專利名稱：：口腔內快速崩解的片劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種口腔內快速崩解的片劑。更具體地說，本發(fā)明涉及一種口腔內快速崩解的片劑，其可使用一般裝置形成，具有無實際應用問題的硬度且在口腔內快速崩解并具有良好口感?，F有技術口腔內快速崩解的片劑在口腔內快速崩解，引發(fā)作為改善服藥簡易性且增加患者依從性的劑型的關注。已發(fā)明出各種類型的口腔內快速崩解的片劑。在考慮在口腔中快速溶解的情況下，口腔內快速崩解的片劑經常會含有糖醇如甘露糖醇作為賦形劑。然而，糖醇在片劑形成期間在制片時是產生問題(諸如粘連)的主因并因此造成壓縮模塑性變差，因此，有時候難以確保不會有實際應用問題的硬度。因此，已公開在制造期間含有適量的水的制片技術(參見，例如日本專利申請公告，H5-271054)。然而，此種技術通常需要特別的裝置，且制片是在低壓縮水平下進行，導致有限的硬度。此外，已公開一種技術，其中使用平均粒度為30微米或更小的細糖醇進行制片，以在干燥條件下形成片劑(參見美國專利申請公告2003/0215500)。此種技術還使用糖醇作為主成份。因此，為了防止前述制片的問題，必然需要增加潤滑劑用量及限制制片時的壓力。結果，口腔內快速崩解性質及硬度受到限制。此外，雖已提出添加諸如纖維素的粘合劑的技術(參見，例如美國專利申請公告2003/0049315)，但是粘合劑的添加具有破壞片劑在口腔中崩解期間的口感的問題。而且，雖已提出將涂覆有崩解劑的含糖醇顆粒制片以形成片劑的技術(參見國際公告WO2004/064810)，但此種技術具有口腔內崩解時間長的問題。另外，美國專利申請公告2005/0112196公開一種片劑，其包含在其內部及外部皆含有崩解劑的顆粒。然而，因為顆粒未涂覆有崩解劑，故崩解劑的分布不同于本發(fā)明的片劑，并且未運用到本發(fā)明的優(yōu)點
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種口腔內快速崩解的片劑，其可使用一般裝置形成，具有無實際應用問題的硬度且在口腔內快速崩解并具有良好的口感。本發(fā)明人發(fā)現若片劑由在其內部包含崩解劑且涂覆有崩解劑的顆粒所構成，則可使用一般裝置來形成片劑，所述片劑具有無實際應用問題的硬度且在口腔內快速崩解并具有良好的口感。換言之，本發(fā)明為一種口腔內快速崩解的片劑，其是通過涂覆崩解劑的顆粒壓縮模塑而制得，其中該顆粒包含還位于其內部的崩解劑以及位于其內部和/或外部的藥物。本發(fā)明還可表示為一種由顆粒的壓縮模塑而制得的含服快速崩解片劑，該顆粒是由至少包含崩解劑的粉末制備且隨之涂覆有崩解劑，其中藥物是在顆粒制備期間和/或壓縮模塑期間添加本發(fā)明還為一種用于形成片劑的顆粒，其中該顆粒包含位于其內部的崩解劑，可另外包含藥物，且涂覆有崩解劑。本發(fā)明片劑可使用一般裝置形成，具有無實際應用問題的硬度且在口腔內快速崩解并具有良好的口感。具體實施例方式用于本發(fā)明片劑中的藥物不特別限制，只要其不具有在由一般制造方法制造本發(fā)明片劑時導致特別問題的性質，但不包括安溴索或其醫(yī)藥上可接受的鹽。藥物的實例可包括一或兩或更多種選自以下的活性成份中樞神經系統(tǒng)藥物、未梢神經系統(tǒng)藥物、心血管藥物、消化器官藥物、激素制劑、泌尿生殖器官藥物、血液及體液藥物、代謝藥物、抗痛風制劑(antigoutpreparations),抗腫瘤藥物、抗過壽文藥物、支氣管擴張劑、抗生素、抗微生物藥物、抗病毒藥物、創(chuàng)傷護理藥物、抗驚厥藥、抗膽石咸能藥物、抗組胺藥物、消炎藥物、抗膽固醇藥物、抗脂質劑、減食欲藥、興奮劑、凝血劑、抗酸藥、化療藥物、營養(yǎng)補充劑、診斷劑、麻醉劑及抗眠藥物、止痛劑、咳嗽抑制劑、祛痰藥等等。更特定的實例可包括一或兩或更多種選自以下的活性成份例如抗壞血酸、對乙酰氨基酚(acetaminophen)、乙柳酰胺(ethenzamide)、阿侖膦酸鹽(alendronate)、非布索坦(febuxostat)、鹽酸克侖特羅(clenbuterolhydrochloride)、乙基虎珀酸(ethylicosapentate)、他卡西醇(tacalcitol)、匹可碌u酸鹽(picosulfate)、阿法骨化醇(alfacalcidol)、國際公告W099/26918中所述的化合物、國際公告WO01/53291中所述的化合物及國際公告WO99/25686中所述的化合物及其鹽及這些化合物的水合物及其鹽。根據本發(fā)明的片劑，該藥物至少包含于構成該片劑的顆粒的內部或涂覆有崩解劑的顆粒的外部中。然而，優(yōu)選地，該藥物僅包含于該顆粒的外部，以確?？焖俦澜?。用于本發(fā)明的片劑中的藥物可視其性質涂覆以膜涂劑、賦形劑、粘合劑、潤滑劑或諸如此類，且可添加增塑劑。用于本發(fā)明的片劑中的崩解劑不特別限制，只要其用于醫(yī)藥制劑的崩解劑。實例可包括交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、結晶纖維素、具有低取代度的羥丙基纖維素、交聯羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧基淀粉鈉、羧曱基淀粉鈉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、稻米淀粉、部分預膠凝化淀粉及羥丙基淀粉。可使用這些中的一或兩或更多種。交聯聚乙烯吡咯烷酮是特別優(yōu)選的。根據本發(fā)明，涂覆顆粒所用的崩解劑的種類可以與顆粒內部所用的崩解劑相同或不同。涂層;。"當崩、解;僅存在于顆"粒內部或顆粒上的涂層中時，無法達到足夠的口腔內快速崩解性質。口腔內快速崩解性質是指在口腔中在1分鐘至30秒內崩解的性質。然而，適于某一目的的口腔內快速崩解性質是足夠的并且不必固守于該絕對值。含崩解劑的涂層還有助于改善壓縮模塑性。即，崩解劑同時存在于顆粒內部及顆粒上的涂層中是良好壓縮模塑性所需的。當崩解劑存在于顆粒內部時，不排除崩解劑還存在于接近顆粒表面的部分的可能性。就確?？焖俦澜庑再|的觀點而言，優(yōu)選地，存在于顆粒內部的崩解劑與顆粒的其它組份一起均勻分散在顆粒中。而且，除顆粒內部及顆粒上的涂層之外，崩解劑可添加在顆粒的外部中。用于本發(fā)明的崩解劑如前所述存在于顆粒的內部或其上的涂層中即可，且崩解劑的量不特別限制。然而，當位于顆粒內部及其上涂層中的崩解劑的量過高時，口感、質地、崩解性及壓縮模塑性降低，當該量過低時，崩解性質和/或壓縮模塑性降低。崩解劑的優(yōu)選含量受到以下因素影響藥物種類、所使用的崩解劑種類、添加劑種類(若片劑含有添加劑諸如以下所述的賦形劑或粘合劑)、其粒度、制造裝置的材料及諸如此類，但通常顆粒內部所含的崩解劑比例為整個片劑的4-20wt%,而顆粒上的涂層中所含的崩解劑比例為整個片劑的4-20wt%。當該量超過該范圍時，就崩解性質的觀點而言，考慮以下是可能的片劑或顆粒的表面完全涂覆有崩解劑，從而水傳導機制變得不足從而劣化崩解性質。然而，當同時使用以下所述的賦形劑時，該上限可能受到顆粒內部所含的賦形劑的類型及粒度的影響。例如當顆粒內部的賦形劑為平均粒度約為20微米的赤蘚醇時，當顆粒上的涂層中及顆粒內部中的崩解劑比例超過總重的30wt。/。時，崩解性質有時可能變差。即使是使用相同的赤蘚醇，當其平均粒度為約30-約35微米時，當顆粒上的涂層中及顆粒內部中的崩解劑比例超過總重的20wt%,則崩解性質有時可能變差。當賦形劑為甘露糖醇且其平均粒度為約5030wt%，則崩解性質有時可能變差。在考慮質地的情況下，當同時使用以下所述的賦形劑時，更優(yōu)選的值視顆粒內部所含的賦形劑的類型而定。當使用赤蘚醇作為賦形劑時，更優(yōu)選的是在顆粒內部中相對于整個片劑的存在量為4-8wt%，且在涂層中相對于整個片劑為4-8wt%。然而，當使用甘露糖醇作為賦形劑時，崩解劑含量的優(yōu)選范圍是如同前文所述的，即使在考慮質地的情況下。用于本發(fā)明的崩解劑的典型平均粒度為約10至約100微米。通常，較大粒子是有利的，就崩解性質及滲透速度而言。另一方面，具有較多結合部分的較小粒子是有利的，就壓縮模塑性而言。較小粒度還就質地而言是優(yōu)選的。優(yōu)選地，本發(fā)明的顆粒在其內部包括孔隙，只要其不損害實際硬度。在顆粒內部中保留的這種孔隙改善了壓縮模塑性和/或快速崩解性質。為了在顆粒中保留這種孔隙，片劑可例如通過制備含有用水和/或乙醇潤脹的崩解劑的顆粒且隨之以崩解劑涂覆該顆粒，之后干燥并壓縮模塑而制得。當不添加粘合劑時，若采用大負載量的干燥方法，諸如流化床干燥法，則顆粒的結構在壓縮模塑前可能被破壞，因而可能喪失片劑的所期望的功能。用于本發(fā)明的片劑中的醫(yī)藥上可接受的添加劑的實例可包括賦形劑、潤滑劑、pH調節(jié)劑、掩味劑、甜味劑、酸化劑、冷凍劑、發(fā)泡劑、防腐劑、流化劑、抗氧化劑、著色劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑、調味劑、粘合劑及藥物促溶解劑。本領域技術人員可立即列出這些添加劑的特定實例。這些添加劑可適當地配制在顆粒內部中、在涂覆有崩解劑的顆粒的外部中、在崩解劑涂層中及在所有這些中，只要其不損害本發(fā)明的優(yōu)點。然而，優(yōu)選地，不含粘合劑從而不致降低良好的口感并且改善崩解性質?？蔁o限制地使用醫(yī)藥制劑所使用的任何賦形劑，但用于本發(fā)明的片劑中的賦形劑的實例可包括糖類，諸如赤蘚醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、巾白拉金糖醇(pamtinit)、巾白拉金糖(paratinose)、麥芽糖醇、麥芽糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、寡聚糖(olygosaccharide)、果糖及麥芽糖及諸如此類?？蒦f吏用一或兩或更多種的這些賦形劑。尤其優(yōu)選地，使用一或多種選自赤蘚醇及甘露糖醇的。用于本發(fā)明的賦形劑包含在構成片劑的顆粒內部和/或在崩解劑涂層中和/或在涂覆有崩解劑的顆粒的外部中。雖然需視藥物類型來添加賦形劑以確保壓縮模塑性，然而是否需要添加這種賦形劑可由本領域技術人員通過初步4企查而容易地確定。賦形劑粒度的優(yōu)選范圍可由本領域技術人員通過檢查如所需的條件而容易地發(fā)現。崩解劑的典型粒度為約20-約40微米。通常，較小粒度有利于崩解性質及質地，但賦形劑的粒度幾乎不影響壓縮模塑性。任何用于醫(yī)藥制劑的潤滑劑都可使用而無限制。用于本發(fā)明片劑的潤滑劑的實例可包括輕質無水硅酸(lightanhyroussilicicacid)、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、單硬脂酸鋁、蔗糖脂肪酸醣、聚乙二醇、硬脂基反丁烯二酸鈉(sodiumstearylfumarate)、硬脂醇、滑石、二氧化鈦、含水二氧化硅、硅酸鎂、合成硅酸鋁、磷酸氫釣、硬化荒麻油、硬化菜籽油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、微晶蠟和月桂基硫酸鈉?？墒褂靡换騼苫蚋喾N的這些潤滑劑。其中，優(yōu)選地，使用一或多種選自輕質無水硅酸及硬脂酸鎂的。尤其，顆粒內部所含的硅酸酐與顆粒的外部所含的硬脂酸鎂的組合是優(yōu)選的。本發(fā)明片劑的形狀不特別限制，只要其可毫無困難地使用一般制造裝置或經一定改裝的制造裝置制造。作為典型實例可提及的是盤形，這是片劑的一般概念。整體尺寸不特別限制。例如較短直徑(盤狀片劑的直徑)的適當范圍為6-20毫米，優(yōu)選地，8-12毫米。厚度不特別限制，但是適當地為l-10毫米，優(yōu)選為2-8毫米。本發(fā)明片劑可以毫無困難地使用一般制造裝置或經一定改裝的制造裝置制造。例如通過用崩解劑涂覆含有崩解劑及必要的一或多種醫(yī)藥上可接受的添加劑的顆粒且通過將如此涂覆的顆粒連同一或多種醫(yī)藥上可接受的添加劑一起壓縮模塑而制得片劑。為了將一或多種醫(yī)藥上可接受的添加劑摻入顆粒內部中，該顆粒可在混合崩解劑之后在制備含所需的添加劑的顆粒之前制備。為了將一或多種醫(yī)藥上可接受的添加劑摻入涂覆有崩解劑的顆粒的外部，涂覆有崩解劑的顆?？稍谂c所需的添加劑混合之后進行壓縮模塑而形成片劑。本發(fā)明還是一種用于模塑這種口腔內快速崩解的片劑的顆粒，其中該顆粒在其內部含有崩解劑且可在其內部含有藥物并且涂覆有崩解劑。該顆粒在其內部可含有一或多種醫(yī)藥上可接受的添加劑。這些添加劑的特定實例及優(yōu)選實例可如前文例示，而赤蘚醇及甘露糖醇是特別優(yōu)選的。此外，該顆粒優(yōu)選地在其內部含有孔隙，并且優(yōu)選地不含粘合劑。交聯聚乙烯吡咯烷酮優(yōu)選地作為顆粒內部及涂層中所含的崩解劑。實施例將參考實施例來舉例說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受限于這些實施例。評估方法以下實施例及對比例中采用下列評估方法。a)"硬度"是使用ToyamaSangyoCo.,Ltd的片劑硬度測試機TH-203MP測量的。b)"易碎性"是使用KayagakiIrikaKogyo的易碎性測試機測量的。具體來說，將55個片劑置入該測試機并旋轉100次。該易碎性是根據(原始重量-測試后的重量)/原始重量以％表示的。c)"感覺評估"是通過測量片劑在口腔中在不咀嚼情況下崩解所需時間而進行的。對于實施例/對比例中的安慰劑制劑，使用來自于一個成年男性(male)的N=6的平均值。對于實施例中的3種活性制劑來說，使用來自3個成年男性的N=3的平均值。d)"日本藥典的崩解試驗"是根據"日本藥典的崩解試驗方法"進行的，-使用MiliQ水作為試-瞼液體。e)"滲透時間，，是將1毫升以藍色1號(BuleNo.l)著色的MiliQ水滴于培養(yǎng)皿上并在其上放置片劑后，測量水滲透入整個片劑所需的時間。實施例1D國甘露糖醇、264.4克(TowaChemicalIndustryCo,Ltd,商品名MannitP(平均粒度約50微米)，以下實施例同)、14.2克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及20.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP,商品名PolyplasdoneXL-10(根據廠商資料，平均粒度30微米)，以下實施例同，除非另有陳述)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有l(wèi)l.O克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入48.8克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.2克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。向如此所得的177.0克涂覆有崩解劑的顆粒中，添加20.0克的非布索坦(TeijinPharmaLimited)及3.0克的石更脂酸鉤(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。實施例2D畫甘露糖醇、264.4克(TowaChemicalIndustryCo.，Ltd.)、14.2克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及20.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有11.0克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入48.8克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.2克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。向如此獲得的177.0克涂覆有崩解劑的顆粒中，添加20.0克的抗壞血酸(TakedaPharmaceuticalCompanyLimited)及3.0克的硬脂酸4丐(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的0>8毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。參考例1D-甘露糖醇、264.4克(TowaChemicalIndustryCo.，Ltd.)、14.2克的輕質無水珪酸(FreundCorporation)及20.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有11.0克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入48.8克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.2克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。向如此獲得的177.0克涂覆有崩解劑的顆粒中，添加20.0克的鹽酸安溴索(NipponBulkYakuhinCo.,Ltd.)及3.0克的硬脂酸4丐(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的08毫米平坦沖頭進行，得到約5/^斤力的硬度。實施例1-2及參考例1的片劑的評估結果列于表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結果顯示本發(fā)明片劑滿足硬度、壓縮模塑性(易碎性)及崩解性質的所有評估項目。另外，顯示了不論藥物類型如何，均可達到所有這些效果。實施例3赤蘚醇、296.0克(NIKKENFineChemicalsCo"Ltd,100M級(平均粒度約15微米)，以下對比例l和2相同)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及18.3克的交聯聚乙埽吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入21.9克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.1克的涂覆有崩解劑的顆粒中，添加3.0克的硬脂酸釣(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.，LTD.，HT畫AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為200毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的0)10毫米平坦沖頭進行，以得到約3公斤力的硬度。對比例1赤蘚醇、325.2克(NIKKENFineChemicalsCo"Ltd)及12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)進料至流化床造粒干燥枳^(PowrexCorp,LAB-1)中。純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入22.0克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克的硬脂酸鈣(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為200毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的OIO毫米平坦沖頭進行，以得到約3公斤力的硬度。進行該對比例以證實崩解劑存在于顆粒內部對于模塑性及快速崩解性質的影響，因此制得顆粒中不含崩解劑的片劑。對比例2赤蘚醇、310.8克(NIKKENFineChemicalsCo.,Ltd)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及14.6克的羥丙基纖維素(NipponSodaCo.,Ltd.,HPC-L)進料至流化床造粒干燥才幾(PowrexCorp.,LAB-1)中。純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入21.9克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有純水的粉未。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克的硬脂酸4丐(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.，LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為200毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的(DIO毫米平坦沖頭進行，以得到約3公斤力的硬度。通過進一步添加粘合劑而進行該對比例，因為該顆粒由于顆粒粘合力不足而無法模塑，結果在對比例1中無法證實快速崩解性質。實施例3、對比例1及對比例2的片劑的評估結果列于表2中。13表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>根據結果，即使當施加約為實施例3片劑的2倍的制片壓力時，對比例1的片劑具有僅僅最多0,6公斤力的硬度，并且是易碎的，使得不能使用易碎性測試機測量易碎性。對比例1的片劑因而不適于實際使用。這種結果顯示了崩解劑在顆粒內部的存在是實施例3的片劑的模塑性所必需的。在對比例2中，片劑是在粘合劑添加到對比例1的制劑的情況下形成的。對比例2的片劑，雖然含有粘合劑，但較實施例3來說是易碎的，仍具有不足的壓縮模塑性，且崩解時間是實施例3的約2倍。結果顯示崩解劑在顆粒內部的存在改善了崩解性質及壓縮模塑性。然而，尚未明了壓縮模塑性由于崩解劑同時存在于顆粒內部和涂層中而得到改善的機理。實施例4D陽甘露糖醇、318.0克(TowaChemicalIndustryCO.,Ltd.)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及9.2克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含5.0克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入14.6克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含0,6克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加2.9克的硬脂酸鉤(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后l吏用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的0>8毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。實施例5D國甘露糖醇、303.4克(TowaChemicalIndustryCo.,Ltd.)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及18.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入14.6克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加2.9克的硬脂酸4丐(NOFCORPORATION)并混合。混合物隨后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。實施例6D畫甘露糖醇、296.1克(TowaChemicalIndustryCo.，Ltd.)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及18.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9,9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入21.9克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克的硬脂酸釣(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.，LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的0)8毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。實施例7D國甘露4唐醇、288.8克(TowaChemicalIndustryCo.，Ltd.)、12.8克的輕質無水珪酸(FreundCorporation)及18.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入29.2克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克的硬脂酸4丐(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.，LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的(D8毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。實施例8D-甘露糖醇、281.5克(TowaChemicalIndustryCo.,Ltd.)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及18.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙歸吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入36.5克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.3克的涂覆有崩解劑的顆粒中，添加3.0克的硬脂酸釣(NOFCORPORATION)并混合。混合物隨后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的0)8毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。實施例9D-甘露糖醇、237.5克(TowaChemicalIndustryCo.，Ltd.)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及18.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入80.4克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克的硬脂酸鉤(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.，LTD.，HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下。片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。實施例10D-甘露糖醇、318.0克(TowaChemicalIndustryCo.,Ltd.)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及9.1克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB醫(yī)l)中。含5.0克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入14.6克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含0.6克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在流化床造粒干燥機中干燥。向如此獲得的196.9克的涂覆有崩解劑的顆粒中，添加2.9克的硬脂酸4丐(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的(D8毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。對比例3D-甘露糖醇、318.0克(TowaChemicalIndustryCo.,Ltd.)、12:8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及18.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有11.0克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。該顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的196.8克的涂覆有崩解劑的顆粒中，添加2.9克的硬脂酸鈣(NOFCORPORATION)并混合。混合物隨后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。只f比例4D陽甘露糖醇、318.0克(TowaChemicalIndustryCo"Ltd.)及12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入29.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加2.9克的硬脂酸鈣(NOFCORPORATION)并混合。混合物隨后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.，LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的08毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。對比例5D-甘露糖醇、331.3克(TowaChemicalIndustryCo.，Ltd.)、13.2克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及9.5克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含5.7克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。該顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的189.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中，添加8.0克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)，之后為初次混合。隨后添加3.0克的硬脂酸鈣(NOFCORPORATION),之后再次混合。混合物隨后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的08毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。實施例4至10及對比例3至5的片劑的評估結果列于表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例4至9中，使用甘露糖醇作為顆粒內部中的賦形劑，改變顆粒內部中及涂層中的崩解劑(wt%)的比例。所有這些片劑顯示出滿足硬度、壓縮模塑性(易碎性)及崩解性質的所有評估項目。結果顯示當在顆粒內部中及在涂層中的崩解劑的比例可至少為4-20wt。/。時滿足了評估項目，且當涂層中崩解劑含量高于20wt%(實施例9)時，質地及崩解性質稍為降低。此外，當使用流化床干燥作為干燥方法以取代通風干燥時，也實現了本發(fā)明的優(yōu)點，但需要稍高的制片壓力(實施例10)。因此，顯示出通風干燥較流化床干燥理想。認為理由如下流化床干燥造成顆粒結構的某些變化，變化之一是顆粒中空隙的數目及尺寸較通風干燥的情況有所減小，導致壓縮模塑性降低。對比例3的片劑沒有涂覆崩解劑。該片劑的崩解性質及壓縮模塑性遜色于本發(fā)明片劑，而制片壓力超過實際極限。對比例4的片劑的顆粒內部不含崩解劑。該片劑的崩解性質及壓縮模塑性也遠遜于本發(fā)明片劑，而制片壓力超過實際極限。對比例5的片劑在顆粒內部以及在顆粒外部中含有崩解劑，但未涂覆有崩解劑。該片劑需要較高的制片壓力，相比于本發(fā)明片劑而言，且壓縮模塑性差。已證實除了在顆粒內部以外，僅僅還在顆粒外部中含崩解劑是不夠的，還需要含崩解劑的涂層。壓縮模塑性、崩解性質及足夠硬度所需的:即使片、劑具有相同總含量的崩解劑(表3中實施例4和對比例3至5)，而僅有本發(fā)明的片劑(表3中實施例4)具有良好壓縮模塑性、崩解性質及足夠硬度。這些結果顯示本發(fā)明具有可使用較少量的崩解劑達到快速崩解片劑所需的性質的優(yōu)點。實施例11赤蘚醇、318.0克(NIKKENFineChemicalsCo.,Ltd.50M級(平均粒度約35微米)，以下實施例12至15相同)、12.7克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及9.1克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含5.0克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入14.6克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含0.6克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的196.9克的涂覆有崩解劑的顆粒中，添加2.9克的硬脂酸《丐(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.，LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的(D8毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。片劑在室溫下儲存于嚴密密封的容器3天以穩(wěn)定硬度及易碎性后進行評估。實施例12赤蘚醇、303.4克(NIKKENFineChemicalsCo.，Ltd.)、12.9克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及13.7克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含向該顆粒送入21.9克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含0.8克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在千燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.2克的涂覆有崩解劑的顆粒中，添力口2.9克的硬脂酸鉤(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的08毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。片劑在室溫下儲存于嚴密密封的容器3天以穩(wěn)定硬度及易碎性后進行評估。實施例13赤蘚醇、288.7克(NIKKENFineChemicalsCo.,Ltd.)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及18.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入29.1克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.1克的涂覆有崩解劑的顆粒中，添力口2.9克的硬脂酸釣(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.，LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的08毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。片劑在室溫下儲存于嚴密密封的容器3天以穩(wěn)定硬度及易碎性后進行評估。實施例14赤蘚醇、274.1克(NIKKENFineChemicalsCo.，Ltd.)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及18.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入43.8克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉未。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.1克的涂覆有崩解劑的顆粒中，添加2.9克的硬脂酸4丐(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的(D8毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。片劑在室溫下儲存于嚴密密封的容器3天以穩(wěn)定硬度及易碎性后進行評估。實施例15赤蘚醇、237.5克(NIKKENFineChemicalsCo.，Ltd.)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation)及69.6克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入29.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.2克的涂覆有崩解劑的顆粒中，添力口3.0克的硬脂酸釣(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為120毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的08毫米平坦沖頭進行，得到約5公斤力的硬度。片劑在室溫下儲存于嚴密密封的容器3天以穩(wěn)定硬度及易碎性后進行評估。實施例11至15的片劑的評估結果列于表4。22表4<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在實施例11-15中，使用赤蘚醇作為顆粒內部的賦形劑且改變顆.粒內部及涂層中的崩解劑(wt%)比例。所有這些片劑的硬度、壓縮模塑性(易碎性)及崩解性質在可容許范圍內。然而，與表3的結果比較，范圍趨向于較使用甘露糖醇獲得的范圍窄。換言之，當使用赤蘚醇時，若在顆粒內部及在涂層中的崩解劑的比例可至少為4-8wt%，則滿足了評估項目。然而，顆粒內部中崩解劑含量為8wt。/?；蚋邥r，稍微降低了質地及崩解性質(實施例13-14),當含量超過20wt0/0,特別降低崩解性質(實施例15)。就所有片劑而言，在制造后3天，硬度增加。顯示出硬度在制造后因某些機制而增加，至少在使用赤蘚醇時如此。實施例16抗壞血酸、36.6克(TakedaPharmaceuticalCompanyLimited,80目)、201.0克的D畫甘露糖醇(TowaChemicalIndustryCo.，Ltd.,MannitP)、12.8克的輕質無水硅酸(Fr函dCorporation,Adsolider101)及54.8克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP,PolyPlasdonXL-10)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(XL-10)的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入43.9克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(XL-10)及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(XL-10)的純水的粉未。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197,0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克的硬脂酸鈣(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.，LTD.，HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為200毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的O10毫米平坦沖頭進行，以得到約3公斤力的硬度。實施例17抗壞血酸、36.5克(TakedaPharmaceuticalCompanyLimited,80目)、201.0克的D畫甘露4唐醇(TowaChemicalIndustryCo.,Ltd.,MarmitP)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundCorporation,Adsolider101)及54.8克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP，PolyPlasdonINF-10(根據廠商資料的平均粒度ll微米))進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF-10)的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入43.9克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF-10)及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF-10)的純水的粉未。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風千燥。向如此獲得的197.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克的硬脂酸鈣(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.，LTD.,HT-AP6SS畫U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為200毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的O10毫米平坦沖頭進行，以得到約3公斤力的硬度。實施例18抗壞血酸、36.6克(TakedaPharmaceuticalCompanyLimited,80目)、201.0克的D-甘露糖醇(TowaChemicalIndustryCo.,Ltd.,MannitP)、12.8克的車圣質無水石圭酸(FreundCorporation,Adsolider101)及54.8克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP，PolyPlasdonINF-10)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF-10)的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入43.9克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(XL-10)及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF-10)的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克的硬脂酸鉤(NOFCORPORATION)并混合。混合物隨后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.，LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為200毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的O10毫米平坦沖頭進行，以得到約3公斤力的硬度。實施例19抗壞血酸、36.5克(TakedaPharmaceuticalCompanyLimited,80目)、201.1克的D-甘露糖醇(TowaChemicalIndustryCo.,Ltd.,MannitP)、12.8克的輕質無水娃酸(FreundCorporation,Adsolider101)及54.8克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP,PolyPlasdonINF-10)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF-10)的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入43.9克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(XL,根據廠商資料的平均粒度100微米)及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF-10)的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。向如此獲得的197.0克的涂覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克的硬脂酸鈣(NOFCORPORATION)并混合?；旌衔镫S后使用旋轉制片機(HATAIRONWORKSCO.,LTD.,HT-AP6SS-U)進行壓縮模塑。模塑條件如下片劑重量為200毫克且制片是使用具有分裂線及圓滑邊緣的(D10毫米平坦沖頭進行，以得到約3公斤力的硬度。實施例16至19的片劑的評估結果列于表5。表5崩解劑項目中括號中的數字(％)為根據廠商提供的資料的平均粒度。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在實施例16-19中，崩解劑在顆粒內部及涂層中的比例(wt%)保持定值且改變所使用的崩解劑的平均粒度。當在顆粒內部及涂層中使用平均粒度為ll微米的崩解劑(實施例17)時，崩解時間及滲透時間相比于平均粒度為31微米的崩解劑(實施例16)所得的那些略微延遲。當顆粒內部的平均粒度為11微米且涂層中為31微米(實施例18)時，模塑性、崩解時間及滲透時間全部優(yōu)于在顆粒內部及涂層中具有平均粒度為ll微米的崩解劑(實施例17)所得的那些。顯示出當顆粒內部的平均粒度為11微米且涂層中為100微米(實施例19)時，崩解時間及滲透時間都短于涂覆有平均粒度31微米的顆粒的片劑(實施例18)。前述結果顯示以下事實就崩解性質及滲透時間而言，有利地使用較大粒度的崩解劑，而就模塑性而言，有利地，使用較小粒度的崩解劑。然而，過細粒子的交聯聚乙烯吡咯烷酮在顆粒表面上則導致粘連(杵棒失去光澤)。實施例20使用X-射線光電子能譜儀(XPS，ESCA)的顆粒表面分析在所制備顆粒及涂覆有崩解劑的顆粒的表面上的氮量是使用ESCA測量的，以證實由前述崩解劑涂覆操作提供的具有交聯聚乙烯吡咯烷酮的涂層。此測量是委托NittoAnalyticalTechnoCenter進行的。ESCA是一種代表性的表面分析設備且用以分析距離固體表面數納米深度處的區(qū)域中的元素及化學鍵的狀態(tài)。當特定能量的軟X-射線在高度真空下照射于固體樣品表面上時，因為光電子效應而從樣品中發(fā)射出光電子。該光電子被引導至分析器，在此根據電子的動能分離該光電子并探測為能譜。僅僅從樣品表面逃逸而不具有非彈性散射的照射的軟、x-射線的'能^中減去光電子的動能而計算出的差值作為束縛能。因為不同原子的核心電子具有固有的束縛能，故可由所探測的電子的束繂能確定元素的種類且從信號強度來確定元素的比例。在此情況下，測量是針對專屬于交聯聚乙烯吡咯烷酮的氮原子等來進行的。樣品1的制備D-甘露糖醇、274.1克(TowaChemicalIndustryCo.,Ltd.)、12.8克的輕質無水硅酸(FreundIndustrialCo.,Ltd.)及18.3克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.，LAB-l)中。含有9.9克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑于該混合物以制得顆粒。向該顆粒送入43.8克的交聯聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水的粉末。涂覆有崩解劑的顆粒在干燥器中進行通風干燥。樣品2的制備D-甘露糖醇、274.1克(TowaChemicalIndustryCo.，Ltd.)、12.8克的輕質無水珪酸(FreundCorporation)及73.1克的交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流化床造粒干燥機(PowrexCorp.,LAB-1)中。純水噴灑于該混合物以制得顆粒。該顆粒是在流化床造粒干燥機中干燥。樣品2處于所制備的顆粒的某一階段處而樣品1是涂覆有交聯聚乙烯吡咯烷酮的顆粒。對任意5個樣品的每一個進行測量，且"n"為樣品數量。測量條件如下ESCA;Quantum2000(ULVAC畫PHIInc.)。X-射線配置在IOO微米(p處的點分析[25W(l5kV)〗X-射線來源單色AIKa。光電子噴射角度；45°。中和條件結合使用中和槍及離子槍(中和模式)。測量結果列于表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>"-'為檢測極限或更低(N，Si<0.2%)。根據結果，在樣品1和2中測得四種元素C、N、O及Si。N及Si的探測分別顯示出存在交聯聚乙烯吡咯烷酮及硅酸組份。樣品2中的氮元素比例在所有樣品中皆低于0.5%,而樣品1中氮的元素比例為0.7%-2.9%。因此，樣品1表面上的氮量較高，證實該表面確實由交聯聚乙烯吡咯烷酮涂覆操作涂覆有交聯聚乙烯吡咯烷酮。實施例21使用飛行時間(time-of-flight)二次離子質譜儀(TOF-SIMS)的表面分析。類似于實施例20的研究是采用飛行時間二次離子質譜儀(TOF-SIMS)進行的。換言之，證實了由前述崩解劑涂覆操作提供的具有交聯聚乙烯吡咯烷酮的涂層。此測量是委托NittoAnalyticalTechnoCenter進行的。TOF-SIMS是確定在固體樣品最外層表面上存在何種組份(原子，分子)的裝置。其可探測以數量級為ppm存在的極少量組份，且可應用于有機物及無機物。當高速離子束(一次離子)在高度真空中濺射到固體樣品表面時，表面上的組份因為濺射現象而噴出。電場使得在濺射時生成的帶正電或帶負電的離子(二次離子)在一個方向上飛行且其在某一距離外被探測。在濺射時視樣品表面的組成而產生具有不同質量的二次離子。較輕的離子飛行得較快，而較重的離子飛行得較慢。當測量二次離子自產生至探測的飛行時間時，可計算出二次離子的質量。在TOF-SIMS中，所照射的一次離子的量相當少。因此，有機化合物在保持其化學結構的情況下被離子化，而可由其質譜說明有機化合物的結構。因為僅在固體樣品最外層表面上產生的二次離子可被發(fā)射至真空中，故可得到有關最外層表面(深度約數埃)的信息。另外，一次離子束的掃描容許測量樣品表面的離子圖像(測繪)。樣品l和2保持在膠帶上，固定于用以進行TOF-SIMS測量的支架并測量。測量條件如下。TOF-S歸；TRIFT2(ULVAC-PHIInc.)。一次離子；690&+(加速電壓15kV)。結果，得到正負二次離子質譜及樣品1和2表面的正負離子圖像。探測來自所有樣品的交聯聚乙烯吡咯烷酮、硅酸組份及甘露糖醇。交聯聚乙烯吡咯烷酮的離子特征為C6H10NO+、CN-、CNO-等。樣品l表面上的交聯聚乙烯吡咯烷酮的量大于樣品2,顯示前述涂覆操作確實提供了交聯聚乙烯吡咯烷酮的涂層。另外，因為交聯聚乙烯吡咯烷酮分散在整個顆粒表面，故證實了具有交聯聚乙烯吡咯烷酮的涂層是均勻的。工業(yè)應用性本發(fā)明用于制造藥劑。權利要求1.一種口腔內快速崩解的片劑，其是通過將涂覆了崩解劑的顆粒壓縮模塑而制得，其中該顆粒包含還位于其內部的崩解劑及位于其內部和/或外部的除安溴索以外的藥物。2.權利要求1的口腔內快速崩解的片劑，其中該顆粒在其內部包括一或多種醫(yī)藥上可接受的添加劑。3.權利要求1或2的口腔內快速崩解的片劑，其是通過壓縮模塑該顆粒連同一或多種醫(yī)藥上可接受的添加劑而制得。4.權利要求1-3中任一項的口腔內快速崩解的片劑，其中該顆粒在其內部包括孔隙。5.—種由顆粒的壓縮模塑而制得的口腔內快速崩解的片劑，該顆粒是由至少包含崩解劑的粉末制備且隨后涂覆崩解劑，其中除鹽酸安溴索以外的藥物是在顆粒制備期間和/或壓縮模塑期間添加。6.權利要求5的口腔內快速崩解的片劑，其中該顆粒是由除崩解劑之外還包含一或多種醫(yī)藥上可接受的添加劑的混合物制備。7.權利要求5或6的口腔內快速崩解的片劑，其是通過壓縮模塑該顆粒連同一或多種醫(yī)藥上可接受的添加劑而制得。8.權利要求5-7中任一項的口腔內快速崩解的片劑，其中該顆粒的制備包括在制備之前先用水和/或乙醇潤脹所使用的崩解劑的步驟及在涂覆崩解劑后通風干燥該顆粒的步驟。9.權利要求1-8中任一項的口腔內快速崩解的片劑，其不包含粘合劑。10.權利要求1-9中任一項的口腔內快速崩解的片劑，其包含僅位于該顆粒外部的藥物。11.權利要求1-10中任一項的口腔內快速崩解的片劑，其中存在于該顆粒內部的崩解劑比例相對于整個片劑為4-20wt。/o且存在于該顆粒涂層中的崩解劑比例相對于整個片劑為4-20wt%。12.權利要求l-ll中任一項的口腔內快速崩解的片劑，其包含至少位于該顆粒內部的赤蘚醇。13.權利要求12的口腔內快速崩解的片劑，其中存在于該顆粒內部的崩解劑比例相對于整個片劑為4-8wt。/。且存在于該顆粒涂層中的崩解劑比例相對于整個片劑為4-8wt%。14.權利要求1-11中任一項的口腔內快速崩解的片劑，其包含至少位于該顆粒內部的甘露糖醇。15.權利要求1-14中任一項的口腔內快速崩解的片劑，其中崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮。16.權利要求1-15中任一項的口腔內快速崩解的片劑，其包含輕質無水硅酸和/或硬脂酸鹽以作為潤滑劑。17.—種用于片劑模塑的顆粒，其包含位于其內部的崩解劑，任選地進一步包含除鹽酸安溴索以外的藥物且涂覆有崩解劑。18.權利要求17的顆粒，其內部包含一或多種醫(yī)藥上可接受的添力口劑。19.4又利要求17的顆粒，其內部包含赤蘚醇。20.權利要求17的顆粒，其內部包含甘露糖醇。21.權利要求17-20中任一項的顆粒，其內部包含孔隙。22.權利要求17-21中任一項的顆粒，其不包含粘合劑。23.權利要求17-22中任一項的顆粒，其中崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮。全文摘要本發(fā)明提供一種口腔內快速崩解的片劑，其可使用一般裝置形成，具有無實際應用問題的硬度且在口腔內快速崩解并具有良好的口感。本發(fā)明為一種口腔內快速崩解的片劑，其是通過將涂覆了崩解劑的顆粒壓縮模塑而制得，其中該顆粒含有還位于其內部的崩解劑及位于其內部和/或外部的除鹽酸安溴索以外的藥物。文檔編號A61K47/32GK101309672SQ200680042409公開日2008年11月19日申請日期2006年11月14日優(yōu)先權日2005年11月14日發(fā)明者楢崎雅彥,芥川知也申請人:帝人制藥株式會社