專利名稱：包含vegf受體抑制劑和滲透促進劑的組合的制作方法
專利說明包含VEGF受體抑制劑和滲透促進劑的組合 本發(fā)明涉及包含VEGF受體抑制劑、例如與滲透促進劑的組合。
一方面，本發(fā)明提供了包含VEGF受體抑制劑和滲透促進劑的組合物，例如用于局部施用。
在本發(fā)明的另一方面，VEGF受體抑制劑為下式化合物
其中 R1為H；鹵素；-(C0-7)-R3；-(C0-7)-NR4R5；或-C(＝O)-R6； R2為取代的(C3-8)環(huán)烷基；取代的芳基；或取代的雜環(huán)基； R3為H或未被取代或取代的(C1-4)烷基； R4和R5獨立地選自H；未被取代或取代的(C1-4)烷基；(C1-4)烷基-羰基，其中(C1-4)烷基部分任選被取代；和(C1-4)烷氧基-羰基，其中(C1-4)烷基部分任選被取代； R6為H；未被取代或取代的(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基，其中(C1-4)烷基部分任選被取代；或未被取代的、單-或二-取代的氨基； A、B和X獨立地選自＝C(R7)-或N； E、G和T獨立地選自＝C(R8)-或N； R7和R8獨立地選自H、鹵素和未被取代或取代的(C1-4)烷基； Y為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-或-CH2-CH2-； Z為CH或N且Q為(C1-4)亞烷基或(C2-4)亞烯基，其中(C1-4)亞烷基或(C2-4)亞烯基可以任選被取代，且其中所述(C1-4)亞烷基或(C2-4)亞烯基鏈的一個或多個碳原子可以任選被獨立地選自氮、氧和硫的雜原子替代；且以虛線表示的Q與Z之間的鍵為單鍵；條件是如果Z為N，那么Q不為未被取代的非支鏈(C1-4)亞烷基；或 Z為C且Q如上述所定義，其中以虛線表示的Q與Z之間的鍵為雙鍵；且 W不存在或為(C1-3)亞烷基；或 下式化合物
其中 R9和R10各自獨立為氫、未被取代或取代的(C1-7)烷基或(C3-8)環(huán)烷基、經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合的雜環(huán)基，或式R12-Y-(C＝Z)-的基團，其中R12為未被取代的、單-或二取代的氨基或雜環(huán)基，Y不存在或為(C1-8)烷基，且Z為O、S或亞氨基，條件是R9和R10不均為氫；或 R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基； R11為雜環(huán)基或未被取代或取代的芳族基團； K為(C1-7)亞烷基、-C(＝O)-或(C1-6)亞烷基-C(＝O)-，其中羰基與NR9R10部分連接； M為-NH-或-O-，條件是如果K為-C(＝O)-或(C1-6)亞烷基-C(＝O)-，那么M為-O-；且 V不存在或為(C1-7)亞烷基，條件是如果V不存在，那么雜環(huán)基R11經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合；或其互變體；或 -4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物； 或其互變體，或鹽、溶劑合物形式，或鹽和溶劑合物形式。
除非另有定義， -烷基包括(C1-7)烷基，其可以為支鏈或直鏈的，例如正-戊基、正-己基或正-庚基，或優(yōu)選(C1-4)烷基，如甲基、乙基、正-丙基、仲-丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基。
-術(shù)語“(C0-7)”如上述對烷基所定義，區(qū)別在于就“C0-”而言，不存在碳原子。
-取代的(C1-7)烷基或取代的(C1-7)烷基部分為(C1-7)烷基/部分，被一個或多個、優(yōu)選一個取代基取代，所述取代基獨立地選自例如氨基、N-(C1-7)烷基氨基、N，N-二-(C1-7)烷基氨基、N-(C1-7)烷?；被，N-二-(C1-7)烷?；被⒘u基、(C1-7)烷氧基、(C1-7)烷?；?、(C1-7)烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、(C1-7)烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-7)烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7)烷基氨基甲?；?、脒基、胍基、脲基、巰基、(C1-7)烷硫基、鹵素或未被取代的或取代的雜環(huán)基。
-(C1-4)亞烷基和(C2-4)亞烯基可以為支鏈的或非支鏈的，且分別特別是(C2-3)亞烷基和(C2-3)亞烯基。在任選取代的(C1-4)亞烷基或(C2-4)亞烯基中，取代基例如選自氨基、N-(C1-7)烷基氨基、N，N-二-(C1-7)烷基氨基、N-(C1-7)烷酰基氨基、N，N-二-(C1-7)烷酰基氨基、羥基、(C1-7)烷氧基、(C1-7)烷?；?、(C1-7)烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、(C1-7)烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-7)烷基氨基甲?；，N-二-(C1-7)烷基氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、(C1-7)烷硫基和鹵素，或被一個或多個、優(yōu)選一個所述取代基取代的(C1-7)烷基。
-單-或二-取代的氨基為被一個或兩個基團取代的氨基，所述基團彼此獨立地選自例如取代或尤其未被取代的低級烷基。
-取代的(C3-8)環(huán)烷基尤其是環(huán)己基，優(yōu)選如對取代的芳基所述被取代。
-取代的芳基優(yōu)選為具有4至8個碳原子的芳族基團，尤其是苯基，其中所述基團被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個基團取代，所述基團例如未被取代或取代的(C1-7)烷基、氨基、N-(C1-7)烷基氨基、N，N-二-(C1-7)烷基氨基、N-(C1-7)烷?；被?、N，N-二-(C1-7)烷?；被⒘u基、(C1-7)烷氧基、(C1-4)烷?；?、(C1-7)烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、(C1-7)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-7)烷基氨基甲?；，N-二-(C1-7)烷基氨基甲?；㈦呋?、胍基、脲基、巰基、(C1-7)烷硫基、鹵素或未被取代的或取代的雜環(huán)基。
-未被取代的或取代的雜環(huán)基優(yōu)選為飽和的、部分飽和的或不飽和的單-或雙環(huán)基團，其具有4至8個環(huán)成員和1至3個優(yōu)選選自N、O、S的雜原子，所述基團未被取代或優(yōu)選如對取代的芳基所述被取代。
-鹵素(鹵素)優(yōu)選為碘、溴、氯或氟，尤其是氟、氯或溴。
R1優(yōu)選為氨基；鹵素，如尤其是氯；烷基氨基，如尤其是甲基氨基；單-或二-(C1-7)烷基-氨基-低級烷基，如尤其是甲基氨基-甲基或二甲基氨基-甲基；(C1-7)烷氧基-羰基，如尤其是甲氧基-羰基；單-或二-(C1-7)烷基-氨基-羰基，如尤其是甲基氨基-羰基或二甲基氨基-羰基；(C1-7)烷基-羰基-氨基，如尤其是甲基羰基-氨基；或(C1-7)烷氧基-羰基-氨基，如尤其是甲氧基羰基-氨基。
R2優(yōu)選為環(huán)己基、苯基或吡啶基、尤其是苯基，其中所述基團被一個或多個、尤其是1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自(C1-7)烷基；鹵素；鹵素(C1-7)烷基，如尤其是三氟甲基；嗎啉基，如尤其是嗎啉-4-基；嗎啉基-低級烷基，如尤其是嗎啉-4-基甲基；和(C1-7)烷基-哌嗪基-(C1-7)烷基，如尤其是4-甲基哌嗪-1-基甲基。
優(yōu)選X為＝C(R7)-，且A和B之一為N，而另一個為＝C(R7)-；最優(yōu)選X和A均為＝CH-且B為N。
優(yōu)選E、G和T為＝C(R7)-；最優(yōu)選E、G和T均為＝CH-。
R7和R8優(yōu)選為H或鹵素。
Y優(yōu)選為-O-。
Z優(yōu)選為N或C，最優(yōu)選C。
Q優(yōu)選為(C2-4)亞烯基，或(C1-4)亞烷基，其中(C1-4)亞烷基的一個或多個、尤其是一個碳原子被獨立地選自N、O、S、尤其是O的雜原子替代。Q尤其選自-O-CH2-[Z]、-O-CH2-CH2-[Z]、-CH＝CH-和-CH＝CH-CH＝，其中“-[Z]”表示其中如果存在兩種可能性，那么二價基團與式I中的Z結(jié)合；最優(yōu)選Q為-CH＝CH-CH＝。
W優(yōu)選不存在。
另一方面，VEGF受體抑制劑為式I化合物，其中 R1為鹵素；-(C0-7)-NR4R5；或-C(＝O)-R6； R2為環(huán)己基、苯基、吡啶基、2H-吲唑基、1，3-二氫-2-苯并呋喃基或吡唑基，其中所述基團被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自低級烷基；(C3-8)環(huán)烷基；(C1-4)烷氧基；鹵素；鹵素-(C1-4)烷基；鹵素-(C1-4)烷氧基；SF5；嗎啉基；嗎啉基-(C1-4)烷基；哌嗪基-(C1-4)烷基；(C1-4)烷基-哌嗪基-(C1-4)烷基和苯基，其中所述苯基任選被(C1-4)烷基、鹵素、二-(C1-4)烷基氨基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷基-哌嗪基-(C1-4)烷基或嗎啉基-(C1-4)烷基取代； R4和R5獨立地選自H；(C1-4)烷基；(C1-4)烷基-羰基；和(C1-4)烷氧基-羰基； R6為(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基氨基或二-(C1-4)烷基-氨基； X為＝C(R7)-，且A和B之一為N，而另一個為＝C(R7)-； E、G和T為＝C(R8)-； R7和R8獨立地選自H和鹵素； Y為-O-； Z為N且Q為(C2-3)亞烷基或(C2-3)亞烯基，其中所述(C1-4)亞烷基鏈的一個碳原子任選可被氧替代；且式I中以虛線表示的Q與Z之間的鍵為單鍵；條件是Q不為未被取代的非支鏈(C1-4)亞烷基；或 Z為C且Q為-CH＝CH-CH＝；且 W不存在。
在本發(fā)明的另一方面，VEGF受體抑制劑為式I化合物，其中Z為C且Q為-CH＝CH-CH＝。
在本發(fā)明的另一方面，VEGF受體抑制劑為式(I)化合物，其中 R1為鹵素；-(C0-7)-NR4R5；或-C(＝O)-R6； R2為取代的(C3-8)環(huán)烷基；取代的芳基；或取代的雜環(huán)基； R4和R5獨立地選自H；(C1-4)烷基；(C1-4)烷基-羰基；和(C1-4)烷氧基-羰基； R6為(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-氨基、二-(C1-4)烷基-氨基-(C1-4)烷基-氨基或二-(C1-4)烷基氨基； A、B和X獨立地選自＝C(R7)-或N； E、G和T為＝C(R8)-； R7和R8獨立地選自H和鹵素； Y為-O-、-S-或-CH2-，尤其是-O-； Z為N且Q為(C1-4)亞烷基或(C2-4)亞烯基，其中所述(C1-4)亞烷基或(C2-4)亞烯基鏈的一個或多個、尤其是一個碳原子可以任選被獨立地選自N、O和S、尤其是O的雜原子替代，N任選被(C1-4)烷基取代；且式I中以虛線表示的Q與Z之間的鍵為單鍵；條件是Q不為未被取代的非支鏈(C1-4)亞烷基；或 Z為C且Q如上述所定義，其中式I中以虛線表示的Q與Z之間的鍵為雙鍵；且 W為(C1-3)亞烷基或尤其是不存在。
在本發(fā)明的另一方面，VEGF抑制劑為式(I)化合物，其中 Z為N且Q為(C2-4)亞烯基或(C1-4)亞烷基，其中(C1-4)亞烷基的一個或多個、尤其是一個碳原子被獨立地選自N、O和S、尤其是O的雜原子替代；且式I中以虛線表示的Q與Z之間的鍵為單鍵；或 Z為C和Q如上述所定義，其中式I中以虛線表示的Q與Z之間的鍵為雙鍵。
在本發(fā)明的另一方面，VEGF受體抑制劑為式(I)化合物，其中 A為N且B為＝CH，或B為N且A為＝CH； X為＝CH； Y為O； E、G和T為＝CH； Z為C； Q為-CH＝CH-CH＝； W不存在； R1為-(C0-7)-NR4R5且R4和R5如上述所定義； R2為取代的芳基。
在本發(fā)明的另一方面，VEGF受體抑制劑為式(II)化合物，其中R9和R10彼此獨立地為氫、未被取代或取代的烷基或(C3-8)環(huán)烷基、經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合的雜環(huán)基，或式R12-Y-(C＝Z)-的基團，其中R12為未被取代的、單-或二取代的氨基或雜環(huán)基，Y不存在或為(C1-7)烷基，且Z為氧或硫或亞氨基，條件是R9和R10不均為氫；或 R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基； R11為雜環(huán)基或未被取代或取代的芳族基團； K為C1-C7-亞烷基； M為-NH-或-O-；且 V不存在或為C1-C7-亞烷基，條件是如果V不存在，那么雜環(huán)基R11經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合。
在本發(fā)明的另一方面，VEGF受體抑制劑為式II化合物，其中 R9和R10彼此獨立地為氫、(C1-7)烷基、羥基-(C1-7)烷基或式R12-Y-(C＝Z)-的基團，其中R12為二-(C1-7)烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-7)烷基-哌嗪基、嗎啉基或吡啶基，Y不存在或為(C1-7)烷基，且Z為氧，條件是R9和R10不均為氫；或 R9和R10與它們連接的氮原子一起形成選自下組的基團吡咯烷基、哌啶基、(C1-7)烷基-哌嗪基、二-(C1-7)烷基-哌嗪基和嗎啉基； R11為苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、被羥基或(C1-7)烷氧基取代的吡啶基，或被一個或多個彼此獨立地選自(C1-7)烷基、羥基、(C1-7)烷氧基、鹵素和芐氧基的基團取代的苯基； K為-CH2-； M為-NH-；且 V不存在、為-CH2-或-CH(CH3)-，條件是如果V不存在，那么取代的吡啶基R11經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合。
在本發(fā)明的另一方面，VEGF受體抑制劑為下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一方面，VEGF受體抑制劑為 -1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-酞嗪，或 -下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供的組合物在下文中命名為“本發(fā)明的組合物”。本發(fā)明組合物中的VEGF受體抑制劑包括任意形式的VEGF受體抑制劑，例如游離形式、鹽形式、溶劑合物形式以及鹽和溶劑合物的形式。
我們目前發(fā)現(xiàn)本發(fā)明VEGF受體抑制劑化合物與選自促進皮膚滲透的不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸酯和不飽和脂肪醇的物質(zhì)的組合。這是令人意外的，尤其是鑒于如下事實已知為標準滲透促進劑之一的DMSO在與本發(fā)明VEGF受體抑制劑化合物聯(lián)用時不起作用，即已經(jīng)發(fā)現(xiàn)無滲透促進作用。
本文所用的“滲透促進劑”意指這樣一種物質(zhì)，與不使用該滲透促進劑時的VEGF受體抑制劑的滲透作用相比，其促進即改善VEGF受體抑制劑、例如式I或II化合物、例如當(dāng)局部(上表皮)施用于皮膚或粘膜、例如皮膚如下表皮和真皮時的滲透作用。這種促進的滲透作用使得皮膚內(nèi)、特別在下表皮和真皮中達到較高水平。較高的滲透作用還導(dǎo)致通透增加，例如通過皮膚的滲透增加。優(yōu)選VEGF受體抑制劑至體循環(huán)的遞送不會或不會明顯促進。
在本發(fā)明的另一方面，滲透促進劑為皮膚滲透促進劑，選自不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸酯和不飽和脂肪酸醇，例如油醇。
另一方面，本發(fā)明提供了局部施用形式的本發(fā)明組合物，例如霜劑、凝膠、噴霧劑。
滲透促進劑的含量優(yōu)選為1至20％w/w、更優(yōu)選1至10％w/w。
另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明組合物中的VEGF受體抑制劑為鹽的形式。
這類鹽包括優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽，盡管也包括藥學(xué)上不可接受的鹽，例如用于制備/分離/純化目的。
本發(fā)明化合物的鹽包括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽包括例如堿金屬或堿土金屬鹽；酸加成鹽包括式I化合物與酸形成的鹽，例如半富馬酸(hydrogen fumaric acid)、富馬酸、萘-1，5-磺酸、鹽酸、氘化氯酸(deuterochloric acid)；優(yōu)選鹽酸。
本發(fā)明組合物中游離形式的VEGF受體抑制劑可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽形式的化合物；反之亦然。本發(fā)明游離形式或鹽形式和溶劑合物形式的VEGF受體抑制劑可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離形式或非溶劑合物形式的鹽形式的化合物；反之亦然。
本發(fā)明組合物中的VEGF受體抑制劑可以以純異構(gòu)體或其混合物形式存在；例如光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、順式/反式異構(gòu)體。本發(fā)明組合物中的VEGF受體抑制劑可以包含例如不對稱碳原子，由此可以以對映體或非對映異構(gòu)體及其混合物、例如外消旋物形式存在。任意的不對稱碳原子可以存在于(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型中、優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型。
異構(gòu)體混合物可以酌情、例如按照、例如類似于常規(guī)方法分離，以便得到純的異構(gòu)體。本發(fā)明包括任意異構(gòu)體形式和任意異構(gòu)體混合物形式的VEGF受體抑制劑。
當(dāng)可存在互變體時，本發(fā)明還包括VEGF受體抑制劑、例如式I化合物的互變體。
VEGF受體抑制劑、例如式I化合物類似于對其它化合物而言基本上為本領(lǐng)域公知的方法制備，尤其按照下文“實施例”中所述方法制備。
用于制備VEGF受體抑制劑、例如式I化合物的原料為已知的、能夠按照已知方法制備或可商購可得。特別地，用作制備式I化合物的原料的苯胺類可以如WO 03/099771所述或按照其類似方式制備、商購可得或可以按照公知方法制備。
例如包括式I化合物的本發(fā)明組合物表現(xiàn)出藥理學(xué)活性，由此可用作藥物。
另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物、例如局部施用藥物、例如霜劑形式的組合物。
本發(fā)明的組合物在皮膚疾病中表現(xiàn)出治療活性，例如銀屑病、特應(yīng)性皮炎和痤瘡。
另一方面，本發(fā)明提供了用于制備治療皮膚疾病的藥物的組合物，所述皮膚疾病例如選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎和痤瘡。
就藥物應(yīng)用而言，本發(fā)明的組合物包括一種或多種、優(yōu)選一種VEGF受體抑制劑，例如兩種或多種VEGF受體抑制劑的組合。
另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明組合物在制備用于治療皮膚疾病、例如選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎和痤瘡的皮膚疾病的藥物、例如藥物組合物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了治療選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎和痤瘡的皮膚疾病的方法，該治療方法包括對需要這類治療的對象施用有效量的本發(fā)明組合物。
治療包括治療和預(yù)防。
就治療而言，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然根據(jù)例如所用本發(fā)明化合物的化學(xué)性質(zhì)和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)、個體宿主、施用方式和所治療疾病的性質(zhì)和嚴重性而改變。然而，一般而言，為了在較大的哺乳動物、例如人中獲得滿意結(jié)果，指定的每日劑量為約0.01g至約1.0g本發(fā)明化合物；便利地例如以每天分成至多4次的分劑量施用。
本發(fā)明的組合物可以經(jīng)局部施用；例如包括表皮、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)施用；例如以霜劑、凝膠、糊劑、吸入粉末、泡沫、酊劑、唇膏、滴劑或噴霧劑的形式。
本發(fā)明的組合物可以單獨或與一種或多種其它藥物活性劑組合用于本發(fā)明的藥物治療。
組合包括固定組合，其中兩種或多種藥物活性劑存在于同一制劑中；試劑盒，其中在單獨的制劑中的兩種或多種藥物活性劑在同一包裝中銷售，例如帶有用于共同給藥的說明書；和自由組合，其中藥物活性劑單獨包裝，但給出了用于同時或依次施用的說明書。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物與至少一種藥物賦形劑，例如適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、流動調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、糖和甜味劑、香料、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的藥物組合物，其進一步包含另一種藥物活性劑。
這類組合物可以按照、例如類似于常規(guī)方法、例如通過混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備。例如，單位劑型可以包含約0.5mg至約1000mg，如1mg至約500mg。
另一方面，本發(fā)明提供了組分包(kit of parts)，其包含 a)VEGF受體抑制劑，例如如上述所定義的式I或式II化合物；和 b)滲透促進劑，例如如上述所定義的皮膚滲透促進劑。
下列實施例用于解釋本發(fā)明，但不限定其范圍。
溫度以攝氏度(°)給出。除非另作陳述，否則反應(yīng)在室溫和N2-氣氛中進行。
通過使用相應(yīng)命名溶劑系統(tǒng)的薄層色譜法、在硅膠薄層板(Merck，Darmstadt，德國)上測定Rf值，其表示每一物質(zhì)移動的距離與洗脫液前鋒移動的距離之比。
縮寫 Anal. 元素分析(就指定的原子而言，計算值與測定值之差≤0.4％) aq. 含水 鹽水 NaCl在H2O中的飽和溶液 BuOH 丁醇 conc. 濃 DEPC 氰基膦酸二乙基酯 DIPE 二異丙基-醚 DMAP 二甲氨基吡啶 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 Ether 乙醚 Et3N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 eq. 當(dāng)量 Ex. 實施例 h 小時 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽 HPLC 高效液相色譜法 l 升 Me甲基 MeOH 甲醇 min 分鐘 m.p. 熔點 MPLC 中壓液相色譜法 -Combi Flash系統(tǒng)正相SiO2 -Gilson系統(tǒng)反相Nucleosil C18(H2O/CH3CN+TFA)，一般為使用NaHCO3中和后作為游離堿獲得的產(chǎn)物 MS質(zhì)譜 NMM N-甲基-嗎啉 NMP N-甲基-吡咯烷酮 prep-HPLC制備型高效液相色譜法；Waters系統(tǒng)；柱反相AtlantisTM(100x19mm)，dC18 OBD(H2O/CH3CN+0.1％TFA)，5μM，一般為凍干后作為TFA鹽獲得的產(chǎn)物 丙基膦酸酐N-丙基膦酸酐，環(huán)狀三聚體 [68957-94-8]；在DMF中50％ Rf 比移值(TLC) rt 室溫 sat. 飽和 THF四氫呋喃(自Na/二苯酮中蒸餾) TFA三氟乙酸 TLC薄層色譜法 tRet 保留時間(HPLC) 三光氣 雙(三氯甲基)碳酸酯 HPLC條件

系統(tǒng)A的保留時間[分鐘]13分鐘內(nèi)線性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+5分鐘100％CH3CN(0.1％TFA)；在215nm處檢測，流速1ml/分鐘，在25或30℃。柱Nucleosil 120-3C18(125x3.0mm)。


系統(tǒng)B的保留時間[分鐘]9分鐘內(nèi)線性梯度5-40％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+7分鐘40％CH3CN(0.1％TFA)；在215nm處檢測，流速1ml/分鐘，在25或30℃。柱Nucleosil 120-3 C18(125x3.0mm)。


系統(tǒng)C的保留時間[分鐘]2.25分鐘內(nèi)線性梯度15-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+1.25分鐘100％CH3CN(0.1％TFA)；在215nm處檢測，流速2ml/分鐘，在25或30℃。柱CC(50x4.6mm)Uptisphere UP3ODB-5QS。


系統(tǒng)D的保留時間[分鐘]5分鐘內(nèi)線性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+1分鐘100％CH3CN(0.1％TFA)；在215nm處檢測，流速1ml/分鐘，在25或30℃。柱CC(250x4.6mm)Nucleosil 100-5 C18。


系統(tǒng)E的保留時間[分鐘]14分鐘內(nèi)線性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+5分鐘100％CH3CN(0.1％TFA)；在215nm處檢測，流速1ml/分鐘，在25或30℃。柱CC 70/4(70x4.0mm)Nucleosil 100-3 C18。


系統(tǒng)F的保留時間[分鐘]4分鐘內(nèi)線性梯度5-100％CH3CN和H2O(0.1％TFA)+0.5分鐘100％CH3CN；PDA MaxPlot檢測(210.0nm-400.0nm)，流速3ml/分鐘，在35℃。柱SunfireTM(4.6x20mm)C18，3.5μm。


系統(tǒng)G的保留時間[分鐘]4分鐘內(nèi)線性梯度5-100％CH3CN(0.07％甲酸)和H2O(0.1％甲酸)+0.5分鐘100％CH3CN(0.07％甲酸)；PDA MaxPlot檢測(210.0nm-400.0nm)，流速1.8ml/分鐘，在40℃。柱X-TerraTM(4.6x50mm)MSC18，5μm。
實施例1外消旋-5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 將0.68mMol外消旋-5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-2，3-二氫-吲哚(步驟1.2)溶于5ml THF。然后加入106μl(0.77mMol)3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，將該溶液在室溫攪拌1小時。濃縮，色譜處理(Combi Flash；EtOAc/己烷1∶9→1∶1)，得到標題化合物MS[M+1]+＝482/484；HPLC分析值C，H，N，Cl，F(xiàn)。
如下制備原料 步驟1.15-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚 將1.00g(6.05mMol)2-氨基-4，6-二氯-嘧啶和993mg(6.05mMol)4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚[制備參見WO 00/47212 Ex.237]懸浮于25ml丙酮中。然后加入12ml含1N NaOH的H2O，將該混合物在70℃的油浴溫度攪拌5小時。然后再分批加入210mg 2-氨基-4，6-二氯-嘧啶，再持續(xù)攪拌4.5小時。將該反應(yīng)混合物部分濃縮，濾出結(jié)晶的標題化合物，用H2O洗滌m.p.255-258℃；MS[M+1]+＝293/295；HPLC 步驟1.2外消旋-5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚 將200mg(0.68mMol)5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚在4ml乙酸中的溶液冷卻至10-15℃。然后加入214mg(3.4mMol)NaBH3CN。在室溫攪拌3小時后，加入8g冰，然后添加1N NaOH使混合物呈堿性，用EtOAc萃取三次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，在室溫和真空中濃縮。HPLC 實施例2外消旋-5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 將230mg(0.48mMol)外消旋-5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和75μl(0.54mMol)Et3N在12ml THF中的溶液在63mg Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下氫化。濾出催化劑，濃縮濾液，將殘余物溶于EtOAc和H2O。用EtOAc將水層萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。從EtOAc/DIPE結(jié)晶，得到標題化合物MS[M+1]+＝448；HPLC 實施例35-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 將492mg(2.00mMol)5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(WO 03/099771；階段163.1)、344mg(2.12mMol)of 1，1’-羰基-二咪唑和6mg DMAP在7mlCH3CN中的溶液在80℃攪拌8小時。冷卻至室溫后，向該混懸液中加入356μl(2.86mMol)3-三氟甲基-苯胺，然后在80℃再攪拌9小時。過濾該反應(yīng)混合物，用EtOAc和H2O稀釋濾液。用EtOAc將水層萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行反相MPLC(Gilson系統(tǒng))，得到標題化合物MS[M+1]+＝433/435；TLC(EtOAc/CH2Cl2 3∶97)Rf＝0.15；HPLC 實施例45-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在室溫向150mg(0.35mMol)5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在2ml DMF中的溶液中加入45mg(0.69mMol)NaN3。在65℃2小時后，將包含5-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的溶液冷卻至室溫。然后加入12mg Pd/C(10％；Engelhard4505)，將該混合物氫化1小時。濾出催化劑，在真空中濃縮濾液。進行反相MPLC(Gilson系統(tǒng))，得到標題化合物MS[M+1]+＝414；HPLC 實施例57-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 將104mg(0.35mMol)三光氣溶于13ml冰冷卻的CH2Cl2。然后在8分鐘內(nèi)加入183mg(1.05mMol)5-氨基-2-甲基三氟甲苯和209μl(1.5mMol)Et3N在6ml CH2Cl2中的溶液。3分鐘后，用H2O浴將該混合物溫至室溫，然后在10分鐘內(nèi)加入244mg(1.00mMol)6-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基胺(步驟5.6)和139μl(1.0mMol)Et3N在6ml CH2Cl2中的溶液。在室溫2.5小時后，用飽和Na2CO3/H2O 1∶1和EtOAc稀釋該混合物，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，部分濃縮。添加乙醚和己烷，得到結(jié)晶標題化合物MS[M+1]+＝446；TLC(EtOAc)Rf＝0.30；HPLC 如下制備原料 步驟5.12-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-乙醇 將30.6g(0.20Mol)2，4-二甲氧基-苯胺溶于200ml EtOAc。然后加入14.8ml(95％；0.20Mol)2-溴乙醇和33.6g(0.40Mol)NaHCO3，將該混懸液加熱至77℃達20小時。將該混合物冷卻至室溫，過濾。濃縮濾液，進行柱色譜(SiO2；己烷/EtOAc 3∶1→2∶1→1∶1)，得到標題化合物，為油狀物MS[M+1]+＝198；TLC(EtOAc)Rf＝0.50；HPLC 步驟5.2(2-溴-乙基)-(2，4-二羥基-苯基)-氨基甲酸芐酯 將22g(0.11Mol)2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-乙醇和125ml HBr(在H2O中62％)加熱至140℃達15小時。在真空中濃縮所得深色溶液。用60ml H2O和120ml EtOAc稀釋殘余物，用冰浴冷卻。然后加入30ml(95％；0.20Mol)氯甲酸芐酯。在劇烈攪拌下在20分鐘內(nèi)滴加90ml 2M Na2CO3。在室溫攪拌90分鐘后，過濾該反應(yīng)混合物，分離濾液的水相，用30ml EtOAc萃取兩次。用30ml鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行柱色譜(SiO2；己烷/EtOAc 4∶1→7∶3→3∶2)，得到標題化合物，為油狀物MS[M+1]+＝366/368；TLC(EtOAc/己烷1∶1)Rf＝0.34；HPLC 步驟5.37-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯 向32g(87.4mMol)(2-溴-乙基)-(2，4-二羥基-苯基)-氨基甲酸芐酯在100ml DMF中的溶液中加入16g(116mMol)K2CO3。在室溫攪拌1小時后，過濾該反應(yīng)混合物，在真空中濃縮濾液。用120ml EtOAc和50ml檸檬酸(在H2O中5％)稀釋所得棕色油狀物。分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到油狀標題化合物MS[M+1]+＝286；TLC(EtOAc/己烷1∶1)Rf＝0.61；HPLC 步驟5.47-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯 向9.73g(95％；32.5mMol)7-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯在96ml丙酮中的溶液中加入4.84g(32.5mMol)4，6-二氯嘧啶。然后加入1.3g(32.5mMol)NaOH在48ml H2O中的溶液，將該混合物在室溫攪拌2小時。添加一些晶種使標題化合物結(jié)晶，將其濾出，用丙酮/H2O 1∶1洗滌m.p.110℃；MS[M+1]+＝398/400；HPLC通過萃取(EtOAc；NaHCO3，H2O和鹽水)和柱色譜(SiO2；己烷/EtOAc 9∶1→4∶1→3∶1)從濾液中可分離更多產(chǎn)物。
步驟5.57-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯 向8.0g(20.1mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯在35ml DMF中的溶液中加入2.61g(40.2mMol)NaN3。在70℃加熱90分鐘后，用EtOAc和H2O稀釋所得混合物，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到標題化合物MS[M+1]+＝405；HPLC 步驟5.66-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基胺 將20.1mMol 7-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯在500ml THF中的溶液在3.5g Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下氫化。濾出催化劑，濃縮濾液，從DIPE中結(jié)晶，得到標題化合物m.p.140-141℃；MS[M+1]+＝245；TLC(EtOAc)Rf＝0.11。
實施例67-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 按照與Ex.5類似的方式制備MS[M+1]+＝450；TLC(EtOAc)Rf＝0.23；HPLC 實施例77-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 將120μl(0.87mMol)3-三氟甲基-苯基-異氰酸酯在9ml乙醚中的溶液滴加到在4.5ml THF中的0.20g(0.82mMol)6-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基胺中。在室溫45分鐘后，加入10ml己烷。然后濾出結(jié)晶的標題化合物，用己烷洗滌MS[M+1]+＝432；TLC(EtOAc)Rf＝0.32；HPLC分析值C，H，N，F(xiàn)。
實施例87-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 將73mg(0.25mMol)三光氣溶于9ml冰冷卻的CH2Cl2中。然后在5分鐘內(nèi)加入134mg(97％；0.74mMol)5-氨基-2-甲基三氟甲苯和146μl(1.05mMol)Et3N在4ml CH2Cl2中的溶液。3分鐘后，用H2O浴將該混合物溫至室溫，然后在5分鐘內(nèi)加入180mg(0.70mMol)[6-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(步驟8.2)和98μl(0.70mMol)Et3N在4ml CH2Cl2中的溶液。在室溫2.5小時后，用飽和Na2CO3/H2O 1∶1和EtOAc稀釋該混合物，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。從THF和己烷中結(jié)晶，得到標題化合物m.p.180-182℃；MS[M+1]+＝460；TLC(EtOAc)Rf＝0.38；HPLC 如下制備原料 步驟8.17-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯 向1.39g(3.49mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯(步驟5.4)在8ml THF中的混懸液中加入8.7ml(在THF中2M；17.5mMol)甲胺。在室溫和密封容器內(nèi)攪拌16小時后，將所得混合物用EtOAc和MeOH溶解。然后加入6g SiO2，在真空中濃縮該混合物。將所得粉末置于SiO2柱頂(EtOAc/己烷1∶3)，用EtOAc/己烷1∶3→1∶1→2∶1洗脫標題化合物MS[M+1]+＝393；TLC(EtOAc/己烷1∶1)Rf＝0.08；HPLC 步驟8.2[6-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺 將0.79g(2.0mMol)7-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯在50ml THF中的溶液在0.35g Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下氫化。濾出催化劑，部分濃縮濾液，添加己烷使標題化合物結(jié)晶m.p.153℃；MS[M+1]+＝259；TLC(EtOAc)Rf＝0.16；HPLC 實施例97-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 按照與Ex.7類似的方式制備m.p.180℃；MS[M+1]+＝446；TLC(EtOAc)Rf＝0.47；HPLC分析值C，H，N，F(xiàn)。
實施例107-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在室溫用0.114ml(0.825mMol)1-異氰酸(isocyanato)-3-三氟甲基-苯處理0.183g(0.75mMol)4-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2-基胺(步驟10.2)在3ml乙腈中的溶液，在室溫攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，在Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)儀上用40g硅膠柱對殘余物進行色譜處理，使用EtOAc作為溶劑。獲得標題化合物，為無色泡沫MS[M+1]+＝432；TLC(EtOAc)Rf＝0.31；HPLC
如下制備原料 步驟10.17-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯 向5.8g(0.0203Mol)粗制7-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯(步驟5.3)在30ml DMF中的溶液中加入2.0g無水碳酸鉀和3.3g(0.0201Mol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶，將所得混合物加熱至80℃達16小時。冷卻至室溫后，過濾該混合物，蒸發(fā)DMF，得到深棕色油狀物。用240g硅膠柱快速色譜法純化該物質(zhì)，使用CH2Cl2/MeOH 100∶0.5→100∶2.5作為洗脫液。蒸發(fā)純的級分，得到黃色油狀物。添加15ml EtOAc，產(chǎn)物結(jié)晶，將其濾出，用EtOAc/己烷1∶1洗滌，干燥。獲得標題化合物，為無色結(jié)晶m.p.161-163℃；MS[M+1]+＝412.9；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3aq 350∶50∶1)Rf＝0.76；HPLC
步驟10.24-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2-基胺 將2.0g(4.8mMol)7-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸芐酯溶于100ml THF和甲醇的1∶1混合物，在室溫和0.5gPd/C(10％；Engelhard 4505)存在下氫化。濾出催化劑，濃縮濾液，使其分配在40ml濃碳酸氫鈉與50ml EtOAc之間。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。獲得粗標題化合物，為無定形物質(zhì)MS[M+1]+＝245；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3aq 350∶50∶1)Rf＝0.47；HPLC
實施例117-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在40℃用0.51g(2.09mMol)4-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2-基胺的溶液處理0.86ml(7.13mMol)氯甲酸三氯甲酯在4ml無水THF中的溶液。將該混合物在回流狀態(tài)下攪拌2小時，冷卻至室溫，蒸發(fā)至得到褐色泡沫。將其加入到4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺(0.362g，1.4mMol)在4ml乙醇中的溶液中。將該混合物加熱至80℃，在該溫度攪拌3小時。冷卻至室溫后，蒸發(fā)溶劑，使殘余物分配在CH2Cl2與飽和碳酸氫鈉溶液之間。用硫酸鈉干燥有機相，蒸發(fā)。在Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)儀上使用EtOAc10分鐘、然后使用1-30％丙酮/EtOAc梯度、用40g硅膠柱將殘余物純化。獲得標題化合物，為微紅色泡沫MS[M+1]+＝531；TLC(EtOAc)Rf＝0.10；HPLC
實施例12按照與Ex.10或11類似的方式可獲得下列化合物。


1)TLC(EtOAc/己烷2∶1)；2)TLC(EtOAc)
實施例136-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向冰冷卻的3.5g(11mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸在60ml DMF中的溶液中加入1.8ml(16mMol)NMM和3.1ml(20mMol)DEPC，隨后加入1.5ml(12mMol)3-氨基-三氟甲苯。在0℃攪拌2小時、在室溫攪拌16小時后，在真空中濃縮該溶液。將殘余物重新溶于H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌兩次有機層，干燥(Na2SO4)，添加SiO2后濃縮。將所得粉末置于SiO2柱頂(EtOAc/己烷1∶9)，用EtOAc/己烷1∶9→1∶1洗脫。對包含產(chǎn)物的級分進行部分濃縮，導(dǎo)致結(jié)晶。過濾，用己烷洗滌，得到標題化合物m.p.234-236℃；MS[M+1]+＝459；TLC(EtOAc/己烷1∶2)Rf＝0.24；HPLC 如下制備原料 步驟13.16-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸 將6.56g(40mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶和7.52g(40mMol)6-羥基-1-萘甲酸在160ml丙酮和80ml 1N NaOH水溶液中的混懸液加熱至62℃達36小時。將該混合物冷卻至室溫，在真空中部分濃縮，將殘余物傾入1.6l冰H2O。在劇烈攪拌下滴加20ml 2N HCl(pH≈4)。將該混懸液攪拌30分鐘后，濾出標題化合物，用H2O洗滌MS[M+1]+＝316/318；HPLC 實施例146-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 將660mg(1.44mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在70ml THF和0.22ml(1.58mMol)Et3N中的溶液在0.4gPd/C(10％；Engelhard 4505)存在下氫化。濾出催化劑，濃縮濾液，用EtOAc和H2O稀釋殘余物。用EtOAc將水層萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；己烷/EtOAc 1∶1→EtOAc)，得到標題化合物m.p.218℃；MS[M+1]+＝425；TLC(EtOAc/己烷1∶1)Rf＝0.07。
實施例156-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向冰冷卻的140mg(0.50mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸在3ml DMF中的溶液中加入78μl(97％；0.53mMol)4-甲基-3-三氟甲基-苯胺、74μl(0.67mMol)NMM和124μl(0.83mMol)DEPC。攪拌過夜后，將該混合物傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；己烷/EtOAc4∶1→1∶9)，從己烷中結(jié)晶，得到標題化合物MS[M+1]+＝439；TLC(EtOAc)Rf＝0.49；HPLC 如下制備原料 步驟15.16-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸 將230mg(0.73mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟13.1)在41ml THF和1ml Et3N中的溶液在0.17g Pd/C(10％；Engelhard4505)存在下氫化。濾出催化劑，濃縮濾液。將殘余物溶于EtOAc和H2O，用EtOAc將水層萃取兩次。用2N HCl酸化水相(→pH 3-4)，導(dǎo)致標題化合物結(jié)晶，將其濾出，用H2O洗滌MS[M+1]+＝282；HPLC 實施例166-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-酰胺 將0.24mMol 6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸、43mg(0.26mMol)4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶[J.Med.Chem.36(1993)，733-746]、20mg(0.16mMol)DMAP和0.8ml(5.7mMol)Et3N溶于4ml DMF。然后加入0.6ml(1mMol)丙基膦酸酐，將該混合物在室溫攪拌3天。將該混合物傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行反相色譜，得到標題化合物MS[M+1]+＝426；HPLC 實施例17按照與Ex.15類似的方式可以獲得下列化合物。



1)TLC(EtOAc/己烷2∶1) 實施例186-(2-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 用2ml CH2Cl2稀釋170mg(0.40mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(Ex.14)在3ml吡啶中的溶液。然后滴加0.20ml乙酰氯溶液(2.2M在CH2Cl2中；0.44mMol)，隨后在40分鐘后再滴加0.10ml。總計75分鐘后，用EtOAc和H2O稀釋該反應(yīng)混合物。分離水層，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；己烷/EtOAc 1∶1→EtOAc)，部分濃縮，添加DIPE結(jié)晶，得到標題化合物m.p.216-217℃；MS[M+1]+＝467；TLC(EtOAc)Rf＝0.36；HPLC元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例196-(2-甲氧羰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 用3ml CH2Cl2稀釋200mg(0.47mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(Ex.14)在5ml吡啶中的溶液。然后在7小時內(nèi)分批加入7.1ml氯甲酸甲酯溶液(2.8M在CH2Cl2中；20mMol)。用EtOAc和H2O稀釋該反應(yīng)混合物。分離水層，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。在DIPE中攪拌，得到標題化合物m.p.199-200℃；MS[M+1]+＝483；HPLC元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例207-(2-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 如Ex.18所述在0℃由161mg(0.36mMol)7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(Ex.12f)制備MS[M+1]+＝488；TLC(EtOAc)Rf＝0.47；HPLC元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例217-(2-甲氧羰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 如Ex.19所述由150mg(0.34mMol)7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(Ex.12f)制備MS[M+1]+＝504；TLC(EtOAc)Rf＝0.52；HPLC元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例227-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺 將0.174g(0.71mMol)4-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2-基胺(步驟10.2)和0.291g(0.68mMol)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸苯基酯鹽酸鹽在0.75ml DMSO中的溶液溫至60℃。添加0.133ml(0.77mMol)N，N-二異丙基-乙胺后，將該混合物在60℃攪拌1.5小時。在50℃加入0.055g KOH在0.1ml H2O中的溶液，將該混合物快速攪拌約10分鐘。冷卻至室溫后，使該混合物分配在EtOAc與H2O之間，用鹽水洗滌有機層。加入2g硅膠，蒸發(fā)溶劑。將所得粉末施于Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)儀上的40g硅膠柱，用EtOAc(A)和MeOH/NH3aq10∶3(B)洗脫，梯度為在30分鐘內(nèi)0％B→10％B，然后10％B達20分鐘。獲得標題化合物，為黃色泡沫MS[M+1]+＝543.9；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3aq 350∶50∶1)Rf＝0.36；HPLC
如下制備原料 步驟22.1[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸苯基酯鹽酸鹽 如Synth.Commun.30(2000)，1937所述，通過在-25℃向氯甲酸苯酯(1.1eq.)在THF中的溶液滴加[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基]-苯胺(1.0eq.)在THF中的溶液，將該混合物溫至室溫，制備標題化合物。
實施例236-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向184mg(0.65mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟15.1)在5ml NMP中的溶液中加入214μl(1.95mMol)NMM和247mg(0.65mMol)HATU。攪拌15分鐘后，加入242mg(0.98mMol)4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺，隨后加入一些DMAP。16小時后，將該混合物傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用飽和Na2CO3/H2O 1∶1、H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；己烷/EtOAc4∶1→1∶9)，從EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到標題化合物MS[M+1]+＝510；TLC(EtOAc/己烷2∶1)Rf＝0.17；HPLC 實施例246-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸順式/反式-(4-異丙基-環(huán)己基)-酰胺 向冰冷卻的180mg(0.47mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟15.1)在5ml DMF中的溶液中加入69μl(0.63mMol)NMM和118μl(0.79mMol)DEPC，隨后加入133mg(0.94mMol)順式/反式-(4-異丙基-環(huán)己基)-胺[Arzneim.Forsch.19(1969)，140]。攪拌16小時后，將該混合物傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；CH2Cl2/EtOAc9∶1→3∶2)，得到標題化合物，為順式/反式混合物MS[M+1]+＝405；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)Rf＝0.18；HPLC 實施例256-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向冰冷卻的120mg(0.43mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟25.3)在3ml DMF中的溶液中加入63μl(0.57mMol)NMM和107μl(0.72mMol)DEPC，隨后加入111μl(0.86mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺。將該溶液在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌5小時，然后將其傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；己烷/EtOAc 4∶1→1∶9)，從己烷中結(jié)晶，得到標題化合物m.p.224-225℃；MS[M+1]+＝443；TLC(EtOAc)Rf＝0.38；HPLC 如下制備原料 步驟25.16-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸 將23.6g(125mMol)6-羥基-1-萘甲酸溶于10.7g(265mMol)NaOH在125ml H2O中的溶液。然后在30分鐘內(nèi)滴加溶于125ml丙酮的19.8g(133mMol)4，6-二氯-嘧啶。將該混懸液在室溫攪拌20小時，然后在真空中部分濃縮。用600ml EtOAc和300ml H2O稀釋所得殘余物，用4NHCl酸化至pH 3。分離水層，用EtOAc萃取3次。用H2O和鹽水將有機相洗滌3次，干燥(Na2SO4)，用活性炭處理，部分濃縮。用400ml乙醚稀釋所得混懸液，濾出晶體，用己烷洗滌，得到標題化合物m.p.194-195℃；MS[M+1]+＝301。
步驟25.26-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸 向在11ml DMF中的1.00g(3.3mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸中加入0.43g(6.6mMol)NaN3。在60℃攪拌2.5小時后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物(40℃)。將殘余物溶于H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到標題化合物MS[M+1]+＝308；HPLC通過用檸檬酸酸化至pH≈2，可以使更多產(chǎn)物從合并的水相中沉淀。
步驟25.36-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸 將25ml THF中的0.49g(1.6mMol)6-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸在0.2g Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下氫化。部分結(jié)晶的產(chǎn)物可如下分離在40℃溶于MeOH/EtOAc/THF混合物，過濾，用MeOH/CH2Cl2充分洗滌，濃縮濾液m.p.288-290℃；MS[M+1]+＝282；HPLC 合成6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸的備選方法 將1.00g(3.3mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸和0.43g(6.6mMol)NaN3在65℃和11ml DMF中攪拌2小時。將該混懸液冷卻至室溫，加入200mg Pd/C(10％；Engelhard 4505)，將該混合物氫化16小時。濾出催化劑，在真空中濃縮濾液。將殘余物重新溶于5ml DMF，傾入150ml H2O和3ml 10％檸檬酸。過濾，用H2O洗滌，得到標題化合物。
實施例266-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向11.0g(39.1mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸、5.9ml(47mMol)3-三氟甲基-苯胺、54ml(390mMol)Et3N和2.4g(19.6mMol)DMAP在200ml DMF中的溶液中滴加46ml(78mMol)丙基膦酸酐。2小時后，在真空中濃縮該混合物，用H2O和EtOAc稀釋殘余物。分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行柱色譜處理(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 2∶1→1∶1→1∶3)，從EtOAc中結(jié)晶，得到標題化合物m.p.243-244℃；MS[M+1]+＝425；HPLC元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例276-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向300mg(0.92mMol)6-羥基-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步驟27.3)和138mg(0.92mMol)4，6-二氯嘧啶在9ml丙酮中的溶液中加入0.92ml 1N NaOH水溶液。然后將該混合物在50℃攪拌120分鐘，在真空中濃縮。將殘余物溶于EtOAc和H2O，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(CombiFlash；己烷/EtOAc 85∶15→4∶1)，得到標題化合物MS[M+1]+＝437；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)Rf＝0.42；HPLC 如下制備原料 步驟27.11-(4-芐氧基-2-羥基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 向4.44g(20.6mMol)2-氨基-5-芐氧基-苯酚[制備參見WO 03/045925；146頁]在90ml THF中的溶液中滴加3.01ml(21.9mMol)3-三氟甲基-苯基異氰酸酯在90ml THF中的溶液。在室溫15小時后，在真空中部分濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物重新溶于H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。將粗產(chǎn)物溶于50ml沸騰的EtOAc。添加40ml己烷，冷卻至室溫，得到標題化合物晶體m.p.184-185℃；MS[M+1]+＝403；HPLC 步驟27.26-芐氧基-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向6.80g(16.9mMol)1-(4-芐氧基-2-羥基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲在100ml DMF中的溶液中加入11.9ml(0.17Mol)二溴-甲烷，隨后加入少部分19.3g(59mMol)Cs2CO3。在室溫10小時后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物溶于EtOAc和10％檸檬酸溶液。用EtOAc將分離的水相萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。將深棕色油狀物溶于CH2Cl2/MeOH，然后加入28g SiO2，蒸發(fā)該混合物。將所得粉末置于色譜柱(SiO2；己烷/EtOAc 3∶1)頂部，用己烷/EtOAc 3∶1洗脫標題化合物，為油狀物MS[M+1]+＝415；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)Rf＝0.59；HPLC 步驟27.36-羥基-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在0.9g Pd/C(10％；Engelhard 5125)存在下氫化1.67g(4.0mMol)6-芐氧基-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在60ml THF中的溶液。濾出催化劑，用THF洗滌，用己烷稀釋濾液。部分濃縮得到結(jié)晶的標題化合物，將其濾出，用己烷洗滌m.p.173-174℃；MS[M+1]+＝325；HPLC 實施例286-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在60℃將150mg(0.34mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和45mg(0.69mMol)NaN3在2ml DMF中攪拌5小時，得到6-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(MS[M+1]+＝444)。冷卻至室溫后，加入35mg Pd/C(10％；Engelhard4505)，將該混合物氫化30分鐘。濾出催化劑，用DMF洗滌，在真空中濃縮濾液。進行色譜處理(Combi Flash；己烷/EtOAc 1∶1→EtOAc)，得到標題化合物MS[M+1]+＝418；TLC(EtOAcRf＝0.25；HPLC 實施例296-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在密封的試管中，將0.43mMol 6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在2ml THF和2ml甲胺(在THF中2N)中在室溫攪拌16小時。濃縮，色譜處理(Combi Flash；CH2Cl2/MeOH 99∶1→95∶5)，從己烷中結(jié)晶，得到標題化合物MS[M+1]+＝432；TLC(CH2Cl2/MeOH9∶1Rf＝0.34；HPLC 實施例306-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向冰冷卻的300mg(0.92mMol)6-羥基-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步驟27.3)和151mg(0.92mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶在8ml DMF中的溶液中加入600mg(1.84mMol)Cs2CO3。然后將該混合物在室溫攪拌4小時，在40℃攪拌1.5小時，最終在真空中濃縮。將殘余物溶于EtOAc和H2O/鹽水1∶1。用EtOAc將分離的水相萃取兩次。用H2O/鹽水1∶1和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；CH2Cl2/MeOH 99∶1→95∶5)，得到標題化合物MS[M+1]+＝452/454；TLC(CH2Cl2/MeOH 9∶1)Rf＝0.51；HPLC 實施例316-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 如Ex.14所述氫化38mg 6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，得到標題化合物MS[M+1]+＝418；HPLC 實施例31A6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向650mg(1.90mMol)6-羥基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺在15ml丙酮中的溶液中滴加2.5ml 1N NaOH水溶液，隨后滴加325mg(2.18mMol)4，6-二氯嘧啶在5ml丙酮中的溶液。75分鐘后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物溶于EtOAc、H2O和鹽水。分離水相，用EtOAc萃取兩次。用2份H2O/鹽水1∶1和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；CH2Cl2/EtOAc 97∶3→9∶1)，得到標題化合物MS[M+1]+＝455/457；TLC(CH2Cl2/EtOAc 9∶1)Rf＝0.26；HPLC 如下制備原料 步驟31A.11-(4-芐氧基-2-羥基-苯基)-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲 向3.01g(14mMol)2-氨基-5-芐氧基-苯酚[制備參見WO 03/045925；146頁]在60ml THF中的溶液中滴加2.11ml(14.8mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯在50ml THF中的溶液。在室溫1.5小時后，在真空中部分濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物重新溶于H2O和EtOAc。分離出有機層，用H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮至體積≈80ml。添加50ml己烷，得到標題化合物晶體m.p.188-191℃；MS[M+1]+＝421；TLC(己烷/EtOAc1∶1)Rf＝0.31。
步驟31A.26-芐氧基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 將12.5g(38.3mMol)Cs2CO3加入到4.6g(10.9mMol)1-(4-芐氧基-2-羥基-苯基)-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲在100ml DMF中的溶液中，隨后加入7.6ml(109mMol)CH2Br2。將該深綠色混合物在室溫攪拌13小時，在50℃攪拌70分鐘。然后將其在真空中濃縮，將殘余物重新溶于EtOAc和10％檸檬酸溶液。用EtOAc將分離的水相萃取兩次。用2份H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，添加SiO2后濃縮。將所得粉末置于色譜柱(SiO2)頂部，用己烷/EtOAc 4∶1洗脫標題化合物m.p.144-146℃；MS[M-1]＝431；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)Rf＝0.57。
步驟31A.36-羥基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在0.85g Pd/C(10％；Engelhard 5125)存在下氫化在60ml THF中的1.69g(3.91mMol)6-芐氧基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，過濾，部分濃縮濾液，用≈15ml己烷稀釋，冷卻至0℃，得到標題化合物晶體m.p.171-172℃；MS[M-1]＝341；HPLC 實施例31B6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 將1.5ml DMF中的50mg(0.11mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和14.3mg(0.22mMol)NaN3在60℃攪拌5小時，得到6-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟3-三氟甲基-苯基)-酰胺(MS[M-1]＝460)。冷卻至室溫后，加入13mg Pd/C(10％；Engelhard 4505)，將該混合物氫化過夜。濾出催化劑，用DMF洗滌，在真空中濃縮濾液。進行色譜處理(Combi Flash；CH2Cl2/EtOAc 3∶2→EtOAc)，得到標題化合物MS[M+1]+＝436；TLC(EtOAcRf＝0.22；HPLC 實施例326-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-4-氯-苯基)-酰胺 向冰冷卻的161mg(0.51mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟13.1)在5ml DMF中的溶液中加入75μl(0.68mMol)NMM和127μl(0.85mMol)DEPC，隨后加入0.30g(1.5mMol)2-氯-5-氨基-三氟甲苯和催化量的DMAP。在室溫攪拌20小時后，將該溶液傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行柱色譜處理(SiO2；EtOAc/己烷2∶8→3∶7)，部分濃縮包含產(chǎn)物的級分，導(dǎo)致結(jié)晶。過濾，用己烷洗滌，得到標題化合物MS[M+1]+＝493/495；HPLC 實施例32A6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 可以類似于實施例32中所述途經(jīng)獲得。
實施例32B6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 可以類似于實施例31中所述途經(jīng)獲得。
實施例336-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-4-氯-苯基)-酰胺 將100mg(0.20mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-4-氯-苯基)-酰胺在10ml THF和31μl(0.22mMol)Et3N中的溶液在40mg Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下氫化。濾出催化劑，濃縮濾液，用EtOAc和H2O稀釋殘余物。用EtOAc將水層萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行反相MPLC，得到標題化合物MS[M+1]+＝459；HPLC 實施例34(a)-(b)通過類似途經(jīng)可獲得下列衍生物
實施例356-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺 向50mg(0.178mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟15.1)和53mg(0.19mMol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基-苯胺在2mlDMF中的溶液中加入198μl(1.42mMol)Et3N、156μl(0.267mMol)丙基膦酸酐和10mg DMAP。3天后，將該混合物傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行反相色譜，從DIPE/己烷中結(jié)晶，得到標題化合物MS[M+1]+＝537；TLC(EtOAc/EtOH/NH3aq 80∶20∶1)Rf＝0.38；HPLC元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例366-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3，4-雙(三氟甲基)-苯基]-酰胺 向100mg(0.356mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟15.1)和89.6mg(0.39mMol)3，4-雙(三氟甲基)-苯胺在4ml DMF中的溶液中加入396μl(2.75mMol)Et3N、312μl(0.53mMol)丙基膦酸酐和10mg DMAP。16小時后，將該混合物傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(CombiFlash；EtOAc/己烷1∶1→EtOAc)，得到標題化合物MS[M+1]+＝493；TLC(EtOAc)Rf＝0.54；HPLC 實施例37類似于Ex.35和36可以獲得下列化合物。


1)TLC(EtOAc)； 2)TLC(己烷/EtOAc 1∶3)； 3)TLC(EtOAc/CH2Cl2 9∶1)； 4)TLC(EtOAc/CH2Cl2 4∶1)； 5)TLC(CH2Cl2/EtOH 19∶1) ＊)3-環(huán)丙基-苯胺，參見Tet.Lett.43(2002)，6987； ＊＊)類似于Tet.Lett.43(2002)，6987所述方法由3-溴-4-氟-苯胺制備3-環(huán)丙基-4-氟-苯胺TLC(己烷/EtOAc 4∶1)Rf＝0.15； ＊＊＊)3-(α，α-二氟乙基)-苯胺，參見DE2130452Ex.12b 實施例386-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-環(huán)丙基-4-氟-苯基)-酰胺 向267mg(0.95mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟25.3)和172mg(1.14mMol)3-環(huán)丙基-4-氟-苯胺在5ml DMF中的溶液中加入1.32ml(9.5mMol)Et3N、1.11ml(1.9mMol)丙基膦酸酐和51mg DMAP。1小時后，將該混合物傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(CombiFlash；CH2Cl2/EtOH 99∶1→19∶1)，得到標題化合物mp.256-257℃；元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例39類似于Ex.38可以獲得下列化合物(最終需要較長的反應(yīng)時間)。



1)TLC(EtOAc/CH2Cl2 1∶1)； 2)TLC(EtOAc/CH2Cl2 9∶1)； 3)TLC(EtOAc/EtOH/NH3aq 80∶20∶1)； 4)TLC(EtOAc/CH2Cl2 4∶1)； 5)TLC(CH2Cl2/EtOH 19∶1) ＊)3-環(huán)丙基-苯胺，參見Tet.Lett.43(2002)，6987； ＊＊)3-(α，α-二氟乙基)-苯胺，參見DE2130452 Ex.12b 實施例406-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向295.3mg(1.00mMol)6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸和295mg(1.2mMol)4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺在5ml DMF中的溶液中加入1.39ml(10mMol)Et3N、1.17ml(2.0mMol)丙基膦酸酐和50mg(0.4mMol)DMAP。30分鐘后，將該混合物傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取3次。用H2O和鹽水洗滌有機層3次，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行柱色譜(SiO2；CH2Cl2/EtOH 95∶5)，得到標題化合物mp.156-157℃；MS[M+1]+＝524。
如下制備原料 步驟40.16-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸 向8.1g(27mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟25.1)在100mlTHF中的溶液中加入200ml 2M甲胺的THF溶液。在室溫3天后，在真空中部分濃縮該混懸液，濾出固體，用乙醚洗滌。用活性炭處理溶于300mlH2O的粗產(chǎn)物，過濾。用1N HCl將濾液酸化至pH 1，濾出形成的沉淀，用H2O洗滌，干燥。在乙醚中重復(fù)攪拌，隨后過濾，得到標題化合物m.p.267-268℃；MS[M+1]+＝296。
實施例41類似于Ex.40可以獲得下列化合物。



1)TLC(CH2Cl2/MeOH 19∶1)； 2)TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3aq 90∶10∶1)； 3)TLC(CH2Cl2/丙酮2∶1)； 4)TLC(CH2Cl2/EtOH 19∶1) ＊)3-環(huán)丙基-苯胺，參見Tet.Lett.43(2002)，6987 實施例426-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在20分鐘內(nèi)向100ml冰冷卻的DMF中的8.38g(27.9mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟25.1)、31ml(223mMol)Et3N和1g(8mMol)DMAP中滴加在25ml DMF中的24.4ml(41.8mMol)丙基膦酸酐，隨后滴加3.83ml(30.6mMol)3-三氟甲基-苯胺在25ml DMF中的溶液。在室溫90分鐘后，在40℃真空中部分濃縮該混合物。用H2O和EtOAc稀釋所得殘余物，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行柱色譜(SiO2；CH2Cl2/THF 99∶1→CH2Cl2/THF/Et3N98∶1∶1)，得到標題化合物MS[M+1]+＝444；TLC(CH2Cl2/THF 99∶1)Rf＝0.17；HPLC 實施例436-(6-氰基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向3.3g(7.4mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在80ml DMSO和20ml H2O中的溶液中加入0.42g(3.7mMol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷和1.0g(15mMol)KCN。將該混合物在55℃攪拌30分鐘，然后用H2O、鹽水和EtOAc稀釋。分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，濃縮。將殘余物重新溶于CH2Cl2，添加SiO2后再次濃縮。將所得粉末置于SiO2-柱頂。用CH2Cl2/EtOAc 98∶2→93∶7洗脫，部分濃縮，添加己烷結(jié)晶，得到標題化合物m.p.167℃；MS[M+1]+＝435；元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例446-(6-氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在0.7g阮內(nèi)鎳(Degussa B 113W)存在下氫化在40ml THF和7.3ml25％NH3水中的830mg(1.91mMol)6-(6-氰基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。從該反應(yīng)混合物中分離水層，用EtOAc萃取。干燥有機相(Na2SO4)，濃縮。將該殘余物重新溶于EtOAc/丙酮，添加SiO2后再次濃縮。將所得粉末置于SiO2-柱頂。用EtOAc/丙酮/Et3N 80∶20∶0→80∶20∶1→60∶40∶1洗脫，部分濃縮，添加己烷結(jié)晶，得到標題化合物MS[M+1]+＝439；TLC(EtOAc/丙酮2∶1+NH3aq)Rf＝0.35；HPLC 實施例45{6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基甲酸甲酯 將100mg(0.23mMol)6-(6-氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、175μl(1.2mMol)Et3N、60μl(0.77mMol)氯甲酸甲酯和痕量DMAP在3ml THF中的混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；己烷/EtOAc 7∶3→1∶1)，得到標題化合物MS[M+1]+＝497；TLC(EtOAc/己烷2∶1)Rf＝0.35；HPLC 實施例466-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯 在高壓釜中在120巴的CO-氣氛下制備5.36g(12.07mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(Ex.43)、3.4ml(24mMol)Et3N和1.35g PdCl2[P(C6H5)3]2在80ml乙醇中的混合物。然后將其在110℃加熱30小時。冷卻至室溫后，用EtOH稀釋該混合物，過濾。用EtOH充分洗滌殘余物，濃縮濾液。進行柱色譜(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 19∶1→9∶1)，部分濃縮，得到標題化合物晶體m.p.194℃；元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例476-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸 向溶于9ml THF中的0.36g(0.75mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯中加入1.15ml 1M LiOH的H2O溶液。在室溫2小時后，在真空中濃縮該混合物。將殘余物溶于EtOAc、H2O和1N NaOH-溶液的混合物。分離水層，用EtOAc萃取。用稀NaOH-溶液洗滌有機相，棄去。用2N HCl酸化合并的水層，用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌這些有機相，干燥(Na2SO4)，濃縮。從DIPE中結(jié)晶，得到標題化合物MS[M+1]+＝454。
實施例486-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸二甲基酰胺 向在7ml DMF中的200mg(0.435mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸的鋰鹽、612μl(4.4mMol)Et3N、24mg(0.2mMol)DMAP和24mg(0.53mMol)Me2NH中加入516μl(0.88mMol)丙基膦酸酐。在室溫2.5小時后，用H2O和EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；己烷/EtOAc 3∶2→2∶3)，得到標題化合物MS[M+1]+＝481；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)Rf＝0.18；HPLC 實施例496-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酰胺 向207mg(0.43mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯(Ex.47)在12ml CH3CN和5ml THF中的溶液中加入5ml NH3(在H2O中25％)。在室溫將該混合物在密封容器內(nèi)攪拌7小時，同時形成沉淀。過濾，用CH3CN洗滌，得到標題化合物MS[M-1]＝451；HPLC元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例506-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸甲基酰胺 向在7ml DMF中的200mg(0.435mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸的鋰-鹽、609μl(4.35mMol)Et3N、24mg(0.2mMol)DMAP和260μl(在THF中2M；0.52mMol)MeNH2中加入510μl(0.87mMol)丙基膦酸酐。在室溫1小時后，用H2O和EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層兩次，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；CH2Cl2/EtOAc4∶1)，得到標題化合物MS[M+1]+＝467；TLC(EtOAc)Rf＝0.55；HPLC 實施例516-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸異丙基酰胺 向197mg(0.41mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯(Ex.47)在10ml THF中的溶液中加入7μl(0.4mMol)H2O和0.7ml(8mMol)異丙胺。將該混合物在45℃和密封容器內(nèi)攪拌5天。進行反相色譜，得到標題化合物m.p.205-208℃；MS[M+1]+＝495；元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例526-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向在40ml叔丁醇中的1.16g(2.41mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯(Ex.47)加入218mg(5.76mMol)NaBH4，將該混合物在70℃攪拌1小時。然后再加入109mg NaBH4，在80℃再持續(xù)攪拌1小時。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物重新溶于EtOAc和飽和NaHCO3。用EtOAc將分離的水相萃取兩次。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，添加SiO2后濃縮。將該粉末置于SiO2-柱頂(CH2Cl2/EtOAc 2∶1→1∶1→EtOAc)首先洗脫副產(chǎn)物6-(6-甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺{MS[M+1]+＝424；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)Rf＝0.33；HPLC}，隨后洗脫標題化合物m.p.183-184℃；MS[M+1]+＝440；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)Rf＝0.13；HPLC元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例536-(6-氯甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 經(jīng)由注射器將1.0ml(13.9mMol)SOCl2加入到610mg(1.39mMol)6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在50mlCH3CN和10ml THF中的溶液中。在室溫15分鐘后，將該溶液傾入75ml飽和NaHCO3和75ml H2O中，然后在真空中部分濃縮。濾出形成的沉淀，用H2O洗滌，得到標題化合物m.p.178-181℃；MS[M+1]+＝458/460；元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例546-(6-甲氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在密封試管中，將150mg(0.328mMol)6-(6-氯甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、10mg(0.067mMol)NaI和0.8ml甲胺(在THF中2M)在8ml THF中的混合物在80℃攪拌2.5小時。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物重新溶于EtOAc和飽和NaHCO3/H2O 1∶1。用EtOAc將分離的水相萃取兩次。用飽和NaHCO3/H2O 1∶1和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；EtOAc/(THF+2％Et3N)19∶1→1∶1)，得到標題化合物m.p.141-143℃；MS[M+1]+＝453；元素分析C，H，N。
實施例556-(6-二甲氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在密封試管內(nèi)，將150mg(0.328mMol)6-(6-氯甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、134mg(1.64mMol)二甲胺鹽酸鹽、10mg(0.067mMol)NaI、687μl(4.9mMol)Et3N和8ml THF的混合物在80℃攪拌4.25小時。類似于Ex.54所述進行后處理，得到標題化合物m.p.180-181℃；MS[M+1]+＝467；元素分析C，H，N，F(xiàn)。
實施例56{6-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基硫基]-嘧啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯 向冰冷卻的127mg(0.32mMol)6-(6-叔丁氧基羰基氨基-嘧啶-4-基硫基)-萘-1-甲酸(步驟57.2)和86mg(0.48mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺在3mlDMF中的溶液中加入446μl(3.2mMol)Et3N、0.37ml(0.63mMol)丙基膦酸酐和4mg DMAP。在室溫2小時后，將該混合物傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層兩次，干燥(Na2SO4)，濃縮。從沸騰的CH3CN中重結(jié)晶，得到標題化合物MS[M+1]+＝559；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)Rf＝0.47；元素分析C，H，N，F(xiàn)。
如下制備原料 步驟56.16-(6-氯-嘧啶-4-基硫基)-萘-1-甲酸 將894mg(6.0mMol)4，6-二氯-嘧啶和1021mg(5.0mMol)6-巰基-萘-1-甲酸[如J.Med.Chem.32(1989)，2493中所述制備；通過色譜法純化(CombiFlash；己烷/EtOAc 7∶3→3∶2)m.p.212-213℃]懸浮于16ml丙酮中。然后加入16ml 1N NaOH的H2O溶液。在室溫5分鐘后，將所得溶液傾入200ml 1N NaOH的H2O溶液，用EtOAc萃取3次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行柱色譜(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 1∶2)，從EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到標題化合物m.p.209℃；MS[M-1]＝317。
步驟56.26-(6-叔丁氧基羰基氨基-嘧啶-4-基硫基)-萘-1-甲酸 通過蒸發(fā)并用N2沖洗，將195mg(0.61mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基硫基)-萘-1-甲酸和495mg(1.52mMol)Cs2CO3在5ml二噁烷中的混懸液反復(fù)脫氣。然后依次加入10.9mg(0.019mMol)4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸、5.6mg(0.006mMol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)CHCl3加合物和85.8mg(0.73mMol)氨基甲酸叔丁酯。在110℃攪拌4小時后，再加入10.9mg4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸和5.6mg三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)CHCl3加合物，持續(xù)攪拌5小時。然后將冷卻的混合物傾入EtOAc和5％的檸檬酸H2O溶液。分離水層，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；CH2Cl2/EtOAc99∶1→CH2Cl2/(EtOAc+1％HOAc)4∶1)，得到標題化合物m.p.208-209℃；MS[M-1]＝396。
實施例576-(6-氨基-嘧啶-4-基硫基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向80mg(0.14mMol){6-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基硫基]-嘧啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯在2ml二噁烷中的溶液中加入2ml 2MHCl的二噁烷溶液。在室溫9小時后，用EtOAc和飽和NaHCO3/H2O 1∶1稀釋該溶液。分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi Flash；CH2Cl2/EtOAc 4∶1→1∶4)，從EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到標題化合物m.p.221℃；MS[M+1]+＝459；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶2)Rf＝0.25。
實施例586-(6-氨基-嘧啶-4-基硫基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向在30ml DMF中的1.65g(5.55mMol)6-(氨基-嘧啶-4-基硫基)-萘-1-甲酸、832μl(6.66mMol)3-三氟甲基-苯胺、7.87ml(56.5mMol)Et3N和291mg(2.38mMol)DMAP滴加6.8ml(11.6mMol)丙基膦酸酐。在室溫1小時后，將該混合物傾入H2O和EtOAc，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，添加SiO2后濃縮。將所得粉末置于SiO2柱頂(CH2Cl2/EtOAc 9∶1)，用CH2Cl2/EtOAc 4∶1→3∶7洗脫標題化合物m.p.205℃；MS[M+1]+＝441；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)Rf＝0.16；HPLC 如下制備原料 步驟58.16-(6-氨基-嘧啶-4-基硫基)-萘-1-甲酸 將1.00g(7.72mMol)4-氨基-6-氯-嘧啶、1.74g(8.5mMol)6-巰基-萘-1-甲酸、10.8g K3PO4和35mg(0.23mMol)NaI在50ml NMP中的混合物在110℃攪拌2.5小時。然后將該混合物傾入230ml 5％檸檬酸的H2O溶液，濾出粗產(chǎn)物，用H2O洗滌。在沸騰的異丙醇中攪拌，過濾，得到標題化合物m.p.264-266℃；MS[M+1]+＝298。
實施例596-(6-氨基-嘧啶-4-亞磺?；?-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 實施例606-(6-氨基-嘧啶-4-磺?；?-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 實施例616-(6-氨基-嘧啶-4-基硫基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺 向在3ml DMF中的95mg(0.32mMol)6-(氨基-嘧啶-4-基硫基)-萘-1-甲酸、85mg(0.48mMol)3-三氟甲氧基-苯胺、446μl(3.2mMol)Et3N和4mg(0.03mMol)DMAP加入0.37ml(0.63mMol)丙基膦酸酐。在室溫3小時后，如Ex.58所述對該反應(yīng)混合物進行后處理，得到標題化合物m.p.197-199℃；MS[M+1]+＝457。
實施例626-(吡啶-4-基-甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 通過蒸發(fā)并用N2沖洗，將22.4mg(0.10mMol)Pd(O2CCH3)2、52.6mg(0.20mMol)三苯膦、151mg(0.33mMol)6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和229.3mg(1.08mMol)K3PO4在3ml甲苯中的混合物反復(fù)脫氣。然后加入59mg(0.36mMol)4-氯甲基-吡啶鹽酸鹽，將該混合物在80℃攪拌20小時，此時再加入18.5mg(0.082mMol)Pd(O2CCH3)2和43.1mg(0.164mMol)三苯膦。在110℃3小時后，將該反應(yīng)混合物傾入H2O和EtOAc。分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理[Combi Flash；CH2Cl2→CH2Cl2/(MeOH+10％NH3aq)9∶1]，得到標題化合物MS[M+1]+＝425；HPLC 如下制備原料 步驟62.1三氟-甲磺酸5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基酯 將50ml CH2Cl2、25ml二噁烷和2.4ml(30mMol)吡啶的混合物中的0.94g(5.0mMol)6-羥基-萘-1-甲酸冷卻至-78℃。然后滴加1.98ml(12mMol)三氟-甲磺酸酐在5ml CH2Cl2中的溶液，將該混合物溫至室溫。5小時后，加入溶于5ml CH2Cl2的1.43g(8.0mMol)4-氟-3-三氟-苯胺，持續(xù)攪拌過夜。濾出形成的沉淀，棄去，用EtOAc和飽和NaHCO3/H2O 1∶1稀釋濾液。分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行柱色譜(SiO2；甲苯/EtOAc 199∶1→9∶1)，部分濃縮，得到標題化合物晶體m.p.171-172℃；MS[M-1]＝480。
步驟62.26-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 通過蒸發(fā)并用N2沖洗，將1.203g(2.5mMol)三氟-甲磺酸5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基酯、762mg(3.0mMol)4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]雙[[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷基]和736mg(7.5mMol)乙酸鉀在12ml DMF中的混合物反復(fù)脫氣。然后加入100mg(0.12mMol)[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的二氯甲烷復(fù)合物，將該混合物在80℃攪拌3小時。用EtOAc和H2O稀釋該混合物，分離水相，用EtOAc萃取兩次。用H2O和鹽水將有機層洗滌兩次，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行色譜處理(Combi FlashCH2Cl2/己烷1∶1；將粗產(chǎn)物作為在CH2Cl2中的溶液加入到預(yù)先處理的柱上，用CH2Cl2/己烷1∶1→CH2Cl2快速洗脫)，得到標題化合物MS[M+1]+＝460；TLC(CH2Cl2)Rf＝0.30；HPLC 實施例636-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向331mg(1.0mMol)6-羥基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在0.375ml DMF和1.37ml DMPU(二甲基-亞丙基脲)中的溶液中加入4-氯-2-甲基-吡啶(180mg，1.1mMol)，隨后加入叔丁醇鉀(336mg，3mMol)。將深色粘性混合物在100℃攪拌3天。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋該混合物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。在Kugelrohr儀(100℃，在真空下)中蒸餾出剩余的DMPU和DMF。通過硅膠柱快速色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫。濃縮純樣品，得到標題化合物晶體MS[M+1]+＝423；TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.5；HPLC 如下制備原料 步驟63.16-羥基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 歷經(jīng)20分鐘向冰冷卻的17.2g(65mMol)6-羥基-萘-1-甲酸和9.9g(65mMol)HOBT在260ml THF中的溶液中滴加14.4g(70.2mMol)DCC在45ml THF中的溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌1小時。過濾除去形成的固體，用少量冷THF洗滌。蒸發(fā)濾液，將殘余物與乙酸乙酯/己烷4∶6一起研磨。濾出活化酯的晶體，干燥。將9.15g該活性化酯(30mMol)溶于80ml THF，用3.5ml(30mMol)3-三氟甲基-苯胺處理。回流24小時后，再加入0.35ml(3mMol)3-三氟甲基-苯胺，將該混合物再回流24小時。除去溶劑，使用乙酸乙酯/己烷4∶6對殘余物進行硅膠快速色譜。蒸發(fā)純的級分，將殘余物與石油醚一起研磨。過濾標題化合物晶體，干燥MS[M+1]+＝332；TLC(乙酸乙酯/己烷4∶6)Rf＝0.53；HPLC 實施例644-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸丁酯 將993mg(3.0mMol)6-羥基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、10mln-BuOH、1.286g(7.5mMol)4-氯-吡啶-2-甲酸甲酯、0.5ml(3.6mMol)三乙胺和10mg 4-二甲氨基-吡啶的混合物在回流下加熱5天。冷卻后，蒸發(fā)該混合物，用乙酸乙酯稀釋，用稀鹽酸洗滌。用硫酸鈉干燥乙酸乙酯相，濃縮，通過硅膠柱快速色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脫。蒸發(fā)純的樣品，得到標題化合物晶體m.p.128-130℃；MS[M+1]+＝509；TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.27；HPLC 實施例654-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 將4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸丁酯(101mg，0.2mMol)和1.0ml 33％的甲胺乙醇溶液在回流下加熱1小時。冷卻該混合物，濃縮，通過硅膠柱快速色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷6∶4洗脫。蒸發(fā)純的樣品，得到標題化合物晶體m.p.175-177℃；MS[M+1]+＝466；HPLC 使用對上述實施例相同的方法合成下列化合物 實施例664-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酰胺 獲得標題化合物，為固體m.p.117-120℃；MS[M+1]+＝452；TLC(乙酸乙酯/己烷6∶4)Rf＝0.3；HPLC 實施例674-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺 獲得標題化合物，為固體m.p.80-82℃；MS[M+1]+＝523；TLC(二氯甲烷/乙醇9∶1和1％濃氨水)Rf＝0.3；HPLC 實施例686-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 將60mg(0.11mMol){4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔-丁酯在1ml二噁烷中的溶液加入到4N鹽酸的二噁烷中液(30μL，0.13mMol)，將所得溶液在回流下加熱8小時。蒸發(fā)二噁烷，使殘余物分配在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間。用乙酸乙酯將水相萃取兩次。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。通過硅膠柱快速色譜法純化殘余物，用包含1％濃氨水的二氯甲烷/乙醇95∶5洗脫。蒸發(fā)純的樣品，得到標題化合物晶體m.p.222-224℃；MS[M+1]+＝424；TLC(二氯甲烷/乙醇95∶5和1％濃氨水)Rf＝0.3；HPLC 如下制備原料 步驟68.1{4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔-丁酯 將113mg(0.25mMol)4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸、1.5ml叔丁醇、0.07ml(0.3mMol)疊氮膦酸二苯基酯(phosphorazidic acid diphenyl ester)和0.04ml(0.03mMol)三乙胺的混合物在回流下加熱4小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物置于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，再次濃縮。通過硅膠柱快速色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脫。蒸發(fā)純的樣品，得到標題化合物MS[M+1]+＝524；TLC(乙酸乙酯/己烷4∶6)Rf＝0.35；HPLC 步驟68.24-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸 將4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸丁酯(165mg，0.32mMol)溶于6ml乙醇，用0.34ml 1N氫氧化鈉溶液處理。將該混懸液在回流下加熱2小時，冷卻，蒸發(fā)溶劑。將殘余物與乙酸乙酯一起研磨，過濾。將固體溶于少量H2O，用2N鹽酸酸化(pH～5)。用乙酸乙酯萃取，隨后用硫酸鈉干燥乙酸乙酯萃取液，蒸發(fā)溶劑，得到純的標題化合物MS[M+1]+＝453；TLC(乙酸乙酯/己烷4∶6)Rf＝0.35；HPLC 實施例69{4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸甲酯 在室溫向42mg(0.1mMol)6-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和16μL(0.12mMol)三乙胺在1ml THF中的混合物中加入10μL(0.12mMol)氯甲酸甲酯。在室溫攪拌1小時后，用乙酸乙酯稀釋該混合物。然后將其用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。通過硅膠柱快速色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。對富集的級分進行二次色譜后，獲得純的標題化合物，為固體m.p.230-232℃；MS[M+1]+＝482；TLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf＝0.45；HPLC 實施例706-[2-(2-氨基-嘧啶-4-基)-乙基]-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在室溫、12mg氧化鎂和20mg 10％鈀/碳存在下、在5ml THF中氫化6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.069g，0.148mMol)。48小時后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。在Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)儀上用4g硅膠柱對殘余物進行色譜處理，使用在己烷中20％→100％乙酸乙酯的梯度作為溶劑。獲得標題化合物，為無色固體m.p.225-227℃；MS[M+1]+＝435；TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.25；HPLC 如下制備原料 步驟70.16-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 使氮氣通過130mg(0.383mMol)6-乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和57mg(0.348mMol)2-氨基-4，6-二氯-嘧啶在1.3ml DMF中的溶液。10-15分鐘后，加入碘化亞銅(I)(3.5mg(0.0184mMol)、雙-(三苯膦)-鈀二氯化物(17.4mg，0.0248mMol)和三乙胺(52.2μL，0.375mMol)，將該混合物在室溫和氮氣氛下攪拌16小時。在減壓下除去DMF，在Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)儀上用12g硅膠柱對殘余物進行色譜處理，使用在己烷中0％→50％乙酸乙酯的梯度作為溶劑。獲得標題化合物，為無色固體m.p.171-175℃；MS[M+1]+＝465，467；TLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf＝0.31；HPLC 步驟70.26-乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在室溫將6-三甲基硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.194g，0.47mMol)溶于3.8ml甲醇。添加碳酸鉀0.1g(0.724mMol)后，將該混合物在室溫攪拌16小時。除去溶劑，使殘余物分配在10ml乙酸乙酯與5ml H2O之間。用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。獲得標題化合物，為棕色樹脂MS[M+1]+＝340；HPLC 步驟70.36-三甲基硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在氮氣下將三氟甲磺酸5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基酯(0.695g(1.5mMol)、碘化亞銅(I)(0.015g，0.079mMol)和雙-(三苯膦)-鈀二氯化物(17.4mg，0.0248mMol)在Schlenk儀中混合，在室溫謹慎用0.233ml(1.65mMol)乙炔基-三甲基硅烷和0.225ml(1.62mMol)三乙胺在5.6ml無水DMF中的脫氣溶液處理。將該澄清的深色溶液保持在室溫16小時，然后在減壓下蒸發(fā)DMF。在Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)儀上用40g硅膠柱對殘余物進行色譜處理，使用在己烷中0％→20％乙酸乙酯的梯度作為溶劑。獲得標題化合物，為褐色固體m.p.134-136℃；MS[M+1]+＝412；TLC(乙酸乙酯/己烷1∶4)Rf＝0.28；HPLC 步驟70.4三氟-甲磺酸5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基酯 將1.324mg(4.0mMol)6-羥基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶于7.2ml吡啶，將溶液收集至-10--15℃。在該溫度歷經(jīng)10分鐘滴加三氟磺酸酐(0.824ml，5mMol)。然后將該混合物在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物傾倒在25ml冰-H2O上，充分攪拌幾分鐘，然后用叔丁基-甲基醚萃取。合并有機相，用1N HCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至約15-20ml。將形成的混懸液冷卻至5℃以便完成結(jié)晶。過濾收集標題化合物，干燥m.p.177-178℃；MS[M+1]+＝464；TLC(乙酸乙酯/己烷3∶7)Rf＝0.34；HPLC 實施例716-(6-氨基-嘧啶-4-基乙炔基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在配備回流冷凝器、氮氣入口和磁攪拌器的三頸燒瓶中放入12.8ml二甲氧基-乙烷和2.2ml H2O。鼓入氮氣通過該溶液5分鐘，然后加入33.3mg(0.184mMol)氯化鈀、51.1mg(0.263mMol)碘化亞銅(I)和191mg(0.693mMol)三苯膦，將該混合物加熱至40℃。隨后加入6-三甲基硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.412g，1mMol)、4-氨基-6-氯嘧啶(165mg，1.25mMol)和碳酸鉀(629mg，4.5mMol)，將該混合物在75℃攪拌15小時。冷卻后，分離有機層，用2.5g硅膠處理。除去溶劑，在Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)儀上用40g硅膠柱對包被在硅膠上的粗產(chǎn)物進行色譜處理，使用在己烷中30％→100％乙酸乙酯梯度作為溶劑。獲得標題化合物，為褐色固體m.p.217-220℃；MS[M+1]+＝433；TLC(乙酸乙酯/己烷1∶4)Rf＝0.19；HPLC 實施例726-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(方法A) 在密封的試管內(nèi)，用131μl(0.22mMol)丙基膦酸酐(在DMF中約50％)處理50mg(0.19mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸、69.1μl(0.56mMol)3-氨基三氟甲苯和128.9μl(0.93mMol)Et3N在1ml DMF中的溶液，在室溫攪拌過夜。通過反相制備型-HPLC(Waters系統(tǒng))直接純化該反應(yīng)混合物，得到標題化合物，為其TFA鹽MS[M+1]+＝414；HPLC 如下制備原料 步驟72.16-羥基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯 在密封的燒瓶中，將10.0g(35.6mMol)6-芐氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(按照文獻方法合成M.Fedouloff等人，Bioorg.Med.Chem.9，2001，2119-2128)、2.26g(35.6mMol)甲酸銨和3.78g Pd/C 10％在200ml EtOH中的混合物在室溫攪拌1小時。濾出催化劑，用熱MeOH洗滌。蒸發(fā)濾液，得到標題化合物MS[M+1]+＝192；HPLC 步驟72.26-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯 向6.2g(32.4mMol)6-羥基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯在50ml丙酮中的溶液中加入35.7ml(35.7mMol)1N NaOH和4.8g(32.4mMol)4，6-二氯嘧啶。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，期間產(chǎn)物沉淀。過濾該反應(yīng)混合物，用冷丙酮/H2O(1∶1)、然后用Et2O洗滌固體，得到標題化合物，將其不經(jīng)進一步純化使用MS[M+1]+＝304；HPLC 步驟72.36-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯 將7.0g(23.0mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和3.0g(46.1mMol)NaN3在75ml DMF中的混合物在60℃攪拌2.5小時。用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物，然后用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機層，過濾，蒸發(fā)。進行Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色譜(SiO2；梯度洗脫，己烷/EtOAc 8∶2→4∶6)，得到標題化合物MS[M+1]+＝311；HPLC 步驟72.46-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯 在密封的燒瓶中，將3.4g(11.0mMol)6-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、1.4g(22.1mMol)甲酸銨和1.2g Pd/C 10％在65ml EtOH中的混懸液在室溫攪拌1小時。通過硅藻土墊過濾催化劑，用MeOH洗滌。蒸發(fā)濾液，得到標題化合物，將其不經(jīng)進一步純化使用MS[M+1]+＝285；HPLC 步驟72.56-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸 將3.38g(11.9mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和5.04g(118.9mMol)LiOH·H2O在136ml MeOH/H2O(5∶3)中的混懸液在80℃攪拌4小時。將澄清溶液冷卻至室溫，添加6.7ml(178.0mMol)甲酸酸化，在減壓下濃縮。用H2O稀釋殘余物，過濾形成的固體，用H2O洗滌，得到標題化合物MS[M+1]+＝271；HPLC 實施例736-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺(方法B) 將50mg(0.19mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸、68.0mg(0.56mMol)3-甲氧基苯胺、102.0μl(0.93mMol)NMM和106mg(0.22mMol)HATU在1ml DMF中的溶液在室溫攪拌過夜。通過反相制備型-HPLC(Waters系統(tǒng))直接純化該反應(yīng)混合物，得到標題化合物，為其TFA鹽MS[M+1]+＝376；HPLC 實施例746-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(方法C) 用134.6μl(1.85mMol)SOCl2處理50mg(0.19mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸在2ml二噁烷中的混懸液，在回流下攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，得到粗酰氯。向粗酰氯在2ml NMP中的溶液中加入35.6μl(0.278mMol)4-氟-3-(三氟甲基)苯胺和306μl(2.78mMol)NMM。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后直接通過反相制備型-HPLC(Waters系統(tǒng))純化。凍干后，獲得標題化合物，為其TFA鹽MS[M+1]+＝432；HPLC 實施例75類似于Ex.72、Ex.73或Ex.74可以獲得下列化合物。


實施例766-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在密封的燒瓶中。將16mg(0.038mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在1ml NMP和1ml NH4OH 25％中的溶液在120℃攪拌2小時。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，通過制備型-HPLC純化殘余物，得到標題化合物，為其TFA鹽MS[M+1]+＝428；HPLC 如下制備原料 步驟76.16-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯 向2.33g(8.28mMol)6-芐氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯在20ml DMF中的溶液中加入4.05g(12.42mMol)Cs2CO3和1.03ml(16.57mMol)MeI，將該混合物在60℃攪拌3小時。用AcOEt和H2O稀釋該反應(yīng)中間體，用AcOEt萃取水相(3次)。用鹽水洗滌合并的有機級分，然后用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。通過硅膠Combiflash色譜法(梯度洗脫，己烷/TBME 8∶2-4∶6)純化，得到標題化合物，為棕色固體MS[M+1]+＝296；HPLCRF＝0.34(TBME/己烷1∶1)。
步驟76.26-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸 將2.06g(6.98mMol)6-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和2.63g(62.78mMol)LiOH·H2O在75ml MeOH/H2O(2∶1)中的混懸液在60℃攪拌過夜。將澄清溶液冷卻至室溫，濃縮。用H2O稀釋殘余物，添加2M HCl酸化。過濾收集形成的白色沉淀，用H2O洗滌，在40℃和高真空下干燥，得到標題化合物，為米色固體MS[M+1]+＝282；HPLC 步驟76.36-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸 在密封的燒瓶中，將1.57g(5.58mMol)6-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸、528mg(8.37mMol)甲酸銨和594mg Pd/C 10％在25ml EtOH中的混懸液在室溫攪拌2小時。過濾催化劑，用熱MeOH洗滌。蒸發(fā)濾液，得到標題化合物，為米色固體MS[M+1]+＝192；HPLC 步驟76.46-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸 向800mg(4.18mMol)6-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸在20ml丙酮中的溶液中加入10ml(10mMol)1N NaOH和935mg(6.28mMol)4，6-二氯嘧啶。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后在減壓下濃縮。用H2O稀釋殘余物，用CH2Cl2萃取(2次)。添加2N HCl酸化水相(→pH 3-4)，用AcOEt萃取所得淤漿(3次)。用Na2SO4干燥合并的有機級分，過濾，蒸發(fā)，得到標題化合物，為棕色固體，將其不經(jīng)進一步純化用于下一步MS[M+1]+＝304；HPLC 步驟76.56-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟-甲基-苯基)-酰胺 用143.8μl(1.98mMol)SOCl2處理60mg(0.20mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸在2ml二噁烷中的混懸液，在回流下攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，得到粗酰氯。向在2ml NMP中的粗酰氯加入36.9μl(0.30mMol)3-(三氟甲基)苯胺和326.5μl(2.96mMol)NMM。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后直接通過注射入制備型-HPLC(Waters系統(tǒng))純化。凍干后，獲得標題化合物MS[M+1]+＝447；HPLC 實施例77類似于Ex.76可獲得下列化合物。


實施例786-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 如Ex.74所述由50mg(0.17mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸和31.3μl(0.25mMol)3-氨基三氟甲苯制備[M+1]+＝442；HPLC 如下制備原料 步驟78.16-芐氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯 如Ex.76步驟76.1所述、由2.0g(7.11mMol)6-芐氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和1.06ml(14.22mMol)乙基碘制備[M+1]+＝310；HPLC 步驟78.26-芐氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸 如Ex.76步驟76.2所述、由1.8g(7.76mMol)6-芐氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯制備[M+1]+＝296；HPLC 步驟78.36-羥基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸 如Ex.76步驟76.3所述、由1.64g(5.55mMol)6-芐氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸制備[M+1]+＝206；HPLC 步驟78.46-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸 如Ex.76步驟76.4所述、由1.21g(6.33mMol)6-羥基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸和1.89g(12.66mMol)4，6-二氯嘧啶制備[M+1]+＝318；HPLC 步驟78.56-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸 將1.5g(4.72mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸和1.23g(18.88mMol)NaN3在15ml DMF中的混合物在60℃攪拌2.5小時。用AcOEt稀釋該反應(yīng)混合物，用2M HCl和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機層，過濾，蒸發(fā)。進行Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色譜(SiO2；含有2％AcOH的己烷/EtOAc 8∶2→2∶8)，得到標題化合物MS[M+1]+＝325；HPLC 步驟78.66-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸 如Ex.72步驟72.4所述、由1.06g(3.28mMol)6-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸、418.0mg(6.56mMol)甲酸銨和349.2mg Pd/C10％制備[M+1]+＝299；HPLC 實施例796-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 如Ex.78所述、由50mg(0.17mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸和32.3μl(0.25mMol)4-氟-3-(三氟甲基)苯胺制備[M+1]+＝460；HPLC 實施例806-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 如Ex.76所述、由18mg(0.038mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺制備[M+1]+＝456；HPLC 如下制備原料 步驟80.16-芐氧基-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯 如Ex.76步驟76.1所述、由1.0g(3.56mMol)6-芐氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯和667μl(7.10mMol)2-溴丙烷制備[M+1]+＝324；HPLC 步驟80.26-芐氧基-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸 如Ex.76步驟76.2所述、由1.04g(3.22mMol)6-芐氧基-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯制備[M+1]+＝310；HPLC 步驟80.36-芐氧基-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 用235.2μl(3.23mMol)SOCl2處理100mg(0.32mMol)6-芐氧基-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸在2ml二噁烷中的混懸液，在回流下攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，得到粗酰氯。向在2ml NMP中的粗酰氯加入60.3μl(0.48mMol)3-(三氟甲基)苯胺和534.2μl(4.85mMol)NMM。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后用H2O稀釋，用TBME萃取。用2M HCl、2M Na2CO3和鹽水依次洗滌有機級分，然后用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。進行Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色譜(SiO2；己烷/EtOAc 95∶5→6∶4)，得到標題化合物MS[M+1]+＝453；HPLC 步驟80.46-羥基-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 如Ex.76步驟76.3所述、由44mg(0.097mMol)6-芐氧基-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺制備[M+1]+＝363；HPLC 步驟80.56-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 如Ex.76步驟76.4所述、由34mg(0.094mMol)6-羥基-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和14.0mg(0.094mMol)4，6-二氯嘧啶制備[M+1]+＝475；HPLC 實施例816-(6-乙酰氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺 將HCl(4.5ml 4M二噁烷溶液)加入到攪拌的6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-羰基氨基(2-三氟甲基-芐基)-1-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(步驟81.3，520mg，0.727mMol)在二噁烷(4.5ml)中的溶液中。2小時后，用NaOH水溶液(2M)中和該混合物。過濾沉淀的產(chǎn)物，用H2O洗滌，干燥。將獲得的固體溶于CH2Cl2-MeOH(5∶1)，在減壓下蒸發(fā)CH2Cl2，得到混懸液，將其過濾，得到標題化合物，為淺褐色固體，m.p.194-197℃。
如下制備原料 步驟81.16-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-碳酰氯 將草酰氯(571μL，6.66mMol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液加入到冰冷卻的6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(實施例25，步驟25.1；1g，3.33mmol)和DMF(10μL)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。然后在減壓下蒸出溶劑，得到標題化合物，為棕色固體，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。
步驟81.26-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-羰基氨基(2-三氟甲基-芐基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯 將6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-碳酰氯(步驟81.1，1.15g，2.89mMol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液加入到攪拌的4-(4-氨基-2-三氟甲基-芐基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(922mg，2.51mMol)和二異丙基乙胺(878μL，5.03mMol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中。30分鐘后，將該反應(yīng)混合物傾入H2O和CH2Cl2的混合物中。分離水相，用CH2Cl2萃取。用H2O和鹽水洗滌合并的有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮。進行柱色譜(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 1∶1)，得到標題化合物，為棕色固體。
步驟81.36-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-羰基氨基(2-三氟甲基-芐基)-1-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯 將6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-羰基氨基(2-三氟甲基-芐基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(步驟81.2；637mg，0.97mMol)、乙酰胺(86mg，1.46mMol)、(9，9-二甲基-9H-呫噸-4，5-二基)雙[二苯基膦](34mg，0.058mMol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(18mg，0.019mMol)、碳酸銫(448mg，1.36mMol)在無水二噁烷(5ml)中的混合物在氬氣氛下和70℃加熱3小時。用H2O稀釋冷卻的混懸液，過濾(hyflo)，將殘余物溶于EtOAc。在減壓下蒸出溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)進一步純化用于下一步。
實施例826-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺 將6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺(實施例81；260mg，0.39mMol)在HCl(2ml 4M)-MeOH(2ml)中的溶液在50℃加熱16小時。冷卻后，用NaOH(4ml 2M)中和該溶液，過濾所得混懸液，用H2O洗滌。然后在高真空下干燥固體。進行柱色譜(SiO2；CH2Cl2/EtOH/NH3 90∶9∶1)，得到標題化合物，為無色固體mp.123-128℃。
實施例836-(5-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)嘧啶-4-基)氨基甲酸甲酯 類似于實施例81、使用氨基甲酸甲酯代替步驟81.3中的乙酰胺，獲得該化合物。淺褐色固體，m.p.138-148℃。
實施例846-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺 類似于實施例81、使用4(-4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基胺代替步驟81.2中的4-(4-氨基-2-三氟甲基芐基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯，獲得該化合物。淺褐色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.11(3H，s)2.15(3H，s)2.26-2.44(8H，m)3.57(2H，s)，7.45(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.61(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.0，7.2Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，dJ＝7.0Hz)，7.85(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，8.25(1H，s)，8.25(1H，dd，J＝5.1，4.1Hz)，8.48(1H，s)，10.86(1H，s)，10.96(1H，s)。
實施例856-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 類似于實施例82、使用6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺(實施例4)代替6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺，獲得該化合物。無色粉末，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.15(3H，s)，2.29-2.35(4H，m)，2.36-2.43(4H，m)，3.57(2H，s)，5.79(1H，d，J＝1.0Hz)，6.86(2H，s)，7.39(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.1，7.1Hz)，7.70(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)，7.77(1H，d，J＝2.5Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，8.06(1H，d，J＝8.1Hz)，8.06(1H，d，J＝1.0Hz)，8.23(1H，d，J＝8.1Hz)，8.24(1H，s)，10.83(1H，s)。
實施例866-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基)嘧啶-4-基)氨基甲酸甲酯 類似于實施例81，使用4(-4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺代替步驟81.2中的4-(4-氨基-2-三氟甲基-芐基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯，使用氨基甲酸甲酯代替步驟81.3中的乙酰胺，獲得該化合物。無色粉末，1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.15(3H，s)，2.24-2.47(8H，m)，3.57(2H，s)，3.68(3H，s)，7.38(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝9.2，2.3Hz，)，7.66(1H，dd，J＝8.2，7.3Hz)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，d，J＝7.0Hz)，7.88(1H，d，J＝2.3Hz)，8.01(1H，d，J＝8.21Hz)，8.09(1H，d，J＝8.2Hz)，8.22-8.31(m，2H)，8.46(1H，s)，10.86(1H，s)，10.90(1H，s)。
實施例876-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸(4-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺 類似于實施例81，使用4(-4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基胺代替步驟81.2中的4-(4-氨基-2-三氟甲基-芐基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯，獲得該化合物。淺黃色結(jié)晶固體，m.p.＝210-213℃。
實施例886-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺 類似于實施例82，使用6-(6-乙酰氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺(實施例87)代替6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺，獲得該化合物。無色粉末，m.p.185-189℃。
實施例896-(5-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基)-嘧啶-4-基)氨基甲酸甲酯 類似于實施例81，使用4-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基胺代替步驟81.2中的4-(4-氨基-2-三氟甲基芐基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯，使用氨基甲酸甲酯代替步驟81.3中的乙酰胺，獲得該化合物。無色粉末，m.p.＝175-178℃。
實施例907-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺 將7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(步驟90.1；300mg，0.54mMol)、乙酰胺(47.7mg，0.81mMol)、(9，9-二甲基-9H-呫噸-4，5-二基)雙[二苯基膦](18.7mg，0.032mMol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(10mg，0.0108mMol)、碳酸銫(248mg，0.75mMol)在無水二噁烷(3ml)中的混合物在氬氣氛下和70℃加熱3小時。用H2O稀釋冷卻的混懸液，過濾(hyflo)，將殘余物溶于EtOAc。在減壓下蒸出溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其通過反相MPLC(Büchi系統(tǒng))進行色譜處理，用飽和NaHCO3水溶液中和后，得到標題化合物，為淺褐色固體，1HNMR(400MHz，DMSO-

)δppm 2.13(3H，s)，2.15(3H，s)，2.33(4H，s)，2.36-2.42(4H，m)，3.43(1H，ddd，J＝13.93，6.98，5.05Hz)，3.57(2H，s)，7.67(1H，d，J＝0.76Hz)，7.72(1H，d，J＝9.16Hz)，7.75(1H，dd，J＝9.09，2.27Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.21，1.52Hz)，8.08(1H，d，J＝2.46Hz)，8.24(1H，d，J＝1.71Hz)，8.33(1H，d，J＝9.16Hz)，8.49(2H，d，J＝0.82Hz)，8.80(1H，s)，9.43(1H，s)，10.99(1H，s)，11.00(1H，s)。
如下制備原料 步驟90.17-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺 將7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸(1.95g，5.5mMol)、4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺(1.5g，5.49mMol)和三乙胺(6.42ml，46.2mMol)在無水DMF(50ml)中的混合物在50℃和氬氣氛下加熱。然后加入丙基膦酸酐(5.4ml，8.2mMol)在DMF中的50％溶液。2小時后，將該反應(yīng)混合物傾倒在NaHCO3水溶液上，在0℃攪拌1小時。然后過濾該混懸液(hyflo)，將固體殘余物溶于CH2Cl2-MeOH(5∶1)。在減壓下蒸出溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過反相MPLC(Büchi系統(tǒng))純化，用飽和NaHCO3水溶液中和后，得到標題化合物，為橙色固體。
實施例91(6-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；鵠-異喹啉-7-基氧基}-嘧啶-4-基)-氨基甲酸甲酯 類似于實施例90，使用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺，可獲得該化合物。淺褐色固體，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.15(3H，s)，2.29-2.35(4H，m)，2.36-2.43(4H，m)，3.57(2H，s)，3.69(3H，s)，7.43(1H，d，J＝1.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，dd，J＝9.1，2.4Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.6，1.1Hz)，8.09(1H，d，J＝2.5Hz)，8.24(1H，d，J＝2.1Hz)，8.34(1H，d，J＝9.2Hz)，8.45(1H，d，J＝1Hz)，8.80(1H，s)，9.43(1H，d，J＝0.5Hz)，10.86(1H，s)，10.99(1H，s)。
實施例92經(jīng)由類似途經(jīng)可以獲得下列衍生物
實施例937-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4-異丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 將7-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4-異丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺(49.0mg，0.089mMol)溶于MeOH(5ml)，在室溫和大氣壓下用阮內(nèi)鎳(12mg)進行4小時氫化。完成后，用硅藻土墊過濾該反應(yīng)混合物，濃縮，得到標題化合物。MS[M+1]+＝522；Mp 131-133℃。
如下制備原料 步驟93.17-羥基-異喹啉-4-甲酸 將7-甲氧基-異喹啉-4-甲酸(2.5g，12.3mMol)溶于HBr/HOAc(33％wt；10ml)，加入H2O(0.5ml)。在密封試管中將該反應(yīng)混合物溫至130℃。3小時后，將該體系冷卻至環(huán)境溫度。在減壓下除去所有揮發(fā)性成分，將剩余粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化用于下一步。
步驟93.27-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸 將7-羥基-異喹啉-4-甲酸(2.3g，12.3mMol)溶于丙酮(60ml)，加入NaOH水溶液(1M，27ml)，隨后加入4，6-二氯嘧啶(1.9g，13.2mMol)。將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度攪拌12小時，在減壓下除去丙酮。用HCl水溶液(1M)酸化剩余的水溶液。過濾分離所得產(chǎn)物的黃色沉淀，用冷H2O反復(fù)洗滌，在60℃和高真空下干燥。
步驟93.37-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酰氯 將7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸(1.6g，5.5mMol)懸浮于CH2Cl2中，加入草酰氯(0.57ml，6.6mMol)。然后將該反應(yīng)體系在回流下攪拌2小時，冷卻至環(huán)境溫度，在減壓下濃縮。將剩余的粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化用于下一步。
步驟93.47-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4-異丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 將7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酰氯(0.5g，1.5mMol)溶于CH2Cl2(4ml)，在室溫滴加5-叔丁基-2-(4-異丙基-苯基)-2-H-吡唑-3-基胺(例如在GB 0500435.3中所述；0.4g，1.5mMol)和吡啶(76μL，1.7mMol)溶于CH2Cl2(4ml)中的溶液。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌1.5小時，然后在減壓下濃縮。通過快速色譜法純化殘余粗產(chǎn)物(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-8％MeOH)，得到標題化合物，為黃色固體。
步驟93.57-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4-異丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 將7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4-異丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺(128.0mg，0.24mMol)溶于DMF(5ml)，在室溫一次性加入NaN3(31.0mg，0.47mMol)。將該反應(yīng)混合物在70℃攪拌1.5小時，然后在減壓下濃縮。對殘余粗產(chǎn)物進行快速色譜(SiO2；CH2Cl2/MeOH；梯度0-5％MeOH)，得到標題化合物，為黃色固體。
實施例947-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸[5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 類似于實施例93，使用5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺制備標題化合物。MS[M+1]+＝498；Mp 124-126℃。
實施例957-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 在室溫用甲胺在EtOH(33％wt)中的溶液處理7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(490mg，1.0mMol)。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5小時。然后在減壓下濃縮，對剩余的粗產(chǎn)物進行快速色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH；梯度1-8％MeOH)，得到標題化合物，為黃色固體。MS[M+1]+＝458.Mp 255-257℃。
如下制備原料 步驟95.17-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 類似于步驟93.4由7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酰氯和4-氟-3-三氟甲基-苯基胺制備標題化合物。
實施例967-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 類似于Ex.95由3-三氟甲基-苯基胺制備標題化合物。
MS[M+1]+＝440；Mp 205-208℃。
實施例97類似于實施例93(Q＝H)或?qū)嵤├?5(R4＝CH3)，由6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-羰基氯(步驟81.1)和合適的2-氨基吡唑類(例如在GB0500435.3中所述)可獲得下列化合物。
MS[M+1]+Mp[℃] 名稱 a)550130-135 6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸5-叔丁基-2-(4-二甲氨基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基-酰胺 b)605 6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸{5-叔丁基-2-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-2H-吡唑-3-基}-酰胺 c)578 6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-4-(4-嗎啉-4-基甲基)-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 d)592 125-128 6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-4-(4-嗎啉-4-基甲基)-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 e)507 105-110 6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-4-(3-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 f)592 105-110 6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-4-(4-嗎啉-3-基甲基)-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 g)536 140-145 6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 h)550 114-116 6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 i)550 290-291 6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(3-二甲氨基甲酰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 j)564 247-249 6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[5-叔MS[M+1]+ Mp[℃] 名稱 丁基-2-(3-二甲氨基甲?；?苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺 實施例98干填充膠囊劑 如下制備5000粒膠囊，各自包含0.25g上述實施例所述的式I化合物之一作為活性組分 組成 活性組分1250g 滑石粉 180g 小麥淀粉120g 硬脂酸鎂80g 乳糖20g 制備方法將上述物質(zhì)粉碎，使其通過0.6mm篩目的篩。使用膠囊填充機將每份0.33g的混合物導(dǎo)入明膠膠囊。
實施例99軟膠囊 如下制備5000粒軟膠囊，各自包含0.05g上述實施例所述的式I化合物之一作為活性組分 組成 活性組分250g PEG 400 1升 Tween 801升 制備方法將活性組分粉碎，懸浮于PEG 400(Mr約380-約420的聚乙二醇，F(xiàn)luka，瑞士)和

80(聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯，AtlasChem.Ind.Inc.，USA，由Fluka，瑞士提供)中，在濕粉磨機中研磨成約1-3μm的粒度。然后使用膠囊填充機將每份0.43g該混合物導(dǎo)入軟明膠膠囊。
實施例100VEGF-R2(KDR)酪氨酸激酶活性的抑制 如上所述進行抑制試驗。某些式I化合物的IC50值如下所示 實施例101滲透(penetration/permeation)研究 a)皮膚供體和制備 冷凍人背側(cè)尸體皮(高加索人；背部皮膚)獲自National DiseaseResearch Interchange，Philadelphia，USA。使用來自三種不同供體的皮膚。
使用Aesculap取皮機將融化的皮膚樣品切成0.7mm，獲得“分層(split-thickness)”皮膚。
b)穿透試驗 在32°，一式三份在體外用磷酸緩沖鹽水/胎牛血清2∶1作為受體液體、借助固定Franz-型擴散池研究經(jīng)皮滲透達48小時。施用化合物在丙二醇(溶液a)或丙二醇/油醇9∶1(溶液b)中的1％溶液(各300μl)。取100μl樣品5-7次，用如上所述新鮮的受體液體替代(Schmook等人，Skin Pharmacol.1993，6116-124)。
c)樣品處理 使用經(jīng)暴露的皮膚樣本(48小時實驗結(jié)束時)進行藥物分析，用膠帶進行20次剝離從其中除去角質(zhì)層。將稱重的皮膚樣品在0.2M磷酸銨緩沖液(pH 7.0)中均化。用乙酸乙酯萃取均化物，如(Schmook等1993)所述進行處理。
發(fā)現(xiàn)將作為溶液b給出與作為溶液a給出的值比較時，作為實施例中所給出的不同化合物的皮膚滲透作用量度的皮膚濃度增加了5-500倍，例如10-100倍。
所給出且作為溶液b施用的化合物的某些具體值示于表1和表2，作為溶液a、c和d施用的值示于表3。
當(dāng)施用這些化合物的溶液a)時，發(fā)現(xiàn)皮膚濃度至少低10-倍和幾乎檢測不到的(可忽略不計)皮膚滲透。
表1

表2
表3顯示使用如上所述皮膚模型式Ip化合物的相應(yīng)特性。

當(dāng)作為在丙二醇中的溶液(＝溶液a)或在包含0.1％DMSO的丙二醇中的溶液(＝溶液c)或作為在包含1％DMSO的丙二醇中的溶液(＝溶液d)施用時，發(fā)現(xiàn)相同程度的低皮膚濃度和幾乎檢測不到的(可忽略不計)滲透作用。
表3
權(quán)利要求
1.組合物，包含VEGF受體抑制劑和滲透促進劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中VEGF受體抑制劑為下式化合物
其中
R1為H；鹵素；-(C0-7)-R3；-(C0-7)-NR4R5；或-C(＝O)-R6；
R2為取代的(C3-8)環(huán)烷基；取代的芳基；或取代的雜環(huán)基；
R3為H或未被取代或取代的(C1-4)烷基；
R4和R5獨立地選自H；未被取代或取代的(C1-4)烷基；(C1-4)烷基-羰基，其中(C1-4)烷基部分任選被取代；和(C1-4)烷氧基-羰基，其中(C1-4)烷基部分任選被取代；
R6為H；未被取代或取代的(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基，其中(C1-4)烷基部分任選被取代；或未被取代的、單-或二-取代的氨基；
A、B和X獨立地選自＝C(R7)-或N；
E、G和T獨立地選自＝C(R8)-或N；
R7和R8獨立地選自H、鹵素和未被取代或取代的(C1-4)烷基；
Y為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-或-CH2-CH2-；
Z為CH或N且Q為(C1-4)亞烷基或(C2-4)亞烯基，其中(C1-4)亞烷基或(C2-4)亞烯基可以任選被取代，且其中所述(C1-4)亞烷基或(C2-4)亞烯基鏈的一個或多個碳原子可以任選被獨立地選自氮、氧和硫的雜原子替代；以虛線表示的Q與Z之間的鍵為單鍵；條件是如果Z為N，那么Q不為未取代的非支鏈(C1-4)亞烷基；或
Z為C且Q如上述所定義，其中以虛線表示的Q與Z之間的鍵為雙鍵；且
W不存在或為(C1-3)亞烷基；或
下式化合物
其中
R9和R10各自獨立地為氫、未被取代或取代的(C1-7)烷基或(C3-8)環(huán)烷基、經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合的雜環(huán)基，或式R12-Y-(C＝Z)-的基團，其中R12為未被取代的、單-或二取代的氨基或雜環(huán)基，Y不存在或為(C1-8)烷基，Z為O、S或亞氨基，條件是R9和R10不均為氫；或
R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；
R11為雜環(huán)基或未被取代或取代的芳族基團；
K為(C1-7)亞烷基、-C(＝O)-或(C1-6)亞烷基-C(＝O)-，其中羰基與NR9R10部分連接；
M為-NH-或-O-，條件是如果G為-C(＝O)-或(C1-6)亞烷基-C(＝O)-，那么M為-O-；且
V不存在或為(C1-7)亞烷基，條件是如果V不存在，那么雜環(huán)基R11經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合；或其互變體；或
-4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物；
或其互變體，或鹽、溶劑合物形式，或鹽和溶劑合物形式。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中VEGF受體抑制劑為式(I)化合物，其中
R1為鹵素；-(C0-7)-NR4R5；或-C(＝O)-R6；
R2為取代的(C3-8)環(huán)烷基；取代的芳基；或取代的雜環(huán)基；
R4和R5獨立地選自H；(C1-4)烷基；(C1-4)烷基-羰基；和(C1-4)烷氧基-羰基；
R6為(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-氨基、二-(C1-4)烷基-氨基-(C1-4)烷基-氨基或二-(C1-4)烷基-氨基；
A、B和X獨立地選自＝C(R7)-或N；
E、G和T為＝C(R8)-；
R7和R8獨立地選自H和鹵素；
Y為-O-，-S-或-CH2-，尤其是-O-；
Z為N且Q為(C1-4)亞烷基或(C2-4)亞烯基，其中所述(C1-4)亞烷基或(C2-4)亞烯基鏈的一個或多個、尤其一個碳原子任選可以被獨立地選自N、O和S、尤其O的雜原子替代，N任選被(C1-4)烷基取代；式I中以虛線表示的Q與Z之間的鍵為單鍵；條件是Q不為未取代的非支鏈(C1-4)亞烷基；或
Z為C且Q如上述所定義，其中式I中以虛線表示的Q與Z之間的鍵為雙鍵；且
W為(C1-3)亞烷基或尤其是不存在。
4.權(quán)利要求1至3任意一項的組合物，其中VEGF受體抑制劑為式(I)化合物，其中
Z為N且Q為(C2-4)亞烯基或(C1-4)亞烷基，其中(C1-4)亞烷基的一個或多個、尤其一個碳原子被獨立地選自N、O和S、尤其是O的雜原子替代；式I中以虛線表示的Q與Z之間的鍵為單鍵；或
Z為C且Q如上述所定義，其中式I中以虛線表示的Q與Z之間的鍵為雙鍵。
5.權(quán)利要求1至4任意一項的組合物，其中VEGF受體抑制劑為式(I)化合物，其中
A為N且B為＝CH，或B為N且A為＝CH，
X為＝CH，
Y為O，
E、G和T為＝CH，
Z為C，
Q為-CH＝CH-CH＝，
W不存在，
R1為-(C0-7)-NR4R5且R4和R5如上述所定義，
R2為取代的芳基。
6.權(quán)利要求1至5任意一項的組合物，其中VEGF受體抑制劑為下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1或2的組合物，其中VEGF受體抑制劑為式(II)化合物，其中
R9和R10彼此獨立地為氫、未被取代或取代的烷基或環(huán)烷基、經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合的雜環(huán)基，或式R12-Y-(C＝Z)-的基團，其中R12為未被取代的、單-或二取代的氨基或雜環(huán)基，Y不存在或為(C1-7)烷基，且Z為氧或硫或亞氨基，條件是R9和R10不均為氫；或
R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；
R11為雜環(huán)基或未被取代或取代的芳族基團；
K為C1-C7-亞烷基；
M為-NH-或-O-；且
V不存在或為C1-C7-亞烷基，條件是如果V不存在，那么雜環(huán)基R11經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合。
8.權(quán)利要求1、2或7任意一項的化合物，其中VEGF受體抑制劑為式II化合物，其中
R9和R10彼此獨立地為氫、(C1-7)烷基、羥基-(C1-7)烷基或式R12-Y-(C＝Z)-的基團，其中R12為二-(C1-7)烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-7)烷基-哌嗪基、嗎啉基或吡啶基，Y不存在或為(C1-7)烷基，且Z為氧，條件是R9和R10不均為氫；或
R9和R10與它們連接的氮原子一起形成選自下組的基團吡咯烷基、哌啶基、(C1-7)烷基-哌嗪基、二-(C1-7)烷基-哌嗪基和嗎啉基；
R11為苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、被羥基或(C1-7)烷氧基取代的吡啶基，或被一個或多個彼此獨立地選自(C1-7)烷基、羥基、(C1-7)烷氧基、鹵素和芐氧基的基團取代的苯基；
K為-CH2-；
M為-NH-；且
V不存在、為-CH2-或-CH(CH3)-，條件是如果V不存在，那么取代的吡啶基R11經(jīng)由環(huán)碳原子鍵合。
9.權(quán)利要求1至8任意一項的組合物，其中滲透促進劑選自不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸酯和不飽和脂肪醇。
10.權(quán)利要求1至8任意一項的組合物，為局部施用形式，例如霜劑。
11.權(quán)利要求1至8任意一項的組合物，用作藥物，例如局部用藥物。
12.權(quán)利要求1至8任意一項的組合物，用于制備藥物。
13.權(quán)利要求1至8任意一項的組合物，用于制備治療皮膚疾病的藥物，例如選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎和痤瘡。
14.治療選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎和痤瘡的皮膚疾病的方法，該治療包括對需要這類治療的對象施用有效量的權(quán)利要求1至8任意一項的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中權(quán)利要求1至8任意一項的化合物與另一種藥物活性劑同時或依次組合施用。
16.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至8任意一項的組合物與至少一種藥物賦形劑。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，進一步包含另一種藥物活性劑。
18.組分包，包含
a)權(quán)利要求1至8任意一項的VEGF受體抑制劑；和
b)滲透促進劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含VEGF受體抑制劑和滲透促進劑的組合物及其用途，用于治療選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎和痤瘡的皮膚疾病。
文檔編號A61K31/505GK101304747SQ200680042083
公開日2008年11月12日 申請日期2006年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月13日
發(fā)明者A·比利希, A·施圖茨 申請人:諾瓦提斯公司