專利名稱：藥物組合物的制作方法
專利說明藥物組合物 本發(fā)明涉及用于藥物化合物，特別是包括肽在內(nèi)的聚(氨基酸)或者肽擬似物(peptidomimetics)的口服傳遞的新型藥物組合物。
本發(fā)明在一個實施方案中特別是涉及用于治療由異常的骨吸收造成的病癥的包含聚(氨基酸)的新型口服藥物組合物和/或關(guān)節(jié)炎病癥的治療以及其它主題。

背景技術(shù)：
激素 已經(jīng)被用于或被建議用于制藥或獸醫(yī)目的的聚(氨基酸)非限制性地包括下面的物質(zhì)(包括其合成、天然或重組來源)多肽激素如降鈣素類，例如鮭降鈣素；生長激素，包括人生長激素(hGH)、重組人生長激素(rhGH)、牛生長激素和豬生長激素；生長激素釋放激素和垂體甲狀腺激素。
甲狀旁腺激素或PTH可以是甲狀旁腺激素的84個氨基酸的全長形式，例如人形式，hPTH(1-84)，或者是在控制鈣和磷酸鹽代謝方面能模擬hPTH(1-84)的活性從而在人體內(nèi)構(gòu)造骨的任何多肽、蛋白、蛋白片段或修飾片段，即PTH-相關(guān)肽和PTH類似物。該PTH片段通常混入至少前28個N-末端殘基并且包括例如PTH(1-28)、PTH(1-31)、PTH(1-34)、PTH(1-37)、PTH(1-38)和PTH(1-41)以及其類似物，例如PTS893。該PTH可以是單一的PTH或兩種或多種PTH的任何組合。
優(yōu)選的PTH片段是PTH(1-34)。
這些甲狀旁腺激素可通過商業(yè)途徑獲得或者可以通過肽合成或用現(xiàn)有技術(shù)中充分確定的方法由人體液萃取而重組獲得。
PTH的給藥量通常是可有效刺激新骨形成的量，即治療有效量。這一數(shù)量必需隨被治療個體的年齡、體形大小、性別和狀況、被治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度等而進(jìn)行變化。但是，當(dāng)準(zhǔn)備給予多個組合物時，單位數(shù)量可低于所述劑量，即，可以用累積劑量單位來給予總有效量。當(dāng)該組合物提供藥理活性劑的持續(xù)釋放時，PTH的單位數(shù)量也可高于有效量。所用PTH的總量可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來確定。但是，一般而言，約0.001μg/kg至約10mg/kg動物體重，優(yōu)選1μg/kg至約6μg/kg體重的日劑量可以系統(tǒng)獲得令人滿意的結(jié)果。
優(yōu)選的藥理活性劑是藥理活性肽，特別是降鈣素。降鈣素類是一類已知的藥理活性劑，其具有不同的藥學(xué)效用并且通常被用于治療例如佩吉特病、高血鈣和絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松。降鈣素類，例如鮭、(Asu1-7)-鰻魚或人降鈣素是由哺乳動物的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞和鳥和魚類的后鰓腺分泌的長鏈多肽激素。各種降鈣素類物質(zhì)，包括鮭、豬和鰻魚降鈣素可通過商業(yè)途徑獲得并且常用于治療例如佩吉特病、惡性腫瘤的高血鈣和骨質(zhì)疏松。所述降鈣素可以是任何降鈣素，包括其天然、合成或重組來源以及降鈣素衍生物如1，7-Asu-鰻魚降鈣素。所述組合物可以包含單一的降鈣素或兩種或多種降鈣素的任意組合。優(yōu)選的降鈣素是合成的鮭降鈣素。
降鈣素可通過商業(yè)途徑獲得或者可以用已知方法合成。
藥理活性劑的量通常為可有效實現(xiàn)所需目的的量，例如治療有效量。但是，當(dāng)給予多個組合物時，單位數(shù)量可低于所述劑量，即，可以用累積劑量單位來給予總有效量。當(dāng)該組合物提供藥理活性劑的持續(xù)釋放時，活性劑的單位數(shù)量也可高于有效量。所用活性劑的總量可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來確定。但是，因為本發(fā)明的組合物可以比現(xiàn)有技術(shù)的組合物更有效地傳遞活性劑，因此，可以將數(shù)量低于現(xiàn)有技術(shù)劑量單位形式或傳遞系統(tǒng)中所用數(shù)量的活性劑給藥于個體，同時仍然獲得相同的血液水平和/或治療作用。
被給藥的降鈣素的適宜劑量當(dāng)然將根據(jù)例如被給藥的降鈣素數(shù)量和被治療情況的嚴(yán)重程度而進(jìn)行變化。但是，一般而言，以約0.5μg/kg至約10μg/kg動物體重，優(yōu)選1μg/kg至約6μg/kg體重的日劑量全身性鼻內(nèi)或注射給藥將獲得令人滿意的結(jié)果。
人生長激素(hGH)(或促生長素或人體成長激素)是一種由腦垂體前葉分泌的多肽激素，其促進(jìn)機(jī)體生長(尤其是通過刺激促生長因子的釋放來促進(jìn)機(jī)體生長)和影響蛋白、碳水化合物和脂類的代謝。
hGH的定義中還包括調(diào)節(jié)動物或植物生長的各種天然或合成物質(zhì)中的任何一種，如脊椎動物的腦垂體生長激素和植物的植物生長激素。骨病癥 已知有許多類型的骨病癥。第一類病癥涉及由骨吸收造成的病癥。該類病癥的實例有骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)溶解和佩吉特病。
第二類病癥是關(guān)節(jié)炎病癥。該類病癥的實例是骨關(guān)節(jié)炎。
新型制劑 已經(jīng)進(jìn)行了大量努力來促進(jìn)聚(氨基酸)如肽和蛋白例如激素的吸收。普遍認(rèn)為，需要保護(hù)肽和蛋白不與胃和腸環(huán)境接觸，這是因為在胃和腸環(huán)境中存在許多肽酶，因此可能發(fā)生顯著降解。已經(jīng)證明腸溶包衣和向藥物組合物中加入肽酶抑制劑可有效改善聚(氨基酸)例如蛋白和肽通過口服給藥的吸收。
但是，單獨采用這些方法并不能提供足夠的保護(hù)以獲得令人滿意的血漿肽和蛋白水平，仍然需要提供能在保護(hù)肽和蛋白類藥物不被化學(xué)和酶降解從而確保其可以提供治療作用的同時成功地將肽和蛋白類藥物傳遞給患者的供選擇的其它手段。
降鈣素類物質(zhì)便存在這種情況，對于降鈣素類物質(zhì)而言，特別優(yōu)選的傳遞途徑是口服給藥，這是因為口服途徑方便、相對容易并且通常無痛苦，從而相對于其它傳遞方式而言，患者順從性更高。
本發(fā)明的概述 因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物使得可以通過口服給藥將藥學(xué)有效量的藥物，特別是聚(氨基酸)如肽、肽擬似物和蛋白，例如激素成功傳遞給個體從而達(dá)到所需的治療作用。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種口服藥物組合物，其包含聚(氨基酸)活性成分，例如肽或蛋白，其中該藥物組合物的崩解時間和/或溶出速率迅速，從而使得活性成分能獲得治療作用。
在一個特定的方面，本發(fā)明提供了包含肽或蛋白活性成分的藥物組合物，其中該藥物組合物例如片劑的崩解時間為最多10分鐘。
本發(fā)明還提供了一種溶出時間為最多30分鐘，例如最多20分鐘，通常為最多10分鐘的藥物組合物，例如片劑或膠囊。
具體地講，本發(fā)明提供了一種包含降鈣素作為活性成分并包含傳遞劑5-CNAC的藥物組合物，其中該藥物組合物是以可提供改善的口服生物利用度(例如對于降鈣素活性成分而言提供令人滿意或最佳的口服生物利用度)的方式生產(chǎn)的。
“生物利用度”在本發(fā)明的范圍內(nèi)被理解為在將給定劑型給藥后進(jìn)入到體循環(huán)中的劑量的百分比。更清楚地講，其是從試驗制劑“被吸收”的藥物數(shù)量與將標(biāo)準(zhǔn)制劑給藥后“被吸收”的數(shù)量的比例。在評估生物利用度時所用的“標(biāo)準(zhǔn)制劑”常常是被靜脈給藥的藥物水溶液。
被吸收的藥物數(shù)量被看成衡量制劑將藥物傳遞到藥物作用部位的能力的度量；其取決于劑型的崩解和溶出性、以及相對于吸收速率而言的生物轉(zhuǎn)化速率。
包含相同數(shù)量活性藥物的不同劑型在使藥物可被利用的能力方面可能差異顯著，因此，在使藥物表現(xiàn)出其預(yù)期的藥效學(xué)和治療學(xué)性質(zhì)的能力方面差異顯著。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物組合物在個體體內(nèi)例如胃中較快崩解，從而為活性肽和蛋白提供了最好的吸收特性，在胃中，大部分肽或蛋白被胃蛋白酶或其它酶降解。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種能在不需要腸溶包衣或肽酶抑制劑的情況下通過口服給藥傳遞肽或蛋白的藥物組合物。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物不含腸溶包衣或肽酶抑制劑，或二者都不含。
如這里所述，本發(fā)明的包含降鈣素的藥物組合物可用于治療涉及異常的骨吸收的病癥或關(guān)節(jié)炎病癥。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種固相口服藥物組合物，其包含 i.聚(氨基酸)； ii.傳遞劑；并任選地包含， iii.稀釋劑； 其中該組合物的崩解時間不超過10分鐘并且在20分鐘時的溶出＞80％，其崩解時間特別是不超過6分鐘并且在20分鐘時的溶出＞90％。
本發(fā)明的組合物特別是具有不超過2分鐘的崩解時間。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物還包含崩解劑，特別是選自任何超級崩解劑(superdisintegrant)，如交聯(lián)聚維酮或聚維酮的崩解劑和/或其它降低崩解時間的物質(zhì)，例如通過泡騰和/或其它方式降低崩解時間的物質(zhì)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了一種在胃介質(zhì)中溶出＞80％的時間不超過20分鐘的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種片劑、特別是壓縮片形式的藥物組合物，其中該片劑具有3Kp至20Kp，特別是5Kp至15Kp，更特別是5Kp至7Kp的硬度。
在一個特定的實施方案中，本發(fā)明的組合物包含多肽激素，特別是降鈣素，更特別是鮭降鈣素。
游離或鹽形式的降鈣素特別是以治療有效量存在的，在靈長目動物模型，特別是猴子體內(nèi)，該數(shù)量在6小時內(nèi)提供了不低于400pg/mL，特別是不低于800pg/mL，更特別是不低于1000pg/mL的血漿峰濃度(Cmax)和/或血漿鈣水平降低＞20％。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了一種組合物，其包含劑量范圍為0.15mg至2.5mg，特別是0.15mg至0.4mg的治療有效量的游離或鹽形式的降鈣素。
本發(fā)明的組合物還可包含傳遞劑5-CNAC和/或作為崩解劑的交聯(lián)聚維酮和/或聚維酮。此外，該組合物還可包含一種或多種增稠劑、穩(wěn)定劑和干粘合劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，該藥物組合物是以重量為500mg的片劑形式被提供的。
在本發(fā)明的一個特定的實施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含 a.鮭降鈣素 0.03至0.5重量％ b.微粉化5-CNAC 5至80重量％ c.Avicel PH 102或1010至70重量％ d.交聯(lián)聚維酮，NF0至10％ e.硬脂酸鎂 0至1.5重量％ f.Cab-o-sil 0至1.5％ 其中其總百分比合計達(dá)100。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合，其包含 a.前文所述的本發(fā)明組合物，和 b.共給藥劑，其是骨吸收抑制劑或組織蛋白酶K抑制劑。
還是在另一個實施方案中，提供了一種制備口服藥物組合物的方法，其包括的步驟有 a.將聚(氨基酸)、載體和崩解劑混合，制得第一種混合物； b.任選地向該第一種混合物中混入干粘合劑，從而制得第二種混合物； c.任選地向該第二種混合物中混入穩(wěn)定劑，從而制得第三種混合物； d.將該第三種混合物壓縮成硬度為5Kp至20Kp的片劑。
還是在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及上文所述的本發(fā)明的藥物組合物用于制備治療由異常的骨吸收造成的疾病，例如骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎疾病或骨關(guān)節(jié)炎的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種測定上文所述的本發(fā)明組合物的吸收特性的方法，其包括 a.測定分散時間 b.將該分散時間與溶出時間相關(guān)聯(lián)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種預(yù)測準(zhǔn)備用包含所述活性成分和傳遞劑的口服藥物組合物進(jìn)行治療的患者體內(nèi)活性成分的血漿峰濃度(Cmax)的方法，所述活性成分特別是降鈣素，更特別是鮭降鈣素，該方法包括調(diào)節(jié)該藥物組合物的崩解時間和/或活性成分的溶出時間以便為活性成分在腸中溶出提供有利的胃腸道微環(huán)境以優(yōu)化活性成分的吸收和在血漿中獲得治療有效的活性成分血漿峰濃度，特別是不低于400pg/mL的血漿峰濃度。
具體地講，可以通過向該組合物中加入5-CNAC來提供對于活性成分在腸中的溶出而言有利的胃腸道微環(huán)境。
在一個特定的實施方案中，提供了一種預(yù)測活性成分在用口服藥物組合物治療的患者體內(nèi)的血漿峰濃度(Cmax)的方法，其中所述口服藥物組合物是以片劑形式被提供的并且通過改變片劑硬度來調(diào)節(jié)其崩解時間，片劑硬度特別是位于3Kp至20Kp的范圍內(nèi)和/或其中其崩解時間低于10分鐘，特別是低于1分鐘。
還是在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及 (i)聚(氨基酸)； (ii)傳遞劑；和 (iii)崩解劑 用于制備具有不超過10分鐘的崩解時間和/或溶出時間的口服藥物組合物的應(yīng)用。
具體地講，可以用5-CNAC來為鮭降鈣素的溶出提供有利的胃腸道微環(huán)境。
本發(fā)明的詳細(xì)描述 本發(fā)明提供了一種包含聚(氨基酸)活性成分例如肽或蛋白的口服藥物組合物，其中該藥物組合物的崩解時間為活性成分能獲得足夠治療作用的時間。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種包含聚(氨基酸)活性成分例如肽或蛋白的口服藥物組合物，其中該藥物組合物的溶出速率為活性成分能獲得足夠治療作用的速率。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種包含聚(氨基酸)活性成分例如肽或蛋白的口服藥物組合物，其中該藥物組合物的崩解時間和溶出速率都能使活性成分獲得足夠的治療作用。
考慮到降解速率很快，即在毫秒內(nèi)發(fā)生，因此認(rèn)為這種迅速降解不能通過溶出來補(bǔ)償。但是，在本發(fā)明范圍內(nèi)，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)可以在相對迅速的時間框架內(nèi)獲得能補(bǔ)償活性成分生物化學(xué)降解(例如在胃腸道中的生物化學(xué)降解)的足夠高的活性成分治療水平。
因為治療活性成分的血漿濃度增加，因此可以意識到與不具有本文所述組合物性質(zhì)的組合物相比，本發(fā)明的組合物可能不需要含有那樣多的活性成分。當(dāng)然，其不僅具有所得藥品生產(chǎn)成本降低的益處，而且還降低了在患者體內(nèi)形成不希望的或者甚至是有毒的活性成分代謝物的風(fēng)險。
此外，本發(fā)明的組合物提供了一種可以控制活性成分的治療水平例如血漿濃度的方法。即，當(dāng)在崩解、溶出和/或活性成分的血漿濃度之間存在線性或非線性關(guān)系時，可以通過選擇具有特定崩解時間和/或特定溶出時間的特定組合物來預(yù)測在任何給定時間的期望的血漿濃度。
至此，本發(fā)明還包括一種組合物庫，其中各組合物具有不同的本文所述的崩解和/或溶出特性。一種特定的組合物庫包含片劑庫，其中的每一片劑具有不同的硬度，例如3Kp至20Kp，特別是5Kp至20Kp，更特別是5Kp至15Kp，但是尤其是5Kp至7Kp的硬度。在一個子庫中，各硬度的各片劑例如可能在活性成分?jǐn)?shù)量、載體、稀釋劑、潤滑劑、助流劑或崩解劑方面不同。
本發(fā)明還包括一種組合物庫，其中在組合物中不存在潤滑劑可能有助于更快地開始崩解和溶出。
一方面，本發(fā)明提供了一種口服藥物組合物，其溶出時間或崩解時間之一或者兩者都是最多10分鐘。
本發(fā)明提供了一些組合物，在規(guī)定時期內(nèi)在0.1N HCl和0.01％吐溫-80溶出介質(zhì)中用USP II槳法進(jìn)行測量時，其溶出度為20％至100％。
具體地講，在0至60分鐘的時期內(nèi)，例如在0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55和60分鐘時，本發(fā)明的組合物具有20％至100％，例如20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％和100％的溶出度。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的方面，如上所述的溶出時間和溶出度與崩解時間低于10分鐘的組合物相關(guān)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，該組合物的崩解時間不超過10分鐘并且在不超過20分鐘時溶出＞80％，其崩解時間特別是不超過6分鐘并且在不超過20分鐘時溶出＞90％，在胃液介質(zhì)中更是如此。
還是在另一個實施方案中，該組合物的崩解時間不超過10分鐘并且在20分鐘時的溶出＞80％，其崩解時間特別是不超過6分鐘并且在20分鐘時溶出＞90％，在胃液介質(zhì)中更是如此。
技術(shù)人員將意識到許多不同的參數(shù)影響固相口服制劑的崩解時間或溶出時間，所述參數(shù)包括 ●劑型(例如膠囊或片劑) ●活性劑的種類 ●附加成分例如傳遞劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、稀釋劑的種類 ●成分的數(shù)量(比例) ●粒度 ●片劑硬度 因此，不可能給出一套通用的用于定義具有指定崩解和/或溶出時間的所有組合物并排除所有其它組合物的參數(shù)。盡管如此，本領(lǐng)域技術(shù)人員具有適宜的知識和技能來制備具有本文所公開的溶出時間和崩解時間的組合物。為了避免疑惑，本說明書包括用于獲得和測量崩解時間和溶出時間的指導(dǎo)。
化合物的溶出時間可能直接影響給定時間活性成分的血漿濃度。
因此，本發(fā)明包括一種固相藥物組合物，其包含 聚(氨基酸)； 傳遞劑；和 如果需要的話還包含稀釋劑； 其中該組合物的崩解時間不超過10分鐘。
本發(fā)明特別是包括 用于聚(氨基酸)的口服傳遞的藥物組合物，其包含 (i)聚(氨基酸) (ii)傳遞劑 (iii)稀釋劑 其中該組合物的溶出時間不超過10分鐘。
本發(fā)明還包括 一種用于聚(氨基酸)的口服傳遞的固體藥物組合物，其包含 (i)聚(氨基酸) (ii)傳遞劑 (iii)崩解劑 (iv)稀釋劑 其中該組合物的崩解時間不超過10分鐘。
所述固體組合物可以為片劑形式?？梢砸员疚乃龅姆绞絹韷褐破瑒?br> 所述聚(氨基酸)可以是任何聚(氨基酸)藥物，例如包括蛋白或蛋白片段。其可以是上面“背景技術(shù)”標(biāo)題下所述的任何聚(氨基酸)。在一類特定的藥物組合物中，該聚(氨基酸)例如是激素，例如多肽激素如降鈣素，例如鮭降鈣素；生長激素，包括人生長激素(hGH)、重組人生長激素(rhGH)、牛生長激素和豬生長激素；生長激素釋放激素和垂體甲狀腺激素。
該聚(氨基酸)優(yōu)選地是一種藥學(xué)活性成分。
與流行的觀點相反，已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物在個體體內(nèi)例如胃中更快地崩解為活性肽和蛋白提供了最好的吸收特性，在胃中，大部分肽或蛋白由于胃蛋白酶或其它酶而發(fā)生降解。
一類特別優(yōu)選的藥物組合物包含鮭降鈣素作為活性成分。所述聚(氨基酸)可以為游離或鹽形式。
聚(氨基酸)例如降鈣素的存在量優(yōu)選地為藥物組合物總量的0.03重量％至1重量％，特別是0.05重量％至1重量％，更特別是0.03重量％至0.5重量％。聚(氨基酸)例如降鈣素的存在量特別是可以為0.05至0.5重量％，例如0.1至0.2重量％。例如，在最終的藥物組合物的重量為500mg的情況中，其相當(dāng)于聚(氨基酸)例如降鈣素的量為0.25mg至5mg。
所述傳遞劑可以是適于通過口服給藥傳遞聚(氨基酸)的任何傳遞劑。用于制劑，例如口服制劑中的傳遞劑是可用于傳遞特定藥理活性劑的任何物質(zhì)。適宜的傳遞劑是前述US專利5,866,536中公開的改性氨基酸中的任何一種或前述US專利5,773,647中所述改性氨基酸中的任何一種或其任何組合。上述US專利5,773,647和5,866,536的內(nèi)容在這里都被全部引入作為參考。
此外，所述傳遞劑可以是任何上述改性氨基酸的二鈉鹽以及其乙醇化物和水合物。適宜的化合物包括下面式I的化合物以及其水合物和醇化物
式I 其中 R1、R2、R3和R4獨立地是氫、-OH、-NR6R7、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； R5是被取代或未被取代的C2-C16亞烷基、被取代或未被取代的C2-C16亞鏈烯基、被取代或未被取代的C1-C12烷基(亞芳基)、或被取代或未被取代的芳基(C1-C12亞烷基)；并且 R6和R7獨立地是氫、氧或C1-C4烷基。在WO 00/059863中對式I的化合物及其二鈉鹽以及其醇化物和水合物進(jìn)行了描述，還描述了它們的制備方法。
此外，傳遞劑還可以是任何上述改性氨基酸的二鈉鹽以及其乙醇化物和水合物。
其二鈉鹽可以由乙醇化物通過用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法將乙醇化物蒸發(fā)或干燥從而形成無水的二鈉鹽來進(jìn)行制備。通常在約80至約120℃，優(yōu)選約85至約90℃，最優(yōu)選約85℃的溫度下進(jìn)行干燥。干燥步驟通常是在26″Hg或更高的壓力下進(jìn)行的。以無水二鈉鹽100％總重為基礎(chǔ)，該無水二鈉鹽通常包含低于約5％重量并且優(yōu)選低于約2％重量的乙醇。傳遞劑的二鈉鹽還可以通過制備傳遞劑在水中的漿液并加入兩摩爾當(dāng)量含水氫氧化鈉、醇化鈉等來進(jìn)行制備。
適宜的醇化鈉非限制性地包括甲醇鈉、乙醇鈉以及其組合。另一種制備二鈉鹽的方法是將傳遞劑與一摩爾當(dāng)量的氫氧化鈉反應(yīng)，從而獲得所述二鈉鹽。通過用真空蒸餾將包含該二鈉鹽的溶液濃縮至一種濃稠的糊狀物來將該二鈉鹽以固體形式分離出來。可以將這種糊狀物在真空烘箱中干燥，從而獲得固體形式的傳遞劑的二鈉鹽。還可以通過將該二鈉鹽的水溶液噴霧干燥來分離該固體。所述傳遞劑可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，例如上述US專利5,773,647和5,866,536中所述的方法來進(jìn)行制備。如上述WO00/059863中所述的那樣，乙醇化物非限制性地包括乙醇溶劑分子或離子與傳遞劑二鈉鹽的分子或離子形成的分子或離子絡(luò)合物。該乙醇化物典型地為每個傳遞劑二鈉鹽分子包含約一個乙醇分子或離子。傳遞劑二鈉鹽的乙醇化物可以通過將傳遞劑溶解于乙醇中來制備。通常將每克傳遞劑溶解于約1至約50mL乙醇中并且通常將其溶解于約2至約10mL乙醇中。然后，將該傳遞劑/乙醇溶液與相對于傳遞劑而言摩爾量過量的含鈉鹽，例如含單鈉的鹽進(jìn)行反應(yīng)，即，每摩爾傳遞劑有一摩爾以上的鈉陽離子，從而獲得所述乙醇化物。適宜的單鈉鹽非限制性地包括氫氧化鈉；醇化鈉如甲醇鈉和乙醇鈉；以及前述物質(zhì)的任何組合。
優(yōu)選地向所述乙醇溶液中加入至少約2摩爾當(dāng)量的含單鈉的鹽，即，每摩爾傳遞劑有至少約兩摩爾鈉陽離子。該反應(yīng)通常是在等于或低于該混合物回流溫度的溫度下例如環(huán)境溫度下進(jìn)行的。然后，用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法回收該乙醇化物，例如，將所得的漿液在常壓蒸餾下濃縮，將被濃縮了的漿液冷卻并將固體濾出。然后，將所回收的固體真空干燥，從而獲得所述乙醇化物。傳遞劑二鈉鹽的水合物可以通過如上所述那樣將乙醇化物干燥從而形成無水的二鈉鹽，和使該無水二鈉鹽水合來進(jìn)行制備。優(yōu)選地形成二鈉鹽的單水合物。因為無水的二鈉鹽十分吸濕，因此在與大氣中的水分接觸時，形成水合物。
所述水合步驟通常是在約環(huán)境溫度至約50℃，優(yōu)選環(huán)境溫度至約30℃的溫度下和在具有至少50％相對濕度的環(huán)境中進(jìn)行的。或者，可以用蒸汽使該無水二鈉鹽水合。
優(yōu)選的傳遞劑可選自N-(5-氯水楊酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羥基苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD)、N-(8-[2-羥基苯甲酰基]氨基)辛酸(SNAC)以及其單和二-鹽，例如單鈉鹽和二鈉鹽、其鹽的乙醇化物、其鹽的單水合物以及其任何組合，如其鈉鹽的乙醇化物及其鈉鹽的單水合物以及其任何組合。也考慮其它鹽，如鉀、鋰和鈣鹽。不管是以微粉化形式還是以粗大形式被攝取，傳遞劑5-CNAC、SNAD和SNAC的水溶性都很好，尤其是在腸的堿性條件下水溶性很高，并且?guī)缀跬耆?即高于90％)被胃腸道例如十二指腸吸收。相反，這些傳遞劑在酸性環(huán)境，例如在胃中可形成沉淀。所述傳遞劑優(yōu)選地為微粉化形式。
本發(fā)明特別令人吃驚的一面是所選擇的傳遞劑對活性成分的溶出時間有影響。例如，在載體是5-CNAC的情況中，在特定環(huán)境，例如在腸環(huán)境中，不溶形式例如5-CNAC的鈉鹽或游離酸固體向可溶形式例如5-CNAC溶液形式的轉(zhuǎn)化提供了使活性成分具有高溶出速率(例如其溶出速率不超過10分鐘)的機(jī)理。
因此，推定傳遞劑的任何不溶形式(其與胃腸環(huán)境例如十二指腸環(huán)境接觸時轉(zhuǎn)化為可溶性實體)可能為活性成分的高溶出速率提供一種機(jī)理。
因此，傳遞劑例如5-CNAC或其鹽可為令人滿意或最佳的聚(氨基酸)活性成分溶出速率和/或吸收提供一種令人滿意或最佳的微環(huán)境。
具體地講，5-CNAC的二鈉鹽可以為鮭降鈣素的吸收提供一種令人滿意或最佳的微環(huán)境。例如可以用血漿濃度衡量鮭降鈣素的吸收。
在一類特別優(yōu)選的藥物組合物中，所述傳遞劑是5-CNAC。該5-CNAC可以為游離形式或鹽形式并且可以由例如平均粒度50至5μm的寬粒度范圍組成。
所述傳遞劑優(yōu)選地為微粉化形式。
微粉化傳遞劑，例如5-CNAC的平均粒度可以通過對粗大5-CNAC進(jìn)行碾磨和參考粒度測量定期取樣以確定何時達(dá)到所需平均粒度來進(jìn)行測量。在WO 2005/014031中描述了一種微粉化5-CNAC的方法，其在這里被引入作為參考；特別是參見其第10頁和實施例1，其描述了不同5-CNAC粒度的影響。
所述傳遞劑的存在量優(yōu)選地為藥物組合物總量的5重量％至80重量％，特別是10重量％至70重量％，更特別是20重量％至60重量％，更特別是40重量％至60重量％，例如50重量％。在最終的藥物組合物重量為500mg的情況中，其相當(dāng)于在最終藥物組合物中傳遞劑的存在量為2.5至400mg。
此外，在傳遞劑是5-CNAC或其鹽的情況中，其鹽形式的存在量優(yōu)選地為組合物中存在的5-CNAC的總重量的90％重量以上，當(dāng)存在5-CNAC的二鈉鹽時，其特別適用。
優(yōu)選的傳遞劑是5-CNAC的二鈉鹽。
活性成分與傳遞劑的比例優(yōu)選地為1/25至1/400，特別是為1/50至1/300，更特別是為1/100至1/200，在sCT/5-CNAC組合物的情況中，最優(yōu)選的比例為0.5mg-1mg sCT200mg-300mg 5-CNAC二鈉鹽。
崩解劑可選自任何超級崩解劑，例如，能通過吸水膨脹的合成聚合物，其中可提及的特別是交聯(lián)聚維酮和聚維酮。崩解劑的更具體實例有交聯(lián)聚維酮、聚維酮、Explotab或AC-Di-Sol。在一類優(yōu)選的藥物組合物中，崩解劑是交聯(lián)聚維酮。交聯(lián)聚維酮是一種分子量高于或等于1,000,000的N-乙烯基-2-吡咯烷酮(也被稱為1-乙烯基-2-吡咯烷酮)的合成交聯(lián)均聚物。
超級崩解劑是可以吸水并通過芯吸作用或水合作用顯著膨脹的物質(zhì)。由于其吸水量和膨脹度，其比常規(guī)崩解劑更有效。
還可以使用通過泡騰和/或其它方式降低崩解時間的其它物質(zhì)。
崩解劑的存在量優(yōu)選地為藥物組合物總量的0.02重量％至10重量％，特別是0.2重量％至10重量％，更特別是1.0重量％至8重量％，例如3重量％至7重量％，例如5重量％。在最終的藥物組合物重量為500mg的情況中，其相當(dāng)于崩解劑的量為0.1mg至50mg。
可通過商業(yè)途徑獲得的交聯(lián)聚維酮包括得自ISP的Polyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10，得自BASF Corporation的Kollidon CL。優(yōu)選的交聯(lián)聚維酮是Polyplasdone XL。聚維酮是一種分子量通常為2,500至3,000,000的由線型1-乙烯基-2-吡咯烷酮基團(tuán)組成的合成聚合物?？缮虡I(yè)獲得的聚維酮包括得自BASF Corporation的KollidonK-30、Kollidon K-90F和得自ISP的Plasdone K-30和PlasdoneK-29/32?；蛘?，其可以用已知的方法合成。
稀釋劑可以是例如Avicel PH 102或101。以總組合物為基礎(chǔ)，稀釋劑的存在量可以最多為藥物組合物的90重量％，或者可以用其來補(bǔ)足所需的和實際最終組合組合物質(zhì)量間的任何差異，其例如可以最多600mg，例如500mg。粘合劑的存在量優(yōu)選地為總組合物的20至70重量％，例如40至60重量％，例如50重量％。在最終的藥物組合物重量為500mg的情況中，其相當(dāng)于例如100mg至350mg的量。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，稀釋劑是微晶纖維素。
加入稀釋劑將降低片劑的崩解時間。
活性劑的溶出時間可不受稀釋劑的影響。
向片劑中加入助流劑或潤滑劑可增加活性成分的溶出速率，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知其原因在于潤滑劑即硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸鈣等的疏水性。
崩解和溶出 術(shù)語崩解和溶出可以如USP<701>和<711>節(jié)下所定義，其在這里被引入作為參考。
本發(fā)明的“溶出時間”被理解為給定數(shù)量(或分?jǐn)?shù))的藥物從固體劑型中被釋放到溶液中所需的時間。溶出時間是在模擬體內(nèi)條件的體外條件下測量的，在實驗中，測定與時間有函數(shù)關(guān)系的溶液中的藥物數(shù)量。
例如，可以通過USP XXIII槳法，用USP溶出試驗裝置2在50rpm下測定溶出。
本發(fā)明的“崩解時間(“DT”)”被理解為配制的藥品(即膠囊或片劑)在慎重指定的試驗條件下破碎成原始粒子所需的時間。實驗室的體外試驗條件被設(shè)定為模擬體內(nèi)的條件。
例如，在組合物是片劑形式的情況中，崩解時間是片劑破碎成指定大小顆粒所需的時間。片劑粘合劑的種類和數(shù)量以及對片劑成分進(jìn)行壓縮時所用壓縮度等因素是崩解時間的決定因素。
本發(fā)明藥物組合物的崩解時間不超過10分鐘，例如其可不超過9分鐘。其崩解時間優(yōu)選地最多為8分鐘，例如6分鐘，例如其可低于8分鐘，如為7分鐘。在另一類藥物組合物中，DT最多為5分鐘，例如為1至4分鐘如2分鐘。在另一類藥物組合物中，其崩解時間低于2分鐘，例如為1分鐘或更低。
因此，在本發(fā)明的另一方面，該組合物具有最多10分鐘的溶出時間。
總之，本發(fā)明組合物的崩解時間為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分鐘中的任何一種或其任何分?jǐn)?shù)，例如10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、130、140、150、160、170、180秒等。
崩解在這里是指片劑破碎成細(xì)顆粒(例如直徑低于0.065cm)的物理過程。這種過程可憑視力監(jiān)測并且涉及片劑本身的物理完整性。根據(jù)USP<701>，一種典型的崩解方法是通過在37℃(±2℃)的水浴中監(jiān)測分散顆粒100％通過粗網(wǎng)眼圓筒、例如內(nèi)徑為21.5mm、壁厚約2mm、長7.75cm的圓筒所花費的時間來進(jìn)行的。
組合物的崩解時間可能與溶出時間有關(guān)。溶出時間是活性成分溶解于液體介質(zhì)中的時間。通過UV或HPLC分析對溶出進(jìn)行監(jiān)測，并且提供了藥物完全釋放所需的大概時間。
崩解了的組合物例如片劑中的活性成分不一定為溶液狀態(tài)和可被吸收。崩解時間長與迅速藥物吸收是相矛盾的；但崩解時間短也不能確保迅速吸收。
崩解和溶出之間通常有一些聯(lián)系。對于本發(fā)明的組合物而言，可以在溶出時間和崩解時間之間建立一種線性關(guān)系。在本發(fā)明的實施例中，證明崩解時間越短，溶出越快，而崩解時間越長，溶出越慢。更具體地講，低于和等于6分鐘的崩解時間相當(dāng)于在20分鐘時溶出＞90％，9分鐘的崩解時間相當(dāng)于在20分鐘時溶出～30％。
在本發(fā)明一個特定的實施方案中，組合物的溶出時間與組合物的分散時間之間具有線性關(guān)系。這樣，在本發(fā)明的另一方面，可以用組合物的崩解時間來預(yù)測組合物的溶出時間。同樣，在已知組合物的溶出時間的情況中，可以計算組合物的崩解時間。
在組合物為片劑形式的情況中，利用崩解時間和溶出時間之間的關(guān)系特別有效。在這里，崩解時間將是片劑在胃中的崩解時間。因此，也可以用影響片劑崩解時間的因素，例如片劑硬度來預(yù)測活性成分的溶出時間。
溶出度可以被反映在吸收度中。因此，成功的溶出參數(shù)是一種其中治療有效量的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合達(dá)到血漿的參數(shù)。
在一項猴子藥動學(xué)研究中，一種包含0.8mg降鈣素的制劑在6小時中將提供不低于400pg/mL的血漿峰濃度(Cmax)和/或＞20％的血漿鈣水平降低。
因此，可通過調(diào)整本發(fā)明組合物的崩解時間來根據(jù)需要優(yōu)化和/或改變吸收速率和/或數(shù)量。作為一個實例，在組合物為片劑的情況中，例如可以通過調(diào)節(jié)片劑硬度來調(diào)節(jié)生物利用度。這樣，片劑的成分(賦形劑/載體)和成片時的壓縮度可能影響本發(fā)明組合物中活性成分的生物利用度。
在本發(fā)明的另一類化合物中，藥物組合物為壓縮片形式。對于這種形式而言，片劑優(yōu)選地具有5至10千帕的硬度。
在這類化合物中，可以另外用片劑硬度來決定藥物組合物的崩解時間。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用相同的藥物組合物，片劑硬度與崩解時間之間具有線性關(guān)系。因此，本發(fā)明的另一方面是該藥物組合物的崩解時間依賴于片劑硬度。更具體地講，可以通過控制所壓縮片劑的硬度來獲得確定的崩解時間。
片劑硬度 硬度為5-20Kp、具有優(yōu)選配方和優(yōu)選質(zhì)量的片劑通常將具有低于6分鐘的崩解時間。
如下面的表1和2以及圖3和4所示，片劑的硬度與片劑的崩解時間直接相關(guān)。
表1
表2
其中 RSD是相對標(biāo)準(zhǔn)偏差；和 DT是崩解時間 因此，當(dāng)制造片劑時，施加到特定組合物上的壓縮力可確定該藥物組合物的崩解時間。
附加成分 在另一類組合物中，該藥物組合物還包含助流劑和/或穩(wěn)定劑和/或干粘合劑。
因此，在一類藥物組合物中，該藥物組合物還包含助流劑。
該助流劑是例如cab-o-sil。
助流劑的存在量可以為總組合物的最多1.5重量％，例如0.02至0.5重量％，例如0.3重量％。在最終的藥物組合物重量為500mg的情況中，其相當(dāng)于最多7.5mg的數(shù)量。
在另一類藥物組合物中，該藥物組合物還包含潤滑劑。潤滑劑有例如硬脂酸鎂。
潤滑劑的存在量可以為總組合物的例如0.5至1.5重量％，例如0.75至1.25重量％，例如1重量％。在最終的藥物組合物重量為500mg的情況中，其相當(dāng)于2.5mg至7.5mg的數(shù)量。
除這里所提及的具體成分外，具有這里所述崩解和/或溶出性質(zhì)的本發(fā)明組合物還可與其它工藝聯(lián)合，例如WO 94/26778；US 5,359,030；US5,438,040；US 5,681,811；US 6,191,105；US 6,309,633；US 6,380,405；US6,436,990；US 6,458,776；WO 97/33531；US 5,912,014；US 608,618和US6,479,692(其內(nèi)容在這里被全部引入作為參考)中所述的這些工藝。
方法 本發(fā)明包括制備本文所述制劑和組合物的方法。
具體地講，本發(fā)明涉及一種制備崩解時間不超過10分鐘的片劑的方法，該方法包括 a.將聚(氨基酸)、傳遞劑和崩解劑混合到一起，從而形成一種混合物 b.向該混合物中加入稀釋劑并對其進(jìn)行混合 c.對該產(chǎn)物進(jìn)行壓縮。
該方法還可任選地包括下面步驟之一 1.對a.部分的混合物進(jìn)行篩分 2.在步驟b后加入崩解劑并進(jìn)行混合 3.在步驟c之前加入潤滑劑和/或助流劑。
一種示例性方法如下面的流程

圖1中所示
流程圖1 在上面方法的一個實施方案中，將該混合物壓成片劑獲得了硬度為5至20pa的片劑并且該類片劑具有不超過10分鐘的崩解時間。
如上所述，當(dāng)聚(氨基酸)是降鈣素時，本發(fā)明的制劑可用于治療骨吸收病癥，例如骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)溶解或佩吉特病或關(guān)節(jié)炎病癥，例如骨關(guān)節(jié)炎。至此，提供了一種預(yù)防或/和治療需要其的患者的骨吸收病癥和/或關(guān)節(jié)炎病癥的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物，其中聚(氨基酸)是游離或鹽形式的降鈣素，例如鮭降鈣素并且該藥物組合物的崩解時間為最多10分鐘。
此外，當(dāng)包含所需聚(氨基酸)，例如降鈣素時，本發(fā)明的藥物組合物還可用于下面的方法 1.一種在有需要的患者中抑制軟骨下骨的再吸收和使軟骨下骨的轉(zhuǎn)換正?；姆椒ǎ浒ńo所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
2.一種通過直接或間接影響需要該類處理的患者的軟骨細(xì)胞來保持和刺激軟骨的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
3.一種抑制需要進(jìn)行抑制的患者的磷脂酶A2和/或膠原酶活性的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
4.一種在有需要的患者體內(nèi)獲得刺激糖胺聚糖和/或蛋白聚糖合成作用的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
5.一種在有需要的患者中作用于軟骨下骨的密度或硬度不均勻的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
6.一種在有需要的患者中作用于炎癥過程、使運動中的疼痛和相關(guān)癥狀(例如膝蓋周緣、膝蓋的屈角、腫脹僵硬(swelling stiffness))減弱的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
7.一種在有需要的患者中降低關(guān)節(jié)退化性變化的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
組合 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的藥物組合物可以與第二種藥物聯(lián)合給藥，例如在其中包含第二種藥物，其中所述第二種藥物是例如第二種骨吸收抑制劑、骨形成藥或降低疼痛的藥物。
在本發(fā)明的藥物組合物與第二種、第三種或第四種藥物一起給藥時，相對于本發(fā)明的組合物而言，各物質(zhì)可以被獨立地同時、單獨或相繼給藥。
適宜的第二種藥物可包括不同來源的降鈣素，例如鮭、(Asu1-7)-鰻魚或人降鈣素、降鈣素類似物或其衍生物、甾族激素，例如雌激素、部分雌激素激動劑或雌激素-孕酮組合、SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龍(Livial O)、維生素D或其類似物或PTH、PTH片段或PTH衍生物例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893、二膦酸類(例如阿侖膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸、伊班膦酸鹽)；蛋白酶抑制劑，例如組織蛋白酶抑制劑(優(yōu)選組織蛋白酶K抑制劑)；PTH釋放；SARM(選擇性雄激素受體分子)；MMP抑制劑(金屬蛋白酶抑制劑)、雷奈酸鍶、COX-2抑制劑，例如羅美昔布(Prexige(E))、塞來考西(Celebrex0)、羅非考昔(Vioxx(D)、伐地考昔(BextraS))、艾托考昔(ArcoxiaG))或混合型COX-1和COX-2抑制劑，例如雙氯芬酸。
因此，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供了一種藥物組合，其包含 a)第一種物質(zhì)，其包含一種含有游離形式或鹽形式(優(yōu)選可藥用的口服傳遞形式)的降鈣素例如鮭、(Asu1-7)-鰻魚或人降鈣素、傳遞劑和崩解劑的藥物組合物，所述藥物組合物的崩解時間最多為10分鐘；和 b)共給藥劑，其是骨吸收抑制劑、骨形成藥物或降低疼痛的物質(zhì)，例如上面公開的物質(zhì)。
這里所用的術(shù)語“藥物組合”是指由將一種以上活性成分混合或合并獲得的產(chǎn)品并且包括活性成分的固定組合和非固定組合。術(shù)語“固定組合”是指活性成分例如鮭降鈣素和共給藥劑以單一實體或劑量的形式被同時給藥于患者。術(shù)語“非固定組合”是指活性成分例如鮭降鈣素和共給藥劑以獨立實體的形式在沒有特定時間限制的情況下被同時、并行或相繼給藥于患者，其中該類給藥在患者體內(nèi)提供了2種化合物的治療有效水平。
游離形式或可藥用鹽形式的降鈣素例如鮭降鈣素優(yōu)選地與蛋白酶抑制劑例如組織蛋白酶抑制劑例如組織蛋白酶K抑制劑共同給藥。
作為本發(fā)明上面方面的一部分，還提供了一種用于預(yù)防和/或治療骨吸收病癥和/或關(guān)節(jié)炎病癥的各部分的藥盒，所述藥盒包含 a)第一種物質(zhì)，其是游離形式或鹽形式的降鈣素，例如鮭、(Asu1-7)-鰻魚或人降鈣素，其位于藥物組合物中，所述組合物含有 (i)聚(氨基酸)， (ii)傳遞劑， (iii)崩解劑；并且 其崩解時間為最多10分鐘；和 b)共給藥劑，其是骨吸收抑制劑、骨形成藥或降低疼痛的物質(zhì)，例如上面公開的物質(zhì)。
此外，還提供了用于上面方法(i)至(vii)中各方法的共同給藥方法，其中該方法包括將治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物，例如包含游離或鹽形式降鈣素例如鮭降鈣素并且崩解時間最多為10分鐘的藥物組合物和第二種藥物共同給藥，所述第二種藥物是游離形式或鹽形式的骨吸收抑制劑、骨形成藥或降低疼痛的藥物。
這里所用的術(shù)語“共同給藥”或“聯(lián)合給藥”等是指將所選擇的治療劑給藥于單個患者并且包括其中活性劑不必通過相同給藥途徑或同時給藥的治療方案。
劑量 當(dāng)藥理活性劑是鮭降鈣素時，適宜的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如主體以及被治療情況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度來進(jìn)行變化。但是，一般而言，在約0.5μg/kg至約10μg/kg動物體重，優(yōu)選1μg/kg至約6μg/kg體重的日劑量下系統(tǒng)給藥將獲得令人滿意的結(jié)果。用于降鈣素藥物組合物，例如降鈣素的口服藥物組合物中的可藥用的無活性賦形劑可包括聚合物和無活性的化合物，其有助于例如所述藥物組合物或者本發(fā)明所考慮的口服固體劑型的生產(chǎn)或可能有助于固體口服組合物在胃腸環(huán)境中的釋放。
公開的內(nèi)容提供了降鈣素、特別是游離或鹽形式的降鈣素，例如鮭降鈣素的特定劑量范圍，該范圍是有效的并且可以被良好耐受，即患者可安全服用。
對于患者，例如人，例如平均體重約70kg的人而言，優(yōu)選的范圍為0.15mg至2.5mg，特別是0.4mg至2.5mg鮭降鈣素。更優(yōu)選的劑量為1mg左右，例如0.8mg至1.2mg。還優(yōu)選不超過1mg但是至少為0.4mg的劑量。最優(yōu)選約1mg的劑量，例如1mg。最優(yōu)選的劑量為0.5mg至1.1mg，特別是0.6mg至0.8mg，更特別是0.15mg至0.4mg，尤其是0.15mg。所述劑量可以被每天一次地給藥于需要其的患者。
至此，本發(fā)明的藥物組合物可用于 ●一種預(yù)防或/和治療有此需要的患者的骨關(guān)節(jié)炎的方法，其包括給所述患者施用包含0.4至2.5mg，優(yōu)選0.8至1.2mg，最優(yōu)選約1mg降鈣素例如鮭降鈣素并且崩解時間最多為10分鐘的藥物組合物。
●一種藥物組合物，其包含0.4至2.5mg，優(yōu)選0.8至1.2mg，最優(yōu)選約1mg降鈣素，例如鮭降鈣素。
●降鈣素，例如鮭降鈣素在制備用于治療和/或預(yù)防骨吸收病癥和/或關(guān)節(jié)炎病癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物包含數(shù)量為0.4至2.5mg，優(yōu)選0.8至1.2mg，最優(yōu)選約1mg的降鈣素，例如鮭降鈣素，其中所述藥物組合物的崩解時間最多為10分鐘。
該類口服傳遞形式為例如用于鮭降鈣素的口服傳遞的藥物組合物，其包含 (A)治療有效量的所述鮭降鈣素； (B)至少一種有效促進(jìn)所述鮭降鈣素的生物利用度的吸收增強(qiáng)劑所述組合物的崩解時間最多為10分鐘。
增強(qiáng)劑的實例包括5-CNAC、SNAC和脂肪酸如癸酸鈉、Na Capralate。
可以用其來將降鈣素用于治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物組合物可以以包括軟凝膠膠囊在內(nèi)的膠囊、片劑、囊片、栓劑或其它固體口服劑型的形式被提供，所有這些形式都可以用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法來進(jìn)行制備，前提是該組合物的崩解時間最多為10分鐘。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的制劑中，該組合物的崩解時間最多為10分鐘?；蛘呷绻谶m宜的條件下進(jìn)行試驗，在20分鐘內(nèi)其內(nèi)含物溶出90％以上。
在本發(fā)明方法的一般性概述中，該固體藥物組合物可以通過首先將傳遞劑或傳遞劑與本發(fā)明組合物附加成分的任何組合一起研磨至微粉化粒度來進(jìn)行制備。然后，用常規(guī)方法進(jìn)一步對被微粉化的傳遞劑或被微粉化的傳遞劑加被微粉化的本發(fā)明的附加成分進(jìn)行加工，例如通過將活性劑或活性劑組合、傳遞劑、交聯(lián)聚維酮或聚維酮和/或其它成分的混合物混合、捏合、填充到膠囊中，或者不填充到膠囊中而是進(jìn)行模塑，然后進(jìn)一步壓片或壓縮成形，從而獲得片劑。此外，還可以用已知的方法形成一種固體分散體，然后進(jìn)一步將其加工成片劑或膠囊。
在整個說明書和權(quán)利要求書中，措詞“包含”以及其變型是指“非限制性地包括”，并且其并不排除其它部分、添加劑、組分、整數(shù)或步驟。
在整個說明書和權(quán)利要求書中，除非另有說明，否則單數(shù)也包括復(fù)數(shù)。在使用不定冠詞的情況中，除非另有說明，否則該描述被理解為考慮復(fù)數(shù)以及單數(shù)。
除非與其不相容，否則在本發(fā)明的特定方面、實施方案或?qū)嵤├兴龅奶卣?、整?shù)、特性、化合物、化學(xué)部分或基團(tuán)被理解為可用于本文所述的任何其它方面、實施方案或?qū)嵤├?br> 實施例 用下面的實施例進(jìn)一步對本發(fā)明進(jìn)行說明并且其是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于理解的。并不是要用這些實施例以任何方式對本發(fā)明進(jìn)行限制。
實施例1藥物組合物1 成分 數(shù)量(mg)百分比 鮭降鈣素 0.8 0.16 微粉化5-CNAC 228 45.6 Avicel PH 102(E) 241 47.94 交聯(lián)聚維酮，NF25 5 硬脂酸鎂 5 0.3 共計 500 在第一步混合步驟中，將鮭降鈣素、5-CNAC和交聯(lián)聚維酮混合到一起。將Avicel PH 102篩分，將其加入到該混合物中并在第二步混合步驟中對其進(jìn)行混合。然后，加入硬脂酸鎂并在最后一個混合步驟中進(jìn)一步對該混合物進(jìn)行混合。將該最終的混合物壓成500mg的片劑并用恒河猴對其進(jìn)行評估。結(jié)果如圖5中所示。
實施例2另一種藥物組合物(3批) 制備實施例1的相同組合物，即包含下面成分的組合物 成分 數(shù)量(mg) 百分比 鮭降鈣素 0.8 0.16 微粉化5-CNAC 228 45.6 Avicel PH 102(E) 241 47.94 交聯(lián)聚維酮，NF255 硬脂酸鎂 5 0.3 但是，與實施例1相反，在第一步混合步驟中，將鮭降鈣素和Avicel PH102混合。然后，在第二步混合步驟中，向第一種混合物中加入5-CNAC和交聯(lián)聚維酮。最后，在最后的混合步驟中，加入硬脂酸鎂。
然后，在3個不同的壓縮水平下對最后的混合物進(jìn)行壓縮，從而獲得具有不同硬度的3批片劑，以提供3種不同的崩解時間 (i)DT為1分10秒 (ii)DT為5分40秒 (iii)DT為8分51秒 實施例3另一種藥物組合物 制備與實施例1類似的混合物，只是加入一定數(shù)量的Cab-o-sil從而形成一種包含下面成分的組合物 成分 數(shù)量(mg) 百分比 鮭降鈣素 0.6 0.12 微粉化5-CNAC 228 45.6 Avicel PH 102(E) 241 47.94 交聯(lián)聚維酮，NF255 Cab-o-sil 1.5 0.3 硬脂酸鎂 5 1 共計 500 在第一步混合步驟中，將鮭降鈣素、5-CNAC和交聯(lián)聚維酮混合。在第二步混合步驟中，將Avicel和Cab-o-sil進(jìn)行篩分并將其加入到所述混合物中。最后，在最后的混合物步驟中加入硬脂酸鎂。將最后的混合物壓縮成500mg的片劑?；霤ab-o-sil改善了片劑的壓縮性。
實施例4另一種藥物組合物 如實施例3所述那樣制備組合物，只是該組合物包含 成分 數(shù)量(mg) 百分比 鮭降鈣素 0.80.16 微粉化5-CNAC 22845.6 Avicel PH 102(E) 24147.94 交聯(lián)聚維酮，NF25 5 Cab-o-sil 1.50.3 硬脂酸鎂 5 1 共計 500 實施例5另一種藥物組合物 單位重量(a+b)是以5-CNAC二鈉鹽形式列出的，相當(dāng)于200mg5-CNAC游離酸的聯(lián)合重量。
Avicel PH 101(I)和(II)的單位重量(a+b)相當(dāng)于Avicel PH 101的聯(lián)合重量。
實施例6另一種藥物組合物 單位重量(a+b+c)是以5-CNAC二鈉鹽形式列出的，相當(dāng)于200mg5-CNAC游離酸的聯(lián)合重量。
Avicel PH 101(I)和(II)的單位重量(a+b)相當(dāng)于Avicel PH 101的聯(lián)合重量。
上面制劑的制備方法與實施例1中所述制劑的制備方法相似。但是，下面描述了另一種形成實施例的組合物，特別是實施例5和6的組合物的示例性方法 1.稱取0.25g sCT DS； 2.與第I部分5-CNAC混合； 3.將得自步驟2的混合物質(zhì)用#60(0.25mm)篩篩分； 4.用第II部分5-CNAC清洗步驟3的篩； 5.將Aerosil 200PH和第I部分Avicel PH101用#20(0.85mm)目篩篩分； 6.向擴(kuò)散混合器中加入Avicel PH101(第II部分)、得自步驟5的篩分物質(zhì)、5-CNAC(第III部分)、得自步驟4的篩分物質(zhì)、交聯(lián)聚維酮并將其混合150轉(zhuǎn)； 7.將該混合物用#20目(0.85mm)篩篩分； 8.將硬脂酸鎂用#20目(0.85mm)篩篩分并將其加入到得自步驟7的混合物中； 9.潤滑50轉(zhuǎn)； 10.將該混合物壓成12mm圓形FFBE片并對其進(jìn)行壓紋。
所用的所有裝置均與實施例1中所述相同。
實施例7靈長目動物給藥 用上文所述的方法制備下面的片劑并用恒河猴對其進(jìn)行試驗。
批次A 1.0.8mg，DT 2m35s，壓力8.5kN 2.0.8mg，DT 5m40s，壓力11.2kN 3.0.8mg，DT 8m34s，壓力12.1kN 批次B 1.0.6mg，DT 3m40s-5m35s，壓力8kN 2.0.6mg，DT 6m15s-7m55s，壓力9kN 3.0.6mg，DT 9m，壓力10.2kN 批次C 1.0.8mg，DT 2m，壓力8.3kN 在給藥前，將恒河猴禁食一夜并且在研究期間，將其在完全清醒的情況下約束在椅子上。通過管飼管將各批次的一片片劑給藥于各猴子，然后給予10mL水。在臨給藥前和給藥后第0.25、0.5、0.75、1，1、5，2、3、4、5和6小時收集恒河猴的血樣。用放射免疫分析法測定各猴子各劑量所得的血漿鮭降鈣素。
對于各猴子而言，計算一個批次和一個時期靈長目動物血漿鮭降鈣素(SCt)、一個批次和一個時期所有猴子的平均血漿SCt濃度、一個批次和一個時期血漿SCt濃度的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)、以及一個批次和一個時期所有猴子血漿SCt濃度的平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)并將其報告在圖5中。
權(quán)利要求
1.一種固相口服藥物組合物，其包含
iv.聚(氨基酸)；
v.傳遞劑；并任選地包含，
vi.稀釋劑；
其中該組合物的崩解時間不超過10分鐘并且在20分鐘時的溶出＞80％。
2.一種固相口服藥物組合物，其包含
vii.聚(氨基酸)；
viii.傳遞劑；并任選地包含，
ix.稀釋劑；
其中該組合物的崩解時間不超過6分鐘并且在20分鐘時的溶出＞90％。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其崩解時間不超過2分鐘。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項所述的組合物，其還包含崩解劑，特別是選自任何超級崩解劑如交聯(lián)聚維酮或聚維酮的崩解劑。
5.權(quán)利要求1至3中任意一項所述的組合物，其還包含通過泡騰和/或其它方式降低崩解時間的物質(zhì)。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項所述的藥物組合物，其在胃介質(zhì)中溶出＞80％的時間不超過20分鐘。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的藥物組合物，其為壓縮片形式，其中所述片劑具有3Kp至20Kp的硬度。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其為壓縮片形式，其中所述片劑具有5Kp至15Kp的硬度。
9.權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其崩解時間低于1分鐘并且其硬度為5Kp至7Kp。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項所述的組合物，其中所述聚(氨基酸)是多肽激素。
11.權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述激素是降鈣素。
12.權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述降鈣素是鮭降鈣素。
13.權(quán)利要求11至12中任意一項所述的組合物，其以治療有效量包含游離或鹽形式的降鈣素，所述治療有效量在靈長目動物模型、特別是猴子中，在6小時內(nèi)提供了不低于400pg/mL的血漿峰濃度(Cmax)和/或＞20％的血漿鈣水平降低。
14.權(quán)利要求13所述的組合物，其中其Cmax不低于800pg/mL。
15.權(quán)利要求13所述的組合物，其中其Cmax不低于1000pg/mL。
16.權(quán)利要求11至15中任意一項所述的組合物，其包含劑量范圍為0.15mg至2.5mg的治療有效量的游離或鹽形式的降鈣素。
17.權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述劑量范圍為0.15mg至0.4mg。
18.前面任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其中所述傳遞劑是5-CNAC。
19.前面任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其中所述崩解劑是交聯(lián)聚維酮和/或聚維酮。
20.前面任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物還包含增稠劑、穩(wěn)定劑和干粘合劑中的一種或多種。
21.權(quán)利要求7至9中任意一項所述的藥物組合物，其中所述片劑的重量為500mg。
22.前面任意一項權(quán)利要求所述的藥物組合物，其包含
x.鮭降鈣素 0.03至0.5重量％
xi.微粉化5-CNAC5至80重量％
xii.Avicel PH 102或101 0至70重量％
xiii.交聯(lián)聚維酮，NF0至10％
xiv.硬脂酸鎂 0至1.5重量％
xv.Cab-o-sil 0至1.5％
其中其總百分比合計達(dá)100。
23.一種藥物組合，其包含
xvi.權(quán)利要求1至22中任意一項所述的組合物，
xvii.共給藥劑，其是骨吸收抑制劑。
24.權(quán)利要求23所述的組合，其中所述共給藥劑是組織蛋白酶K抑制劑。
25.一種制備口服藥物組合物的方法，其包括的步驟有
xviii.將聚(氨基酸)、載體和崩解劑混合，從而制得第一種混合物，
xix.任選地向第一種混合物中混入干粘合劑，從而制得第二種混合物，
xx.任選地向第二種混合物中混入穩(wěn)定劑，從而制得第三種混合物，
xxi.將第三種混合物壓成硬度為5Kp至20Kp的片劑。
26.權(quán)利要求1至22中任意一項所述的藥物組合物用于制備治療由異常的骨吸收造成的疾病的藥物的應(yīng)用。
27.權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述疾病是骨質(zhì)疏松。
28.權(quán)利要求1至22中任意一項所述的藥物組合物用于制備治療關(guān)節(jié)炎疾病的藥物的應(yīng)用。
29.權(quán)利要求28所述的應(yīng)用，其中所述疾病是骨關(guān)節(jié)炎。
30.一種測定權(quán)利要求1至22中任意一項所述的組合物的吸收特性的方法，其包括
xxii.測定分散時間，
xxiii.將該分散時間與溶出時間相關(guān)聯(lián)。
31.一種預(yù)測準(zhǔn)備用包含所述活性成分和傳遞劑的口服藥物組合物治療的患者體內(nèi)活性成分的血漿峰濃度(Cmax)的方法，該方法包括調(diào)節(jié)該藥物組合物的崩解時間和/或活性成分的溶出時間以便為活性成分在腸中溶出提供有利的胃腸道微環(huán)境以優(yōu)化活性成分的吸收和在血漿中獲得治療有效的活性成分血漿峰濃度。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述活性成分是降鈣素，特別是鮭降鈣素。
33.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述血漿峰濃度不低于400pg/mL。
34.權(quán)利要求31至33中任意一項所述的方法，其中所述口服藥物組合物是以片劑的形式提供的并且通過調(diào)節(jié)片劑硬度來調(diào)節(jié)其崩解時間。
35.權(quán)利要求34所述的方法，其中所述硬度為3Kp至20Kp。
36.權(quán)利要求34或35所述的方法，其中所述崩解時間低于10分鐘。
37.權(quán)利要求36所述的方法，其中所述崩解時間低于1分鐘。
38.權(quán)利要求31所述的方法，其中對于活性成分在腸中溶出而言有利的胃腸道微環(huán)境是通過向該組合物中加入5-CNAC提供的。
39.(i)聚(氨基酸)；
(ii)傳遞劑；和
(iii)崩解劑
用于制備崩解時間不超過10分鐘的口服藥物組合物的應(yīng)用。
40.(i)聚(氨基酸)；
(ii)傳遞劑；和
(iii)崩解劑用于制備溶出時間不超過10分鐘的口服藥物組合物的應(yīng)用。
41.5-CNAC用于為鮭降鈣素的溶出在胃腸道中提供有利微環(huán)境的應(yīng)用。
42.基本如上文所述的藥物組合物，參考實施例。
43.基本如上文所述的方法，參考實施例。
全文摘要
本發(fā)明提供了能通過口服給藥以藥學(xué)有效量向個體成功傳遞藥物，特別是聚(氨基酸)如肽、肽擬似物和蛋白，例如激素從而獲得所需治療作用的口服藥物組合物。該口服藥物組合物包含聚(氨基酸)例如肽或蛋白作為活性成分，表現(xiàn)出使得活性成分能獲得治療作用的迅速崩解和/或溶出。
文檔編號A61K9/28GK101309674SQ200680042900
公開日2008年11月19日 申請日期2006年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月17日
發(fā)明者M·阿茲里亞, S·D·貝特曼, A·A·高希, 李守峰, A·E·羅伊斯 申請人:諾瓦提斯公司