普啉司他催乳素16kD片段增殖蛋白-相關(guān)蛋白(PRP)PTK787/ZK222594Antimitoticagents其它異戊二烯化抑制劑類視黃醇索利司他角鯊胺SS3304SU5416SU6668SU11248四氫可的索-S四硫鉬酸鹽沙利度胺凝血酶敏感蛋白-l(TSP-1)TNP-470轉(zhuǎn)化生長因子-(TGF-)血管抑制素(Vasculostatin)Vasostatin(鈣網(wǎng)織蛋白片段)ZD6126ZD6474法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI)二膦酸鹽異秋水仙堿(Allocolchicine)軟海綿素B秋水仙堿秋水仙堿衍生物多拉司他汀10美坦生根霉素硫代秋水仙堿三苯甲基半胱氨酸多巴胺能神經(jīng)毒素:細胞周期抑制劑放線菌素蒽環(huán)MDR抑制劑Ca2+ATP酶抑制劑:"甲基-4-苯基吡啶鐵離子十字孢堿放線菌素D博來霉素A2博來霉素B2多柔比星(阿霉素)伊達比星表柔比星吡柔比星佐柔比星米托蒽醌維拉帕米毒胡蘿卜素其它可用于本發(fā)明的組合物和方法的額外抗癌劑包括但不限于阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲密胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨魯米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；門冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安;放線菌素C;卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫司?。畸}酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉑；克拉屈濱；甲磺酸克立那托；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；放線菌素D;鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；甲磺酸地扎胍寧；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；鹽酸阿霉素；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達佐霉素；依達曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司?。淮颇就×姿徕c；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法羅唑啉；法扎拉濱；芬維A胺；氟尿嘧啶脫氧核苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白細胞介素-2(包括重組白細胞介素-2或rlL2)，干擾素a-2;干擾素a-2;干擾素a-nl;干擾素o:-n3;干擾素0-1;干擾素7-I;異丙鉑；鹽酸依立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司??；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美坦生；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；絲裂紅素；米托潔林；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達唑；諾拉霉素；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫杉醇；培門冬酶；培利霉素；溴新斯的明；硫酸培來霉素；培磷酰胺；哌泊溴垸；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卩卜吩姆鈉；泊非霉素；潑尼莫司汀；鹽酸丙卡巴肼；嘌羅霉素；鹽酸嘌羅霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；羅谷亞胺；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸鈉；司帕霉素；鹽酸螺旋鍺；螺莫司汀；螺鉑；鏈黑菌素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔隆；睪內(nèi)酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸櫞酸托瑞米芬；醋酸曲托龍；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸環(huán)氧長春堿；酒石酸長春瑞濱；硫酸異長春堿；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他?。畸}酸佐柔比星。可用于本發(fā)明的方法和組合物的其它抗癌藥包括但不限于20-表-1，25-二羥基維生素03;5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；?；幌幌侪h(huán)戊醇；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲密胺；氨莫司??；amid0X;氨磷??；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管發(fā)生抑制劑；拮抗劑D;拮抗劑G;antarelk;抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-1;抗雄激素劑，前列腺癌；抗雌激素劑；抗瘤劑；反義寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸鹽；細胞凋亡基因調(diào)控劑；細胞凋亡調(diào)節(jié)劑；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脫氨基酶；asulacrine;阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1;axinastatin2;axinastatin3;阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；漿果素III衍生物；balanol;巴馬司他；BCR/ABL拮抗齊U;苯并二氫卟酚；苯甲?；宙邏A；0內(nèi)酰胺衍生物；/5-alethine;亞阿克拉霉素B;白樺脂酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；bisaziridinylspermine;雙奈法德；bistrateneA;比折來新；breflate;溴匹立明；布度鈦；丁硫氨酸亞砜胺；卡泊三醇；卡弗他丁C;喜樹堿衍生物；canarypoxIL-2;羧酰胺-氨基-三唑；羧酰氨基三唑(carboxyamidotriazole);CaRestM3;CARN700;軟骨衍生抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS);澳粟精胺；殺菌肽B;西曲瑞克；二氫卟酚(chlorlns);氯喹喔啉基磺酰胺；西卡前列素；順式卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑;collismycinA;collismycinB;考布他汀A4;考布他汀類似物；conagenin;crambescidin816;克立那托；cryptophycin8;cryptophycinA衍生物；curacinA;環(huán)戊烷并蒽酉昆(cyclopentanthraquinones);cycloplatam;cypemycin;阿糖胞苷十八垸基磷酸鈉；溶細胞因子；磷酸己烷雌酚；達昔單抗；地西他濱；dehydrodidemninB;地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；代代寧B;didox;二乙基去甲精胺(diethylnorspermine);二氫-5-acytidine;二氫紫杉醇；dioxamycin;二苯基螺莫司??；多西紫杉醇；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA;依布硒；依考莫司?。灰赖馗Ｐ?；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺;非格司亭；非那雄胺；fl訓(xùn)piridol;氟卓斯??；fluasterone;氟達拉濱；fluorodaunorunicinhydrochloride;福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司??；gadoliniumtexaphyrin;硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam;heregulin;六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones);咪喹莫特；免疫興奮肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白細胞介素；碘芐胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole;isohomohalicondrinB;伊他司瓊；jasplakinolide;kahalalideF;片螺素-N三醋酸鹽；蘭瑞肽；leinamycin;來格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin;來曲唑；白血病抑制因子；白血球a干擾素；亮丙瑞林+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線型多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑絡(luò)合物；lissoclinamide7;洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他??；洛索立賓；勒托替康；lutetiumtexaphyrin;lysofylline;裂解肽；美坦新；制甘糖酶素A;馬立馬司他；馬索羅酚；maspin;基質(zhì)溶解因子抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone;美替瑞林；甲硫氨基丁酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯配雙鏈RNA;米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；mitotoxin成纖維細胞生長因子-皂草素；米托蒽醌；莫法羅??；莫拉司亭；單克隆抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷酰脂質(zhì)A+分枝桿菌細胞壁sk;莫哌達醇；多重抗藥性基因抑制劑；基于多瘤抑制基因1的治療劑；芥子抗癌劑；mycaperoxideB;分枝桿菌細胞壁提取物；myriaporone;N-乙?；啬橇郑籒取代苯酰胺；那法瑞林；那瑞替噴(nagrestip);納洛酮+噴他佐辛；napavin;naphterpin;那托司亭；奈達鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽鏈內(nèi)切酶；尼魯米特；nisamydn;—氧化氮調(diào)控齊U;硝基氧抗氧化劑；nitrullyn;06-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone;寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin;口服細胞因子誘導(dǎo)劑；奧馬鉑；奧沙特??；奧沙利鉑；oxaunomycin;紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；pala醒ine;palmitoylrhizoxin;帕米磷酸;人參炔三醇；帕諾米芬；副球菌素；帕折普??；培門冬酶；培得星；木聚硫鈉；噴司他?。籶entrozole;全氟溴烷；培磷酰胺；紫蘇醇；苯連氮霉素；苯乙酸鹽；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌制劑picibanil;鹽酸匹羅卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA;placetinB;纖溶酶原激活劑抑制劑；鉑絡(luò)合物；鉑絡(luò)合物；鉑-三胺絡(luò)合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2;蛋白酶體抑制劑；基于A蛋白的免疫調(diào)控劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑microalgal;蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素；吡唑啉吖啶；pyridoxylated血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基瑞替普汀；rheniumRe186etidronate;根霉素；核酶；RIIretinamide;羅谷亞胺；羅希吐堿；羅莫肽；羅喹美克；rubiginoneBl;ruboxyl;沙芬戈；saintopin;SarCNU;sarcophytolA;沙格司亭；擬Sdi1;司莫司?。凰ダ涎苌种苿?;正義寡核苷酸；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯乙酸鈉；S0lver0l;生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白；索納明；膦門冬酸；穗霉素D;螺莫司??；脾臟五肽；spongistatin1;角鯊胺；干細胞抑制劑；干細胞分裂抑制劑；stipiamide;溶基質(zhì)素抑制劑；sulfinosine;強效血管活性腸肽拮抗劑；SUradista;蘇拉明；苦馬豆素；合成糖胺聚糖；他莫司?。患椎饣舴?tamoxifenmethiodide);?；悄就?；他扎羅??；替可加蘭鈉；替加氟；tellumpyrylium;端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide;tetrazomine;thaliblastine;噻可拉林；血小板生成素；擬血小板生成素；胸腺法新；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；錫乙基初紫紅素；替拉扎明；環(huán)戊二烯鈦二氯化物(titanocenebichloride);topsentin;托瑞米芬；全能干細胞因子；翻譯抑制劑；維A酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑tyrphostins;UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolinB;載體系統(tǒng)，紅血球基因治療劑；維拉雷瑣；藜蘆明；verdins;維替泊芬；長春瑞濱；vinxaltine;vitaxin;伏氯唑；扎諾特??；折尼鉑；亞芐維；和凈司他丁斯酯。在另一個實施方案中，其它抗癌劑是干擾素-。在另一個實施方案中，其它抗癌劑是白細胞介素-2。在一個實施方案中，其它抗癌劑是烷化劑，如氮芥，亞硝基脲，垸基磺酸鹽，三氮烯或含鉑劑。在一個實施方案中，其它抗癌劑是三氮烯垸化劑。在另一個實施方案中，其它抗癌劑是替莫唑胺，丙卡巴肼，達卡巴嗪，白細胞介素-2，伊立替康，多柔比星或其組合物。在具體實施方案中，其它抗癌劑是替莫唑胺。替莫唑胺可以向受試者以約60mg/m2(受試者體表面積)至約250mg/n^和約100mg/m"至約200mg/n^的劑量范圍給藥。在具體實施方案中，替莫唑胺的劑量為約10mg/m2，約lmg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2,約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mg/m2，約240mg/m2或約250mg/m2。在具體實施方案中，替莫唑胺為口服給藥。在一個實施方案中，替莫唑胺以約150mg/m2至約200mg/m2的劑量范圍向受試者口服給藥。在另一個實施方案中，替莫唑胺向受試者以約150mg/ii^至約200mg/m2的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天口服給藥。在具體實施方案中，替莫唑胺在第l-5天向受試者以約150mg/m2至約200mg/n^的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天口服給藥，然后在第28-32天再次以約150mg/n^至約200mg/m2的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天口服給藥，接著在第55-59天又一次以約150mg/n^至約200mg/n^的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天口服給藥。在另一個實施方案中，替莫唑胺以前述日劑量向受試者每周一次，每2周一次，每3周一次，每月一次或更長時間一次地口服給藥。在具體實施方案中，其它抗癌劑是丙卡巴肼。丙卡巴肼可以向受試者以約50mg/r^(受試者體表面積)至約100mg/n^和約60mg/n^至約100mg/m2的劑量范圍給藥。在具體實施方案中，丙卡巴肼的劑量為約10mg/m2，約1mg/m2，約5mg/m2,約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mg/m2，約240mg/m2，約250mg/m2，約260mg/m2，約270mg/m2，約280mg/m2，約290mg/m2,約300mg/m2，約310mg/m2，約320mg/m2，約330mg/m2，約340mg/m2，約350mg/m2，約360mg/m2，約370mg/m2，約380mg/m2，約390mg/m2，約400mg/m2，約410mg/m2，約420mg/m2，約430mg/m2，約440mg/m，約450mg/m，約460mg/m2，約470mg/m2，約480mg/m2,約490mg/m2或約500mg/m2。在具體實施方案中，丙卡巴肼為靜脈內(nèi)給藥。在一個實施方案中，丙卡巴肼以約50mg/m2至約100mg/n^的劑量范圍向受試者靜脈內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，丙卡巴肼向受試者以約50mg/n^至約100mg/n^的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥。在具體實施方案中，丙卡巴肼在第1-5天向受試者以約50mg/m2至約100mg/n^的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥，然后在第28-32天再次以約50mg/m2至約100mg/m2的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥，接著在第55-59天又一次以約50mg/m2至約100mg/m2的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，丙卡巴肼以約50mg/n^至約100mg/n^的劑量范圍向受試者靜脈內(nèi)給藥一次。在另一個實施方案中，丙卡巴肼以前述日劑量向受試者每周一次，每2周一次，每3周一次，每月一次或更長時間一次地靜脈內(nèi)給藥。在具體實施方案中，其它抗癌劑是達卡巴嗪。達卡巴嗪可以向受試者以約60mg/m2(受試者體表面積)至約250mg/m2和約150mg/m2至約250mg/n^的劑量范圍給藥。在具體實施方案中，達卡巴嗪的劑量為約10mg/m2，約lmg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約l卯mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2,約220mg/m2，約230mg/m2，約240mg/m,約250mg/m，約260mg/m2，約270mg/m2，約280mg/m2，約290mg/m2，約300mg/m2，約310mg/m2，約320mg/m2，約330mg/m2，約340mg/m2，約350mg/m2，約360mg/m2，約370mg/m2，約380mg/m2，約390mg/m2，約400mg/m2，約410mg/m2，約420mg/m2，約430mg/m2，約440mg/m2，約450mg/m2，約460mg/m2，約470mg/m2，約480mg/m2，約490mg/m2或約500mg/m。在具體實施方案中，達卡巴嗪為靜脈內(nèi)給藥。在一個實施方案中，達卡巴嗪以約150mg/m2至約250mg/m2的劑量范圍向受試者靜脈內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，達卡巴嗪向受試者以約150mg/n^至約250mg/r^的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥。在具體實施方案中，達卡巴嗪在第l-5天向受試者以約150mg/m2至約250mg/r^的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥，然后在第28-32天再次以約150mg/m2至約250mg/m2的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥，接著在第55-59天又一次以約150mg/n^至約250mg/t^的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥。在一個實施方案中，達卡巴嗪以約150mg/n^至約250mg/n^的劑量范圍向受試者靜脈內(nèi)給藥一次。在另一個實施方案中，達卡巴嗪以前述日劑量向受試者每周一次，每2周一次，每3周一次，每月一次或更長時間一次地靜脈內(nèi)給藥。在具體實施方案中，其它抗癌劑是多柔比星。多柔比星可以向受試者以約50mg/m、受試者體表面積)至約100mg/n^和約60mg/n^至約100mg/m2的劑量范圍給藥。在具體實施方案中，多柔比星的劑量為約10mg/m2，約lmg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mg/m2，約240mg/m2，約250mg/m，約260mg/m2，約270mg/m2，約280mg/m2，約290mg/m2，約300mg/m2，約310mg/m2，約320mg/m2,約330mg/m2，約340mg/m2，約350mg/m2，約360mg/m2，約370mg/m2，約380mg/m2，約390mg/m2，約400mg/m2，約410mg/m2，約420mg/m2，約430mg/m2，約440mg/m2，約450mg/m2，約460mg/m2，約470mg/m2，約480mg/m2，約490mg/m2或約500mg/m2。在具體實施方案中，多柔比星為靜脈內(nèi)給藥。在一個實施方案中，多柔比星以約50mg/n^至約100mg/r^的劑量范圍向受試者靜脈內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，多柔比星向受試者以約50mg/n^至約100mg/n^的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥。在具體實施方案中，多柔比星在第l-5天向受試者以約50mg/m2至約100mg/n^的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥，然后在第28-32天再次以約50mg/m2至約100mg/m2的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥，接著在第55-59天又一次以約50mg/m2至約100mg/m2的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，多柔比星以約50mg/n^至約100mg/n^的劑量范圍向受試者靜脈內(nèi)給藥一次。172在另一個實施方案中，多柔比星以前述日劑量向受試者每周一次，每2周一次，每3周一次，每月一次或更長時間一次地靜脈內(nèi)給藥。在一個實施方案中，其它抗癌劑是拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，如依托泊苷，替尼泊苷，托泊替康，伊立替康，9-氨基喜樹堿，喜樹堿或克立那托。在具體實施方案中，其它抗癌劑是伊立替康。伊立替康可以向受試者以約50mg/m、受試者體表面積)至約150mg/m2和約75mg/i^至約150mg/m2的劑量范圍給藥。在具體實施方案中，伊立替康的劑量為約10mg/m2，約lmg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mg/m2，約240mg/m2，約250mg/m2，約260mg/m2，約270mg/m2，約280mg/m2，約290mg/m2，約300mg/m2，約310mg/m2，約320mg/m2，約330mg/m2，約340mg/m2，約350mg/m2，約360mg/m2，約370mg/m2，約380mg/m2，約390mg/m2，約400mg/m2，約410mg/m2，約420mg/m2，約430mg/m2，約440mg/m2，約450mg/m2，約460mg/m2，約470mg/m2，約480mg/m2，約490mg/m2或約500mg/m2。在具體實施方案中，伊立替康為靜脈內(nèi)給藥。在一個實施方案中，伊立替康以約50mg/r^至約150mg/n^的劑量范圍向受試者靜脈內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，伊立替康向受試者以約50mg/it^至約150mg/i^的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥。在具體實施方案中，伊立替康在第1-5天向受試者以約50mg/m2至約150mg/i^的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥，然后在第28-32天再次以約50mg/m2至約150mg/m2的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥，接著在第55-59天又一次以約50mg/m2至約150mg/m2的劑量范圍一天一次，連續(xù)5天靜脈內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，伊立替康以前述日劑量向受試者每周一次，每2周一次，每3周一次，每月一次或更長時間一次地靜脈內(nèi)給藥。在一個實施方案中，其它抗癌劑是0-6-芐基鳥嘌呤。在另一個實施方案中，其它抗癌劑是O-6-芐基鳥嘌呤和替莫唑胺。在另一個實施方案中，其它抗癌劑是O-6-芐基鳥嘌呤和丙卡巴肼。在另一個實施方案中，其它抗癌劑是O-6-芐基鳥嘌呤和達卡巴嗪。5.8.10.3癌癥的聯(lián)合治療茚并異喹啉酮類似物可以向曾經(jīng)接受或目前正在接受一種或多種其它抗癌治療，包括但不限于手術(shù)，放射治療或免疫治療，如癌癥疫苗的受試者給藥。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防癌癥的方法，包括向需要治療的受試者施予能有效治療或預(yù)防癌癥的量的茚并異喹啉酮類似物和其它抗癌治療，包括但不限于手術(shù)，放射治療或免疫治療，如癌癥疫苗。在一個實施方案中，其它抗癌治療是放射治療。在另一個實施方案中，其它抗癌治療是手術(shù)。在另一個實施方案中，其它抗癌治療是免疫治療。在具體實施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防癌癥的方法包括施予有效量的茚并異喹啉酮類似物和放射治療。放射治療可以在茚并異喹啉酮類似物給藥的同時，之前或之后進行，在一個實施方案中，放射治療在茚并異喹啉酮類似物給藥之前或之后至少1小時，5小時，12小時，l天，l周，l個月進行，在另一個實施方案中，放射治療在茚并異喹啉酮類似物給藥之前或之后數(shù)月(例如，多至3個月)進行。當其它抗癌治療是放射治療時，可以根據(jù)要治療的癌癥的類型施予任何放射治療方案。例如但不限于給予X射線輻射；具體地，對深部腫瘤可以施予高能兆伏級輻射(能量大于lMeV的輻射)，對皮膚癌可以施予電子束和中電壓x射線輻射。也可以施予放射7射線的放射性同位素，如鐳，鈷和其它元素的放射性同位素。另外，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，包括當化學(xué)治療或放射治療在被治療受試者中產(chǎn)生不良副作用時施予茚并異喹啉酮類似物作為化學(xué)治療或放射治療的替代治療。被治療受試者可以任選地用另一種抗癌療法，如手術(shù)，放射療法或免疫療法治療。茚并異喹啉酮類似物還可以體外或離體給藥，如用于某些癌癥，包括但不限于白血病和淋巴瘤的治療，該治療包括自體干細胞移植。這包括收集受試者的自體造血干細胞并清除所有癌細胞，然后通過施予茚并異喹啉酮類似物和/或輻射來消除受試者剩下的骨髓細胞群，接著將所得干細胞重新輸回到受試者體內(nèi)的過程。當骨髓功能恢復(fù)，受試者復(fù)原時，可以隨后提供支持治療。1755.8.11治療或預(yù)防勃起功能障礙茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防勃起功能障礙。勃起功能障礙包括不能達到或維持充分勃起，具體地，足以完成或繼續(xù)性交的充分勃起。性無能可以是完全性無能，間歇性性無能(inconsistentability)或僅維持短暫勃起的傾向。勃起功能障礙包括原發(fā)性勃起功能障礙和由例如，創(chuàng)傷，包括機械創(chuàng)傷，具體地，由手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)創(chuàng)傷(如前列腺切除術(shù)期間)；糖尿病；心血管疾病，包括動脈粥樣硬化；輻射；或某些藥物導(dǎo)致的勃起功能障礙。勃起功能障礙也可以是與年齡相關(guān)的勃起功能障礙。在一個實施方案中，勃起功能障礙由前列腺手術(shù)導(dǎo)致。在其它實施方案中，勃起功能障礙由前列腺神經(jīng)損傷導(dǎo)致。5.8.12治療或預(yù)防尿失禁茚并異喹啉酮類似物還可用于治療或預(yù)防尿失禁。尿失禁可以由例如，創(chuàng)傷，包括機械創(chuàng)傷，具體地，在分娩期間的創(chuàng)傷或由手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)創(chuàng)傷(如前列腺切除術(shù)或婦產(chǎn)科手術(shù))；糖尿??；心血管疾病，包括動脈粥樣硬化；輻射；或某些藥物導(dǎo)致。尿失禁也可以是與年齡相關(guān)的尿失禁。在一個實施方案中，需要尿失禁治療或預(yù)防的受試者是男性。在一個實施方案中，需要尿失禁治療或預(yù)防的受試者是女性。5.8.13治療或預(yù)防早產(chǎn)兒并發(fā)癥茚并異喹啉酮類似物也可用于治療或預(yù)防早產(chǎn)兒并發(fā)癥。早產(chǎn)兒并發(fā)癥的例子包括但不限于視網(wǎng)膜病，透明膜病和壞死性小腸結(jié)腸炎。5.8.14治療或預(yù)防心肌病茚并異喹啉酮類似物還可用于治療或預(yù)防心肌病。5.8.15治療或預(yù)防視網(wǎng)膜病茚并異喹啉酮類似物還可用于治療或預(yù)防視網(wǎng)膜病。5.8.16治療或預(yù)防腎病茚并異喹啉酮類似物還可用于治療或預(yù)防腎病。5.8.17治療或預(yù)防神經(jīng)病茚并異喹啉酮類似物還可用于治療或預(yù)防神經(jīng)病。5.9本發(fā)明的治療/預(yù)防性給藥和組合物由于其活性，茚并異喹啉酮類似物優(yōu)選用于獸用和人用藥。如上文所述，茚并異喹啉酮類似物可用于治療或預(yù)防需要治療的受試者的病癥(Condition)。茚并異喹啉酮類似物可以以能有效治療或預(yù)防需要治療的受試者的病癥(Condition)的量給藥。茚并異喹啉酮類似物向受試者給藥時可以作為包括生理學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)的組合物的組分給藥。包括茚并異喹啉酮類似物的本發(fā)明的組合物可以口服給藥。茚并異喹啉酮類似物也可以通過任何其它合適的途徑，例如，通過輸注或快速濃注，經(jīng)上皮或粘膜皮膚內(nèi)層(mucocutaneouslinings)(例如，口腔粘膜，直腸粘膜或腸粘膜)吸收給藥，并且可以與另一生物活性劑一起給藥。給藥可以是全身的或局部的。已知有多種給藥系統(tǒng)，例如，脂質(zhì)體包囊，微粒，微囊和膠囊。給藥的方法包括但不限于皮內(nèi)，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮下，鼻內(nèi)，硬膜外，口服，舌下，腦內(nèi)，陰道內(nèi)，透皮，直腸，經(jīng)吸入或局部，具體地，向耳，鼻，眼或皮膚給藥。在一些情況下，給藥將導(dǎo)致茚并異喹啉酮類似物向血流中的釋放。在一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物為口服給藥。在其它實施方案中，理想的是局部施予茚并異喹啉酮類似物。這可以通過例如但不限于，手術(shù)期間局部輸注，局部應(yīng)用，例如，術(shù)后與創(chuàng)傷敷料聯(lián)合，注射，經(jīng)導(dǎo)管，栓劑或灌腸劑，或經(jīng)移植物完成，所述移植物為多孔，無孔或凝膠狀材料，包括膜，如sialastic膜或纖維。在某些實施方案中，理想的是通過任何適宜途徑，包括腦室內(nèi)，鞘內(nèi)和硬膜外注射以及灌腸將茚并異喹啉酮類似物導(dǎo)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胃腸道。腦室內(nèi)注射可以通過腦室內(nèi)導(dǎo)管，例如，與貯器，如Qmmaya貯器相連的導(dǎo)管而變得更容易。也可以采用肺部給藥，例如，用霧化器的吸入器和與霧化劑一起配制，或通過在碳氟化合物或合成的肺表面活性劑中的灌注而給藥。在某些實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以用傳統(tǒng)粘合劑和賦形劑，如甘油三酯制成栓劑。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以在囊泡(vesicle),具體地，脂質(zhì)體中遞送(參見Langer,&Ze"ce249:1527-1533(1990)和Treatorpreventefa/"丄z》oso附es/77iera/_yo//"/ec&owsD&easeCa"cer317-327及353-365(1989))。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以在控釋系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)中遞送(參見，例如，Goodson，MedicalApplicationsofControlledRelease,同上，vol.2，第115-138頁(1984))。在Langer的綜述，:1527-1533(1990)中所討論的其它控釋或緩釋系統(tǒng)也可以使用。在一個實施方案中，可以用泵(Langer,Sc/置e249:1527-1533(1990);Sefton，CWCCV".We/ii:201(1987);Buchwalda/"巡:507(1980);禾nSaudekWa7.,M五"g/./MeA321:574(1989))。在另一個實施方案中，可以使用聚合物材料(參見i^eAca/4pWc油'ow51o/Co"的〃ed/e/eflse(LangerandWiseeds.，1974);(SmolenandBalleds.，1984);RangerandPeppas，Macromo/.5*"'.iev.她c薩o/.C/em.2:61(1983);Levy"a/"to'e臟，:190(1935);DuringTVewra/.25:351(1989);禾口HowardWa/"iVewrosi/rg.21:105(1989))。在另一個實施方案中，可以將控釋或緩釋系統(tǒng)置于茚并異喹啉酮類似物的靶點附近，例如，脊柱，腦，皮膚，肺或胃腸道，因此僅需要全身劑量的一部分。本發(fā)明的組合物可以任選地包括適量藥學(xué)上可接受的賦形劑，以提供向受試者正確給藥的形式。這些藥用賦形劑可以是液體，如水和油，包括石油，動物油，植物油或合成來源的油，如花生油，大豆油，礦物油，芝麻油等。藥用賦形劑可以是鹽水，阿拉伯膠，明膠，淀粉糊，滑石粉，角蛋白，膠體二氧化硅，尿素等。此外，還可以使用助劑，穩(wěn)定劑，增稠劑，潤滑劑和著色劑。在一個實施方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑向受試者給藥時是無菌的。當茚并異喹啉酮類似物為靜脈內(nèi)給藥時，水是可用賦形劑。鹽水溶液和右旋糖甘油水溶液也可以用作液體賦形劑，尤其是注射液的液體賦形劑。適宜的藥用賦形劑還包括淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明膠，麥芽，大米，面粉，白堊，硅膠，硬脂酸鈉，單硬脂酸甘油酯，滑石粉，氯化鈉，脫脂奶粉，甘油，丙烯，乙二醇，水，乙醇等。如果需要，本發(fā)明的組合物還可以含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩沖劑。本發(fā)明的組合物可以采取溶液劑，混懸劑，乳劑，片劑，丸劑，彈丸劑(pellets)，膠囊劑，含液體的膠囊劑，散劑，緩釋劑型，栓劑，乳劑，氣霧劑，噴霧劑，混懸劑的形式或任何其它適用的形式。在一個實施方案中，組合物為膠囊的形式(參見，例如，美國專利No.5,698,155)。適宜藥用賦形劑的其它例子在Ae/n/"gZo"、戶/^muzce""ca/Sc/e"ces1447-1676(AlfonsoR.Gennaroeds.,19thed.1995)中有描述，其引入本文作為參考。在一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物根據(jù)常規(guī)程序制成適用于向人類口服給藥的組合物。用于口服遞送的組合物可以是例如，片劑，錠劑，水性或油性混懸劑，顆粒劑，散劑，乳劑，膠囊劑，糖漿劑或酏劑的形式?？诜o藥的組合物可以含有一種或多種劑，例如，甜味劑，如果糖，阿司帕坦或糖精；芳香劑，如薄荷，冬青油或櫻桃；著色劑；和防腐劑，以提供制藥學(xué)上可口的制劑。此外，為片劑或丸劑形式時，組合物可以包衣，以延遲在胃腸道的崩解和吸收，從而在延長的時間段內(nèi)提供持續(xù)作用。包繞驅(qū)動茚并異喹啉酮類似物的滲透活性劑的選擇性滲透膜也適用于口服給藥的組合物。在后者的這些平臺中，膠囊劑周圍環(huán)境中的流體被驅(qū)動(driving)化合物吸收，驅(qū)動化合物膨脹，將藥劑或藥劑的組合物通過孔轉(zhuǎn)移出去。這些遞送平臺可以提供與即釋制劑的尖峰曲線相比基本上為零級的遞送特性。也可以適用延時材料，如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯?？诜媒M合物可以包括標準賦形劑，如甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，纖維素和碳酸鎂。在一個實施方案中，賦形劑是藥用級的。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以配制用于靜脈內(nèi)給藥。通常，用于靜脈內(nèi)給藥的組合物包括無菌等滲含水緩沖液。必要時，組合物還可以包括增溶劑。用于靜脈內(nèi)給藥的組合物可以任選地包括局部麻醉劑，如利多卡因，以減輕注射部位的疼痛。一般地，各成分單獨或一起混合在單位劑量形式，例如，在密封容器，如標示活性劑的量的安瓿或小瓶(sachette)中的凍干粉末或無水濃縮物中提供。在茚并異喹啉酮類似物要輸注給藥的情況下，其可以分配在例如，含有無菌藥用級水或鹽水的輸液瓶中。在茚并異喹啉酮類似物要注射給藥的情況下，可以提供安瓿裝的無菌注射用水或鹽水，以使各成分在臨給藥前混合。茚并異喹啉酮類似物可以通過控釋或緩釋的方式，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的遞送裝置給藥。例子包括但不限于在美國專利No.3,845,770;3,916,899;3，536,809;3，598,123;4,008,719;5,674，533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;和5,733,556中描述的那些，其各自以其全文引入本文作為參考。通過使用例如，羥丙甲基纖維素，其它聚合物基質(zhì)，凝膠，滲透膜，滲透系統(tǒng)，多層包衣，微粒，脂質(zhì)體，微球或其不同比例的提供預(yù)期釋放特性的組合物，這些劑型可以用于提供一種或多種活性成分的控釋或緩釋。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適宜控釋或緩釋制劑，包括本文所述制劑都可以容易地進行選擇，以用于本發(fā)明的活性成分。本發(fā)明因此包括適用于口服給藥的單一單位劑量形式，例如，但不限于適用于控釋或緩釋的片劑，膠囊劑，軟膠囊劑(gelcaps)和囊片(caplets)。在一個實施方案中，控釋或緩釋組合物包括能在一段時間內(nèi)治療或預(yù)防病癥(Condition)的最小量的茚并異喹啉酮類似物?？蒯尰蚓忈尳M合物的優(yōu)點包括延長藥物活性，減少給藥頻率和提高受試者順應(yīng)性。另外，控釋或緩釋組合物可以有利地影響作用起始時間或其它特征，如茚并異喹啉酮類似物的血液水平，因此可以減少不良副作用的發(fā)生。控釋或緩釋組合物可以先釋放一定量的能迅速產(chǎn)生預(yù)期治療或預(yù)防作用的茚并異喹啉酮類似物，然后再逐漸并連續(xù)地釋放其余量的茚并異喹啉酮類似物，以在延長的時間段內(nèi)維持該治療或預(yù)防作用的水平。為了維持體內(nèi)茚并異喹啉酮類似物的恒定水平，茚并異喹啉酮類似物可以從劑型中以能代替從機體內(nèi)被代謝和排泄的茚并異喹啉酮類似物的量的速率釋放?；钚猿煞值目蒯尰蚓忈尶梢酝ㄟ^各種條件刺激，包括但不限于pH的改變，溫度、酶的濃度或利用度、水的濃度或利用度或其它生理條件或化合物的改變。.能有效治療或預(yù)防病癥(Condition)的茚并異喹啉酮類似物的量可以通過標準臨床技術(shù)確定。另外，可以任選地采用體外或體內(nèi)測定法來幫助確定最佳劑量范圍。要使用的精確劑量還取決于給藥途徑和被治療病癥的嚴重度，并且根據(jù)從業(yè)者的判斷和各受試者的狀況參考例如，已發(fā)表的臨床研究來決定。盡管其通常為每4小時約500mg或更少，但適宜的有效劑量在約每4小時約10Aig至約5g之間變動。在一個實施方案中，有效劑量為每4小時約0.01mg，0.5mg，約1mg，約50mg，約100mg，約200mg，約300mg，約400mg，約500mg，約600mg，約700mg，約800mg，約900mg，約1g，約1.2g，約1.4g，約1.6g，約1.8g，約2.0g，約2.2g，約2.4g，約2.6g，約2.8g，約3.0g，約3.2g，約3.4g，約3.6g，約3.8g，約4.0g，約4.2g，約4.4g，約4.6g，約4.8g和約5.0g。同等劑量可以以不同的時間間隔<包括但不限于約每2小時，約每6小時，約每8小時，約每12小時，約每24小時，約每36小時，約每48小時，約每72小時，約每周，約每兩周，約每三周，約每個月和約每兩個月給藥。本文所述有效劑量是指總給藥量；S卩，如果施予一種以上的茚并異喹啉酮類似物，則有效劑量相當于總給藥量。組合物可以分別根據(jù)常規(guī)混合，制粒或包衣法制備，本發(fā)明的組合物在一個實施方案中可以含有按重量或體積計約0.1%至約99%的茚并異喹啉酮類似物；在另一個實施方案中可以含有按重量或體積計約1%至約70%的茚并異喹啉酮類似物。使用茚并異喹啉酮類似物的給藥方案可以根據(jù)多種因素，包括受試者的類型，物種，年齡，重量，性別和健康狀況(medicalcondition);要治療病癥的嚴重度；給藥途徑；受試者的腎或肝功能；和所用具體茚并異喹啉酮類似物進行選擇。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定用于治療或預(yù)防病癥(Condition)的藥物的有效量。茚并異喹啉酮類似物可以以單次日劑量給藥，或者總?cè)談┝靠梢苑殖擅咳?，3或4次的劑量給藥。此外，茚并異喹啉酮類似物通過適宜鼻內(nèi)用介質(zhì)的局部使用以鼻內(nèi)形式，或者通過透皮途徑，用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的透皮貼劑的形式給藥。為了以透皮遞送系統(tǒng)的形式給藥，整個給藥方案中劑量的給藥可以是連續(xù)的而不是間歇的。其它例證性局部用制劑包括乳膏劑，軟膏劑，洗劑，噴霧劑和凝膠劑，其中茚并異喹啉酮類似物的濃度范圍為約0.1%至約15%(w/w或w/v)。茚并異喹啉酮類似物在用于人類之前可以先測定體外或體內(nèi)預(yù)期治療或預(yù)防活性。動物模型系統(tǒng)可以用來論證安全性和有效性。本發(fā)明的治療或預(yù)防需要治療的受試者的病癥(Condition)的方法可以進一步包括向被施予茚并異喹啉酮類似物的受試者施予另一種預(yù)防或治療劑。在一個實施方案中，其它預(yù)防或治療劑以有效量給藥。其它預(yù)防或治療劑包括但不限于抗炎劑，抗腎衰竭劑，抗糖尿病劑，抗心血管疾病劑，止吐劑，造血系統(tǒng)集落刺激因子，抗焦慮劑和鎮(zhèn)痛劑。在一個實施方案中，其它預(yù)防或治療劑是可用于減少茚并異喹啉酮類似物的任何潛在副作用的藥劑。這些潛在副作用包括但不限于惡心，嘔吐，頭痛，白細胞計數(shù)低，紅細胞計數(shù)低，血小板計數(shù)低，頭痛，發(fā)熱，嗜睡，肌痛，周痹，骨痛，注射部位疼痛，腹瀉，神經(jīng)病，瘙癢，口瘡，脫發(fā)，焦慮或抑郁。在一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以在抗炎劑給藥之前，同時或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小時，2小時，12小時，24小時，48小時或72小時內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以在抗腎衰竭劑給藥之前，同時或之后，或在同一天，或在彼此相隔l小時，2小時，12小時，24小時，48小時或72小時內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以在抗糖尿病劑給藥之前，同時或之后，或在同一天，或在彼此相隔l小時，2小時，12小時，24小時，48小時或72小時內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以在抗心血管疾病劑給藥之前，同時或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小時，2小時，12小時，24小時，48小時或72小時內(nèi)給藥。在其它實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以在止吐劑給藥之前，同時或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小時，2小時，12小時，24小時，48小時或72小時內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以在造血系統(tǒng)集落刺激因子給藥之前，同時或之后，或在同一天，或在彼此相隔l小時，2小時，12小時，24小時，48小時，72小時，l周，2周，3周或4周內(nèi)給藥。在其它實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以在阿片或非阿片類鎮(zhèn)痛劑給藥之前，同時或之后，或在同一天，或在彼此相隔l小時，2小時，12小時，24小時，48小時或72小時內(nèi)給藥。在另一個實施方案中，茚并異喹啉酮類似物可以在抗焦慮劑給藥之前，同時或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小時，2小時，12小時，24小時，48小時或72小時內(nèi)給藥。其它預(yù)防或治療劑的有效量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。然而，也在技術(shù)人員確定其它預(yù)防或治療劑的最佳有效量范圍的視界內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中，在向受試者施予另一種預(yù)防或治療劑的情況下，茚并異喹啉酮類似物的有效量小于其在不施予其它預(yù)防或治療劑的情況下的有效量。在這種情況下，盡管不希望受到理論的限制，但發(fā)明者認為，茚并異喹啉酮類似物和其它預(yù)防或治療劑是以協(xié)同的方式治療或預(yù)防病癥(Condition)。在一個實施方案中，其它治療或預(yù)防劑是抗炎劑?？捎糜诒景l(fā)明的方法的抗炎劑包括但不限于腎上腺皮質(zhì)激素，如氫化可的松，可的松，氟氫可的松，潑尼松，潑尼松龍，6-甲基潑尼松龍，曲安西龍，倍他米松和地塞米松；以及非甾體抗炎劑(NSAIDs)，如阿司匹林，對乙酰氨基酚，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，雙氯芬酸，酮咯酸，布洛芬，萘普生，氟比洛芬，酮洛芬，非諾洛芬，奧沙普秦，甲芬那酸，甲氯芬那酸，吡羅昔康，美洛昔康，萘丁美酮，羅非考昔，塞來考昔，依托度酸和尼美舒利。在一個實施方案中，其它治療或預(yù)防劑是抗腎衰竭劑?？捎糜诒景l(fā)明的方法的抗腎衰竭劑包括但不限于ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，如卡托普利，依那普利拉，賴諾普利，貝那普利，福辛普利，群多普利，喹那普利和雷米普利；利尿劑，如甘露醇，甘油，呋塞米，toresemide，曲帕胺，氯噻嗪，甲氯噻嗪，吲達帕胺，阿米洛利和螺內(nèi)酯；以及纖維酸劑，如氯貝丁酯，吉非貝齊，非諾貝特，環(huán)丙貝特和苯扎貝特。在一個實施方案中，其它治療或預(yù)防劑是抗糖尿病劑?？捎糜诒景l(fā)明的方法的抗糖尿病劑包括但不限于胰高血糖素；生長抑素；二氮嗪；磺脲，如甲苯磺丁脲，醋酸己脲，妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列吡嗪，格列齊特和格列美脲；胰島素促泌劑，如瑞格列奈和那格列奈；雙胍，如二甲雙胍和苯乙雙胍；噻唑垸二酮，如吡格列酮，羅西格列酮和曲格列酮；以及-糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖和米格列醇。在一個實施方案中，其它治療或預(yù)防劑是抗心血管疾病劑。可用于本發(fā)明的方法的抗心血管疾病劑包括但不限于卡尼?。涣虬?；和毒蕈堿受體拮抗劑，如阿托品，東莨菪堿，后馬托品，托吡卡胺，哌侖西平，異丙托銨，噻托溴銨和托特羅定。在一個實施方案中，其它治療或預(yù)防劑是止吐劑?？捎糜诒景l(fā)明的方法的止吐劑包括但不限于，甲氧氯普胺，多潘立酮，丙氯拉嗪，異丙嗪，氯丙嗪，曲美芐胺，昂丹司瓊，格拉司瓊，羥嗪，乙酰亮氨酸單乙醇胺，阿立必利，阿扎司瓊，苯喹胺，氨醇醋茶堿，溴必利，布克力嗪，氯波必利，賽克力嗪，茶苯海明，地芬尼多，多拉司瓊，美克洛嗪，美沙拉妥，美托哌丙嗪，大麻隆，oxyperndyl，匹哌馬嗪，東莨菪堿，舒必利，四氫大麻酚，硫乙拉嗪，硫丙拉嗪，托烷司瓊及其混合物。在一個實施方案中，其它治療或預(yù)防劑是造血系統(tǒng)集落刺激因子?？捎糜诒景l(fā)明的方法的造血系統(tǒng)集落刺激因子包括但不限于非格司亭，沙格司亭，莫拉司亭和阿爾法依泊汀(epoietinalf)。在一個實施方案中，其它治療或預(yù)防劑是阿片類鎮(zhèn)痛劑?？捎糜诒景l(fā)明的方法的阿片類鎮(zhèn)痛劑包括但不限于嗎啡，海洛英，氫嗎啡酮，氫可酮，羥嗎啡酮，羥考酮，美托酮，阿撲嗎啡，去甲嗎啡，埃托啡，丁丙諾啡，哌替啶，洛哌丁胺，阿尼利定，依索庚嗪，匹米諾定，倍他羅定，地芬諾酯，芬太尼，舒芬太尼，阿芬太尼，瑞芬太尼，左啡諾，右美沙芬，非那佐辛，噴他佐辛，環(huán)佐辛，美沙酮，異美沙酮和丙氧芬。186在一個實施方案中，其它治療或預(yù)防劑是非阿片類鎮(zhèn)痛劑?？捎糜诒景l(fā)明的方法的非阿片類鎮(zhèn)痛劑包括但不限于阿司匹林，塞來考昔，羅非考昔，雙氯芬酸，diflusinal，依托度酸，非諾洛芬，氟比洛芬，布洛芬，酮洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，甲氯胺苯酸鹽，甲芬那酸，萘丁美酮，萘普生，吡羅昔康和舒林酸。在一個實施方案中，其它治療或預(yù)防劑是抗焦慮劑?？捎糜诒景l(fā)明的方法的抗焦慮劑包括但不限于丁螺環(huán)酮和苯并二氮卓，如地西泮，勞拉西泮，奧沙西泮，二鉀氯氮卓(chlorazepate)，氯硝西泮，氯氮卓和阿普唑侖。5.10試劑盒本發(fā)明包括可以簡化茚并異喹啉酮類似物向受試者的給藥的試劑1^1.。本發(fā)明的代表性試劑盒包括單位劑量形式的茚并異喹啉酮類似物。在一個實施方案中，單位劑量形式是含有有效量的茚并異喹啉酮類似物和生理學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)的容器，其可以是無菌的。試劑盒可以進一步包括標簽或印刷的用于指導(dǎo)茚并異喹啉酮類似物治療或預(yù)防病癥(Condition)的用法的說明書。試劑盒還可以進一步包括單位劑量形式的另一種預(yù)防或治療劑，例如，含有有效量的其它預(yù)防或治療劑的容器。在一個實施方案中，試劑盒包括含有有效量的茚并異喹啉酮類似物和有效量的另一種預(yù)防或治療劑的容器。其它預(yù)防或治療劑的例子包括但不限于上文所列舉的那些。本發(fā)明在以下實施例中進一步描述，這些實施例不限制權(quán)利要求書中所描述的本發(fā)明的范圍。6.實施例實施例1例證性茚并異喹啉酮類似物通用方法^-NMR譜用Varian300MHz分光光度計獲得，化學(xué)位移(S)以百萬分率(ppm)為單位報道。'H-NMR譜以DMS0-d6或CDCl3為溶劑獲得。分析型薄層層析(TLC)用預(yù)鋪有硅膠60F-254的TLC板完成?；衔镉枚滩ㄩLUV燈顯色。所有最終化合物根據(jù)巾-NMR或質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)進行鑒定。高鄰苯二酸酐，2-甲基-3-溴苯甲酸，苯甲腈和3-甲基-4-溴苯甲酸可市售獲得(Sigma-AldrichCorp.,St.Louis,MO)?；衔颽)(25)j—湊-入伊基苯伊麼伊磨..向3-溴-2-甲基苯甲酸(20g,93mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入2mL濃硫酸。所得混合物回流6h。減壓除去甲醇，將殘留物溶解在氯仿(IOOmL)和飽和Na2C03溶液(100mL)的混合物中。分離有機層，用鹽水洗滌，在Na2S04上干燥，濃縮，得到3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(21.1g)。NMR(DMSO-d6):57.79(d，/=8.0Hz，1H);7.69(d,7.9Hz，1H);7.23(t,1H);3.82(s,3H)。l薪基-2—伊基苯伊激伊磨，向燒瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(21g,91.7mmol)，亞鐵(II)氰化鉀三水合物(9.7g,22.9mmol)，Na2C03(9.7g,91.7mmol)和Pd(OAc)2(102mg)的N,N-二甲基乙酰胺(100mL)的溶液。將燒瓶內(nèi)的空氣抽真空，代替以氮氣，然后反應(yīng)混合物在120。C加熱10h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(150mL)稀釋。所得漿液過濾，用乙酸乙酯(2x50mL)充分洗滌。合并的濾液用鹽水和水洗滌，在Na2S04上干燥，并減壓蒸干。濃縮后所得殘留物用快速層析(以乙酸乙酯-己烷(l:9)為洗脫齊lJ)純化，得到3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(11.2g，收率70。/。)。'HNMR(DMSO-d6):58.038.1Hz，1H);7.98((!,/=7.9Hz,1H);7.49(t，lH);3.84(s,3H);2.65(s,3H)。1882-^伊基-J-氱基苯伊激伊潔..3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(10.6g,60.5mmol)，NBS(16.2g,90.7mmol)和偶氮二異丁腈(AIBN)(100mg)的四氯甲垸(200mL)的懸浮液于氮氣氣氛下回流6h。或者，用NBS在苯中以過氧苯甲酰為催化劑完成溴化步驟。TLC分析顯示3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯已消耗完全(TLC溶劑10%乙酸乙酯的己烷溶液)。反應(yīng)混合物過濾，用氯仿(3x20mL)洗滌。合并的濾液和洗滌液減壓濃縮。殘留物用10%乙酸乙酯的己烷溶液為洗脫劑洗滌通過硅膠短柱。洗脫液濃縮，所得產(chǎn)物真空干燥過夜，得到15.1g2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯(收率98%)。'HNMR(DMSO-d6):S8.15((!,/=8.0Hz,1H);8.12(d,/=7.9Hz，1H);7.67(t,1H);5.04(s，2H);3.89(s，3H)。5.6-二盡-5-奢-7/-//-^#,厶2-^異摩脈-/0-伊麼伊潔..在室溫下攪拌2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯(14.1g,55.5mmol)和高鄰苯二酸酐(22.5g,138.8mmol)在乙腈(150mL)的混合物。在1h內(nèi)逐滴加入三乙胺(23.2mL)的乙腈(100mL)溶液。加料完成后，所得懸浮液回流4h。然后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾。所得固體用乙腈(100mL)和乙醇(2x100mL)充分洗滌，在50。C的真空烘箱中干燥，得到收率為81%的5,6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l,2-c]異喹啉-10-甲酸甲酯(13.1g)。'HN季(DMSO-d6):512.21(s，1H);8.20(m,2H);7.83(<!,/=7.5Hz,1H);7.71(m，2H);7.47(m,2H);4.07(s,2H);3.89(s,3H)。將5,6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l,2-c]異喹啉-10-甲酸甲酯(11.3g,28.8mmol)細粉懸浮在THF(150mL)中，室溫攪拌。向所得懸浮液中緩慢加入2MLAH的THF(39mL)溶液。加料完成后，混合物室溫攪拌6小時，然后冷卻至0°C。反應(yīng)混合物逐滴加入乙酸乙酯(50mL)淬滅。淬滅期間，反應(yīng)物溫度保持在50°C以下。將反應(yīng)混合物倒入1NHC1溶液(200mL)中，攪拌lh。所得固體過濾收集，用1NHC1溶液(20mL)和乙酸乙酯洗滌，在真空烘箱中干燥過夜，得到收率為93%的化合物(1)(25)(9.5g)。'HNMR(畫SO陽d6):512.28(s，1H);8.23(d，8.1Hz,1H);7.89(m，lH);7.73(m,2H);7.45(m,1H);7.36(m,2H);5.22(d,5.1Hz;1H),4.68(d,2H);3.85(s,2H)?；衔颽)(i)70-^伊基-5.6-二富-5-奪-〃蔬#〃.2-c/異墜樹..將化合物(1)(25)(10-羥甲基-5,6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l，2-c]異喹啉，7.3g,27.7mmol)的細粉懸浮在THF(150mL)中。在室溫下逐滴加入PBr3(83mL，lM的二氯甲垸的溶液)。加料完成后，所得混合物攪拌過夜，然后加水(150mL)淬滅。懸浮液攪拌lh，過濾。所得固體用水(2x100mL)和乙酸乙酯(2x100mL)洗滌，在真空烘箱中干燥，得到收率為81%的10-溴甲基-5,6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l，2-c]異喹啉。'HNMR(DMSO-d6):512.31(s,1H);8.23d,/=7.5Hz,1H);7.95(m，1H);7.75(m，2H);7.45(m,2H);4.87(s，2H);3.97(s,2H)。眾合激將10-溴甲基-5,6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l,2-c]異喹啉(0.425g,1.3mmol)的33%二甲胺的乙醇溶液中的懸浮液回流過夜。反應(yīng)混合物室溫攪拌30分鐘，過濾。所得固體用乙醇(2x20mL)洗滌，在真空烘箱中干燥，得到收率為92%的化合物(I)(l)(0.350g)。'HNMR(DMS0-d6):512.25(s,1H);8.23(d，/=8.1Hz，1H);7.91((!，/=8.1Hz，1H);7.73(m,2H);7.44(m,1H);7.36(t,/=7.5Hz，1H);7.27((!，《/=7.5Hz,1H);3.88(s，2H);3.53(s,2H);2.19(s，6H)?；衔?I)(13)根據(jù)上述用來制備化合物(I)(1)的方法制備，只是用嗎啉代替二甲胺，并且反應(yīng)溶劑是乙醇，DMF或DMSO?；衔?I)(69)根據(jù)上述用來制備化合物(I)(1)的方法制備，只是用二乙胺代替二甲胺，并且反應(yīng)溶劑是乙醇，DMF或DMSO?；衔?I)(74)根據(jù)上述用來制備化合物(I)(1)的方法制備，只是用二正丙胺代替二甲胺，并且反應(yīng)溶劑是乙醇，DMF或DMSO?；衔?I)(79)根據(jù)上述用來制備化合物(I)(1)的方法制備，只是用二乙醇胺代替二甲胺，并且反應(yīng)溶劑是乙醇，DMF或DMSO?；衔?I)(109)根據(jù)上述用來制備化合物(I)(1)的方法制備，只是用3-羥基吡咯垸代替二甲胺，并且反應(yīng)溶劑是乙醇，DMF或DMSO?；衔?I)(146)根據(jù)上述用來制備化合物(I)(1)的方法制備，只是用2-N-嗎啉基乙胺代替二甲胺，并且反應(yīng)溶劑是乙醇，DMF或DMSO?；衔?I)(180)根據(jù)上述用來制備化合物(I)(1)的方法制備，只是用4-(4-氟苯基)-l，2,3,6-四氫吡啶代替二甲胺，并且反應(yīng)溶劑是乙醇，DMF或DMSO。眾合激W"的甲磺酸鹽.-將化合物(I)(l)(0.490g,1.69mmol)懸浮在乙醇中。向攪拌過的懸浮液中加入甲磺酸(0.164mL,2.53mmo1)。數(shù)分鐘后，混合物變得澄清，并且甲磺酸鹽開始從溶液中析出?；旌衔锸覝財嚢?小時，過濾，并用乙醇(2x20mL)洗滌。將濾得的固體溶解在水(IOmL)中，過濾。濾液冷凍干燥，得到收率為90%的化合物(1)(1)的甲磺酸鹽(0.587g)。NMR(DMSO-d6):512.37(s，1H);9.59(s，1H);8.25(d，/=8.1Hz,1H);8.077.4Hz,1H);7.79(t,/=7.4Hz,1H);7.70((!，/=7.5Hz,1H);7.48(m,3H);4.44(s,2H);4.05(s,2H);2.82(s，6H);2.28(s,3H)。用相似的方法制備化合物(I)(1)的鹽酸鹽?；衔?iic)a)^氱某-J-伊基老伊^伊激4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯根據(jù)用來制備3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯的程序以86%的收率獲得，只是用4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯代替3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。&NMR(DMSO-d6):S7.96(s,1H);7.85(m，2H);3.85(s，3H);2.46(s,3H)。3-湊伊基-4-氰基求伊麼伊衝，3-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯根據(jù)用來制備2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯的程序以60%的收率獲得，只是用4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯代替3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯。'HNMR(DMSO-d6):58.26(s,1H);8.02(s,2H);4.89(s，2H);3.88(s，3H)?！?,6腿二富-5-賓扁〃-//-2-c/伊糜伊磨5，6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l，2-c]異喹啉-9-甲酸甲酯根據(jù)用來制備5，6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l,2-c]異喹啉-10-甲酸甲酯的程序以65%的收率獲得，只是用3-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯代替2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯。'HNMR(DMSO-d6):512.35(s，1H);8.25(d,/=8.1Hz,1H);8.11(s，lH);8.06((!，/=7.8Hz，1H);7.98(d,8.1Hz，1H);7.75(m，2H);7.49(m,1H);3.95(s,2H);3.85(s,3H)。眾合激a/c》(7):化合物(IIc)(l)根據(jù)用來制備化合物(I)(25)的程序以96%的收率獲得，只是用5,6-二氫-5-氧-11-11-茚并[1，2-(:]異喹啉-9-甲酸甲酯代替5，6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l,2-c]異喹啉-10-甲酸甲酯。'HNMR(DMSO-d6):512.26(s，1H);8.22(d，</=8.1Hz，1H);7.91(s,J二8.1Hz,1H);7.70(m,2H);7.54(s,1H);7.42(m,1H);7.30(d,8.1Hz，1H);5.21(d,1H);4.55((!，/=5.4Hz，2H);3.89(s,2H)。化合物(IIa、(1、9-湊伊基-5.6-二翥-5-奪-〃-//-2-c/9-溴甲基-5,6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l,2-c]異喹啉根據(jù)用來制備10-溴甲基-5,6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l，2-c]異喹啉的程序以65%的收率獲得，只是用9-溴甲基-5，6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l,2-c]異喹啉代替10-溴甲基-5，6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l，2-c]異喹啉。&NMR(DMSO-d6):512.24(s,1H);8.23(d,/=7.5Hz，1H);7.94(d,■/=7.8Hz,1H);7.72(m，2H);7.65(s,1H);7.45(m,2H);4.79(s，2H);3.89(s，2H)。眾合激/7/fl》f7》化合物(IIa)(l)根據(jù)用于制備化合物(I)(l)的程序以95%的收率獲得，只是用9-溴甲基-5,6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l,2-c]異喹啉代替10-溴甲基-5,6-二氫-5-氧-ll-H-茚并[l,2-c]異喹啉。！HNMR(DMSO-d6):512.22(s,1H);8.23(d,J=7.8Hz,1H);7.91(d,J=7.8Hz，1H);7.71(m，2H);7.51(s,1H);7.43(m，lH);7.27(d，/=7.8Hz,1H);3.86(s,2H);3.43(s，2H);2.15(s,6H)。化合物(IIa)(63)根據(jù)上述用來制備化合物(IIa)(l)的方法制備，只是用二正丙胺代替二甲胺，并且反應(yīng)溶劑是乙醇，DMF或DMSO?；衔?IIa)(68)根據(jù)上述用來制備化合物(IIa)(l)的方法制備，只是用二乙醇胺代替二甲胺，并且反應(yīng)溶劑是乙醇，DMF或DMSO。化合物(IIa)(136)根據(jù)上述用來制備化合物(IIa)(l)的方法制備，只是用2-N-嗎啉基乙胺代替二甲胺，并且反應(yīng)溶劑是乙醇，DMF或DMSO。眾合欽fflW/7)游伊凝麼盆化合物(IIa)(l)的甲磺酸鹽根據(jù)用來制備化合物(I)(l)的甲磺酸鹽的程序以95%的收率獲得，只是用化合物(IIa)(l)代替化合物(I)(l)。例證性茚并異喹啉酮類似物的^NMR數(shù)據(jù)列于下表3。表3化合物力NMRO)MSO-dJ(1)(69)51.02(t,J=6.9Hz,6H),2.28—2.53(m,4H),3.69(s，1H),3.91(s,1H)，7.34—7.36(m,2H),7.44—7.49(m,1H)，7.75—7.76(m,2H),7.90(d，J=6.3_Hz,1H)，8.25(d，J=7.8Hz，1H),12.27(s,1H)(1)(74)512.25(s，1H);8.238.1Hz,1H);7.87(d，h6.6Hz,1H);7.72(m,2H);7.44(m,1H);7.32(m,2H);3.89(s，2H);3.66(s，2H);2.35(t,/=6.9Hz,_4H);1.44(m,4H);0.80(t,J=7.5Hz，6H)_(1)(99)52.2-2.4(m，2H),4.02—4.14(m,6H),4.51(s,2H)，7.49-7.53(m，3H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.78-7,83(m,1H),8.06(d,J=5.1Hz,1H),8.27_(d，J-8.1Hz,1H)，12.36(s，1H)_(1)(119)51.66(m,4H)，2.46(m,4H),3.72(s,2H),3.87(s，2H)，7.30-7.34(m,2H)，7.43-7.45(m，1H),7.36(m，2H)，7.87(d,J=6.6Hz，1H)，8.22(d，J=5.7Hz,_1H)，12.26(s，1H)_(I)(124)S2.14(s，3H)，2.32-2.43(m，4H)，3.62(s，2H)，3.91(s,2H)，7.28_7.48(m，3H)，7.77(m，2H),7.91(d，J=7.5Hz，1H),8.26(d,J=7.8Hz,1H)，12.29_(s,1H)_(1)(136)51.07(d，J=6.3Hz，6H),2.08(s,3H)，2.88—2.93(m，1H),3.66(s,2H),3.91(s，2H),7.30—7.43(m,2H)，7.45-7.49(m，1H)，7.76-7.77(m，2H),7.卯(d,J=6.3Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz，1H),12.29_(s，1H)_(I)(l")512.27(s,1H);8.22((!，/=8.1Hz，1H);7.87(cW=8.1Hz,IH);7.72(m,2H);7.43(m,1H);7.30(m,2H);3.87(s，2H);3.69(s,2H);2.10(s,3H);1.81_(m,2H);1.57(1H,d,/=11.2Hz,1H);1.21(m,6H)(I)(247)S12.23(s,1H);8.23(d，J=7.8Hz，1H);7.89((!，/=7.2Hz，1H);7.73(m,2H);7.44O5.8Hz，1H);7.34(t,/=7.8Hz,1H);7.26(d,7.2Hz,1H);3.88(s,2H);3.58(s，2H);2.85(d,9.9Hz，2H);2.40(m,4H);2.16(m,1H);1.%(t,/=10.9Hz，2H);1.6510.8Hz，2H);1.43(m,4H);1.34(m,2H)<table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table>(IIa)(93)512.27(s,IH);8.22(d，J二7.8Hz,IH);7.90(d，J=7.8Hz,IH);7.70(m,2H);7.52(s，IH);7.43(m，IH);7.29(d,/=7.8Hz，IH);3.86(s，2H);3.63(s，_2H);2.43(m,4H);1.68(m,4H)_(IIa)(108)512.27(s,IH);8.22((!,/=8.1Hz，IH);7.91(d，J=7.8Hz,IH);7.71(m,2H);7.50(s,IH);7.43(m，IH);7.28(d，/=7.8Hz，IH);3.87(s，2H);3.48(s,_2H);2.32(m，4H);1.48(m,4H);1.38(m,2H)(1Ia)(U3)S12.29(s,IH);8.21(d，/=7.8Hz，IH);7.91((!，■/=7.8Hz,IH);7.70(m,2H);7.50(s，IH);7.43(m,IH);7.28(d,/=7.8Hz,IH);3.86(s，2H);3.49(s,_2H);2.24(m,8H);2.12(s，3H)_(IIa)(131)512.25(s，IH);8.21((!，/=7.8Hz,IH);7.89(d,/=7.5Hz,IH);7.70(m,2H);7.50(s，IH);7.43(m,IH);7.27((!，■/=7.5Hz,IH);3.85(s，2H);3.57(s,2H);2.40(m,IH);2.08(s,3H);1.78(t,/=12.6Hz，_4H);1.52(lH,d,J^11.8Hz,IH);1.21(m，5H)(IIa)(136)S12.23(s，IH);8.22(d,/=8.1Hz,IH);7.90(d，/=7.8Hz,IH);7.70(m,2H);7.54(s，IH);7.44(m，IH);7.31(d,/=7.8Hz,IH);3.86(s,2H);3.76(s,2H);3.53(t,h4.2Hz,4H);2.58(t，7=6.3Hz,2H);_2.37(t，》/=6.3Hz,2H);2.30(t,>/=4.2Hz,4H)(IIa)(141)S12.23(s，IH);8.21(d，■/=7.8Hz，IH);7.90(<!，■/=7.8Hz,IH);7.69(m，2H);7.52(s，IH);7.41(m，IH);7.30((!，/=7.8Hz,IH);3.83(s,2H);3.71(s,2H);3.50(m，4H);2.27(m，6H);1.55(t，J=6.6Hz,__(IIa)(156)S12.23(s，IH);8.21(d,/=7.8Hz,IH);7.89=7.8Hz,IH);7.70(m，2H);7.54(m,2H);7.43(t,/=6.0Hz,IH);7.30((!，/=7.8Hz，IH);7.11(s，IH);6.83(s,IH);4.00(t，《/=6.6Hz,2H);3.84Cs，2H);3.70(s,2H);2.41(t,J^6.6Hz,2H);1.82(t,/=6.6_Hz,2H)_^_(IIa)(216)512.23(s，IH);8.22(d，7.8Hz，IH);7.91((!，/=7.8Hz，IH);7.72(m,2H);7.50(s,IH);7.43(W=5.9Hz，lH);7.28(d,J^7.8Hz，IH);3.86(s，2H);3.49(s，2H);2.87(m，5H);2.70(m，2H);1.92(t,J=11.4Hz,2H);1.66(m，2H);1.47(m,8H)<table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table>實施例2測定茚并異喹啉酮類似物對體外PARP活性的影響例證性茚并異喹啉酮類似物抑制PARP和預(yù)防過氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)的細胞毒性的能力可以用Viragetal.，尸/mrmaco/.1999,126(3):769-77;和/附ww"o/ogy1998，94(3):345-55中所描述的方法來證明。隨后測定所選茚并異喹啉酮類似物對純化PARP酶的抑制效力，并將該效力與典型基準PARP抑制劑3-氨基苯甲酰胺的效力進行比較。該測定在96孔ELISA板中依照說明書用市場上可買到的PARP抑制檢測試劑盒(例如，購自Trevigen，Gaithersburg,MD)完成。實施例3測定茚并異喹啉酮類似物在體外細胞死亡模型中的作用用氧化劑刺激的體外胸腺細胞測定法(詳細描述見Viragetal.，/mAmmo/ogy94(3):345-55，1998)測試例證性茚并異喹啉酮類似物預(yù)防氧化劑誘導(dǎo)的對細胞生存力的抑制作用的能力，照這樣，該測定代表了局部缺血器官中再灌注相關(guān)細胞死亡體外模型。實施例4測定茚并異喹啉酮類似物對炎性疾病體內(nèi)模型的影響用細菌脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的系統(tǒng)炎癥模型測定例證性茚并異喹啉酮類似物的作用，據(jù)報道，在動物中，LPS對導(dǎo)致再灌注損傷和炎性疾病，如感染性休克和全身炎癥反應(yīng)綜合征負責(參見Parrillo,TV.五"g/.似ec/.,328:1471-1478(1993)和Lamping,C//"./"veW.101:2065-2071(1998))。實施例5測定茚并異喹啉酮類似物對再灌注損傷體內(nèi)模型的影響例證性茚并異喹啉酮類似物在腸局部缺血和再灌注小鼠模型中的效力可以根據(jù)Liaudetetal.，2000,14(2):134-41中所描述的方法測定。在另一組實驗中，例證性茚并異喹啉酮類似物在中腦動脈閉塞/再灌注大鼠模型中的作用照Abdelkarimaa/.，/"/.Mo/.Mec/.2001,7(3):255-60中所述方法測定。實施例6測定茚并異喹啉酮類似物在糖尿病體內(nèi)模型中的作用己知PARP抑制劑和PARP缺乏減少糖尿病的發(fā)展和糖尿病并發(fā)199癥的發(fā)病率。例證性茚并異喹啉酮類似物的抗糖尿病作用可以用單一高劑量鏈脲佐菌素糖尿病模型測定，該模型可以如Mableyetal.，萬r.尸/^rmaco/.2001,133(6):909-9;禾口Sorianoetal.,iVW.7ife《2001，7(1):108-13中所描述的那樣使用。簡而言之，將160mg/kg鏈脲佐菌素注射入經(jīng)介質(zhì)(對照)或例證性茚并異喹啉酮類似物(3mg/kg)腹膜內(nèi)處理的小鼠，3天后用血糖計測定血糖水平。實施例7測定茚并異喹啉酮類似物在勃起功能障礙體內(nèi)模型中的作用實驗根據(jù)先前發(fā)表的鑷子誘導(dǎo)神經(jīng)擠壓傷和勃起功能測量的方法(Rehman,J.，etal.,"ro/ogy51:640-644，1998;Sezen,S.F.,etal.，M—W.L14:506-12,2002)在雄性Sprague-Dawley大鼠中進行。受i式者用苯巴比妥麻醉。暴露受試者的前列腺，用鑷子夾住任一側(cè)海綿體神經(jīng)，以誘導(dǎo)機械性損傷(壓傷)。該大鼠模型模擬人男性前列腺切除術(shù)期間發(fā)生的神經(jīng)損傷，從而導(dǎo)致神經(jīng)損傷和之后的勃起功能障礙。損傷后2周對受試者進行研究。采用兩組受試者，一組用介質(zhì)處理，一組用例證性茚并異喹啉酮類似物處理。臨擠壓傷前i.v.注射30mg/kg的例證性茚并異喹啉酮類似物，第二天采用同樣劑量。之后12天，受試者用60mg/kg的例證性茚并異喹啉酮類似物腹膜內(nèi)處理。在第2周，再次麻醉受試者，測量平均動脈血壓(MAP)和海綿體內(nèi)壓(ICP)。用矩形脈沖刺激器以5和7.5V刺激海綿體神經(jīng)30毫秒。測定曲線下面積(mmHgX秒)作為ICP。另外還測定IPC/MAP比。實施例8用基于全細胞的測定法測定茚并異喹啉酮類似物對培養(yǎng)的巨噬細胞中PARP活性的影響用Viragetal.,尸/^rmaco/.1999，126(3):769-77;和/mmw"o/ogy1998,94(3):345-55中所述方法顯示茚并異喹啉酮類似物抑制PARP和預(yù)防過氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)的細胞毒性的能力。具有肺泡2型表型的腺癌細胞系人肺泡上皮細胞(A549)在添加有10%胎牛血清的RPMI1650培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細胞在12孔板中生長至80%鋪滿，用不同濃度(10nM-300nM)的茚并異喹啉酮類似物預(yù)處理15分鐘。用誘導(dǎo)DNA單鏈斷裂的典型氧化劑過氧化氫誘導(dǎo)PARP活化。將過氧化氫用培養(yǎng)基稀釋，向細胞加入20W。孵育20分鐘后，吸出培養(yǎng)基，向細胞中加入0.5mL測定緩沖液(56mMpH7.5的HEPES，28mMKC1，28mMNaCl，2mMMgCl2，0.01%(w/v)毛地黃皂苷和0.5^Ci/ml3H-NAD+)。在測定緩沖液中孵育(37°C，15分鐘)后，測量PARP活性。將細胞從板上刮下，轉(zhuǎn)移至1.5mLEppendorf管中，然后加入200nl冰冷的50%(w/v)TCA。在4°C孵育4h后，樣品旋轉(zhuǎn)(10,000g，IO分鐘)，所得沉淀用冰冷的5%(w/v)TCA洗滌2次，在250jal37°C的2%(w/v)SDS/0.1NNaOH中溶解過夜。將管的內(nèi)容物加入到6.5mLScintiSafe+閃爍液(FisherScientific)中，用液體閃爍計數(shù)器(Wallac,Gaithersburg,Md.)測定放射性。表4中所示結(jié)果證明，在巨噬細胞測定中，例示性茚并異喹啉酮類似物顯著且劑量依賴性地抑制了PARP的活化。EC5。值由劑量效應(yīng)曲線確定。ICso值用市場上可以買到的體外PARP-1抑制檢測試劑盒(Trevigen，Gaithersburg，MD,USA)表4化合物(I)(l)10函一(1)(13)85nM-(1)(25)290nM-(I),-10nM(1)(74)15nM300nM(1)(79)275nM一(1)(109)-20nM(1)(146)90nM一(I)(,-300nM(IIa)(l)75nM-(IIa)(63)(Ha)(6S)(IIa)(136)(IIc)(l)300nM285nM12nM100nM-=未測定實施例9用基于全細胞的測定法測定茚并異喹啉酮類似物對培養(yǎng)的巨噬細胞中PARP活性的影響用Viragetal.，Sr.尸/u^maco/.1999,126(3):769陽77;禾口/mmwwo/o幻；1998,94(3):345-55中所述方法顯示茚并異喹啉酮類似物抑制PARP和預(yù)防過氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)的細胞毒性的能力。鼠RAW巨噬細胞(ATCC，美國典型培養(yǎng)物保藏中心，Manassas,Virginia)在添加有10。/。熱滅活FBS，2mML-谷氨酰胺和100U/ml青霉素和鏈霉素的RPMI1650(InvitrogenLifeTechnologies;Carlsbad,CA)培養(yǎng)基中生長。將5-15代的細胞以250,000個細胞/孔的密度接種于12孔板，并在使用前生長48h。在使用當天改變生長培養(yǎng)基。細胞先用經(jīng)添加有10%胎牛血清(FBS)的生長培養(yǎng)基稀釋的茚并異喹啉酮類似物處理lh，然后加入過氧化氫(0.5mM)進一步處理25分鐘。為測量PARP活性，除去培養(yǎng)基，替代以0.5ml的測定緩沖液(56mMHEPES-pH7.5，28mMKCl，28mMNaCl，2mMMgCl2，0.01%毛地黃皂苷和0.5|aCi/mlof3H-NAD+)孵育20分鐘。吸出測定緩沖液后，將細胞溶解并轉(zhuǎn)移至含有250nl冰冷的50%三氯乙酸(TCA)的eppendorf管中，然后在4°C放置4h。樣品在10,000g離心10分鐘，除去上清液。沉淀用500|il冰冷的5%(w/v)TCA洗滌2次。然后將沉淀溶解在250pi含有2%SDS的NaOH(0.1M)中，于37。C過夜，然后通過用Wallac閃爍計數(shù)器測量所摻入的放射性來測定PARP活性。計數(shù)前，溶解的蛋白質(zhì)(250pi)與5ml閃爍液(ScintiSafePlus,FisherScientific)混合3分鐘。EC50值由劑量效應(yīng)曲線確定?；衔?I)(l)(I)(69)(I)(74)(I)(99)(I)(104)(I)(119)(I)(124)(I)(136)(I)("l)(I)(246)(I)(248)(I)(253)(I)(255)(I)(256)(D(259)(I)(260)(I)(261)(I)(262)(I)(263)(I)(264)(I)(265),66)(I)(267)(I)(268)(D(271)(I)(272)(I)(273)EC;n值fnMI10<10151512<103550301540285020<1010<10<10<10<10<1014101520<10(I)(274)30(I)(275)8(I)(276)(I)(277)<5(I)(278)<5(I)(279)50(I)(280)20(I)(281)40(I)(282)45(I)(283)9(I)(298)8(I)(299)3(I)(301)5.5(I)(302)8(IIa)(93)20(IIa)(108)25(iia)(m)30(IIa)(131)25(IIa)(136)12(IIa)(l")<10(IIa)(156)30(IIa)(176)<10(IIa)(216)30(IIa)(218)35(IIa)(221)30(IIa)(222)20(IIa)(223)20(IIa)(224)20(IIa)(225)40(IIa)(229)30(IIa)(230)50(IIa)(231)45(IIa)(234)30(IIa)(238)40(IIa)(240)25(IIa)(241)50(IIa)(242)15(IIa)(243)15(IIa)(244)50(IIa)(278)45本發(fā)明的范圍不受到在實施例中所公開的具體實施方案的限制，這些具體實施方案僅希望作為本發(fā)明的少數(shù)方面的例證，任何在功能上等同的實施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。的確，除本文所顯示和描述的那些之外，本發(fā)明的各種修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，其都希望落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用了許多文獻，其全部公開內(nèi)容均以其全文引入本文作為參考。20權(quán)利要求1.具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；各R2獨立地為-H，-C1-C6烷基，-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基，-C1-C6亞烷基苯基，苯基，N-末端α氨基酸殘基，N-末端α氨基羥甲基殘基，N-末端α氨基酸殘基的C1-C6烷基酯或3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，除-H外，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，-C1-C6烷基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H，-C1-C5烷基，-C1-C5亞烷基-O-C1-C5烷基，芐基或-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基，除-H外，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-N(Ra)2，-C1-C5亞烷基-O-C1-C5烷基，-NH2，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或-C1-C6烷基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-C1-C10烷基；或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被一個或多個以下基團-C1-C5烷基，苯基，-苯基取代的C1-C5烷基，-羥基取代的C1-C5烷基，-鹵素，-鹵素取代的C1-C5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亞烷基-N(Ra)2，-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5亞烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亞烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亞烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亞烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亞烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-C1-C10烷基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；或者，N和兩個R2基團一起形成各自未被取代，或被一個或多個以下基團-C1-C5烷基，-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基，苯基，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，苯基取代的C1-C5烷基，-羥基取代的C1-C5烷基，-鹵素，-鹵素取代的C1-C5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亞烷基-N(Ra)2，-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5亞烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亞烷基-O-C1-C5烷基，-C1-C5亞烷基-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基，-C1-C5亞烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亞烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亞烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亞烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或7-10元二環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基，-C1-C10烷基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸殘基；n是1-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。2.權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-CHr，-O-，-C(O)-，-NH曙或-S陽；R1是—(CH2)n-N(R2)(R2)，—0-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或_0-(CH2)m-OR3;各W獨立地為-H，-(^-(:6垸基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-(:1《6亞垸基苯基或-苯基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H，-<:1-(:5垸基或-€:1-(:5亞烷基-0《1-(:5垸基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh或-NH2取代；或者，N，Z3和Z4—起形成未被取代或被l-3個以下基團-CVC5垸基，-苯基，—d-C5亞垸基苯基，-羥基取代的d-Cs烷基，-鹵素，-鹵素取代的cvc5垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0《1《5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-0-d-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亞烷基-N(Ra)2，-CVQ亞烷基-C(0)0陽C廣C5亞烷基陽N(R3)2，-COOH，-C「C5亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-CVC5亞烷基-OP(0)(OH)2，-Q-C5亞垸基-os(o)20H，-<:(0)0-<:1-(:5烷基，-0<:(0)-(:1-(:5垸基，-d-Cs亞垸基-c(o)o-d-C5垸基，-<:1-(:5亞烷基-(:(0)]^1-(:1-(:5烷基，-c(o)nh2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-Ci-Cio焼基；或者，N和兩個W基團一起形成未被取代或被l-3個以下基團-C廣Q烷基，-苯基，-d-C5亞烷基苯基，-羥基取代的C,-C5烷基，-鹵素，-鹵素取代的Q-C5垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-O-Q-Cs烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-0《1-(:5烷基，-N(Ra)2，-Q-Cs亞烷基-n(r3)2，-(:1-(:5亞烷基-(:(0)0-(:1-(:5亞垸基-]^(113)2，-cooh，-d-c;亞烷基陽COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-Q-C5亞烷基-OP(0)(OH)2，-(:1-<:5亞垸基墨03(0)2011，-0:0)0-(:1-(:5烷基，-0(:(0)-(:1-<:5烷基，-(:1-(:5亞垸基-C(0)0-Q-C5烷基，-CrC5亞垸基-C(O)NH-d-Cs烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-Ci-Cio院基；R3是—H，—P03H2，—P206H3，-P309H4，—S03H，—C(0)-C廣C9烷基，卩-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。3.權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-CH2-。4.權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中至少一個R2是-Q-C6垸基或-C3-Q單環(huán)環(huán)垸基。5.權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1。6.權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中各W獨立地為-d-C6烷基。7.權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中一個R2是-H。8.具有下式的化合物o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IIa)或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X是-CHr，-O墨，-C(O)-，-NH-或-S陽；R1是-(CH2)n-N(R2)(R2),—0-(CH2)m-N(R2)(R2;^-0-(CH2)m-OR3;各R2獨立地為-H，《1-(:6垸基，《3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，-d-C6亞烷基苯基，苯基，N-末端a氨基酸殘基，N-末端a氨基羥甲基殘基，N-末端a氨基酸殘基的d-C6垸基酯或3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，除-H外，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-op(o)(oh)2，-os(o)2oh，《1-(:6烷基，-0-<:1-(:6烷基，《3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，《1-<:6浣基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或^(23)(24)取代，其中zjnZ4獨立地為-H，-(^-<:5烷基，《1-<:5亞垸基-0-(:1-(:5烷基，芐基或-C3-Cs單環(huán)環(huán)烷基，除-H夕卜，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh，-N(ra)2，《1-<:5亞烷基-0-0:1-(:5烷基，-NH2，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或-d-C6垸基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-Q-d。垸基；或者，N，&和Z4—起形成未被取代或被一個或多個以下基團-d-Cs烷基，苯基，-苯基取代的(:1-(:5烷基，-羥基取代的d-cv烷基，-鹵素，-鹵素取代的d-Cs垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0《1《5垸基，-氰基取代的苯基，-OH，-0《1-(:5烷基，-N(Ra)2,-crc5亞烷基-n(r3)2，-<:1-(:5亞烷基-(:(0)0-(:1-(:5亞烷基^(113)2，-cooh，-q-c5亞垸基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-C^-Q亞烷基-OP(0)(OH)2，-(^隱(:5亞烷基-03(0)2011，陽c(o)o-q-C5垸基，-0<:(0)-<:1-(:5垸基，-q-c5亞垸基-C(0)0-d-Cs垸基，-CrC5亞垸基-C(0)NH-Q-C5烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-Q-Cn)院基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；或者，N和兩個W基團一起形成各自未被取代，或被一個或多個以下基團-CVCV烷基，《3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，苯基，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，苯基取代的CrC5烷基，-羥基取代的<:1《5垸基，-鹵素，-鹵素取代的c廠C5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-<:1-(:5烷基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-<:1-(:5烷基，-N(ra)2，-<:1-(:5亞烷基^(^)2，《1-(:5亞垸基-C(0)0-C,-C5亞烷基-N(Ra)2，-COOH，-C,-Cs亞烷基-O-C廣CV烷基，-<:1-(:5亞垸基-(:3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，-(^-(:5亞垸基-(:0011，-op(o)(oh)2，-OS(0)2OH，-C廣Cs亞垸基-OP(0)(OH)2，-C廣Cs亞垸基-OS(0)20H，-C(O)O-C廣Q烷基，-OC(0)-CrC5垸基，-C廣Cs亞烷基-C(0)0-C廣C5垸基，-d-C5亞烷基-C(0)NH-CrCs垸基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或7-10元二環(huán)氮雜環(huán)，其中各r"蟲立地為-H，-芐基，-C廣do烷基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；R3是—h，—P03h2，-p206h3，—p309h4，—S03h，—C(o)-C,-CV烷基，卩-D-葡糖醛酸基或C-末端o;氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。9.權(quán)利要求8的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中x是-ch2-，-o-，-c(o)-，-nh-或-s-;R1是-(ch2)n-N(r2)(R2)，-0-(CH2)m-N(R2)(R2;^-0-(CH2)m-OR3;各W獨立地為-h，《1-(36烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-c,-C6亞烷基苯基或-苯基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh，-op(0)(oh)2，-os(0)2oh或-n(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-h，《1-<:5烷基或-<:1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-卣素，-oh或-nh2取代；或者，n，Z3和Z4—起形成未被取代或被l-3個以下基團-d-Cs垸基，—苯基，-CrC5亞烷基苯基，-羥基取代的d-Cs烷基，-鹵素，-鹵素取代的Q-C5垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-<:1-(:5烷基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-<:1-(35烷基，-n(ra)2，-<:1-(:5亞烷基-^1(113)2，-C,-Cs亞垸基-C(O)O-C廣Cs亞垸基-N(Ra)2，-COOH，-C廣Cs亞烷基-cooh，-opco;koh)2，-oscco2oh，-c廣Cs亞院基-0PC0)c0H;)2，-c!-Cs亞烷基-os(o)20H，-<:(0)0-<:1-(:5烷基，-oc(o)-Q-Cs烷基，-Q-Cs亞烷基-c(o)o-c廣C5垸基，《1-<:5亞烷基-(:(0)>^-(:1-(:5垸基，-c(o)nh2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-C廣Cio焼基；或者，n和兩個W基團一起形成未被取代或被1-3個以下基團-0:1^5垸基，-苯基，-d-C5亞垸基苯基，-羥基取代的CrCs垸基，-鹵素，-鹵素取代的(:1-(:5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-<:1-0:5垸基，-氰基取代的苯基，-OH，-0《1-<:5垸基，-N(Ra)2，-d-c5亞烷基-n(r3)2，-<:1-(:5亞院基-(:(0)0-(:1-(:5亞烷基->^113)2，-cooh，-q-q亞烷基陽COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-d-C5亞烷基-OP(0)(OH)2，-(:1-<35亞垸基-03(0)2011，-(:(0)0-(:1-(:5垸基，-0(:(0)-(:1-(:5烷基，陽(:1-(:5亞烷基-C(O)O-C廣Cs垸基，-d-Q亞烷基-C(O)NH-d-Cs垸基，-C(0)NH2或-n02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-節(jié)基或-C廣Cio焼基；R3是-H，-p03H2，—P206H3，—P309H4，—s03H，—C(0)-C,-C9烷基，卩-d-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是1-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。10.權(quán)利要求8的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-012-。11.權(quán)利要求8的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中至少一個R2是-d-C6烷基或-CVC8單環(huán)環(huán)垸基。12.權(quán)利要求8的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是l。13.權(quán)利要求8的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中各r"獨立地為-CrC6烷基。14.權(quán)利要求8的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中一個R2是-H。15.具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1是-(CH2)n-OR3;R3是—H，—P03H2，—P206H3，—P309H4，-S03H，-C(O)-C廣CV烷基，(3-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；并且n是1-3的整數(shù)。16.權(quán)利要求15的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1。17.權(quán)利要求15的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是-H。18.具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-;R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，_(CH2)n-OR3或-0-(CH2)m-OR3;各R2獨立地為-H，-d-cv烷基，《3-(:8單環(huán)環(huán)烷基，-d-C6亞垸基苯基，苯基，N-末端a氨基酸殘基，N-末端a氨基羥甲基殘基，N-末端a氨基酸殘基的Q-C6烷基酯或3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，除-H外，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH,-op(o)(oh)2，-os(o)2oh，-d-Ce烷基，-0-<:1-(:6烷基，-<:3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，《1-0:6烷基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或-N(Z3;KZ4;)取代，其中Z3和Z4獨立地為-h，《1-(:5垸基，-<:1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，芐基或-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基，除-h外，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh，-N(ra)2，《1-<:5亞垸基-0-(:1-0:5烷基，-NH2，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或-Q-C6垸基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-d-do院基；或者，N，Z3和Z4—起形成未被取代或被一個或多個以下基團-CrCs烷基，苯基，-苯基取代的d-C5烷基，-羥基取代的<:1-(:5烷基，-鹵素，-鹵素取代的Q-C5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-<:1《5烷基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-<:1-(:5垸基，-N(ra)2，-crc5亞烷基-N(R3)2，-C廣C5亞垸基-C(0)0-d-C5亞烷基-N(Ra)2，-COOH，-d-C5亞垸基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-d-Q亞垸基-OP(0)(OH)2，-(:廣(:5亞垸基-03(0)2011，-c(o)o-CrQ垸基，-0<:(0)-(:1-(:5烷基，-cvc5亞垸基-C(0)0-Q-C5烷基，-d-Cs亞垸基-C(O)NH-d-Cs烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-Q-Cu)院基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；或者，N和兩個W基團一起形成各自未被取代，或被一個或多個以下基團-Q-Cs烷基，《3《8單環(huán)環(huán)垸基，苯基，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，苯基取代的Q-C5垸基，-羥基取代的d-CV烷基，-鹵素，-鹵素取代的CrCs垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-<:1-(:5烷基，-氰基取代的苯基，-oh，-0《1-(:5垸基，-N(ra)2，-(^-(:5亞垸基^(102，-d-Cs亞垸基-c(o)o-d-C5亞烷基-n(r3)2，-cooh，《1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，《1-(:5亞垸基-(:3-(:8單環(huán)環(huán)烷基，-(^-(:5亞烷基-(:0011，-op(o)(oh)2，-OS(0)2OH，-d-Q亞垸基-OP(0)(OH)2，-CVC5亞烷基-OS(0)20H，-C(O)O-d-Cs垸基，-OC(0)-d-C5烷基，-Q-Q亞烷基-C(O)O-d-Cs烷基，-C廣Cs亞垸基-C(0)NH-C廣C5烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或7-10元二環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基，-d-do垸基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；R是—H，—P03H2，—P206H3，—P309H4，—S03H，—C(0)-C廣C9烷基，(3-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；并且n是1-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。19.權(quán)利要求18的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-;R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，—(CH2)n-OR3或-0-(CH2)m-OR3;各W獨立地為-H，《1-(:6烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-d-C6亞垸基苯基或-苯基，除-H外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-齒素，-OH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-H，-<:1-(:5烷基或-(:1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-卣素，-oh或-NH2取代；或者，N，Z3和Z4—起形成未被取代或被l-3個以下基團-d-Q烷基，-苯基，-Q-C5亞垸基苯基，-羥基取代的C,-C5垸基，-鹵素，-鹵素取代的CrC5垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-O-d-Q垸基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-<:1-(:5烷基，-N(ra)2，-<:1-(:5亞烷基->^13)2，-C廣Cs亞烷基-C(0)0-C廣C5亞垸基-N(R3)2，-COOH，-C廣Cs亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-C廣Cs亞垸基-OP(0)(OH)2，-C廣Cs亞垸基-os(o)20H，-c(o)o-c廣cv烷基，-0<:(0)-<:1-<:5垸基，-d-Cs亞垸基-c(o)o-c廣C5烷基，《1-<:5亞烷基-(:(0^11-(:1-(:5垸基，-c(o)nh2或-n02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-節(jié)基或-Ci-Cio院基；或者，N和兩個W基團一起形成未被取代或被1-3個以下基團-(:1《5垸基，-苯基，-(:1-<:5亞烷基苯基，-羥基取代的Q-Cs烷基，-鹵素，-鹵素取代的<:1-(:5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0《1-<:5烷基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-(:1-(:5烷基，-N(ra)2，-c廣Cs亞烷基-n(Ra)2，《1-<:5亞垸基-(:(0)0-(:1-(:5亞烷基^(113)2，-cooh，-d-c5亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-d-Cs亞烷基-OP(0)(OH)2，-<:1-(:5亞烷基-03(0)2011，-c(o)o-d-cv烷基，-oc(o)-d-C5烷基，-q-c5亞垸基-C(0)0-C廣C5垸基，-Q-C5亞烷基-C(0)NH-C廣C5烷基，-C(0)NH2或-n02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各R3獨立地為-H，-芐基或-Ci-Cio院基；r3是—h，—po3h2，—p2o6h3，—p3o9h4，—s03h，—c(0)-c,-C9烷基，卩-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。20.權(quán)利要求18的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-ch2-。21.權(quán)利要求18的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中至少一個W是-d-C6浣基或-C3-C8單環(huán)環(huán)垸基。22.權(quán)利要求18的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1。23.權(quán)利要求8的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中各re獨立地為-d-Q烷基。24.權(quán)利要求8的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中一個R2是-H。25.包括生理學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)和有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。26.包括生理學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)和有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。27.包括生理學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)和有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。28.包括生理學(xué)上可接受的載體或介質(zhì)和有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。29.治療癌癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。30.治療癌癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。31.治療癌癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。32.治療癌癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。33.權(quán)利要求29的方法，進一步包括施予有效量的另一種抗癌劑。34.權(quán)利要求30的方法，進一步包括施予有效量的另一種抗癌劑。35.權(quán)利要求31的方法，進一步包括施予有效量的另一種抗癌劑。36.權(quán)利要求32的方法，進一步包括施予有效量的另一種抗癌劑。37.治療腎衰竭的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。38.治療腎衰竭的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。39.治療腎衰竭的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。40.治療腎衰竭的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。41.治療再灌注損傷的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。42.治療再灌注損傷的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。43.治療再灌注損傷的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。44.治療再灌注損傷的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。45.治療炎性疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。46.治療炎性疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。47.治療炎性疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。48.治療炎性疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。49.治療糖尿病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。50.治療糖尿病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。51.治療糖尿病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。52.治療糖尿病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。53.治療局部缺血病癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。54.治療局部缺血病癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。55.治療局部缺血病癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。56.治療局部缺血病癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。57.治療由器官移植導(dǎo)致的復(fù)氧損傷的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的58.治療由器官移植導(dǎo)致的復(fù)氧損傷的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的±卜nrti.。59.治療由器官移植導(dǎo)致的復(fù)氧損傷的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。60.治療由器官移植導(dǎo)致的復(fù)氧損傷的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的±卜nn.。61.治療神經(jīng)退行性疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。62.治療神經(jīng)退行性疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。63.治療神經(jīng)退行性疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。64.治療神經(jīng)退行性疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。65.治療血管疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。66.治療血管疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。67.治療血管疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。68.治療血管疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。69.治療糖尿病并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。70.治療糖尿病并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。71.治療糖尿病并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。72.治療糖尿病并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。73.治療心血管疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。74.治療心血管疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。75.治療心血管疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。76.治療心血管疾病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。77.治療勃起功能障礙的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。78.治療勃起功能障礙的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。79.治療勃起功能障礙的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。80.治療勃起功能障礙的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。81.治療勃起功能障礙的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的具有下式(IIc)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X是-CHr，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-;R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-0-(CH2)m-OR3;各R2獨立地為-H，-<:1-<:6垸基，-<:3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，-d-C6亞垸基苯基，苯基，N-末端a氨基酸殘基，N-末端a氨基羥甲基殘基，N-末端a氨基酸殘基的d-C6烷基酯或3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，除-H外，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-d-Ce垸基，-0-(31-(:6垸基，-(^3-(:8單環(huán)環(huán)烷基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，-^-0:6烷基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或^(23)(24)取代，其中zjpZ4獨立地為-h，-d-Q烷基，《1-(:5亞垸基-0《1-(:5烷基，芐基或-CVC8單環(huán)環(huán)垸基，除-H夕卜，其各自獨立地未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh，-N(ra)2，-<:1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，-NH2，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或-CVC6垸基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-Q-do烷基；或者，N，&和Z4—起形成未被取代或被一個或多個以下基團《1《5烷基，苯基，-苯基取代的CrCV烷基，-羥基取代的Q-Q烷基，-鹵素，-鹵素取代的Q-C5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-<:1-(:5垸基，-氰基取代的苯基，-OH，-0-(:1-(:5烷基，-N(Ra)2，-Q-C5亞烷基-n(r3)2，-<:1-(:5亞烷基-(:(0)0-(:1-(:5亞烷基-:^113)2，-cooh，-q-q亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-Q-Q亞烷基-OP(0)(OH)2，-Q-C5亞烷基-OS(0)20H，-qCOO-d-Cs烷基，-OC(O)-Ci-Cs垸基，-C,-Cs亞垸基-C(0)0-C,-C5垸基，-d-Cs亞烷基-C(O)NH-d-Cs烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-d-do院基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；或者，N和兩個W基團一起形成各自未被取代，或被一個或多個以下基團《1《5烷基，-(:3-<:8單環(huán)環(huán)垸基，苯基，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，苯基取代的CpC5烷基，-羥基取代的<:1-(:5垸基，-鹵素，-鹵素取代的Q-Cs烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-(:1-(:5垸基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-<:1-(:5垸基，-n(ra)2，-d-Q亞烷基-n(r3)2，-(:1-<:5亞垸基-c(o)o-d-C5亞垸基-N(r3)2，-cooh，-<:1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，-<:1-(:5亞垸基-C3-Q單環(huán)環(huán)烷基，《1-<:5亞烷基-(:0011，-op(o)(oh)2，-OS(0)2OH，-C廣Q亞垸基-OP(0)(OH)2，-Q-Cs亞垸基-OS(0)20H，-C(0)0-C廣C5烷基，-OC(O)陽d-Cs垸基，-Q-Q亞烷基-C(O)O隱d-Cs垸基，-C廣Cs亞垸基-C(0)NH-C廣C5垸基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或7-10元二環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基，-C廣do垸基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；R3是—H，—P03H2，—P206H3,—P309H4，_S03H，—C(0)誦C廣C9烷基，(3-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。82.權(quán)利要求81的方法，其中X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-;R1是—(CH2)n-N(R2)(R2)，-0-(CH2)m-N(R2)(R2)，—(CH2)n-OR3或-0-(CH2)m-OR3;各W獨立地為-H，《1-<:6烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-^-0:6亞垸基苯基或-苯基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-OH，-OP(0)(OH)2，-os(0)2oh或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-h，-<:1《5垸基或-(:1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5垸基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh或-NH2取代；或者，N，Z3和Z4—起形成未被取代或被l-3個以下基團-CrC5烷基，-苯基，-CrCs亞垸基苯基，-羥基取代的d-Cs烷基，-卣素，-鹵素取代的d-Cs垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-O-d-Cs烷基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-<:1-(:5垸基，-N(ra)2，-(^-(:5亞院基^(113)2，-CVQ亞烷基-C(0)0-C廣C5亞烷基-N(R3)2，-COOH，-C廣Cs亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-d-Q亞烷基陽OP(0)(OH)2，-Q-C5亞垸基-os(o)20H，-<:(0)0-(:1-(:5垸基，-0<:(0)-(:1-(:5烷基，-c廣Cs亞烷基-c(o)o-d-C5烷基，-(:1-<:5亞垸基-(:(0)]^1-(:1-(:5烷基，-c(o)nh2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-Ci-Cio焼基；或者，N和兩個W基團一起形成未被取代或被1-3個以下基團-c廣C5垸基，-苯基，-(:1-<:5亞垸基苯基，-羥基取代的c,-C5垸基，-鹵素，-鹵素取代的CrCs烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-(:1-€:5烷基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-<:1-(:5垸基，-N(ra)2，-d-Q亞垸基-n(r3)2，-(:1-<:5亞垸基-(:(0)0-(:1-(:5亞烷基-:^113)2，-cooh，-c廣Cs亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH,-CVQ亞烷基-OP(0)(OH)2，-Q-Q亞垸基-OS(0)20H，-C(0)0-CVC5垸基，-OC(0)-CrC5烷基，-C廣Cs亞垸基-C(0)0-C廠C5烷基，-CrC5亞烷基-C(0)NH-d-C5烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-C廣Cio焼基；r3是一h，—po3h2，—p2o6h3，—p3o9h4，—S03h，—C(0)-C,-C9垸基，(3-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是1-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。83.治療尿失禁的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。84.治療尿失禁的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。85.治療尿失禁的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。86.治療尿失禁的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。87.治療尿失禁的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的具有下式(IIC)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(lie)或其藥學(xué)上可接受的鹽其中x是-CH2-，-o國，-c(o)-，-nh-或-s-;r1是-(ch2)n-n(r2)(r2)，-0-(ch2)m-n(r2)(r2)，-(ch2)n-or3或-0-(ch2)m-or3;各R2獨立地為-h，-<:1-(:6烷基，《3-(:8單環(huán)環(huán)垸基，-CrC6亞烷基苯基，苯基，N-末端a氨基酸殘基，N-末端a氨基羥甲基殘基，N-末端a氨基酸殘基的CVC6烷基酯或3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，除-H外，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh，-op(o)(oh)2，-os(o)2oh，《1-<:6垸基，-0-<:1-(:6垸基，-<:3-(:8單環(huán)環(huán)烷基，3-7元單環(huán)雜環(huán)，《1-<:6垸基取代的3-7元單環(huán)雜環(huán)或^(23^4)取代，其中Z3和Z4獨立地為-h，-CrCs垸基，-<:1-(:5亞烷基-0-<:1-(:5烷基，節(jié)基或-C3-Cs單環(huán)環(huán)烷基，除-H夕卜，其各自獨立地未被取代，或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh，-n(ra)2，《1《5亞垸基-0《1-(:5烷基，-nh2，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或-q-C6烷基取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)取代，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-Q-Qo烷基；或者，n，&和Z4—起形成未被取代或被一個或多個以下基團-Q-Cs垸基，苯基，-苯基取代的<:1-(:5烷基，-羥基取代的cvc5烷基，-鹵素，-鹵素取代的C廠C5烷基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-d-C5烷基，-氰基取代的苯基，-oh，-0-<:1-(:5烷基，-n(ra)2，-d-Cs亞烷基-n(r3)2,《1-(:5亞烷基-(:(0)0-(:1-(:5亞烷基-:^1^)2，-cooh，-d-Cs亞烷基-COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-d-C5亞烷基-OP(0)(OH)2，-d-C5亞烷基-OS(0)20H，-C(0)0-d陽C5垸基，-OC(0)-CrC5烷基，-d-C5亞垸基-C(0)0-d-Cs垸基，-CrC5亞烷基-C(O)NH-d-Cs垸基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，芐基或-d-do烷基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；或者，N和兩個W基團一起形成各自未被取代或被一個或多個以下基團-d-Cs垸基，-。3-(:8單環(huán)環(huán)烷基，苯基，3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，苯基取代的CrC5垸基，-羥基取代的d-Cs垸基，-鹵素，-鹵素取代的c廣C5垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-<:1-(:5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-0《1-(:5垸基，-N(Ra)2，-CVC5亞垸基-N(R3)2，-CVC5亞烷基-c(o)o-d-C5亞垸基-n(r3)2，-cooh，《1-<:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，-<:1-(:5亞烷基-C3-Q單環(huán)環(huán)烷基，《1《5亞烷基-(:0011，-op(o)(oh)2，-OS(0)2OH，-d-C5亞烷基-OP(0)(OH)2，-CVC5亞烷基-OS(0)2。H，-CXCOO-Q-Cs烷基，-OC(O)-Q-Cs垸基,-Q-C5亞烷基-C(O)O-C廣Cs烷基，-Q-C5亞烷基-C(0)NH-Q-Q烷基，-C(0)NH2或-N02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)或7-10元二環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基，-Crdo烷基；或者，N和兩個Ra基團一起形成3-7元單環(huán)氮雜環(huán)；R3是—H，—P03H2，—P206H3，—P309H4，—S03H，—C(0)-C廠C9垸基，P-D-葡糖醛酸基或C-末端a氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。88.權(quán)利要求87的方法，其中X是-CHr，-O-，-C(O)-，-NH國或-S-;R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，—0-(CH2)m-N(R2)(R2)，—(CH2)n-OR3或-0-(CH2)m-OR3;各W獨立地為-H，《1-(:6烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-(:1《6亞烷基苯基或-苯基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-卣素，-OH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中zj卩Z4獨立地為-H，-(:1-<:5烷基或-(:1-(:5亞烷基-0-(:1-(:5烷基，除-h外，其各自未被取代或被一個或多個以下基團-鹵素，-oh或-NH2取代；或者，N，Z3和Z4—起形成未被取代或被l-3個以下基團-CVC5烷基，-苯基，-^《5亞烷基苯基，-羥基取代的c,-cv烷基，-鹵素，-鹵素取代的d-C5垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-0-<:1-(:5垸基，-氰基取代的苯基，-oh，-o-d-Cs烷基，-n(ra)2，-(:1-<:5亞垸基^(1^)2，-d-C5亞烷基-C(O)O-C廣Cs亞烷基-N(Ra)2，-COOH，-C廣Cs亞烷基-cooh，-opcoxoh)2，-os(o;>2oh，-d-Cs亞院基-opcoxoh;b，-C廣Cs亞垸基-os(o)20H，《(0)0-(:1-(:5垸基，-0<:(0)-(:1-(:5烷基，-Ci-C5亞垸基-C(O)O-d-Cs烷基，-C廣Q亞烷基-C(O)NH-C廣Cs垸基，-C(0)NH2或-n02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-Ci-Cio院基；或者，N和兩個W基團一起形成未被取代或被l-3個以下基團-<:1《5垸基，-苯基，-Q-C5亞烷基苯基，-羥基取代的d-C5烷基，-鹵素，-鹵素取代的<:1《5垸基，-鹵素取代的苯基，-亞苯基-O-CrCV烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-d-Cs垸基，-N(Ra)2，-CVC5亞垸基-n(r3)2，-(:1-(:5亞烷基-(:(0)0-(:1-(:5亞垸基->^(1^)2，-cooh，-cvq亞烷基陽COOH，-OP(0)(OH)2，-OS(0)2OH，-C廣Cs亞烷基-OP(0)(OH)2，-CVC5亞烷基-OS(0)20H，-C(0)0-d-C5垸基，-OC(O)-d-Cs烷基，-Q-C5亞烷基-C(0)0-d-C5垸基，-CrC5亞垸基-C(0)NH-C!-C5垸基，-C(0)NH2或-n02取代的3-7元單環(huán)氮雜環(huán)，其中各Ra獨立地為-H，-芐基或-Ci-Ci。院基；113是—H，—P03H2，_P206H3，—P309H4，—S03H，—C(O)-C廣CV烷基，P-D-葡糖醛酸基或C-末端ce氨基酸殘基；n是l-10的整數(shù)；并且m是2-10的整數(shù)。89.治療早產(chǎn)兒并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。90.治療早產(chǎn)兒并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。91.治療早產(chǎn)兒并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。92.治療早產(chǎn)兒并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。93.治療心肌病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。94.治療心肌病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。95.治療心肌病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。96.治療心肌病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。97.治療視網(wǎng)膜病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。98.治療視網(wǎng)膜病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。99.治療視網(wǎng)膜病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。100.治療視網(wǎng)膜病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。101.治療腎病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。102.治療腎病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。103.治療腎病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。104.治療腎病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。105.治療神經(jīng)病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。106.治療神經(jīng)病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求8的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。107.治療神經(jīng)病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求15的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。108.治療神經(jīng)病的方法，包括向需要治療的受試者施予有效量的權(quán)利要求18的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及茚并異喹啉酮類似物，包括有效量的茚并異喹啉酮類似物的組合物，以及治療或預(yù)防炎性疾病，再灌注損傷，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，由器官移植導(dǎo)致的復(fù)氧損傷，局部缺血病癥，神經(jīng)退行性疾病，腎衰竭，血管疾病，心血管疾病，癌癥，早產(chǎn)兒并發(fā)癥，心肌病，視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病，勃起功能障礙或尿失禁的方法，該方法包括向需要治療的受試者施予有效量的茚并異喹啉酮類似物。文檔編號A61K31/4738GK101316592SQ200680038619公開日2008年12月3日申請日期2006年8月23日優(yōu)先權(quán)日2005年8月24日發(fā)明者普拉卡什·賈格塔普,杜伊-峰·范-胡申請人:伊諾泰克制藥公司