專利名稱：作為IKK-β抑制劑用于治療癌癥和炎性疾病的[4-(苯并[B]噻吩-2-基)嘧啶-2-基]-胺衍生物的制作方法
專利說(shuō)明作為IKK-β抑制劑用于治療癌癥和炎性疾病的[4-(苯并[B]噻吩-2-基)嘧啶-2-基]-胺衍生物
背景技術(shù)：
蛋白激酶調(diào)控細(xì)胞的多種生物學(xué)過(guò)程，尤其是帶有從細(xì)胞膜到細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)的信號(hào)和協(xié)調(diào)復(fù)雜細(xì)胞功能的那些。許多誘導(dǎo)在細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)的細(xì)胞響應(yīng)的細(xì)胞外刺激通過(guò)影響蛋白激酶和這些激酶所調(diào)節(jié)的路徑起作用。作為結(jié)果，這些細(xì)胞外刺激可調(diào)節(jié)一種或多種細(xì)胞響應(yīng)如細(xì)胞增殖、分化、遷移、轉(zhuǎn)錄因子的活化、蛋白質(zhì)合成的控制、細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、激素和細(xì)胞因子/趨化因子的分泌以及糖原代謝。這類刺激的實(shí)例包括各種環(huán)境應(yīng)激信號(hào)(例如氧化應(yīng)激；熱激、紫外線照射、細(xì)菌內(nèi)毒素、H2O2)、炎癥細(xì)胞因子(例如腫瘤壞死因子a(TNF-β)和白介素-6(IL-6))和生長(zhǎng)因子(例如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β))。
由于蛋白質(zhì)磷酸化在細(xì)胞生命的許多方面的調(diào)節(jié)中很重要，異常的蛋白激酶活性將導(dǎo)致關(guān)鍵功能性蛋白質(zhì)和酶的不正常磷酸化，因此與許多人類疾病有關(guān)，特別是增殖性和炎性響應(yīng)中所涉及的那些，如癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎癥性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘，以及心血管障礙和神經(jīng)學(xué)障礙。因此，在醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域中已經(jīng)進(jìn)行了大量努力，旨在開(kāi)發(fā)用于治療人類疾病的以蛋白質(zhì)激酶為靶標(biāo)治療劑。
IKKβ是調(diào)節(jié)炎癥和應(yīng)激有關(guān)的路徑的關(guān)鍵激酶，因此已經(jīng)被與多種人類疾病的發(fā)生相關(guān)聯(lián)。例如，關(guān)節(jié)內(nèi)施用顯性負(fù)性(dominant-negative)IKKβ顯著降低大鼠的佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重性(Tak PP等人，ArthritisRheum.(2001)44(8)1897-1907)。敲除IKKβ的細(xì)胞在表達(dá)與炎性疾病如RA和COPD有關(guān)的TNFa-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子、趨化因子或粘著分子方面具有重大缺陷。通過(guò)IKKβ的有條件或組織特異性敲除，發(fā)現(xiàn)該激酶是外周B-細(xì)胞的存活與增殖和預(yù)防由TNFα介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡所必須的(Li Z-W，Omori AS，Labuda T，Karin M，Rickert RC，“外周B細(xì)胞的存活與增殖需要IKKβ(IKKβis required for peripheral B cell survival and proliferation)”The J.Immunol.，(2003)，1704630-4637；Maeda S，Chang L等人，“預(yù)防由與細(xì)胞結(jié)合的而非由循環(huán)的TNFa介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡需要IKKβ(IKKβis requiredfor prevention of apoptosis mediated by cell-bound but not by circulatingTNFa)”Immunity，(2003)，19725-737)。此外，刪除骨髓細(xì)胞中的IKKβ也減少與結(jié)腸炎有關(guān)的癌癥的生長(zhǎng)(Greten FR等人，Cell，(2004)，118285-296)。而且，數(shù)個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明IKKβ激酶抑制劑能在不同癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和/或增加TNFα-或TRAIL-誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(Takaomi等人Clinical Cancer Res.，(2005)，第11卷1974-82；Hideshima等人，JBC，(2002)27716639-47；Lam等人Clinical Cancer Res.，(2005)第11卷28-40)。
本發(fā)明提供了新的嘧啶基苯并噻吩化合物，據(jù)信這些化合物通過(guò)抑制IKKβ具有用于治療癌癥和炎性疾病的臨床用途。
發(fā)明簡(jiǎn)述 本發(fā)明提供了式I化合物
式I 其中 R1是氫、羥基、鹵素、甲硫基、氨基磺?；?、吡啶-2-基氨基、3-甲基氨基羰基苯基、-C(O)NR8R9、-(CH2)0-1NHSO2R12、-CH2NHCONHR13、-NHC(O)R14或任選被乙氧基羰基取代的吡咯烷酮基； R2是氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基； R3是氫、鹵素或甲基； R4是(a)-NR6R7或(b)氨基甲基環(huán)己基、哌啶基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基乙烯基、4-(C1-C4)烷基哌啶-4-基或吡咯烷基； 其中(b)可以任選被選自下組的取代基取代(C2-C4)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、C(O)R10和(C1-C4)烷基，其任選被鹵素、(C1-C4)烷氧基或(C3-C6)環(huán)烷基取代； 當(dāng)n是1-7時(shí)，R5是氫，或者當(dāng)n是2-7時(shí)，R5是羥基； R6是氫或(C1-C4)烷基； R7選自氫、(C1-C4)烷基、任選被(C1-C4)烷基取代的哌啶-4-基、任選被(C1-C4)烷基取代的哌啶基羰基、任選被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-3-基和任選被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷基羰基； 或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成選自下組的環(huán)哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、4-二甲基氨基哌啶-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基或六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯基； 其中所述環(huán)可以任選被選自下組的取代基取代(C2-C4)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、C(O)R10和1至3個(gè)任選被羥基取代的(C1-C4)烷基取代基； R8是氫或(C1-C4)烷基； R9是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、任選被鹵素取代的苯基、2-羥基-2-苯基-乙基、咪唑基乙基、6-氯吡啶-3-基甲基或呋喃-2-基-(C1-C4烷基)； 或者R8和R9與它們所連接的氮一起形成選自嗎啉基和噻嗪基的雜環(huán)； R10是氫、(C1-C4)烷基或NHR11； R11是氫或(C1-C4)烷基； R12是(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、芐基或(C3-C6)環(huán)烷基； R13是(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或芐基，其任選被(C1-C4)烷基、鹵素或(C1-C4)烷氧基取代； R14是(C3-C6)環(huán)烷基、哌啶基、吲哚基甲基或芐基，其任選被3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基取代； 條件是當(dāng)R4是哌啶基時(shí)，R1是-C(O)NR8R9；且 n是1-7，條件是只有當(dāng)R4是-氨基甲基環(huán)己基或2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基乙烯基時(shí)，n是1；或 其可藥用的鹽。
本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，其包括給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了在哺乳動(dòng)物中治療結(jié)腸癌的方法，其包括給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了在哺乳動(dòng)物中治療大細(xì)胞肺癌的方法，其包括給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了在哺乳動(dòng)物中治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的方法，其包括給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了在哺乳動(dòng)物中治療卵巢癌的方法，其包括給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了在哺乳動(dòng)物中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了在哺乳動(dòng)物中治療慢性阻塞性肺疾病的方法，其包括給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了包含式I化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的賦形劑、載體或稀釋劑的藥物制劑。
本發(fā)明還提供了式I化合物或其可藥用的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥，特別是多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌、大細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和卵巢癌。另外，本發(fā)明還提供了用于在哺乳動(dòng)物中治療癌癥、特別是多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌、大細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和卵巢癌的式I化合物或其可藥用的鹽。而且，本發(fā)明還提供了適用于治療癌癥、特別是多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌、大細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和卵巢癌的藥物組合物，其包含式I化合物或其可藥用的鹽以及一種或多種可藥用的賦形劑、載體或稀釋劑。
本發(fā)明還提供了式I化合物或其可藥用的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療炎性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性阻塞性肺疾病。另外，本發(fā)明還提供了用于治療炎性疾病、特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性阻塞性肺疾病的式I化合物或其可藥用的鹽。而且，本發(fā)明還提供了適用于治療炎性疾病、特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性阻塞性肺疾病的藥物組合物，其包含式I化合物或其可藥用的鹽以及一種或多種可藥用的賦形劑、載體或稀釋劑。
本發(fā)明還提供了式II的化合物
式II 其中 R1’是氫、-C(O)X、羥基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵素或氰基； X是氨基-、甲基氨基-、環(huán)丙基氨基-、噻唑基氨基-、咪唑基氨基-、嗎啉基或噻嗪基； R3’是氫、甲基或鹵素；且 R4’是任選被C1-C4烷基取代的哌啶-4-基；任選被1至3個(gè)C1-C4烷基取代的哌嗪-4-基，所述1至3個(gè)C1-C4烷基之一任選被羥基取代；3-二甲基氨基吡咯烷-1-基；-氨基甲基環(huán)己基；高哌嗪基；六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；或RaRbN-(C1-C4)烷基； 條件是當(dāng)R4’是哌啶基時(shí)，R1’是-CO(X)； Ra和Rb獨(dú)立地是H或甲基；且 n’是1-4，條件是只有當(dāng)R4’是-氨基甲基環(huán)己基時(shí)，n’是1；或其可藥用的鹽。
發(fā)明詳述 以上各式中所用的通用化學(xué)術(shù)語(yǔ)具有它們通常的含義。例如，術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷基”包括直鏈和支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。術(shù)語(yǔ)“(C3-C6)環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“(C2-C4)鏈烯基”包括直鏈和直鏈的鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基和叔丁烯基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解的是，某些式I化合物含有至少一個(gè)手性中心。本發(fā)明包括所述化合物的所有的各對(duì)映體或非對(duì)映體以及對(duì)映體和非對(duì)映體的混合物，包括外消旋物。優(yōu)選的是，含有至少一個(gè)手性中心的式I化合物以單個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體形式存在。單個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體可以用手性試劑開(kāi)始或者通過(guò)立體選擇性或立體特異性的合成技術(shù)來(lái)進(jìn)行制備。作為替代選擇，單個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)手性色譜或結(jié)晶技術(shù)從混合物中分離出來(lái)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的大部分或所有化合物能成鹽。本發(fā)明的化合物是胺，因此可以與多種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸中的任何一種反應(yīng)以形成可藥用的酸加成鹽，制備它們的常用方法在本領(lǐng)域中是公知的。參見(jiàn)例如P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTSPROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“藥用鹽(Pharmaceutical Salts)”，Journal of PharmaceuticalSciences，第66卷，第1期，1977年1月。這類鹽包括由下列酸形成的鹽乙酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、戊二酸、鹽酸、乳酸、馬來(lái)酸、d-蘋果酸、l-蘋果酸、d-扁桃酸、l-扁桃酸、甲磺酸、萘二磺酸、草酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、d-酒石酸、l-酒石酸和甲苯磺酸。
雖然所有式I化合物均可用于治療癌癥和炎性疾病，但是某些類別的化合物是優(yōu)選的。以下段落描述了這些優(yōu)選的類別 a)R1是C(O)NR8R9； b)R2是氫、羥基、甲氧基； c)R3是氫、氯或甲基； d)R4是-NR6R7、哌啶基或吡咯烷基； e)R5是氫； f)R6和R7與它們所連接的氮一起形成任選被1至3個(gè)(C1-C4)烷基取代的哌嗪基； g)R1是-C(O)NR8R9并且連接在苯并噻吩的4-位，R8是氫，R9是(C1-C4)烷基或(C2-C6)環(huán)烷基； h)R1是一C(O)NR8R9并且連接在苯并噻吩的6-位，R8是1至3個(gè)(C1-C4)烷基取代基，R9是(C1-C4)烷基或(C2-C6)環(huán)烷基； i)R1是-C(O)NR8R9；R2是氫；R3是氫、鹵素或甲基；R4是-NR6R7、哌啶基或4-(C1-C4)烷基哌啶-4-基；其中R4可以任選被(C1-C4)烷基取代；R5是氫；R6和R7與它們所連接的氮一起形成任選被(C1-C4)烷基取代的哌嗪基；R8是氫或(C1-C4)烷基；R9是(C1-C4)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基；或者R8和R9與它們所連接的氮一起可以形成嗎啉基；且n是2-3；和 j)選自下組的化合物2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽和2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)多種操作方法制備，其中的一些操作方法在下文的流程圖中進(jìn)行說(shuō)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，下面的流程圖中的各步驟可以進(jìn)行變化以提供式I化合物。制備式I化合物所需的步驟的具體順序取決于所合成的具體化合物、起始化合物和被取代的部分的相對(duì)不穩(wěn)定性。為了清楚，在下面的流程圖中去掉了一些取代基，這并非旨在以任何方式限制流程圖所教導(dǎo)的內(nèi)容。在標(biāo)準(zhǔn)萃取和色譜或結(jié)晶技術(shù)后分離得到產(chǎn)物和中間體。本文所用的術(shù)語(yǔ)“合適的保護(hù)基”意指公知的保護(hù)基，如T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，New York，N.Y.，1991中所述的那些。在標(biāo)準(zhǔn)萃取和色譜或結(jié)晶技術(shù)后分離得到產(chǎn)物和中間體。
式I化合物可以如以下流程圖中所述的那樣進(jìn)行制備。
流程圖I
將取代的或未取代的苯并[b]噻吩首先用丁基鋰金屬化，然后與硼酸低級(jí)(C1-C4)三烷基酯如硼酸三異丙酯反應(yīng)，經(jīng)后處理生成硼酸(1)。作為當(dāng)X是氫時(shí)使用丁基鋰的替代選擇，如果R1是溴或碘，可以合成2-硼酸中間體，將其用二異丙基氨基鋰在THF中在2-位進(jìn)行金屬化，然后與硼酸三烷基酯反應(yīng)。然后使用試劑如PdCl2(dppb)在極性非質(zhì)子溶劑如1，4-二噁烷中使化合物(1)與2，4-二氯嘧啶(2)在升高的溫度(70-110℃)下進(jìn)行鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，生成鹵代嘧啶(3)。然后用(4)或過(guò)量的(4)置換鹵代嘧啶(3)2-位上的鹵素，該反應(yīng)經(jīng)常在升高的溫度(～95℃)下或者在堿如氫化鈉或碳酸鋰存在下進(jìn)行，生成式I。
伯胺(4)是可商購(gòu)獲得的，或者可以通過(guò)1)在烷基鹵化物或烷基磺酸酯底物上進(jìn)行的疊氮化鈉、胺或被保護(hù)的胺的置換反應(yīng)或者2)本領(lǐng)域已知的醛或酮的還原胺化進(jìn)行制備?；瘜W(xué)轉(zhuǎn)換領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚的是，伯胺(4)可含有第二個(gè)氨基，其1)作為仲胺在置換反應(yīng)中具有較小的反應(yīng)性，或者2)被大量保護(hù)基中的任何一種所保護(hù)不發(fā)生置換反應(yīng)，所述保護(hù)基如叔丁基氨基甲酸酯、鄰苯二甲酰亞胺或芐基氨基甲酸酯，隨后它們可分別通過(guò)酸水解、用肼處理或氫化而被除去。
如果R1是溴，那么也可以進(jìn)行多種已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換。例如，使用試劑如Pd(OAc)2/dppf進(jìn)行的鈀催化的羰基化，在R1＝溴的情況下在甲醇中進(jìn)行，產(chǎn)生甲基酯。在這之后可進(jìn)行其它已知的酯轉(zhuǎn)換，如水解成酸或氨解成酰胺。以上的游離酸也可以與胺在各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的脫水劑存在下進(jìn)行偶聯(lián)，形成酰胺。類似地，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，酸官能團(tuán)的N-甲氧基酰胺是通過(guò)與雜芳基鋰試劑反應(yīng)來(lái)制備酮等的合適底物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，并非式I化合物中的所有取代基均可耐受合成所述化合物使用的某些反應(yīng)條件。這些部分可以在合成中方便的點(diǎn)引入，或者如果必要或需要，可以被保護(hù)并之后進(jìn)行去保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解的是，保護(hù)基可以在本發(fā)明的化合物合成中任何方便的點(diǎn)被除去。引入和除去氮和氧保護(hù)基的方法在本領(lǐng)域中是公知的；參見(jiàn)，例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，JohnWiley and Sons，New York，第7章(1999)。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解的是，在一些情況下，引入各部分的順序不是至關(guān)重要的。生成式I化合物所需的步驟的具體順序可取決于所合成的具體化合物、起始化合物和被取代的部分的相對(duì)不穩(wěn)定性。
制備1 [1，4-雙(二苯基膦)丁烷]二氯化鈀(II)([dppb]PdCl2) 將雙(芐腈)二氯化鈀(II)(20.0g，52.1mmol)溶解在三氯甲烷(CHCl3)(200mL)中，然后歷經(jīng)20分鐘分份加入1，4-雙(二苯基膦)丁烷在CHCl3(200mL)中的溶液。攪拌40分鐘后，過(guò)濾黃色固體，用CHCl3(200mL)洗滌，在真空干燥箱中干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物(30.6g，產(chǎn)率97％)。
制備2 4-(3-氨基丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (A).4-(3-溴丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備 將1，3-二溴丙烷(6.78mL，66.8mmol)加入到攪拌著的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.15g，22.2mmol)和二異丙基乙基胺(7.73mL，44.4mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中。將所得混合物在油浴中于90℃加熱20小時(shí)。在環(huán)境溫度下，向混合物中加入乙酸乙酯(160mL)和半飽和的碳酸氫鈉水溶液(NaHCO3)(120mL)。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗品油狀物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷0-3％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為深色油狀物(4.80g，產(chǎn)率70％)。
(B).4-(3-疊氮基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備 將疊氮化鈉(2.24g，34.2mmol)加入攪拌著的4-(3-溴-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.80g，15.6mmol)在無(wú)水DMF(DMF)(40mL)中的溶液中。將所得混合物在油浴中于55℃、氮?dú)庀录訜?天。在環(huán)境溫度下，向混合物中加入乙酸乙酯(160mL)和半飽和的氯化鈉水溶液(NaCl)(200mL)。分離出有機(jī)層，用半飽和的NaCl水溶液(200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為深色油狀物(3.88g，92％產(chǎn)率)。
(C).4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備 將三苯基膦(2.78g，10.6mmol)加入攪拌著的4-(3-疊氮基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.05g，7.61mmol)在THF(10mL)/乙腈(30mL)/水(4mL)溶液中的溶液中。將所得混合物攪拌16小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-20％洗脫)后，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物(1.76g，95％產(chǎn)率)。
制備3 5-(2-氨基乙基)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯 使用4-(3-氨基丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的方法由六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物。
制備4 3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙基胺 (A).2-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮的制備 將N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(16.7g，62.4mmol)加入攪拌著的1-異丙基-哌嗪(8.00g，62.4mmol)和二異丙基乙基胺(8.06g，62.4mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(300mL)中的溶液中。將所得混合物在油浴中于90℃加熱20小時(shí)。在環(huán)境溫度下，向混合物中加入氯仿(300mL)和半飽和的NaCl水溶液(200mL)。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗品油狀物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-5％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為褐色油狀物(17.4g，87％產(chǎn)率)。
(B).3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙基胺的制備 將肼(8.63g，270mmol)加入攪拌著的2-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮(17.0g，53.9mmol)在無(wú)水乙醇(400mL)中的混懸液中。將所得混合物在油浴中于75℃加熱16小時(shí)。在環(huán)境溫度下，向混合物中加入二氯甲烷(300mL)，將混懸液攪拌10分鐘。過(guò)濾并濃縮后，得到標(biāo)題化合物，為褐色油狀物(8.12g，81％產(chǎn)率)。
使用3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙基胺的方法由適宜的N-(溴烷基)鄰苯二甲酰亞胺和相應(yīng)的胺合成了以下的胺
制備10 3-(3，5-順式-二甲基哌嗪-1-基)-丙基胺 使用3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙基胺的方法由N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺和2，6-順式-二甲基哌嗪獲得了標(biāo)題化合物，為褐色油狀物。
制備11 3-(3，5-順式-二甲基-4-甲基哌嗪-1-基)-丙基胺 使用3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙基胺的方法制備2-[3-(3，5-順式-二甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮，為白色固體(92％產(chǎn)率)。在環(huán)境溫度下，向攪拌著的該白色固體(10.0g，33.1mmol)在乙腈(120mL)中的溶液中加入福爾馬林(27mL，331mmol)，將該溶液攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物中依次加入氰基硼氫化鈉(5.21g，82.9mmol)和乙酸(3mL)，將所得混合物再攪拌2小時(shí)。濃縮后，將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(150mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(60mL×2)洗滌，干燥并濃縮。進(jìn)行硅膠色譜法(用含2MNH3/CH3OH的二氯甲烷0-6％洗脫)后，得到2-[3-(3，5-順式-二甲基-4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮，為褐色油狀物(7.90g，75％產(chǎn)率)。
向攪拌著的該褐色油狀物(7.0g，22mmol)在無(wú)水甲醇(250mL)中的溶液中加入肼(5.69g，177mmol)，將所得混合物在油浴中于65℃加熱16小時(shí)，形成混懸液。將該混懸液濃縮至體積為60mL。過(guò)濾并濃縮后，得到標(biāo)題化合物，為褐色油狀物(4.01g，97％產(chǎn)率)。
使用3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙基胺的方法由N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺和相應(yīng)的胺制備以下化合物并將其分離出來(lái)，為褐色油狀物

制備14 4-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (A).4-(3-羥基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 在環(huán)境溫度、氮?dú)庀拢瑢⒍妓岫宥□?3.66g，16.8mmol)加入攪拌著的3-哌啶-4-基-丙-1-醇(1.60g，11.2mmol)在無(wú)水二氯甲烷(20mL)中的溶液中。將所得混合物攪拌2小時(shí)。將該混合物直接進(jìn)行硅膠色譜法純化，用含MeOH的二氯甲烷0-3％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物(2.40g，88％產(chǎn)率)。
(B).4-(3-疊氮基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 在0℃、氮?dú)庀?，將甲磺酰?0.690mL，8.92mmol)加入攪拌著的4-(3-羥基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.67g，6.86mmol)和可力丁(1.27mL，9.61mmol)在無(wú)水二氯甲烷(20mL)中的溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。將該混合物直接進(jìn)行硅膠色譜法純化，用含MeOH的二氯甲烷0-3％洗脫，得到甲磺酸酯產(chǎn)物(2.05g)。將該甲磺酸化產(chǎn)物(0.730g，2.27mmol)溶解在無(wú)水DMF(8mL)中，然后加入NaN3(0.325g，5.00mmol)，然后將該混合物在55℃下加熱18小時(shí)。在環(huán)境溫度下，用二氯甲烷(40mL)稀釋該混合物，然后將其用水(15mL×3)洗滌。將有機(jī)層用碳酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.566g，92％產(chǎn)率)。
(C).4-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 將三苯基膦(0.657g，2.50mmol)加入攪拌著的4-(3-疊氮基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.560g，2.09mmol)在THF(2mL)/CH3CN(5mL)/H2O(1mL)中的溶液中，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法純化(用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷0-15％洗脫)后，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物(0.420g，83％產(chǎn)率)。
制備15 3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基胺 (A).3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙-1-醇的制備 在環(huán)境溫度下，將福爾馬林(6.33g，211mmol)加入攪拌著的3-(哌啶-4-基)-丙-1-醇(3.02g，21.1mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中。將該溶液攪拌20分鐘。向反應(yīng)混合物中依次加入氰基硼氫化鈉(3.31g，52.7mmol)和乙酸(3mL)，將所得混合物再攪拌2小時(shí)。濃縮后，將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(150mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(60mL×2)洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-15％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(2.70g)。
(B).3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基胺的制備 使用4-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法制備標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為油狀物。
制備16 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯嘧啶 在60℃下，將Na2CO3水溶液(2N，45mL)加入攪拌著的硫雜萘-2-硼酸(thianaphtha-2-boronic acid)(8.00g，44.8mmol)和2，4-二氯嘧啶(6.69g，44.8mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的溶液中。將所得混合物在氮?dú)庀聰嚢?0秒，然后向混合物中加入粉末狀[dppb]PdCl2(1.35g，2.24mmol)。將所得混合物立即在油浴中于90℃加熱14小時(shí)。在環(huán)境溫度下，向混合物中加入600mL CHCl3和400mL半飽和的NaCl水溶液。分離出有機(jī)層，將水層進(jìn)一步用CHCl3(100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉(Na2SO4)干燥，過(guò)濾并濃縮，得到濕固體。向混合物中加入二氯甲烷(25mL)和乙醚(10mL)，將混懸液進(jìn)行聲處理，過(guò)濾，得到褐色固體。然后，將該固體溶解在80mL溫二氯甲烷中并進(jìn)行硅膠色譜法(ISCO Redi Sep柱，120g)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(6.78g，57％產(chǎn)率)。
使用4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯嘧啶的方法由硫雜萘-2-硼酸和相應(yīng)的2，4-二氯嘧啶化合物合成了以下化合物 制備20 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-溴-2-氯嘧啶 在-78℃、氮?dú)庀?，將正丁基?20.7mL，1.6M的己烷溶液)滴加到攪拌著的苯并[b]噻吩(4.12g，30.1mmol)在無(wú)水THF(50mL)中的溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌15分鐘。然后在-30℃下歷經(jīng)20分鐘通過(guò)套管向攪拌著的5-溴-2-氯-嘧啶(5.95g，30.1mmol)在無(wú)水THF(100mL)中的溶液中加入鋰化的苯并[b]噻吩。完全加入后，將溶液在-30℃下再攪拌30分鐘，然后在0℃下再攪拌30分鐘。用乙酸(1.99g，33.1mmol)淬滅反應(yīng)，然后在5分鐘后，在10℃下將其用DDQ(7.17g，31.6mmol)在無(wú)水THF(150mL)中的溶液分份處理。將混合物在10℃下攪拌20分鐘，然后濃縮，得到深色固體。然后將該固體混懸在氯仿(500mL)中，將混懸液進(jìn)行聲處理，通過(guò)硅膠墊過(guò)濾。用另外700mL氯仿洗滌固體。將合并的濾液濃縮，得到固體。將該固體重新混懸在二氯甲烷(20mL)/乙醚(20mL)中，將混懸液進(jìn)行聲處理，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為微黃色固體(9.62g，98％產(chǎn)率)。
制備21 2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 (A).2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸的制備 在-78℃、氮?dú)庀拢瑢⒍』?2.5M的己烷溶液，14.1mL)滴加到攪拌著的苯并[b]噻吩-4-甲酸(3.00g，16.8mmol)在無(wú)水THF(50mL)中的溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌45分鐘，然后在-30℃下將其通過(guò)套管加入攪拌著的5-溴-2-氯嘧啶(3.26g，16.8mmol)在無(wú)水THF(50mL)中的冷溶液中。完全加入后，將反應(yīng)混合物在-30℃下攪拌30分鐘，然后在環(huán)境溫度下再攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸(2.4mL)，在5分鐘后，加入溶解在THF(10mL)中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(4.01g，17.7mmol)。將混合物攪拌10分鐘，之后將其滴加HCl(37％，30mL)進(jìn)行處理，然后將混合物再攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)掉THF，混合物變成混懸液。濾出固體，用水洗滌(100mL×2)，然后在真空下干燥。將干固體混懸在二氯甲烷(45mL)和乙醇(5mL)中并攪拌30分鐘。過(guò)濾后，將固體重新混懸在乙醚(50mL)中，將混懸液再攪拌30分鐘。過(guò)濾并真空干燥后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(2.64g，42％產(chǎn)率)。
(B).2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的制備 在環(huán)境溫度、氮?dú)庀?，將二異丙基乙基?1.19mL，6.82mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.650g，3.41mmol)和1-羥基苯并三唑(0.460g，3.41mmol)依次加入攪拌著的2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸(1.20g，3.25mmol)在無(wú)水二氯甲烷(25mL)中的混懸液中。將所得的淺色混懸液用環(huán)丙基胺(0.190g，3.41mmol)處理，然后將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，之后將其用水(100mL)洗滌。將水層用二氯甲烷(100mL×2)萃取，確保在水層中不存在沉淀。將合并的有機(jī)層濃縮，然后重新混懸在二氯甲烷(1mL)/乙醚(9mL)中。進(jìn)行聲處理并隨后過(guò)濾后，將固體用另外的二氯甲烷(1mL)/乙醚(9mL)洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.10g，97％產(chǎn)率)。
制備22 外消旋的3-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 使用4-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法制備該化合物，為油狀物。
制備23 (3-(4-二苯甲基-2，6-順式-二甲基哌嗪-1-基)-丙基胺 在0℃下，將二苯甲基溴(4.33g，17.5mmol)加入攪拌著的2，6-順式-二甲基哌嗪(2.00g，17.5mmol)和二異丙基乙基胺(2.94g，22.8mmol)在無(wú)水二氯甲烷(50mL)中的溶液中。將所得混合物攪拌過(guò)夜。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷1-3％洗脫)后，得到二苯甲基-3，5-順式-二甲基-哌嗪，為白色固體(3.0g，61％產(chǎn)率)。
將N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(2.50g，9.33mmol)加入攪拌著的二苯甲基-3，5-順式-二甲基哌嗪(2.61g，9.33mmol)和二異丙基乙基胺(1.81g，14.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(25mL)中的溶液中。將所得混合物在120℃下加熱48小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-1％洗脫)后，得到2-[3-(4-二苯甲基-2，6-順式-二甲基哌嗪-1-基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮，為棕色油狀物(1.98g，45％產(chǎn)率)。
將肼(1.10g，34.2mmol)加入攪拌著的2-[3-(4-二苯甲基-2，6-順式-二甲基哌嗪-1-基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮(1.98g，4.28mmol)在乙醇(70mL)中的溶液中。將混合物在70℃下加熱12小時(shí)，形成混懸液。在室溫下過(guò)濾混合物，濃縮濾液，得到3-(4-二苯甲基-2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺(1.02g，71％產(chǎn)率)，為油狀物。
制備24 (3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丙基胺 使用3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙基胺的方法由1-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷合成3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丙基胺，為油狀物。
制備25 2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 (A).2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸的制備 在室溫、氮?dú)夥障拢瑢?N Na2CO3水溶液(36mL)滴加入攪拌著的(4-羧基苯并[b]噻吩-2-基)硼酸(3.63g，18.8mmol)和2，4-二氯-5-氟嘧啶(3.00g，18.0mmol)在乙二醇二甲醚(50mL)中的溶液中。完全加入后，一次性加入二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.22g，3％mol)，然后將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌過(guò)夜。將混合物冷卻至10℃，然后分份加入37％HCl(10mL)，形成混懸液。過(guò)濾并用水洗滌后，將固體在真空下干燥。將干固體混懸在30mL二氯甲烷/乙醇(10∶1)中，進(jìn)行聲處理，過(guò)濾，再次干燥，得到2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸(2.95g，48％產(chǎn)率)。
(B).2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的制備 使用2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法由2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸和環(huán)丙基胺合成2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺，為固體(89％粗品產(chǎn)率)。
制備26 2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 使用2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法制備2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺并將其分離出來(lái)，為褐色固體。
制備27 2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-叉基)-乙基胺 將叔丁醇鉀(9.40g，83.7mmol)混懸在THF(175mL)中，然后冷卻至0℃。歷經(jīng)5分鐘加入氰基甲基-膦酸二乙酯(16.0g，90.2mmol)。攪拌20分鐘后，在-78℃下向反應(yīng)混合物中加入溶解在THF(50mL)中的2，2，6，6-四甲基哌啶-4-酮(10.0g，64.4mmol)。完全加入后，除去冷卻浴。將反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后加入足夠的水以溶解任何混懸的鹽。分離出有機(jī)層，用EtOAc萃取水層。合并有機(jī)層，濃縮，然后將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用含0-3％2M NH3/MeOH的二氯甲烷洗脫，得到3.77g(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-叉基)-乙腈(33％產(chǎn)率)。
將以上產(chǎn)物(1.13g，6.34mmol)溶解在無(wú)水乙醚(15mL)中，冷卻至0℃，向反應(yīng)混合物中緩慢加入1.0M氫化鋁鋰的乙醚溶液。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。用MeOH淬滅反應(yīng)混合物，直至停止放出氣體。加入飽和Rochelle鹽(45mL)，將反應(yīng)劇烈攪拌2小時(shí)。加入4當(dāng)量5N NaOH，將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。加入乙醚(45mL)，將兩層分離。再次用乙醚萃取水層，然后合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到785mg(68％產(chǎn)率)2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-叉基)-乙基胺。
制備28 4-(2-氨基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (A).4-甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯的制備 將哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(1.00g，4.11mmol)溶解在THF(10mL)中并冷卻至-78℃。滴加2.0M二異丙基氨基鋰的THF溶液，然后攪拌1小時(shí)。加入碘甲烷(0.563mL，9.04mmol)，將混合物攪拌1小時(shí)。除去冷卻浴，將反應(yīng)再攪拌0.5小時(shí)。用飽和氯化銨(3mL)淬滅反應(yīng)混合物，濃縮，用二氯甲烷吸收，進(jìn)行硅膠色譜法，用含EtOAc的二氯甲烷0-5％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(680mg，64％產(chǎn)率)。
(B).4-羥基甲基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 將4-甲基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(1.48g，5.73mmol)溶解在THF(15mL)中并冷卻至0℃。滴加1.0M氫化鋁鋰的THF溶液(6.30mL，6.30mmol)。1.25小時(shí)后，用MeOH淬滅反應(yīng)，然后與飽和Rochelle鹽一起進(jìn)行攪拌，直至形成兩層。分開(kāi)兩層，將水層用5N NaOH處理并用乙醚萃取。合并有機(jī)層，濃縮，用硅膠進(jìn)行色譜處理，用含EtOAc的己烷0-40％洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.27g，97％產(chǎn)率)。
(C).4-甲磺酰氧基甲基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 在0℃下，向在二氯甲烷(10mL)中的4-羥基甲基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.25g，5.45mmol)和吡啶(0.661mL，8.18mmol)中加入甲磺酰氯(0.593mL，7.63mmol)。3小時(shí)后，加入另外1當(dāng)量甲磺酰氯和吡啶。1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，然后加入EtOAc和水。濃縮有機(jī)層，進(jìn)行硅膠色譜法，用含MeOH的二氯甲烷0-3％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(1.60g，95％產(chǎn)率)。
(D).4-氰基甲基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 向溶解在DMSO(3mL)中的4-甲磺酰氧基甲基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.440g，1.43mmol)中加入氰化鉀(0.373g，5.73mmol)。將混合物加熱至130℃達(dá)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并用EtOAc和水稀釋。濃縮有機(jī)層，用MeOH吸收并再次濃縮，得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物(263mg，77％產(chǎn)率)。
(E).4-(2-氨基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 向5％混懸在水(2mL)中的Rh/Al2O3(0.600g)中加入乙醇(5mL)、溶解在乙醇(10mL)中的4-氰基甲基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.258g，1.083mmol)和28％NH3(水溶液)(0.25mL)。將反應(yīng)混合物用50psi氫氣處理，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾以除去催化劑，然后濃縮濾液并進(jìn)行硅膠色譜法，用含0-10％(2M NH3的MeOH溶液)的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(130mg，50％產(chǎn)率)。
制備29 2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-乙基胺 向在MeOH(5mL)中的2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-叉基)-乙基胺(0.480g，2.63mmol)中加入10％Pd/C(48mg)和5N HCl(2.63mL，13.2mmol)。在50psi氫氣、50℃下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)以除去催化劑，再次經(jīng)受使用RhClPPh3(0.26mmol)的反應(yīng)條件。由于反應(yīng)不完全，將混合物用水稀釋，濃縮以除去任何有機(jī)溶劑，過(guò)濾以除去任何固體，然后再次濃縮。將殘余物溶解在乙酸中，在50℃下使用100mg鈀黑和50psi氫氣再次氫化18小時(shí)。該產(chǎn)物的混合物不易純化，因此將粗品混合物用二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷中處理，然后通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，用含足夠高百分比的2M NH3的MeOH溶液的二氯甲烷洗脫，分離得到240mg[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。將[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.844mmol)溶解在2∶1MeOH∶二氯甲烷(10.5mL)中，用HCl(氣體)鼓泡5分鐘。1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，得到泡沫狀物(219mg)。將該泡沫狀物溶解在MeOH中，荷載在SCX5g樹脂柱上。將該柱用MeOH洗滌，然后用7M NH3的MeOH溶液釋放產(chǎn)物。濃縮后，得到標(biāo)題化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用(138mg)。
制備30 4-(3-氨基丙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (A).4-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 將乙腈(3.07mL，58.4mmol)加入THF(75mL)中。在-78℃下，緩慢加入1.6M BuLi的己烷溶液。15分鐘后，滴加溶解在THF(75mL)中的4-甲基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(6.83g，26.5mmol)。1小時(shí)后，在-78℃下加入2.2當(dāng)量5N HCl。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，濃縮至約50mL體積。向混合物中加入EtOAc(50mL)和飽和氯化鈉水溶液(25mL)。分離出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，進(jìn)行硅膠色譜法，用含0-20％EtOAc的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(4.80g，68％產(chǎn)率)。
(B).4-(2-氰基-1-羥基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 歷經(jīng)10分鐘向溶解在干燥MeOH(95mL)中的4-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.20g，23.3mmol)中分份加入硼氫化鈉(1.76g，46.6mmol)。1小時(shí)后除去冰浴，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，然后溶解在EtOAc(50mL)和一些MeOH中。用1N HCl(25mL)洗滌混合物。加入飽和氯化鈉水溶液(25mL)，將有機(jī)層用Na2SO4干燥，然后濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中，荷載在硅膠柱上并進(jìn)行色譜處理。合并級(jí)分并濃縮后，將混合物溶解在MeOH中并再次濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(5.89g，95％產(chǎn)率)。
(C).4-(2-氰基-1-甲磺酰氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(2-氰基乙烯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 在0℃下，向溶解在二氯甲烷(45mL)中的4-(2-氰基-1-羥基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.24g，15.8mmol)和吡啶(3.07mL，39.5mmol)中加入甲磺酰氯(3.45mL，42.6mmol)。1小時(shí)后，反應(yīng)不完全，將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。在室溫?8小時(shí)后，加入1當(dāng)量吡啶和1當(dāng)量甲磺酰氯，攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用飽和NaHCO3洗滌數(shù)次。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到4-(2-氰基-1-甲磺酰氧基-乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品。假設(shè)為100％產(chǎn)率，將4-(2-氰基-1-甲磺酰氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.47g，15.8mmol)和三乙胺(11.0mL，79mmol)溶解在MeOH(60mL)中，在70℃下加熱1小時(shí)并濃縮。將殘余物溶解在EtOAc中，用水洗滌，然后濃縮，進(jìn)行色譜處理，用100％二氯甲烷洗脫，得到順式/反式-4-(2-氰基乙烯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.93g，99％產(chǎn)率)，為澄清的油狀物。
(D).4-(3-氨基丙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 將順式/反式-4-(2-氰基乙烯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.0mmol)、5％Rh/Al2O3(0.500g)和28％NH3水溶液(1.25mL)在35℃下于乙醇(20mL)、50psi氫氣中加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)

過(guò)濾，濃縮，進(jìn)行色譜處理，用含0-20％(2M NH3的MeOH溶液)的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物(0.65g，63％產(chǎn)率)。
制備31 外消旋的4-(3-氨基-1-羥基丙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯 使用4-(3-氨基丙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法由4-(2-氰基-1-羥基乙基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制備4-(3-氨基-1-羥基丙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
制備32 2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸 A).2，-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯的制備 將苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯(7.30g，38.0mmol)溶解在THF(100mL)中并冷卻至-78℃。依次加入硼酸三異丙酯(9.5mL)和二異丙基氨基鋰溶液(23mL 2.0M溶液)，歷經(jīng)3小時(shí)使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，屆時(shí)加入2，4-二氯-5-甲基嘧啶(6.82g，41.8mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(1.05g，1.90mmol)、醋酸鈀(II)(0.44g，1.9mmol)和碳酸鈉(57mL 2.0N溶液)。將反應(yīng)在70℃下加熱20小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)。過(guò)濾所得沉淀，用二氯甲烷洗滌，得到褐色固體(4.55g)。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將所得固體進(jìn)行硅膠色譜法，用EtOAc/己烷5-50％洗脫，得到1.16g另外的標(biāo)題化合物物質(zhì)(共計(jì)5.71g，47％產(chǎn)率)。ES+(m/z)319[M+H]。
(B).2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯的制備 將2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯(2.08g，6.50mmol)和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(3.00g，19.0mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的混合物在90℃下加熱20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將所得殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-8％洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.30g，72％產(chǎn)率)。ES+(m/z)460[M+H]。
(C).2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸三鹽酸鹽的制備 將2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯(1.31g，2.98mmol)溶解在甲醇(30mL)中，加入THF(30mL)和水(10mL)以及氫氧化鋰溶液(4.6mL 2.0M溶液)。將溶液在70℃下加熱4.5小時(shí)，一次性加入5N HCl(9mL)，同時(shí)仍然對(duì)溶液進(jìn)行加熱。將溶液冷卻至室溫，濾出生成的固體，用甲醇洗滌，將固體在60℃下于真空干燥箱中干燥4小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(1.43g，97％產(chǎn)率)。ES+(m/z)426[M+H]。
制備33 2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺的制備 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的制備(A)-(D)的方法由6-溴-苯并[b]噻吩合成標(biāo)題化合物，為褐色固體。
制備34 2-[5-氯-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺 (A).2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺的制備 使用2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法由6-溴-苯并[b]噻吩合成標(biāo)題化合物，為褐色固體。
(B).2-[5-氯-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺的制備 在室溫、氮?dú)庀?，?-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.72g，3.0mmol)加入攪拌著的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺(0.40g，1.2mmol)和二異丙基乙基胺(0.38g，3.0mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(15mL)中的混懸液中。將所得混合物在油浴中于90℃加熱12小時(shí)。在室溫下，濃縮混合物，將所得固體用乙醚(20mL)洗滌，得到黃色固體。將該固體混懸在二氯甲烷(5mL)中，之后依次加入三乙基硅烷(0.7mL)和TFA(4mL)。將所得的黃色溶液攪拌2小時(shí)。濃縮至干后，將粗產(chǎn)物溶解在MeOH(20mL)/二氯甲烷(10mL)中，將溶液用2N LiOH(4.2mL)分份處理，形成混懸液。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2.0M NH3/MeOH的二氯甲烷0-10％洗脫)后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.26g，產(chǎn)率49％)。ES+(m/z)444(35Cl)和446(37Cl)[M+H]。
制備35 [2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮 使用2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法由6-溴-苯并[b]噻吩合成標(biāo)題化合物，為褐色固體。
制備36 [4-(6-氨基甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺 (A).C-苯并[b]噻吩-6-基甲基胺的制備 將苯并[b]噻吩-6-甲腈(9.70g，61.1mmol)溶解在THF(400mL)中并冷卻至0-5℃。歷經(jīng)30分鐘滴加氫化鋁鋰(183mL 1.0M的THF溶液)，將反應(yīng)攪拌20小時(shí)，同時(shí)溫?zé)嶂?5℃。用冰浴冷卻反應(yīng)，緩慢加入水(6.94mL)，之后加入15％氫氧化鈉(6.94mL)和水(20.83mL)。過(guò)濾生成的沉淀，用乙醚洗滌。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(8.16g，82％產(chǎn)率)。ES+(m/z)164[M+H]。
(B).苯并[b]噻吩-6-基甲基氨基甲酸叔丁酯的制備 將苯并[b]噻吩-6-基-甲基胺(7.80g，47.8mmol)溶解在THF(400mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(13.9g，63.5mmol)。攪拌20小時(shí)后，除去溶劑。將所得殘余物溶解在二氯甲烷中，蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色固體(8.0g，64％產(chǎn)率)。
(C).[2-(2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的制備 將苯并[b]噻吩-6-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.6g，13.8mmol)溶解在THF(100mL)中并冷卻至-78℃。加入硼酸三異丙酯(8.5mL)，之后加入二異丙基氨基鋰溶液(27mL 2.0M溶液)，歷經(jīng)2小時(shí)使反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)，屆時(shí)加入2，4-二氯嘧啶(4.59g，30.8mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(388mg，0.700mmol)、醋酸鈀(II)(164mg，0.730mmol)和碳酸鈉(28mL 2.0N溶液)。將反應(yīng)在70℃下加熱20小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，加入水(100mL)。用二氯甲烷萃取混合物，蒸發(fā)萃取物。將所得固體進(jìn)行硅膠色譜法，用EtOAc/己烷5-50％洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.47g，28％產(chǎn)率)。ES+(m/z)376(35Cl)和378(37Cl)[M+H]。
(D).(2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的制備 將[2-(2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.47g，3.90mmol)和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(1.36g，8.60mmol)在二噁烷(38mL)中的混合物回流3小時(shí)。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2.0M NH3/MeOH的CHCl30-10％洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.36g，70％產(chǎn)率)。ES+(m/z)497[M+H]。
(E).[4-(6-氨基甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺的制備 將(2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.36g，2.74mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入TFA(3.2mL)。攪拌20小時(shí)后，加入甲醇，使混合物通過(guò)SCX柱。用甲醇洗脫除去鹽后，使用20％2.0M NH3/MeOH)/EtOAC洗脫產(chǎn)物，然后使其通過(guò)15g硅膠柱，使用相同的溶劑系統(tǒng)洗脫。得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.73g，68％產(chǎn)率)。ES+(m/z)397[M+H]。
制備37 [4-(6-氨基甲基苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺 (A).2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-6-甲腈的制備 歷經(jīng)10分鐘向-70℃的6-氰基苯并噻吩(7.98g，50.1mmol)和硼酸三異丙酯(10.4g，55.1mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加二異丙基氨基鋰(27.6mL，2M在庚烷/THF/乙基苯中的溶液，55.1mmol)。將混合物攪拌3小時(shí)，然后歷經(jīng)2小時(shí)使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?。然后，向混合物中加?，4，5-三氯嘧啶(9.19g，50.1mmol)、2N Na2CO3(50mL，100mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(1.39g，2.51mmol)和醋酸鈀(II)(563mg，2.51mmol)，將所得混合物加熱至回流達(dá)18小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮混合物，用二氯甲烷(3×200mL)從水(100mL)中萃取。在減壓下濃縮合并的有機(jī)萃取物，得到米黃色固體(18.7g)。將粗物質(zhì)在乙醚(200mL)中進(jìn)行聲處理，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為淺米黃色固體(14.8g，97％產(chǎn)率)。
(B).2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲腈的制備 使用(2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-6-甲腈和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。ES+(m/z)427(35Cl)和429(37Cl)[M+H]。
(C).[4-(6-氨基甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺的制備 向一個(gè)壓力容器中加入2-(5-氯-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-6-甲腈(6.23g，14.6mmol)、乙酸(25mL)、MeOH(500mL)和阮內(nèi)鎳(Rainey Nickel)(2.5mL)。將混合物在60psi下氫化12小時(shí)，過(guò)濾并在減壓下濃縮。將所得的膠狀物溶解在水(200mL)中，用乙醚(200mL)萃取。將水層用5N NaOH堿化至pH＝14，用二氯甲烷(2×200mL)萃取。在減壓下濃縮有機(jī)層，進(jìn)行硅膠色譜法純化，用含7∶2.5∶0.5EtOAc/MeOH/Et3N的二氯甲烷0-100％洗脫，得到粗物質(zhì)，為產(chǎn)物的混合物(3.53g)。將該物質(zhì)在C18Symmetry柱上進(jìn)行反相純化，用含10-25％0.1％TFA的CH3CN/0.1％TFA溶液的水洗脫，得到黃色固體(2.55g)。將該固體溶解在2.5N NaOH(100mL)中，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(808mg，13％產(chǎn)率)。ES+(m/z)431(35Cl)和433(37Cl)[M+H]。
制備38 4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2，5-二氯嘧啶 將6-溴苯并[b]噻吩(5.00g，23.5mmol)在THF(50mL)中的溶液冷卻至-70℃。歷經(jīng)7分鐘滴加二異丙基氨基鋰(12.9mL，2M在庚烷/THF/乙基苯中的溶液，25.8mmol)，使混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。向混合物中加入2，4，5-三氯嘧啶(4.31g，23.5mmol)、2N Na2CO3(23.6mL，47.2mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(651mg，1.17mmol)和醋酸鈀(II)(263mg，1.17mmol)，將混合物加熱至回流達(dá)21小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮混合物，用二氯甲烷(3×150mL)和10％MeOH/二氯甲烷(2×150mL)從水(100mL)中萃取。在減壓下濃縮合并的有機(jī)萃取物，得到棕色固體(9.15g)。將粗物質(zhì)在乙醚(200mL)中進(jìn)行聲處理，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(6.66g，79％產(chǎn)率)。
制備39 [4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺 使用4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2，5-二氯嘧啶的方法由6-溴苯并[b]噻吩合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。
制備40 [4-(6-氨基苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺 (A).苯并[b]噻吩-6-基胺的制備 將6-溴苯并[b]噻吩(16.0g，76.0mmol)、二苯酮亞胺(benzophenoneimine)(16.6g，91.5mmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0)(0.72g，0.80mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(1.3g，2.3mmol)和叔丁醇鈉(10.8g，112mmol)在甲苯中的混合物回流20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.52g，11％產(chǎn)率)。
(B).苯并[b]噻吩-6-基氨基甲酸叔丁酯的制備 將苯并[b]噻吩-6-基胺(1.33g，8.93mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.65g，12.1mmol)和二甲基氨基吡啶(0.35g，2.8mmol)在THF(80mL)中的混合物攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用含EtOAc的己烷0-40％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物(1.51g，68％產(chǎn)率)。
(C).[2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-基]-氨基甲酸叔丁酯的制備 將苯并[b]噻吩-6-基-氨基甲酸叔丁酯(1.06g，4.30mmol)溶解在THF(40mL)中并冷卻至-78℃。加入二異丙基氨基鋰溶液(8.5mL 2.0M溶液)和硼酸三異丙酯(6.0mL，26mmol)。將反應(yīng)在-78℃下攪拌90分鐘，然后除去冷卻浴。攪拌3小時(shí)后，加入2，4-二氯-5-甲基嘧啶(0.74g，4.5mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(120mg，0.220mmol)、醋酸鈀(II)(50.4mg，0.220mmol)和碳酸鈉(9.5mL 2.0N溶液)。將反應(yīng)在70℃下加熱20小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，加入水(100mL)。用二氯甲烷萃取混合物，蒸發(fā)萃取物。將所得固體進(jìn)行硅膠色譜法，用含EtOAc的己烷5-50％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.32g，20％產(chǎn)率)。
(D).(2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基)-氨基甲酸叔丁酯的制備 將[2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.32g，0.85mmol)和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(0.41g，2.6mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物回流48小時(shí)。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2.0M NH3/MeOH的二氯甲烷0-10％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.33g，78％產(chǎn)率)。ES+(m/z)497[M+H]。
(E).[4-(6-氨基苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺的制備 將(2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.33g，0.66mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入TFA(0.78mL)。將溶液攪拌20小時(shí)，然后加入甲醇。使混合物通過(guò)SCX柱。用甲醇洗脫后，用含20％2.0M NH3/MeOH的EtOAc洗脫產(chǎn)物，然后將其進(jìn)行硅膠色譜法，用含2.0M NH3/MeOH的二氯甲烷0-15％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(166mg，64％產(chǎn)率)。ES+(m/z)397[M+H]。
制備41 哌啶-4-甲酸{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-酰胺 (A).2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的制備 在室溫下，在N，N-二異丙基乙基胺(3.00mL，17.2mmol)、1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.34g，17.4mmol)和1-羥基苯并三唑(2.33g，17.2mmol)存在下，將2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸(5.00g，15.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混懸液用環(huán)丙基胺(1.20mL，17.3mmol)處理20小時(shí)。然后加入水(20mL)，攪拌20分鐘后，將混合物過(guò)濾并干燥。將獲得的固體混懸在二氯甲烷(50mL)中，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(5.60g，99％)。
(B).2-[2-(3-氨基丙基氨基)-5-氯嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的制備 將攪拌著的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(5.59g，15.3mmol)在1.4-二噁烷(60mL)中的混懸液、在N，N-二異丙基乙基胺(5.20mL，3.86g，29.9mmol)中的(3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.70mL，2.69mg，15.5mmol)在97℃下加熱120小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(120mL)稀釋，過(guò)濾，用二氯甲烷(2×25mL)洗滌，干燥，得到{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(5.00g，65％)。將該中間體(4.99g，9.94mmol)混懸在甲醇(120mL)中，用10％HCl水溶液(10mL)處理，將混合物在100℃下加熱24小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，用2N NaOH(20mL)淬滅，過(guò)濾，用H2O(60mL)、二氯甲烷(60mL)和乙醚(60mL)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(3.99g，99％)。
(C).哌啶-4-甲酸{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-酰胺的制備 在室溫下，在N，N-二異丙基乙基胺(0.220mL，163mg，1.26mmol)，1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(240mg，1.25mmol)和1-羥基苯并三唑(171mg，1.21mmol)存在下，將2-[2-(3-氨基丙基氨基)-5-氯嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(500mg，1.24mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混懸液用哌啶-1，4-二甲酸單叔丁酯(340mg，1.48mmol)處理24小時(shí)。然后將混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋，過(guò)濾，用H2O(30mL)和乙醚(30mL)洗滌，干燥，得到4-{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，92％)。在室溫下，將攪拌著的該中間體(695mg，1.13mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物用TFA(2.5mL)處理72小時(shí)。然后在減壓下濃縮混合物，進(jìn)行硅膠色譜法純化，用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷16-40％洗脫，得到標(biāo)題化合物(492mg，85％產(chǎn)率)。
制備42 2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 (A).7-甲氧基苯并[b]噻吩的制備 在室溫、氮?dú)夥障拢?-溴苯并[b]噻吩(10.0g，46.9mmol)在干燥DMF(234mL)中的溶液中加入碘化銅(8.90g，46.9mmol)，之后加入甲醇鈉(30％的MeOH溶液，176mL，938mmol)。將混合物在100℃下加熱2小時(shí)，冷卻至室溫。加入水(400mL)，用乙醚(4×200mL)萃取混合物。將有機(jī)層用冷水(3×75mL)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(7.58g，98％產(chǎn)率)。
(B).7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲酸的制備 將磷酰氯(phosphorous oxychloride)(7.1mL，76.7mmol)滴加入冷卻的干燥DMF(13.2mL，170.4mmol)中，控制加入速度以便溫度不超過(guò)5℃。在該溫度下30分鐘后，滴加7-甲氧基苯并[b]噻吩(7.00g，42.6mmol)在干燥DMF(2mL)中的溶液。在5℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，在室溫下攪拌45分鐘。隨后，將混合物加熱至117℃，然后在90℃下加熱2小時(shí)，冷卻至0℃，用乙酸鈉(62g)在水(300mL)中的溶液中和。用乙醚(5×150mL)萃取所得混合物，將有機(jī)層用冷卻的水(5×100mL)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將粗物質(zhì)在硅膠上純化(己烷/EtOAc 9∶1)，得到7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲醛，為黃色固體(5.5g，68％產(chǎn)率)。在0℃下，向攪拌著的該中間體(14.9g，77.5mmol)在丙酮(300mL)中的溶液中緩慢加入高錳酸鉀(14.9g，94.3mmol)在水(525mL)中的溶液，將混合物攪拌75分鐘。然后，加入異丙醇(100mL)，將混合物分成兩份。每一份用HCl(100mL，12％)處理，用水(300mL)稀釋，用EtOAc(3×300mL)萃取。將有機(jī)層用水(300mL)、飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。收集殘余物，用EtOAc(600mL)稀釋，將混懸液溫?zé)嶂?0℃并過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(10.3g，63％產(chǎn)率)。在室溫下，濾液形成混懸液。過(guò)濾后，獲得另外3.2g。ES+(m/z)207[M-H]。
(C).2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲酸的制備 在氮?dú)夥障?，?78℃的二異丙基胺(2.9mL，20.9mmol)在干燥THF(28mL)中的溶液中加入正丁基鋰溶液(13.1mL，20.9mmol，1.6M的己烷溶液)，將混合物攪拌30分鐘。在-78℃下，將混合物加入2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲酸(1.36g，6.53mmol)在干燥THF(40mL)中的混懸液中。將所得混合物溫?zé)嶂?℃，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至-40℃，滴加硼酸三異丙酯(5.4mL，23.5mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在0℃下加入HCl溶液(12％，40mL)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入水(40mL)，過(guò)濾混懸液。用水洗滌固體，得到2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲酸-2-硼酸，為白色固體(1.56g，95％產(chǎn)率)。
在室溫、氮?dú)夥障?，?，4，5-三氯嘧啶(1.24g，6.76mmol)在干燥二甲氧基乙烷(6mL)中的溶液中依次加入二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(146mg，0.21mmol)、碳酸鈉(2N的水溶液，12.2mL，24.6mmol)。將混合物加熱至45℃達(dá)10分鐘，歷經(jīng)1小時(shí)加入2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲酸-2-硼酸(1.55g，6.15mmol)在二甲氧基乙烷(24mL)中的混懸液。將混合物在45℃下攪拌1.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。用HCl溶液(12％)將混合物酸化至pH 2，用水(50mL)稀釋。過(guò)濾混合物，用水和乙醚洗滌固體，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(2.5g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。
(D).2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的制備 在室溫、氮?dú)夥障拢驍嚢柚?-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲酸(2.50g，3.07mmol)的混懸液中加入二異丙基乙基胺(1.12mL，6.44mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(617mg，3.22mmol)和1-羥基苯并三唑(435mg，3.22mmol)。將混合物用環(huán)丙基胺(184mg，3.22mmol)處理，在室溫下攪拌1天。用二氯甲烷(60mL)稀釋混合物，用水(3×30mL)洗滌。過(guò)濾有機(jī)相混懸液，得到黃色固體，將其用二氯甲烷和水洗滌，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(880mg，72％產(chǎn)率)。
制備43 [5-氯-4-(6-三異丙基甲硅烷基硫基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺 在室溫、氮?dú)夥障拢騕4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺(600mg，1.24mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(100mg，0.0870mmol)和三異丙基甲硅烷硫醇鉀鹽(之前由三異丙基甲硅烷硫醇基本上按照Tetrahedron Lett.，35，(20)，3221-3224，(1994)中的方法制備)(285mg，1.24mmol)。將混合物加熱至100℃達(dá)2小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(50mL)，用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為粘性紅色固體(660mg)。
制備44 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-磺酸二苯甲基-酰胺 (A).苯并[b]噻吩-6-磺酸二苯甲基酰胺的制備 在64℃(內(nèi)部溫度)、氮?dú)夥障?，向鎂(1.14g，46.9mmol)在干燥THF(50mL)中的混懸液中加入碘(100mg)，之后緩慢加入在干燥THF(100mL)中的6-溴苯并[b]噻吩(5.00g，23.5mmol)。在加入過(guò)程中，向混合物中加入干燥甲苯(20mL)。當(dāng)完全加入時(shí)，將混合物在68℃(內(nèi)部溫度)下加熱3小時(shí)，然后冷卻至-60℃，屆時(shí)使二氧化硫氣流通過(guò)該溶液達(dá)10分鐘。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，再繼續(xù)用二氧化硫鼓泡5分鐘，將混合物攪拌45分鐘。過(guò)濾并濃縮后，獲得微紅色固體(8.0g)，將其用二氯甲烷(235mL)稀釋，在室溫下用N-氯琥珀酰亞胺(3.45g，25.8mmol)處理并攪拌2小時(shí)。過(guò)濾并濃縮后，獲得微紅色固體(5.8g)，將其用二氯甲烷(234mL)稀釋，在0℃下用氨基二苯基甲烷(20.2mL，117mmol)處理，將該混合物攪拌1小時(shí)。加入水(200mL)，用二氯甲烷(3×200mL)萃取混合物。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮。將粗產(chǎn)物混懸在二氯甲烷/己烷中，然后將其過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。濃縮濾液，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法(二氯甲烷)，得到第二批標(biāo)題化合物(共計(jì)2.52g)。ES+(m/z)378[M-H]。
(B).2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-磺酸二苯甲基酰胺的制備 在-78℃、氮?dú)夥障?，向二異丙基?2.09mL，14.87mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，9.14mL，14.62mmol)，將混合物攪拌30分鐘。加入苯并[b]噻吩-6-磺酸二苯甲基酰胺(925mg，2.44mmol)和硼酸三異丙酯(2.87mL，12.43mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液。歷經(jīng)1小時(shí)將混合物緩慢溫?zé)嶂?0℃并在室溫下攪拌30分鐘。加入碳酸鈉溶液(2M的水溶液，3.78mL)，之后加入2，4二氯5-甲基嘧啶(517mg，3.17mmol)和(1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵)氯化鈀(II)(99.6mg，0.122mmol)。將混合物在60℃下加熱1.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(40mL)，用EtOAc(3×40mL)萃取混合物。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用己烷/EtOAc 90∶10至40∶60洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(457mg，37％產(chǎn)率)。
(C).2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-磺酸二苯甲基-酰胺的制備 向攪拌著的2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-磺酸二苯甲基酰胺(457mg，0.903mmol)在干燥1，4-二噁烷(4.5mL)中的混懸液中加入二異丙基乙基胺(0.315mL，1，81mmol)和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(213mg，1，35mmol)。將混合物在97℃下加熱1天。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法純化(用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷0-10％洗脫)后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(317mg，57％產(chǎn)率)。ES+(m/z)627[M+H]。
制備45 2，5-二氯-4-(6-甲硫基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶 (A).6-甲硫基苯并[b]噻吩的制備 將6-溴苯并[b]噻吩(2.0g，9.4mmol)和甲硫醇鈉(sodium thiomethoxide)(1.30g，18.8mmol)在DMF(15mL)中的混合物在90℃、氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液萃取，用2N NaOH水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯∶己烷3∶7洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為紅色液體(1.41g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。
(B).2，5-二氯-4-(6-甲硫基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶的制備 在-78℃、氮?dú)庀拢驍嚢柚?-甲硫基苯并[b]噻吩(1.41g，7.82mmol)和硼酸三異丙酯(1.80mL，7.82mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入二異丙基氨基鋰(4.3mL，2M的溶液)。使反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝亍＜尤隢a2CO3水溶液(2.50g，23.5mmol，在11mL水中)，之后加入2，4，5-三氯嘧啶(1.58g，8.60mmol)和[1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)(0.32g，0.39mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃、氮?dú)庀录訜?小時(shí)。冷卻至室溫后，過(guò)濾混懸液，將固體用水和乙酸乙酯洗滌，然后在真空下干燥。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷∶己烷2∶8至3∶7洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.19g)。
制備46 2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺 在0℃、氮?dú)庀?，將二異丙基乙基?0.574mL)加入攪拌著的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸(1.02g，3.14mmol)在無(wú)水二氯甲烷(20mL)中的混懸液中，形成澄清的溶液。將該溶液滴加7M NH3/MeOH(0.493mL，3.45mmol)進(jìn)行處理，形成混懸液。向混合物中加入粉末狀的六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(1.46g，3.30mmol)，將所得混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，在室溫下攪拌5小時(shí)。向混合物中分小份加入乙醚(15mL)。將混合物再攪拌20分鐘，然后過(guò)濾。干燥后，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用(0.994g)。
制備47 (2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸[雙-(4-甲氧基苯基)-甲基]-酰胺 使用2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸[雙-(4-甲氧基苯基)-甲基]-酰胺的方法由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸合成標(biāo)題化合物，為褐色固體。
制備48 (R)-4-(3-氨基丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(6.50g，24.2mmol)加入攪拌著的(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.85g，24.2mmol)和二異丙基乙基胺(4.70g，36.4mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(50mL)中的溶液中。將所得混合物在油浴中于90℃加熱20小時(shí)。濃縮后，將混合物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2MNH3/CH3OH的二氯甲烷1-3％洗脫，得到中間體產(chǎn)物(7.5g，79％產(chǎn)率)。
將該中間體產(chǎn)物(7.54g，19.5mmol)溶解在無(wú)水乙醇(250mL)中，然后用肼(3.75g，117mmol)處理。將攪拌著的混合物在油浴中于70℃加熱16小時(shí)，形成白色混懸液。在室溫下過(guò)濾混合物并濃縮濾液，得到固體和油狀物的混合物。將該混合物混懸在乙醇(10mL)和乙醚(50mL)中。過(guò)濾并濃縮后，得到標(biāo)題化合物，為褐色油狀物(4.72g，93％產(chǎn)率)。
使用(R)-4-(3-氨基丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的方法由相應(yīng)的甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成了以下化合物。
制備52 4-(3-氨基丙基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (A).4-乙基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯的制備 使用4-甲基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯的方法由哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為褐色油狀物。
(B).4-(3-氨基丙基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 使用4-(3-氨基丙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法由4-乙基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為澄清的油狀物。
制備53 外消旋的3-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (A).外消旋的3-(3-甲磺酰氧基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 使用4-(3-疊氮基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法由外消旋的3-哌啶-3-基丙-1-醇合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為油狀物。
(B).外消旋的3-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 將鄰苯二甲酰亞胺鉀(potassium phthalimide)(7.79g，42.1mmol)加入攪拌著的外消旋的3-(3-甲磺酰氧基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.00g，28.0mmol)在DMF(60mL)中的溶液中。將混合物在55℃下攪拌16小時(shí)。在室溫下，濃縮混合物，將油狀物稀釋在乙酸乙酯(50mL)中，用水(50mL)洗滌該溶液。濃縮有機(jī)層，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法，用含乙酸乙酯的己烷0-25％洗脫，得到3-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.84g，94％產(chǎn)率)。將攪拌著的該中間體(9.00g，24.2mmol)在乙醇(400mL)中的溶液用肼(4.65g，145mmol)處理。將混合物在50℃下加熱16小時(shí)，形成白色混懸液。在室溫下迅速過(guò)濾該混懸液并濃縮濾液，得到含有少量白色固體的油狀物。將該混合物稀釋在乙醇(10mL)和乙醚(50mL)中，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(5.0g，85％產(chǎn)率)。
制備54 外消旋的4-(3-氨基丙基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (A).外消旋的3-異丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備 在0℃下，將二碳酸二叔丁酯(7.37g，33.8mmol)加入攪拌著的外消旋的2-異丙基哌嗪(4.80g，37.5mmol)在無(wú)水二氯甲烷(50mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法純化(用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷1-3％洗脫)后，分離出標(biāo)題化合物，為油狀物(5.3g，62％產(chǎn)率)。
(B).外消旋的4-(3-氨基丙基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備 使用3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙基胺的方法由外消旋的3-異丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為褐色油狀物。
制備55 (A).2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯的制備 使用2-(2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯的方法由苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯和2，4，5-三氯嘧啶合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。
(B).2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯的制備 將攪拌著的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯(440mg，1.30mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混懸液用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺(610mg，3.90mmol)和二異丙基乙基胺(500mg，3.90mmol)處理，將所得混合物在90℃、氮?dú)夥障绿幚?6小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法純化(用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷1-10％)后，分離出標(biāo)題化合物，為固體(310mg，51％產(chǎn)率)。
(C).2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸三鹽酸鹽的制備 將2N LiOH水溶液(1.1mL，2.2mmol)加入攪拌著的2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯(280mg，0.610mmol)在水(3mL)、MeOH(6mL)和THF(12mL)中的溶液中。將該混合物在70℃下加熱2小時(shí)。同時(shí)在70℃下向溶液中加入5N HCl(1mL)，然后使溶液冷卻至室溫。濃縮后，將黃色固體混懸在THF(20mL)中，進(jìn)行聲處理，過(guò)濾并干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(320mg，94％產(chǎn)率)。
制備56 2-[5-甲基-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸二甲基酰胺 將攪拌著的2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸二甲基酰胺(473mg，1.43mmol)、4-(2-氨基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(814mg，3.56mmol)和二異丙基乙基胺(0.747mL，4.29mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物在97℃、氮?dú)庀录訜?天。在室溫下濃縮混合物，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法，用含MeOH的二氯甲烷0-2％洗脫，得到4-{2-[4-(6-二甲基氨基甲酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后通過(guò)溶解在二氯甲烷(20mL)中并用三乙基硅烷(0.9mL)和TFA(4mL)處理而將該中間體進(jìn)行去保護(hù)。將所得的黃色溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2.0M NH3/MeOH的二氯甲烷3-12％洗脫)后，收集含有所需產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮，得到黃色泡沫狀物。將該泡沫狀物溶解在MeOH(20mL)中，用0.5N LiOH(20mL)處理，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，為黃色泡沫狀物。將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于接下來(lái)的還原甲基化。
實(shí)施例1 [4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽
在環(huán)境溫度、氮?dú)庀拢瑢?-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(3.02g，19.2mmol)加入攪拌著的4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-嘧啶(2.06g，8.34mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(25mL)中的混懸液中。將所得混合物在油浴中于95℃加熱28小時(shí)。在環(huán)境溫度下濃縮混合物并進(jìn)行硅膠色譜法純化，用含2MNH3/CH3OH的二氯甲烷0-6％洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(2.83g，92％產(chǎn)率)。
將以上的游離堿(1.42g，3.86mmol)溶解在甲醇(10mL)/二氯甲烷(15mL)中。使小氣流的無(wú)水HCl氣體通過(guò)攪拌著的該溶液緩慢鼓泡2分鐘，然后濃縮所得的黃色溶液，得到黃色固體。將該黃色固體重新混懸在甲醇(5mL)中，同時(shí)進(jìn)行聲處理，將其用乙醚(25mL)稀釋。過(guò)濾并干燥后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(1.85g，100％產(chǎn)率)。ES+(m/z)368[M+H]。
使用類似于[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為游離堿或HCl鹽 實(shí)施例17 [4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(哌嗪-1-基)-丙基]-胺 在環(huán)境溫度、氮?dú)庀?，?-(3-氨基丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(261mg，1.07mmol)加入攪拌著的4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-甲基-嘧啶(140mg，0.537mmol)和二異丙基乙基胺(140μL，0.805mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(3.5mL)中的混懸液中。將所得混合物在油浴中于95℃加熱36小時(shí)。在環(huán)境溫度下濃縮混合物并進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-6％洗脫，得到4-{3-[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-氨基-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為白色固體(178mg，70％產(chǎn)率)。
在環(huán)境溫度、氮?dú)庀?，將TFA(1mL)加入攪拌著的以上產(chǎn)物(168mg，0.359mmol)和三乙基硅烷(0.172mL，1.08mmol)在無(wú)水1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液中。將所得溶液攪拌8小時(shí)。濃縮后，將粗產(chǎn)物混懸在CH3OH(5mL)/二氯甲烷(3mL)中，然后用2.5N氫氧化鋰(LiOH)(0.43mL)處理，然后將其進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷5-20％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為微黃色固體(132mg，100％產(chǎn)率)。ES+(m/z)368[M+H]。
實(shí)施例18 [4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基]-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺三鹽酸鹽 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基]-[3-(哌嗪-1-基)-丙基]-胺的方法由4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-溴-2-氯-嘧啶合成標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體?？扇菀椎貙⑵滢D(zhuǎn)化成三鹽酸鹽。ES+(m/z)418(79Br)和420(81Br)[M+H]。
實(shí)施例19 2-[2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 (A).苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯的制備 將4-溴苯并[b]噻吩(20.0g，93.8mmol)，Pd(OAc)2(4.26g，19.0mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(15.4g，27.8mmol)和三乙胺(72.0mL，520mmol)在MeOH(422mL)/二甲基亞砜(DMSO)(638mL)中的混合物引入一個(gè)1L的高壓反應(yīng)容器中。用100psi一氧化碳(CO)氣體對(duì)該容器進(jìn)行加壓，然后將混合物在80℃下加熱24小時(shí)。濃縮深色的反應(yīng)混合物以蒸發(fā)掉MeOH，然后在攪拌下將其倒在2.4L冰水上，形成混懸液。過(guò)濾后，將固體用二氯甲烷吸收，用二氯甲烷萃取濾液。將合并的二氯甲烷溶液濃縮，得到深色膠狀物，將其溶解在二氯甲烷(50mL)中并進(jìn)行硅膠色譜法，用含二氯甲烷的己烷50-100％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為褐色油狀物(15.2g，84％產(chǎn)率)。
(B).2-(2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯的制備 在-78℃、氮?dú)庀?，將二異丙基氨基?5.70mL，2M的THF溶液)滴加到攪拌著的苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯(2.00g，10.4mmol)和硼酸三異丙酯(2.63mL，11.4mmol)在無(wú)水THF(20mL)中的溶液中。完全加入后，使混合物歷經(jīng)1小時(shí)緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，屆時(shí)將其再攪拌1小時(shí)。向混合物中加入Na2CO3水溶液(2M，15.6mL)，之后加入1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(318mg，0.570mmol)、醋酸鈀(II)(129mg，0.570mmol)和2，4-二氯嘧啶(1.46g，10.4mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)16小時(shí)。在環(huán)境溫度下蒸發(fā)掉THF，用CHCl3(100mL×2)萃取水層，將合并的各層濃縮，得到深色固體。將該固體溶解在二氯甲烷中并用硅膠色譜法進(jìn)行純化，用含二氯甲烷的己烷50-100％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為微黃色固體(1.60g，51％產(chǎn)率)。
(C).4-{3-[4-(4-甲氧基羰基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法由2-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯合成標(biāo)題化合物，為固體(74％產(chǎn)率)。
(D).4-{3-[4-(4-羧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯二鹽酸鹽的制備 將LiOH水溶液(2.5N，2.0mL)加入攪拌著的4-{3-[4-(4-甲氧基羰基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.49mmol)在THF(7mL)/MeOH(4mL)中的溶液中，將所得混合物在40℃下攪拌4小時(shí)。在40℃下，向反應(yīng)混合物中一次性加入5N HCl(2.1mL)。在2分鐘內(nèi)，混合物變成混懸液。過(guò)濾并干燥后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(950mg，99％產(chǎn)率)。
(E).2-[2-(3-哌嗪-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的制備 將二異丙基乙基胺(0.578mL，3.33mmol)和環(huán)丙基胺(0.231mL，3.33mmol)依次加入攪拌著的4-{3-[4-(4-羧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯二鹽酸(950mg，1.66mmol)在無(wú)水DMF(10mL)中的混懸液中。向混合物中加入粉末狀的六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(884mg，2.00mmol)，將所得混合物在50℃下攪拌14小時(shí)。濃縮混合物并進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷1-5％洗脫，得到所述的N-環(huán)丙基甲酰胺，為微黃色固體。
將以上的N-環(huán)丙基甲酰胺溶解在MeOH(40mL)/二氯甲烷(20mL)中，使小氣流的無(wú)水HCl氣體通過(guò)攪拌著的該溶液鼓泡3分鐘。給溫?zé)岬娜芤荷w上玻璃塞，在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，形成黃色混懸液。過(guò)濾并干燥后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(480mg，53％產(chǎn)率)。ES+(m/z)437[M+H]。
實(shí)施例20 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 (A).苯并[b]噻吩-4-甲酸的制備 在氮?dú)夥障?，將幾個(gè)碘晶體加入攪拌著的鎂(Mg)(4.79g，197mmol)在無(wú)水THF(100mL)中的混懸液中，然后滴加4-溴-苯并-噻吩(40.0g，188mmol)在無(wú)水THF(150mL)中的溶液。先僅加入總量的5％(約1mL)以引發(fā)反應(yīng)，之后以將反應(yīng)溫度保持在約50-55℃的速度加入剩余的量。這耗時(shí)約30分鐘，最后將反應(yīng)在50℃下加熱1小時(shí)。當(dāng)消耗掉大部分Mg時(shí)，將反應(yīng)冷卻至23℃，用CO2氣體(由在燒瓶中的干冰產(chǎn)生)向該溶液中鼓泡。該反應(yīng)放熱，利用冰浴將溶液的溫度保持在約23℃。繼續(xù)鼓泡15-20分鐘，直至出現(xiàn)大量沉淀。在0℃下用10％HCl水溶液小心地淬滅反應(yīng)。加入氯化鈉水溶液，用EtOAc萃取混合物。用2M氫氧化鈉(NaOH)水溶液萃取有機(jī)相，然后將水相用37％HCl水溶液酸化至pH 1，形成混懸液。過(guò)濾并干燥后，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(24.9g，74％產(chǎn)率)。
(B).(4-羧基苯并[b]噻吩-2-基)硼酸的制備 在-78℃、氮?dú)夥障?，將正丁基?2.5M，94mL)滴加到攪拌著的二異丙基胺(33.0mL，235mmol)在無(wú)水THF(300mL)中的溶液中。30分鐘后，加入苯并[b]噻吩-4-甲酸(20.0g，112mmol)在無(wú)水THF(300mL)中的溶液。完全加入后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，屆時(shí)將其再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-30℃，然后用硼酸三異丙酯(65.0mL，282mmol)處理。然后除去冷卻浴，使反應(yīng)達(dá)到環(huán)境溫度，屆時(shí)用濃HCl(200mL)小心地將其淬滅。蒸發(fā)掉THF后，形成混懸液，通過(guò)過(guò)濾收集固體，用水洗滌兩次(150mL×2)并干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(20.0g，80％產(chǎn)率)。
(C).2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸的制備 在室溫、氮?dú)夥障?，將Na2CO3水溶液(2M，500mL)滴加到攪拌著的(4-羧基-苯并[b]噻吩-2-基)硼酸(56g，0.25mol)和2，4，6-三氯-嘧啶(42.1g，0.230mol)在乙二醇二甲醚(620mL)中的溶液中。完全加入后，一次性加入PdCl2(PPh3)2(5.31g，3％mol)，然后將反應(yīng)混合物在100℃下加熱過(guò)夜。將混合物冷卻至10℃，然后分份加入37％HCl(150mL)，形成混懸液。過(guò)濾并用水(300mL×3)洗滌后，將固體在真空下干燥。然后將固體混懸在1L二氯甲烷/乙醇(10∶1)中并攪拌過(guò)夜。在另一輪過(guò)濾和干燥后，獲得第一批標(biāo)題化合物(28.0g，38％產(chǎn)率)。濃縮母液，將殘余物混懸在丙酮(1mL)中并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾后，將固體重新混懸在200mL二氯甲烷/乙醇(乙醇)(3∶1)中并攪拌2小時(shí)。過(guò)濾并干燥后，獲得另外5g標(biāo)題化合物?？偖a(chǎn)率為44％。
(D).2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的制備 在0℃、氮?dú)庀?，將二異丙基乙基?1.42mL)加入攪拌著的2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸(2.55g，7.84mmol)在無(wú)水二氯甲烷(40mL)中的混懸液中，之后依次加入環(huán)丙基胺(0.570mL，8.23mmol)和粉末狀的六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(3.64g，8.23mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。分小份向混合物中加入乙醚(35mL)，將混合物再攪拌20分鐘，然后過(guò)濾。干燥后，獲得標(biāo)題化合物粗品(2.45g)，為褐色固體。將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
(E).2-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 在環(huán)境溫度、氮?dú)庀?，?-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(2.27g，14.4mmol)加入攪拌著的2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺粗品(2.10g，5.77mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(40mL)中的混懸液中。將所得混合物在95℃下加熱6小時(shí)。濃縮后，將固體殘余物重新混懸在二氯甲烷(40mL)/CH3OH(16mL)中，然后將其用2N LiOH(2.89mL)處理。將混合物進(jìn)行聲處理，然后在硅膠上進(jìn)行分離，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-8％洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的級(jí)分，在真空中緩慢濃縮，直至其變成10mL混懸液。在聲處理下，分小份向該混懸液中加入乙醚(40mL)。過(guò)濾并干燥后，獲得淺黃色固體(1.89g，68％產(chǎn)率)。
將以上的游離堿溶解在二氯甲烷(80mL)/MeOH(80mL)中，然后用小氣流的無(wú)水HCl氣體鼓泡3分鐘。緩慢濃縮該黃色溶液，直至其變成15mL混懸液。在聲處理下，分小份向該混懸液中加入乙醚(70mL)。過(guò)濾并干燥后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(2.17g，94％產(chǎn)率)。ES+(m/z)485(35Cl)和487(37Cl)[M+H]。
使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法可以制備以下化合物并將其分離出來(lái)，為游離堿或鹽酸鹽 實(shí)施例41 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 將鹽酸(1.0M，0.306mL)加入攪拌著的2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(71.2mg，0.153mmol)在MeOH(5mL)中的混懸液中。將所得溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于45℃濃縮，得到固體。在45℃下真空干燥約2小時(shí)后，得到標(biāo)題化合物，為固體(80.0mg；97％產(chǎn)率)。ES+(m/z)465[M+H]。
實(shí)施例42 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物，以固體形式獲得。ES+(m/z)485(35Cl)和487(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例43 2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和4-(3-氨基丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體(43％產(chǎn)率)。ES+(m/z)471(35Cl)和473(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例44 2-[5-甲基-2-(3-哌嗪-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法合成標(biāo)題化合物，為黃色固體。ES+(m/z)451[M+H]。
使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為游離堿或鹽酸鹽
實(shí)施例50 2-{5-氯-2-[2-(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽
使用2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的合成方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和5-(2-氨基乙基)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)483(35Cl)和485(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例51 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺三鹽酸鹽 (A).2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺的制備 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的制備D的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸和雙-(4-甲氧基苯基)-甲基胺制備標(biāo)題化合物，為褐色固體。
(B).2-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺的制備 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的制備E的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物，為白色固體(65％產(chǎn)率)。
(C).2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺三鹽酸鹽的制備 在環(huán)境溫度、氮?dú)庀拢瑢FA(3mL)加入攪拌著的以上產(chǎn)物(634mg，0.946mmol)和三乙基硅烷(0.755mL，4.73mmol)在無(wú)水二氯甲烷(10mL)中的溶液中。將所得溶液攪拌4小時(shí)。濃縮后，將粗產(chǎn)物混懸在二氯甲烷/MeOH(2∶1)中，然后用2.5N LiOH(1.42mL)處理，然后將其進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷0-6％洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(420mg)。
將以上的游離堿溶解在MeOH(35mL)/二氯甲烷(35mL)中，使小氣流的無(wú)水HCl氣體通過(guò)攪拌著的該溶液鼓泡2分鐘。將該黃色溶液濃縮成5mL混懸液，然后將其用EtO2(20mL)分小份進(jìn)行處理。過(guò)濾并干燥后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(510mg，97％產(chǎn)率)。ES+(m/z)445(35Cl)和447(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例52 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)459(35Cl)和461(37Cl)[M+H]。
使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的制備(E)的方法由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和相應(yīng)的3-(哌嗪-1-基)-丙基胺化合物合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為黃色的鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽和2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-(2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺化合物和相應(yīng)的3-哌啶-4-基-丙基胺化合物合成以下二鹽酸鹽形式的化合物 實(shí)施例58 2-{5-氯-2-[2-(3(S)-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為白色固體。ES+(m/z)485(35Cl)和487(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例59 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 (A).2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯的制備 使用2-[2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的制備A和B的方法由6-溴-苯并[b]噻吩和2，4，5-三氯嘧啶分兩步合成標(biāo)題化合物，將其分離出來(lái)，為白色固體。
(B).2-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯的制備 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的制備E的方法由2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為白色固體。
(C).2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸三鹽酸鹽的制備 將LiOH水溶液(2.0M，2.8mL)加入攪拌著的2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯(0.840g，1.80mmol)在MeOH(20mL)/THF(20mL)/H2O(6mL)中的混懸液中，將所得混合物在70℃下加熱4.5小時(shí)。在加熱該溶液的同時(shí)，一次性加入5.0N HCl(3.4mL)，然后使溶液冷卻至環(huán)境溫度，形成混懸液。過(guò)濾后，將固體在真空干燥箱中于60℃干燥4小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(0.64g，67％產(chǎn)率)。ES+(m/z)446(35Cl)和448(37Cl)[M+H]。
(D).2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的制備 在環(huán)境溫度、氮?dú)庀?，將二異丙基乙基?0.210mL，1.20mmol)、環(huán)丙基胺(0.090mL，1.3mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(205mg，0.460mmol)依次加入攪拌著的2-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸三鹽酸鹽(195mg，0.400mmol)和LiCl(187mg，4.40mmol)在DMF(4mL)中的混懸液中，將所得混合物在50℃下加熱20小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，除去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷0-8％洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿(97mg)。ES+(m/z)485(35Cl)和487(37Cl)[M+H]。使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的制備(E)的方法將該游離堿轉(zhuǎn)化成三鹽酸鹽，為黃色固體。
使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸三鹽酸鹽和胺化合物合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為黃色的三鹽酸鹽固體。
實(shí)施例62 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸酰胺三鹽酸鹽 (A).2-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺的制備 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的制備D的方法由2-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸三鹽酸鹽和雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體(78％產(chǎn)率)。
(B).2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸酰胺三鹽酸鹽的制備 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺三鹽酸鹽的制備C的方法由2-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸[雙-(4-甲氧基苯基)-甲基]-酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)445(35Cl)和447(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例63 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸酰胺三鹽酸鹽 (A).2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸三鹽酸鹽的制備 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。ES+(m/z)426[M+H]。
(B).2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸酰胺三鹽酸鹽的制備 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺三鹽酸鹽的制備C的方法由2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸三鹽酸鹽合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)425[M+H]。
使用2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸酰胺三鹽酸鹽的方法由2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸三鹽酸鹽和2-氨基-雜環(huán)化合物合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為黃色的三鹽酸鹽固體。
實(shí)施例66 {2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-基}-嗎啉-4-基-甲酮三鹽酸鹽 (A).[2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-基]-嗎啉-4-基甲酮的制備 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的制備A-D的方法由6-溴-苯并[b]噻吩合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。
(B).{2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-基}-嗎啉-4-基甲酮三鹽酸鹽的制備 使用2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由[2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮和4-(3-氨基丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)501(35Cl)和503(37Cl)[M+H]。
使用{2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-基}-嗎啉-4-基甲酮三鹽酸鹽的方法由6-溴-苯并[b]噻吩合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為黃色的三鹽酸鹽。
實(shí)施例72 N1-[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-庚烷-1，7-二胺
在環(huán)境溫度、氮?dú)庀拢瑢⒏?1，7-二胺-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.99mmol)加入攪拌著的4-苯并[b]噻吩-2-基-2-氯-嘧啶(738mg，2.99mmol)和二異丙基乙基胺(0.620mL，4.45mmol)在異丙醇(12mL)中的混懸液中。將所得混合物在110℃下加熱20小時(shí)。然后在環(huán)境溫度下加入10％HCl(6mL)，將混合物在110℃下加熱15小時(shí)。在環(huán)境溫度下，將混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋，用1N NaOH(10mL)洗滌并干燥(MgSO4)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法純化(用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷0-20％洗脫)后，得到標(biāo)題化合物(385mg，95％產(chǎn)率)。ESI+(m/z)341[M+H])。
實(shí)施例73 [4(順式)-氨基甲基環(huán)己基甲基]-(4-苯并[b]噻吩-2-基嘧啶-2-基)-胺
在環(huán)境溫度、氮?dú)庀?，?-氨基甲基-環(huán)己基甲基-胺(順式/反式-混合物，約2∶1)(1.28g，9.00mmol)加入攪拌著的4-苯并[b]噻吩-2-基-2-氯-嘧啶(986mg，4.00mmol)在異丙醇(13mL)中的混懸液中。將所得混合物在110℃下加熱20小時(shí)。在環(huán)境溫度下，將混合物用二氯甲烷(40mL)稀釋，用1N NaOH(13mL)洗滌并干燥(MgSO4)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法純化(用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷0-20％洗脫)后，得到標(biāo)題化合物，為2∶1的順式/反式-混合物(1.24g，88％產(chǎn)率)。ES+(m/z)353[M+H]。
在環(huán)境溫度下、在三乙胺(1.25mL，8.97mmol)存在下，將(4-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺的2∶1順式/反式-混合物(1.20g，3.40mmol)在二氯甲烷/CH3CN(2∶1，60mL)中的混懸液用二碳酸二叔丁酯(980mg，4.49mmol)處理48小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用己烷/乙酸乙酯3∶1至1∶1至1∶3洗脫)后，得到{4-[(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯的2∶1順式/反式-混合物(1.11g，72％產(chǎn)率)。ESI+(m/z)453[M+H]。將其150mg在Chiralpak AD(250＊50mm)上純化，用己烷-TFA(0.05％)/乙醇85∶15作為洗脫劑(流速100mL/min)，得到30mg順式-{4-[(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯。
在環(huán)境溫度下，將順式-{4-[(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.044mmol)在MeOH(2mL)中溶液用10％HCl(2mL)處理，將該混合物在110℃下加熱15小時(shí)。在環(huán)境溫度下，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用1N NaOH(2mL)洗滌并干燥(MgSO4)。在真空中濃縮后，得到標(biāo)題化合物(15.6mg，90％產(chǎn)率)。ES+(m/z)353[M+H]。
實(shí)施例74 [5-氯-4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺 (A).2，5-二氯-4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶的制備 在-78℃、氮?dú)庀拢瑲v經(jīng)1小時(shí)將正丁基鋰(4.19mL，1.6M的己烷溶液)滴加到攪拌著的7-甲氧基-苯并[b]噻吩(1.00g，6.09mmol)和硼酸三異丙酯(1.26g，6.70mmol)在無(wú)水THF(10mL)中的溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后再在-20℃下攪拌30分鐘。向混合物中加入Na2CO3水溶液(2M，6.09mL)，之后加入1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(169mg，0.304mmol)、醋酸鈀(II)(68.3mg，0.304mmol)和2，4，5-三氯嘧啶(1.12g，6.09mmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)18小時(shí)。在環(huán)境溫度下，向混合物中加入CH3OH(10mL)和CHCl3(90mL)。分離出有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。進(jìn)行硅膠色譜法(用含CH3OH的二氯甲烷0-1％洗脫)后，得到標(biāo)題化合物，為微黃色固體(40mg)，并且回收了872mg 7-甲氧基-苯并[b]噻吩原料。
(B).[5-氯-4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺的制備 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法由2，5-二氯-4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為微黃色固體。ES+(m/z)432(35Cl)和434(37Cl)[M+H]。
使用[5-氯-4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺的方法由7-甲氧基-苯并[b]噻吩合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。
實(shí)施例77 [5-溴-4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽 (A).5-溴-2-氯-4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶的制備 使用4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，5-二氯嘧啶的方法由7-甲氧基苯并[b]噻吩合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。
(B).[5-溴-4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的制備 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法由5-溴-2-氯-4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)476(79Br)和478(81Cl)[M+H]。
實(shí)施例78 2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-醇 將[4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺(150mg，0.380mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(10mL)中，將該溶液冷卻至-70℃。向溶液中滴加溴化硼(BBr3)(1.0M的二氯甲烷溶液，2.64mL)。將反應(yīng)在-70℃下攪拌15分鐘，然后除去冷卻浴，使反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過(guò)夜。16小時(shí)后，將反應(yīng)再次冷卻至-70℃。向反應(yīng)混合物中加入甲醇(5mL)，然后使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，屆時(shí)將其在真空中濃縮成橙色固體。將該粗產(chǎn)物溶解在THF(最小量)中并用硅膠色譜法純化，用MeOH/二氯甲烷0-40％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為固體(92.0mg，63％產(chǎn)率)。ES+(m/z)384[M+H]。
實(shí)施例79 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-醇 (A).4-羥基苯并[b]噻吩的制備 在-10℃下，歷經(jīng)50分鐘向6，7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮(15.3g，100mmol)在乙醚(600mL)中的溶液中滴加在四氯化碳(CCl4)(100mL)中的Br2(16.0g，100mmol)。在-10℃下另外15分鐘后，除去冷卻浴，使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。1小時(shí)后，將混合物用己烷(300mL)稀釋，用水(2×500mL)、氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，在減壓下濃縮，得到5-溴-6，7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮粗品(22.7g，98％)，向其中加入DMF(～200mL)、Li2CO3(14.8g，200mmol)和LiBr(17.4g，200mmol)。將混合物在90℃下加熱5小時(shí)并冷卻。將粗品混合物倒入水中，過(guò)濾，用EtOAc(600mL)萃取濾液，用濃HCl酸化至pH＝1，用EtOAc(600mL)萃取。在減壓下濃縮合并的有機(jī)層，得到深色油狀物。將該粗物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜法，用含二氯甲烷的己烷30-100％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(7.62g，51％產(chǎn)率)。
(B).(苯并[b]噻吩-4-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制備 向4-羥基苯并[b]噻吩(7.60g，50.6mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(8.39g，55.7mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入咪唑(3.79g，55.7mmol)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將混合物用己烷(500mL)稀釋，過(guò)濾并濃縮成粉色的油狀物。將該粗物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜法(在己烷中)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(12.9g，96％產(chǎn)率)。
(C).2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-4-醇的制備 歷經(jīng)5分鐘向-65℃的(苯并[b]噻吩-4-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.25g，23.6mmol)和硼酸三異丙酯(4.89g，26.0mmol0在THF(60mL)中的溶液中滴加二異丙基氨基鋰(13.0mL 2M在庚烷/THF/乙基苯中的溶液，26.0mmol)。將該混合物在-70℃下攪拌2小時(shí)，屆時(shí)除去冷卻浴，使混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，然后向混合物中加入2，4-二氯-5-甲基嘧啶(3.85g，23.6mmol)、2M Na2CO3(23.6mL，47.2mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(655mg，1.18mmol)和醋酸鈀(II)(265mg，1.18mmol)，將混合物加熱至回流達(dá)18小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮混合物，用二氯甲烷(3×150mL)從水(100mL)中萃取，將有機(jī)萃取物在減壓下濃縮。將粗物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜法，用含二氯甲烷的己烷50-100％、之后用含CHCl3的MeOH 0-100％洗脫，得到深色固體。用二氯甲烷(3×100mL)從1N NaOH(125mL)中萃取粗物質(zhì)。將水層用5N HCl酸化，用10％CHCl3/MeOH、之后用1∶1THF/二氯甲烷充分萃取并濃縮，得到深色固體。將固體在二氯甲烷中進(jìn)行聲處理并過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(1.10g，12％產(chǎn)率)。
(D).2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-醇的制備 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法由2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-4-醇和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。ES+(m/z)398[M+H]。
實(shí)施例80 [4-(7-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺 (A).7-氯-苯并[b]噻吩的制備 向一個(gè)2L圓底燒瓶中加入2-氯苯硫酚(50.0g，346mmol)、碳酸鉀(52.7g，381mmol)和丙酮(1L)。加入2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(71.5g，363mmol)，將混合物加熱至回流達(dá)24小時(shí)。將冷卻的混合物過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到2-氯苯基-(2，2-二乙氧基乙基)硫烷粗品，為淡粉色油狀物(101.8g，定量產(chǎn)率)。在一個(gè)裝配有機(jī)械攪拌器、冷凝器和加料漏斗的2L 3-頸圓底燒瓶中裝入氯苯(1L)和多磷酸(200g)，將混合物加熱至回流。在回流下，歷經(jīng)1.5小時(shí)滴加(2-氯苯基)(2，2-二乙氧基乙基)硫烷粗品，將混合物再回流24小時(shí)。潷析出冷卻的有機(jī)層并在減壓下濃縮。將粗物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜法(己烷)，得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物(54.4g，93％產(chǎn)率)。
(B).2-氯-4-(7-氯苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶的制備 將7-氯苯并[b]噻吩(10.0g，59.3mmol)在THF(100mL)中的溶液冷卻至-70℃，加入硼酸三異丙酯(12.3g，65.2mmol)。歷經(jīng)40分鐘通過(guò)注射器滴加正丁基鋰(n-BuLi)(40.8mL，40.8mmol，1.6M的己烷溶液)。在-75℃下攪拌10分鐘后，除去冷卻浴，歷經(jīng)30分鐘使混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，向混合物中加入2，4-二氯嘧啶(8.83g，59.3mmol)、2M Na2CO3(60mL，120mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(1.64g，2.96mmol)和醋酸鈀(666mg，2.96mmol)，將混合物加熱至回流達(dá)18小時(shí)。將冷卻的混合物在減壓下濃縮，用10％MeOH/CHCl3(2×200mL)從水中萃取，在減壓下濃縮。將粗物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜法，用含二氯甲烷的己烷0-100％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(6.95g，42％產(chǎn)率)。
(C).[4-(7-氯苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺的制備 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法由2-氯-4-(7-氯苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。ES+(m/z)402(35Cl)和404(37Cl)[M+H]。
使用[4-(7-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺的制備B.和C.的方法由7-取代的-苯并[b]噻吩合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為固體 實(shí)施例83 [5-溴-4-(7-氯苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺 使用[5-溴-4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法由7-氯-苯并[b]噻吩合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。ES+(m/z)480(35Cl，79Br)，482(37Cl，79Br或35Cl，81Br)和484(37Cl，81Br)[M+H]。
實(shí)施例84 [4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽 (A).2-氯-5-甲基嘧啶的制備 向一個(gè)3-頸500mL圓底燒瓶中加入2，4-二氯-5-甲基嘧啶(25.0g，153mmol0、THF(125mL)和鋅粉(30.1g，460mmol)。將混合物加熱至回流，歷經(jīng)1小時(shí)滴加在THF(20mL)中的乙酸(HOAc)(9.21g，153mmol)。在回流下1.5小時(shí)后，歷經(jīng)10分鐘加入另外的在THF (12.5mL)中的HOAc(3.93g，65.5mmol)，將混合物再回流1小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾混合物，用THF(150mL)清洗，在減壓下濃縮有機(jī)層。將粗品混合物在EtOAc/二氯甲烷/1NNaOH中分配并過(guò)濾。在減壓下濃縮有機(jī)層，得到桃色固體。將該粗物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜法(在己烷中)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(13.5g，69％產(chǎn)率)。
(B).4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-甲基嘧啶的制備 將6-溴苯并[b]噻吩(5.00g，23.5mmol)在THF(50mL)中的溶液冷卻至-70℃。歷經(jīng)5分鐘滴加二異丙基氨基鋰(12.9mL 2M在庚烷/THF/乙基苯中的溶液，25.8mmol)。在-75℃下攪拌40分鐘后，除去混合物的冷卻浴，歷經(jīng)15分鐘使其溫?zé)嶂?℃，然后重新冷卻至-35℃。向混合物中一次性加入固體形式的2-氯-5-甲基嘧啶(3.02g，23.5mmol)，將所得混合物在-35℃下攪拌30分鐘。向混合物中一次性加入乙酸(1.55g，25.8mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(5.60g，24.7mmol)，然后將其在室溫下攪拌16小時(shí)。然后在減壓下濃縮混合物，混懸在溫?zé)岬亩燃淄橹?，通過(guò)硅膠墊，用二氯甲烷(1L)洗脫，在減壓下濃縮。將粗物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜法，用含二氯甲烷的己烷50-100％洗脫。將所得物質(zhì)在乙醚(100mL)中進(jìn)行聲處理并過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(3.08g，39％產(chǎn)率)。
(C).[4-(6-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的制備 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法由4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-甲基嘧啶和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。ES+(m/z)460(79Br)和462(81Br)[M+H]。
實(shí)施例85 [4-(7-溴苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺 使用[4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法由7-溴苯并[b]噻吩制備標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。ES+(m/z)460(79Br)和462(81Br)[M+H]。
實(shí)施例86 2-[5-氯-2-(2-哌嗪-1-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法由2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體(80％產(chǎn)率)。ES+(m/z)457(35Cl)和459(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例87 2-[5-氯-2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 在室溫、氮?dú)庀?，?-(2-氨基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.390g，1.72mmol)加入攪拌著的2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.250g，0.686mmol)和二異丙基乙基胺(0.300mL，1.72mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(4mL)中的混懸液中。將所得混合物在95℃下加熱12小時(shí)，然后冷卻至室溫并純化(硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-7％洗脫)，得到4-{2-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為固體。
將以上產(chǎn)物溶解在CH3OH(20mL)/二氯甲烷(20mL)中，使小氣流的無(wú)水HCl氣體通過(guò)攪拌著的該溶液鼓泡3分鐘。將溫?zé)岬娜芤荷w上玻璃塞并在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.270g，62％產(chǎn)率)。ES+(m/z)456(35Cl)和458(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例88 2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 在室溫下，將甲醛水溶液(37％，0.534mL，7.21mmol)加入攪拌著的2-[5-氯-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.600g，1.32mmol)在CH3OH(10mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘。濃縮混合物，將殘余物溶解在CH3OH(10mL)和二氯甲烷(10mL)中。冷卻至0℃后，用氰基硼氫化鈉(0.250g，3.95mmol)和乙酸(0.030mL)處理該溶液并攪拌1小時(shí)。濃縮殘余物并純化(硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-7％洗脫)，得到游離堿，為黃色固體。將該游離堿溶解在CH3OH(10mL)和二氯甲烷(10mL)中，用濃HCl溶液(1mL)處理該溶液，將黃色溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.500g，70％產(chǎn)率)。ES+(m/z)470(35Cl)和472(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例89 2-{5-氯-2-[2-(1-乙基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 在室溫下，向攪拌著的2-[5-氯-2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.250g，0.548mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碘乙烷(0.170g，1.10mmol)和二異丙基乙基胺(0.140g，1.10mmol)。將所得混合物攪拌2小時(shí)，濃縮并純化(硅膠色譜法，用含2MNH3/CH3OH的二氯甲烷0-7％洗脫)，得到游離堿，為黃色固體。將該游離堿溶解在CH3OH(10mL)和二氯甲烷(10mL)中并用濃HCl溶液(0.6mL)處理。將黃色溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.180g，58％產(chǎn)率)。ES+(m/z)484(35Cl)和486(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例90 2-{5-氯-2-[3-(1-乙基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-乙基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-氯-2-(3-哌啶-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和碘乙烷制備二鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。ES+(m/z)498(35Cl)和500(37Cl)[M(游離堿)+H]。
使用2-{5-氯-2-[2-(1-乙基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-氯-2-(3-哌啶-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和烷基鹵合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為二鹽酸鹽。
實(shí)施例97 2-{5-氯-2-[3-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 將乙酸(130mg，2.12mmol)、

分子篩(300mg)和[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷(220mg，1.27mmol)加入攪拌著的2-[5-氯-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(100mg，0.213mmol)在無(wú)水甲醇(4mL)中的溶液中，之后加入氰基硼氫化鈉(60mg，0.96mmol)。將反應(yīng)加熱至回流過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫并過(guò)濾。濃縮濾液并純化(硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-6％洗脫)，得到游離堿，為黃色固體。將該游離堿溶解在CH3OH(10mL)和二氯甲烷(10mL)中，使小氣流的無(wú)水HCl氣體通過(guò)攪拌著的該溶液鼓泡1分鐘。將黃色溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(40mg，33％產(chǎn)率)。ES+(m/z)510(35Cl)和512(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例98 2-{5-氯-2-[3-(1-甲?；哙?4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 將甲酸氰基甲酯(10mg，0.11mmol)加入攪拌著的2-[5-氯-2-(3-哌啶-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(50mg，0.11mmol)在DMF(1mL)中的混懸液中并攪拌18小時(shí)，形成稠混懸液。將該混合物用乙酸乙酯(1mL)稀釋，然后過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為固體(41mg)。ES+(m/z)498(35Cl)和500(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例99 4-{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；讲b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-哌啶-1-甲酸酰胺 將異氰酸三甲基甲硅烷基酯(26mg，0.22mmol)加入攪拌著的2-[5-氯-2-(3-哌啶-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(50mg，0.11mmol)在DMF(1mL)中的混懸液中，攪拌2小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯(1mL)稀釋，然后過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(43mg)。ES+(m/z)513(35Cl)和515(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例100 2-{5-氯-2-[3-(4-甲?；哙?1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 使用2-{5-氯-2-[3-(1-甲?；哙?4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法得到標(biāo)題化合物，為固體(88％產(chǎn)率)。ES+(m/z)499(35Cl)和501(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例101 4-{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽 將異氰酸甲酯(10mg，0.22mmol)加入攪拌著的2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.10g，0.21mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。將混合物攪拌2小時(shí)，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-6％洗脫，得到游離堿，為固體。將該游離堿溶解在CH3OH(10mL)和二氯甲烷(10mL)中，使小氣流的無(wú)水HCl氣體通過(guò)攪拌著的該溶液鼓泡1分鐘。將黃色溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(80mg，62％產(chǎn)率)。ES+(m/z)528(35Cl)和530(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例102 外消旋的2-[5-氯-2-(3-哌啶-3-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 使用2-[5-氯-2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和外消旋的3-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯合成二鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。ES+(m/z)470(35Cl)和472(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例103 外消旋的2-{5-氯-2-[3-(1-甲基哌啶-3-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由外消旋的2-{5-氯-2-[3-(1-甲基哌啶-3-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成二鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。ES+(m/z)484(35Cl)和486(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例104 2-{5-氯-2-[3-(2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 將二異丙基乙基胺(0.40g，3.1mmol)和3-(4-二苯甲基-2，6-順式-二甲基哌嗪-1-基)-丙基胺(1.02g，3.08mmol)加入攪拌著的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.450g，1.23mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(10mL)中的混懸液中。將所得混合物在95℃下加熱12小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-6％洗脫)后，得到所需中間體，為固體，然后將其用在二氯甲烷(4mL)中的TFA(4mL)處理20小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-16％洗脫)后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。ES+(m/z)499(35Cl)和501(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例105 2-{5-氯-2-[3-(2，4，6-三甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-{5-氯-2-[3-(2，6-順式-二甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物，為黃色固體。ES+(m/z)513(35Cl)和515(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例106 2-{5-溴-2-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丙基胺合成標(biāo)題化合物，為黃色固體。ES+(m/z)543(79Br)和545(81Br)[M(游離堿)+H]。
使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和相應(yīng)的胺化合物合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為鹽酸鹽。
實(shí)施例112 2-[5-溴-2-(2-哌嗪-1-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-[5-氯-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的合成方法由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和4-(2-氨基乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體(67％產(chǎn)率)。ES+(m/z)501(79Br)和503(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例113 2-[5-溴-2-(3-哌嗪-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-[5-氯-2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的合成方法由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和4-(3-氨基丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體(59％產(chǎn)率)。ES+(m/z)515(79Br)和517(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例114 2-[5-溴-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 在室溫、氮?dú)庀?，?-(2-氨基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.41g，6.18mmol)加入攪拌著的2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.75g，2.1mmol)和二異丙基乙基胺(0.80g，6.2mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(15mL)中的混懸液中。將所得混合物在油浴中于90℃加熱12小時(shí)。在室溫下，濃縮混合物，進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷1-10％洗脫，得到4-{2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為固體。
將三乙基硅烷(0.7mL)和TFA(4mL)依次加入攪拌著的以上產(chǎn)物在二氯甲烷(10mL)中的混懸液中。將所得黃色溶液攪拌2小時(shí)。濃縮至干后，將粗產(chǎn)物溶解在MeOH(20mL)和二氯甲烷(10mL)中，將該溶液用2NLiOH(7.4mL)分份處理，形成混懸液。在真空、室溫下蒸發(fā)有機(jī)溶劑。過(guò)濾水性混懸液，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.869g，83％產(chǎn)率)。ES+(m/z)500(79Br)和502(81Br)[M+H]。
使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-溴-2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和相應(yīng)的胺化合物合成并分離出以下的游離堿或鹽酸鹽形式的化合物。
實(shí)施例121 2-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 在室溫、氮?dú)庀拢瑢?4-(3-氨基丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.542g，2.23mmol)加入攪拌著的2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.388g，1.12mmol)和二異丙基乙基胺(0.585mL，3.36mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(10mL)中的混懸液中。將所得混合物在油浴中于95℃加熱24小時(shí)。在室溫下，濃縮混合物，進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-7％洗脫，得到4-{3-[4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為黃色固體(452mg)。將產(chǎn)物溶解在CH3OH(80mL)和二氯甲烷(20mL)中，使小氣流的無(wú)水HCl氣體通過(guò)攪拌著的該溶液鼓泡3分鐘。給溫?zé)岬娜芤荷w上玻璃塞并在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(441mg).ES+(m/z)455[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例122 2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 在室溫、氮?dú)庀拢瑢?-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.557g，2.30mmol)加入攪拌著的2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.400g，1.15mmol)和二異丙基乙基胺(0.60mL，3.5mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(8mL)中的混懸液中。將所得混合物在油浴中于95℃加熱34小時(shí)。在室溫下濃縮混合物并進(jìn)行硅膠色譜法，用含CH3OH的二氯甲烷0-2％洗脫，得到4-{3-[4-(4-環(huán)丙基氨基甲酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基]-丙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.512g)，為固體。
將三乙基硅烷(0.7mL)和TFA(4mL)依次加入攪拌著的以上產(chǎn)物在二氯甲烷(20mL)中的混懸液中。將所得的黃色溶液攪拌3小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2N NH3/CH3OH的二氯甲烷0-24％洗脫)后，收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮，得到固體。將該固體溶解在MeOH(40mL)中，將溶液用2N LiOH(16mL)分份處理，形成混懸液。在真空、室溫下蒸發(fā)掉甲醇。向稠混懸液中加入水(40mL)，然后將其過(guò)濾并干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.400g，76％產(chǎn)率)。ES+(m/z)454[M+H]。
實(shí)施例123 2-{5-氟-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 在室溫下，將甲醛水溶液(37％，0.310mL，4.17mmol)加入攪拌著的2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.315g，0.694mmol)在CH3OH(20mL)和二氯甲烷(20mL)中的溶液中，形成混懸液。將所得混合物攪拌3小時(shí)。將混合物用CH3OH(10mL)和二氯甲烷(10mL)稀釋，冷卻至0℃并用粉末狀硼氫化鈉(0.131g，3.47mmol)處理。將混合物再攪拌1小時(shí)，然后使其緩慢溫?zé)嶂潦覝兀瑢脮r(shí)將其再攪拌3小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-8％洗脫)后，得到游離堿(0.300g)，為黃色固體。將該游離堿溶解在CH3OH(20mL)和二氯甲烷(20mL)中，將溶液用濃HCl溶液(0.5mL)處理，將黃色溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.350g，產(chǎn)率92％)。ES+(m/z)468[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例124 2-{2-[3-(3-R-異丙基吡咯烷-1-基)-丙基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽
使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和R-[1-(3-氨基丙基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺合成標(biāo)題化合物，為黃色固體。ES+(m/z)479[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例125 2-{2-[3-(2，6-二甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 使用2-{5-氯-2-[3-(2，6-順式-二甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法由2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和3-(4-二苯甲基-2，6-順式-二甲基哌嗪-1-基)-丙基胺合成標(biāo)題化合物，為黃色固體。ES+(m/z)479[M+H]。
實(shí)施例126 2-[5-甲基-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 在室溫、氮?dú)庀?，?-(2-氨基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.22g，5.35mmol)加入攪拌著的2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.736g，2.14mmol)和二異丙基乙基胺(1.12mL，6.42mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(8mL)中的混懸液中。將所得混合物在油浴中于97℃加熱48小時(shí)。在室溫下濃縮混合物并進(jìn)行硅膠色譜法，用含CH3OH的二氯甲烷0-4％洗脫，得到4-{2-[4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為固體。
在攪拌下將以上產(chǎn)物混懸在無(wú)水二氯甲烷(20mL)中，依次用三乙基硅烷(1.71mL，10.7mmol)和三氟乙酸(5mL)處理。將所得的黃色溶液攪拌1小時(shí)。濃縮并進(jìn)行硅膠色譜法純化(用含6％CH3OH的二氯甲烷、然后用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷4-12％洗脫)后，收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮，得到黃色固體。在攪拌下將該固體混懸在CH3OH(30mL)，將淺色混懸液用0.5N LiOH(30mL)分份處理，形成稠混懸液。在大氣壓力下，將混懸液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于45℃緩慢旋轉(zhuǎn)20分鐘，然后在真空中蒸發(fā)掉甲醇。在室溫下過(guò)濾混懸液，用水稀釋黃色固體，然后將其在真空下于80℃干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(712mg，76％產(chǎn)率)。ES+(m/z)436[M+H]。
實(shí)施例127 2-{5-甲基-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 在室溫下，將甲醛水溶液(37.4％或13.5M，0.60mL，8.04mmol)加入攪拌著的2-[5-甲基-2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(700mg，1.61mmol)在CH3OH(15mL)和二氯甲烷(15mL)中的溶液中，形成淺色混懸液，將混合物攪拌90分鐘。將混合物冷卻至-5℃，然后將其用粉末狀硼氫化鈉(304mg，8.04mmol)處理。將混合物在-5至0℃下攪拌60分鐘，然后使其緩慢溫?zé)嶂潦覝兀纬沙吻宓娜芤?。濃縮后，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷4-15％洗脫，得到游離堿，為微黃色固體。將該游離堿溶解在CH3OH(20mL)和二氯甲烷(20mL)中并用12N HCl(1.3mL)處理，形成黃色的溶液。濃縮并在80℃下真空干燥后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(745mg，89％產(chǎn)率)。ES+(m/z)450[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例128 2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 使用2-[5-甲基-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法由2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和4-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)450[M+H]。
實(shí)施例129 2-{5-甲基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-甲基-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)464[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例130 2-(2-{3-[1-(2-氟乙基)-哌啶-4-基]-丙基氨基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-乙基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和1-溴-2-氟乙烷合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)496[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例131 2-{2-[3-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)490[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例132 2-{2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-甲基-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)450[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例133 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲氧基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)475(35Cl)和477(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例134 2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽 使用2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法形成游離堿。使用2-{5-氟-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法形成鹽酸鹽。由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)445(35Cl)和447(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例135 2-{5-氯-2-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺和3-(4-乙基哌嗪-1-基)-丙基胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)473(35Cl)和475(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例136 2-{5-氯-2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽 使用2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和2-{5-氟-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)444(35Cl)和446(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例137 2-{5-氯-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽 使用2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和2-{5-氟-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)458(35Cl)和460(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例138 2-[5-溴-2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺 使用2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)474(79Br)和476(81Br)[M+H]。
實(shí)施例139 2-{5-溴-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氟-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-溴-2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)488(79Br)和490(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例140 2-{5-溴-2-[2-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-溴-2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)514(79Br)和516(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例141 2-[5-溴-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺 使用2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)488(79Br)和490(81Br)[M+H]。
實(shí)施例142 2-{5-溴-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氟-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-溴-2-(3-哌啶-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)502(79Br)和504(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例143 2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺 使用2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法由2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)424[M+H]。
實(shí)施例144 2-{5-甲基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氟-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)438[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例145 2-{5-溴-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)503(79Br)和505(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例146 2-{5-溴-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)517(79Br)和519(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例147 2-{5-溴-2-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-叉基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽
使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-叉基)-乙基胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)554(79Br)和556(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例148 2-{5-氯-2-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-叉基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯算[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-叉基)-乙基胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)510(35Cl)和512(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例149 2-{5-溴-2-[2-(4-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 將攪拌著的2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(400mg，0.979mmol)、4-(2-氨基乙基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(474mg，1.96mmol)和二異丙基乙基胺(253mg，1.96mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在90℃、氮?dú)庀录訜?8小時(shí)。在室溫下濃縮混合物，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法，用含3％2M NH3/MeOH的二氯甲烷處理，得到602mg4-{2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基氨基甲酰基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后通過(guò)將該物質(zhì)(132mg，0.220mmol)溶解在MeOH(10mL)和二氯甲烷(5mL)中并用無(wú)水HCl氣體鼓泡5分鐘而將其脫保護(hù)。將熱的黃色溶液在室溫下靜置1.5小時(shí)，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(126mg，100％產(chǎn)率)。ES+(m/z)514(79Br)和516(81Br)[M(游離堿)+H]。
基本上如針對(duì)2-{5-溴-2-[2-(4-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽所述的那樣制備以下化合物并將其分離出來(lái)，為二鹽酸鹽。
實(shí)施例162 2-{5-溴-2-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽
使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-乙基胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)556(79Br)和558(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例163 2-{5-溴-2-[24-二甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 向溶解在3∶1MeOH∶二氯甲烷(8mL)中的2-{5-溴-2-[2-(4-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽(0.200g，0.34mmol)中加入37.4％甲醛水溶液(0.076mL，1.02mmol)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，歷經(jīng)2分鐘分份加入硼氫化鈉。使反應(yīng)在冰浴中進(jìn)行1小時(shí)，在室溫下進(jìn)行1小時(shí)。TLC顯示存在中間體，在0℃下加入另外相當(dāng)量的硼氫化鈉。30分鐘后，將全部反應(yīng)混合物荷載在硅膠柱上并進(jìn)行色譜處理，用含3-7％(2M NH3的MeOH溶液)的二氯甲烷洗脫，得到116mg甲基化產(chǎn)物，產(chǎn)率為64％。通過(guò)用濃HCl溶液處理將其轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)528(79Br)和530(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例164 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽 將2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸(209mg，0.420mmol)、2.0M甲胺的THF溶液(0.80mL，1.6mmol)、二異丙基乙基胺(0.42mL，2.4mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(314mg，0.710mmol)和氯化鋰(222mg，5.23mmol)的混合物在DMF(5mL)中于25℃攪拌20小時(shí)。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用2.0M NH3/MeOH/二氯甲烷0-10％洗脫，得到所需的甲基酰胺，為黃色固體(80mg，43％產(chǎn)率)。將該游離堿溶解在甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)中，加入HCl/乙醚溶液(3mL，1.0M)，將混合物攪拌10分鐘。過(guò)濾出黃色固體，用乙醚洗滌并在真空下于50℃干燥6小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(94mg，100％產(chǎn)率)。ES+(m/z)439[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例165 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸吡啶-3-基酰胺四鹽酸鹽 將2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸(250mg，0.500mmol)、3-氨基吡啶(147mg，1.56mmol)、二異丙基乙基胺(0.27mL)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(278mg，0.630mmol)和氯化鋰(226mg，5.34mmol)的混合物在DMF(5mL)中于25℃攪拌20小時(shí)。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2.0MNH3/MeOH的二氯甲烷0-10％洗脫，得到固體。將所得固體溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入乙醚，直至形成沉淀。過(guò)濾并干燥后，得到游離堿，為固體(61mg，24％產(chǎn)率)。將其溶解在甲醇(1.5mL)和二氯甲烷(1.5mL)中，加入HCl/乙醚溶液(3mL，1.0M)，將混合物攪拌10分鐘。過(guò)濾所生成的沉淀，用乙醚洗滌并在真空下于50℃干燥3小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(35mg，11％產(chǎn)率)。ES+(m/z)502[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例166 2-[5-甲基-2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽 將2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺(263mg，0.830mmol)、4-(3-氨基丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(358mg，1.47mmol)和二異丙基乙基胺(0.44mL)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在95℃下加熱20小時(shí)。冷卻后除去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2.0M NH3/MeOH的二氯甲烷0-10％洗脫，得到4-{3-[5-甲基-4-(6-甲基氨基甲酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(191mg，44％產(chǎn)率)。將該中間體溶解在THF(8mL)中，加入5N鹽酸(5mL)。將該溶液在70℃下加熱4.5小時(shí)，然后冷卻，然后蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入甲醇，將混合物聲處理30分鐘。濾出固體，用乙醚洗滌，然后在真空干燥箱中于50℃干燥18小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(129mg，66％產(chǎn)率)。ES+(m/z)425[M(游離堿)+H]。
基本如針對(duì)2-[5-甲基-2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽所述的那樣制備以下化合物并將其分離出來(lái)，為二鹽酸鹽或三鹽酸鹽。
實(shí)施例180 {2-[5-甲基-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-基}-嗎啉-4-基甲酮 使用2-[5-溴-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法由[2-(2-氯5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮和4-(2-氨基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)466[M+H]。
實(shí)施例181 N-(2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-甲磺酰胺三-三氟乙酸鹽 向一個(gè)小瓶中加入在二氯甲烷(1mL)中的[4-(6-氨基甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺(22.6mg，0.0524mmol)、在二氯甲烷(0.5mL)中的二異丙基乙基胺(7.5mg，0.0578mmol)和在二氯甲烷(0.5mL)中的甲磺酰氯(8.24mg，0.0578mmol)。將該混合物放在定軌搖床(orbital shaker)中過(guò)夜。在減壓下濃縮混合物，進(jìn)行反相純化，用10-60％0.1％TFA的CH3CN溶液/0.1％TFA的水溶液在C18Symmetry柱上洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(24.8mg，56％產(chǎn)率)。ES+(m/z)509(35Cl)和511(37Cl)[M(游離堿)+H]。
使用N-(2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-甲磺酰胺三-三氟乙酸鹽的方法合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為三-三氟乙酸鹽。
實(shí)施例186 N-(2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-甲磺酰胺三鹽酸鹽 向[4-(6-氨基甲基苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺(175mg，0.406mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入二異丙基胺(115mg，0.893mmol)，之后加入在二氯甲烷(8mL)中的甲磺酰氯(93.0mg，0.812mmol)。將該混合物放在搖床組件(shaker block)中3天。濃縮并進(jìn)行反相純化(用10-60％0.1％TFA的CH3CN溶液/0.1％TFA的水溶液洗脫，使用C18Symmetry柱)后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體形式的TFA鹽(236mg，68％產(chǎn)率)。將該TFA鹽溶解在MeOH(20mL)中，加入在硅膠上的Silicycle碳酸鹽(Silicycle carbonate)(2.5g，約6eq)，振搖混合物。3小時(shí)后，過(guò)濾混合物并在減壓下濃縮，得到游離堿，為白色固體(140mg)。將該游離堿溶解在MeOH/THF(1∶1，100mL)中，加入4N HCl的1，4-二噁烷溶液(1.1mL)。攪拌5分鐘后，在減壓下濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(144mg，57％產(chǎn)率)。ES+(m/z)509(35Cl)和511(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例187 環(huán)丙烷磺酸(2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-酰胺三鹽酸鹽 向[4-(6-氨基甲基苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺(175mg，0.406mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入二異丙基胺(115mg，0.893mmol)，之后加入在二氯甲烷(8mL)中的環(huán)丙烷磺酰氯(114mg，0.812mmol)。將該混合物放在搖床組件中并振搖3天。濃縮并進(jìn)行反相純化(用10-60％0.1％TFA的CH3CN溶液/0.1％TFA的水溶液洗脫，使用C18Symmetry柱)后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體形式的TFA鹽。將該TFA鹽溶解在MeOH(25mL)中，加入在硅膠上的Silicycle碳酸鹽(3.1g，約7eq)并振搖混合物。3小時(shí)后，過(guò)濾混合物并在減壓下濃縮，得到游離堿，為白色固體(192mg)。將該游離堿溶解在MeOH/THF(1∶1，100mL)中，加入4N HCl的1，4-二噁烷溶液(1.1mL)。攪拌5分鐘后，將混合物在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(203mg，78％產(chǎn)率)。ES+(m/z)535(35Cl)和537(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例188 1-(2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-3-丙基脲三-三氟乙酸鹽 向一個(gè)小瓶中加入在二氯甲烷(1mL)中的[4-(6-氨基甲基苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺(22.6mg，0.0524mmol)和在二氯甲烷(0.5mL)中的異氰酸丙酯(4.92mg，0.0578mmol)。將該混合物放在定軌搖床中過(guò)夜。在減壓下濃縮混合物并進(jìn)行反相純化，用10-60％0.1％TFA的CH3CN溶液/0.1％TFA的水溶液洗脫，使用C18Symmetry柱，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(35.4mg，79％產(chǎn)率)。ES+(m/z)516(35Cl)和518(37Cl)[M(游離堿)+H]。
使用1-(2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-3-丙基脲三-三氟乙酸鹽的方法合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為三-三氟乙酸鹽。
實(shí)施例194 [4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺的方法由4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2，5-二氯嘧啶合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為淺橙色固體。ES+(m/z)480(35Cl，79Br)，482([37Cl，79Br]和[35Cl，81Br])和484(37Cl，81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例195 1-(2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基)-吡咯烷-2-酮 向一個(gè)微波管中裝入[4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺(0.045g，0.094mmol)、1.5當(dāng)量2-吡咯烷酮(0.012g，0.14mmol)、4mol％醋酸鈀(0.010g，0.0040mmol)、8mol％Xantphos(0.050g，0.0080mmol)、1.5當(dāng)量碳酸銫(0.049g，0.15mmol)和乙腈(2mL)。將反應(yīng)密封并在微波條件下于150℃加熱15分鐘，冷卻下來(lái)，過(guò)濾，然后蒸發(fā)，得到紅色油狀物。使用C18Xterra柱將粗物質(zhì)進(jìn)行反相純化，用20-95％CH3CN/0.01N NH4HCO3的水溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(0.012g，23％產(chǎn)率)。ES+(m/z)485(35Cl)和487(37Cl)[M+H]。
使用1-(2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基)-吡咯烷-2-酮的方法合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為游離堿。
實(shí)施例198 2-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基)-乙酰胺
在一個(gè)微波管中裝入[4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺(0.070g，0.16mmol)、1.5當(dāng)量2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺(0.041g，0.24mmol)、4mol％三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(5.8mg，0.0063mmol)、8mol％Xantphos(7.3mg，0.013mmol)、1.5當(dāng)量碳酸銫(77mg，0.24mmol)和乙腈(2mL)。將反應(yīng)密封并在微波條件下于150℃加熱5分鐘，冷卻下來(lái)，過(guò)濾，然后蒸發(fā)，得到紅色油狀物。使用C18Xterra柱將該物質(zhì)進(jìn)行反相純化，用20-95％CH3CN/0.01M NH4HCO3的水溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(23mg，26％產(chǎn)率)。ES+(m/z)540[M+H]。
使用2-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基)-乙酰胺的方法合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為游離堿。
實(shí)施例201 {5-氯-4-[6-(吡啶-2-基氨基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺 在一個(gè)微波管中裝入[4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺(45mg，0.094mmol)、2.5當(dāng)量吡啶-2-胺(28mg，0.30mmol)、2mol％三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.7mg，0.0020mmol)、6mol％Xantphos(3.5mg，0.0060mmol)、2.5當(dāng)量碳酸銫(77mg，0.24mmol)和乙腈(2mL)。將反應(yīng)密封并在微波條件下于150℃加熱15分鐘，冷卻下來(lái)，過(guò)濾，然后蒸發(fā)，得到紅色油狀物。使用C18 Xterra柱將該粗物質(zhì)進(jìn)行反相純化，用10-70％CH3CN/0.01M NH4HCO3的水溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(15mg，33％產(chǎn)率)。ES+(m/z)494(35Cl)和496(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例202 N-甲基-3-(2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基)-苯甲酰胺 在一個(gè)微波管中裝入[4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺(41mg，0.092mmol)、1.6當(dāng)量3-(甲基氨基甲?；?苯基硼酸(27mg，0.15mmol)、5mol％四(三苯基膦)鈀(0)(5.0mg，0.0046mmol)、1.2當(dāng)量NaHCO3(10mg，0.11mmol)和2∶1DMSO/H2O溶液(3mL)。將反應(yīng)密封并在微波條件下于170℃加熱20分鐘，冷卻下來(lái)，通過(guò)SCX柱過(guò)濾并用二氯甲烷/MeOH(1∶1)洗滌幾次。然后用0.1M NH3在MeOH中的溶液釋放產(chǎn)物，收集產(chǎn)物并蒸發(fā)，得到棕色油狀物。使用C18Xterra柱將該油狀物進(jìn)行反相純化，用5-95％CH3CN/0.01N NH4HCO3的水溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(10mg，40％產(chǎn)率)。ES+(m/z)501[M+H]。
實(shí)施例203 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸(3-氟苯基)-酰胺 向聚合物鍵合的四氟苯酚(3.5g，4.5mmol)在干燥DMF(35mL)中的混懸液中加入2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸(3.38g，6.67mmol)和二異丙基乙基胺(2.4mL，14mmol)，之后加入在干燥二氯甲烷(75mL)中的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.331g，2.71mmol)。將反應(yīng)振搖10分鐘。然后加入在干燥二氯甲烷(35mL)中的N，N-二異丙基碳二亞胺(0.173mL，1.12mmol)，在室溫下將所得混合物在Quest 210上混合3小時(shí)。然后過(guò)濾混懸液，將樹脂用DMF(3×3mL)、二氯甲烷(3×3mL)、異丙醇(3×3mL)和干燥DMF(2×3mL)洗滌并干燥，得到聚合物鍵合的活性酯。向聚合物鍵合的活性酯(0.100g，0.129mmol)中加入3-氟苯胺(15mg，0.13mmol)在干燥DMF(2.5mL)中的溶液，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾溶液，收集樹脂。將樹脂用DMF(3×3mL)洗滌。濃縮合并的濾液，得到所需的酰胺，使用C18Xterra柱將其進(jìn)行反相純化，用10-70％CH3CN/0.01N NH4HCO3的水溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(9.5mg，10％產(chǎn)率)。ES+(m/z)519[M+H]。
使用2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸(3-氟苯基)-酰胺的方法合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為游離堿。
使用2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸(3-氟苯基)-酰胺的方法由2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為游離堿。
實(shí)施例212 N-(2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基)-甲磺酰胺三鹽酸鹽 將4-(6-氨基苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺(160mg，0.400mmol)放入吡啶(5mL)中，加入甲磺酰氯(300μL)。將反應(yīng)回流1小時(shí)。冷卻后，加入飽和碳酸鈉溶液(1mL)，除去溶劑。將殘余物通過(guò)反相色譜法純化(Kromasil柱，用95％(0.03％HCl/H2O)/5％CH3CN至100％CH3CN洗脫)。將所得產(chǎn)物在真空干燥箱中于50℃干燥20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(33.8mg，18％產(chǎn)率)。ES+(m/z)475[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例213 1-甲基哌啶-4-甲酸{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-酰胺 在室溫下，在三乙酰氧基硼氫化鈉(165mg，0.779mmol)存在下，將攪拌著的哌啶-4-甲酸{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；讲b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-酰胺(231mg，0.450mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)和甲醇(3mL)中的混懸液用37％甲醛水溶液(0.200mL，3.02mmol)處理24小時(shí)。然后在減壓下濃縮混合物，進(jìn)行硅膠色譜法純化，用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷8-15％洗脫，得到標(biāo)題化合物(40mg，17％產(chǎn)率)。ES+(m/z)527(35Cl)和529(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例214 (S)-吡咯烷-3-甲酸{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-酰胺
在室溫下，將攪拌著的2-[2-(3-氨基丙基氨基)-5-氯嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(500mg，1.24mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混懸液用(S)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯(333mg，1.55mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.220mL，1.26mmol)、1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(240mg，1.25mmol)和1-羥基苯并三唑(171mg，1.21mmol)處理24小時(shí)。然后將混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋，過(guò)濾，用水(30mL)和乙醚(30mL)洗滌并干燥，得到(S)-3-{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(670mg，90％)。在室溫下，將攪拌著的該中間體(665mg，1.11mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物用TFA(2.5mL)處理72小時(shí)。然后在減壓下濃縮該混合物，進(jìn)行硅膠色譜法純化，用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷16-40％洗脫，得到標(biāo)題化合物(474mg，82％產(chǎn)率)。ES+(m/z)499(35Cl)和501(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例215 (S)-吡咯烷-2-甲酸{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲酰基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-酰胺
使用(S)-吡咯烷-3-甲酸{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-酰胺的方法合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為游離堿。ES+(m/z)499(35Cl)和501(37Cl)[M+H]。
使用1-甲基哌啶-4-甲酸-{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；讲b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-酰胺的方法合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為游離堿。
實(shí)施例218 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 在室溫下，將二異丙基乙基胺(1.10mL，5.78mmol)和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(545mg，3.47mmol)加入攪拌著的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(1.14g，2.89mmol)在干燥1，4-二噁烷(25mL)中的混懸液中。將所得混合物在油浴中于97℃加熱2天。在室溫下過(guò)濾混合物，用MeOH洗滌固體，得到標(biāo)題化合物，為固體(600mg，33％產(chǎn)率)。濃縮濾液，將殘余物用HLB短柱純化，用含NH4HCO3(pH＝8)的CH3CN 1∶0至0∶1洗脫，然后用

柱純化，用含二氯甲烷的MeOH12∶1至4∶1洗脫，得到另外339mg標(biāo)題化合物，為黃色固體。ES+(m/z)515(35Cl)和517(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例219 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-7-羥基苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 在0℃下，向2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(500mg，0.970mmol)和乙硫醇(0.718mL，9.71mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液中一次性加入氫化鈉(388mg，9.71mmol)。將混合物攪拌5分鐘并在預(yù)熱的油浴中加熱至110℃達(dá)10分鐘。將混合物冷卻至室溫，加入HCl溶液(12％，3.5mL)。將混合物用水(100mL)稀釋并濃縮。將殘余物用MeOH稀釋并過(guò)濾。在硅膠上純化濾液，用含二氯甲烷的MeOH 90∶10至60∶40洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(116mg，24％產(chǎn)率)。ES+(m/z)501(35Cl)和503(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例220 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-磺酸酰胺 向[5-氯-4-(6-三異丙基甲硅烷基硫基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺(463mg，0.784mmol)在乙腈(4mL)中的混懸液中加入硝酸鉀(198mg，1.96mmol)，之后滴加硫酰氯(0.157mL，1.96mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。過(guò)濾后，將固體混懸在丙酮(5mL)中，在0℃下滴加氫氧化銨溶液(0.926mL，15.7mmol)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，加入水(40mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。濃縮有機(jī)層，將粗產(chǎn)物在硅膠上純化，用含二氯甲烷的MeOH 10∶0至6∶4洗脫。將獲得的固體用MeOH洗滌，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(26mg，7％產(chǎn)率)。ES+(m/z)481(35Cl)和483(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例221 2-{5-[3-(4-氨基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-2-甲基苯基}-苯并[b]噻吩-6-磺酸酰胺 將2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-磺酸二苯甲基酰胺(315mg，0.502mmol)在HCl溶液(37％，11.5mL，138mmol)中的混懸液在80℃下加熱21小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(3×10mL)洗滌。濃縮水相，將粗產(chǎn)物用HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(142mg，61％產(chǎn)率)。ES+(m/z)461[M+H]。
實(shí)施例222 [5-氯-4-(6-甲硫基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺 在密封的試管中，將攪拌著的2，5-二氯-4-(6-甲硫基苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶(0.14g，0.39mmol)、1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(0.12g，0.78mmol)和三乙胺(0.16mL，1.2mmol)在正丁醇(2mL)中的混合物在120℃下加熱30分鐘。在室溫下濃縮混合物，將殘余物用硅膠色譜法進(jìn)行純化，用含2MNH3/MeOH的二氯甲烷0-3％洗脫，得到所需產(chǎn)物，為淺黃色固體(0.11g，58％產(chǎn)率)。ES+(m/z)448(35Cl)和450(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例223 外消旋的2-[5-氯-2-(2-吡咯烷-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 在密封的反應(yīng)容器中，將2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.10g，0.27mmol)、外消旋的3-(2-氨基乙基)-吡咯烷-1-甲酸芐基酯(0.14g，0.55mmol)和三乙胺(0.11mL，0.81mmol)在1，4-二噁烷(1.5mL)中的混合物在90℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻至室溫并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗品固體用乙酸乙酯洗滌，在真空下干燥，得到3-{2-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-吡咯烷-1-甲酸芐基酯，為白色固體(90mg，56％產(chǎn)率)。在密封的試管中，將攪拌著的該中間體(16mg，0.028mmol)在TFA(0.5mL)和水(0.1mL)中的溶液于100℃下加熱20分鐘。在室溫下濃縮混合物，將殘余物溶解在甲醇中，通過(guò)SCX柱，用甲醇和2M NH3/甲醇洗滌，得到粗產(chǎn)物。使其進(jìn)一步通過(guò)短硅膠墊，得到標(biāo)題化合物，為固體(11mg，90％產(chǎn)率)。ES+(m/z)442(35Cl)和444(37Cl)[M+H]。
使用2-[2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為HCl鹽。
實(shí)施例226 (4-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴嘧啶-2-基)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基]-胺三鹽酸鹽 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽的方法由4-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-2-氯嘧啶合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)432(79Br)和434(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例227 2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺三鹽酸鹽 在室溫、氮?dú)庀拢瑢?-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.818g，3.36mmol)加入攪拌著的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺(0.436g，1.34mmol)和二異丙基乙基胺(0.70mL，4.0mmol)在無(wú)水1，4-二噁烷(8mL)和二甲基乙酰胺(2mL)中的混懸液中。將所得混合物在油浴中于95℃加熱7小時(shí)。在室溫下濃縮混合物并進(jìn)行硅膠色譜法，用含CH3OH的二氯甲烷0-6％洗脫，得到4-{3-[4-(4-氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.403g)，為固體。
在攪拌下將該固體溶解在二氯甲烷(40mL)和MeOH(120mL)中，然后使小氣流的HCl氣體通過(guò)該溶液鼓泡3分鐘。給燒瓶蓋上玻璃塞，將黃色溶液攪拌16小時(shí)。濃縮后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.402g，56％產(chǎn)率)。ES+(m/z)431(35Cl)和433(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例228 2-[5-氯-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺 將攪拌著的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺(305mg，0.941mmol)、4-(2-氨基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(430mg，1.88mmol)和二異丙基乙基胺(0.492mL，2.82mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的混合物在97℃、氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。在室溫下真空濃縮該混合物，得到粗品固體，將其隨后進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。將固體混懸在二氯甲烷(12mL)中，之后依次加入三乙基硅烷(0.9mL)和TFA(4mL)。將所得的黃色溶液攪拌2小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2.0M NH3/MeOH的二氯甲烷3-10％洗脫)后，收集含有所需產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮，得到固體。在攪拌下將該固體溶解在MeOH(20mL)和二氯甲烷(20mL)中，將該溶液用0.5N LiOH(14mL)分份處理，形成混懸液。在45℃下濃縮甲醇和二氯甲烷，得到黃色混懸液。過(guò)濾并干燥后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.200g，51％產(chǎn)率)。ES+(m/z)416(35Cl)和418(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例229 2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽 在室溫下，將甲醛水溶液(37.4％或13.5M，0.134mL，1.80mmol)加入攪拌著的2-[5-氯-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺(150mg，0.361mmol)在CH3OH(15mL)和二氯甲烷(15mL)中的溶液中，形成淺色混懸液。將該混合物攪拌90分鐘。將混懸液冷卻至0℃，然后將其用粉末狀硼氫化鈉(68.1mg，1.80mmol)處理。將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后使其緩慢溫?zé)嶂潦覝兀纬沙吻宓娜芤?。濃縮后，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷4-12％洗脫，得到所需的甲基化產(chǎn)物，為微黃色固體。將游離堿溶解在CH3OH(20mL)和二氯甲烷(20mL)中，然后用12N HCl(0.30mL)處理，形成黃色溶液。濃縮并于60℃真空干燥后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(174mg，95％產(chǎn)率)。ES+(m/z)430(35Cl)和432(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例230 2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺 (A).2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸[雙-(4-甲氧基苯基)-甲基]-酰胺的制備 在0℃、氮?dú)庀?，將二異丙基乙基?1.80mL，10.3mmol)加入攪拌著的2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸(3.00g，9.84mmol)在無(wú)水二氯甲烷(100mL)中的混懸液中，形成溶液，之后依次加入C，C-雙-(4-甲氧基苯基)-甲基胺(2.51g，10.3mmol)和粉末狀的六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(4.56g，10.3mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。分小份向混合物中加入乙醚(50mL)，將混合物再攪拌10分鐘，然后過(guò)濾。在35℃下真空干燥后，得到標(biāo)題化合物粗品(5.19g)，為褐色固體。將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
(B).2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺的制備 將攪拌著的2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸[雙-(4-甲氧基苯基)-甲基]-酰胺(1.14g，2.15mmol)、4-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.04g，4.30mmol)和二異丙基乙基胺(1.12mL，6.45mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在97℃、氮?dú)夥障录訜?天。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含MeOH的二氯甲烷0-2％洗脫)后，得到所需產(chǎn)物，為固體。將該固體混懸在二氯甲烷(20mL)中，之后依次加入三乙基硅烷(1.5mL)和TFA(5mL)。將所得的黃色溶液攪拌2小時(shí)。濃縮后，將固體在攪拌下溶解在MeOH(30mL)和二氯甲烷(30mL)中，將該溶液用1.0N LiOH(15mL)分份處理，形成混懸液。將該混懸液在45℃、大氣壓下濃縮30分鐘，然后在真空中蒸發(fā)掉甲醇和二氯甲烷。過(guò)濾混懸液，將黃色固體在真空下于45℃干燥，得到標(biāo)題化合物(0.890g，100％產(chǎn)率)。ES+(m/z)410[M+H]。
實(shí)施例231 2-{5-甲基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)424[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例232 2-{5-溴-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺三鹽酸鹽 將攪拌著的2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸[雙-(4-甲氧基苯基)-甲基]-酰胺(1.02g，1.71mmol)、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺(0.809g，5.14mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在97℃、氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷0-8％洗脫)后，得到中間體，為固體(1.05g)。然后將該固體(380mg，0.531mmol)混懸在二氯甲烷(20mL)中，之后依次加入三乙基硅烷(0.51mL)和TFA(4mL)，將所得的黃色溶液攪拌7小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2MNH3/MeOH的二氯甲烷0-12％洗脫)后，收集含有所需產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮，得到固體。在攪拌下將該固體溶解在MeOH(40mL)和二氯甲烷(40mL)中，將該溶液用0.5N LiOH(8mL)處理，形成混懸液。蒸發(fā)掉甲醇和二氯甲烷后，過(guò)濾水性混懸液，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色固體。將該固體溶解在MeOH(40mL)和二氯甲烷(40mL)中，用12N HCl(1.0mL)處理，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(317mg，99％產(chǎn)率)。ES+(m/z)489(79Br)和491(81Br)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例233 (R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺 將攪拌著的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺(0.30g，0.89mmol)、(R)-4-(3-氨基丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.57g，2.2mmol)和二異丙基乙基胺(0.29g，2.2mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物在90℃、氮?dú)夥障录訜?4小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2MNH3/MeOH的二氯甲烷0-8％洗脫)后，得到中間體，為固體。將該固體混懸在二氯甲烷(3mL)中，之后依次加入三乙基硅烷(0.50mL)和TFA(3mL)。將所得的黃色溶液攪拌7小時(shí)。濃縮后，得到濕固體。在聲處理下將該固體用2N LiOH處理，直至pH達(dá)到12。過(guò)濾混合物，將固體干燥，然后將其進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷0-20％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(190mg，46％產(chǎn)率)。ES+(m/z)459(35Cl)和461(37Cl)[M+H]。
使用(R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺的方法由相應(yīng)的2-(2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺和(R)-4-(3-氨基丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為游離堿或鹽酸鹽形式，鹽酸鹽形式是使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法如所述的那樣用12N HCl(10當(dāng)量)處理游離堿來(lái)形成的。
實(shí)施例238 (R)-2-{5-氯-2-[3-(2，4-二甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由(R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)473(35Cl)和475(37Cl)[M+H]。
使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由相應(yīng)的(R)-2-{2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。
實(shí)施例243 (R)-2-{5-氯-2-[2-(2-甲基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 使用(R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和(R)-4-(2-氨基乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)471(35Cl)和473(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例244 (R)-2-{5-甲基-2-[2-(2-甲基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 使用(R)-2-{5-氯-2-[2-(2-甲基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法由2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和(R)-4-(2-氨基乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)451[M+H]。
實(shí)施例245 (R)-2-{5-氯-2-[2-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由(R)-2-{5-氯-2-[2-(2-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)485(35Cl)和487(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例246 (R)-2-{2-[2-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由(R)-2-{5-甲基-2-[2-(2-甲基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)465[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例247 (S)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用(R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和(S)-4-(3-氨基丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物的游離堿。如2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽中所述的那樣用12N HCl(10當(dāng)量)處理游離堿后，分離出標(biāo)題化合物，為黃色固體。ES+(m/z)485(35Cl)和487(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例248 (S)-2-{5-甲基-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺 使用(R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺的方法由2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺和(S)-4-(3-氨基丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)439[M+H]。
實(shí)施例249 (S)-2-{5-甲基-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 使用(R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺的方法由2-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和(S)-4-(3-氨基丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)465[M+H]。
實(shí)施例250 (S)-2-{5-氯-2-[3-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由(S)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)499(35Cl)和501(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例251 (S)-2-{2-[3-(2，4-二甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由(S)-2-{5-甲基-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)479[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例252 (S)-2-{5-甲基-2-[3-(3-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺 使用(R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺的方法由2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺和(S)-4-(3-氨基丙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)439[M+H]。
使用(R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺的方法由相應(yīng)的2-(2-氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺和(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為固體。
實(shí)施例256 (S)-2-{2-[3-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由(S)-2-{5-甲基-2-[3-(3-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)453[M(游離堿)+H]。
使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由相應(yīng)的(S)-2-{2-[3-(3-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺合成以下化合物并將其分離出來(lái)，為固體。
實(shí)施例260 2-{5-氯-2-[3-(4-乙基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽
將攪拌著的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(180mg，0.494mmol)、4-(3-氨基丙基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.741mmol)和二異丙基乙基胺(128mg，0.988mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物在90℃、氮?dú)庀录訜?8小時(shí)。在室溫下濃縮混合物，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法，用含3％2M NH3/MeOH的二氯甲烷洗脫，得到197mg4-{3-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；讲b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后通過(guò)將該物質(zhì)(197mg，0.329mmol)溶解在MeOH(25mL)和二氯甲烷(12mL)中并用無(wú)水氯化氫氣體鼓泡5分鐘而將中間體進(jìn)行脫保護(hù)。使熱的黃色溶液在室溫下靜置2小時(shí)，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(184mg，98％產(chǎn)率)。ES+(m/z)498(35Cl)和500(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例261 2-{5-氯-2-[3-(4-乙基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-乙基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺和4-(3-氨基丙基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。ES+(m/z)472(35Cl)和474(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例262 2-{5-氯-2-[3-(4-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 在室溫下，將攪拌著的2-{5-氯-2-[3-(4-乙基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽(156mg，0.274mmol)在CH3OH(8mL)和二氯甲烷(8mL)中的溶液用5N NaOH(0.110mL)處理，之后加入甲醛水溶液(37.4％或13.5M，0.102mL，1.37mmol)。將混合物在室溫下攪拌90分鐘。將混合物冷卻至0℃，然后用粉末狀硼氫化鈉(52mg，1.4mmol)處理。在0℃下，將混合物攪拌1小時(shí)，然后歷經(jīng)另外1小時(shí)使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?。濃縮后，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用含2MNH3/CH3OH的二氯甲烷4-12％洗脫，得到游離堿，為黃色固體(129mg，92％產(chǎn)率)。將該游離堿(104mg，0.203mmol)溶解在CH3OH(10mL)和二氯甲烷(10mL)中，然后用12N HCl(0.20mL)處理，形成黃色溶液。濃縮并在60℃下真空干燥后，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(118mg，99％產(chǎn)率)。ES+(m/z)512(35Cl)和514(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例263 2-{5-氯-2-[3-(4-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-{5-氯-2-[3-(4-乙基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)486(35Cl)和488(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例264 外消旋的2-[5-甲基-2-(3-哌啶-3-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 將攪拌著的2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(0.50g，1.5mmol)、外消旋的3-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.88g，3.6mmol)和二異丙基乙基胺(0.47g，3.6mmol)在1，4-二噁烷(7mL)中的混合物在90℃、氮?dú)夥障录訜?8小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2MNH3/MeOH的二氯甲烷1-10％洗脫)后，得到中間體，為固體。將該固體混懸在二氯甲烷(3mL)中，之后依次加入三乙基硅烷(0.50mL)和TFA(3mL)，將所得的黃色溶液攪拌16小時(shí)。濃縮后得到濕固體。在聲處理下將其用2N LiOH處理，直至pH達(dá)到12。過(guò)濾混合物，將固體進(jìn)行干燥，然后將其進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷10-20％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(160mg，25％產(chǎn)率)。ES+(m/z)450[M+H]。
實(shí)施例265 外消旋的2-{5-甲基-2-[3-(1-甲基哌啶-3-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由外消旋的2-[5-甲基-2-(3-哌啶-3-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)464[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例266 外消旋的2-{5-氯-2-[3-(2-異丙基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺 使用外消旋的2-[5-甲基-2-(3-哌啶-3-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺的方法由2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和外消旋的4-(3-氨基丙基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為固體。ES+(m/z)513(35Cl)和515(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例267 外消旋的2-{5-氯-2-[3-(2-異丙基-4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由外消旋的2-{5-氯-2-[3-(2-異丙基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)527(35Cl)和529(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例268 2-[5-氯-2-(2-甲基氨基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-裝并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 將攪拌著的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺(406mg，1.12mmol)、(2-氨基乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯(486mg，2.79mmol)和二異丙基乙基胺(432mg，3.34mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的混合物在95℃、氮?dú)庀录訜?8小時(shí)。在室溫下濃縮混合物，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法，用含EtOAc的二氯甲烷0-35％洗脫，得到{2-[5-氯-4-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯，為泡沫狀物(418mg，75％產(chǎn)率)。然后通過(guò)將該物質(zhì)(415mg，0.827mmol)溶解在MeOH(12mL)中并用無(wú)水HCl氣體鼓泡5分鐘而將該中間體進(jìn)行脫保護(hù)。使熱的黃色溶液在室溫下靜置2小時(shí)，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(352mg，90％產(chǎn)率)。ES+(m/z)402(35Cl)和404(37Cl)[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例269 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰肼 將2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸三鹽酸鹽(425mg，0.960mmol)、肼基甲酸叔丁酯(tert-butylcarbazate)(398mg，3.01mmol)、二異丙基乙基胺(0.500mL，2.87mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(510mg，1.15mmol)和氯化鋰(498mg，11.7mmol)在DMF(6mL)中的混合物在50℃下加熱20小時(shí)。冷卻至室溫后，除去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法，用含2.0M NH3/MeOH的二氯甲烷0-10％洗脫，得到N′-(2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羰基)-肼甲酸叔丁酯(441mg，82％產(chǎn)率)。
將攪拌著的該中間體(441mg，0.790mmol)在THF(8mL)中的溶液用1.0N HCl(5mL)處理，然后在70℃下加熱。蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過(guò)用甲醇預(yù)洗脫的Varian Megabond SCX柱。用20％(2.0M NH3/MeOH)/80％EtOAc溶液從該柱中洗脫產(chǎn)物。濃縮后，將殘余物以100mg/mL的濃度溶解在DMSO中，進(jìn)樣在Xxtera C18制備型反相柱上，用pH＝10的含有碳酸氫銨的10-50％乙腈/水洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分凍干，得到標(biāo)題化合物，為固體(13.9mg，4％產(chǎn)率)。ES+(m/z)460(35Cl)和462(37Cl)[M+H]。
實(shí)施例270 2-[5-甲基-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽 將攪拌著的2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺(400mg，1.20mmol)、4-(2-氨基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(688mg，3.01mmol)和二異丙基乙基胺(467mg，3.61mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的混合物在95℃、氮?dú)庀录訜?天。在室溫下濃縮混合物，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法，用含EtOAc的二氯甲烷0-35％處理，得到4-{2-[5-甲基-4-(6-甲基氨基甲?；?苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，為固體(264mg，43％產(chǎn)率)。通過(guò)將該物質(zhì)(264mg，0.518mmol)溶解在MeOH(12mL)中并用無(wú)水HCl氣體鼓泡5分鐘而將該中間體進(jìn)行脫保護(hù)。使熱的黃色溶液在室溫下靜置2小時(shí)，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(246mg，98％產(chǎn)率)。ES+(m/z)410[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例271 2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸二甲基酰胺二鹽酸鹽 使用2-[5-甲基-2-(2-哌啶-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-甲酸二甲基酰胺和4-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為泡沫狀物。ES+(m/z)438[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例272 2-{5-甲基-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺 在室溫下，將甲醛水溶液(37.4％或13.5M，0.711mL，9.60mmol)加入攪拌著的2-[5-甲基-2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸甲基酰胺(346mg，0.845mmol)在CH3OH(10mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液中。將所得混合物攪拌90分鐘。冷卻至0℃后，將混合物用粉末狀硼氫化鈉(211mg，8.00mmol)處理并攪拌60分鐘。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，濃縮，進(jìn)行硅膠色譜法，用含2M NH3/CH3OH的二氯甲烷0-8％洗脫，得到標(biāo)題化合物，為微黃色泡沫狀物(280mg，78％產(chǎn)率)。ES+(m/z)424[M+H]。
實(shí)施例273 2-{5-甲基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸二甲基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽的方法由2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸二甲基酰胺二鹽酸鹽合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色泡沫狀物。ES+(m/z)452[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例274 2-{5-甲基-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸二甲基酰胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸酰胺二鹽酸鹽的方法由粗產(chǎn)物2-[5-甲基-2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-甲酸二甲基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色泡沫狀物(307mg，42％產(chǎn)率)。ES+(m/z)438[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例275 (2-{5-甲基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮二鹽酸鹽 使用2-{5-甲基-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙基氨基]]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-甲酸二甲基酰胺二鹽酸鹽的方法由[2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-基]-嗎啉-4-基甲酮和4-(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色泡沫狀物。ES+(m/z)494[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例276 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽 將攪拌著的2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺(400mg，1.26mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基胺(594mg，3.78mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的混合物在95℃、氮?dú)夥障录訜?0小時(shí)。濃縮并隨后進(jìn)行硅膠色譜法(用含2M NH3/MeOH的二氯甲烷0-8％洗脫)后，得到標(biāo)題化合物的游離堿。為固體(325mg，59％產(chǎn)率)。將該游離堿(300mg，0.684mmol)溶解在MeOH(20mL)和二氯甲烷(20mL)中，用小氣流的無(wú)水HCl氣體通過(guò)該溶液鼓泡2分鐘。濃縮后，將固體混懸在MeOH(5mL)和乙醚(20mL)中，進(jìn)行聲處理，過(guò)濾并在60℃下真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(311mg，83％產(chǎn)率)。ES+(m/z)439[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例277 2-{5-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸甲基酰胺三鹽酸鹽的方法由[2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)451[M(游離堿)+H]。
實(shí)施例278 2-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽 使用2-[2-(3-哌嗪-1-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺三鹽酸鹽的方法由4-溴苯并[b]噻吩合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)469[M(游離堿)+H]。用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺作為親核試劑進(jìn)行氯置換反應(yīng)。
實(shí)施例279 2-{5-氟-2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽 使用2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺和2-{5-氟-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺二鹽酸鹽(實(shí)施例123)的方法由4-(2-氨基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺合成標(biāo)題化合物并將其分離出來(lái)，為黃色固體。ES+(m/z)454[M(游離堿)+H]。
細(xì)胞生存力試驗(yàn) 使RPMI 8226細(xì)胞(ATCC #CCL-155；人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系)在補(bǔ)加了10％FBS(胎牛血清，Gibco #10082-147)、10mM HEPES (Gibco#15630-080)、1mM丙酮酸鈉(Gibco #11360-070)和4.5mg/mL葡萄糖的RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco #11875-093)中生長(zhǎng)。使HCT116細(xì)胞(ATCC#CCL-247；人結(jié)腸癌細(xì)胞系)在補(bǔ)加了10％FBS(Gibco #10082-147)的McCoy’s 5A改良培養(yǎng)基(Gibco #16600-082)中生長(zhǎng)。使H460細(xì)胞(ATCC#HTB-177；人非小細(xì)胞肺癌系)在補(bǔ)加了10％FBS(Gibco #10082-147)的RPMI 1640(Gibco #11875-093)中生長(zhǎng)。使U87MG細(xì)胞(ATCC #HTB-14；人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系)在補(bǔ)加了10％FBS(Gibco #10091-148)、0.1mM非必需氨基酸(Gibco #11140-050)和1mM丙酮酸鈉(Gibco #11360-070)的含Earle’s BSS+谷氨酰胺的MEM(Gibco #11095-080)中生長(zhǎng)。使A2780細(xì)胞(人卵巢癌)在補(bǔ)加了10％FBS(Gibco #10082-147)、2mM谷氨酰胺(Gibco#25030-081)和10μg/mL胰島素(Sigma I-0516)的RPMI 1640無(wú)酚紅培養(yǎng)基(Gibco #11835-030)中生長(zhǎng)。
為了對(duì)化合物進(jìn)行測(cè)試，在處理前1天，將各種細(xì)胞系在100μl以上針對(duì)每種細(xì)胞系所具體給出的相應(yīng)培養(yǎng)基中以5,000個(gè)細(xì)胞/孔接種在96-孔板中。在1ng/mL TNFa和0.5％DMSO存在下以7種不同濃度用供試化合物將細(xì)胞處理48小時(shí)(在H460的情況下，還向培養(yǎng)基中加入0.5μg/mL環(huán)己酰亞胺(Sigma))。通過(guò)加入15μL One Solution Reagent(The CellTiter

AQueous One Solution Reagent，Promega #G3580)測(cè)定每個(gè)孔中的細(xì)胞死亡。在37℃下孵育1-2小時(shí)后，用酶標(biāo)儀(microplate reader)(分子儀器公司(Molecular Devices SpectraMax))測(cè)量在490nm處的光密度。通過(guò)與在不存在供試化合物的情況下處理的對(duì)照細(xì)胞比較測(cè)定細(xì)胞生存力抑制。
將實(shí)施例20的結(jié)果具體詳述如下。
IKK-β激酶測(cè)定法 使用衍生自IKB蛋白的合成的IKB肽片段(-LKKERLLDDRHDSGLDSMKD-)作為底物體外測(cè)量純化的IKKβ的激酶活性。所有反應(yīng)(30μL)均通過(guò)如下方法來(lái)引發(fā)加入IKKb酶(最終濃度4nM)，然后在室溫下在含有20μM IKB肽、10μM ATP、5mM MgCl2、50mM Tris-HCl pH 7.5、3mM DTT、4％DMSO、1mM原釩酸鈉(sodiumOrthovandate)、0.5mM β-甘油磷酸、0.01％Triton X-100、4μCi γ-33p-ATP/反應(yīng)的反應(yīng)混合物中孵育90分鐘。通過(guò)加入30μL 10％磷酸終止反應(yīng)，將終止的反應(yīng)混合物通過(guò)磷酸纖維素膜過(guò)濾以除去未使用的γ-33P-ATP。用0.5％磷酸洗滌四次后，使用microbeta計(jì)數(shù)器對(duì)與濾器結(jié)合的放射性標(biāo)記的產(chǎn)物進(jìn)行計(jì)數(shù)。將所有例舉的化合物先在10個(gè)濃度(20μM向下至1nM)下用1∶3的系列稀釋方案在Beckman Tecan系列稀釋器上進(jìn)行測(cè)試。使用來(lái)自IDBS(Activity Base)的軟件包進(jìn)行計(jì)算，其中計(jì)算得到絕對(duì)IC50值(非線性回歸)。將實(shí)施例20的結(jié)果具體詳述如下。
優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成通過(guò)各種途徑施用的藥物組合物。最優(yōu)選這類組合物用于口服施用。這類藥物組合物和制備它們的方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的。參見(jiàn)例如REMINGTONTHE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等人編輯，第19版，MackPublishing Co.，1995)。
式I化合物一般在寬的劑量范圍中有效。例如，每天的劑量通常在約0.0001至約30mg/kg體重的范圍內(nèi)。在一些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平可能就足夠了，而在一些情況下可能使用更大的劑量卻不導(dǎo)致任何有害的副作用，因此，以上的劑量范圍并非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。應(yīng)當(dāng)理解的是，實(shí)際施用的化合物的量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)的情況來(lái)確定，包括待治療的病癥、所選擇的施用途徑、所施用的實(shí)際的一種或多種化合物、個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度。
權(quán)利要求
1.式I的化合物
式I
其中
R1是氫、羥基、鹵素、甲硫基、氨基磺?；?、吡啶-2-基氨基、3-甲基氨基羰基苯基、-C(O)NR8R9、-(CH2)0-1NHSO2R12、-CH2NHCONHR13、-NHC(O)R14或任選被乙氧基羰基取代的吡咯烷酮基；
R2是氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
R3是氫、鹵素或甲基；
R4是(a)-NR6R7或(b)氨基甲基環(huán)己基、哌啶基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基乙烯基、4-(C1-C4)烷基哌啶-4-基或吡咯烷基；
其中(b)可以任選被選自下組的取代基取代(C2-C4)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、C(O)R10和(C1-C4)烷基，其任選被鹵素、(C1-C4)烷氧基或(C3-C6)環(huán)烷基取代；
當(dāng)n是1-7時(shí)，R5是氫，或者當(dāng)n是2-7時(shí)，R5是羥基；
R6是氫或(C1-C4)烷基；
R7選自氫、(C1-C4)烷基、任選被(C1-C4)烷基取代的哌啶-4-基、任選被(C1-C4)烷基取代的哌啶基羰基、任選被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷-3-基和任選被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷基羰基；
或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成選自下組的環(huán)哌嗪基、高哌嗪基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基或六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯基；
其中所述環(huán)可以任選被選自下組的取代基取代(C2-C4)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、C(O)R10和1至3個(gè)(C1-C4)烷基取代基，其任選被羥基取代；
R8是氫或(C1-C4)烷基；
R9是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、任選被鹵素取代的苯基、2-羥基-2-苯基-乙基、咪唑基乙基、6-氯吡啶-3-基甲基或呋喃-2-基-(C1-C4烷基)；
或者R8和R9與它們所連接的氮一起形成選自嗎啉基和噻嗪基的雜環(huán)；
R10是氫、(C1-C4)烷基或NHR11；
R11是氫或(C1-C4)烷基；
R12是(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、芐基或(C3-C6)環(huán)烷基；
R13是(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或芐基，其任選被(C1-C4)烷基、鹵素或(C1-C4)烷氧基取代；
R14是(C3-C6)環(huán)烷基、哌啶基、吲哚基甲基或芐基，其任選被3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基取代；
條件是當(dāng)R4是哌啶基時(shí)，R1是-C(O)NR8R9；且
n是1-7，條件是只有當(dāng)R4是-氨基甲基環(huán)己基或2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基乙烯基時(shí)，n是1；
或其可藥用的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-C(O)NR8R9且R2是氫；或其可藥用的鹽。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中n是2-3；R4是-NR6R7、哌啶基或4-(C1-C4)烷基哌啶-4-基且R5是氫；其中R4可任選被(C1-C4)烷基取代；或其可藥用的鹽。
4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中R6和R7與它們所連接的氮一起形成任選被(C1-C4)烷基取代的哌嗪基；或其可藥用的鹽。
5.權(quán)利要求1-4的化合物，其中R8是氫或(C1-C4)烷基且R9是(C1-C4)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基，或者R8和R9與它們所連接的氮一起可形成嗎啉基；或其可藥用的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，其是2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺；或其可藥用的鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，其是2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-甲酸環(huán)丙基酰胺；或其可藥用的鹽。
8.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
9.在哺乳動(dòng)物中治療選自多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌、大細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和卵巢癌的癌癥的方法，其包括給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽。
10.在哺乳動(dòng)物中治療選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性阻塞性肺疾病的炎性疾病的方法，其包括給需要這類治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽。
11.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在哺乳動(dòng)物中治療選自多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌、大細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和卵巢癌的癌癥。
12.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在哺乳動(dòng)物中治療選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性阻塞性肺疾病的炎性疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物，其可用于治療癌癥和炎性疾病。
文檔編號(hào)A61P11/00GK101309918SQ200680042812
公開(kāi)日2008年11月19日 申請(qǐng)日期2006年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者K·R·達(dá)恩克, H-S·林, C·希恩, Q·M·王, 波 張, M·E·里凱特 申請(qǐng)人:伊萊利利公司