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1,2-二氫吡啶化合物的無定形物的制作方法

文檔序號(hào):1126676閱讀:237來源:國知局

專利名稱::1,2-二氫吡啶化合物的無定形物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明涉及l(fā),2-二氫吡啶化合物(3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮)的無定形物(amorphousform),所述化合物的無定形物具有AMPA(a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)受體拮抗作用及/或紅藻氨酸受體阻斷作用,作為神經(jīng)變性疾病等的治療劑或預(yù)防劑有用。
背景技術(shù)
:1,2-二氫吡啶化合物具有AMPA受體拮抗作用及/或紅藻氨酸受體阻斷作用,作為神經(jīng)變性疾患等的治療劑或預(yù)防劑有用,其中,3-(2-氰基苯基)-5_(2-p比咬基)_1-苯基-l,2-二氫p比咬-2-酮(以下表示為化合物(1))具有顯著的AMPA受體拮抗作用(參見專利文獻(xiàn)l)。專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例7中公開了關(guān)于化合物(1)的制備方法,但只記載有"用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷1:2)精制殘?jiān)?,沒有公開關(guān)于所得化合物的狀態(tài)。專利文獻(xiàn)l:國際公開第Ol/96308號(hào)說明書
發(fā)明內(nèi)容作為藥品有用的化合物的結(jié)晶或無定形物等各狀態(tài)的物性對(duì)藥物的生物利用度、原藥純度、制劑處方等造成較大影響,所以在藥品開發(fā)中,難于預(yù)測(cè)該化合物的何種結(jié)晶、無定形物作為藥品有用。因此,希望開發(fā)出各化合物的作為藥品有用的各種晶形、無定形物。本發(fā)明人等經(jīng)潛心反復(fù)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)了對(duì)JP2液(日本藥典的崩解試驗(yàn)法所述的第2液)等溶液的溶解度優(yōu)異的化合物(1)的無定形物,從而完成了本發(fā)明。即,本發(fā)明提供〔1〕作為無定形化合物的3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氬吡口定-2-酮?!?〕如上述〔1〕所述的無定形化合物,在粉末X射線衍射中無衍射峰?!?〕一種藥物,含有上述〔1〕所述的無定形化合物?!?〕一種藥物組合物,含有上述〔1〕所述的無定形化合物。〔5〕一種急性神經(jīng)變性疾病的治療劑或預(yù)防劑,含有上述〔1〕所述的無定形化合物?!?〕一種由腦血管障害急性期、頭部外傷、脊髓損傷、低氧導(dǎo)致的神經(jīng)障害或由低血糖導(dǎo)致的神經(jīng)障害的治療劑或預(yù)防劑,含有上述〔1〕所述的無定形化合物?!?〕一種慢性神經(jīng)變性疾病的治療劑或預(yù)防劑,含有上述〔1〕所述的無定形化合物?!?〕一種阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥或脊髓小腦變性癥的治療劑或預(yù)防劑,含有上述〔1〕所述的無定形化合物?!?〕一種癲癇、肝性腦癥、末梢神經(jīng)障礙、帕金森綜合癥、痙攣性麻痹、疼痛、神經(jīng)痛、精神分裂癥(統(tǒng)合失調(diào)癥)、焦慮、藥物依賴癥、惡心、嘔吐、排尿障礙、青光眼所致的視力障礙、抗生素所致的聽覺障礙或食物中毒的治療劑或預(yù)防劑,含有上述〔1〕所述的無定形化合物。〔10〕一種感染性腦脊髓炎、腦血管性癡呆、髓膜炎所致的癡呆或神經(jīng)癥狀的治療劑或預(yù)防劑,含有上述〔1〕所述的無定形化合物。〔11〕一種脫髓鞘性疾病的治療劑或預(yù)防劑,含有上述〔1〕所述的無定形化合物。〔12〕如上述〔10〕所述的治療劑或預(yù)防劑,其中,感染性腦脊髓炎為HIV性腦脊髓炎?!?3〕如上述〔11〕所述的治療劑或預(yù)防劑,其中,所述脫髓鞘性疾病為腦炎、急性播散性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化癥、急性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎、吉蘭-巴雷綜合癥、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)障礙、馬-比病、腦橋中央髓鞘溶解癥、視神經(jīng)脊髓炎、德維克病、巴洛病、HIV性骨髓病、HTLV性骨髓病、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病或二次脫髓鞘性疾病?!?4〕如上述〔13〕所述的治療劑或預(yù)防劑,所述二次脫髓鞘性疾病為CNS紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎、斯耶格倫綜合癥、結(jié)節(jié)病或變異性腦血管炎。根據(jù)本發(fā)明,能夠制備作為無定形的化合物(1)。本發(fā)明的無定形化合物具有良好的物性,適于用作神經(jīng)變性疾患等的治療劑或預(yù)防劑的有效成分。表示參考例A1中所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案。[圖2]表示實(shí)施例1中所得無定形物的粉末X射線衍射圖案。具體實(shí)施例方式以下,詳細(xì)地說明本發(fā)明的內(nèi)容。本發(fā)明涉及的化合物(1)為無定形物,其特征為在粉末X射線衍射中無衍射峰。本發(fā)明的無定形化合物使用根據(jù)上述專利文獻(xiàn)l(國際公開第Ol/96308號(hào)說明書)的實(shí)施例7或下述制備例4制備的化合物(1)為原料。此化合物(1)與下述實(shí)施例l相同地操作,能夠穩(wěn)定地制備作為本發(fā)明化合物(1)的無定形物。需要說明的是,本發(fā)明的無定形化合物,難以采用例如凍干法等目前已知的制備方法進(jìn)行制備。作為原料使用的化合物(1)可以為任何形態(tài),可以為水合物、無水物,也可以為無定形物、結(jié)晶(包括由多個(gè)多晶型構(gòu)成的結(jié)晶),還可以為上述物質(zhì)的混合物。專利文獻(xiàn)l中詳細(xì)公開了化合物(1)作為神經(jīng)變性疾病等的治療劑的用途,與其相同,本發(fā)明的無定形化合物可作為神經(jīng)變性疾病等的治療劑的有效成分使用。專利文獻(xiàn)l公開的全部內(nèi)容作為參考,包含于本說明書的內(nèi)容中。本發(fā)明的化合物作為藥物使用時(shí),通常情況下,使用將本發(fā)明的化合物和適當(dāng)?shù)奶砑觿┗旌稀⒅苿┗玫降漠a(chǎn)物。但并未否定本發(fā)明化合物原體可直接作為藥品使用。作為上述添加劑,可以舉出通常用于藥物的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定化劑、促進(jìn)吸收劑等,也能夠根據(jù)需要適當(dāng)?shù)亟M合使用。作為上述賦形劑,例如可以舉出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、a化淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸、硅酸鋁、硅酸釣、硅酸鋁4美、磷酸氫4丐等。作為上述粘合劑,例如可以舉出聚乙烯醇、曱基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙(烯)二醇等。作為上述潤滑劑,例如可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鉤、延胡索酸硬脂酰鈉、滑石粉、聚乙二醇、膠體二氧化硅等。作為上述崩解劑,例如可以舉出結(jié)晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉等。作為上述著色劑,可以舉出三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、(3-胡蘿卜素、氧化鈦、滑石粉、磷酸核黃素鈉、黃色鋁沉淀色料等允許添加于藥品中的物質(zhì)。作為上述矯味矯嗅劑,可以舉出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮粉等。作為上述乳化劑或表面活性劑,可以舉出硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯等。作為上述助溶劑,可以舉出聚乙二醇、丙二醇、苯曱酸苯曱酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酸酯80、煙酰胺等。作為上述懸浮劑,除前述表面活性劑外,還可以舉出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。作為上述等滲劑,可以舉出葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等。作為上述緩沖劑,可以舉出磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液。作為上述防腐劑,可以舉出對(duì)羥基苯曱酸曱酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為上述抗氧化劑,可以舉出亞硫酸鹽、抗壞血酸、a-生育酚等。作為上述穩(wěn)定化劑,可以舉出通常用于藥物中的物質(zhì)。作為上述吸收促進(jìn)劑,可以舉出通常用于藥物中的物質(zhì)。另外,作為上述制劑,可以舉出片劑、散劑、顆粒劑、膠嚢劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑之類口服制劑;栓劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、膠帶劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑之類外用制劑或注射劑。適當(dāng)組合上迷添加劑制備上述口服制劑。此外,根據(jù)需要可以對(duì)其表面進(jìn)行包衣。上述添加劑中,特別是將賦形劑、粘合劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定化劑或促進(jìn)吸收劑適當(dāng)?shù)亟M合,制備上述外用制劑。上述添加劑中,特別是將乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定化劑或促進(jìn)吸收劑適當(dāng)?shù)亟M合,制備上述注射劑。本發(fā)明的化合物作為藥物使用時(shí),其使用量根據(jù)癥狀或年齡等的不同而不同,但在通常情況下,為口服制劑時(shí),每日為0.0510mg(優(yōu)選0.15mg),為外用制劑時(shí),每日為0.0110mg(優(yōu)選0.055mg),注射劑時(shí),每日為0.015mg,以上給藥可以1次或分26次《合藥。此外,對(duì)于上述口服制劑及注射劑給出實(shí)際給藥值,對(duì)于外用制劑給出實(shí)際被生物體吸收的值。通過以下實(shí)施例詳細(xì)且具體地說明本發(fā)明,但是本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。制備例l5—(2—p比口定基)一l一苯基一1,2—二氫p比口定一2—酉同的合成[化1]將5—(2—他咬基)-1,2-二氫吡啶-2—酮(WO2004/009553)(7.33kg)、三苯基環(huán)硼氧烷(9.0kg)、乙酸銅(無水)(0.80kg)、水(0.50kg)、吡啶(7.1kg)、N,N-二甲基甲酰胺(66.7kg)的混合物置于氮?dú)庵脫Q后的反應(yīng)容器中,在內(nèi)溫28°C下攪拌1小時(shí)。邊以30L/min的速度向反應(yīng)容器中吹入氧濃度用氮?dú)庹{(diào)整為9%的空氣,邊在39。C至40。C(內(nèi)溫)下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí),得到反應(yīng)混合物1A。將水(191kg)、25%氨水(85.8kg)加入到另外的反應(yīng)容器中,用冷水冷卻至8.7。C后,經(jīng)3分鐘加入上述反應(yīng)混合物1A。反應(yīng)混合物在冷水中冷卻的條件下攪拌4小時(shí)。用離心才幾濾取反應(yīng)混合物中的析出物,濾渣用65kg水清洗。實(shí)施例將析出物、水(97kg)、25%氨水(43.5kg)加入到反應(yīng)容器中,用25。C的溫水保溫?cái)嚢?小時(shí)。使用離心機(jī)濾取反應(yīng)混合物中的析出物,濾渣用32.6kg水清洗后,進(jìn)行減壓干燥(60。C、18小時(shí))得到9.6kg的5—(2-吡啶基)-1—苯基-1,2—二氫p比口定—2-酉同。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)58.61-8.50(m,1H),8.36(d,1H),8.29(dd,1H),7.90(d,1H),7.80(ddd,1H),7.56-7.45(m,5H),7.27(dd,1H),6.62(d,1H)。制備例23-溴—5-(2—p比口定基)-l一苯基一l,2—二氫p比口定一2—酉同的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>將5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氬吡啶-2-酮(200g)、N-溴代琥珀酰亞胺(157.7g)、乙酸乙酯(4L)加入到10L的反應(yīng)容器中,將反應(yīng)混合物在氮?dú)饬髦?0°C(外溫)下攪拌9小時(shí)20分鐘。將3%亞硫酸氫鹽水溶液(2L)、曱苯(2L)加入到此反應(yīng)混合物中后,在55。C(外溫)下攪拌30分鐘。反應(yīng)后,分離反應(yīng)混合物中的水層(下層),然后將有機(jī)層水洗(水2L)4次,攪拌減壓下蒸餾除去溶劑。然后再加入l,2-二曱氧基乙烷(4L),進(jìn)行減壓濃縮,得到3-溴-5-(2-p比咬基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮的粗產(chǎn)物。制備例33-(2-氰基苯基)-5-(2-p比咬基)-1-苯基-1,2-二氫處t定-2-酮的合成將上述制備例2中作為濃縮殘?jiān)玫降?-溴-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮的粗產(chǎn)物全部置于反應(yīng)容器中,將2-(1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)節(jié)腈(214.9g)、乙酸4巴(3.44g)、三苯基膦(16.07g)、碘化亞銅(7.29g)、1,2_二曱氧基乙烷(3.1L)、碳酸鉀U58.8g)加入到該反應(yīng)容器中,在氮?dú)鈿夥罩小?0°C(外溫)下加熱攪拌30分鐘,然后,加熱回流下攪拌4小時(shí)。之后,在70。C(外溫)下將乙酸乙酯(2.5L)加入到反應(yīng)混合物中,攪拌10分鐘。過濾反應(yīng)混合物,再用乙酸乙酯(2.5L)清洗濾渣。將濾液全部轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中,再加入12.5%氨水(5L),60°C(外溫)下攪拌53分鐘。分離反應(yīng)混合物中的下層(水層)。將5%食鹽水(2.5L)、25%氨水(2.5L)加入到殘留的有機(jī)層中,攪拌后,分離下層(水層),再將5%食鹽水(5L)加入到殘留的有機(jī)層中,攪拌后,分離下層(水層)。將殘留的有機(jī)層減壓濃縮,之后加入4L丙酮進(jìn)行減壓濃縮。將丙酮(7.2L)、水(0.8L)加入到上述殘?jiān)校?0°C(外溫)下攪拌1小時(shí)10分鐘使之溶解。然后在38°C(外溫)下攪拌冷卻18分鐘。在內(nèi)溫40。C下將lg晶種(3-(2-氰基苯基)-5-(2-。比啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮的水合物的結(jié)晶)加入到反應(yīng)混合物中,35°C(外溫)下攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物每30分鐘降低5。C外溫,在外溫為10。C時(shí)攪拌17小時(shí)。攪拌下,用3小時(shí)10分鐘將水(2.29L)滴加到反應(yīng)混合物中,滴入后,再攪拌1小時(shí)20分鐘。過濾反應(yīng)混合物,用2L50。/。丙酮-水清洗濾渣,得到3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-l-苯基-l,2-二氬p比咬-2-酮(526.28g)的濕產(chǎn)物。(干燥重量為168.3g)制備例43-(2-氰基苯基)-5-(2—比咬基)-1-苯基-1,2-二氫p比咬-2-酮(水合物的結(jié)晶)將上述制備例3中作為濕產(chǎn)物得到的3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮(526.28g)投入10L燒瓶中,用5890mL丙酮和490mL水配制丙酮水,向燒并瓦中添加所得丙酮水中的5.5L,進(jìn)行加熱,溶解后過濾。一邊用剩余的全部上述丙酮水洗滌10L燒瓶和濾渣,一邊將全部濾液轉(zhuǎn)移到IOL燒瓶中。在外溫40。C下攪拌該混合物,內(nèi)溫為40。C后,使外溫為35。C,然后向混合物中添加842mg3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡咬基)-l-苯基-l,2-二氬他咬-2-酮水合物。將混合物攪拌30分鐘后,使外溫變?yōu)?0。C,進(jìn)而在30分鐘后使外溫變?yōu)?5。C,之后每30分鐘將外溫降低5。C,直到外溫降至15。C。在外溫15。C下將混合物攪拌30分鐘后,再將外溫降至8。C,攪拌1小時(shí)。在11。C(內(nèi)溫)下經(jīng)l小時(shí)10分鐘向混合物中滴加842mL水。滴入結(jié)束1小時(shí)后,使外溫變?yōu)?。C,將混合物攪拌40分鐘后,進(jìn)一步將外溫降至-20。C,攪拌15小時(shí)。濾取混合物中的析出物,用50%丙酮水(1700mL)洗滌此析出物后,通風(fēng)干燥50分鐘。然后用振動(dòng)干燥機(jī)在減壓、40。C下將此析出物干燥11小時(shí),進(jìn)一步在60。C下干燥3小時(shí)。將干燥機(jī)溫度冷卻至室溫后,吸入外氣4小時(shí)使千燥機(jī)內(nèi)達(dá)到950hpa,得到172.4g3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮(水合物的結(jié)晶)。力NMR(400MHz,畫SO-d6)58.61-8.57(m,1H),8.53—8.52(d-like,1H),8.47(d,1H),8.01(d,1H),7.92(d,1H),7.86-7.81(t-like,1H),7.79-7.76(t-like,1H),7.72(d,1H),7.61-7.48(m,6H),7.31-7.28(m,1H).參考例A13-(2_氰基苯基)-5-(2_p比咬基)-1-苯基-1,2_二氫吡啶-2-酮的無水物的結(jié)晶的制備(II型無水物的結(jié)晶)與WO01/96308號(hào)中的實(shí)施例7所述的反應(yīng)處理后的^喿作方法相同,如下所述實(shí)施。3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-l-苯基-1,2-二氬吡啶-2-酮(別名2-(2-氧基-l-苯基-5-(p比咬-2-基)-1,2-二氬吡啶-3-基)節(jié)腈)的合成方法如WO01/96308號(hào)中的實(shí)施例7及上述制備例3所述。力口入3—(2—氛基笨基)一5_(2—p比口定基)一l一笨基一l,2-二氫吡咬-2-酮(8g),加入乙酸乙酯(400ml)。將其在60。C的溫浴中加熱,再加入乙酸乙酯(160ml),在70。C的溫浴下加熱^吏固體溶解。向此溶液中加入正己烷(80ml)后,減壓條件下蒸餾除去溶劑,得到7.7g的淡黃色粉末。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)58.59-8.57(m,1H),8.53(d,1H),8,47(d,1H),8.01(d,1H),7.92(d,1H),7.83(ddd,1H),7.80—7.76(m,1H),7.73-7.71(d-like,1H),7.61-7.48(m,6H),7.30(dd,1H)。實(shí)施例l3-(2-氰基苯基)-5-(2-p比咬基)-l-苯基-1,2-二氫吡咬-2-酮(無定形物)將3-(2_氰基苯基)-5-(2-p比口定基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮(約500mg)溶解于100mL的丙酮中,作為樣品溶液。使用步琪(BUCHI)制小型噴霧干燥機(jī)(MiniSprayDryer)B-290型將此樣品溶液在以下條件下噴霧千燥,得到20mg為白色固體的標(biāo)題化合物(無定形物)。[條件]K氣(浮子式流量計(jì)(Q-flow)):50mm抽氣機(jī)(ASPIRATOR)(%):100進(jìn)口溫度(InletTemperature)(°C):140泵(%):40粉末X射線衍射圖案的測(cè)定本藥典的一般試驗(yàn)法中所述的粉末X射線衍射測(cè)定法在以下測(cè)定條件下進(jìn)行。(裝置)理學(xué)X射線DTA系統(tǒng)RINT-2000(林式會(huì)社理學(xué)制)(操作方法)將試樣用瑪瑙研缽粉碎后,樣品放置在長5或13mm的玻璃板上,在如下條件下進(jìn)行測(cè)定。使用X射線CuKct射線管電壓40kV管電流200mA發(fā)散狹縫l/2deg受光狹縫0.3mm散射狹縫l/2deg掃描速度1°/分鐘或2°/分鐘掃描步距0.02?;?.01°測(cè)定范圍(26):5~40。參考例A1中所得的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案如圖1所示,實(shí)施例1中所得的無定形物的粉末X射線衍射圖案如圖2所示。參考例A1中所得的結(jié)晶的衍射角(2e)的峰及強(qiáng)度如表l所示。由作為實(shí)施例1中所得的無定形物的粉末X射線衍射圖案的圖2可知,實(shí)施例1中所得的無定形物在粉末X射線衍射中沒有峰。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>振蕩5分鐘后測(cè)定在JP2液中的溶解度(燒瓶振蕩法)[操作法]取各試樣約5mg置于試驗(yàn)管中,加入5mL日本藥典一般試驗(yàn)法(崩解試驗(yàn)法)中所述的第2液(JP2液pH6.8),在室溫下振蕩5分鐘后,過濾,得到的試樣溶液用高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行分析,計(jì)算濃度?!碒PLC條件〉HPLC系統(tǒng)LC-IOAT系統(tǒng)(島津制作所制)檢測(cè)器紫外吸光光度計(jì)(測(cè)定波長290nm)柱YMCPackProCI84.6mml.D.xl50mm(YMC,日本)柱溫度35°C自動(dòng)進(jìn)樣器溫度25°C流動(dòng)相A:水/乙腈/乙酸銨(900:100:1,v/v/w)B:水/乙腈/乙酸銨(100:900:1,v/v/w)(等度(isocratic)條件B濃度^40。/。)測(cè)定時(shí)間20分鐘流速l.OmL/分鐘注入量50(iL振蕩5分鐘后在JP2液中的溶解度如下表所示。[表2]濃度(pg/mL)實(shí)施例l12.5參考例A14.8產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的無定形物具有良好的物性,適于用作神經(jīng)變性疾病等的治療劑或預(yù)防劑的有效成分。權(quán)利要求1.作為無定形化合物的3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮。2.如權(quán)利要求l所述的無定形化合物,在粉末X射線衍射中沒有衍射峰。3.一種藥物,含有權(quán)利要求1或2所述的無定形化合物。4.一種藥物組合物,含有權(quán)利要求1或2所述的無定形化合物。全文摘要本發(fā)明涉及3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮的無定形物。文檔編號(hào)A61P25/00GK101304970SQ20068004151公開日2008年11月12日申請(qǐng)日期2006年12月20日優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日發(fā)明者大前貴生,菅谷幸子申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司
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