專利名稱：表現(xiàn)出改善的釋放速率的生物可降解的微粒藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及藥學(xué)(即藥理學(xué))活性劑的持續(xù)釋放。本發(fā)明特別涉及制備 含有藥學(xué)活性劑、尤其是眼用活性劑的微嚢和微球的方法和裝置。
背景技術(shù)：
藥理學(xué)活性劑可全身施用，如口服或靜脈內(nèi)施用，或局部施用，如外 用或皮下施用。在這兩種情況中，經(jīng)常需要向靶標(biāo)位置遞送一定劑量的這 些活性劑，該劑量不超過(guò)其可被立即代謝的量，因?yàn)檫^(guò)量的劑量是無(wú)用的 和/或有害的。這通常要求以規(guī)律的時(shí)間間隔施用藥物，這可能是費(fèi)力的和 /或不切實(shí)際的并且還可能導(dǎo)致施用失誤。
作為替代選擇，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了藥理學(xué)活性劑遞送系統(tǒng)，借此可在一段時(shí) 間中(優(yōu)選以一致的、持續(xù)釋放的量)遞送活性劑。特別對(duì)于局部施用活性 劑，已經(jīng)通過(guò)使用含有活性劑和一種或多種無(wú)藥理學(xué)活性的材料的微粒實(shí) 現(xiàn)了持續(xù)釋放。微?？煞譃?微球"和"微嚢"，其彼此不同。微球通常 指其中藥物分子分散在整個(gè)聚合物基質(zhì)中的單片型制劑(monolithic type formulation)。另一方面，微嚢指其中藥芯被連續(xù)的聚合物基質(zhì)和外殼所包 圍的貯庫(kù)裝置。微囊的藥芯可包含藥物本身或含有藥物的微球。
微粒被遞送至所需位置并在延長(zhǎng)的一段時(shí)間中從其中釋放活性劑。對(duì) 于眼部應(yīng)用，可以例如通過(guò)使用設(shè)計(jì)好的插管注射到眼的后部來(lái)遞送微?；蛘邔⑵渥鳛橹踩胛镆搿?br> 活性劑從微球中的釋放可能涉及聚合物基質(zhì)的熔化、溶解和/或生物降 解。在孩t嚢的情況下，活性劑必須滲透過(guò)外殼以到達(dá)靶標(biāo)位置。這可通過(guò) 外殼的機(jī)械破裂、熔化、溶出、消蝕和/或生物降解和/或活性劑通過(guò)外殼的 擴(kuò)散來(lái)實(shí)現(xiàn)。
特別地，可以使用與藥學(xué)活性劑形成基質(zhì)和/或包封藥學(xué)活性劑的生物 可降解材料如聚合物作為持續(xù)釋放系統(tǒng)。"生物可降解"是指材料在機(jī)體
內(nèi)的生理?xiàng)l件下降解或分解以便降解產(chǎn)物可,皮機(jī)體排泄或吸收。使用生物 可降解的聚合物能通過(guò)利用聚合物的生物可降解性控制活性劑的釋放來(lái)提 供活性劑的持續(xù)釋放，從而提供更為一致的、持續(xù)的遞送水平。
現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了幾種生產(chǎn)微粒的方法，包括溶劑萃取法、低溫澆鑄法、
凝聚法、熱熔法、界面交聯(lián)法、界面聚合法、噴霧干燥法、超臨界流體膨 脹法、超臨界流體反溶劑結(jié)晶法和溶劑蒸發(fā)法。溶劑萃取法包括使用有機(jī) 溶劑溶解水不溶性聚合物。將藥物以溶解或*形式加入聚合物溶液中，
然后在含有表面活性劑的水相中將混合物乳化。有機(jī)溶劑擴(kuò)散入水相有利
于固體聚合物微球的沉淀。該技術(shù)的實(shí)例可在美國(guó)專利4,389,330 (授予 Tice等人)中找到。
已經(jīng)利用稱為低溫澆鑄法的工藝來(lái)生產(chǎn)微粒。在美國(guó)專利5,019,400(授 予Gombotz等人)描述的該工藝中，將聚合物與可溶解于或以微粒形式分 散于該溶劑中的活性劑一起溶解于溶劑中。在低于聚合物/活性劑溶液水點(diǎn) 的溫度下將聚合物/活性劑混合物霧化入含有液體非溶劑的容器中并用液 化氣體覆蓋。冷的液化氣體或液體立即冷凍聚合物微滴。當(dāng)微滴和用于聚 合物的非溶劑溫?zé)釙r(shí)，微滴中的溶劑融化并被萃取入非溶劑中，產(chǎn)生硬化 的微球。
凝聚法基于親水性聚合物的均質(zhì)聚合物溶液鹽析或相分離成為富含聚 合物的第二液相的小微滴。當(dāng)通過(guò)加入強(qiáng)親水物質(zhì)或與水混溶的非溶劑使
聚合物水溶液部分脫水或去溶劑化時(shí)，水溶性聚合物在水中濃縮形成富含 聚合物的相。這稱為"單，，凝聚法。如果水不溶性藥物顆粒以混懸液或乳液的形式存在，則在適當(dāng)?shù)臈l件下在藥物顆粒表面形成富含聚合物的相以 形成嚢。在"復(fù)"凝聚法中，通過(guò)兩種分散的帶有相反電荷的親水性聚合 物(膠體)之間的相互作用誘發(fā)富含聚合物的復(fù)合(凝聚)相。在包括美國(guó)專利
2，800，457 (授予Green等人)在內(nèi)的很多專利中對(duì)該工藝進(jìn)行了描述。
對(duì)熱熔或凍凝工藝已有描述，其中將活性劑與在高溫熔化的聚合物混 合。然后將混合物轉(zhuǎn)移至離心噴霧器中并將形成的微滴冷卻，收集。在美 國(guó)專利3,080,293 (授予Koff)中對(duì)該工藝進(jìn)行了描述。或者，如美國(guó)專利 4，898，734 (授予Mathiowitz等人)中所述，將活性劑與熔化的聚合物混合， 然后將熔化的混合物混懸在不混溶的溶劑中，在聚合物熔點(diǎn)以上加熱并持 續(xù)攪拌。 一旦乳液穩(wěn)定，將其冷卻，直到芯材固化。
如果聚合物具有能通過(guò)離子交聯(lián)的官能團(tuán)或多功能分子，則可以使用 界面交聯(lián)法。如美國(guó)專利4，138,362(授予Vassiliades等人)所述，例如，通 過(guò)界面交聯(lián)法生產(chǎn)微粒包括混合與水不混溶的含有油溶多功能交聯(lián)劑的油 性材料和聚合物乳化劑的水溶液。形成含有以顯微鏡可見(jiàn)的乳滴形式* 在含有乳化劑的連續(xù)水相中的多功能交聯(lián)劑的水包油乳液，通過(guò)用多功能 交聯(lián)劑進(jìn)行的乳化劑交聯(lián)形成固體嚢壁。
界面聚合法需要能在兩種不相混溶的物質(zhì)的界面聚合以形成膜的單 體。美國(guó)專利4，119，565(授予Baatz等人)公開(kāi)了一種包封的工藝，其中將 多官能化合物溶于芯材中，或溶于惰性溶劑或溶劑混合物中，隨后與芯材 混合。然后將均質(zhì)的混合物引入與其不混溶的含有催化多官能化合物聚合 的材料的液相例如水中。
另一種已知的4敫粒工藝是噴霧干燥法，其中將用于形成顆粒主體 (bulk)的固體形成材料如聚合物溶于適宜的溶劑中，形成溶液。或者，可 將該材料在非溶劑中混懸或乳化以形成混懸液或乳液。然后加入活性劑并 將溶液霧化形成^t滴的細(xì)霧。然后使微滴進(jìn)入干燥室，在干燥室中它們與
千燥氣體接觸。將溶劑由微滴蒸發(fā)入干燥氣體中以固化微滴，從而形成顆 粒。然后將顆粒與干燥氣體分離并進(jìn)行收集。在美國(guó)專利6,308,434 (授予 Chickering， III等人)及其中公開(kāi)的參考文獻(xiàn)中對(duì)該工藝進(jìn)行了描述。使用超臨界流體膨脹法形成微粒包括在升高的壓力下將固體材料快速 溶解于超臨界流體溶液中，然后使溶液快速膨脹至相對(duì)低壓的區(qū)域。這產(chǎn) 生分子噴霧，其被排入收集室。將溶劑蒸發(fā)并泵出，收集顆粒。在美國(guó)專
利4,734,451 (授予Smith)中對(duì)該工藝的實(shí)例進(jìn)行了描述。
在美國(guó)專利6,461,642 (授予Bisrat等人)中公開(kāi)的超臨界反溶劑結(jié)晶法 包括將活性劑和任選地一種或多種載體材料溶解在第一溶劑中，將溶液和 超臨界或亞臨界流體引入裝置中，其中流體含有反溶劑(如二氧化碳)和第 二溶劑。所形成的基本上是結(jié)晶性的顆粒含有溶劑化形式的活性劑。該顆 ?？蛇M(jìn)一 步使用超臨界或亞臨界狀態(tài)中的干燥反溶劑來(lái)干燥。
一種廣泛使用的工藝?yán)萌軇┱舭l(fā)來(lái)形成含有活性劑的微粒。在溶劑 蒸發(fā)工藝中，將活性劑和基質(zhì)材料溶解于揮發(fā)性的有機(jī)溶劑中，該溶劑最 終通過(guò)升高溫度和/或降低壓力被除去。最廣泛使用的用于通過(guò)溶劑蒸發(fā)法 形成微粒的裝置包括旋轉(zhuǎn)裝置，其經(jīng)常被稱為旋流盤(spinningdisk)。在美 國(guó)專利3,015,128 (1962年1月2日授予G. R. Somerville， Jr.)中首次對(duì)旋 流盤工藝進(jìn)行了描述，在此將其公開(kāi)的與旋流盤工藝有密切關(guān)系的內(nèi)容全 部引入作為參考，引入程度以與本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容不相抵觸為限。
自從旋流盤技術(shù)出現(xiàn)以來(lái)，已經(jīng)引入了很多對(duì)方法和裝置的改進(jìn)；但 是，多種與之有關(guān)的問(wèn)題并未減少。例如經(jīng)常獲得寬的粒度分布。重要的 是，粒度分布越窄，活性劑的劑量越具有可計(jì)算性和可重復(fù)性。另外，產(chǎn) 生"純"包衣材料顆粒(空白(placebo)顆粒)。如果施用空白顆粒，將導(dǎo)致 劑量稀釋，或者如果必須將空白顆粒與含有活性劑的孩史粒分離，將會(huì)導(dǎo)致 額外的制造費(fèi)用。而且，發(fā)生微粒聚集，這會(huì)進(jìn)一步影響粒度分布。需要 能夠生產(chǎn)具有窄粒度分布的微粒、減少空白顆粒形成、降低顆粒聚集和改 善產(chǎn)品產(chǎn)率的裝置和方法。
發(fā)明概述
提供了生產(chǎn)具有這些所需性質(zhì)的旋流盤裝置，其中該裝置含有基本上 呈圓形的旋流盤，旋流盤包括基本上光滑的環(huán)形盤表面，盤表面包括基本上平的斜面，其中其外周緣限定了第一直徑，其內(nèi)周緣限定了第二直徑，
并且其中內(nèi)周緣包圍的區(qū)域包括貯存器(reservoir),貯存器包括其由環(huán)形盤 表面的內(nèi)周緣所限定的頂部，并且其中貯存器部分被位于貯存器底部與貯 存器頂部之間的第三直徑所限定，其中第三直徑大于第二直徑。旋流盤裝 置可以包括在環(huán)形盤表面以下并且接近其外周緣的基本上平的表面，其中 所述基本上平的表面位于基本上平行于旋流盤的旋轉(zhuǎn)軸的平面中。另外， 環(huán)形盤表面的外周緣可以包括鋸齒(serrations)。
提供了利用上述旋流盤裝置生產(chǎn)微粒的方法。在其一個(gè)實(shí)施方案中， 通過(guò)以下操作生產(chǎn)微球?qū)⒒钚詣┡c基質(zhì)材料組合以形成組合物，將該組 合物引入旋流盤裝置的貯存器，操作該裝置生產(chǎn)包含活性劑和基質(zhì)材料的 微球。在其另一個(gè)實(shí)施方案中，還提供了生產(chǎn)微嚢的方法，其中將微球與 包衣材料組合并引入旋流盤裝置的貯存器，操作該裝置生產(chǎn)包含用包衣材 料包衣的孩支球的微嚢?；钚詣┛砂ㄋ幚韺W(xué)活性劑，基質(zhì)和包衣材料可包 括生物可降解的聚合物。
還提供了包含含有生物可降解的聚合物和眼用活性劑的微粒的制劑。 眼用活性劑可包括乙酸阿奈可他；其醇形式、其衍生物，及它們的組合。 在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑包含含有眼用活性劑的微球。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，該制劑包含含有眼用活性劑的微嚢。
提供了包含當(dāng)引入活有機(jī)體時(shí)以基本上零級(jí)速率釋放藥理學(xué)活性劑的 微嚢的制劑。微嚢包含含有生物可降解的聚合物且含有大于約15重量％的 藥理學(xué)活性劑和生物可降解的聚合物包衣材料的孩t球。在一個(gè)方面，以基 本上零級(jí)進(jìn)行的藥理學(xué)活性劑的釋放持續(xù)至少約四周的 一段時(shí)間。
提供了通過(guò)上述方法制備的微嚢，其中當(dāng)引入活有機(jī)體時(shí)，該微嚢以 基本上零級(jí)的速率釋放藥理學(xué)活性劑。這些微嚢包含在微球芯上的生物可 降解的聚合物包衣材料，微球芯包含生物可降解的聚合物和藥理學(xué)活性劑。 微球含有約15重量％的藥理學(xué)活性劑。在一個(gè)方面，以基本上零級(jí)進(jìn)行的 藥理學(xué)活性劑的釋力文持續(xù)至少約四周的一段時(shí)間。附圖簡(jiǎn)述
為了更充分地理解本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)結(jié)合所附的附圖對(duì)以下描述進(jìn)
行介紹，其中


圖1以示意圖來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的旋流盤裝置；
圖2以示意圖來(lái)說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)的旋流盤；
圖3以示意圖來(lái)說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)的旋流盤；
圖4A以示意圖來(lái)說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)的旋流盤；
圖4B以示意圖來(lái)說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)的旋流盤；
圖4C以示意圖來(lái)說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)的旋流盤；
圖5以示意圖來(lái)說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)的旋流盤；
圖6以示意圖來(lái)說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)旋流盤；
圖7以示意圖來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的旋流盤的側(cè)視圖8以示意圖來(lái)說(shuō)明圖7中所描述的旋流盤的一個(gè)實(shí)施方案的俯視圖9表示通過(guò)比較用本發(fā)明的旋流盤和常規(guī)旋流盤生產(chǎn)的理想 (hypothetical)微粒群而產(chǎn)生的粒度分布曲線；
圖IO表示按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案所生產(chǎn)的微粒的放大圖，其中形 成的空白顆粒的數(shù)目減少；
圖11表示按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案所生產(chǎn)的微嚢的放大圖，其中微 嚢顯示出改善的包衣均一性；
圖12表示使用常規(guī)旋流盤所生產(chǎn)的微嚢的放大圖13表示使用常規(guī)旋流盤所生產(chǎn)的微囊的另一個(gè)放大圖；和
圖14表示描述隨時(shí)間流逝從本發(fā)明所生產(chǎn)的各種微粒中釋放的活性 劑的量的圖。
發(fā)明詳述
圖l描述了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的旋流盤裝置100。該旋流盤 裝置100包括旋流盤105，旋流盤105通過(guò)連接桿120與攪拌器馬達(dá)115 連接。；旋流盤105通?；旧蠟閳A形，可具有約10mm至約300mm的直徑。如以下將更詳細(xì)描述的那樣，旋流盤105可具有多種表面特征并且可 包括各種幾何形狀。攪拌器馬達(dá)115在旋流盤裝置100內(nèi)由馬達(dá)安裝架125 來(lái)支撐。可通過(guò)水、氣或電來(lái)驅(qū)動(dòng)的攪拌器馬達(dá)115適于通過(guò)連接桿120 來(lái)旋轉(zhuǎn)旋流盤105。攪拌器馬達(dá)115包括適于以各種速度如約60 rpm至約 25,000 rpm的速度來(lái)旋轉(zhuǎn)旋流盤105的速度控制系統(tǒng)(未顯示)。
旋流盤裝置100還包括樣品遞送系統(tǒng)130，其包括一個(gè)或多個(gè)送料容 器135、 一個(gè)或多個(gè)流體泵140和流體遞送系統(tǒng)145。流體遞送系統(tǒng)145 通常包括通過(guò)其將旋流盤裝置100中待加工的材料引到旋流盤105上的管。 流體泵140通常適于通過(guò)流體遞送系統(tǒng)145以約0至約750 g/min的流速 將流體從送料容器135遞送至旋流盤105。送料容器135包括一個(gè)或多個(gè) 適于幫助將引入送料容器135的材料進(jìn)行混合的攪拌工具150(如攪拌器)， 并且可任選包括適于控制其中所含材料的溫度的溫度控制系統(tǒng)(未顯示)。
緊鄰旋流盤105的是加熱單元155，如所示的那樣，其可與旋流盤105 接觸或構(gòu)成旋流盤105的一部分，或者作為替代選擇，設(shè)置在與旋流盤105 非常接近的無(wú)接觸的附近。適合的加熱單元155包括但不限于電容加熱器、 電阻加熱器、液體循環(huán)加熱器、熱風(fēng)槍等。
旋流盤裝置100包括加工室160，其將旋流盤105周圍的空間牢牢密 封并且可操作地連接于適于將加工室160內(nèi)的環(huán)境維持在控制的氣氛下的 氣源(未顯示)。加工室160可任選包括適于控制加工室160內(nèi)的壓力的真 空源(未顯示)。加工室160內(nèi)所維持的氣體環(huán)境可包括空氣或一種或多種 有些惰性的氣體，其通過(guò)氣體供給工具(未顯示)提供給加工室160。加工室 160可包括可控?zé)岬?thermally controllable)內(nèi)表面，該內(nèi)表面包括例如但 不限于夾套不銹鋼等材料。作為替代選擇或另外地，加工室160可包括具 有低導(dǎo)熱性的內(nèi)表面，例如但不限于塑料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所使用的 塑料是高密度聚乙烯(HDPE)，但是本發(fā)明不限于這種材料，可以使用其它 類似適合的材料。
加工室160可以包括錐形底貯罐，該錐形底貯罐含有包括上述材料的 內(nèi)表面。旋流盤裝置100還可包括樣品收集系統(tǒng)165，其可操作地連接于加工室160。適合的樣品收集系統(tǒng)165包括但不限于旋風(fēng)分離器?？刹僮?地連接于樣品收集系統(tǒng)165的可以是排出系統(tǒng)170，其可包括一個(gè)或多個(gè) 過(guò)濾器175、 一個(gè)或多個(gè)鼓風(fēng)才幾180、 一個(gè)或多個(gè)氣流控制閥185和一個(gè)或 多個(gè)通氣口 l卯。包括樣品收集系統(tǒng)165的旋風(fēng)分離器還可包括可控?zé)岬?內(nèi)表面，例如不限于夾套不銹鋼，和/或具有低導(dǎo)熱性的表面，例如不限于 塑料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所使用的塑料是高密度聚乙烯(HDPE),但是本 發(fā)明不限于這種材料，可以使用其它類似適合的材料。
另外，如以下將更詳細(xì)描述的那樣，樣品收集系統(tǒng)165可連續(xù)運(yùn)行。 旋流盤裝置100與其所生產(chǎn)的微粒接觸的表面包括但不限于加工室160和 樣品收集系統(tǒng)165的表面，其可被溫度控制設(shè)備(未顯示)進(jìn)行熱控制以減 少顆粒聚集。
圖2-6描述了現(xiàn)有技術(shù)的旋流盤。圖2表示美國(guó)專利3,015，128(授予 Somerville， Jr.)中所公開(kāi)的基本上平的旋流盤，使用該旋流盤通過(guò)經(jīng)管線 221將材料引入旋流盤215的其中心附近的223的表面來(lái)生產(chǎn)微粒。使用 可操作地與其連接的馬達(dá)(未顯示)由驅(qū)動(dòng)軸217使旋流盤215旋轉(zhuǎn)，從而 將引到旋流盤215的表面223上的材料放射狀地向外沿表面223推到旋流 盤215的周緣224，在此材料由隨機(jī)的點(diǎn)被向外拋射并從而分離成離散的 顆粒228。
圖3表示美國(guó)專利4，256，677(授予Lee)中所公開(kāi)的現(xiàn)有技術(shù)的旋流盤， 該旋流盤在其周邊附近有齒。如其中所描述的那樣，將材料通過(guò)出口317 輸送到旋轉(zhuǎn)盤321的表面上，旋轉(zhuǎn)盤321在其周邊附近有齒320。對(duì)出口 317進(jìn)行設(shè)置以便由此引入的材料與其周邊附近的帶齒盤321的表面接觸。 就通過(guò)出口 317引入材料而言，帶齒盤321是凸的，使用設(shè)置在帶齒盤321 周緣附近的加熱元件324進(jìn)行加熱。使用以前所述的常規(guī)旋流盤方法由此 生產(chǎn)孩i粒。
圖4A-4C描述了美國(guó)專利4，675，140 (授予Sparks等人)中所公開(kāi)的現(xiàn) 有技術(shù)的旋流盤，該旋流盤具有凹面幾何形狀。圖4A表示角形旋流盤490, 向其上引入熔化或溶解的包衣材料421和芯材427，其可包含固體顆?；蛞后w微滴。使用以前所述的常規(guī)旋流盤方法由此生產(chǎn)包括具有液體包衣層
427a的芯顆粒427和過(guò)量未使用的包衣材料421的微滴421a的微粒。圖 4B表示拋物線形旋流盤492，圖4C表示S形旋流盤494，它們?nèi)缟纤?形成微粒。
圖5表示美國(guó)專利5,643,594 (授予Dorian等人)中所公開(kāi)的具有杯形 旋轉(zhuǎn)部件的現(xiàn)有技術(shù)的旋流裝置。如其中所述，杯512接受通過(guò)溝槽或管 519提供的在包衣聚合物溶液中的顆?；鞈乙旱幕旌衔?18。杯512包括混 合室520，其延伸入向上分叉的圓錐形側(cè)壁522,終止于上側(cè)邊或緣525。 利用以前所述地常規(guī)旋流盤方法，杯512被設(shè)計(jì)用于沿一般為水平的軌跡 放射狀地向外發(fā)射小珠512。
圖6表示Johnson， D.E.等人，"對(duì)用于氯丙溱及其代謝物的氣相色鐠法 的玻璃小珠進(jìn)行包衣的新方法(A New Method for Coating Glass Beads for Use In Gas Chromatography of Chloropromazine and Its Metabolites)," / GVw C%/ww.， 3， 345-47 (1965)中所述的常規(guī)的現(xiàn)有技術(shù)的旋流裝置("常規(guī) 盤")，將其公開(kāi)的與旋流盤有密切關(guān)系的內(nèi)容在此全部引入作為參考， 引入程度以與本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容不相抵觸為限。其中描述的常規(guī)盤包括凹 面幾何形狀，其中從其中心到外周盤表面呈S形彎曲。為了一般性公開(kāi)如 下所討論的本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，以上所引用的參考文獻(xiàn)中描述的常規(guī)盤 構(gòu)成了比較的標(biāo)準(zhǔn)。
圖7描述了包括本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的旋流盤。旋流盤105包括基 本上光滑的環(huán)形表面706，其位于本文所定義的旋流盤105的頂面上。旋 流盤105包括外周緣707。旋流盤105還包括由旋流盤105的內(nèi)周緣709 所部分限定的并設(shè)置在其中心的貯存器708。貯存器708具有垂直位移H,， 其可為約5mm至約20mm。直徑D3限定了貯存器708的最大寬度，而直 徑D2限定了貯存器708的最小寬度。直徑D3可在約lmm至約20mm的 范圍內(nèi)。直徑D2可以在約lmm至約20mm的范圍內(nèi)。直徑D2被設(shè)置在 比直徑D3更靠近貯存器708的開(kāi)口處。也就是說(shuō)，貯存器708的開(kāi)口比開(kāi) 口以下的至少某些橫斷面面積更窄。這種幾何形狀在|&存器708的頂部產(chǎn)生了唇狀緣710。
環(huán)形表面706具有可以為約10mm至約300mm的直徑Dla環(huán)形表面 706包括限定固定角a的平坦斜面，固定角a可以為約2度至約85度，優(yōu) 選為約5度至約45度，更優(yōu)選為約15度至約30度。旋流盤105的一個(gè)另 外的任選特征是具有基本上平的表面711，其基本平行于盤旋轉(zhuǎn)軸，在環(huán) 形表面706以下，接近外周緣707。基本上平的表面711的長(zhǎng)度可以為約 lmm至約10mm。包括具有這種幾何形狀的表面711通過(guò)提供第二個(gè)參考 面而有助于更準(zhǔn)確地對(duì)盤105進(jìn)行機(jī)械加工，以便在盤機(jī)械加工過(guò)程中有 助于再固定和顯著減少振動(dòng)。
旋流盤105可以由能進(jìn)行符合其規(guī)范的制造的任何適合的材料組成， 如金屬或合成材料。在某些實(shí)施方案中，旋流盤105由304或316不銹鋼 制造，但是本發(fā)明不限于包括這些材料的旋流盤。可將環(huán)形表面706與l!i 存器708的表面打磨并拋光以進(jìn)行鏡面修飾；但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理 解的是，旋流盤的表面特性會(huì)影響其性能，可以對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化以獲得所需 的結(jié)果。
如圖8所示，旋流盤105可任選包括鋸齒("齒，，)"2，其包括外周緣 707。齒712可限定角p,其范圍可為約145度至約IO度，優(yōu)選為約105 度至約15度，更優(yōu)選為約65度至約20度。但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解 的是，角P將會(huì)影響旋流盤的性能，能對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化以獲得所需的結(jié)果。 齒712可限定約Opm至約5，000nm的垂直位移D4。
圖1、 7和8中所述的裝置可用于按照本發(fā)明的實(shí)施方案來(lái)生產(chǎn)微:粒。 在一個(gè)方面，該裝置被用于生產(chǎn)微球。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)將藥理學(xué) 活性劑分散在含有生物可降解的聚合物的溶液中來(lái)生產(chǎn)微球。再次參考圖 1,通過(guò)將生物可降解的聚合物和溶劑引入送料容器135中來(lái)制備溶液。適 合的生物可降解的聚合物包括但不限于聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚 乳酸-乙醇酸(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚原酸酯、聚酐、聚酯、纖維素制 品、甘油三酯(如SterotexK和SterotexNF)、聚乙二醇(PEG)和其組合。 適合的溶劑包括生物可降解的聚合物可溶于其中的任何材料。此類溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯和其組合。雖然才艮據(jù) 本發(fā)明可以使用揮發(fā)性更小的溶劑，但是本發(fā)明的一個(gè)特定的特征是可使 用沸點(diǎn)較低的溶劑。
通過(guò)將藥理學(xué)活性劑引入送料容器135而由此將其分散在生物可降解 的聚合物溶液中?？捎糜趯?shí)現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)的適合的藥理學(xué)活性劑包括但 不限于眼用活性劑、血管生成抑制劑、抗炎劑(甾體和非甾體抗炎劑)、酪 氨酸激酶抑制劑、抗感染劑(例如抗生素、抗病毒劑和抗真菌劑)、抗變態(tài) 反應(yīng)劑(例如，抗組胺劑和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑)、環(huán)加氧酶抑制劑(例如，Coxl 和CoxII抑制劑)、減充血?jiǎng)?、抗青光眼?例如，腎上腺素能藥物、p-腎 上腺素能阻斷劑、a-腎上腺素能激動(dòng)劑、擬副交感神經(jīng)藥、膽堿酯酶抑制 劑、碳酸酐酶抑制劑和前列腺素類似物)、磷脂酰肌醇激酶抑制劑、？氨基 丁酸及其衍生物(包括加巴噴丁和普加巴林)、抗氧劑、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、用于 治療嚢樣黃斑水肺的物質(zhì)(例如，非甾體抗炎劑)、用于治療與年齡相關(guān)的 黃斑變性(ARMD)的物質(zhì)(例如，血管生成抑制劑和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑)、用于治療 皰瘆感染和巨細(xì)胞病毒(CMV)眼部感染的物質(zhì)、用于治療增殖性玻璃體視 網(wǎng)膜病變的物質(zhì)(例如抗代謝藥和纖維蛋白溶解劑)、傷口調(diào)節(jié)劑(womid modulating agent)(例如，生長(zhǎng)因子)、抗代謝藥、神經(jīng)保護(hù)藥(例如，依利 羅地)、用于治療眼后段的疾病或病癥(例如,ARMD、脈絡(luò)膜新血管形成 (CNV)、視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜炎、眼色素層炎、黃斑水腫和青光眼)的抑血 管生成(angiostatic)類固醇和其組合。 一種適合用于本發(fā)明的具體的藥理學(xué) 活性劑是眼用活性劑乙酸阿奈可他(4，9(ll)-孕二烯-17a，21-二醇-3，20-二酮 -21-乙酸酯)，其也可以以其醇形式(4，9(ll)-孕二烯-17a，21-二醇-3，20-二酮) 或以其它前藥衍生物形式被使用。
一旦制備了含有藥理學(xué)活性劑、生物可降解的聚合物和溶劑的分歉物 或溶液，使用流體泵140和流體遞送系統(tǒng)145將分散物轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)的旋流 盤105的頂面。雖然可將分散物引到旋流盤105上的任何部分(包括環(huán)形表 面706)，但是本發(fā)明的一個(gè)特征是可將分散物引入貯存器708。在制造微 球以前和制造孩l球的整個(gè)過(guò)程中，加工室160被維持在有助于從分散物中控制蒸發(fā)溶劑的條件下。這通過(guò)控制環(huán)形表面706和貯存器708的溫度(使 用加熱單元155)和加工室160的溫度和/或壓力(使用真空源，未顯示)來(lái)實(shí) 現(xiàn)，以便溶劑的蒸發(fā)速度促進(jìn)微球的產(chǎn)生。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到溫
;生所需的材料r 、 ，， 、'p 、 P 、、，、
將分散物或溶液引入貯存器708后，從旋轉(zhuǎn)的旋流盤105轉(zhuǎn)移至分散 物的離心力推動(dòng)分散物以液體膜的形式沿貯存器708的內(nèi)表面向上。在液 體膜向外擴(kuò)展到朝向外周緣707的旋流盤105的環(huán)形表面706的平的角部 分上以前，其必須跨越貯存器708的唇狀緣710。本發(fā)明的一個(gè)特征是唇 狀緣710設(shè)置在貯存器708與延伸至外周緣707的環(huán)形表面706的平的角 部分之間。 一旦液體膜已經(jīng)擴(kuò)散超出唇狀緣710，分散物將隨著溶劑從其 中的蒸發(fā)除去而變得更粘。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在考慮M物 的組成和加工室160的環(huán)境條件時(shí)可對(duì)旋流盤105的旋轉(zhuǎn)速度進(jìn)行優(yōu)化以 獲得所需的微球產(chǎn)品。
分散物或溶液中的材料可通過(guò)被旋轉(zhuǎn)推動(dòng)超出外周緣707和從旋流盤 105的邊緣可控地噴射出而被霧化。當(dāng)其落到加工室160的底部時(shí)，被霧 化的材料固化，導(dǎo)致形成包含藥理學(xué)活性劑和生物可降解的聚合物的微球。 使用樣品收集系統(tǒng)165收集如此生產(chǎn)的微球。通過(guò)該工藝可以生產(chǎn)直徑為 約1 jtrn至約2,500 pm的微球。如此生產(chǎn)的微球可包含約0.0001重量％至 約99重量％的活性劑，優(yōu)選約0.001重量％至約55重量％的活性劑，更 優(yōu)選約0.01重量％至約30重量％的活性劑。
在本發(fā)明的另 一個(gè)實(shí)施方案中，利用本發(fā)明的裝置使用熱熔法(如美國(guó) 專利3，080，293(授予Koff )—般性描述的那樣)來(lái)生產(chǎn)微球。在該實(shí)施方案 中，將生物可降解的聚合物引入送料容器135中并在其中將其熔化或部分 熔化。 一旦生物可降解的聚合物以所需的熔化或部分熔化的狀態(tài)存在，向 其中引入藥理學(xué)活性劑。如以前所述的那樣，然后可以通過(guò)流體遞送系統(tǒng) 145將分散物引入旋轉(zhuǎn)的旋流盤105的貯存器708中。離心力推動(dòng)分散物 以液體膜的形式沿貯存器708的內(nèi)表面向上并超出貯存器708的唇狀緣710。當(dāng)其向外擴(kuò)散到外周緣707時(shí)，可通過(guò)環(huán)形表面706的溫度將分散物 維持在熔化或部分熔化的狀態(tài)。從旋流盤105旋轉(zhuǎn)噴射出分散物，當(dāng)其落 到加工室160的底部時(shí)其凝結(jié)成為微球。使用樣品收集系統(tǒng)165收集如此 生產(chǎn)的微:J求。通過(guò)該方法可生產(chǎn)直徑為約lpm至約2,500 nm的孩吏球。如 此生產(chǎn)的孩t球可包含約0.0001重量％至約75重量％的活性劑，優(yōu)選約 0.001重量％至約45重量％的活性劑，更優(yōu)選約0.01重量％至約30重量 %的活性劑。
在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，可生產(chǎn)包括芯材而非藥理學(xué)活性劑的 孩吏球。因此，可以使用本發(fā)明的裝置生產(chǎn)適于引入活有機(jī)體的微球，在該 有機(jī)體中持續(xù)釋放材料不會(huì)引起體內(nèi)的藥理學(xué)或病理學(xué)反應(yīng)。此類材料的
實(shí)例包括但不限于染料、放射性化合物、成像劑、量子點(diǎn)(quantum dot)、 造影劑和其組合。此外，根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的微球可以包含設(shè)計(jì)為離體無(wú)生 理學(xué)活性的物質(zhì)。實(shí)例包括但不限于紫外線阻斷或吸收化合物、除臭劑或 止汗劑、潤(rùn)滑劑(emollient)、美容劑和其組合。另外，根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的 微球可以包含生物可降解的聚合物以外的基質(zhì)材料。適合的材料包括但不 限于蠟、脂類、油、樹(shù)膠、樹(shù)脂、纖維素、淀粉、非生物可降解的聚合物 和其組合。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，可生產(chǎn)包括包衣微球的微嚢。微嚢的形成包 括利用本發(fā)明的裝置給微球涂敷外包衣(over-coat)。在一個(gè)實(shí)施方案中， 根據(jù)本發(fā)明的微嚢生產(chǎn)包括給包含藥理學(xué)活性劑和生物可降解的聚合物基 質(zhì)的孩O求涂敷生物可降解的外包衣。在該實(shí)施方案中，可在送料容器135 中制備包含包衣材料和溶劑的溶液。適合的溶劑包括包衣材料可溶于其中 但微球基本上不溶于其中的任何材料。此類溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、
二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和其組合。雖然根據(jù)本發(fā)明可以使用揮發(fā)性更 小的溶劑，但是本發(fā)明的一個(gè)特征是可使用沸點(diǎn)較低的溶劑。本發(fā)明還有 一個(gè)特征是用于微嚢形成的溶劑可以是不能從微球基質(zhì)中萃取顯著量的活 性劑的溶劑。適合的包衣材料包括但不限于聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、 聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚原酸酯、聚酐、聚酯、纖維素制品、甘油三酯(如SterotexK和SterotexNF)、聚乙二醇(PEG)和其組合。 可以將包含藥理學(xué)活性劑和生物可降解的聚合物的微球^L在包衣材 料溶液中。如以前提及微球生產(chǎn)時(shí)所述的那樣，可將由此形成的^L物通 過(guò)流體遞送系統(tǒng)145引入旋流盤105的貯存器708中。如上所述，從旋轉(zhuǎn) 的旋流盤105轉(zhuǎn)移至分散物的離心力可推動(dòng)分散物以液體膜的形式沿|!±存 器708的內(nèi)表面向上超出唇狀緣710。如上所述， 一旦液體膜已經(jīng)擴(kuò)散超 出唇狀緣710，分散物將隨著溶劑從其中的蒸發(fā)除去而變得更粘。本領(lǐng)域 技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在考慮^t物的組成和加工室160的環(huán)境條件時(shí) 可對(duì)旋流盤105的旋轉(zhuǎn)速度進(jìn)行優(yōu)化以獲得所需的微嚢產(chǎn)品。
在分散物中的材料可通過(guò)被旋轉(zhuǎn)推動(dòng)超出外周緣707和從旋流盤105 噴射出而被霧化。當(dāng)其落到加工室160的底部時(shí)，被霧化的材料固化，導(dǎo) 致形成在微球芯上包括生物可降解的包衣材料外層的微嚢。使用樣品收集 系統(tǒng)165收集如此生產(chǎn)的微嚢。通過(guò)該工藝可以生產(chǎn)直徑為約1 pm至約 2,500 |Lim的微嚢。如此生產(chǎn)的微嚢可具有占約0.002體積％至約96體積％、 優(yōu)選約0.003體積％至約50體積％、更優(yōu)選約0.004體積％至約5體積％ 的包衣。如此生產(chǎn)的微嚢可包含約0.0001重量％至約99重量％的活性劑， 優(yōu)選約0.001重量％至約50重量％的活性劑，更優(yōu)選約0.01重量％至約 30重量％的活性劑。
在本發(fā)明的另 一個(gè)實(shí)施方案中，利用本發(fā)明的裝置進(jìn)行的微嚢化可包 括熱熔法。在該實(shí)施方案中，將生物可降解的聚合物包衣材料引入送料容 器135并在其中將其熔化或部分熔化。 一旦包衣材料以所需的熔化或部分 熔化的狀態(tài)存在，向其中引入包含藥理學(xué)活性劑和生物可降解的聚合物的 微球。如以前所述的那樣，然后可以通過(guò)流體遞送系統(tǒng)145將該分散物引 入旋轉(zhuǎn)的旋流盤105的貯存器708中。離心力推動(dòng)分散物以液體膜的形式 沿貯存器708的內(nèi)表面向上并超出貯存器708的唇狀緣710。當(dāng)其向外擴(kuò) 散到外周緣707時(shí)，通過(guò)環(huán)形表面706的溫度將^:物維持在熔化或部分 熔化的狀態(tài)。從旋流盤105旋轉(zhuǎn)噴射出分散物，當(dāng)其落到加工室160的底 部時(shí)其凝結(jié)成為在微球芯上包括生物可降解的包衣材料外層的微嚢。使用樣品收集系統(tǒng)165收集如此生產(chǎn)的^:嚢。通過(guò)該工藝可以生產(chǎn)直徑為約1 jim至約2，500 jtm的微嚢。如此生產(chǎn)的微嚢具有占約0.002體積％至約96 體積％的包衣。如此生產(chǎn)的孩支嚢可包含約0.0001重量％至約99重量％的 活性劑，優(yōu)選約0.001重量％至約50重量％的活性劑，更優(yōu)選約0.01重量 %至約30重量％的活性劑。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括利用本文所述的裝置生產(chǎn)^t嚢。用于根據(jù)本發(fā) 明生產(chǎn)微嚢的微球可如上所公開(kāi)的那樣使用本文所述的裝置來(lái)生產(chǎn)，或者 通過(guò)另一種適合的工藝生產(chǎn)。另外，才艮據(jù)本發(fā)明嚢化的微球可包含不具有 藥理學(xué)活性的活性劑和/或不包含生物可降解的聚合物的基質(zhì)材料，如上文 所述的微球。在另外的實(shí)施方案中，微嚢生產(chǎn)可根據(jù)本發(fā)明來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中 包衣材料不包括生物可降解的聚合物。適合的材料包括但不限于蠟、脂類、 油、樹(shù)膠、樹(shù)脂、纖維素、淀粉、非生物可降解的聚合物和其組合。
提供以下實(shí)施例以證明本發(fā)明的特定實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng) 認(rèn)識(shí)到的是，以下實(shí)施例中所公開(kāi)的方法僅僅代表本發(fā)明的例舉性的實(shí)施 方案。但是，才艮據(jù)本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到可在不 脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對(duì)所述的具體實(shí)施方案作出許多變化并 且仍能獲得類似的或相似的結(jié)果。 實(shí)施例1
在上文所述的孩i球制造工藝的一個(gè)實(shí)施方案中，在送料容器135中制 備312g 8。/。聚丙交酯-共聚-乙交酯(PLGA) 50:50在60:40丙酮/氯甲烷中的 溶液。向該溶液中加入9.7g乙酸阿奈可他，將所得的分散物通過(guò)流體遞送 系統(tǒng)145以約120 g/min的速率轉(zhuǎn)移到以約3,000-4,000 rpm的速率旋轉(zhuǎn)的 直徑為約76.2mm的旋流盤105的貯存器708中。利用包括高密度聚乙烯 (HDPE)內(nèi)表面的加工室160，通過(guò)用約48-50°C的加工室160出口溫度蒸 發(fā)除去溶劑來(lái)形成孩吏球。使用旋風(fēng)分離器收集自由流動(dòng)粉末形式的微球， 產(chǎn)率為88%(30.6 g)。 比較實(shí)施例1
在與以上實(shí)施例1比較的實(shí)施例中，使用不銹鋼加工室160而不是使用導(dǎo)熱性較差的塑料材料。其中，在送料容器135中制備250g8。/。聚丙交 酉旨-共聚-乙交酯(PLGA) 50:50在60:40丙酮/氯甲烷中的溶液。向該溶液中 加入7.8g乙酸阿奈可他，將所得的分軟物通過(guò)流體遞送系統(tǒng)145以約125 g/min的速率轉(zhuǎn)移到以約3，000-4，000 rpm的速率旋轉(zhuǎn)的直徑為約76.2mm 的旋流盤105的貯存器708中。通過(guò)用48-50°C的不銹鋼加工室160出口 溫度蒸發(fā)除去溶劑來(lái)形成孩史球。微球在不銹鋼加工室160的側(cè)面上聚集， 沒(méi)有收集到離散的微球。 實(shí)施例2
在本文所述的微球制造工藝的一個(gè)實(shí)施方案中，在送料容器135中制 備200g 5。/o聚丙交酯-共聚-乙交酯(PLGA) 90:10在丙酮中的溶液。向該溶 液中加入6.7g乙酸阿奈可他。將所得的分散物通過(guò)流體遞送系統(tǒng)145以約 180 g/min的速率轉(zhuǎn)移到以約4，000-5，000 rpm的速率4t轉(zhuǎn)的直徑為約 76.2mm的旋流盤105的貯存器708中。利用包括高密度聚乙烯(HDPE)內(nèi) 表面的加工室160，通過(guò)用約45。C的加工室160出口溫度蒸發(fā)除去丙酮來(lái) 形成微球。使用旋風(fēng)分離器收集自由流動(dòng)粉末形式的微球，產(chǎn)率為90% (15，0 g)。 實(shí)施例3
在本文所述的微球制造工藝的一個(gè)實(shí)施方案中，在送料容器135中制 備200g 5。/o聚丙交酯-共聚-乙交酯(PLGA)卯:10在丙酮中的溶液。向該溶 液中加入0.5g聚乙二醇(PEG 400)和3.5g乙酸阿奈可他。將所得的分散物 通過(guò)流體遞送系統(tǒng)145以約200 g/min的速率轉(zhuǎn)移到以約4，000-5，000 rpm 的速率旋轉(zhuǎn)的直徑為約76.2mm的旋流盤105的貯存器708中。利用包括 高密度聚乙烯(HDPE)內(nèi)表面的加工室160，通過(guò)用約45°C的加工室160 出口溫度蒸發(fā)除去丙酮來(lái)形成微球。使用旋風(fēng)分離器收集自由流動(dòng)粉末形 式的微球，產(chǎn)率為77%(10.8g)。 實(shí)施例4
在本文所述的微球制造工藝的一個(gè)實(shí)施方案中，在送料容器135中制 備100g 5。/。聚丙交酯-共聚-乙交酯(PLGA) 75:25在丙酮中的溶液。向該溶液中加入0.56g (Z)畫7漏[(lR，2R，3R,5R)誦5-氯-3-幾基-2-[(3R)-[3畫環(huán)己基畫3畫羥 基-l-丙基l環(huán)戊基卜5-庚烯酸異丙酯。將所得的分散物通過(guò)流體遞送系統(tǒng) 145以約85 g/min的速率轉(zhuǎn)移到以約5,500 rpm的速率4t轉(zhuǎn)的直徑為約 76.2mm的旋流盤105的貯存器708中。利用包括高密度聚乙烯(HDPE)內(nèi) 表面的加工室160，通過(guò)用約45°C的加工室160出口溫度蒸發(fā)除去丙酮來(lái) 形成微球。使用旋風(fēng)分離器收集自由流動(dòng)粉末形式的微球，產(chǎn)率為56% (3.09 g)。 實(shí)施例5
在本文所述的孩走球制造工藝的一個(gè)實(shí)施方案中，在送料容器135中制 備489g 4.5%聚丙交酯-共聚-乙交酯(PLGA) 85:15在丙酮中的溶液。向該 溶液中加入0.396g 5-氟尿苷(5-FUD)。將所得的溶液通過(guò)流體遞送系統(tǒng)145 以約55 g/min的速率轉(zhuǎn)移到以約5,500 rpm的速率旋轉(zhuǎn)的直徑為約76.2mm 的旋流盤105的貯存器708中。利用包括高密度聚乙烯(HDPE)內(nèi)表面的加 工室160,通過(guò)用約45°C的加工室160出口溫度蒸發(fā)除去丙酮來(lái)形成微球。 使用旋風(fēng)分離器收集自由流動(dòng)粉末形式的微球，產(chǎn)率為70%(15.55g)。 實(shí)施例6
在本文所述的孩i球制造工藝的一個(gè)實(shí)施方案中，在送料容器135中制 備lOOg 5。/。聚丙交酉旨-共聚-乙交酯(PLGA) 75:25在90:10丙酮/氯曱烷中的 溶液。向該溶液中加入0.56g (2)-7-[(1議，21^，311，58)-3，5-二羥基-2-[(1￡，3議)-[3-羥基-4-(a,a，a-三氟-間甲苯基)氧基j-l-丁烯基環(huán)戊基卜5-庚烯酸異丙酯。 將所得的分散物通過(guò)流體遞送系統(tǒng)145以約71 g/min的速率轉(zhuǎn)移到以約 5,500 rpm的速率旋轉(zhuǎn)的直徑為約76.2mm的旋流盤105的貯存器708中。 利用包括高密度聚乙烯(HDPE)內(nèi)表面的加工室160，通過(guò)用約46°C的加 工室160出口溫度蒸發(fā)除去丙酮來(lái)形成微球。使用旋風(fēng)分離器收集自由流 動(dòng)粉末形式的微球，產(chǎn)率為68%(3.8g)。 實(shí)施例7
在本文所述的微嚢制造工藝的一個(gè)實(shí)施方案中，在約90-95°C的溫度 下，將42.7 g甘油三酯(Sterotex NF，可由阿比泰克7>司(Abitec Corp.),Janesville， WI獲得)在送料容器135中熔化。向熔化的材料中加入15.0g乙 酸阿奈可他，將所得的分散物通過(guò)流體遞送系統(tǒng)145以約50-60 g/min的速 率轉(zhuǎn)移到以約7，500-8，500 rpm的速率旋轉(zhuǎn)的直徑為約76mm的旋流盤105 的貯存器708中。將旋流盤105維持在約卯-100。C的溫度。通過(guò)用約 22-28°C的加工室160出口溫度冷卻熱熔物來(lái)形成微球。使用旋風(fēng)分離器 收集自由流動(dòng)粉末形式的微球，產(chǎn)率為80%(46.5g)。給一部分如此生產(chǎn)的 微球涂敷外包衣。這通過(guò)在送料容器135中制備lOOg 5%聚丙交酯-共聚畫 乙交酯(PLGA) 75:25在60:40丙酮/二氯甲烷中的溶液、然后在其中分散 20.0g孩吏球來(lái)完成。將所得的分歉物通過(guò)流體遞送系統(tǒng)145以約120 g/min 的速率轉(zhuǎn)移到以約3000-4000 rpm的速率旋轉(zhuǎn)的直徑為約76.2mm的旋流 盤105的貯存器708中。通過(guò)用約45-50°C的加工室160出口溫度蒸發(fā)除 去溶劑來(lái)形成微球。使用旋風(fēng)分離器收集微嚢，產(chǎn)率為71%(17.9g)。
在上文所列舉的實(shí)施例中，所使用的旋流盤105包括基本上平的表面 711，其基本平行于盤旋轉(zhuǎn)軸，在環(huán)形表面706以下，接近外周緣707，齒 712設(shè)置在外周緣707上。包括具有這種幾何形狀的表面711有助于生產(chǎn) 具有更低的表面變異性、因此在旋轉(zhuǎn)過(guò)程中顯示出擺動(dòng)減少的盤。所制造 的常規(guī)盤具有大的水平和垂直位移，其導(dǎo)致在旋轉(zhuǎn)過(guò)程中可測(cè)量的"擺動(dòng)"， 但是通過(guò)優(yōu)化參數(shù)如流體流速、流體粘度、盤旋轉(zhuǎn)速度和本領(lǐng)域技術(shù)人員 已知的其它變量能將其"調(diào)整，，以提供窄的粒度分布。然而，雖然常規(guī)盤 操作能如此優(yōu)化，但是這些最佳加工條件極為狹窄，在這些條件外進(jìn)行加 工導(dǎo)致顯著更寬的粒度分布。相比之下，制造包括基本上平的表面711的 常規(guī)盤將垂直和水平位移減小至約5-10|nm，在操作過(guò)程中該盤顯示出明顯 減少的振動(dòng)水平。所進(jìn)行的研究表明在寬范圍的操作條件下，與常規(guī)的"擺 動(dòng)"盤相比，較低的振動(dòng)水平導(dǎo)致粒度變異性減少。
所進(jìn)行的進(jìn)一步研究表明具有本文所公開(kāi)的旋流盤105設(shè)計(jì)的盤存在 同樣的現(xiàn)象。所制備的不包括基本上平的表面711并且具有約38pm盤變 異性的旋流盤105 —般比所制造的具有基本上平的表面711并且具有約 7.6jwn表面變異性的相似的盤105顯示出更緊湊的粒度分布。但是，類似于所觀察到的常規(guī)盤的性能，包括基本上平的表面711的旋流盤105在多 種操作條件下的總變異性比所制造的不具有基本上平的表面711的相似的 盤105更低。不受理論所限，據(jù)信，不存在盤振動(dòng)使得可更好地控制盤表 面上所發(fā)生的顆粒破裂，從而產(chǎn)生更窄的粒度分布。
已知均勻間隔的錐形尖或錐體的存在可影響盤邊緣上的顆粒形成。參 見(jiàn)例如，Babu, S.R.,"錐形尖上滴形成的分析(Analysis of Drop Formation at Conical Tips)," / CW/wV//"ter/"ce 5W.， 116 [2，350-372 (1987)。在旋流 盤105中包括鋸齒或齒712大大地縮窄粒度分布。所進(jìn)行的將使用具有和 不具有齒712的包括基本上平的表面711的旋流盤105所產(chǎn)生的微球的粒 度分布進(jìn)行比較的研究表明前者的粒度分布比后者窄得多。雖然該結(jié)果未 必是出乎意料的，但令人驚奇的是使用"有鋸齒的"旋流盤105所獲得的 粒度變異性減少的幅度。
對(duì)于所測(cè)試的包括基本上平的表面711或其等價(jià)物的無(wú)鋸齒的旋流盤 中的每一個(gè)而言，旋流盤105產(chǎn)生的粒度分布比通過(guò)常規(guī)盤產(chǎn)生的顆粒群 平均寬72%。有鋸齒的旋流盤105產(chǎn)生最窄的粒度分布，其比常規(guī)盤產(chǎn)生 的粒度分布平均低58%。圖9圖示了通過(guò)比較具有250jim平均直徑的理 想顆粒群而產(chǎn)生的粒度分布曲線。如圖9中的圖卯0所示，常規(guī)盤所產(chǎn)生 的顆粒的大小為約75至1000 jim (曲線卯l)，無(wú)鋸齒的旋流盤105所產(chǎn)生 的顆粒的大小為約25至2,500 nm (曲線902)，來(lái)自有鋸齒的旋流盤105的 顆粒的大小為約175至500 fim (曲線903)。
盤的潤(rùn)濕是影響微粒形成的另一個(gè)因素，因此進(jìn)行研究以確定其對(duì)微 粒形成的影響。雖然可由任何適合的材料制造旋流盤105，但是本文所公 開(kāi)的微粒生產(chǎn)實(shí)例是使用不銹鋼盤進(jìn)行的。預(yù)期不銹鋼盤表面具有高的自 由能，導(dǎo)致有限的潤(rùn)濕條件。首先通過(guò)以下操作對(duì)由304不銹鋼制成的常 規(guī)盤表面進(jìn)行調(diào)節(jié)用肥皂水對(duì)其進(jìn)行洗滌，然后用水、隨后用丙酮清洗， 最后將盤于60。C在空氣中干燥1小時(shí)。然后將盤貯存于氮?dú)庀隆ａ槍?duì)該 基線，用包括TergitolTM TMN-100表面活性劑(可由陶氏公司(Dow Corporation), Midland, MI獲得)、曱醇和水在內(nèi)的多種材料處理盤表面。對(duì)盤表面應(yīng)用多種加工溶液后進(jìn)行接觸角測(cè)量，在旋流盤旋轉(zhuǎn)過(guò)程中，當(dāng) 流體流過(guò)盤表面時(shí)進(jìn)行觀察。
研究表明當(dāng)流過(guò)盤表面的流體流實(shí)現(xiàn)其充分潤(rùn)濕時(shí)，可重復(fù)的微粒形 成更容易實(shí)現(xiàn)。該結(jié)果表明， 一般待霧化的加工溶液在旋流盤表面上的液
體表面張力需要小于約40達(dá)因/cm，以確保清潔、干燥的不銹鋼盤的表面 潤(rùn)濕。作為替代選擇，可通過(guò)特定的吸收低自由能的物質(zhì)或通過(guò)由固有低 自由能的材料制造盤來(lái)減少盤表面自由能。
減少粒度變異是本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)，而另一個(gè)目標(biāo)是減少微嚢形成過(guò) 程中所產(chǎn)生的"純"殼材料顆粒(伴生(satellite)顆粒或空白顆粒)。本領(lǐng)域 技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道的是，通過(guò)操縱在外包衣過(guò)程中所使用的聚合物溶液的 粘度，其能減少所產(chǎn)生的伴生顆粒的量。然而，增加聚合物溶液的粘度會(huì) 導(dǎo)致在某個(gè)點(diǎn)微球聚集(給多個(gè)微球外包衣，從而形成大的微嚢)。通過(guò)使 用本發(fā)明的裝置來(lái)生產(chǎn)微嚢，通常形成較低水平的空白顆粒，能涂敷更均 一、更厚的包衣。與使用常規(guī)盤的工藝(圖12和13)相比，使用包括基本上 平的表面711的有鋸齒的旋流盤105進(jìn)行的微嚢形成能生產(chǎn)含有顯著降低 水平的伴生顆粒的微嚢(圖lO和ll)?？瞻最w粒的減少反映出微嚢產(chǎn)率的提 高。另外，如以上所指出的那樣，與常規(guī)盤相比使用本發(fā)明的裝置可涂敷 更均一、更厚的包衣(圖ll對(duì)比于圖13)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是減少了顆粒聚集。雖然如上所述，旋流盤105 的設(shè)計(jì)使得可生產(chǎn)具有窄粒度分布的顆粒，但是所生產(chǎn)和收集的微粒的聚 集導(dǎo)致處理上的問(wèn)題。以上所述的設(shè)計(jì)特征如可控?zé)岬暮?或低熱導(dǎo)性的表 面減少了顆粒聚集。
與通常的逐批制造微粒不同，本發(fā)明的裝置可連續(xù)操作。以下給出了 3天連續(xù)操作的實(shí)例。在送料容器135中制備約400kg5。/。聚己內(nèi)酯在二氯 甲烷中的溶液。向該溶液中加入6.67kg乙酸阿奈可他(25%有效載荷)，將 所得的分散物通過(guò)流體遞送系統(tǒng)145以約90 g/min的速率轉(zhuǎn)移到以約 3,000-4,000 rpm的速率旋轉(zhuǎn)的直徑為約76.2mm 的旋流盤105的貯存器708 中。在塑料(HDPE)加工室160內(nèi)通過(guò)用約42-45°C的出口溫度蒸發(fā)除去溶劑來(lái)形成微球。使用旋風(fēng)分離器收集自由流動(dòng)粉末形式的微球，產(chǎn)率為
93%(24.8 kg)。
本發(fā)明的另 一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是由此生產(chǎn)的微嚢顯示出改善的活性劑釋放特 性。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，按照本文所述的方法制備含有乙酸阿奈 可他作為活性劑的微球和微嚢。通過(guò)暴露于劑量水平為18-25 kGy的？輻 射將所生產(chǎn)的微粒滅菌。為了測(cè)量其活性劑釋放速率，將約5.0mg微粒稱 量入含有約50 ml 5。/。十二烷基硫酸鈉/磷酸鹽(SDS/PBS)緩沖液的玻璃瓶 中。然后將樣品瓶乂文入37°C的振蕩水浴中。在不同的時(shí)間間隔，取出lOOpL 等分試樣進(jìn)行分析并用相同體積的5% SDS/PBS溶液進(jìn)行替換。
如圖14中所圖示的那樣，與孩i球制劑相比，高有效載荷(>20重量％ 活性劑)的微嚢制劑提供近似零級(jí)的釋放和減少的突釋。在圖14中，圖1400 表示從本發(fā)明所生產(chǎn)的保持在37°C的5% SDS/PBS中的各種孩吏粒中釋放 的活性劑乙酸阿奈可他的量。曲線1401表示含有23.8重量％活性劑的微 嚢(PLGA 75:25包衣覆蓋包含甘油酯基質(zhì)的微球)的釋放曲線。曲線1402 表示含有23.5重量。/。活性劑的微嚢(PLGA 75:25包衣覆蓋包含甘油酯基質(zhì) 的微球)的釋放曲線。曲線1403表示包含PLGA 75:25/PEG (95:5)并含有 23.8重量％活性劑的孩史球的釋放曲線。曲線1404表示包含PLGA 75:25/PEG (95:5)并含有25.7重量％活性劑的微球的釋放曲線。曲線1405 表示包含PLGA 50:50/PEG (95:5)并含有25.8重量％活性劑的微球的釋放 曲線。曲線1406表示包含PLGA 50:50/PEG (95:5)并含有24.6重量％活性 劑的未滅菌微球的釋放曲線。含有低有效載荷的微嚢和微球可顯示零級(jí)釋 放，但是在約15%以上的有效載荷下，尤其是當(dāng)包封的物質(zhì)在釋放介質(zhì)中 高度可溶時(shí)，微球和微嚢通常很快釋放大部分活性劑(<1天)。具有>20%活 性劑荷載的本發(fā)明的^L嚢在體外沒(méi)有顯示出快速的初期釋放，而是顯示4 周以上的慢的零級(jí)釋放(參見(jiàn)圖14中的曲線1401 & 1402)?？刂漆尫潘俾?是制劑非常重要的一個(gè)方面，快速的初期釋放會(huì)浪費(fèi)活性劑，或者更糟糕 地是對(duì)接受者產(chǎn)生毒性。入作為參考，引入程度以與本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容不相抵觸為限。應(yīng)當(dāng)理解的 是，以上所述的實(shí)施方案中某些所述的結(jié)構(gòu)、功能和操作不是實(shí)施本發(fā)明 所必需的，其被包括在說(shuō)明書中僅僅是為了使一個(gè)和多個(gè)例舉性的實(shí)施方 案完整。另外，還應(yīng)當(dāng)理解的是，在以上所述的參考專利和出版物中所給 出的特定結(jié)構(gòu)、功能和操作可與本發(fā)明結(jié)合實(shí)施，但是它們對(duì)于本發(fā)明的 實(shí)施而言不是必要的。因此應(yīng)當(dāng)理解的是，可以在實(shí)際上不背離由所附權(quán) 利要求所限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下以不同于具體描述的方式來(lái) 實(shí)施本發(fā)明。
因此，權(quán)利要求將涵蓋落入本發(fā)明真實(shí)范圍的任何此類修改和實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1. 包含微囊的制劑，其中所述微囊包含(A)包含微球的芯材，其中所述微球包含(i)生物可降解的聚合物；和(ii)占微球大于約15重量％的藥理學(xué)活性劑；和(B)包含生物可降解的聚合物的包衣材料，其中所述微囊的構(gòu)成使得當(dāng)其被引入活有機(jī)體時(shí)以基本上零級(jí)的速率釋放所述藥理學(xué)活性劑。
2. 權(quán)利要求l的制劑，其中以基本上零級(jí)的速率進(jìn)行的藥理學(xué)活性劑 的釋》文進(jìn)行至少約兩周的時(shí)間。
3. 權(quán)利要求l的制劑，其中所述生物可降解的聚合物包括選自下組的 材料聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸、聚己內(nèi)酯、甘油三酯、聚乙二 醇、聚原酸酯、聚酐、聚酯、纖維素制品和其組合。
4. 權(quán)利要求1的制劑，其中所述微嚢具有基本上為約1 ^tm至約2,500 的直徑。
5. 權(quán)利要求1的制劑，其中所述微嚢具有占約0.003體積％至約50 體積％的包衣。
6. 權(quán)利要求l的制劑，其中所述藥理學(xué)活性劑包括選自下組的材料 血管生成抑制劑；抗炎劑；酪氨酸激酶抑制劑；抗感染劑；抗變態(tài)反應(yīng)劑；環(huán)加氧酶抑制劑；減充血?jiǎng)豢骨喙庋蹌?磷脂酰肌醇激酶抑制劑；y-氨基丁酸及其衍生物； 抗氧劑； 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑；用于治療嚢樣黃斑水腫的物質(zhì)；用于治療與年齡相關(guān)的黃斑變性的物質(zhì)；用于治療皰滲感染的物質(zhì)；用于治療巨細(xì)胞病毒眼部感染的物質(zhì)；用于治療增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的物質(zhì)；傷口調(diào)節(jié)劑；抗代z謝藥；神經(jīng)保護(hù)藥；抑血管生成類固醇；和其組合。
7. 權(quán)利要求1的制劑，其中所述藥理學(xué)活性劑占微球的大于約20重 量％。
8. 包含微球和包衣材料的微嚢，其中(A) 所述微球包含生物可降解的聚合物和占微球的大于約15重量％的藥 理學(xué)活性劑；(B) 所述包衣材料包含生物可降解的聚合物；(C) 所述^:嚢是通過(guò)包括以下步驟的工藝制備的(i) 將包含微球的材料與包衣材料組合以形成包含微球和包衣材料的 組合物，(ii) 將組合物引入旋流盤裝置，其中所述旋流盤裝置包括基本上呈圓 形的》走流盤，其包括(a)基本上光滑的環(huán)形盤表面，其中(I) 所述環(huán)形盤表面具有內(nèi)周緣和外周緣，其中外周緣限定了 環(huán)形盤表面的第一直徑，(II) 所述環(huán)形盤表面具有由內(nèi)周緣包圍的區(qū)域所限定的第二直徑，其中內(nèi)周緣包圍的區(qū)域基本設(shè)置在旋流盤的中心部分， 和(III)在內(nèi)周緣與外周緣之間的環(huán)形盤表面包括基本上平的斜 面，和(b)設(shè)置在環(huán)形盤表面的內(nèi)周緣包圍的區(qū)域內(nèi)的貯存器，其中(I) 所述貯存器包括其由環(huán)形盤表面的內(nèi)周緣所限定的頂部， 和(II) 所述貯存器部分由位于貯存器底部與貯存器頂部之間的第 三直徑所限定，其中第三直徑大于第二直徑，其中所述的將組合物引入裝置包括將組合物引入貯存器，和(iii)操作該裝置以生產(chǎn)包含微球的微嚢，所述微球具有包含包衣材料 的包衣；和(D)所述微囊的構(gòu)成使得當(dāng)其被引入活性有機(jī)體時(shí)以基本上零級(jí)的速率釋放所述藥理學(xué)活性劑。
9. 權(quán)利要求8的微嚢，其中所述生物可降解的聚合物包括選自下組的 材料聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸、聚己內(nèi)酯、甘油三酯、聚乙二 醇、聚原酸酯、聚酐、聚酯、纖維素制品和其組合。
10. 權(quán)利要求8的微嚢，其中所述藥理學(xué)活性劑包括選自下組的材料: 血管生成抑制劑；抗炎劑；酪氨酸激酶抑制劑；抗感染劑；抗變態(tài)反應(yīng)劑；環(huán)加氧酶抑制劑；減充血?jiǎng)?；抗青光眼劑；磷脂酰肌醇激酶抑制劑；，氨基丁酸及其衍生物；抗氧劑?營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑；用于治療嚢樣黃斑水腫的物質(zhì)；用于治療與年齡相關(guān)的黃斑變性的物質(zhì)；用于治療皰滲感染的物質(zhì)；用于治療巨細(xì)胞病毒眼部感染的物質(zhì)；用于治療增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的物質(zhì)；傷口調(diào)節(jié)劑；抗代謝藥；神經(jīng)保護(hù)藥；抑血管生成類固醇；和其組合。
11. 權(quán)利要求8的微嚢，其中所述藥理學(xué)活性劑包括眼用活性劑。
12. 權(quán)利要求8的微嚢，其中所述微嚢具有基本上為約1 jam至約 2,500 fim的直徑。
13. 權(quán)利要求8的微嚢，其中所述微嚢具有占約0.003體積％至約50 體積％的包衣。
14. 權(quán)利要求8的微嚢，其中所述環(huán)形盤表面的外周緣包括鋸齒。
15. 權(quán)利要求8的微嚢，其中所述旋流盤包括在環(huán)形盤表面以下并且 接近其外周緣的基本上平的表面，其中所述基本上平的表面位于基本上平 行于旋流盤的旋轉(zhuǎn)軸的平面中，其中所述基本上平的表面的長(zhǎng)度為約lmm 至約10 mm。
16. 權(quán)利要求8的微嚢，其中所述旋流盤裝置包括加工室，其中所述 加工室包含選自下組的材料可控?zé)岵牧?、低?dǎo)熱性材料和其組合；其中 所述加工室包括錐形底貯罐，其中所述錐形底貯罐包含選自下組的材料 可控?zé)岵牧稀⒌蛯?dǎo)熱性材料和其組合。
17. 權(quán)利要求8的微嚢，其中所述旋流盤裝置包括樣品收集系統(tǒng)，樣 品收集系統(tǒng)包括旋風(fēng)分離器，其中所述旋風(fēng)分離器包含選自下組的材料可控?zé)岵牧?、低?dǎo)熱性材料和其組合。
18. 權(quán)利要求8的微嚢，其中貯存器的第三直徑設(shè)置在接近于貯存器 的底部。
19. 權(quán)利要求8的微嚢，其中微嚢的配制使得當(dāng)將其引入活有機(jī)體時(shí)， 藥理學(xué)活性劑以基本上零級(jí)的速率被釋放至少約兩周的時(shí)間。
20. 包含微粒的制劑，其中所述微粒包含微球，所述微球包含(A) 生物可降解的聚合物；和(B) 眼用活性劑，其中所述眼用活性劑包括選自下組的材料乙酸阿奈可他、 乙酸阿奈可他的醇形式、其衍生物和其組合。
21. 權(quán)利要求20的制劑，其中所述微粒基本上由微球組成。
22. 權(quán)利要求20的制劑，其中所述微?；旧嫌晌敖M成，所述微嚢 包含(A) 包含微球的芯材；和(B) 對(duì)芯材進(jìn)行包衣的包衣材料，其中所述包衣材料包含第二種生物可降 解的聚合物，其中所述第二種生物可降解的聚合物選自下組(i) 構(gòu)成微球的生物可降解的聚合物，(ii) 與構(gòu)成微球的生物可降解的聚合物不同的生物可降解的聚合物， 和(iii) 其組合。
23. 權(quán)利要求20的制劑，其中所述生物可降解的聚合物包括選自下組 的材料聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸、聚己內(nèi)酯、甘油三酯、聚乙 二醇、聚原酸酯、聚酐、聚酯、纖維素制品和其組合。
24. 權(quán)利要求21的制劑，其中所述生物可降解的聚合物包括選自下組 的材料聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸、聚己內(nèi)酯、甘油三酯、聚乙 二醇、聚原酸酯、聚酑、聚酯、纖維素制品和其組合。
25. 權(quán)利要求21的制劑，其中微球中眼用活性劑的含量基本上為約 0.001重量％至約50重量％。
26. 權(quán)利要求21的制劑，其中微球具有基本上為約1 nm至約2，500pm的直徑。
27. 權(quán)利要求22的制劑，其中所述生物可降解的聚合物包括選自下組 的材料聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸、聚己內(nèi)酯、甘油三酯、聚乙 二醇、聚原酸酯、聚酐、聚酯、纖維素制品和其組合。
28. 權(quán)利要求22的制劑，其中微嚢中眼用活性劑的含量基本上為約 0.001重量％至約50重量％。
29. 權(quán)利要求22的制劑，其中所述微嚢具有基本上為約1 pm至約 2,500 jwn的直徑。
30. 權(quán)利要求22的制劑，其中所述微嚢具有占約0.003體積％至約50 體積％的包衣。
31. 權(quán)利要求22的制劑，其中所述微嚢的構(gòu)成使得當(dāng)將其引入活有機(jī) 體時(shí)以基本上零級(jí)的速率釋放眼用活性劑，其中以基本上零級(jí)的速率進(jìn)行 的眼用活性劑的釋放進(jìn)行至少約兩周的時(shí)間。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)包含藥理學(xué)活性劑和生物可降解的聚合物的微粒的裝置和方法。裝置(100)包括旋流盤(105)，旋流盤105在其中心含有貯存器(708)和平的斜面。該裝置任選包括鋸齒(712)和/或在盤的周緣以下平行于盤的旋轉(zhuǎn)軸的平面。本發(fā)明還涉及使用該旋流盤裝置生產(chǎn)含有藥理學(xué)活性劑的微粒的方法。提供了含有眼用活性劑的制劑。還描述了顯示零級(jí)釋放速率的制劑。
文檔編號(hào)A61K47/30GK101304763SQ200680041440
公開(kāi)日2008年11月12日 申請(qǐng)日期2006年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月7日
發(fā)明者A·M·茲維納, D·E·巴洛, J·A·麥克多諾, J·T·佩西恩, N·K·韋爾, 埃利奧特·M·斯洛文 申請(qǐng)人:西南研究所;埃利奧特·M·斯洛文