專利名稱：磷酸二酯酶Ⅲ型抑制劑或者鈣增敏劑用于治療無癥狀(潛隱性)心力衰竭的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷酸二酯酶in型(PDE III)抑制劑或"Ca"增敏劑"或其可
藥用的衍生物用于制備藥物的用途，該藥物用于逆轉(zhuǎn)重構(gòu)患無癥狀(潛隱性，
occult)心力衰竭患者的心臟并延緩心力衰竭臨床癥狀的發(fā)作。 背景信息
心力衰竭分成不同的階段(ISACHC-階段-等級i至ni)。心臟的病理自 ISACHC等級I開始，其中出現(xiàn)心臟雜音或心室增大，但不出現(xiàn)臨床癥狀(等 級I或潛隱性階段)。已知心力衰竭的發(fā)展與心臟大小的增加有關(guān)。在擴(kuò)張 型心肌病(DCM)中，左心室壁厚度與心室直徑之比率降低且二尖瓣及三尖瓣 環(huán)的圓周與心室擴(kuò)張的大小成比例地增加。DCM或主要由(例如)遺傳異常 導(dǎo)致或繼發(fā)于(例如)由瓣膜關(guān)閉不全造成，二者皆導(dǎo)致心容積超負(fù)荷。然而， 其通常涉及心臟重構(gòu)，心臟重構(gòu)可定義為在臨床上表現(xiàn)為心臟的大小、形 狀及功能的改變的基因組表達(dá)、分子、細(xì)胞及間質(zhì)改變。心臟重構(gòu)通常為 不好的跡象且與心力衰竭的進(jìn)展聯(lián)系在一起。逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)(reverse cardiac remodelling)是心力衰竭治療的治療目標(biāo)。
心力衰竭治療傳統(tǒng)上主要集中于癥狀的緩解而非針對根本的疾病問 題。許多患有癥狀性DCM的犬只具有受限制的預(yù)后(Monnet等人，1995)， 其中具體而言Dobermanns通常僅存活很短的時(shí)間(Calvert等人，1982; Calvert等人，1997)。很少有研究對治療對于患有癥狀性DCM的犬只存活 的影響加以檢驗(yàn)，盡管在LIVE研究中對患有DCM的犬只的亞分析表明， 在那些接受依那普利的犬只中治療失敗的時(shí)間有所改善(與安慰劑相比，分 別為142.8天對56.5天)(Ettinger等人，1998)?？傮w而言，于許多試驗(yàn)公開 口服的增強(qiáng)收縮藥盡管具有短期血液動(dòng)力學(xué)益處但卻對存活具有不利的后 果之后，近些年來其在治療人類患者的慢性心力衰竭上已不再受歡迎 (Packer等人，1991; Cowley及Skene, 1994)。最近建議認(rèn)為鉀增敏劑可能頁產(chǎn)生增強(qiáng)收縮效應(yīng)，卻不產(chǎn)生某些與更傳統(tǒng)的增強(qiáng)收縮藥(例如多巴酚丁胺、 氨力農(nóng)及米力農(nóng))有關(guān)的有害作用(包括鈣超負(fù)荷)。在其中出現(xiàn)心臟雜音或心室增大卻未出現(xiàn)臨床癥狀的ISACHC等級I 階段心力衰竭中，治療將具有兩個(gè)目的-降低心臟尺寸的病理改變(至正常參數(shù)-"逆轉(zhuǎn)重構(gòu)") -延長至臨床癥狀發(fā)作的時(shí)間。然而，目前沒有已證明能夠在無癥狀的階段(ISACHC等級I)將心臟尺 寸的病理改變降低至正常參數(shù)"逆轉(zhuǎn)重構(gòu)，，的藥物。已公開在無癥狀的階 段使用ACE-抑制劑的研究，但并未顯示任何治療效應(yīng)(SVEP-試驗(yàn))，未產(chǎn) 生逆轉(zhuǎn)重構(gòu)亦未延長直至臨床癥狀發(fā)作的時(shí)間。當(dāng)病狀進(jìn)展時(shí)，臨床癥狀亦出現(xiàn)(等級II或m)，對于此階段，數(shù)種藥 物皆顯示可提高生活品質(zhì)，并且某些藥物亦顯示可延長存活時(shí)間。這些藥 物之一是磷酸二酯酶ni型(PDEIII)抑制劑或"Ca"增敏劑"，例如西洛他唑、 匹莫苯、米力農(nóng)、左西孟旦、氨力農(nóng)、依諾昔酮及匹羅昔酮TZC-5665等。 鈣增敏劑并不增加進(jìn)入心肌細(xì)胞的鈣，而是通過使收縮蛋白質(zhì)對現(xiàn)有細(xì)胞 溶質(zhì)釣敏感(此通過改變鉤與肌4丐蛋白-C的結(jié)合實(shí)現(xiàn))來實(shí)現(xiàn)其增強(qiáng)收縮效 應(yīng)。通過鈣增敏來產(chǎn)生增強(qiáng)收縮效應(yīng)，從而可避免細(xì)胞溶質(zhì)鈣超負(fù)荷的某 些有害作用。細(xì)胞溶質(zhì)鈣水平增加通常與心律不齊及突然死亡的可能性有 關(guān)。在患有心力衰竭的人類患者中長期使用口服匹莫苯的臨床試驗(yàn)已證明， 運(yùn)動(dòng)耐量及生活品質(zhì)得到提高，同時(shí)未并對存活產(chǎn)生不良作用(Kubo等人， 1992; Katz等人，1992)。本發(fā)明的根本問題在于提供一種藥物，該藥物可延長不出現(xiàn)臨床癥狀 的時(shí)間并重構(gòu)心臟的大小來降低患有無癥狀的心臟病(ISACHC等級I)的患 者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)明內(nèi)容令人吃驚地，已發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶III型(PDE m)抑制劑及/或Ca"增敏劑 優(yōu)選匹莫苯或其可藥用的衍生物可用于制備在為無癥狀(潛隱性)心力衰竭 (例如無癥狀的DCM)的情況下能延長直至臨床癥狀發(fā)作的時(shí)間及降低心臟 大小的藥物。此夕卜，本發(fā)明涉及一種在無癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥狀的DCM)4的情況下降低心臟大小的方法，該方法包括向患有無癥狀的心力衰竭(例如無癥狀的DCM)的患者施用有效量的PDE III抑制劑(優(yōu)選匹莫苯)或其可藥 用的衍生物。此外，本發(fā)明涉及一種制造物件，該制造物件包括封裝材料，該封閉 材料內(nèi)含有在患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥狀的DCM)的患者中 能有效地延長直至癥狀發(fā)作的時(shí)間并降低心臟大小的組合物，且該封裝材 料包含標(biāo)簽，該標(biāo)簽指明該組合物可用于在患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭 (例如無癥狀的DCM)的患者中延長直至癥狀發(fā)作的時(shí)間并降低心臟大小， 其中組合物包含至少一種PDE III抑制劑或Ca"增敏劑(優(yōu)選匹莫苯)或其可 藥用的衍生物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制劑優(yōu)選PDE III抑制劑、Ca2+ 增敏劑或另外顯示鈣增敏效應(yīng)(Ca^增敏劑)的PDE m抑制劑或其可藥用的 衍生物用于制備藥物的用途，該藥物可用于在患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭 (例如無癥狀的DCM)的患者中延長直至臨床癥狀發(fā)作的時(shí)間并降低心臟大上下文所用"PDE III"抑制劑是指磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑，其可 防止cAMP分解成5'AMP且因此可維持cAMP對于蛋白激酶及其他次級信 ^f吏i敫活的歲文應(yīng)。PDE III抑制劑的效應(yīng)通常是增強(qiáng)收縮及血管舒張，此可降低患心力衰 竭患者的后負(fù)荷，使之感覺舒服些。術(shù)語Ca"增敏劑是指可增強(qiáng)心臟收縮蛋白質(zhì)的Ca"敏感性，即在給定 Ca"濃度下增加形成的收縮力的化合物。優(yōu)選PDEIII抑制劑或Ca"增敏劑是西洛他唑、匹莫苯、米力農(nóng)、左西 孟旦、氨力農(nóng)、依諾昔酮及匹羅昔酮TZC-5665或其可藥用的鹽、衍生物、 代謝產(chǎn)物或前藥。最優(yōu)選的是匹莫苯及左西孟旦或其可藥用的鹽、衍生物、 代謝產(chǎn)物或前藥。甚至更優(yōu)選的是匹莫苯及左西孟旦。甚至更優(yōu)選的是匹 莫苯、其可藥用的鹽、衍生物、代謝產(chǎn)物或前藥。匹莫苯通常稱為4,5-二氫-6-[2-(4-曱氧基苯基)-lH-苯并咪唑-5-基]-5-曱 基-3(lH)-噠溱酮，其例如公開于歐洲專利第EP008 391 Bl號(hào)中。左西孟旦是噠嗪酮-二腈衍生物。具體而言，左西孟旦通常稱為(R)-[[4-(l，4,5，6-四氬-4-曱基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙烷二腈，且早已闡述于例如英國專利 第2228004號(hào)、美國專利第5,151,420號(hào)及美國專利第5,569,657號(hào)中。上下文所用術(shù)語"患者"是指具有無癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥 狀的DCM)的動(dòng)物或人。術(shù)語"患者"涵蓋哺乳動(dòng)物，例如包括人類在內(nèi)的 靈長類動(dòng)物。除靈長類動(dòng)物外，多種其他哺乳動(dòng)物亦可根據(jù)本發(fā)明的方法加以治療。 例如，可對包括但不限于下列的哺乳動(dòng)物加以治療牛、綿羊、山羊、馬、 犬、貓、豚鼠、大鼠或其他?？苿?dòng)物、綿羊科動(dòng)物、馬科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、 貓科動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物或鼠科動(dòng)物。然而，該方法亦可于其他物種例如鳥類 中實(shí)施。優(yōu)選者是人類患者、犬、貓及馬。人類患者是患有無癥狀(潛隱性)心力 衰竭(例如無癥狀的DCM)的女性或男性個(gè)體。通常這些個(gè)體是兒童、青年、 成年人或老年人，年齡可在6與80歲之間，優(yōu)選在30與65歲之間。上下文所用術(shù)語"無癥狀的心臟疾病"是指無心力衰竭臨床癥狀的心 臟的任何收縮性障礙或疾病。具體而言，其是指ISACHC-階段-等級I的心 力衰竭。更具體而言，其是指ISACHC-階段-等級I的DCM。上下文所用術(shù)語"心臟大小的減小"是指使用超聲心動(dòng)圖顯象診斷的 患者心臟大小的減小，有無癥狀(潛隱性)心力衰竭，例如無癥狀的DCM。上下文所用術(shù)語"至臨床癥狀的發(fā)作的延長"涉及從診斷出心臟變化 直至出現(xiàn)心力衰竭臨床癥狀的時(shí)間。具體而言，其涉及自ISACHC等級I的心力衰竭至等級n及進(jìn)一步地至等級m的延長。更具體而言，其涉及自ISACHC等級I的DCM的心力衰竭至等級II及進(jìn)一步地至等級III的延長。 本文所用術(shù)語"有效量"是指當(dāng)所述PDE III抑制劑或Ca"+增敏劑以單 一劑量施用時(shí)足以實(shí)現(xiàn)延長直至出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)間及降低心臟大小的量。根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方案，PDE m抑制劑及/或Ca"增敏劑與第二活性 治療劑一起施用。此第二活性治療劑優(yōu)選地選自4丐通道阻斷劑、ACE抑制 劑、利尿劑、血小板抑制劑、卩阻斷劑及血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗 劑、毛地黃糖苷、抗心律不齊劑或利尿劑。 具體而言■其中鈣通常阻斷劑選自地爾硫卓、維拉帕米及非洛地平或其可藥用的衍生物；及/或■其中ACE抑制劑選自奧馬曲拉、MDL100240、阿拉普利、貝那普利、 卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、 福辛普利拉、咪達(dá)普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、 雷米普利拉、醋酸肌丙抗增壓素、替莫普利、群多普利、群多普利拉、 西那普利、莫昔普利、喹普利拉及螺普利或其可藥用的衍生物；及/或■其中卩阻斷劑選自比索洛爾、卡維地洛(carvediol)、美托洛爾、普奈洛爾 及p塞嗎洛爾或其可藥用的衍生物，及/或■其中血管緊張素II拮抗劑選自醋酸肌丙抗增壓素、坎地沙坦、環(huán)庚塞 (cilexetil)、纈沙坦、坎地沙坦、洛沙坦鉀、依普羅沙坦、厄貝沙坦、 他索沙坦、泊米沙坦及替米沙坦或其可藥用的書f生物，及/或■其中醛甾酮拮抗劑選自螺內(nèi)酯、依普利酮、坎利酮、坎利酮鉀(potassium canrenone)或其可藥用的衍生物，及/或■其中抗心律不齊劑選自胺碘酮、比崔連(betrylium)、丙吡胺、多非利特、 氟卡尼、伊布利特、美西律、妥卡尼、普魯卡因胺、普羅帕酮、奎尼 丁、索他洛爾(solalol)或其可藥用的衍生物，及/或■其中利尿劑選自呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、阿佐塞米、 莫唑胺、p比咯他尼、曲帕胺、千氟p塞漆(bendroflumethazide)、氯 塞喚、 氫氯噻。秦、氫氟噻。秦、曱氯噻。秦、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮 (chlorthialidone)、吲達(dá)帕胺、美托拉宗、喹乙宗、依托唑淋、氨苯蝶啶 (triamteren)、阿米洛利或其可藥用的衍生物，及/或■其中毛地黃糖苷選自地高辛、洋地黃毒苷、g-氯毒毛旋花子苷 (g-strophantin)、 (3-曱基地高辛、(3-乙酰地高辛或其可藥用的衍生物。 最優(yōu)選地，該P(yáng)DE ni抑制劑或Ca"增敏劑(優(yōu)選匹莫苯或左西孟旦，甚至更優(yōu)選匹莫苯)是與一種或多種選自 一種或多種ACE抑制劑、 一種或多種利尿劑及一種或多種毛地黃糖苷的藥物一起施用。本發(fā)明化合物可以諸如片劑、膠嚢(各自皆可包括延遲釋放或立即釋放配方)、丸劑、粉劑、顆粒、酏劑、藥酒、懸浮劑、糖漿及乳劑等口服劑型施用。其亦可以靜脈內(nèi)(濃注或輸注)、腹膜腔內(nèi)、皮下或肌內(nèi)形式施用，所有形式皆使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的劑型。其可單獨(dú)施用，但通常與根據(jù)所選施用途徑及標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥實(shí)踐選擇的藥用載體一起使用。當(dāng)然，本發(fā)明化合物的劑量方案將根據(jù)已知的因素而變化，這些因素是例如具體藥劑的藥效特性及其施用模式及途徑；接受者的物種、年齡、 性別、健康狀況、體格狀況及體重；癥狀的性質(zhì)及程度；并行治療的種類； 治療頻率；施用途徑、患者的腎臟及肝臟功能以及期望的效果。醫(yī)師或獸 醫(yī)可確定并規(guī)定預(yù)防、抑制或阻止疾病的進(jìn)展所需的藥物有效量。作為一般指導(dǎo)，當(dāng)加以使用以實(shí)現(xiàn)所指示效應(yīng)時(shí)，各活性成份(優(yōu)選匹 莫苯或左西孟旦)的日口服劑量將介于約10微克/公斤至10毫克/公斤之間， 優(yōu)選為自0.05毫克/公斤至5毫克/公斤，尤其是自0.1毫克/公斤至2毫克/ 公斤。最優(yōu)選每日施用約0.1毫克/公斤至1.5毫克/公斤的匹莫苯。這些PDE III抑制劑及/或Ca^增敏劑可以單次日劑量施用，或總的日 劑量可以每日兩次、三次或四次的分次劑量施用。這些PDE m抑制劑及/或Ca"增敏劑可經(jīng)由局部使用合適的鼻內(nèi)媒劑 以鼻內(nèi)形式施用或使用經(jīng)皮皮膚貼片經(jīng)由經(jīng)皮途徑施用。當(dāng)以經(jīng)皮遞送系 統(tǒng)形式施用時(shí)，在整個(gè)劑量方案中劑量施用當(dāng)然是持續(xù)施用而非間歇施用。這些PDE III抑制劑及/或Ca"增敏劑通常與根據(jù)預(yù)期施用(即口服片 劑、膠嚢、酏劑、糖漿等)合適的地選擇且與習(xí)用藥用實(shí)踐一致的合適的藥 用稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統(tǒng)稱為藥用載體)混合在一起施用。例如，對于片劑或膠嚢的經(jīng)口施用，活性藥物組份可與口服的可藥用 的無毒惰性載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、 磷酸氫鈣、磷酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇等組合；對于液體形式的口服施 用，口服藥物組份可與任何口服的可藥用的無毒惰性載體例如乙醇、甘油、 水等組合。此外，當(dāng)期望或需要時(shí)，亦可將合適的結(jié)合劑、潤滑劑、崩解 劑及著色劑納入該混合物中。合適的結(jié)合劑包括淀粉、明膠、天然糖例如 葡萄糖或P-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成膠例如阿拉伯膠、磺蓍膠、或 藻酸鈉、羧曱基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中所用潤滑劑包括油 酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括 但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。這些PDE m抑制劑及/或Ca^增敏劑亦可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)(例如小單 層嚢泡、大單層嚢泡及多層嚢泡)形式施用。脂質(zhì)體可自多種磷脂例如膽甾 醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。這些PDE ni抑制劑及/或Ca"增敏劑亦可與作為可把向的藥物載體的 可溶性聚合物偶合。這些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚 羥丙基曱基丙酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚、或聚環(huán)氧乙烷聚賴胺酸 (經(jīng)棕櫚酰殘基取代)。此外，這些PDE ni抑制劑及/或Ca"增敏劑可偶合至一類可用于實(shí)現(xiàn) 藥物受控釋放的生物可降解聚合物，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與 聚乙醇酸的共聚物、聚-e-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二 氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。適于施用的劑型(藥物組合物)每劑量單位可含有自約1毫克至約100毫 克的活性成份。在這些藥物組合物中，該活性成份通常以占該組合物總重的約0.5至 95重量％的量存在。明膠膠嚢可含有該活性成份及粉末載體，例如乳糖、淀粉、纖維素衍 生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑可用于制備壓縮片劑。片劑及 膠嚢皆可制造成持續(xù)釋放產(chǎn)品以于數(shù)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供藥物的持續(xù)釋放。 壓縮片劑可具有糖衣或包衣以遮蔽任何討厭的味道并使片劑與大氣隔絕， 可具有腸溶包衣以在胃腸道中選擇性崩解。用于經(jīng)口施用的液體劑型可含有著色劑及矯味劑以增加患者的可接受性。通常，水、合適的油、鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相關(guān)的糖溶液及 二醇例如丙二醇或聚乙二醇是適于腸胃外溶液的載體。用于腸胃外施用的 溶液優(yōu)選含有該活性成份的水溶性鹽、合適的穩(wěn)定劑及若需要緩沖物質(zhì)。 單獨(dú)或組合使用的抗氧化劑例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸是合適 的穩(wěn)定劑。亦使用的是檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。另外，腸胃外溶液可含 有防腐劑，例如苯扎氯銨、對羥基苯曱酸曱基酯或?qū)αu基苯甲酸丙基酯及 氯丁醇。合適的藥用載體闡述于此領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考文本Reminqton，s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company中。當(dāng)兩種或多種上述第二治療劑與該P(yáng)DE III抑制劑及/或Ca"增敏劑一 起施用時(shí)，典型日劑量及典型劑型中各組份的量相對于該藥劑單獨(dú)施用時(shí) 的通常劑量通常要降低，此是考慮到治療劑在組合施用時(shí)的加合或協(xié)同效應(yīng)。具體而言，當(dāng)以單一劑量單位形式提供時(shí)，組合的活性成份間存在發(fā) 生化學(xué)相互作用的可能。為此，當(dāng)式I化合物與第二治療劑在單一劑量單位 中組合時(shí)，盡管這些活性成份組合在單一劑量單位中組合，但應(yīng)使活性成 份間的物理接觸降至最低(即減少)。例如， 一種活性成份可涂有腸溶包衣。 用腸溶包衣涂布活性成份之一不僅可將組合的活性成份間的接觸降至最 低，而且可控制這些組份之一在胃腸道中的釋放，從而使這些組份之一不 是在胃里而是在腸中釋放。這些活性成份之一可涂有可實(shí)現(xiàn)在整個(gè)胃腸道 中的持續(xù)釋放且亦用于使組合的活性成份間的物理接觸降至最低的材料。此外，該持續(xù)釋放組份可另外涂有腸溶包衣，以使此組份的釋放僅發(fā) 生于腸中。另一方法將涉及組合產(chǎn)品的制劑，其中一種組份涂布有持續(xù)及/ 或腸道釋放聚合物，而另一組分亦涂布有聚合物(例如低粘度級羥丙基曱基纖維素(HPMC)或本領(lǐng)域已知的其他合適的材料)以進(jìn)一 步分離這些活性組 份。該聚合物涂層用于形成另外的障壁來防止與另一組份的相互作用。實(shí)例僅用于詳細(xì)舉例說明本發(fā)明的標(biāo)題物質(zhì)，而非對其加以限制。該研究 于癥狀性犬只中實(shí)施。實(shí)施例支持本發(fā)明的該研究在患有潛隱性的擴(kuò)張型心肌病癥的犬中使用匹莫 苯(Vetmedin⑧;)實(shí)施。納入標(biāo)準(zhǔn)是診斷為患有由擴(kuò)張型心肌病癥導(dǎo)致的根據(jù)ISACHC評分為 等級I充血性心力衰竭的犬?；加袩o癥狀(潛隱性)心力衰竭(例如無癥狀的 DCM)的犬只必須具有通過超聲波心動(dòng)描記術(shù)確認(rèn)的降低的心臟收縮性或 其他的心臟功效降低的征兆，例如容積超負(fù)荷或心室擴(kuò)張。這些犬只保持 單一治療，直至充血性心力衰竭發(fā)展惡化成心臟機(jī)能不全評分(ISACHC)等 級II或IIIa或b。在通過X射線放射照相術(shù)確認(rèn)充血后，這些犬只接受呋 塞米(furosemid)治療或若臨床或超聲波心動(dòng)描記結(jié)果使得增加另 一心力衰 竭治療成為必須(主要終點(diǎn))。于第一治療前第O天對犬只實(shí)施研究，然后在 治療開始后約3個(gè)月再實(shí)施研究。為獲得長時(shí)間的存活資料，研究者于是 將每3至6個(gè)月便重復(fù)一次對照隨訪。于治療開始前(O天)實(shí)施Echo(超聲心動(dòng)描記)且在隨后的隨訪中支持臨床診斷并評價(jià)藥物對于心臟收縮的影響。根據(jù)針對愛爾蘭獵狼犬(Irish Wolfhounds)心臟病案例報(bào)告形式實(shí)施超聲 心動(dòng)描記。所研究的主要參數(shù)是心臟機(jī)能不全評分(ISACHC)。其他參數(shù)是 運(yùn)動(dòng)耐量、呼吸及循環(huán)系統(tǒng)研究結(jié)果以及超聲心動(dòng)描記資料。結(jié)果4年后，該間歇分析顯示，用匹莫苯治療的犬只發(fā)展成臨床癥狀階段(等 級II)的比例顯著低。用匹莫苯治療的犬只(約80。/。)已顯示左心室逆轉(zhuǎn)重構(gòu)(LVRR,=左心室 大小及功能的正常化)。由于在患有非癥狀的心力衰竭的犬只中使用其他藥物實(shí)施的其他研究 未能顯示至臨床癥狀發(fā)作的時(shí)間延長，故這些結(jié)果出人意料且因此具有創(chuàng) 造性。此外，其他研究未顯示在患有無癥狀的心臟疾病的犬只中有心力衰 竭的逆轉(zhuǎn)重構(gòu)，因此這些結(jié)果出人意料且因此具有創(chuàng)造性。參考文獻(xiàn)Calvert， C.A.， Chapman, W.C., and Toal, R.C. 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權(quán)利要求
1.磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制劑或Ca2+增敏劑或其可藥用的衍生物在制備用于降低患無癥狀(潛隱性)心力衰竭患者的心臟大小，或用于延長患無癥狀(潛隱性)心力衰竭患者至臨床癥狀發(fā)作的時(shí)間的藥物中的用途。
2. 如權(quán)利要求1的用途，其中無癥狀(潛隱性)心力衰竭是無癥狀(潛隱 性)DCM。
3. 如權(quán)利要求1或2的用途，其中PDE m抑制劑另外具有鈣增敏效應(yīng)。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中PDEIII抑制劑或Ca"增敏 劑選自匹莫苯、米力農(nóng)、左西孟旦、氨力農(nóng)、依諾昔酮及匹羅昔酮或其可 藥用的衍生物。
5. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中PDE III抑制劑或Ca"增敏劑 以經(jīng)口或腸胃外形式使用。
6. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中PDE m抑制劑或Ca"增敏劑 是以10微克/公斤至10毫克/公斤的日劑量施用。
7. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中患者是選自包括人類的靈長類 動(dòng)物、犬、貓及馬的哺乳動(dòng)物。
8. —種用于降低患心力衰竭的患者的心臟大小的方法，所述的方法對 所述的患者給藥有效量的PDE III抑制劑或Ca"增敏劑或其可藥用的衍生 物。
9. 一種包含封裝材料的物件，該封裝材料內(nèi)含有能有效地降低患有無 癥狀(潛隱性)心力衰竭患者的心臟大小的組合物，且該封裝材料包含標(biāo)簽， 該標(biāo)簽標(biāo)明該組合物可用于降低患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭的患者的心 臟大小或延長患有無癥狀(潛隱性)心力衰竭的患至臨床癥狀發(fā)作的時(shí)間，其 中所述的組合物包含至少一種磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制劑或Ca^增敏 劑或其可藥用的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制劑或Ca²⁺增敏劑或其可藥用的衍生物在制備用于延長患無癥狀(潛隱性)心力衰竭患者直至臨床癥狀發(fā)作的時(shí)間，或降低患無癥狀(潛隱性)心力衰竭患者的心臟大小的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4166GK101309685SQ200680042412
公開日2008年11月19日 申請日期2006年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月14日
發(fā)明者克里斯琴·特羅奇爾, 安德烈亞·沃爾馬, 雷納·克利曼 申請人:貝林格爾·英格海姆維特梅迪卡有限公司