專利名稱：用于治療功能性胃腸疾病、ibs和功能性消化不良的新的氮雜環(huán)丁烷化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I新化合物，涉及包含所述化合物的藥用組合物， 并涉及所述化合物在治療中的用途。本發(fā)明還涉及式I化合物及其新 中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
神經(jīng)激肽，也稱作速激肽，包含一類肽神經(jīng)傳遞素，存在于外周 和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。三種主要的速激肽為物質(zhì)P(SP)、神經(jīng)激肽 A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)。對于三種主要的速激肽，已知有至少 三種受體類型?；谄浯龠M激動劑SP、 NKA和NKB的相對選擇性， 受體^L分為神經(jīng)激肽l(NKO、神經(jīng)激肽2(NK2)和神經(jīng)激肽3(NKs)受 體。
需要口服活性的NK受體拮抗劑來治療，例如呼吸、心血管、神 經(jīng)、疼痛、腫瘤、炎癥和/或胃腸疾病。為了提高這些治療的治療指 數(shù)，希望獲得無毒性或毒性最小的化合物，并且對所述NK受體有選 擇性。此外，認為所述藥物必須具有良好的藥動和代謝性質(zhì)，以改善 治療和安全性概況，例如較低的肝酶抑制性質(zhì)。
眾所周知，如果一種藥物的血漿水平被同時給予的另 一種藥物所 改變，則可能發(fā)生嚴重問題(例如毒性)。如果一種藥物的代謝由于同 時給予的另 一種物質(zhì)(具有肝酶^^']性質(zhì))而發(fā)生變化，那么可能會出 現(xiàn)這種現(xiàn)象一被稱為藥物相互作用。CYP(細胞色素P450) 3A4是人 肝臟中最重要的酶，因為大多數(shù)被氧化的藥物經(jīng)由這種酶進行生物轉(zhuǎn) 化。因此，不希望使用對這種肝酶具有顯著抑制程度的藥物。現(xiàn)已發(fā) 現(xiàn)，本領(lǐng)域已知的許多NK受體拮抗劑，可將CYP3 A4抑制到某一 水平，因此，如果那些化合物以高劑量用于治療，則還是可能存在風險。因而，需要具有改良藥動性質(zhì)的新NK受體拮抗劑。本發(fā)明提供 了具有低水平CYP3 A4酶抑制性質(zhì)的化合物，因為在CYP3 A4抑制 分析中獲得了比較高的IC5o值。所述測定CYP3 A4抑制的方法，描 述于Bapiro等，Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001)。
眾所周知，某些化合物可對人的心臟復(fù)極化產(chǎn)生不良作用，在心 電圖(ECG)上可觀察到QT間期延長。在極端情況下，這種藥物引起 的QT間期延長會導(dǎo)致一類心臟心律失常，叫做Torsades de Pointes (TdP; Vandenberg等，hERG K+ channels: friend and foe(hERG K+通道 朋友和敵人).Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246),最終導(dǎo)致心室 纖維顫動和猝死。這種病癥中的主要事件是，通過這些化合物抑制了 延遲整流鉀電流(IKr)的快組分。這些化合物與負載這種電流的通道蛋 白的孔形成的a亞單位相結(jié)合。孔形成的a亞單位^A類ether-a-go-go 相關(guān)基因(hERG)編碼。由于IKr在心臟動作電位復(fù)極化中起著重要作 用，因此它的抑制作用減慢了復(fù)極化，并且表現(xiàn)為QT間期延長。雖 然QT間期延長本身并不關(guān)系到安全性，但其具有心血管不良反應(yīng)的 風險，少數(shù)人會出現(xiàn)TdP，并惡化成為心室纖維顫動。
特別地，希望NK受體拮抗劑具有適當?shù)乃幮Ш退巹有再|(zhì)平衡， 使其可用于治療。除具有足夠且選擇性的效能之外，NK受體拮抗劑 需要與相關(guān)的藥動性質(zhì)相平衡。因此，NK拮抗劑的必要條件有a)對 不同的NK受體有足夠高的親和性，b)藥動性質(zhì)(吸收、分布和消除 性質(zhì))，使藥物可能作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向NK受體。例 如，NK受體拮抗劑需要具有足夠高的代謝穩(wěn)定性，c)對不同的離子 通道(例如hERG-編碼的鉀通道)有足夠低的親和性，以獲得可耐受的 安全性，和d)低水平的肝酶(例如CYP3A4)抑制性，以防藥物相互 作用。此外，為了增強NK受體拮抗劑的功效，對受體具有長期持久 竟爭作用模式的NK拮抗劑是有益的。
EP 0625509、 EP 0630887、 WO 95/05377、 WO 95/12577、 WO 95/15961 、 WO 96/24582、 WO 00/02859、 WO 00/20003、 WO 00/20389、WO00/25766、 WO00/34243、 WO 02/51807和WO 03/037889公開了 哌咬基丁酰胺衍生物，其是速激肽拮抗劑。
"4-Ammo-2-(aryl)-butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor(4-氨基-2-(芳基)-丁基苯甲酰胺及其構(gòu)象限制的同類 物，人神經(jīng)激肽-2(NK2)受體的有效拮抗劑)"，Roderick MacKenzie, A. 等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13， 2211-2215 ， 公開了化合物A42-(3,4-二氯苯基)-4-(3-嗎啉-4-基氮雜環(huán)丁烷-l-基)丁 基]-N-甲基苯甲酰胺，發(fā)現(xiàn)其具有功能性的NK2受體拮抗性質(zhì)。
WO 96/05193、 WO 97/27185和EP 0962457公開了具有速激肽拮 抗劑活性的氮雜環(huán)丁烷基烷基內(nèi)酰胺衍生物。
EP 0790248公開了氮雜環(huán)丁烷基烷基氮雜哌啶酮和氮雜環(huán)丁烷 基烷基氧雜哌啶酮，作為速激肽拮抗劑。
WO 99/01451和WO 97/25322公開了作為速激肽拮抗劑的氮雜 環(huán)丁烷基烷基哌啶衍生物。
EP 0791592公開了具有速激肽拮抗性質(zhì)的氮雜環(huán)丁烷基烷基戊 二酰亞胺。
WO2004/110344 A2公開了雙NK1，2拮抗劑及其用途。 本發(fā)明的一個目的是提供用于治療的新神經(jīng)激肽拮抗劑。另 一 目 的是4是供具有良好平^^的藥動和藥效性質(zhì)的新化合物。 發(fā)明概述
本發(fā)明提供了通式(I)化合物及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽， 和式I化合物及其鹽的對映體。
其中，<formula>formula see original document page 12</formula>其中，
R為C廣Ot烷基；環(huán)丙基；C廣Ct曱氧基烷基；C廣Ct乙氧基烷基; C廣Ct羥基烷基；四氳呋喃-2-基；四氫呋喃-3-基；四氫吡喃-2-基；四 氫吡喃-3-基；或四氬吡喃-4-基；
或者Het為
Y為C廣C3烷基；-CH2-0-CH2-;或-012-012-0-。 在本發(fā)明的一個實施方式中，R為C!-C4烷基；d-Ct甲氧基烷基； C廣C4乙氧基烷基；Cj-Cj羥基烷基；四氫呋喃-2-基；四氫呋喃-3-基； 四氫吡喃-2-基；四氫吡喃-3-基；或四氫吡喃-4-基。在本發(fā)明的另一 實施方式中，R為C!-C3烷基。在另一個實施方式中，R為d-C3烷 基。在另一個實施方式中，R為環(huán)丙基。在本發(fā)明的另一個實施方式 中，R為C廣C2曱氧基烷基。在本發(fā)明的另一個實施方式中，R為CVC2 乙氧基烷基。
在本發(fā)明的一個實施方式中，Y為CVC3烷基。在另一個實施方 式中，Y為-CH2-0-CH2-。
在本發(fā)明的另一個實施方式中，式I化合物為S-對映體。
本發(fā)明涉及如上所述的式I化合物及其鹽。用于藥用組合物的鹽 是藥學(xué)上可接受的鹽，但是其它鹽可用于生產(chǎn)式I化合物。
本發(fā)明化合物能夠與各種無機酸和有機酸形成鹽，這些鹽也在本 發(fā)明的范圍內(nèi)。這些酸加成鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞 血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽 (camphomte)、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、乙烷磺
其中,酸鹽、延胡索酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、2-羥基乙基磺 酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸
鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、曱烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、竭酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽、 苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、查尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、 琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽 (對-曱苯磺酸鹽)和十一酸鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽可以用?！芬姺椒ㄓ上鄳?yīng)的酸制得。非藥學(xué)上可 接受的鹽可用作中間體，這也是本發(fā)明的另一個方面。
酸加成鹽也可以是聚合鹽，例如聚合磺酸鹽。
可通過常規(guī)方法形成鹽，例如通過游離堿態(tài)的產(chǎn)品與 一 當量或多 當量的適當酸在鹽難溶于其中的溶劑或媒介中反應(yīng)，或者在例如水的 溶劑中反應(yīng)，通過真空或冷凍干燥除去溶劑，或者在適當?shù)碾x子交換 樹脂上將現(xiàn)有鹽的陰離子交換為另 一種陰離子。
式I化合物具有一個或多個手性中心，應(yīng)明白的是，本發(fā)明包括 所有的光學(xué)異構(gòu)體、對映體和非對映異構(gòu)體。式(I)化合物的形式可以 是單一的立體異構(gòu)體，也就是說，單一的對映體(R-對映體或S-對映 體)和/或非對應(yīng)異構(gòu)體。式(I)化合物的形式也可以是外消旋混合物， 即，對映體的等摩爾混合物。
化合物可以作為構(gòu)象異構(gòu)體的混合物而存在。本發(fā)明的化合物包 括構(gòu)象異構(gòu)體的混合物和單一的構(gòu)象異構(gòu)體。
如本文所用的，術(shù)語"CrCt烷基"包括直鏈和支鏈的C廣Ct烷基， 例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁 基。
如本文所用的，"d-C4羥基烷基"是含有1至4個碳原子和羥基 的幾基烷基。
如本文所用的，術(shù)語"d-C4曱氧基烷基"是包含1至4個碳原子 烷基鏈和甲氧基的甲氧基烷基。如本文所用的，術(shù)語"Q-C4乙氧基烷基，，是包含1至4個碳原子 烷基鏈和乙氧基的乙氧基烷基。 藥物制劑
本發(fā)明的一個方面，提供了包含式I化合物(作為游離堿或其藥 學(xué)上可接受鹽的單一對映體、外消旋體或者其混合物)的藥物制劑， 用于預(yù)防和/或治療呼吸、心血管、神經(jīng)、疼痛、腫瘤、發(fā)炎和/或胃 腸疾病。
本發(fā)明的藥用組合物可用對于需治療病情而言的標準方式來給 予，例如，經(jīng)由口服、局部、腸胃外、口腔、鼻腔、陰道或直腸給藥 或者經(jīng)由吸入或吹入。為了這些目的，本發(fā)明化合物可以用本領(lǐng)域周 知的方法，制成例如片劑、小丸劑、膠嚢劑、水溶液或油溶液、懸浮 液、乳劑、霜劑、膏劑、凝膠劑、噴鼻劑、栓劑、吸入用的細粉或氣 溶膠或氣霧劑，以及腸胃外使用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸液)的無菌水 溶液或油溶液或懸浮液或無菌乳劑。
除了本發(fā)明化合物之外，本發(fā)明的藥用組合物還可包含，或者共 同給予(同時地或依次地)， 一種或多種可治療這里所述一種或多種病 情的藥物。
本發(fā)明藥用組合物人用式I化合物的日用劑量，通常為0.01至 25毫克/千克體重。或者，式I化合物的日用給予劑量為0.1至5毫克 /千克體重。依照本領(lǐng)域周知的原則，該日用劑量可以根據(jù)需要分次 給予，給予化合物的精確量和給藥途經(jīng)取決于受治患者的體重、年齡 和性別以及受治的特定病情。
通常單位劑型包含約1毫克至500毫克的本發(fā)明化合物。例如供 口服給藥的片劑或膠嚢，可含有多達250毫克(通常為5至100毫克) 的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實施例中，對于吸入 給藥，式(I)化合物或其藥學(xué)上可4矣受鹽的日給藥劑量為5至100毫克， 單一劑量或分成兩次至四次日用劑量。在其它實施例中，對于靜脈內(nèi) 或肌內(nèi)注射或輸液給藥，可以使用包含至多10。/。w/w(通常為5%w/w) 式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的無菌溶液或懸浮液。醫(yī)療和藥物用途
本發(fā)明提供了治療或預(yù)防病情(其中作用于NK受體的對速激肽 的拮抗作用是有益的)的方法，所述方法包括給予患者有效量的式 (I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了式(I)化合物或者 其藥學(xué)上可接受鹽在藥物制備中的用途，所述藥物用于可得益于作用 于NK受體的對速激肽的拮抗作用的病情。
式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物可用于生產(chǎn)藥 物，所述藥物用于預(yù)防或治療呼吸、心血管、神經(jīng)、疼痛、腫瘤和/ 或胃腸疾病。
這些病患的例子包括哮喘、過敏性鼻炎、肺病、咳嗽、感冒、 發(fā)炎、慢性阻塞性肺病、氣道反應(yīng)性疾病、風滲、高血壓、風濕性關(guān) 節(jié)炎、浮腫、血管新生、疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛、精神病、抑郁 癥、焦慮、阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease)、并奇神分裂癥、亨廷頓 氏病(Huntington's disease)、膀胱運動過強、尿失禁、飲食疾病、躁狂 抑郁癥、藥物依賴、運動障礙、認知障礙、肥胖、應(yīng)激病癥、排尿障 礙、躁狂、輕度躁狂和攻擊行為、雙相障礙、腫瘤、癌、纖維肌痛、 非心源性胸痛、胃腸運動過強、胃哞喘、克羅恩氏病(Crohn'sdisease)、 胃排空障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥(IBS)、炎性腸病(IBD)、 嘔吐、胃哮喘、胃動力疾病、胃食管反流病(GERD)或功能性消化不 良。
藥理學(xué)
用于FLIPR和結(jié)合分析的細胞轉(zhuǎn)染和培養(yǎng)
用人NK2受體(在pRc/CMV中的hNK2R cDNA, Invitrogen)或人 NK3受體(在pcDNA 3.1/Hygro (+)/IRES/CD8中的hNK3R, Invitrogen 載體，經(jīng)AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park改良(Invitrogen vector modified at AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park))穩(wěn)定轉(zhuǎn)染中國倉 鼠卵巢(CH0)K1細胞(來自 ATCC)。用陽離子液體試劑 LIPOFECTAMINETM (Invitrogen)轉(zhuǎn)染細胞，用1毫克/毫升Geneticin (G418, Invitrogen)挑選hNK2R轉(zhuǎn)染的細胞，用500微克/毫升Hygromycin (Invitrogen)挑選hNK3R轉(zhuǎn)染的細胞。借助于熒光活化細 胞分選儀(FACS)來收集單個細胞克隆，測試其在FLIPR分析(見下) 中的功能性，在培養(yǎng)基中擴增，凍存起來供以后使用。用人NK!受 體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細胞來自AstraZeneca R&D, Wilmington USA。將 人NK!受體cDNA(得自肺組織的RNA-PCR)亞克隆至pRcCMV (Invitrogen)。用磷酸釣進行轉(zhuǎn)染，用1毫克/毫升G418進行挑選。
用hNK!R、 hNK2R和hNK3R穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細胞，在加濕培 養(yǎng)箱中5%C02T，在含Glutamax 1、 10%胎牛血清(FBS)、 1%青 霉素/鏈霉素(PEST)的Nut Mix F12 (HAM)中進行培養(yǎng)，對于hNK!R 和hNK2R表達細胞補充有200《鼓克/毫升的Geneticin,對于hNK3R 表達細胞補充有500微克/毫升的Hygromycin。細胞在T175燒瓶中 培養(yǎng)，在70至80。/。鋪滿時常規(guī)傳代至20至25代。
評估所選試驗化合物抑制人Niq/NK^/NKL受體活化的活性 (FLIPR分析)
用以下方法來評估本發(fā)明化合物抑制NK!/NK2/NK3受體活化的 活性(測量結(jié)果為細胞內(nèi)CaZ Ki/NK2/NK3受體介導(dǎo)的增加)
將用人NId、 NKz或NK3受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細胞注入黑壁/ 透明底的96孔平板(Costar 3904)，每孔3.5x104細胞，在37。C的C02 培養(yǎng)箱中的標準生長培養(yǎng)基里培養(yǎng)大約24小時。在FLIPR分析之前， 向各96孔平板細胞中加入Ca2+敏感性染料Fluo-3 (TEFLABS 0116)， 其在加栽培養(yǎng)基中濃度為4)LiM，加載培養(yǎng)基由Nut Mix F 12 (HAM) 及Glutamax I, 22mM HEPES, 2.5mM Probenicid (Sigma P-8761)和 0.04。/。PluronicF-127(SigmaP-2443)組成，在37。C的(302培養(yǎng)箱中暗 處保存1小時。然后用多管道吸管在分析緩沖液(Hanks平衡的鹽溶液 (HBSS):包含20mM HEPES、 2.5mM丙磺舒Probenicid和0.1% BSA) 中將細胞洗滌三次，在最后洗滌結(jié)束時留下150微升。試驗化合物在 檢測緩沖液中的系列稀釋液(最終的DMSO濃度保持在1 %以下)，用 FLIPR(熒光成像平板讀數(shù)器)自動吸取至每個試驗孔中，用FLIPR CCD照相機記錄2分鐘預(yù)培養(yǎng)期的熒光強度(激發(fā)光488nm，發(fā)射光530nm)。然后用FLIPR向已含200微升分析緩沖液(含有試驗化合物 或載體)的每個孔中加入50微升物質(zhì)P(NKi特異性)、NKA (NK2特異 性)或Pro-7-NKB (NK3特異性)激動劑溶液(最終濃度相當于大約EC60 濃度)，再連續(xù)檢測熒光2分鐘。測定的響應(yīng)為激動劑加入后的峰值 相對熒光，從每種化合物10個點的濃度-響應(yīng)曲線計算ICs。。然后用 下式將IC5o轉(zhuǎn)化為pKB值
KB = IC50/1+ (用于分析的激動劑EC6o濃度/EC5Q激動劑)
pKB = -log KB
測定化合物對人NK,/NKyNK3受體的解離常數(shù)qa)(結(jié)合分析)
依照下面方法，由人NK、NK2或NK3受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細 胞來制備膜
細胞用Accutase⑧溶液分離，通過離心收集在含5 % FBS的PBS 中，在PBS中洗滌兩次，并以lx108細胞/毫升的濃度重新懸浮于 Tris-HCl 50 mM、 KC1 300 mM、 EDTA-N2 10 mM pH 7.4 (4。C)中。細 胞懸浮液用Ultra Turmx以12.000轉(zhuǎn)/分鐘(rpm)均勻化30秒。以 38.000xg離心均勻混合物(4。C)，并將顆粒重新懸浮于Tris-HC1(50 mM: pH7.4)中。重復(fù)一次均勻化，將均勻混合物在水上培養(yǎng)45分鐘。再 次如上所述將均勻混合物離心，并重新懸浮于Tris-HC1(50 mM, pH 7.4)中。該離心步驟總共重復(fù)三次。最后一次離心步驟之后，將顆粒 重新懸浮于Tris-HC1(50 mM)中，并用Dual Potter, 10strokes均勻化 形成均勻溶液，取部分供蛋白質(zhì)測定。將膜等分，于-8(TC冷凍至使 用。
在培養(yǎng)緩沖液(含有O.l %BSA、 40毫克/升枯草桿菌抗生素、完 全的不含EDTA的蛋白酶抑制劑雞尾酒片20片/升(Roche)和3mM MnCl2的50 mM Tris緩沖液(pH 7.4 RT))中，以200微升/孔的最終分 析體積，在96孔微量滴定板(非結(jié)合表面平板，Corning 3600)中，于 室溫下，進行進行放射配基結(jié)合分析。通過加入遞增量的試驗化合物， 繪制竟爭結(jié)合曲線。將試驗化合物溶解并連續(xù)稀釋于DMSO中，分 析中DMSO的終濃度為1.5 % 。加入50微升無標記的ZD 6021(非選擇性NK拮抗劑，終濃度為10pM)來測定非特異性結(jié)合。對于總的結(jié) 合，使用50微升的1.5。/。DMS0(終濃度)/培養(yǎng)緩沖液。在對hNK,r的 結(jié)合實驗中，使用卩H-Sar, Met(02)-物質(zhì)P](終濃度為4nM)。在對 hNK2r的結(jié)合實驗中，使用[3H-SR48968](終濃度為3nM)。在對hNK3r 的結(jié)合實驗中使用卩H-SR142801](終濃度為3nM)。將50微升放射配 基、3微升稀釋于DMSO中的實驗化合物和47微升培養(yǎng)緩沖液，與 5至10微克細胞膜在100微升i咅養(yǎng)緩沖液中混合，于室溫在微板振 蕩器上培養(yǎng)30分鐘。
然后通過在Filtermat B(Wallac)上快速過濾來收集膜(0.1。/。 BSA 和0.3。/。聚乙蹄亞胺(Sigma P-3143)中預(yù)浸)，使用Micro 96收集器 (Harvester) (Skatron Instruments,挪威)進行。通過收集器(Harvester) 用冰冷的洗滌緩沖液(含3mM MnCl2的50mM Tris-HCl, 4。C時pH為 7.4)來洗滌過濾器，并在5(TC干燥30至60分鐘。用微密封器 (Microsealer) (Wallac,芬蘭)將Meltilex閃爍片(scintillator sheet)融在 過濾器上，在(3-液體閃爍計數(shù)器(1450 Microbeta, Wallac,芬蘭)上對 過濾器計數(shù)。
用Cheng畫Pmsoff等式(Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973) 計算未標記配基的Ki值其中L為所用放射活性配基的濃度，IQ為 放射活性配基對受體的親和力(通過飽和結(jié)合測定)。
使用Excel Fit將數(shù)據(jù)擬合四參數(shù)等式
Ki = IC50/(l+(L/Kd》
結(jié)果
總體而言，所測試的本發(fā)明化合物，證明在pKB8至9范圍內(nèi)對 NKi受體有統(tǒng)計學(xué)上顯著的拮抗活性。對NK2受體，該pKB范圍為7 至9?？傮w上，對NK3受體的拮抗活性在pKB7至9范圍。
總體上，所測試的本發(fā)明化合物，證明在低濃度下有統(tǒng)計學(xué)上顯 著的CYP3A4抑制作用。依照Bapiro等；Drug Metab. Dispos. 29， 30-35 (2001)測定的ICso值總體大于15 ^M。
對hERG的活性式I化合物對hERG編碼的鉀通道的活性測定，可依照Kiss L等 人Assay Drug Dev Technol. 1 (2003), 127隱35:"High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp(高通量離 子通道藥理學(xué)基于平面陣列的電壓夾)"。
總體上，所測試的本發(fā)明化合物，證明在低濃度下具有統(tǒng)計學(xué)上 顯著的hERG活性。如上所述，測定的ICM)值總體上大于10 iliM。
代謝穩(wěn)定性
式I化合物的代謝穩(wěn)定性測定如下
生物轉(zhuǎn)化的速度，可以測定為代謝物的形成速率或者母體化合物 的消失速率。實驗設(shè)計包括用肝銀支粒體(通常0.5毫克/毫升)培養(yǎng)低濃 度底物(通常l.O pM)，在不同時間點(通常0、 5、 10、 15、 20、 30、 40分鐘)取出部分。試驗化合物通常溶于DMSO中。培養(yǎng)混合物中 DMSO濃度通常為0.1%或更少，因為更多溶劑會大大降低某些 CYP450的活性。在lOOmM磷酸鉀緩沖液中進行培養(yǎng)(pH為7.4， 37°C)。用乙腈或曱醇來終止反應(yīng)。用HPLC-MS分析母體化合物。
考慮微粒體蛋白濃度和肝重，由計算的半衰期(t,/2)來估計內(nèi)在清除率
Clint 。
總體而言，本發(fā)明化合物在高濃度時具有體外代謝穩(wěn)定性，如上 檢測的內(nèi)在清除率值，通常低于40微升/分鐘/毫克蛋白。 下表說明本發(fā)明化合物的性質(zhì)
3曙溴-N-((2S)-2-(4-氟苯基)-4-(3-[(8aR)-6-氧代六氫p比咯并卩,2國a] p比噪-2(1H)-基]氮雜環(huán)丁烷-1-基} 丁基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯曱酰胺 二鹽酸鹽(實施例1)
<formula>formula see original document page 19</formula>
生物學(xué)評估
沙鼠腳踏(foottap)(NKl特異性實驗?zāi)Ｐ?雄性Mongolian沙鼠(60至80克)購自Charles River，德國。 一到， 就將它們IO只一組，隨意供給食物和水，養(yǎng)在溫濕度控制的儲存室 里。實驗之前至少留7天讓動物適應(yīng)居住條件。每只動物只能使用一 次，實驗之后立即通過心臟穿刺或服用致死過量戊巴比妥鈉處死。
沙鼠用異氟烷麻醉?？赡艿腃NS可滲透NK1受體拮抗劑，經(jīng)腹 膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下給予。用激動劑刺激之前，在各時間點(通常30 至120分鐘)給予化合物。
用異氟烷使沙鼠輕微麻醉，在前自上的皮膚作一小切口。使用帶 4毫米長針的Hamilton注射器，icv給予5微升lOpmol的ASMSP(選 擇性的NK1受體激動劑)。夾住傷口，將動物放在小的塑料籠中，讓 其醒過來。將籠子放在充滿水的塑料管道上，該管道經(jīng)由壓力傳感器 與電腦相連。記錄后腳踏數(shù)(number of hind feet taps)。
糞粒產(chǎn)量(NK2特異性實驗4莫型)
式I化合物的體內(nèi)效果(NK2)，可如The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001), pp. 559-564所述，使用沙鼠，通 過測量NK2受體激動劑導(dǎo)致的沙鼠糞粒產(chǎn)量來確定。
結(jié)腸直腸擴張模型
對沙鼠進行結(jié)腸直腸擴張(CRD)試驗，如前對大鼠和小鼠的描述 (Tammpere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstr6m E. Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings(通過壓力計記錄來評估大 鼠對有毒結(jié)腸直腸擴張的假情感反應(yīng)).Pain 2005; 116: 220-226; Arvidsson S, Larsson M, Larsson H, Lindstrom E, Martinez V. Assessment of visceral pain-related pseudo-affective responses to colorectal distension in mice by intracolonic manometric recordings(通過 結(jié)腸內(nèi)壓力計記錄來評估小鼠對結(jié)腸直腸擴張的內(nèi)臟疼痛相關(guān)假情 感的反應(yīng)).J Pain 2006; 7: 108-118)，稍作修改。筒而言之，實驗之前 讓沙鼠每天適應(yīng)Bollmann籠30至60分鐘，連續(xù)三天，以降低由于 約束應(yīng)力的運動假象。在輕微異氟烷(Forene， Abbott Scandinavia AB， Solna,瑞典)麻醉期間，將具有連接導(dǎo)管的2厘米聚乙烯氣i求(自制)插入遠端結(jié)腸，氣球底部距離肛門2厘米。用膠帶將導(dǎo)管固定在尾巴 上。使氣球與壓力傳感器(P-602, CFM-k33, 100 mmHg, Bronkhorst HI-TEC, Veenendal,荷蘭)相連。實驗開始前至少15分鐘，讓沙鼠在 Bollma皿籠子中從鎮(zhèn)靜狀態(tài)恢復(fù)。
用定制恒壓器(AstraZeneca， M6lndal，瑞典)來操縱充氣和氣球壓 力控制。使用標準計算機上運行的定制計算機軟件(PharmLab on-line 4.0)來控制恒壓器并收集數(shù)據(jù)。所用的擴張范例包括80mmHg 12次重 復(fù)的階段性擴張(phasic distension)。脈沖持續(xù)時間為每隔5分鐘30秒。 在CRD范例之前腹膜內(nèi)(i.p.)注射給予化合物或其各自的載體。每只 沙鼠在不同時候接受載體和化合物(試驗之間至少相隔兩天)。因此， 每只沙鼠作為其自身的載體對照。
用單獨的釆樣速率對模擬輸入通道進行采樣，對信號進行數(shù)字濾 波。以50個樣品/秒的速率，對氣球壓力信號進行采樣。使用1Hz高 通量濾波器，分離收縮導(dǎo)致的壓力變化與恒壓器產(chǎn)生的慢變化壓力。 壓力發(fā)生器和壓力傳感器之間的氣流阻力進一步增強了動物腹部收 縮所產(chǎn)生的壓力變化。使用定制計算機軟件(PharmLab off-line 4.0)來 確定高通量過濾的氣球壓力信號大小。計算脈沖前30秒(即，基線響 應(yīng))和脈沖期間的高通量過濾的氣球壓力信號的平均整流值(ARV)。在 計算高通量過濾的氣球壓力信號大小時，每次脈沖第一秒和最后一秒 的信號不計，因為這些反映的是充氣和放氣期間恒壓器產(chǎn)生的假信 號，而不是來自動物的信號。
制備方法
在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物或其鹽的方法，所述 方法包括
a)式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>其中Het如前所述；L'是離去基； 其中，如有必要，任何其它官能團被保護，并
i) 除去任何保護基；
ii) 任選形成藥學(xué)上可接受的鹽。
保護基通常選自文獻上或熟練化學(xué)家周知的適用于保護所述基 團的任何基團，可通過常規(guī)方法《I入或除去；例如見Protecting Groups in Organic Chemistry (有機化學(xué)中的保護基)；Theodora W. Greene 。選 擇除去方法，以便在除去保護基的同時對分子中其它基團的影響最 小。
式(m)和(iv)化合物在還原性烷基化條件下進行反應(yīng)。反應(yīng)通常 在非極端溫度下(例如o至40°C),在基本惰性的溶劑中(例如二氯甲 烷)進行。典型的還原劑包括硼氫化物(例如氰基硼氬化鈉)。
式(ni)和(v)化合物在烷基化條件下進行反應(yīng)。通常在式(v)化合 物中L是離去基，例如卣素或烷基磺酰氧基。反應(yīng)通常在升高的溫度
(例如30至130。C)下，在基本惰性的溶劑(例如DMF)中進行。
式(in)化合物為已知的，或者可以用常規(guī)方法來制備。式(iv)化 合物的制備方法例如，式(vii)化合物與式(vm)化合物在常規(guī)酰化條
件下進行反應(yīng)<formula>formula see original document page 23</formula>
式(v)化合物的制備方法例如，式(vii)化合物與式(ix)化合物在常 規(guī)?；瘲l件下反應(yīng)一H
OX)
其中L為前所述,
,其中
是酸或活化的酸衍生物。這種活化的酸衍生物是文獻中周知的。 它們可以由酸原位形成，或者經(jīng)制備、分離隨后反應(yīng)。通常L'是氯， 以形成酰基氯。?；磻?yīng)通常于非極限溫度下，在非親核石咸(例如N,N-二異丙基乙胺)存在下，在基本惰性溶劑(例如二氯曱烷)中進行。
式(VIII)化合物和式(IX)化合物是已知的，或者可用常規(guī)方法制備。
實施例 工作實施例
應(yīng)強調(diào)的是，由于構(gòu)象異構(gòu)體的存在，本發(fā)明化合物的NMR光 語通常非常復(fù)雜。認為這是由于圍繞酰胺鍵和/或芳基鍵緩慢旋轉(zhuǎn)的 結(jié)果。以下縮寫用于化合物NMR數(shù)據(jù)的表達s-單峰；d-雙峰；t-三峰；qt-四峰；qn-五峰；m-多峰；b-寬的；cm-復(fù)雜多峰(可包括寬 峰)。
以下實施例將描述Cf旦不限制)本發(fā)明。
以下縮寫用于實驗中Boc(叔丁氧基羰基)，DIPEA(N,N-二異丙 基乙胺)，DMF(N,N-二曱基曱酰胺)，TBTU(N,N,N',N'-四曱基-O-(苯 并三唑-l-基)脲四氟硼酸鹽)，THF(四氫呋喃)，IPA(2-丙醇)和RT(室溫)。實施例1
3-溴-N-"2SV2-(4-氟苯基V4-U4(8aRV6-氧代六氫吡咯并『l,2-al 吡嗪-2(1 H)-基l氮雜環(huán)丁烷-1 -基} 丁基VN-曱基-5 三氟甲基)苯曱酰胺
二鹽酸鹽
向3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟曱基) 苯曱酰胺(見方法3; 106毫克，0.24毫摩爾)和(8aR)-2-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡咯并[l,2-a]吡溱-6(2H)-酮(見方法 1; 35毫克，0.18毫摩爾) 的甲醇(7毫升)溶液中，加入氰基硼氫化鈉(73毫克，1.2毫摩爾)、氯 化鋅(77毫克，0.56毫摩爾)在少量曱醇中的混合物。室溫下攪拌反應(yīng) 混合物15分鐘，然后蒸發(fā)除去〖容劑。殘余物在乙酸乙酯和NaHC03 水溶液之間分配，然后分離水溶液，再用乙酸乙酯萃取一次。蒸發(fā)除 去溶劑。用乙腈和0.1M乙酸銨水溶液的混合物通過反相色譜法來純 化產(chǎn)物。將適當?shù)牟糠趾喜?，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。水性殘余物用乙酸乙酯 萃取，有機溶液經(jīng)MgS04干燥。蒸發(fā)除去溶劑后將殘余物溶于少量 水中。加入幾滴稀鹽酸，冷凍干燥除去溶劑。獲得白色粉末的標題化 合物68毫克(54%)。 NMR (500 MHz, CDC13): 1.7-4.8 (cm, 26H), 7.0-8.0 (cm, 7H); LCMS: m/z 626 (M+l)+。
實施例2
3-溴-N-(T2SV2-(4-氟苯基V4"3-『(8aSV6-氡代六氫吡咯并l"l,2-al 吡嗪-2nHV基l氮雜環(huán)丁烷-l-基i丁基VN-甲基-5-(三氟曱基)苯曱酰胺 二鹽酸鹽<formula>formula see original document page 26</formula>通過使用實施例1中所述同樣的還原性烷基化方案來制備標題
化合物，但是使用(8aR)-2-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡咯并[1,2-a]吡溱 誦6(2H)-酮(見方法2)作為胺(產(chǎn)率，37%)。 & NMR (500 MHz, CDC13): 1.7-4.9 (cm, 26H)， 7.0-8.0 (cm, 7H); LCMS: m/z 626 (M+l)+。
3-溴-N"(2SV2-f4-氟苯基V443-(6-氡代八氫-2H-吡啶并[l,2-al吡 嗪-2-基)氮雜環(huán)丁烷-l-基l丁基卜N-曱基-5-(三氟曱基)苯曱酰胺二鹽
酸鹽<formula>formula see original document page 26</formula>向3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟曱基) 苯曱酰胺(見方法3; 100毫克，0.22毫摩爾)和2-氮雜環(huán)丁烷-3-基八 氪-6H-吡啶并[l,2-a]吡溱-6-酮(見方法4; 58毫克，0.28毫摩爾)的二 氯曱烷(3毫升)溶液中，加入DIPEA(116毫克，0.90毫摩爾)和三乙酰 氧基硼氫化鈉(66毫克，0.31毫摩爾)。氮氣下于室溫攪拌反應(yīng)混合物 2小時。溶液用NaHC03水溶液洗滌兩次，有機溶劑經(jīng)相分離柱干燥。 蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(氨飽和的曱醇-二氯曱烷1 %至10 %)純化。將恰當?shù)牟糠趾喜ⅲ琲走轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，然后將殘余物溶于少 量乙腈/水中。加入幾滴稀鹽酸，冷凍干燥除去水。獲得白色固體的 標題化合物114毫克(70%)。 }H NMR (500固z, CDC13): 1.4-3.8 (cm, 27H), 4.6 (d, 1H), 6.8-7.4 (cm, 6H), 7.7 (s, 1H); LCMS: m/z 640 (M+l)+。
實施例3實施例4
3隱溴-N-(T2SV2-(4-氟苯基V4"3-〖(9aR或9aS)-6-氧代八氬-2H-吡 啶并U.2-al吡嗪-2-基l氮雜環(huán)丁烷-l-基l丁基VN-曱基-5-f三氟曱基)苯
甲酰胺<formula>formula see original document page 27</formula>
向3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基) 苯曱酰胺(見方法3; 267毫克，0.30毫摩爾)和方法5中所述2-氮雜 環(huán)丁烷-3-基八氫-6H-吡啶并[l,2-a]吡溱-6-酮的對映體之一(74毫克， 0.35毫摩爾)的二氯曱烷(3毫升)溶液中，加入DIPEA(150毫克，1.15 毫摩爾)和三乙酰氧基硼氫化鈉(86毫克，0.41毫摩爾)。在氮氣下室 溫攪拌反應(yīng)混合物2.5小時。溶液用NaHC03水溶液洗滌兩次，有機 溶劑經(jīng)相分離柱干燥。蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(氨飽和的 甲醇-二氯曱烷1%至10%)純化。將恰當?shù)牟糠趾喜?，蒸發(fā)除去溶劑。 獲得白色泡沫的標題化合物133毫克(68%)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13): 1.2-3.8 (cm, 27H), 4.6 (d, 1H), 6.7-7.4 (cm, 6H)， 7.7 (s, 1H); LCMS:m/z640 (M+l)+。
3-溴-N-(T2S)-2-(4-氟苯基)-4-(3-f(9aR或9aS)-6-氧代八氫-2H-吡 啶并『1.2-a1吡嗪-2-基l氮雜環(huán)丁烷-1-基} 丁基VN-曱基-5-(三氟甲基)苯 曱酰胺
實施例5通過使用實施例4中所述同樣的還原性烷基化方案來制備標題 化合物，但是使用方法6中所迷2-氮雜環(huán)丁烷-3-基八氬-6H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-6-酮的相反對映體作為胺(產(chǎn)率，67 % )。 ]H NMR (400 MHz: CDC13): 1.2-3.8 (cm, 27H), 4.5-4.6 (d, 1H), 6.7-7.4 (cm, 6H), 7.7 (s, 1H); LCMS: m/z640 (M+l)+。
3-溴-N-R2SV2"4-氟苯基)-4-『3-(4-乙酰基哌嗪-l-基)氮雜環(huán)丁烷 -1 -基l丁基卜N-曱基-5-f三氟甲基)苯曱酰胺
將3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基) 苯曱酰胺(見方法3; 11.2克，25毫摩爾)溶于甲醇(50毫升)和三乙胺 (3.5毫升，25毫摩爾)中。將溶液和另一部分三乙胺(3.5毫升，25毫 摩爾)一起轉(zhuǎn)移至裝有l(wèi)-乙?；?4-氮雜環(huán)丁烷-3-基哌溱二鹽酸鹽的燒 瓶中(見WO 96/05193; 8.4克，32.6毫摩爾)。室溫攪拌混合物45分鐘， 然后用1小時分次加入三乙酰lL基硼氫化鈉(8.0克，37.6毫摩爾)。 室溫攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。加入水(0.45毫升)，然后蒸發(fā)除去大 部分溶劑。將殘余物溶于曱苯(56毫升)中，然后在加熱至40。C的同 時，加入10%NaOH水溶液(55毫升)。在45。C劇烈攪拌該混合物5 分鐘。分離除去水層，有機溶液留在通風櫥中過夜。在嘗試幾次從不
實施例6同溶劑中使產(chǎn)物結(jié)晶之后，經(jīng)硅膠色譜法純化化合物(氨飽和的甲醇-二氯曱烷l%至10%)。 獲得白色泡沫的標題化合物8.3克(54%)。H NMR (500 MHz, CDC13): 1.4-1.8 (cm, 2H), 2.0 (s, 3H), 2.1-3.8 (cm, 21H)， 6.8-7.4 (cm, 6H), 7.7 (s， 1H); LCMS: m/z 614 (M+l)+。 實施例7
3-澳-N-K2SV2-(4-氟苯基V4-『3-(4-丙?；哙?l-基)氮雜環(huán)丁烷 -1 -基l 丁基卜N-曱基-5一三氟曱基)苯甲酰胺二鹽酸鹽
F
將3-溴->1-[(28)-2-(4-氟苯基M-氧代丁基]-N-曱基-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺(見方法3; 165毫克，0.4毫摩爾)和1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙?；哌?見方法7; 80毫克，0.41毫摩爾)溶于二氯曱烷(IO毫升) 和少量無水曱醇(0.2毫升)中。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(157毫克， 0.74毫摩爾)和DIPEA(143毫克，1.11毫摩爾)。室溫攪拌反應(yīng)混合物 2.5小時，然后用二氯甲烷稀釋。溶液用NaHC03水溶液洗滌兩次， 然后用鹽水洗滌兩次。通過相分離柱分離有機相后，蒸發(fā)除去溶劑。 產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化(甲醇-二氯曱烷5:95)。將油狀產(chǎn)物溶于2M的 鹽酸中，然后冷凍干燥除去溶劑。獲得白色固體的標題化合物120毫 克(48%)。 'H NMR (500 MHz， CDC13): 1.2-3.8 (cm, 28H), 6.8-7.8 (cm, 7H); LCMS: m/z 628 (M+l)+。
實施例8
3-溴-N-K2SV2-(4-氟苯基V443-(4-氡代六氫吡嗪并『2,l-cin,41噁 嗪-8nH)-基〗氮雜環(huán)丁烷-l-基l丁基卜N-甲基-5-(三氟甲基)苯曱酰胺<formula>formula see original document page 30</formula>
F
將8-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嗯嗪-4(3H)-酮鹽酸 鹽(見方法8; 43毫克，0.17毫摩爾)溶于甲醇(3毫升)和幾滴水與乙酸 (0.2毫升)中。向前面溶液中加入3-溴-N-[(2S)-2(4-氟苯基)-4-氧代丁 基]-N-曱基-5-(三氟甲基)苯曱酰胺(見方法3; 80毫克，0.18毫摩爾) 的曱醇(l毫升)溶液和(聚苯乙烯基甲基)-三甲基銨氰基硼氫化物(4.2 毫摩爾/克，47毫克，0.25毫摩爾)。用微波單節(jié)加熱將反應(yīng)混合物于 120。C加熱5分鐘。過濾除去樹脂，并用甲醇洗滌。蒸發(fā)濃縮濾出液。 用反相色語法純化產(chǎn)物(乙腈-0.1M曱酸銨和0.1M甲酸的水溶液，10 %至50%)。蒸發(fā)后冷凍干燥，除去收集部分的溶劑。殘余物在二氯 曱烷和NaHC03水溶液之間分配。通過相分離柱分離兩相，然后蒸發(fā) 除去有機溶液的溶劑。得到標題化合物50毫克(44%)。 'HNMR(500 MHz, CD3OD): 1.5-1.7 (b, IH), 1.7-2.0 (cm, 3H), 2.2-4.2 (cm, 21H), 4.5 (d, 1H), 7.0-7.6 (cm， 6H), 7.9 (d, 1H); LCMS: m/z 642 (M+l)+。
實施例9
3-溴-N-(T2SV2-(4-氟苯基)-44344-f四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪-l-基l 氣雜環(huán)丁烷-1 -基} 丁基VN-曱基-5 -(三氟曱基)苯甲酰胺
<formula>formula see original document page 30</formula>
使用實施例8所述同樣的還原性烷基化方案來制備標題化合物， 但是使用l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌溱(見方法9)作為胺(產(chǎn)率，60%)。 ，H NMR (500 MHz, CD3OD): 1.5-4.9 (cm， 30H), 7.0-8.0 (cm, 7H); LCMS: m/z 670 (M+l)+。 實施例10
3"fN-((2SV2-r4-氟苯基)-4-D-『4-(甲氧基乙?；?哌嗪-l-基l氮 雜環(huán)丁烷-l-基l 丁基)-N-曱基-5-(三氟甲基)苯曱酰胺
F
使用實施例8所述同樣的還原性烷基化方案來制備標題化合物， 但是使用l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-(甲氧基乙酰基)哌溱(見方法IO)作為 胺(產(chǎn)率，68%)。 'HNMR(500顧z, CD3OD): 1,5-1.9 (cm, 2H), 2.2-3.6 (cm, 22H)， 3.7 (m, 1H)， 3.9 (t， 1H), 4.2 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.2- 7.3 (d, 1H), 7.3-7.6 (m, 2H), 7.9 (d, 1H); LCMS: m/z 644 (M+l)+。
實施例11
3-溴-N- V2-(4-氟苯基V4-3-(4-乙醇?；哙?1 -基)氮雜環(huán)丁 烷-l-基l丁基卜N-曱基-5一三氟曱基)苯曱酰胺
F
使用實施例8所述同樣的還原性烷基化方案來制備標題化合物， 但是使用2-(4-氮雜環(huán)丁烷-3-基哌溱小基)-2-氧代乙醇(見方法ll)作 為胺(產(chǎn)率，50%)。 'HNMR (500 MHz, CD3OD): 1.6-1.9 (cm, 2H),2.2-3.6 (cm, 19H), 3.7 (m, 1H)， 3.9 (m, IH), 4.2 (s, 2H), 7.0 -7.6 (m， 6H), 7.9 (d， IH); LCMS: m/z 630 (M+l)+。 實施例12
3-溴-N-K2SV2"4-氟苯基V4-D-『(9aSV4-氧代六氫吡嗪并 『2、l-cl『l,41噁嗪-8nHV基l氮雜環(huán)丁烷-l-基i丁基VN-曱基-5"三氟甲
基)苯曱酰胺
向3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-曱基-5-(三氟曱基) 苯曱酰胺(方法3; 100毫克，0.22毫摩爾)和(9aS)-8-氮雜環(huán)丁烷-3-基 六氫吡。秦并[2,l-c][l,4]嚼溱-4(3H)-酮(見方法12;約0.20毫摩爾)的乙 醇(20毫升)溶液中，加入氰基硼氫化鈉(125毫克，2.0毫摩爾)和氯化 鋅(135毫克，0.99毫摩爾)的曱醇(IO毫升)溶液。室溫攪拌反應(yīng)混合 物10分鐘，然后蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在乙酸乙酯(50毫升)和水(20 毫升)中分配。有機溶液用鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。蒸發(fā)除去 溶劑，將殘余物溶于乙腈(IO毫升)、乙酸(IOO毫克)和水(20毫升)的 混合物中。用乙腈和0.1M乙酸4妄水溶液的混合物通過反相色譜法來 純化產(chǎn)物。將適當?shù)牟糠趾喜?，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。水性殘余物用乙酸乙 酯萃取，有機溶液經(jīng)Na2S04干燥。蒸發(fā)除去溶劑。獲得標題化合物 80毫克(55 %)。 ！HNMR (400 MHz, CDC13): 0.9-3.8 (cm, 21.5H), 3.9 (d, 1H), 4.1-4.2 (qt, 2H), 4.4 (b, 0.5H), 4.5-4.6 (d, 1H), 6.6-7.5 (cm, 6H), 7.8 (s, IH); LCMS: m/z 642 (M+l)+。
實施例13
3-溴-N-(T2SV2"4-氟苯基V4"34(9aRV4-氣代六氫吡嗪并 『2,l-cl「l,41噁嗪-8nHV基l氮雜環(huán)丁烷-l-基i丁基)-N-曱基-5-(三氟甲
基)苯曱酰胺使用實施例12所述同樣的還原性烷基化方案來制備標題化合 物，但是使用(9aR)-8-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫-吡嗪并[2,l-c][l,4]嗯嗪 -4(3H)-酮(見方法13)作為胺(產(chǎn)率，40%)。 ，H NMR (400 MHz, CDC13): 0.9-3.8 (cm, 21.7H), 3.9 (dd, 1H)， 4.0-4.2 (qt, 2H), 4.3-4.4 (b, 0.3H), 4.5-4.6 (d, 1H), 6.8-7.4 (cm, 6H), 7.7 (s, 1H); LCMS: m/z 642 (M+l)+。
實施例14
3-溴—N-『(7S)-443-『4-(環(huán)丙基羰基)哌嗪-l-基l氮雜環(huán)丁烷-l-基}_2-(4-氟苯基)丁基l-N-甲基-5-(三氟曱基)苯曱酰胺二鹽酸鹽
向3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-曱基-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺(方法3; 450毫克，1.0毫摩爾)和l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-(環(huán) 丙基羰基)哌嗪(見方法14;約0.9毫摩爾)的甲醇(50毫升)溶液中，加 入氰基硼氫化鈉(250毫克，4.0毫摩爾)和氯化鋅(270毫克，2.0毫摩 爾)的甲醇(30毫升)溶液。室溫4覺拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后蒸發(fā)除 去溶劑。殘余物在乙酸乙酯(50毫升)和水(20毫升)中分配。有機溶液 用鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于乙 酸乙酯中。通過硅膠色譜法來純化產(chǎn)物，先用乙酸乙酯洗脫，然后用 乙酸乙酯、甲醇和三乙胺的(9:1:1)混合物洗脫。將適當?shù)牟糠趾喜ⅲ?旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，然后殘余物用二氯曱烷共蒸發(fā)兩次。將殘余物溶于二氯甲烷中，向該溶液中加入HCl飽和的二乙醚(l毫升)。蒸發(fā)除去溶 劑，然后殘余物與二氯曱烷共蒸發(fā)兩次。獲得標題化合物220毫克(30 %)。 & NMR (400 MHz, CDC13): 0.8-1.0 (cm, 4H)， 1.2-4.7 (cm, 24H), 6.9-8.0 (cm， 7H): m/z 640 (M+l)+。 實施例15
3-溴-N-『(2S)-4-『3"4-丁?；哙?l-基)氮雜環(huán)丁烷-l-基l-2-(4-氟 苯基)丁基l-N-曱基-5-(三氟曱基)苯曱酰胺二鹽酸鹽
向3Ji-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟曱基) 苯曱酰胺(方法3; 450毫克，1.0毫摩爾)和l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-(環(huán) 丙基要 )哌嗪(見方法15;約0.9毫摩爾)的甲醇(50毫升)溶液中，加 入氰基硼氫化鈉(250毫克，4.0毫摩爾)和氯化鋅(270毫克，2.0毫摩 爾)的甲醇(30毫升)溶液。室溫攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后蒸發(fā)除 去溶劑。殘余物在乙酸乙酯(50毫升)和水(20毫升)中分配。有機溶液 用鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04千燥。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于乙 酸乙酯中。通過硅膠色譜法來純化產(chǎn)物，先用乙酸乙酯洗脫，然后用 乙酸乙酯、曱醇和三乙胺的(9:1:1)混合物洗脫。將適當?shù)牟糠趾喜ⅲ?旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，然后殘余物用二氯甲烷共蒸發(fā)兩次。將殘余物溶于二 氯甲烷中，向該溶液中加入HCl飽和的二乙醚(l毫升)。蒸發(fā)除去溶 劑，然后殘余物與二氯曱烷共蒸發(fā)兩次。獲得標題化合物220毫克(30 %)。 & NMR (400 MHz, CD3OD): 0.8-1.0 (t， 3H), 1.5-1.6 (qt, 2H), 1.8-2.2 (cm, 3H), 2.4 (t, 2H)， 2.6-4.6 (cm， 20H), 7.0-7.6 (cm, 6H), 7.9 (d, 1H); LCMS: m/z 642 (M+l)+。
實施例163"^N4(2S)-2-(4-氟苯基)-4-『3-(4-異丁?；哙盒』?氮雜環(huán)丁 烷-1 -基l 丁基VN-曱基-5-(三氟甲基)苯曱酰胺二鹽酸鹽oF使用實施例15所述同樣的還原性烷基化方案來制備標題化合 物，但是使用l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-異丁?；?。秦(見方法16)作為胺 (產(chǎn)率，29%)。 ^ NMR (400 MHz, CD3OD): 1.1 (d, 6H), 1.8-2.2 (cm, 3H), 2.6-4.6 (cm, 21H), 6.8-7.6 (cm, 6H), 7.9 (d, 1H); LCMS: m/z 642 (M+l)+。起始物料的制備上述實施例的起始物料，或者外購，或者使用標準方法由已知材 料而容易制得。例如，以下反應(yīng)是一些起始物料的例子(而非限制)。 方法1(8aR)-2-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡咯并『U-al吡嗪-6(2H)-酮(a) (SaR)-2-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-!3-基]六氫吡咯并[l,2-a〗 吡喚-6(2H)-酮將(8aR)-六氫吡咯并[l,2-a]吡溱-6(2H)-酮(見WO 03/066635; 0.17 克，1.2毫摩爾)、l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基曱烷磺酸酯(見J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729; 0.40克,1.3毫摩爾)和三乙胺(0.20毫升，1.4毫 摩爾)溶于乙腈中。用微波單節(jié)加熱將混合物在150。C加熱15分鐘， 然后蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在乙酸乙酯和NaHC03水溶液之間分配， 水相進一步用乙酸乙酯萃取。有機相干燥后，蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化(甲醇-二氯甲烷5:95)。獲得淺黃色油狀的 (8aR)-2-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡溱 畫6(2H)誦酮0.23克(54%)。 'HNMR (500 MHz, CDC13): 1.5-1.6 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.6-2.7 (d， 1H), 2.8 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 3H), 3.0 (qn, 1H), 3.4 (t, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (d, 1H)， 4.4 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.2-7.3 (m， 4H), 7.4 (m, 4H); LCMS: m/z 362 (M+l)+。(b) (8aR)-2-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡咯并[l,2-a〗吡溱-6(2H)-酮 將(8aR)-2-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]六氫吡咯并[l,2-a]吡 。秦-6(2H)-酮(0.23克，0.64毫摩爾)溶于乙酸(20毫升)中，向所得溶液 中加入氫氧化釔/碳(0.33克)。于室溫氫氣下(5巴)攪拌混合物48小時， 然后用Celite⑧過濾除去催化劑。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于乙醇 中。溶液經(jīng)陽離子交換柱(Isolute SCX-2, IO克)過濾。柱子用乙醇洗 滌，然后產(chǎn)物用氨飽和的甲醇洗脫。蒸發(fā)除去溶劑，得到標題混合物 0.10克(84%) ,H NMR (500 MHz, CDC13): 1.5-1.6 (m， 2H), 1.8 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 2H)， 2.7 (d, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.2 (qn， 1H), 3.5-3.7 (m, 4H), 4.0 (dd, 1H)。(8aSV2-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡咯并『l,2-al吡嗪-6〖2HV酮(a) (8aS)-2-[ 1 -(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]六氫吡咯并[1 ，2-a〗 吡溱-6(2H)-酮使用方法la中所述的N-烷基化反應(yīng)方案來制備標題化合物，但 是使用(8aS)-六氫吡咯并[l,2-a]吡喚-6(2H)-酮(見WO 03/066635)作為 胺(產(chǎn)率，56%)。 ^NMR(500MHz,CDCl3): 1.5-1.6 (qn，2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.6-2.7 (d， 1H), 2.8 (d, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.0 (qn, 1H), 3.4 (t， 2H), 3.6 (m, 1H)， 4.0 (d, 1H), 4.4 (s，方法21H), 7.1-7.2 (t, 2H), 7.2-7.3 (t, 4H), 7.4 (t, 4H); LCMS: m/z 362 (M+l)(b) (8aS)-2-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡咯并[1 ，2-a]吡。秦-6(2H)-酮 使用方法lb中所述的氫化反應(yīng)方案來制備標題化合物，但是使 用(8aS)-2-[ 1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]六氫敗咯并[1 ，2-a]他溱 -6(2印曙酮作為底物(產(chǎn)率，73%)。 'H NMR (500 MHz，CDCl3): 1.5-1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.6-2.8 (d, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.2-3.4 (m， 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 4.0 (dd, 1H)。3-溴-N-『(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氣代丁基l-N-曱基-5-(三氟曱基)苯甲酰胺(a) 3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-l-基]-N-曱基-5-(三氟甲基)苯曱酰胺向[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-l-基]曱基胺(見Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265-270; 0.54克，2.8毫摩爾)和3-溴-5-三氟甲基苯甲酸 (0.81克，3.0毫摩爾)的DMF(7毫升)溶液中，加入TBTU(0.96克，3.0 毫摩爾)和DIPEA(1.41克，10.9毫摩爾)。于室溫氮氣下攪拌反應(yīng)混 合物過夜，然后在乙酸乙酯和NaHC03水溶液中分配。水相用乙酸乙 酯萃取三次。合并的有機溶液用水洗滌三次，然后經(jīng)相分離柱干燥。 蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷10%至17%)。 獲得3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-l-基]-N-曱基-5-(三氟曱基)苯 曱酰胺0.86克(68%)。H NMR (500 MHz, CDC13): 2.1-3.8 (cm, 8H), 4.9-5.1 (m, 2H), 5.5-5.8 (m, 1H), 6.8-7.4 (cm, 6H)， 7.8 (s, 1H)。(b) 3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-曱基-5-(三氟甲基) 苯曱酰胺方法337氟苯基)戊-4-烯-l-基]-N-甲基-5-(三氟曱基) 苯甲酰胺(0.86克，1.9毫摩爾)的丙酮(45毫升)溶液中，加入Os04 (2.5%/叔丁基醇，0.49毫升，0.039毫摩爾)和4-甲基嗎啉-4-氧化物(0.41 克，3.5毫摩爾)。于室溫氮氣下攪拌溶液過夜，然后加入NaHSO"39 %, 45毫升)水溶液。攪拌混合物2小時，用水稀釋，然后用二氯曱 烷萃取兩次。合并的有機溶液用相分離柱分離，蒸發(fā)除去溶劑。將殘 余物(1.08克)溶于THF(18毫升)和水(4.5毫升)中，向所得溶液中加入 NalO4(0.73克，3.4毫摩爾)。室溫氮氣下攪拌混合物過夜?；旌衔镌?二氯甲烷和水之間分配。水相用二氯甲烷萃取，然后合并的有機溶液 用鹽水洗滌，并用相分離柱分離。蒸發(fā)除去溶劑，獲得標題化合物 0.78克(90%)。 ]HNMR (500 MHz, CDC13): 2.4-4.4 (cm, 8H), 6.8-7.8 (cm: 7H), 9.8 (s, 1H); LCMS: m/z 447 (M-l)+。(a) 2-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]八氫-6H-吡啶并[l,2-a]吡向l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-酮(見Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194, 1.32克，5.6毫摩爾)和八氬-6H-吡啶并[l,2-a]吡溱 陽6-酮鹽酸鹽(Bioorg. Med. Chem.; 2004; 71-86; 1.30克，6.8毫摩爾)的 曱醇(10毫升)溶液中，加入乙酸(l毫升)。該溶液與(聚苯乙烯基甲基) 三甲基銨氰基硼氫化物(4.2毫摩爾/克，1.67克，8.8毫摩爾)混合，用 微波單節(jié)加熱將混合物于120。C加熱5分鐘。過濾除去樹脂后，蒸發(fā) 除去溶劑。產(chǎn)物用氨飽和的甲醇(2%)和二氯曱烷的混合物通過硅膠色 譜法純化。獲得油狀的2-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]八氫-6H-吡啶并[l，2誦a]吡口秦-6畫酮0.58克(28 %)。 JH NMR (500 MHz, CDC13): 1.4 (q, 1H), 1.7 (t, 2H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 1H)， 2.4-2.5 (d, 1H),方法42-氮雜環(huán)丁烷-3-基八氫-6H-吡啶并「l,2-al吡嗪-6-酉同2.7-2.8 (t, 3H), 3.0 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 3H), 4.5 (s, 1H), 4.6 (d, 1H), 7.2(m, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 4H); LCMS: m/z 376 (M+l)+。 (b) 2-氮雜環(huán)丁烷-3-基八氫-6H-吡啶并[l,2-a]吡溱-6-酮 使用方法lb所述的氫化反應(yīng)方案來制備標題化合物，但是使用2-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]八氫-6H-吡啶并[l,2-a]吡溱-6-酮作為底物(產(chǎn)率，99%)。 LCMS:m/z210(M+l)+。 方法52-氮雜環(huán)丁烷-3-基八氫-6H-吡啶并『l,2-al吡嗪-6-酮的對映體之(a) (+)-2-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]八氫-6H-吡啶并[l,2-a] p比。秦-6-酮2-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]八氫-6H-吡啶并[l,2-a]吡溱 -6-酮(見方法4a)的兩種對映體，通過手性色譜法用Chimlcel⑧OD柱 (250x20毫米)分離。流動相為庚烷/異丙醇/三乙胺(70/30/0.1),進樣量 為160毫克。樣品在異丙醇中的濃度為20毫克/毫升。從448毫克外 消旋化合物中得到134毫克的(+)-2-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基] 八氫-6H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-6-酮，光學(xué)純度超過99.9。/。e.e。通過在線 測量來確定旋光(+)的信號。LCMS: m/z 376 (M+l)+。(b) (+)-2-氮雜環(huán)丁烷-3-基八氫-6H-吡啶并[l,2-a]吡溱-6-酮 將(+)-2-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]八氫-6H-吡啶并[l,2-a，，比溱-6-酮(138毫克,0.37毫摩爾)和曱酸銨(70毫克，l.l毫摩爾)溶于 乙醇(3毫升)中。加入氫氧化鈀M襲(52毫克)，用微波單節(jié)加熱將反應(yīng) 混合物于120。C加熱2分鐘。過濾除去催化劑，蒸發(fā)除去溶劑。獲得 標題化合物77毫克(100%)。 LCMS: m/z 210 (M+l)+。 方法62-氮雜環(huán)丁烷-3-基八氫-6H-吡啶并『l,2-al吡嗪-6-酮的相反對映氹(a) (-)-2-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]八氫-6H-吡啶并[l,2-a〗使用方法5中所述的條件，通過手性色譜法分離2-[l-(二苯基曱 基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]八氫-6H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-6-酮(見方法4a)的(-)-對映體。從448毫克外消旋化合物中得到138毫克的(-)-2-[l-(二苯基 曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]八氫-6H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-6-酮，光學(xué)純度超 過99.9% e.e。通過在線測量來確定旋光(-)的信號。LCMS: m/z 376 (M+l)+。(b) 2-氮雜環(huán)丁烷-3-基八氫-6H-吡啶并[l,2-a]吡。秦-6-酮的相反對映體使用方法5b中所述的氫化反應(yīng)方案來制備標題化合物，但是使 用(-)-2-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]八氫-6H-吡啶并[l,2-a]吡喚 -6-酮作為底物(產(chǎn)率，100%)。 LCMS:m/z210(M+l)+。方法71 -氮雜環(huán)丁烷-3 -基-4 -丙?；哙?a) 1-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3_基]哌嗪于6(TC氮氣下攪拌l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基甲烷磺酸酯 (見丄Org. Chem.; 56; 1991; 6729; 25克，78.6毫摩爾)、哌臻(67.7克， 0.79摩爾)和無水乙腈的混合物過夜。冷卻混合物，在水和二氯甲烷 之間分配。有機層用水和鹽水洗滌。溶液經(jīng)Na2S04干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色語法純化(甲醇-二氯甲烷5:95)。獲得 黃色油狀的l-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]哌嗪17.5克(72。/。)？H NMR (400 MHz, CDC13): 2.1-2.4 (m, 4H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.0 (m， 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.4 (s, 1H)， 7.2-7.4 (m, 10H); LCMS: m/z 308 (M+l) + 。
(b) l-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-丙?；哙?室溫下攪拌1-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]哌嗪(250毫克，
0.81毫摩爾)、K2C03(146毫克，1.1毫摩爾)、丙酰基氯(98毫克，1.1 毫摩爾)和乙腈(6毫升)的混合物16小時?；旌衔锝?jīng)相分離柱過濾， 蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷，溶液用NaHC03水溶液洗滌。 有機相用相分離柱分離，然后蒸發(fā)除去溶劑。獲得油狀的l-[l-(二苯 基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-丙?；哙?16毫克(73%)。HNMR(500 MHz, CDC3): 1.1-1.2 (t, 3H), 2.2-2.4 (m, 6H), 2.9 (t, 2H)， 3.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.6 (b, 2H), 4.4 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 4H); LCMS: m/z 364 (M+l)+。
(c) 1-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丙酰基哌嗪
將l-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-丙?；哙?0.22克， 0.59毫摩爾)溶于乙醇(9毫升)和乙酸(0.2毫升)的混合物中，向所得溶 液加入氫氧化4巴/碳(83毫克)。于室溫氫氣下(5巴)攪拌混合物23小時， 然后通過相分離柱過濾催化劑，再用乙醇洗滌。蒸發(fā)除去溶劑，將殘 余物溶于甲醇(l毫升)中。溶液經(jīng)陽離子交換柱(Isolute SCX-2, 10克) 過濾。柱子用THF洗滌，然后產(chǎn)物用氨飽和的甲醇洗脫。蒸發(fā)除去 溶劑，得到油狀的標題化合物0.13克(100%)。 ！H NMR (500 MHz, CD3OD): 1.1 (t, 3H), 2.3-2.5 (m, 6H), 3.4 (m， 1H), 3.6 (m, 4H), 3.9-4.0 (m， 4H)。
方法8
8-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡嗪并『2,l-cm,41Pl嗪-4(3H)-酮鹽酸鹽Ov^A^IV^ x HCI
(a) 4-氧代六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嗯嗪-8(lH)-羧酸叔丁酯
在0'C向3-(羥甲基)哌溱-1-羧酸叔丁酯(360毫克，1.7毫摩爾)的 二氯甲烷(10毫升)溶液中，加入三乙胺(505毫克，5.0毫摩爾)。將氯 乙酰氯(282毫克，2.5毫摩爾)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0。C將該溶 液逐滴加入前面的溶液中。在0。C下攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后在 室溫下攪拌3小時。加入KHS04水溶液(1M, 5毫升)，然后經(jīng)相分 離柱分離有機相。蒸發(fā)除去溶劑，將經(jīng)硅膠色譜法純化過的中間體酰 胺溶于DMF(2毫升)中。冷卻的同時，在氮氣下，將該溶液逐滴加入 到NaH(60毫克，2.5毫摩爾)的DMF懸浮液中。室溫攪拌混合物48 小時，然后用乙酸乙酯稀釋，然后加入(poredover)HCl(0.5M)水溶液。 用NaOH調(diào)整至pH 12,然后分離有機相。蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)硅 膠色譜法純化。獲得4-氧代六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]噁嗪-8(lH)-羧酸叔 丁酯90毫克(21%)。 NMR (500固z, s CDC13): 1.4 (s, 9H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.9-4.2 (m， 5H), 4.5 (d, 1H); LCMS: m/z257 (M+l)+。
(b) 六氫吡嗪并[2,1《][1,4]嗯嗪-4(3印-酮鹽酸鹽
向4-氧代六氫吡喚并[2,l-c][l,4]噁溱-8(lH)-羧酸叔丁酯(90毫克， 0.35毫摩爾)的乙腈(IO毫升)溶液中，加入濃HC1水溶液(3滴)。室溫 攪拌混合物30分鐘，然后蒸發(fā)除去溶劑。獲得六氫吡。秦并 [2,l-c][l,4]嗨溱-4(3H)-酉同鹽酸鹽74毫克(100%)。 ！H NMR (500 MHz, CD3OD): 3.0-3.2 (m， 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 1H)， 4.2 (s, 2H), 4.7-4.8 (m, 1H); LCMS: m/z 157 (M+l)+。
(c) 8-[l-(二苯基甲基)]氮雜環(huán)丁烷-3-基]六氫p比嗪并[2,l-c][l,4]嗨 漆-4(3H)-酮
用實施例4a中所述的還原性烷基化方案來制備標題化合物，但 是使用六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嗨嗪-4(3H)-酮鹽酸鹽作為胺(產(chǎn)率，54%)。'HNMR(500MHz， CDC13): 1.7 (t, IH)， 1.8-1.9 (m, IH), 2.6 (d， IH) 2.7-2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (m, IH), 3.4 (m, 2H), 3.5 (m， IH), 3.6 (m, IH), 3.9 (dd, IH), 4.1-4.2 (m, 2H)， 4.4 (s, IH), 4.5-4.6 (d, IH); LCMS:m/z378 (M+l)+。
(d) 8-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡漆并[2,l-c][l,4]嗯口秦-4(3H)-酮鹽酸
將8-[l-(二苯基甲基)]氮雜環(huán)丁烷-3-基]六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嗨 喚-4(3H)-酮(84毫克，0.22毫摩爾)溶于乙醇(4毫升)和乙酸(0.4毫升) 的混合物，向所得溶液加入少量氫氧化鈀A友。于室溫氫氣下(5巴)攪 拌混合物24小時，然后用celite⑧過濾除去催化劑。蒸發(fā)除去溶劑， 殘余物在甲苯和HC1(0.1M)水溶液之間分配。分離水溶液，冷凍干燥 除去溶劑。獲得標題化合物53毫克(96%)。 NMR (500 MHz, D20): 3.0-3.3 (m, 3H), 3.6 (t, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (dd, 1H), 4.3 (s, 2H), 4.5-4.7 (m, 4H), 4.7-4.8 (m, 2H); LCMS: m/z 212 (M+l)+。
方法9
1 -氮雜環(huán)丁烷-3 -基-4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪
(a) l-[l-(二苯基甲基)]氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-(四氫呋喃-2-基羰基)
哌溱
用方法4a中所述的還原性烷基化方案來制備標題化合物，但是 使用l-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪作為胺(產(chǎn)率，82%)。 ^ NMR (500 MHz, CD3OD): 1.9-2.0 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.3- 2.4 (m, 3H), 3.0 (m, 3H), 3.4 (t， 2H), 3.5-3.6 (m, 1H)， 3.6-3.7 (m, 1H), 3.8 (qt 1H), 3.9 (qt, 1H), 4.5 (s， 1H), 4.7 (t， 1H), 7.2 (t, 2H), 7.3 (t, 4H), 7.4 (t, 4H); LCMS: m/z 406 (M+l)+。
(b) l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌溱將氫氧化4巴A友(0.15克)置于5毫升試管中，然后加入l-[l-(二苯 基曱基)]氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪(0.66克，1.6毫 摩爾)、曱醇(4毫升)和乙酸(0.3毫升)的溶液。于室溫氫氣下(1.6巴) 攪拌混合物60小時，然后用Celite⑧過濾除去催化劑。蒸發(fā)除去溶劑， 粗品無需定量而用于下 一 步驟。LCMS: m/z 240 (M+l)+ 。
方法10
1 -氮雜環(huán)丁烷-3 -基-4-(曱氧基乙?；?哌嗪
(a) l-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-(曱氧基乙酰基)哌嗪 向l-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]哌溱(見方法7a;615毫克，
2.0毫摩爾)的DMF(8毫升)溶液中，加入曱氧基乙酸(272毫克，3.0 毫摩爾)、DIPEA(310毫克，2.4毫摩爾)和TBTU(770毫克，2.4毫摩 爾)。室溫攪拌反應(yīng)混合物12小時，然后在二氯曱烷和NaHC03水溶 液之間分配。水相用二氯甲烷萃:f又兩次，然后合并的有機溶液用鹽水 洗滌，并經(jīng)MgS04干燥。蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)反相色譜法純化， 用乙腈和0.1M乙酸銨水溶液的混合物作為流動相。獲得l-[l-(二苯 基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-(甲氧基乙酰基)哌嗪610毫克(80%)。 & NMR (500 MHz, CD3OD): 2.3-2.4 (m, 4H), 3.0 (m, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.4 m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.5 (s, 1H), 7.2 (t, 2H), 7.3 (t, 4H), 7.4 (d, 4H); LCMS: m/z 380 (M+l)+。
(b) l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-(甲氧基乙?；?哌"秦
用方法9b中所述的氫化反應(yīng)方案來制備標題化合物，但是使用 l-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-(曱氧基乙?；?哌溱作為底物。 粗品無需定量而用于下一步驟。LCMS :m/z214(M+l)+。
方法11
2-(4-氮雜環(huán)丁烷-3-基哌嗪-l-基)-2-氧代乙醇<formula>formula see original document page 45</formula>
(a) 2-(4-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]哌嗪-l-基)-2-氧代乙醇 用方法10a中所述的酰胺生成反應(yīng)方案來制備標題化合物，但是
使用2-輕基乙酸作為羧酸(產(chǎn)率，54%)。 & NMR (500 MHz, CD3OD): 2.3-2.4 (m, 4H), 3.0 (m, 3H), 3.4 (m, 4H), 3.6 m, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.5 (s, 1H), 7.2 (t， 2H), 7.3 (t, 4H), 7.4 (d, 4H); LCMS: m/z 366 (M+l)+。
(b) 2-(4-氮雜環(huán)丁烷-3-基哌溱-1 -基)-2-氧代乙醇
用方法9b中所述的氫化反應(yīng)方案來制備標題化合物，但是使用 2-{4-[1-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙醇作為底 物。粗品無需定量而用于下一步驟。LCMS:m/z200(M+l)+。
(9aS)-8-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡嗪并『2,l-cl『l,41嗯嗪-4(3H)-酮
(a) (3S)-3-(羥甲基)哌"秦-1-羧酸苯甲酯鹽酸鹽 將(2S)-2-(羥基甲基)哌溱-l,4-二羧酸4-苯曱酯l-叔丁酯(見WO
02/000631; 1.6克，4.6毫摩爾)溶于乙腈(25毫升)中，向所得溶液中加 入濃HCl(l毫升)。室溫攪拌混合物過夜，然后蒸發(fā)除去溶劑。獲得 無色油狀的(3S)-3-(羥基甲基)哌溱-l-羧酸苯甲酯鹽酸鹽1.3克 (100%)。 ！HNMR (500 MHz, CD3OD): 3.1-3.4 (m, 5H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 5.2 (m， 2H), 7.2-7.4 (m, 5H); LCMS: m/z 251 (M+l)+。
(b) (3S)-4-(溴乙?；?-3-(羥基甲基)哌溱-l-羧酸苯甲酯 將(3S)-3-(羥基曱基)哌溱-l-羧酸苯甲酯鹽酸鹽(0.83克，2.9毫摩
爾)溶于二氯曱烷(IO毫升)和DIPEA(1.5毫升，8.6毫摩爾)中。于0。C 逐滴加入溴乙酰氯(0.48克，3.0毫摩爾)。室溫攪拌混合物1小時，然后加入水(10毫升)。通過相分離柱來分離相。收集有機溶液，蒸發(fā)除去溶劑。獲得棕色油狀的(3S)-4-(溴乙?；?-3-(羥曱基)哌。秦-l-羧酸 苯甲酯1.1克(歸％)。 LCMS: m/z370 (M-l)-。(c) (9aS)-4-氧代六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嗯嗪-8(lH)-羧酸苯甲酯 將(3S)-4-(溴乙?；?-3-(羥基甲基)哌嗪-l-羧酸苯曱酯(1.1克，2.9毫摩爾)溶于曱苯(25毫升)中，向所得溶液中加入碳酸鉀(4.0克，28.8 毫摩爾)。將混合物加熱至回流過夜，冷卻至室溫，然后過濾除去固 體。蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化(甲醇-二氯甲烷1%至10 %)。獲得無色油狀的(933)-4-氧代六氫吡嗪并[2,1《][1,4]嗨嗪-8(1印-羧酸苯甲酯0.19克(23 %)。 ！H NMR (500 MHz, CDC13): 2.6-3.0 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1-4.3 (m, 4H)， 4.5 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H)。(d) (9aS)畫六氫吡嗪并[2,l-c][l，4]嗨嗪-4(3H)-酮 將(9aS)-4-氧代六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嗯嗪-8(lH)-羧酸苯甲酯(0.19克，0.65毫摩爾)溶于乙醇(20毫升)中。將溶液轉(zhuǎn)移至裝有10% 釔碳(0.1克)、甲酸(0.1克，2.2毫摩爾)和曱酸銨(0.2克，3.17毫摩爾) 的25毫升小瓶中。用微波單節(jié)加熱將混合物于12(TC加熱5分鐘。 過濾除去催化劑，(9aS)-六氫吡嗪并[2,l-c][l，4]嚼溱-4(3H)-酮的粗品溶 液無需純化和定量而用于下一步驟。(e) (9aS)-8-[l-( 二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]六氫吡溱并 [2,l-c〗[l,4]嗨口秦-4(3H)-酮向l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-酮(見Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13;5 2003; 2191-2194,約0.65毫摩爾)和(9aS)-六氫吡。秦并 [2，l誦c][l,4]嗨嗪-4(3H)-酮(0.65毫摩爾)的曱醇(IO毫升)溶液中，加入 M硼氫化鈉(l"毫克，2.0毫摩爾)和氯化鋅(135毫克，l.O毫摩爾) 的甲醇(20毫升)溶液。室溫攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后蒸發(fā)除去 溶劑。殘余物在乙酸乙酯(50毫升)和水(20毫升)之間分配。有機溶液 用鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于乙 腈(IO毫升)、乙酸(IOO毫克)和水(IO毫升)的混合物中。產(chǎn)物用乙腈和0.1M乙酸銨水溶液的混合物經(jīng)反相色譜法純化。合并適當?shù)牟糠郑?旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。水性殘余物用乙酸乙酯萃取，有機溶液經(jīng)Na2S04干 燥。蒸發(fā)除去溶劑，獲得(9aS)-8-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]六 氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嗨嗪-4(3H)-酉同170毫克(69%)。 & NMR (400 MHz, CDC13): 1.6-1.7 (m, 1H), 1.8-1.9 (m， 1H), 2.6 (d， 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.0 (qn, 1H), 3.3-3.7 (m, 4H), 3.9 (dd, 1H), 4.0-4.2 (qt, 2H)， 4.4 (s， 1H), 4.5 (dd, 1H), 7.2 (t, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.4 (m， 4H); LCMS: m/z 378 (M+l)+。(f) (9aS)-8-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]噁嗪-4(3H)-酮 將^aS)-S-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]六氫p比嗪并[2,l-c] [1,4]噁嗪-4(3H)-酮(85毫克，0.22毫摩爾)溶于乙醇(18毫升)中。將溶 液轉(zhuǎn)移至裝有乙醇(2毫升)、10%鈀碳(0.1克)、甲酸(0.1克，2.2毫摩 爾)和曱酸銨(0,2克，3.17毫摩爾)的25毫升小瓶中。用微波單節(jié)加熱 將混合物于12(TC加熱5分鐘。過濾除去催化劑，(9aS)-8-氮雜環(huán)丁烷 -3-基六氫吡溱并[2,l-c][l,4]噁"秦-4(3H)-酮的粗品溶液無需純化和定 量而用于下一步驟。(9aRV8-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡嗪并『2,l-cin.41噁嗪-4(3HV酮(a) (2R)-2-(羥基曱基)哌口秦-l,4-二羧酸4-苯曱酯1-叔丁酯 將(2R)-4-[(苯甲氧基)羰基]-l-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1.4克, 3.9毫摩爾)溶于二甲氧基乙烷(IO毫升)中，向冷卻的所得溶液中加入 N-甲基嗎啉(0.4克，3.9毫摩爾)，然后逐滴加入氯曱酸異丁酯(0.54 克，3.9毫摩爾)。于0。C攪拌混合物20分鐘，然后過濾混合物。將濾 出液轉(zhuǎn)移至500毫升燒瓶中，然后再次冷卻。加入溶于水(5毫升)中 的硼氫化鈉(0.22克，5.9毫摩爾)，移除外部的冷卻浴。攪拌反應(yīng)混 合物直至其溫度達到室溫，這時加入水(120毫升)?；旌衔镉靡宜嵋曳椒?3酯萃取三次，合并的有機溶液干燥后蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-庚烷10%至70%)純化。獲得無色油狀的(2R)-2-(羥基甲基) 哌嗪-l,4-二羧酸4-苯甲酯1-叔丁酯1.2克(84%)。 1HNMR (500 MHz, CDC13): 1.4 (s, 9H), 2.7-3.2 (b, 4H), 3.5 (b, 2H), 3.8-4.2 (m, 4H), 5.1 (m, 2H), 7.2- 7.4 (m, 5H); LCMS: m/z 349 (M國l)+。(b) (3R)-3-(羥基曱基)哌溱-l-羧酸苯曱酯鹽酸鹽用實施例12a中所述的水解反應(yīng)方案來制備標題化合物，但是使 用(2R)-2-(羥基曱基)哌嗪-l，4-二羧酸4-苯甲酯l-叔丁酯作為底物(產(chǎn) 率，100%)。 ！HNMR (500 MHz, CD3OD): 3.1-3.4 (m,5H), 3.7 (m,lH), 3.8 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 5.2 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H); LCMS: m/z 251 (M+l)+。(c) (3R)-4-(溴乙?；?-3-(羥基曱基)哌嗪-1 -羧酸苯甲酯用實施例12b中所述的?；磻?yīng)方案來制備標題化合物，但是使 用(3R)-3-(羥曱基)哌溱-1 -羧酸苯甲酯鹽酸鹽作為胺(產(chǎn)率，100%)。 LCMS: m/z370 (M-l)+。(d) (9aR)4-氧代六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嗯嗪-8(lH)-羧酸苯甲酯 用實施例12c中所述的環(huán)化反應(yīng)方案來制備標題化合物，但是使用(3R)-4-(溴乙?；?-3-(羥曱基)哌溱-l-羧酸苯甲酯作為底物(產(chǎn)率，17 %)。〗H NMR (500 MHz5 CDC13): 2.6-3.0 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H)， 4.0-4.3 (m, 5H), 4.6 (d, 1H), 5.1-5.2 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H); LCMS: m/z 291 (M+l)+。(e) (9aR)-六氫吡溱并[2,1 -c] [ 1,4]嗯嗪-4(3H)-酮用實施例12d中所述的還原性去保護反應(yīng)方案來制備標題化合 物，但是使用(9aR)-4-氧代六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嗯溱-8(lH)-羧酸苯曱 酯作為底物。(9aR)-六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嗯溱-4(3H)-酮的粗品溶液 無需純化和定量而用于下一步驟。(f) (9aR)-8-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]六氫吡溱并 [2,l-c][l,4]嗨嗪-4(3H)-酮用實施例12e中所述的還原性烷基化反應(yīng)方案來制備標題化合 物，但是使用(9aR)-六氫吡嗪并[2,l-c][l,4]嗯嗪-4(3H)-酮作為胺(產(chǎn)率，48, CDC13): 1.6-1.7 (t， 1H), 1.8 (dt, 1H), 2.5- 2.6 (d, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.8-2.9 (m， 2H), 2.9-3.0 (qn， 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.5 (m, 1H)， 3.8-3.9 (dd, 1H)， 4.0-4.2 (qt， 2H), 4.2-4.3 (s, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 7.1 (m， 2H), 7.2 (m, 4H), 7.4 (m, 4H); LCMS: m/z 378 (M+l)+。(g) (9311)-8-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡嗪并[2,1^][1,4]嗯嗪-4(3印-酮用實施例12f中所述的還原性去保護反應(yīng)方案來制備標題化合 物，但是使用(9aR)-8-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]六氫吡溱并 [2,l-c][l,4]嗯溱-4(3H)-酮作為底物。(％11)-8-氮雜環(huán)丁烷-3-基六氫吡 。秦并[2,l-c][l,4]嚼溱-4(3H)-酮的粗品溶液無需純化和定量而用于下一 步驟。LCMS: m/z 212 (M+l)+。方法14l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4"環(huán)丙基羰基)哌嗪(1) 1-(環(huán)丙基羰基)-4-[1-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3_基]哌嗪用實施例7b中所述的?；磻?yīng)方案來制備標題化合物，但是使 用環(huán)丙基羰基氯作為酰化劑(產(chǎn)率，60%)。 ^NMR(400 MHz,CDCl3): 0.7 (m, 2H)， 0.9 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 1H) 2.2-2.4 (b， 4H)， 2.8-3.0 (m, 3H) 3.4 (t, 2H), 3.6 (b, 4H), 4.4 (s, 1H)， 7.2 (t, 2H), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.4 (d, 4H); LCMS: m/z 376 (M+l)+。(b) l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-(環(huán)丙基羰基)哌溱用方法12f中所述的還原性去保護反應(yīng)方案來制備標題化合物， 但是使用l-(環(huán)丙基羰基)-4-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]哌喚作 為底物。1 -氮雜環(huán)丁烷-3 -基-4-(環(huán)丙基羰基)哌。秦的粗品溶液無需純化 和定量而用于下一步驟。LCMS: m/z 210 (M+l)+。方法15l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丁?；哙?a) l-丁?；?4-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]哌嗪 用實施例7b中所述的?；磻?yīng)方案來制備標題化合物，但是使用丁酰氯作為?；瘎?產(chǎn)率，50%)。 ^NMR(400MHz, CDC13): 0.9(t, 3H), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 4H), 2.8-3.0 (m, 3H), 3.3 (b, 2H), 3.5 (b 2H), 3.6 (b, 2H), 4.4 (s， 1H), 7.1-7.2 (t, 2H), 7.3 (m, 4H)， 7.4 (d， 4H); LCMS:m/z378 (M+l)+。(b) l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丁?；咪谟梅椒?2f中所述的還原性去保護反應(yīng)方案來制備標題化合物， 但是使用l-丁?；?4-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]哌嗪作為底 物。l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-丁?；咪诘拇制啡芤簾o需純化和定量而 用于下一步驟。LCMS: m/z212(M+l)+。方法161 -氮雜環(huán)丁烷-3 -基-4-異丁酰基哌嗪o(a) l-[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-異丁?；咪?用實施例7b中所述的?；磻?yīng)方案來制備標題化合物，但是使用異丁酰氯作為?；瘎?產(chǎn)率，59%)。HNMR(400MHz,CDCl3): 1.1 (d, 6H), 2.3 (m, 4H), 2.8 (qn, 1H), 2.9 (t, 2H), 3.0 (qn, 1H), 3.4 (t, 2H), 3.5 (b, 2H), 3.6 (b, 2H), 4.4 (s, 1H), 7.2 (t, 2H)， 7.3 (m, 4H), 7.4 (d, 4H); LCMS:m/z378 (M+l)+。(b) l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-異丁?；哙河梅椒?2f中所述的還原性去保護反應(yīng)方案來制備標題化合物， 但是使用l-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-4-異丁?；咪谧鳛榈孜?。l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-異丁酰基哌溱的粗品溶液無需純化和定量
而用于下一步驟。LCMS:m/z212(M+l)+。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，和式I化合物及其鹽的對映體，其中，Het為其中，R為C1-C4烷基；環(huán)丙基；C1-C4甲氧基烷基；C1-C4乙氧基烷基；C1-C4羥基烷基；四氫呋喃-2-基；四氫呋喃-3-基；四氫吡喃-2-基；四氫吡喃-3-基；或四氫吡喃-4-基；或者Het為其中，Y為C1-C3烷基；-CH2-O-CH2-；或-CH2-CH2-O-。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的氮雜環(huán)丁烷化合物，涉及包含所述化合物的藥用組合物，以及所述化合物在治療功能性胃腸疾病、IBS和功能性消化不良中的用途。所述化合物為神經(jīng)激肽(NK)拮抗劑。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法。
文檔編號A61K31/397GK101316846SQ200680044232
公開日2008年12月3日 申請日期2006年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者R·伯格曼, S·馮昂格, S·霍爾姆奎斯特 申請人:阿爾比里奧公司