專利名稱：：喹啉類化合物及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類為CRTH2受體(在2型T輔助細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)趨向性受體-同源分子)的配體的會啉化合物，以及它們在治療中的用途，特別是治療響應(yīng)于CRTH2受體活性調(diào)節(jié)的疾病，主要是具有明顯炎性反應(yīng)的疾病。本發(fā)明還涉及此類配體的新成員和含有這些新配體的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：已知肥大細(xì)胞通過釋放多種調(diào)節(jié)劑，例如組胺、白三烯類、細(xì)胞因子類、前列腺素D2等，在變應(yīng)性響應(yīng)及免疫響應(yīng)中發(fā)揮重要作用(Boyce;AllergyAsthmaProc.，2004,25，27-30)。前列腺素D2(PGD2)是由環(huán)氧合酶通過肥大細(xì)胞作用于花生四烯酸而對變應(yīng)性刺激做出響應(yīng)所產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物(Lewis等人；J.Immunol.,1982，129，1627-1631)。已表明在患全身性肥大細(xì)胞增多癥(Roberts;N.Engl.J.Med.，1980,303，1400-1404)、變應(yīng)性鼻炎(Naclerio等人;Am.Rev.Respir.Dis.,1983,128，597-602)Brown等人；Arch.Otolarynol.HeadNeckSurg.,1987，113，179-183;Lebel等人;J.AllergyClin.Immunol.,1988，82，869-877)、支氣管哮喘(Murray等人;N.Engl.J.Med.，1986，315，800-804;Liu等人；Am.Rev.Respir.Dis.，1990，142，126-132;Wenzel等人；J.AllergyClin.Immunol.,1991,87，540-548)和蕁麻滲(Heavey等人；J.AllergyClin.Immunol.,1986，78,458-461)的患者體內(nèi)所生成的PGD2增加。PGD2通過兩種受體，PGD2(或DP)受體(Boie等人;J.Biol.Chem.，1995，270，18910-18916)和表達(dá)于Th2(或CRTH2)上的化學(xué)趨向性受體-同源分子(Nagata等人；J.Immunol.1999,162，1278-1289;Powell;ProstaglandinsLuekot.Essent.FattyAcids,2003，69,179-185)，對響應(yīng)起調(diào)節(jié)作用。因此，已推測拮抗PGD2在其受體上起作用的藥劑可能對多種疾病狀態(tài)具有有益效果。已表明CRTH2受體在與過敏性炎癥有關(guān)類型的細(xì)胞上進(jìn)行表達(dá)，例如嗜堿細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和Th2型免疫輔助細(xì)胞(Hirai等人；J.Exp.Med.,2001，193,255-261)。已表明CRTH2受體可調(diào)節(jié)PGDz調(diào)節(jié)的在所述類型細(xì)胞中的細(xì)胞遷移(Hirai等人；J.Exp.Med.，2001，193，255-261),并且在接觸性皮炎模型中的嗜中性細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞聚集中發(fā)揮重要作用(Takeshita等人;Int.Immunol.，2004,16，947-959)。已表明雷馬曲班(ramatroban){(3R)-3-[(4-氟苯基)磺?；?氨基]-1，2,3，4-四氬-9H-呼唑-9-丙酸)、一種雙重CRTH2(dualCRTH2)和血栓素A2受體拮抗劑能消弱所述響應(yīng)(Sugimoto等人；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2003，305，347-352;Takeshita等人；o/.)。PGD2對增強過敏性炎癥和誘發(fā)炎癥響應(yīng)的藥效已用小鼠和大鼠進(jìn)行了證實。過表達(dá)PGD2合酶的轉(zhuǎn)基因小鼠對變應(yīng)性刺激顯示出肺嗜酸細(xì)胞增多癥加重及Th2細(xì)胞因子水平的增加(Fujitani等人，J.Immunol.,2002，168，443-449)。此外，外源給藥的CRTH2激動劑能夠增強敏化小鼠的變應(yīng)性響應(yīng)(Spik等人；J.Immunol.,2005，174,3703-3708)。在大鼠中外源性施用CRTH2激動劑會導(dǎo)致肺嗜酸細(xì)胞增多癥，而DP激動劑(BW245C)或TP激動劑(卜B0P)不起作用(Shirashi等人;J.Pharmacol.ExpTher.，2005，312，954-960)。這些觀察資料表明CRTH2拮抗劑可能具有治療由PGD2介導(dǎo)的疾病的重要特性。除雷馬曲班外，已記載了許多其他CRTH2拮抗劑。實例包括吲哚基乙酸類(W02003/022813;W02003/066046;W02003/066047;W02003/097042;WO2003/097598;W02003/101961;WO2003/101981;W02004/007451;W02004/078719;W02004/106302;W02005/019171;GB2407318;W02005/0術(shù)12;願005/040114;W02005/044260);四氬喹啉類(EP1413306;EP1435356;觀004/032848;觀004/035543;W02005/007094)，和苯乙酸類(觀004/058164;WO2004/089884;WO2004/089885;W02005/018529)。喹啉模板是被建議用作藥物的化合物中的一個常規(guī)模板。但是本發(fā)明涉及的化合物在喹啉模板上具有一個將本發(fā)明化合物區(qū)別于具體的已知喹啉型藥物或已知的通常被建議的會啉型藥物類的取代型式。具體實施方式式[l]化合物或者其可藥用的鹽、N-氧化物、水合物或溶劑化物用于制備用于治療響應(yīng)于CRTH2受體活性調(diào)節(jié)的病癥的藥物的用途R1R1、R2、R3、R'和RS獨立地為氫、C廣&烷基、全部或部分氟化的C廣Ce烷基、環(huán)丙基、卣素、-S(0)nR6、-S0，Y、-NRY、-NR7C(0)R6、-C02R7、-C(0)NR7r8、-C(o)R6、-N02、-CN或基團(tuán)-0R9;其中每一個W獨立地為C廣C6烷基、全部或部分氟化的C廣C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7、118獨立地為C廣C6烷基、全部或部分氟化的d-G烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(d-C6烷基)-、芳基、雜芳基或氫；R'為氫、C廣C6烷基、全部或部分氟化的C廣C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C廣Cs烷基)-或基團(tuán)-S02R6;A為-CHR"-、-C(0)-、-S(Oh-、-O-或-NR10，其中n為一個來自0-2的整數(shù)并且R"為氫、C廣C3烷基或者全部或部分氟化的C廣C3烷基；B為一個直接連接的鍵，或一個選自-CH廣、-CH2CH2-、-CHRu-、-CR111112-、任一取向的-CH^HR11-、任一取向的-CH2CRHR12-、任一取向的-CHR"CHR"-以及式-(CRUR12)P-Z-的二價基,其中Z連至帶R1、W和W的環(huán)上；其中Rn為d-&烷基、環(huán)丙基或者全部地或部分地氟化的C廣C3烷基;R"為甲基或者全部地或部分地氟化的甲基；p獨立地為1或2;并且Z為-0-、-NH-或-S(0)「，其中n為一個來自0-2的整數(shù)；X為羧酸、四唑、3-羥基異噁唑、異羥肟酸、次膦酸鹽、膦酸鹽、膦酰胺(phosphonamide)或磺酸基團(tuán)，或者為式C(=0)冊302116或S02NHC(=0)116的基團(tuán)；Y為芳基、雜芳基、芳基-稠合-雜環(huán)烷基、雜芳基-稠合-環(huán)烷基、其中:雜芳基-稠合-雜環(huán)烷基或芳基-稠合-環(huán)烷基基團(tuán)。本發(fā)明涉及的化合物(1)為CRTH2受體拮抗劑，并且對DP受體具有選擇性。本發(fā)明的第二方面為一種治療響應(yīng)于CRTH2受體活性調(diào)節(jié)的病癥的方法，該方法包括將有效量的一種如上定義的化合物(1)、或其一種可藥用的鹽、N-氧化物、水合物或溶劑化物給藥至患有所述疾病的患者。響應(yīng)于CRTH2受體活性調(diào)節(jié)的主要病癥包括哮喘、慢性阻塞性肺疾患、變應(yīng)性氣道綜合癥(allergicairwaysyndrome)、支氣管炎、嚢性纖維化、氣肺和鼻炎。響應(yīng)于CRTH2受體活性調(diào)節(jié)的其他病癥包括牛皮痺、皮炎(特應(yīng)性的和非特應(yīng)性的)、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和過敏性腸疾病(irritableboweldisease)。除114和R5不同時為氫并且B不為一個直接連接的鍵外，如上定義的化合物(1),及其可藥用的鹽、N-氧化物、水合物及溶劑化物本身被認(rèn)為是新化合物，并且所述新化合物構(gòu)成本發(fā)明的第三方面。含有所迷化合物與可藥用的載體或賦形劑的混合物的藥物組合物，及所述化合物用于治療的用途，也為本發(fā)明的方面。,語本文所用術(shù)語"(Ca-Cb)烷基，，，其中a和b為整數(shù)，指的是具有a至b個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基。據(jù)此例如當(dāng)a為l并且b為6時，該術(shù)語包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。本文所用術(shù)語"全部或部分氟化的Ca-Cb烷基"，其中a和b為整數(shù)，指的是具有a至b個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基，其中氫原子全部被氟代替(全部氟化)，或其中一些氫原子被氟代替(部分氟化)。該術(shù)語包括，例如-CF3、-CHF2、-CFH2和CF3CH廣。本文所用術(shù)語"碳環(huán)的，，指的是具有最多達(dá)16個全部為碳的環(huán)原子并且任選被取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，并且包括芳基和環(huán)烷基。本文所用術(shù)語"環(huán)烷基"指的是具有3-8個碳原子并且任選被取代9的飽和單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，并且包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本文所用非限制性術(shù)語(unqualifiedterm)"芳基"指的是任選被取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的芳族碳環(huán)基團(tuán)，并且包括具有兩個通過共價鍵直接連接的單環(huán)芳族碳環(huán)的基團(tuán)。芳基可以具有，例如，6-14個環(huán)碳原子，優(yōu)選6-IO個碳原子。示例性芳基有苯基、聯(lián)苯基和萘基。本文所用術(shù)語"芳基-稠合-環(huán)烷基"指的是由稠合于環(huán)烷基基團(tuán)上的單環(huán)芳基環(huán)例如苯基構(gòu)成的碳環(huán)基團(tuán)，其中所述芳基和環(huán)烷基部分如本文所定義。示例性芳基-稠合-環(huán)烷基包括四氫化萘基和2，3-二氫化茚基。芳基-稠合-環(huán)烷基可通過任何可利用的碳原子連至分子的其余部分。本文所用非限制性術(shù)語"雜芳基，，指的是任選被取代的含有一個或多個選自S、N和O的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族基團(tuán)，并包括具有由共價鍵直接連接的兩個所述單環(huán)或一個所述單環(huán)和一個單環(huán)芳基環(huán)的基團(tuán)。示例性的所述自由基有噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪哇基、蓬唑基、苯并漆唑基、異蓬唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲咮基和吲唑基。本文所用非限制性術(shù)語"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"或"雜環(huán)烷基"包括如上定義的"雜芳基"，并且還意指任選被取代的含有一個或多個選自S、N和O的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)非芳族基團(tuán)，以及由共價連接至另一個含有一個或多個所述雜原子的單環(huán)非芳族自由基或連接至一個單環(huán)碳環(huán)自由基上的含有一個或多個所述雜原子的單環(huán)非芳族自由基構(gòu)成的基團(tuán)。示例性的所述基團(tuán)有吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌咬基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡咬基、吡咯烷基、嘧咬基、嗎啉基、哌溱基、吲咮基、喹啉基、嗎啉基、苯并呋喃基、吡喃基、異噁唑基、苯并咪唑基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基、馬來酰亞胺基和缺珀酰亞胺基基團(tuán)。本文所用術(shù)語"雜芳基-稠合-環(huán)烷基"意指由稠合于環(huán)烷基基團(tuán)上的單環(huán)雜芳基基團(tuán)例如吡咬基或呋喃基構(gòu)成的雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜芳基和環(huán)烷基部分如本文所定義。示例性的雜芳基-稠合-環(huán)烷基包括四氫喹啉基和四氫苯并呋喃基。雜芳基-稠合-環(huán)烷基可通過任一可利用的碳原子或氮原子連至分子的其余部分。本文所用術(shù)語"芳基-稠合-雜環(huán)烷基"指的是由稠合至雜環(huán)烷基上的單環(huán)芳基環(huán)例如苯基構(gòu)成的雜環(huán)基團(tuán)，其中所述芳基和雜環(huán)烷基部分如上面所定義。示例性的芳基-稠合-雜環(huán)烷基包括四氫喹啉基、二氫吲咮基、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、二氬苯并咬喃基和異丐l咮酮基(isoindolonyl)。芳基-稠合-雜環(huán)烷基可通過任何可利用的碳原子或氮原子連至分子的其余部分。本文所用術(shù)語"雜芳基-稠合-雜環(huán)烷基"指的是由稠合至雜環(huán)烷基基團(tuán)上的單環(huán)雜芳基基團(tuán)例如吡咬基或呋喃基構(gòu)成的雜環(huán)基團(tuán)，其中所述雜芳基和雜環(huán)烷基部分如本文所定義。示例性雜芳基-稠合-雜環(huán)烷基包括二氬二氧芑并p比咬基(dihydrodioxi,yridinyl)、二氬p比唂并p比咬基(dihydropyrrolopyridinyl)、二氬咬喃并p比淀基(dihydrofura卿yridinyl)和間二氧雜環(huán)戊烯并他咬基(dioxolopyridinyl)。所述雜芳基-稠合-雜環(huán)烷基可通過任何可利用的碳原子或氮原子連至分子的其余部分。除非在文中出現(xiàn)時另有指出，否則文中任何部分所用的術(shù)語'4皮取代的，，意指被最多達(dá)四個相容取代基取代，每一個該取代基可獨立地為，例如，(C廣C6)烷基、環(huán)烷基、(d-CJ烷氧基、羥基、羥基(C廣C6)烷基、巰基、巰基(c廣cj烷基、(c廣cj烷硫基、苯基、具有5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜芳基、鹵素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟曱氧基、硝基、氰基(-cn)、氧、-cooh、-coora、-cora、-S02Ra、-conh2、-so2nh2、-conhra、-S02nhra、-conrarb、-so2nrarb、-nh2、-腿a、-nrarb、-oco冊2、-oconhra、-oconrV、-nhcora、-nhcoora、-nrbcoora、-NHS02ORa、-NRbS02OH、-nrbso2ora、-nhconh2、-nraconh2、-nhconhrb、-nraconhrb、-nhconrarb或-nraconrarb，其中RA和RB獨立地為(c廣c6)垸基、(c「C6)環(huán)烷基、苯基、或者具有5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)、或者RA和RB連至h—個氮原子上時可與該氮原子形成一個5或6個環(huán)原子的環(huán)，同時該環(huán)可任選含有選自n、o或s的其它雜原子(實例有嗎啉基、哌啶基、旅"秦基、4-曱基哌。秦基和四氫吡咯基)。一個"任選的取代基"可以是前述取代基之一。本文所用術(shù)語"鹽"包括堿加成鹽、酸加成鹽和季鹽。呈酸性的本發(fā)明的化合物可與以下物質(zhì)形成鹽，包括可藥用的鹽與堿，例如堿金屬氫氧化物，比如氫氧化鈉和氫氧化鉀；與堿土金屬氬氧化物，比如氬氧化鈣、氬氧化鋇和氫氧化鎂；與有機(jī)堿，比如N-甲基-D-葡糖胺、三(羥基甲基)氨基-曱烷膽堿(cholinetris(hydroxymethyl)amino-methane)、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二千胺等。與堿形成的具體的鹽包括千星青霉素G鹽、鈣鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、普魯卡因鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽和鋅鹽。呈堿性的化合物(I)可與以下物質(zhì)形成鹽，包括可藥用的鹽與無機(jī)酸，例如與氫卣酸比如氳氯酸或氳溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，與有機(jī)酸，例如與乙酸、酒石酸、丁二酸、富馬酸、順丁烯二酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對曱苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。形成的加成鹽在"HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,selectionanduse"，P.HeinrichStahl&CamilleG.Wermuth，Wiley-VCH,2002中有詳述。本文還4吏用以下術(shù)i吾術(shù)語"次膦酸鹽"指的是式-P(0)R(0R)的基團(tuán)，其中R為氬或d-C4烷基。示例性基團(tuán)有-P(O)(0H)CH3和-P(0)(0H)H。術(shù)語"膦酸鹽"指的是式-P(O)(0H)0R的基團(tuán)，其中R為氫或d-"烷基。示例性基團(tuán)有-P(O)(0H)2和-P(0)(OH)OC2H5。術(shù)語"磷酰胺"指的是式-P(O)(0R)冊2的基團(tuán)，其中R為氫或C廣G烷基。示例性基團(tuán)為-P(O)(0H)NH2。本發(fā)明所涉及的化合物由于不對稱原子或旋轉(zhuǎn)限制的存在，可以一種或多種立體異構(gòu)形式存在；而且在所述情形下，每一個手性中心可以存在多種R或S立體化學(xué)的立體異構(gòu)體，或者每一個手性軸可以存在R或S立體化學(xué)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及它們的混合物。本發(fā)明所涉及的化合物(1)的藥物前體例如酯的用途，也是本發(fā)明的一部分。"藥物前體"意指可在體內(nèi)通過新陳代謝方式(例如，通過水解、還原或氧化)轉(zhuǎn)化成式(1)化合物的化合物。例如式(1)化合物的酯藥物前體可在體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化成母體分子。式(l)化合物的適宜的酯有，例如，乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、馬來酸酯、亞曱基-二-P-鞋基萘?xí)跛狨?、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-對曱苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯和套尼酸酯。酯藥物前體的實例有F.J.Leinweber，DrugMetab.Res.，1987,18，379中所述的那些。本文所用的有關(guān)式(1)化合物意指也包括其藥物前體的形式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>為了本發(fā)明的用途，化合物(1)中通常優(yōu)選具有以任何相容形式結(jié)合的下列結(jié)構(gòu)特征R1、R2、R3、纊和R'獨立地為氬；d-C6烷基，例如曱基、乙基、正丙基或異丙基；全部或部分氟化的C廣C6烷基，例如三氟曱基或二氟甲基；環(huán)烷基，例如環(huán)丙基或環(huán)丁基；卣素，例如氟、氯或溴；-N02;-CN;或選自S(0)nR6、-S02NR7R8、-NR7R8、-NR7C(0)R6、-C02R7、-C(0)NR7R8、-C(O)R6的基團(tuán)，或基團(tuán)-OR9;其中每一個W獨立地為Cl-"烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基；全部或部分氟化的C廣C6烷基，例如三氟曱基或二氟曱基；環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；芳基，例如苯基；或雜芳基，例如吡吱基、噻吩基或呋喃基；R1、y獨立地為C廣C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基；全部或部分氟化的C廣C6烷基，例如三氟曱基或二氟甲基；環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；環(huán)烷基-(C廣(V烷基)-,例如環(huán)丙基曱基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基；芳基，例如苯基；或雜芳基，例如吡啶基、噻吩基或吹喃基；或氫；W為氫、C廣"威基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基；全部或部分氟化的C廣"烷基，例如三氟甲基或二氟甲基;環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；環(huán)烷基-(C廣"烷基)-，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基；或基團(tuán)-S02R6。通常優(yōu)選的W-R5的實例有W為氟或氯；f為氫、氯或曱基；R3為氳；^為甲基、乙基、曱氧基或二氟甲氧基；Rs為曱基、乙基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基或氰基；A為-CHR1。-、-C(0)-、-S(0)n-、-0-或-NR1。-，其中n為一個來自0-2的整數(shù)，并且R"為氫、C廠"烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基；全部或部分氟化的d-C6烷基，例如三氟曱基或二氟甲基。通常優(yōu)選的A的實例有-CH廣、-O-或-S(0)n-,其中n為0、l或2。B為一個直接連接的鍵，或一個選自-CH2-、-CH2CH2-、-CHR"-、-CR"R12-、任一取向的-CH2CHR11-、任一取向的-CH2CR"R12-、任一取向的-CHRUCHR12-以及式-(CR"R")p-Z-的二價基，其中Z連至帶有R1、W和R3的環(huán)上；其中R"為C廣C6烷基，例如曱基、乙基、正丙基或異丙基；全部或部分氟化的C廣C6烷基，例如三氟甲基或二氟曱基；或環(huán)丙基；R"為甲基或者全部或部分氟化的曱基，例如三氟甲基或二氟甲基；p獨立地為1或2;并且Z為-0-、-NH-或-S(Oh-，其中n為一個來自0-2的整數(shù)；通常優(yōu)選的B的實例有-CH廣、-OCH(CH3)-或-OCH2-,其中氧連至帶有R1、112和113的環(huán)上。X為羧酸、四唑、3-羥基異噁唑、異羥肟酸、次膦酸鹽、膦酸鹽、磷酰胺或磺酸基團(tuán)，或者為式C(-0)NHS02^或S02NHC(-0)^的基團(tuán)。通常優(yōu)選其中X為羧酸基團(tuán)的化合物。當(dāng)然地，所述化合物的藥物前體包括其中羧酸基被酯化為酯的藥物前體，該酯在體內(nèi)水解釋放出羧酸。Y為芳基，例如苯基；雜芳基，例如喹啉基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、二唑基或咪唑基；芳基-稠合-雜環(huán)烷基，例如四氫喹啉基、二氫吲哚基、苯并二噁烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并呋喃基和異吲哚酮基；雜芳基-稠合-環(huán)烷基，例如四氫喹啉基；雜芳基-稠合-雜環(huán)烷基，例如二氫吲哚基、苯并二噁烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氳苯并呋喃基或異吲哚酮基；或芳基-稠合-環(huán)烷基，例如四氳化萘基和2，3-二氫化茚基。通常優(yōu)選Y被任選取代。通常優(yōu)選的Y的實例有4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、4-乙磺?；交?-(嗎啉-4-磺?；?苯基、4-(吡咯烷-l-羰基)苯基、2,4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-曱磺酰基苯基、2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基和2-氯-4-環(huán)丁基氨甲?；?。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物(1)的亞類為具有以下組成的化合物及其可藥用的鹽、N-氧化物、水合物或溶劑化物W為氟或氯；W和f為氫；114為甲基、乙基、甲氧基或二氟曱氧基；Rs為曱基、乙基、乙氧基、異丙氧基、二氟曱氧基或氰基；A為-CH廣、-0-或-S(0)n-，其中n為0、1或2;B為-CH2-、-0CH(CH3)-或-0CH廣，其中氧連至帶有R1、112和113的環(huán)上；X為-C02H;并且Y為4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲磺?；交?、4-乙磺酰基苯基、4-(嗎啉-4-磺?；?苯基、4-(吡咯烷-1-羰基)苯基、2,4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-曱磺?；交?-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯基和2-氯-4-環(huán)丁基氨基甲酰。本發(fā)明涉及的具體化合物包括本文實施例中的化合物，及其可藥用的鹽、N-氧化物、水合物或溶劑化物。逸合參如上面所提及，本發(fā)明涉及的化合物為CRTH2受體拮抗劑，且對于治療對受益于所述調(diào)節(jié)的疾病是有益的。所述疾病的實例在上面有提及，包括哮喘、鼻炎、變應(yīng)性氣道綜合癥和支氣管炎。應(yīng)該理解的是，對任一特定患者的具體劑量水平取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥劑組合及被治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。最佳劑量水平和劑量給予的頻率，按藥學(xué)領(lǐng)域的規(guī)定，通過臨床試驗確定。通常，日劑量范圍介于每kg哺乳動物體重約0.OOlmg至約100mg范圍內(nèi)，通常每kg0.Olmg至約50mg，例如每kg0.1至10mg/kg，其可為單次劑量或分次劑量。另一方面，某些情況下可能有必要使用所述范圍之外的劑量。本發(fā)明所涉及的化合物可制備成可通過與其藥物動力學(xué)特性相符的任意途徑給藥的形式?？诜o藥組合物可為以下形式片劑、膠嚢、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體劑或凝膠劑，例如口H、局部或無菌注射的溶液或懸浮液?？诜o藥的片劑和膠嚢可為單位劑量包裝形式，并且可含有常規(guī)賦形劑，例如粘合劑，比如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠或聚乙烯基-吡咯烷酮；填充劑，比如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸釣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑(tablettinglubricant)，比如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，比如馬鈴薯淀粉，或可接受的濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉。片劑可被根據(jù)常規(guī)藥學(xué)實踐中/>知的方法包衣。口H液制劑可為以下形式例如水性的或油性的懸浮劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑，或可作為一種干藥品而存在，該干藥品在使用前需用水或其他適宜賦形劑復(fù)原。所述液體制劑可含有常規(guī)添加劑，例如助懸劑，比如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖漿、經(jīng)明膠氫化的食用脂；乳化劑，比如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水賦性劑(其可包括食用油)，比如杏仁油、經(jīng)分餾的椰子油、油性的酯類如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐劑，比如對羥基苯甲酸曱酯或?qū)π郊姿岜ィ蛏嚼嫠?，并且如果需要，還可含有常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。對于局部施用于皮膚的情況，可將藥物制成乳膏、洗劑或軟膏?？捎糜谒巹┑娜楦嗷蜍浉嘀苿楸绢I(lǐng)域公知的常規(guī)制劑，例如在藥劑學(xué)標(biāo)準(zhǔn)教科書例如英國藥典中所記載的制劑。藥劑還可制備成吸入劑，例如鼻噴劑，或者干粉吸入劑或氣溶膠吸入劑。對于吸入送遞，活性化合物優(yōu)選為微粒形式。它們可通過多種技術(shù)進(jìn)行制備，包括噴霧干燥、冷凍干燥和微粉化。氣溶膠的制備可使用，例如壓力驅(qū)動的噴射霧化器或超聲霧化器來進(jìn)行，優(yōu)選使用推進(jìn)劑驅(qū)動的計量氣溶膠或者無推進(jìn)劑地給藥來自例如吸入膠嚢或其他"干粉"送遞系統(tǒng)的微粉化活性化合物。有效成分也可以無菌介質(zhì)進(jìn)行腸胃外給藥。根據(jù)所用的賦形劑及濃度，藥劑可懸浮或溶解在該賦形劑中。有利地，輔劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑可溶解于賦性劑中。其他化合物可與本發(fā)明式[l]化合物結(jié)合，用于預(yù)防和治療前列腺素介導(dǎo)的疾病。因此本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和治療PGD2介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的一種本發(fā)明式[l]化合物及一種或多種其他治療劑。適合與式[1]化合物進(jìn)行聯(lián)合治療的治療劑包括，但不限于(l)皮質(zhì)類固醇，例如氟替卡+>(fluticasone)、環(huán)索奈德(ciclesonide)或布地奈德(budesonide);(2)P2-腎上腺素受體激動劑，例如沙美特羅(salmeterol)、茚達(dá)特羅(indacaterol)或福莫特羅(formoterol);(3)白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑，例如白細(xì)胞三烯拮抗劑比:i口孟魯司特(montelukast)、4L魯司特(zafirulast)或普魯司特(pranlukast)或者白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，例如齊留通(Zileuton)或BAY-1005;(4)抗膽堿藥，例如毒蕈堿-3(M3)受體拮抗劑比如塞托溴胺(tiotropiumbromide);(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制劑，例如羅氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast);(6)抗組胺劑，例如選擇性的組胺-1(Hl)受體拮抗劑，例如非索非那定(fexofenadine),西替利漆(citirizine)、氣雷他定(loratidine)或阿司咪哇(astemizole);(7)鎮(zhèn)咳劑，例如可待因(codeine)或右美沙芬(dextramorphan);(8)非選擇性COX-1/C0X-2抑制劑，例如布洛芬(ibuprofen)或酮洛芬(ketoprofen);(9)C0X-2抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib)和羅非昔布(rofecoxib);(10)VLA-4拮抗劑，例如WO97/03094和W097/02289中所述的VLA-4拮抗劑;(11)TACE抑制劑和TNF-a抑制劑，例如抗-TNF單克隆抗體，例如瑞米凱德(Remicade)和CDP-870及TNF受體免疫球蛋白分子，例如Enbrel;(12)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如醒P12;(13)人嗜中性細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，例如W02005/026124、WO2003/053930和W006/082412中所述的人嗜中佳細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑；(14)A2a激動劑，例如EP1052264和EP1241176中所述的A2a激動劑；(15)A2b拮抗劑，例如W02002/42298中所述的A2b拮抗劑；(16)具有趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，例如CCR3和CCR8的拮抗劑；(17)調(diào)節(jié)其他類前列腺素受體作用的化合物，例如17DP受體拮抗劑或血栓素A2拮抗劑；和(18)調(diào)節(jié)Th2功能的藥劑，例如PPAR激動劑。本發(fā)明化合物與第二有效成分的重量比可以變化并且取決于每一種成分的有效劑量。通常，使用每一種成分的有效劑量。合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明式[1]化合物可使用合適的原料按照以下方案和實例的步驟進(jìn)行制備，并通過以下具體實施例進(jìn)一步說明。而且，通過利用本文所包含的公開內(nèi)容中所述步驟，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地制備本文所要求保護(hù)的其他本發(fā)明化合物。但是，實施例中所列舉的化合物不應(yīng)該理解為構(gòu)成被認(rèn)為是本發(fā)明的唯一種類。實施例還說明了制備本發(fā)明化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地理解，以下制備步驟的條件和方法的已知的變化方案可用于制備這些化合物。本發(fā)明式[la]的化合物，式中B表示一個式0-(任選被取代的)亞烷基的基團(tuán)，并且R1—5、A、X和Y如上面所定義，可方便地由式[2]化合物與合適的式[3]的烷基化劑之間的反應(yīng)來制備，其中基團(tuán)LG代表一個合適的離去基團(tuán)(例如氯、溴或甲磺酰氧基)。通常，該烷基化反應(yīng)在一種堿(例如，碳酸鉀)的存在下在惰性溶劑(例如，丙酮或^^二甲基曱酰胺)中進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解到，使用一種形式的烷基化劑[3]可方便地實現(xiàn)中間體[2]到最終化合物[la]的轉(zhuǎn)化，其中任一組分上的一個或其他官能團(tuán)被適宜地保護(hù)。例如，如果基團(tuán)X代表羧酸，則可通過使用一種烷基化劑而方便地進(jìn)行該反應(yīng)，其中該酸基團(tuán)被保護(hù)為一種酯(例如乙基或叔丁基酯)。應(yīng)該理解的是，如杲反應(yīng)以烷基化劑[3]的受保護(hù)形式進(jìn)行，則獲得所需的本發(fā)明化合物[la]需要一個合適的脫保護(hù)步驟(方案1)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>方案1式[2]的中間體化合物可通過式[4]的氨基苯酚和式[5]的1，3-二羰基化合物之間的反應(yīng)方便地制備(方案2)。該反應(yīng)可直接進(jìn)行或在合適的脫水劑——例如多對甲苯磺酸或甲磺酸——的存在下進(jìn)行,式[4]和式[5]的化合物市售可得或由已知方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>方案2式[la]化合物，式中W為烷氧基如二氟曱氧基，可由式[6]的苯胺與式[7]的酮酸酯進(jìn)行反應(yīng)、接著用氯二氟曱烷進(jìn)行烷基化而方便地制備，式[7]中PG代表一個合適的烷基基團(tuán)(例如曱基和乙基)(方案3)。應(yīng)該理解的是，如果反應(yīng)以中間體[6]的受保護(hù)形式進(jìn)行，則獲得所需化合物[la]需要一個合適的脫保護(hù)步驟。[7]的酮酸酯為已知或可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由已知化合物制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>[la]B-0-(任選被取代的)亞烷基R4=0CHF2方案3式[6]化合物可使用上述由式[2]化合物制備式[la]化合物的方法(方案1)用式[3]烷基化劑處理式[4]化合物來制備(方案4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>方案4式[la]化合物，式中Rs為烷氧基如二氟曱氧基，可使用上述由式[2]化合物制備式[la]化合物的方法(方案1)和由式[8]化合物制備式[la]化合物的方法(方案3),由式[ll]的中間體化合物方便地制備。式[11]的化合物可由式[10]的化合物方便地制備。該反應(yīng)可在一種合適的脫水劑例如甲碌酸或?qū)醣交撬岬拇嬖谙逻M(jìn)行。式[10]的中間體化合物可由式[4]的氨基苯酚與式[9]的P-酮硫酯在三氟乙酸銀的存在下進(jìn)行反應(yīng)來制備。式[4]和式[9]的化合物市售可得或由已知方法制備。"]B=0-(任選被取代的)亞烷基R5=OCHF2方案5式[lb]的本發(fā)明化合物，其中RW、A和Y如上面所定義，可由其中基團(tuán)T代表氯、溴或碘原子的式[12]中間體化合物或者三氟甲磺酰氧基與l-(叔丁基二曱基甲硅氧基)-l-甲氧基乙烷進(jìn)行反應(yīng)來制^(方案6)。該反應(yīng)可在一種適宜催化劑(例如鈀化合物)和一種堿如乙酸鈉的存在下方便地進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>方案6式[12]中間體，式中T為三氟曱磺酰氧基，可由式[2]中間體與薩苯基-三氟甲磺酰亞胺在一種堿如碳酸鉀的存在下進(jìn)行反應(yīng)來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，本發(fā)明化合物可通過本發(fā)明其它化合物的轉(zhuǎn)化而制備。例如，本發(fā)明式[lc]的化合物，式中基團(tuán)A代表磺?；?，可由本發(fā)明式[la]化合物——式中基團(tuán)A代表硫基^^與一種合適的氧化劑例如過一硫酸氫鉀、間氯過氧苯甲酸或其他公知氧化劑的氧化反應(yīng)方使_地制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>B=0-(任選被取代的)亞烷基A=S在另一實例中，式[lb]的化合物，式中基團(tuán)RS代表氫原子，可通過還原式[lb]化合物方便地制備，式[lb]中基團(tuán)R5代表囟素基團(tuán)，例如氯或溴。該轉(zhuǎn)化可在一種合適催化劑，例如負(fù)載在碳上的鈀的存在下通過用氫還原而方便地實現(xiàn)。實施例現(xiàn)將參照以下實施例對本發(fā)明進(jìn)行說明。應(yīng)該認(rèn)識到的是，只是通過示例的方式對本發(fā)明進(jìn)行描述，并且可在不偏離本發(fā)明范圍的情況下進(jìn)行細(xì)節(jié)的改進(jìn)。在室溫下用具有三重共振5mm探針光鐠儀的VarianUnityInova(400MHz)光i普4義(spectrometer)記錄力NMRi普圖。用ppm表示相對于四甲基硅烷的化學(xué)位移。使用以下縮寫brs-寬單峰，s-單峰，d-雙峰，dd-雙重雙峰，t-三重峰，q-四重峰，m:多重峰。按照以下方法進(jìn)行質(zhì)譜(LCMS)實驗，以確定保留時間和特征質(zhì)量離子(associatedmassion):方法A:在具有陽離子電噴霧和單波長UV254nm檢測器的Mic濯assPlatformLCT分光計上使用HigginsClipeusC185|am100x3.Omm的柱和2mL/min的流速進(jìn)行實驗。第一分鐘的初始溶劑體系為95%的含0.1°/曱酸的水(溶劑A)和5°/。的含0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)，在隨后的14分鐘內(nèi)梯度最高至5/溶劑A和95%溶劑B。最終的溶劑體系再保持恒定2分鐘。方法B:在具有陽離子和陰離子電噴霧及ELS/二極管陣列檢測器的Mic濯assPlatformLC分光計上使用Phe議enexLunaC18(2)30x4.6mm的柱和2mL/min的流速進(jìn)行實驗。最初0.50分鐘的溶劑體系為95°/。的溶劑A和5%的溶劑B，在隨后的4分鐘內(nèi)梯度最高至5%溶劑A和95%溶劑B。最終的溶劑體系再保持恒定0.50分鐘。微波實驗使用PersonalChemistrySmithSynthesizerTM進(jìn)行，該合成器具有一個單模共振器和動態(tài)場調(diào)諧器(dynamicfieldtuning)，二者都使之具有再現(xiàn)性和可控性?？色@得4G-250。C的溫度，并且可達(dá)到最高至20bar的壓力。該處理器可使用兩種類型的管形瓶，0.5-2.0mL和2.0-5.OmL。反相制備HPLC純化使用Genesis7微米C-18鍵合二氧化硅固定相在10cm長度和2cm內(nèi)徑的柱中進(jìn)行。所用流動相為乙腈和水的混合物(兩者均用0.1%體積/體積的三氟乙酸緩沖)，流速為每分鐘10mL,典型的梯度為在30-40分鐘內(nèi)由40%有機(jī)改性劑持續(xù)升至90%有機(jī)改性劑。收集含有所需產(chǎn)物(由LC-MS分析識別)的級分，通過蒸發(fā)除去有機(jī)級分，并將剩余的含水級分冷凍干燥，得到最終產(chǎn)物。實施例1:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備la:8-氯-3-(4-氯苯曱基)-5-羥基-2-甲基-lH-喹啉-4-酮將3-氨基-4-氯苯酚(2.5g)、2-(4-氯苯曱基)-3-氧丁酸乙酯(4.7g)和曱苯-4-磺酸(0.3g)的混合物在氮氣氛下在16(TC加熱10小時。將混合物冷卻至室溫，并將剩余物與曱醇一起研磨，然后用丁-l-醇結(jié)晶，得到米黃色粉末。通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和二氯曱烷的混合物(體積比為0:1至1:0)洗脫，得到黃色固態(tài)的題述化合物，0.77g。^腿(廳0-d6):52.50(s，3H)，3.90(s,2H)，6.90(d,J-8.6Hz,1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.60(d,J=8.6Hz,1H),11.05(s,1H)，14.90(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):334(M+H)+，保留時間3.8min。制備lb:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-曱基-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將8-氯-3-(4-氯苯曱基)-5-羥基-2-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.56g)的四氫呋喃(7.0mL)溶液用氮氣吹掃并冷卻至-40。C。添加1.OM的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉的四氫呋喃(1.7mL)溶液并將得到的混合物在1小時內(nèi)加熱至(TC。將混合物冷卻至-30X:并添加溴乙酸甲酯(0.26g)的四氬呋喃(1.OmL)溶液，將得到的混合物在2小時內(nèi)加熱至室溫，然后在此溫度下攪拌3天。該混合物用1.OM的鹽酸水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并通過硅膠柱色譜法純化剩余物，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(體積比為1:19至19:1)洗脫，得到膠狀題述化合物，0.13g。MS:ESI(+ve)(方法B):406(M+H)+，保留時間3.lmin。制備lc:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-曱氧基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-曱基-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.13g)、碘代曱烷(0.20mL)、《A^二甲基甲酰胺(l.OmL)和碳酸鉀(0.14g)的混合物在室溫下攪拌22小時。該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用石克酸4美干燥。在減壓下除去溶劑并通過硅膠柱色譜法純化剩余物，用乙酸乙酯和二氯曱烷的混合物(體積比為1:19至19:1)洗脫，得到膠狀題述化合物，0.059g。MS;ESI(+ve)(方法B):420(M+H)+，保留時間4.0min。制備ld:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸.將[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.059g)、曱醇(2.OmL)、飽和氫氧化鋰水溶液(0.25mL)和水(0.4mL)的混合物在室溫下攪拌15小時。在減壓下除去曱醇并通過添加1.0M鹽酸水溶液將剩余物的pH調(diào)至1。通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘(有機(jī)改性劑從20°/。變至80%)進(jìn)行純化，得到黃色固態(tài)的題述化合物，0.060g。力腿(DMS0-d6):52.55(s,3H)，3.80(s，3H),4.20(s,2H),4.90(s，2H),6.90(d，J=8.6Hz,1H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),7.30(d，J-8.6Hz，2H)，7.80(d,J=8.6Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):406(M+H)+,保留時間ll.OMin。MS:ESI(+ve)(方法B):406(M+H)+,保留時間3.5min。實施例2:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸制備2a:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2,4-二甲基喹啉-5-醇(0.23g)、二曱基曱酰胺(5.0mL)、碳酸鉀(O.llg)和溴乙酸甲酯(0.075mL)的混合物在室溫下攪拌17小時。混合物在減壓下濃縮，并用乙酸乙酯稀釋剩余物，該混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌并然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并通過硅膠柱色鐠法純化剩余物，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:1)洗脫，得到題述化合物，0.llg。4腿(CDC13):52.75(s，3H)，2.85(s，3H)，4.25(s,2H)，4.75(s，2H)，6.60(d，J=8.6Hz，1H)，6.95(d，J=8.6Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，2H),7.65(d，J=8.3Hz，2H)。MS:ESI(+ve)(方法B):404(M+H)+，保留時間4.1min。制備2b:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.llg)、乙腈(2.OmL)和4.OM氫氧化鋰水溶液(2.OmL)的混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下除去乙腈并通過添加飽和磷酸二氫鈉水溶液將剩余物的pH調(diào)至5。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，將合并的萃取液用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。剩余物用NH2快速柱色鐠法進(jìn)行純化，用甲醇然后用2.OM氨的曱醇溶液洗脫，得到題述化合物，0.10g。力NMR(DMSO-d6):52.60(s，3H)，2.85(s,3H)，4.25(s，2H),4.75(s，2H),6.80(d，J=8.6Hz，1H)，7.00(d，J=8.6Hz，2H)，7.25(d，J-8.6Hz,2H),7.65(d，J-8.6Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):390(M+H)+，寸呆留時間11.Omin。MS:ESI(+ve)(方法B):390(M+H)+，保留時間3.5min。實施例3:[3-(4-氯苯曱基)-2-乙氧基-4,7-二甲基喹啉-5-基]乙酸制備3a:3-氨基-5-甲基苯酚將5-甲基苯-l，3-二醇(6.Og)、氯化銨(3.Og)、水(9.OmL)和氫氧化銨(6.8mL,33%的水溶液)的混合物密封在壓力罐中并在180°C加熱17小時。將混合物冷卻至室溫并通過過濾收集得到的沉淀物。用水結(jié)晶，得到題述化合物，1.7g。力固R(DMSO-d6):52.05(s，3H),4.75(brs，2H),5.75-5.80(m，3H)，8.70(s，1H)。制備3b:3-(4-氯苯曱基)-5-羥基-4，7-二甲基-lH-喹啉-2-酮將3-氨基-5-甲基苯酚(0.25g)和2-(4-氯苯甲基)-3-氧丁酸乙酯(0.52g)的混合物在氮氣氛下在15(TC加熱7小時。將混合物冷卻至室溫并將剩余物與甲醇一起研磨，得到灰白色固態(tài)題述化合物，0.32g。!H纖(DMSO-d6):52.20(s，3H),2.55(s，3H),4.00(s,2H)，6.40(m,1H),6.55(m，1H)，7.20(2H，d，J=8.6Hz)，7.30(2H，d，J=8.6Hz)，10.00(1H，brs)，11.50(1H，brs)。MS:ESI(+ve)(方法B):314(M+H)+，j呆留時間3.14min。制備3c:三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基酯將3-(4-氯苯甲基)-5-羥基-4，7-二甲基-lH-喹啉-2-酮(1.4g)、^苯基三氟曱磺酰亞胺(1.)、碳酸鉀(1.85g)和四氫呋喃(7.OmL)的混合物通過^:波照射在12(TC加熱12分鐘。過濾混合物并將濾液在減壓下濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(體積比為1:25至1:5)洗脫，得到灰白色固態(tài)題述化合物，3.3g。力腿(DMS0-d6):52.40(3H，s)，2.60(s，3H),4.15(s,2H)，6.95(m，1H)，7.15-7.20(m，4H)，7.30(m，1H)，12.0(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):446(M+H)+,保留時間4.lmin。制備3d:[3-(4-氯苯曱基)-4，7-二甲基-2-氧-l，2-二氬喹啉-5-基]乙酸曱酯將《薩二曱基曱酰胺(15.OmL)中的三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-4,7-二甲基-2-氧-1，2-二氫喹淋-5-基酯(1.lg)、l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-甲氧基乙烯(2.7mL)、乙酸鈉(0.25g)、雙(二亞卡基丙酮H巴(0.07g)和l，r-二(二苯基膦基)二茂鐵(O)(0.07g)的混合物通過微波照射在120。C加熱15分鐘。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸4美干燥。在減壓下除去溶劑，剩余物通過硅膠柱色語法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(體積比為0:1至1:3)洗脫，得到淺橙色油狀題述化合物，1.75g。力腿(DMS0-d6):52.30(s,3H),2.40(s，3H)，3.60(s，3H),4.00(s，2H)，4.15(s,2H)，6.85(s，1H)，7.10(s,1H)，7.20(d，J=8.3Hz,2H)，7.30(d，J=8.3Hz，2H)，11.75(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):370(M+H)+,保留時間3.4min。制備3e:[3-(4-氯苯曱基)-2-乙氧基-4，7-二曱基喹啉-5-基]乙酸曱酯將[3-(4-氯苯曱基)-4，7-二甲基」2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基]乙酸曱酯(1.0g)、溴乙烷(0.24mL)、碳酸鉀(1.lg)和《^二甲基曱酰胺(lOmL)的混合物在40。C加熱17小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并26用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(體積比為0:1至1:5)洗脫，得到膠狀題述化合物，0.28g。力賺(DMS0-d6):51.25(t，J-7.0Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s,3H),3.60(s，3H),4.05(s,2H),4.15(s，2H)，4.35(q，J-7.0Hz，2H),7.00(s，1H)，7.15(d，J=8.6Hz，2H)，7.30(d，J-8.6Hz，2H)，7.35(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):398(M+H)+，寸呆留時間4.7min。制備3f:[3-(4-氯苯曱基)-2-乙氧基-4，7-二曱基喹啉-5-基]乙酸將[3-(4-氯苯甲基)-2-乙氧基-4，7-二甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.10g)、曱醇(2.OmL)、飽和氪氧化鋰水溶液(0.2OmL)和水(0.4mL)的溶液在50。C攪拌5小時。在減壓下除去曱醇并通過添加三氟乙酸酸化剩余物。通過過濾收集得到的沉淀物，用水洗滌，并干燥，得到白色固態(tài)題述化合物，0.095g。'HNMR(DMS0-d6):51.30(t，J=7.OHz，3H)，2.40(s，3H),2.60(s，3H)，4.10(s，2H)，4.15(s，2H)，4.40(q,J=7.OHz，2H)，7.10(m，1H)，7.15(m，2H)，7.30(m，2H)，7.50(m，1H)，12.50(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):384(M+H)+,<呆留時間13.4min。MS:ESI(+ve)(方法B):384(M+H)+，《呆留時間4.2min。實施例4:[3-(4-氯苯曱基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備4a:[3-(4-氯苯甲基)-2，4,7-三曱基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-醇(0.24g)、《^二曱基曱酰胺(2.OmL)、碳酸鉀(0.12g)和溴乙酸曱酯(0.12mL)的混合物在室溫下攪拌17小時。過濾混合物并在減壓下濃縮濾液。將剩余物與二乙醚一起研磨并通過硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化，用曱基叔丁基醚和二氯曱烷的混合物(體積比為l:4至3:7)洗脫，得到題述化合物，0.078g。力腿(CDC13):52.50(s，3H),2.60(s，3H),2.85(s，3H)，3.85(s，3H)，4.20(s,2H)，4.75(s,2H)，6.55(m，1H)，6.95(m，2H)，7.30(m，2H),7,50(m，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):384(M+H)+，保留時間2.5min。制備4b:[3-(4-氯苯甲基)-2，4,7-三甲基喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(4-氯苯曱基)-2，4，7-三曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.045g)、乙腈(2.OmL)、四氳呋喃(1.OmL)和4.0M氫氧化鋰水溶液(2.OmL)的混合溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去有機(jī)溶劑并通過添加飽和磷酸二氬鈉水溶液將剩余物的pH調(diào)至5-6。得到的混合物用三氯甲烷萃取并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑并將剩余物與二乙醚然后與曱醇一起研磨，得到題述化合物，0.025g。力賺(DMS0-d6):52.40(s，3H)，2.50(s，3H),2.80(s,3H),4.20(s,2H),4.60(s,2H),6.70(m，1H)，7.05(d，J=8.6Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.30(d，J=8.6Hz，2H)。MS:ESI(+ve)(方法A):370(M+H)+,{呆留時間7.5min。MS:ESI(+ve)(方法B):370(M+H)+，保留時間2.3min。實施例5:[3-(4-氯苯曱基)-2，4，7-三曱基喹啉-5-基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>制備5a:3-(4-氯苯曱基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-醇將3-氨基-5-甲基苯酚(1.0g)、3-(4-氯苯甲基)戊-2，4-二酮(1.7g)和甲苯-4-磺酸(0.30g)的混合物在氮氣氛下在16(TC加熱3小時。將混合物冷卻至室溫并將剩余物與甲醇一起研磨，得到題述化合物，1.5g。MS:ESI(+ve)(方法B):312(M+H)+，保留時間2.3min。制備5b:三氟曱磺酸3-(4-氯苯甲基)-2，4,7-三甲基喹啉-5-基酯將3-(4-氯苯甲基)-2,4，7-三曱基喹啉-5_醇(0.3^)、滬苯基三氟甲磺酰亞胺(0.36g)、碳酸鉀(0.42g)和四氫呋喃(5.0raL)的混合物通過微波照射在120。C加熱20分鐘。過濾混合物并在減壓下濃縮濾液。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物(體積比為9:1)洗脫，得到題述化合物，0.39g。力NMR(CDC13):52.55(s，3H)，2.65(s，3H)，2.75(s，3H)，4.25(s，2H)，6.90(m,2H)，7.25—7.40(m，4H)。制備5c:[3-(4-氯苯曱基)-2，4，7-三曱基喹啉-5-基]乙酸甲酯將《薩二甲基曱酰胺(3.OmL)中的三氟甲磺酸3-(4-氯苯曱基)-2，4，7-三曱基喹啉-5-基酯(0.39)、1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-曱氧基乙烯(0."mL)、乙酸鈉(0.086g)、三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(0.080g)和l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵(O)(0.048g)的混合物通過微波照射在120。C加熱10分鐘。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的萃取液并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為l:l)洗脫，得到題述化合物，0.llg。力NMR(CD30D):52,50(s,3H),2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，3.65(s,3H),4.25(s，2H)，4.30(s，2H)，7.00(d，J=8.6Hz,2H),7.25(m，3H)，7.70(m，1H)。制備5d:[3-(4-氯苯甲基)-2，4,7-三甲基喹啉-5-基]乙酸將[3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三曱基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.10g)、曱醇(2.OmL)和4.0M氫氧化鋰水溶液(2.OmL)的混合溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去甲醇并通過添加飽和磷酸二氫鈉水溶液將剩余物的pH調(diào)至5-6。得到的混合物用乙酸乙酯萃取并將合并的萃取液用辟u酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑。將剩余物與乙腈一起研磨，得到題述化合物，0.010g。力賺(畫0-d6):52.55(s，3H)，2.80(s，3H)，3.05(s，3H)，4.25(s,2H),5.30(s，2H)，6.85(m，2H)，7.25(m，2H)，7.40(m，1H)、8.70(m,1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):354(M+H)+，寸呆留時間7.0min。MS:ESI(+ve)(方法B):354(M+H)+,保留時間2.4min。實施例6:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2,4-二甲基喹啉-5-基]乙酸制備6a:8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇將3-氨基-4-氯苯酚(2.2g)、3-(4-氯苯甲基)戊-2，4-二酮(3.4g)和曱苯-4-磺酸(幾乎無晶體)的混合物在氮氣氛下在170'C加熱10小時。將該混合物冷卻至室溫并通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用曱醇和二氯曱烷的混合物(體積比1:19)洗脫，接著與二乙醚一起研磨，得到淺棕色固態(tài)題述化合物，0.41g。力腿(DMS0-d6):52.55(s,3H)，2.80(s，3H)，4.25(s，2H)，6.85(d，J=8.3Hz，1H)，7.05(d，J=8.3Hz，2H),7.30(d，J=8.3Hz，2H)，7.60(d，J=8.3Hz，1H),10.50(s,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):332(M+H)+,4呆留時間3.4min。制備6b:三氟甲磺酸8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基酯將8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2,4-二曱基喹啉-5-醇(0.20g)、f苯基三氟甲磺酰亞胺(0.26g)、碳酸鉀(0.25g)和四氫呋喃(2.0raL)的混合物通過微波照射在120。C加熱10分鐘。將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并將剩余物通過硅膠柱色鐠法純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:19)洗脫，得到米黃色固態(tài)題述化合物，0.25g。力腿(CDC13):52.70(s，3H)，2.75(s，3H)，4.30(s,2H)，6.90(d，8Hz，2H)，7.25(d，J-8.8Hz，2H)，7.40(d，J=8.4Hz，1H)，7.80(d，J=8.4Hz，1H)。制備6c:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2,4-二甲基會啉-5-基]乙酸曱酯將《f二甲基甲酰胺(2mL)中的'三氟甲磺酸8-氯-3-"-氯苯曱基)-2,4-二甲基喹啉-5-基酯(0.24g)、l-(叔丁基二曱基曱硅氧基)-l-甲氧基乙烯(0.56mL)、乙酸鈉(O.053g)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(0)(0.024g)和1，1'-二(二苯基膦基)二茂鐵(O)(0.014g)的混合物通過微波照射在120'C加熱IO分鐘。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:9-1:6)洗脫，得到粉紅色固態(tài)題述化合物，0.12g。力NMR(CDC13):52.60(s，3H),2.70(s，3H)，3.70(s，3H),4.20(s，2H)，4.25(s，2H)，6.90(d，J-8.6Hz,2H),7.20-7.25(m，3H)，7.70(d，J=7.8Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):388(M+H)+，4呆留時間4.3min。制備6d:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2,4-二甲基喹啉-5-基]乙酸曱酯(0.llg)、甲醇(5.OmL)和1.OM氫氧化鋰水溶液(0.84mL)的混合溶液在室溫下攪拌17小時。在減壓下除去溶劑并用水稀釋剩余物。通過添加1.OM鹽酸水溶液將混合物的pH調(diào)至3-4,通過過濾收集得到的沉淀物并用水洗滌。用工業(yè)曱基化酒精進(jìn)行結(jié)晶，得到白色固態(tài)題述化合物，0.056g。力腿(DMS0-d6):52.55(s，3H)，2.60(s，3H)，4.20(s，2H)，4.30(s，2H),7.05(d,J=8.6Hz，2H)，7.30(d,J=8.6Hz，2H)，7.35(d，J=8.lHz，1H)，7.80(d，J=8.lHz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):374(M+H)+，保留時間10.9min。實施例7:[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸制備7a:8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇將3-氨基-4-氯苯酚(0.36g)、3-(4-氯苯氧基)戊-2，4-二酮(0.57g)和對曱苯磺酸一水合物(0.020g)的混合物在125。C加熱3小時。將混合物冷卻至室溫并通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至0:1)洗脫，得到棕色油狀題述化合物，0.16g。^麗R(CDCU:52.55(s，3H)，2.70(s，3H)，6.70(d，J=9.0Hz，1H),6.75(d，J=9.0Hz，2H),7.20(d,J=9.0Hz，2H)，7.25(d，J-9.0Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):334(M+H)+,保留時間4.2min。制備7b:[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2,4-二甲基喹啉-5-醇(0.16g)、《^二曱基曱酰胺(3.OmL)、碳酸鉀(0.20g)和溴乙酸曱酯(0.88g)的混合物在室溫下攪拌15小時。將混合物用二氯曱烷稀釋，用水洗滌并用為乾酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑并將剩余物通過珪膠柱色i瞽法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至5:1)洗脫，得到灰白色固態(tài)題述化合物，0.20g。MS:ESI(+ve)(方法B):406(M+H)+，保留時間4.5min。制備7c:[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.20g)、曱醇(5.OmL)、水(1.OmL)和5.OM氬氧化鈉水溶液(1.OmL)的混合溶液在室溫下攪拌3小時。通過添加1.0M鹽酸將溶液的pH調(diào)至1并在減壓下除去曱醇。剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘(有機(jī)改性劑從40%變至98%)進(jìn)行純化，得到黃綠色固態(tài)題述化合物，0.025g。4腿(DMSO-d6):52.45(s,3H),2.70(s，3H)，3.55(s，2H)，4.85(s,2H),6.85(d，J-9.OHz,2H)，7.00(d，J=8.6Hz,1H),7.35(d，J=9.0Hz，2H)，7.80(d，J=8.6Hz1H)，13.15(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):392(M+H)+，4呆留時間12.3min。實施例8:[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2,4-二曱基喹淋-5-基氧]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>制備8a:8-氯-3-(4-氯苯基疏基)-2,4-二曱基喹啉-5-醇將3-氨基-4-氯苯酚(0.36g)、3-(4-氯苯基硫基)戊-2，4-二酮(0.61g)和對曱苯磺酸一水合物(0.040g)的混合物在140。C加熱10小時。將混合物冷卻至室溫并通過硅膠柱色譜法純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至0:1)洗脫，得到棕色油狀題述化合物，0.050g。MS:ESI(-ve)(方法B):348(M-H)—，保留時間4.4min。制備8b:[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二曱基喹啉-5-醇(0.050g)、《二甲基曱酰胺(2.0mL)、碳酸鉀(0.059g)和溴乙酸曱酯(0.031g)的混合物在室溫下攪拌15小時。用二氯甲烷稀釋混合物并將該溶液用水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到棕色固態(tài)題述化合物，O.llg。MS:ESI(+ve)(方法B):422(M+H)+,保留時間4.8min。制備8c:[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.llg)、曱醇(5.0mL)、水(1.0mL)和5.0M氫氧4匕鈉水溶、液(0.5mL)的混合溶液在室溫下攪拌3小時。通過添加1.0M鹽酸水溶液將溶液的pH調(diào)至1。得到的混合物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘(有機(jī)改性劑從30%變至90%)進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)題述化合物，0.045g。力腿(DMS0-d6):52.70(s，3H)，3.15(s，3H)，5.35(s，2H)，6.85(d，J=8.5Hz，1H)，7.00(d，J-8.5Hz，2H)，7.35(d，J=8.5Hz,2H)，7.80(d,J=8.5Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):408(M+H)+，寸呆留時間13.lmin。實施例9:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟曱氧基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>制備9a:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟曱氧基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯向溫度為-80。C的[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.080g)、乂^-二甲基甲酰胺(2.OmL)和碳酸鉀(0.0S0g)的混合物中加入氯二氟曱烷(0.4mL)。密封燒瓶并將得到的混合物加熱至室溫，然后在此溫度下攪拌17小時。蒸發(fā)掉過量的氯二氟曱烷并將剩余物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到淺棕色固態(tài)題述化合物，0.10g。MS:ESI(+ve)(方法B):456(M+H)+,保留時間4.3min。制備9b:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟曱氧基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.10g)、甲醇(6.0mL)、水(0.6mL)和飽和氳氧化鋰水溶液(0.3mL)的混合溶液在室溫下攪拌17小時。在減壓下除去甲醇并通過添加冰醋酸將剩余物的pH調(diào)至4。通過過濾收集得到的沉淀物并用水洗滌。該固體通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫37分鐘(有機(jī)改性劑從20%變至95%)進(jìn)行純化，得到奶油色固態(tài)題述化合物，0.020g。力讓(薦0-d6):52.55(s，3H)，4.30(s，2H)，4.95(s，2H)，7.05(d，J=8.7Hz，1H),7.10(d，J=8.5Hz，2H)，7.25(t,J=75Hz，1H),7.35(d，J=8.5Hz，2H)，7.85(d，J=8.7Hz，1H),13.50(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):442(M+H)+,保留時間12.5min。MS:ESI(+ve)(方法B):442(M+H)+,保留時間3.9min。實施例10:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>a制備10a:[4，8-二氯-3-(4-氯苯甲基)-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-曱基-4-氧-1，4-二氬喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.13g)的磷酰氯(5.OmL)溶液在微波反應(yīng)器中在180'C加熱15分鐘。將混合物倒入水中并通過添加乙酸鈉將溶液的pH調(diào)至3。用乙酸乙酯萃取混合物，并將合并的萃取液用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到米黃色固態(tài)題述化合物，0.12g。制備10b:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[4，8-二氯-3-(4-氯苯甲基)-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.12g)、5重量％負(fù)載在活性炭(0.010g)上的鈀、乙醇和l.0M鹽酸水溶液(1.OmL)的混合物在氳氣氛、室溫下攪拌17小時。使混合物穿過hyflo進(jìn)行過濾，用乙醇和水洗滌，并在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，0.llg。制備10c:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.10g)、乙醇(6.OmL)、水(2.OmL)和飽和氫氧化鋰水溶液(2.OmL)的混合溶液在室溫下攪拌5小時。在減壓下除去乙醇并通過添加冰醋酸將剩余物的pH調(diào)至4。得到的沉淀物通過過濾收集，用水洗滌，并通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫37分鐘(有機(jī)改性劑從20°/。變至95%)進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)題述化合物，0.039g。力NMR(DMS0-d6):52.60(s，3H)，4.25(s，2H),4.90(s,2H),6.90(d，J=8.6Hz，1H)，7.20(d，J=8.6Hz，2H)，7.35(d,J=8.6Hz,2H),7.75(d，J=8.6Hz，1H)，8.30(s,1H)，13.15(brs，。MS:ESI(+ve)(方法A):376(M+H)+,保留時間11.3min。MS:ESI(+ve)(方法B):376(M+H)+，寸呆留時間3.6min。實施例11:[7-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基]乙酸制備lla:7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2,4-二曱基喹啉-5-醇將3-氨基-5-氯苯酚(0.46g)、3-(4-氯苯曱基)戊-2，4-二酮(0.72g)和對曱苯磺酸一水合物(0.26g)的混合物在16(TC加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，用曱醇(5.0mL)稀釋并進(jìn)行聲處理。通過過濾收集得到的沉淀物，用曱醇洗滌，并干燥，得到50:50的題述化合物與5-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-7-醇的灰白色固體混合物，0.67g。MS:ESI(+ve)(方法B):332(M+H)+，保留時間2.4min。制備llb:三氟曱磺酸7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯將7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇和5-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-7-醇(0.66g)、f苯基三氟曱磺酰亞胺(0.86g)、碳酸鉀(0.82g)和四氫呋喃(10mL)的混合物通過孩t波照射在130。C加熱20分鐘。過濾混合物并在減壓下濃縮濾液。剩余物通過硅膠柱色傳法進(jìn)行純化，用1，2-二氯乙烷洗脫，得到50:50的題述化合物與三氟甲磺酸5-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二曱基喹啉-7-基酯的蜜黃色的膠狀混合物，0.86g。MS:ESI(+ve)(方法B):464(M+H)+，j呆留時間4.9min。制備llc:[7-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基]乙酸曱酯將《f二甲基曱酰胺(11.OmL)中的三氟曱磺酸7-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯和三氟曱磺酸5-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-7-基酯(0.86g)、叔丁基-(l-甲氧基乙烯基氧)-二曱基硅烷(2.OmL)、乙酸鈉(0.18g)、雙(二亞節(jié)基丙酮)4巴(0.05g)和1，F(xiàn)-二(二苯基膦基)二茂鐵(O)(0.05g)的混合物通過微波照射在12(TC加熱15分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物，并用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液，然后用硫酸鎂千燥。在減壓下除去溶劑，剩余物通過硅膠柱色語法進(jìn)行純化，用二氯曱烷、乙酸乙酯和戊烷的混合物(體積比為4:0:1至1:0:0至50:1:0至25:1:0至12.5:1:0)洗脫，得到蜜黃色膠狀題述化合物，0.25g。力匿(薦0-d6):52.50(s，3H),2.55(s,3H)，3.60(s,3H)，4.25(s，2H),4.40(s，2H)，7.00(d，J-8.6Hz,2H)，7.35(d，J-8.6Hz，2H)，7.50(d，J-2.4Hz，1H)，7.90(d，J=2.4Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):388(M+H)+，保留時間3.2min。制備lld:[7-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基]乙酸將[7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸曱酯(0.24g)、甲醇(10mL)、水(2.OmL)和飽和氳氧化鋰水溶液(1.OmL)的混合物在室溫下攪拌17小時。通過添加冰醋酸將溶液的pH調(diào)至5，并在減壓下除去甲醇。得到的沉淀物通過過濾收集并用水洗滌。用乙酸乙酯結(jié)晶該固體，得到松散的白色固態(tài)題述化合物，0.16g。4腿(DMSO-d6):52.45(s，3H)，2.70(s,3H)，3.75(s，2H),4.15(s,2H)，7.00(d，J=8.5Hz，2H)，7.25(d，J=2.4Hz,1H),7.35(d，J=8.5Hz，2H)，7.70(d，J=2.4Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):374(M+H)+,保留時間7.8min。MS:ESI(+ve)(方法B):374(M+H)+，4呆留時間2.6min。實施例12:[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二曱基喹啉-5-基]乙酸制備12a:8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇將3-氨基-4-氯苯酚(5.0g)、3-(4-氯苯基硫基)戊-2,4-二酮(8.4g)、對甲苯磺酸一水合物(12g)的混合物在140'C加熱6小時。將混合物冷卻至室溫并通過硅膠柱色諳法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至1:1)洗脫，得到棕色固態(tài)題述化合物，1.3g。MS:ESI(+ve)(方法B):350(M+H)+，4呆留時間4.4min。制備12b:三氟曱磺酸8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯將8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2,4-二曱基喹啉-5-醇(1.3g)、A^苯基三氟甲磺酰亞胺(1.7g)、碳酸鉀(1.6g)和四氬呋喃(10mL)的混合物通過微波照射在120'C加熱20分鐘。過濾混合物并將濾液在減壓下濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用戊烷和二氯曱烷的混合物(體積比為9:1至0:1)進(jìn)行洗脫，得到題述化合物，0.27g。MS:ESI(+ve)(方法B):482(M+H)+，保留時間5.1min。制備12c:[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二曱基喹啉-5-基]乙酸甲酯將《f二曱基曱酰胺(4.OmL)中的三氟曱磺酸8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2,4-二曱基喹啉-5-基酯(0.31g)、叔丁基-(l-甲氧基乙烯基氧)二甲基硅烷(0.71mL)、乙酸鈉(0.064g)、雙(二亞千基丙酮)鈀(0.018g)和1，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵(0)(0.018g)的混合物通過孩i:波照射在120。C加熱15分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物，并用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:1至2:0)洗脫，得到淺黃色固態(tài)題述化合物，0.15g。4麵(腿0-d6):52.75，(s，3H)，2.90(s,3H)，3.60(s，3H),4.40(s，2H)，7.00(d，J=8.7Hz，2H),7.35(d，J=8.7Hz，2H)，7.50(d，J=7.7Hz，1H)，7.95(d，J=7.7Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):406(M+H)+,{呆留時間4.5min。制備12d:[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二曱基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.040g)、曱醇(2.OmL)、水(0.4mL)和飽和氫氧化鋰水溶液(0.2mL)的混合物在室溫下攪拌17小時。在減壓下除去溶劑，并將剩余物用水(2.OmL)稀釋，然后通過添加冰醋酸將pH調(diào)至4。得到的沉淀物通過過濾收集，用水洗滌，并干燥，得到灰褐色固態(tài)題述化合物，0.038g。力NMR(DMSO—d6):52.70(s，3H)，3.00(s，3H)，4.15(s，2H)，7.00(d，J=8.6Hz，2H)，7.30(d，J=8.6Hz,2H)，7.45(d，J-7.8Hz，1H),7.85(d，J=7.8Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):392(M+H)+，寸呆留時間12.4min。MS:ESI(+ve)(方法B):392(M+H)+,保留時間4.1rain。實施例13:^{2-[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]-乙?；?曱磺酰胺制備13a:^{2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]-乙?；鶀曱磺酰胺將二氯曱烷(5.OmL)中的[8-氯_3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸(O.050g)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.037g)、曱磺酰胺(O.020g)和4-(《^二曱基氨基)吡啶(0.005g)的混合物在室溫下攪拌l小時。用二氯曱烷稀釋混合物，并用水洗滌該溶液，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過反相制行純化，得到黃色固態(tài)題述化合物，0.010g。力麗(DMS0-d6):52.60(s，3H),2.80(s，3H)，3.30(s，3H),4.30(s，2H)，4.90(s，2H)，6.85(d，J=8.8Hz，1H)，7.05(d，J=8.4Hz,2H)，7.35(d,J=8.4Hz，2H),7.75(d，J-8.8Hz，1H),12.15(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):467(M+H)+,4呆留時間11.0min。實施例14:f{2-[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]-乙?；鶀苯磺酰胺39制備14a:K2-[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙?；鶀苯磺酰胺將二氯甲烷(5.OmL)中的[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二曱基喹啉_5_基氧]乙酸(0.050g)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.037g)、苯磺酰胺(0.030g)和4-(Ay^二曱基氨基)吡啶(0.005g)的混合物在室溫下攪拌l小時。將混合物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用曱醇和二氯曱烷的混合物(體積比為1:19)進(jìn)行洗脫，接著與含有少量二乙醚的環(huán)己烷一起研磨，得到米色固態(tài)題述化合物，0.020g。^NMR(而0-d6):52.55(s，3H)，2.70(s，3H)，4.25(s，2H)，4.80(s，2H),6.70(d，J=8.6Hz，1H)，7.00(d，J=8.6Hz，2H)，7.35(d，J=8.6Hz，2H)，7.60—7.70(m，4H)，7.90(d，J=8.6Hz，2H)，12.55(brs,1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):529(M+H)+,寸呆留時間12.4min。實施例15:[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二曱基喹啉-5-基]乙酸制備15a:三氟曱磺酸8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二曱基喹啉-5-基酯將8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹淋-5-醇(0.50g)、f苯基三氟甲磺酰亞胺(0.6&)、碳酸鉀(0."g)和四氫呋喃(3.0mL)的混合物通過微波照射在120。C加熱20分鐘。用二氯甲烷稀釋混合物，并用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液，然后用A乾酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(體積比為1:9)洗脫，得到黃色固態(tài)題述化合物，0.36g。MS:ESI(+ve)(方法B):466(M+H)+,保留時間5.1min。制備15b:[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將A舲二甲基曱酰胺(5.OmL)中的三氟曱磺酸8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2,4-二曱基喹啉-5-基酯(0.20g)、叔丁基-(l-曱氧基乙烯基氧)二甲基硅烷(0.40g)、乙酸鈉(0.044g)、三(二亞千基丙酮)二鈀(0.020g)和1，1'-二(二苯基膦基)二茂鐵(O)(0.012g)的混合物通過微波照射在120。C加熱15分鐘。混合物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用戊烷和二氯曱烷的混合物(體積比為9:1至0:1)洗脫，得到黃色油狀題述化合物，0.034g。MS:ESI(+ve)(方法B):390(M+H)+，保留時間4.4min。制備15c:[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.035g)、曱醇(5.0mL)和5.0M氬氧化鈉水溶液(0.36mL)的混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過反相制備純化，得到白色固態(tài)題述化合物，0.0050g。4腿(腦0-d6):52.45(s，3H)，2.55(s，3H)，4.25(s,2H)，6.85(d，J=9.1Hz，2H)，7.35(d,J=9.lHz，2H)，7.45(d，J=7.8Hz，1H)，7.85(d，J=7.8Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):376(M+H)+，保留時間11.6min。MS:ESI(+ve)(方法B):376(M+H)+，保留時間4.0min。實施例16和17:[8-氯-3_(4-氯苯甲基)-4-乙基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸和[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>制備16a:3-(4-氯苯甲基)己-2，4-二酮將己-2,4-二酮(5.7g)的《^二曱基曱酰胺(20mL)溶液在15分鐘內(nèi)逐滴加入-5。C的處于攪拌狀態(tài)的氫化鈉(油中60%，2.2g)的W，^二曱基甲酰胺(60mL)懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在20分鐘內(nèi)逐滴加入l-溴曱基-4-氯苯(llg)的乂滬二甲基曱酰胺(20mL)溶液。得到的混合物在室溫下攪拌17小時，然后用l.OM鹽酸水溶液(100mL)稀釋。用二乙醚萃取該混合物，并將合并的萃取液用1.OM鹽酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用疏酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色語法進(jìn)行純化，用戊烷和曱苯的混合物(體積比為1:1至1:2至0:1)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物(55:45的酮-烯醇的互變異構(gòu)體混合物)，2.6g。^靈(CDC13):51.00(t,J=7.3Hz，3H)，1.05(t，J=7.3Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.15(s，3H)，2.25-2.50(m，4H)，3.05-3.25(M，2H),3.65(s，2H)，3.95(t,J=7.5Hz，1H),7.05—7.10(m，4H)，7.20-7.30(m，4H)。制備16b和17a:8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-乙基-2-曱基喹啉-5-醇和8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-醇將3-氨基-4-氯苯酚(0.72g)、3-(4-氯苯甲基)己-2，4-二酮(1.2g)和對曱苯磺酸一水合物(0.10g)的混合物在160。C加熱1.5小時。將混合物冷卻至室溫，然后通過硅膠柱色i普法進(jìn)行純化，用曱苯和二氯曱烷的混合物(體積比為2:1至3:2至1:1至2:3至1:2至1:4至0:1)洗脫，得到題述化合物，0.25g。MS:ESI(+ve)(方法B):346(M+H)+,4呆留時間3.6和3.9min。制備16c和17b:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-乙基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯和[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-乙基-2-甲基喹啉-5-醇和8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-醇(0.25g)、《薩二曱基曱酰胺(4.0mL)、碳酸鉀(0.Ug)和溴乙酸曱酯(0.Ug)的混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到蜜黃色半固態(tài)題述化合物，0.26g。MS:ESI(+ve)(方法B):418(M+H)+，保留時間4.5和4.8min。制備16d和17c:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-乙基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸和[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-乙基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯和[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.26g)、甲醇(15mL)、水(1.5mL)和飽和氫氧化鋰水溶液(1.5mL)的混合溶液在室溫下攪拌3小時。通過添加冰醋酸將溶液的pH調(diào)至4，并在減壓下除去曱醇。通過過濾收集得到的沉淀物，并通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘(有機(jī)改性劑從40%變至98%)進(jìn)行純化，得到黃色泡沫狀[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-乙基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸，0.049g，和黃色泡沫狀[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸，0.10g。乙酸力NMR(DMS0-d6):51.15(t，J=7.3Hz，3H)，2.55(s，3H)，3.55(m，2H)，4.30(s，2H),4.90(s，2H)，6.95(d，J=8.6Hz，1H)，7.05(d,J=8.5Hz,2H)，7.35(d，J=8.5Hz，2H)，7.75(d,J=8.6Hz，1H)，13.05(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):404(M+H)+，保留時間11.7min。[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-乙基-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸工HNMR(DMS0-d6):51.25(t，J=7.4Hz，3H)，2.80(s，3H)，2.90(q，J=7.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，4,85(s，2H)，6.90(d，J=8.5Hz,1H)，7.05(d，J=8.5Hz,2H)，7.35(d,J=8.5Hz，2H),7.75(d，J=8.5Hz:1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):404(M+H)+，<呆留時間12.6min。實施例18和19:[8-氧-4-二氟曱氧基-3-(4-氟苯曱基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸和[8-氯-2-二氟曱氧基-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備18a:2-(4-氟苯曱基)-3-氧丁酸乙酯將0。C的叔丁醇鉀(11.2g)的無水四氫呋喃(200mL)懸浮液用叔丁醇(0.2mL)和3-氧丁酸乙酯(12.7mL)的混合物進(jìn)行處理。將混合物在40分鐘內(nèi)加熱至15。C并添加1-氯甲基-4-氟苯(11.9mL)的四氫呋喃(40mL)溶液，將得到的混合物在70。C加熱20小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并在減壓下除去四氫呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物，并將合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過減壓蒸悔進(jìn)行純化(在0.42mbar下沸點為102-104°C)，得到無色油狀題述化合物，12.4g。力NMR(CDC13):51.20(t，J-7.2Hz，3H)，2.20(s，3H)，3.15(m，2H)，3.75(t，J=7.6Hz，1H)，4.15(m，2H),6.95-7.00(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)。制備18b和19b:[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-曱基-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯和[8-氯-3-(4-氟苯曱基)-4-甲基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(1.3g)、2-(4-氟苯曱基)-3-氧丁酸乙酯(7.化)、多磷酸("g)和二噁烷(8.0mL)的混合物在112。C加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗滌并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(體積比19:1)洗脫，得到題述化合物，0.39g。4纖(CDCh):52.75(s，6H),3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，4.05(s，2H)，4.15(s，2H)，4.70(s，2H)，4.85(s，2H)，*6.50-7.55(m，12)，9.00(brs，1H)，9.10(brs，1H)。制備18c和19c:[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-氟苯曱基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯和[8-氯-2-二氟曱氧基-3-(4-氟苯曱基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[8-氯-3-(4-氟苯曱基)-2-曱基-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧〗乙酸甲酯和[8-氯-3-(4-氟苯曱基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.39g)、乂^二曱基甲酰胺(70mL)、碳酸鉀(0.41g)和乙酸氯二氟甲酯(0.22mL)的混合物在80。C攪拌2小時。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(體積比為4:1)的混合物洗脫，得到題述化合物混合物，0.26g。4NMR(CDC1》52.65(s，3H)，2.95(s，3H)，3.80(s，3H)!3.85(s，3H)，4.20(s,2H)，4.35(s，2H)，4.75(s，2H)，4.85(s，2H),6.60-8.05(m，14H)。制備18d和19d:[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-氟苯曱基)-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸和[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-氟苯曱基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-4-二氟曱氧基-3-(4-氟苯曱基)-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯和[8-氯-2-二氟曱氧基-3-(4-氟苯甲基)-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.26g)、曱醇(5.OmL)、水(3.0mL)和氫氧化鋰溶液(0.13gmL)的混合溶液在室溫下攪拌l小時。將該溶液通過添加鹽酸進(jìn)行酸化，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到白色固態(tài)的[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸，0.032g，和白色固態(tài)的[8-氯-2-二氟曱氧基-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸，0.029g。乙酸力NMR(DMS0-d6):52.55(s,3H),4.30(s，2H)，4.90(s，2H)，7.05(d，J=8.6Hz，1H),7.05-7.15(m,4H)，7.25(t，J=75Hz，1H)，7.85(d，J=8.6Hz，1H)，13.50(brs,1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):426(M+H)+，保留時間11.6min。[8-氯-2-二氟曱氧基-3-(4-氟苯甲基)-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸4腿(鵬O-d6):52.90(s，3H)，4.20(s，2H)，4.85(s，2H)，7.00(d，J=8.7Hz,1H)，7.00-7.25(m，4H),7.80(d，J=8.7Hz，1H)，7.90(t,J=72Hz，1H)，13.20(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):426(M+H)+，保留時間12.6min。實施例20:[8-氯-3-(4-甲磺?；郊谆?-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸制備20a:3-(4-曱磺?；綍趸?戊-2，4-二酮將戊-2，4-二酮(4.4g)的《^二曱基甲酰胺(10mL)溶液在15分鐘內(nèi)逐滴加入溫度為-5。C的處于攪拌狀態(tài)的氫化鈉(油中60%,1.7g)的A薩二甲基甲酰胺(50mL)懸浮液中。將混合物在20分鐘內(nèi)加熱至室溫，并在IO分鐘內(nèi)逐滴加入1-溴甲基-4-甲磺?；?10g)的Af二曱基甲酰胺(20mL)溶液。得到的混合物在室溫攪拌17小時，然后用l，OM鹽酸水溶液(100mL)稀釋。得到的混合物用二乙醚和乙酸乙酯的混合物(體積比為l:l)進(jìn)行萃取，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色*法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為2:1至1:2)洗脫，得到無色膠狀題述化合物，3.7g。力固R(CDC13):52.05(s,6H)，2.15(s，6H),3.00(s，3H)，3.05(s，3H)，3.25(d，J=7.3Hz，2H)，3.75(s，2H)，4.00(t,J=7.3Hz，1H),7.35—7.40(m，4H)，7.85—7.90(m，4H)。制備20b:8-氯-3-(4-甲磺?；綍趸?-2，4-二曱基會啉-5-醇將3-氨基-4-氯苯酚(0.36g)、3-(4-甲磺?；綍趸?戊-2,4-二酮(0.5g)和對甲苯磺酸一水合物(0.05g)的混合物在160。C加熱2.5小時。將混合物冷卻至室溫并通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為50:1至2:1)洗脫，得到米黃色固態(tài)題述化合物(7:10的酮-烯醇互變異構(gòu)體的混合物)，0.32g。MS:ESI(+ve)(方法B):376(M+H)+，寸呆留時間2.5min。制備20c:[8-氯-3-(4-甲磺?；郊谆?-2，4-二曱基會啉-5-基氧]乙酸曱酯將8-氯-3-(4-曱磺酰基苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-醇(0.31g)、A舲二甲基甲酰胺(5.OmL)、碳酸鉀(0.46g)和溴乙酸甲酯(0.35g)的混合物在室溫攪拌17小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色諳法進(jìn)行純化，用曱苯、二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:1:0至0:1:0至0:1:1)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，0.20g。力腿(DMS0-d6):52.60(s，3H)，2.80(s,3H)，3.20(s，3H),3.70(s，3H)，4.45(s,2H)，5.00(s，2H)，6.95(d，J=8.7Hz,1H)，7.30(d,J=8.3Hz，2H),7.75(d，J-8.7Hz，1H)，7.85(d，J=8.3Hz，2H)。MS:ESI(+ve)(方法B):448(M+H)+，保留時間3.4min。制備20d:[8-氯-3-(4-曱磺酰基苯曱基)-2,4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-甲磺?；綍趸?-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]-乙酸曱酯(0.1lg)、曱醇(5.0mL)、水(1.0mL)和飽和氳氧化鋰水溶液(0.5mL)的混合溶液在室溫下攪拌3天。通過添加水醋酸將溶液的pH調(diào)至4，并在減壓下除去曱醇。通過過濾收集得到的沉淀物，用水洗滌并干燥，得到白色固態(tài)的題述化合物，0.08g。力蘭(DMS0-d6):52.60(s，3H)，2.85(s，3H)，3.15(s，3H)，4.30(s，2H)，4.40(s，2H)，6.75(d，J=8.5Hz，1H)，7.30(d，J=8.3Hz，2H)，7.65(d,J=8.5Hz，1H)，7.85(d，J=8.3Hz，2H)。MS:ESI(+ve)(方法A):434(M+H)+，寸呆留時間8.1min。MS:ESI(+ve)(方法B):434(M+H)+，保留時間2.8min。實施例21:[8-氯-3-(4-氯苯磺?；?-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備21a:8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2,4-二曱基全啉-5-醇將3-氨基-4-氯苯酚(5.0g)、3-(4-氯苯基疏基)戊-2，4-二酮(8.4g)、對曱苯磺酸一水合物(3.20g)和曱苯(150mL)的混合物加熱回流2天。將混合物冷卻至室溫并在減壓下除去溶劑。將剩余物溶解在乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色語法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:9)洗脫，得到淺黃色固態(tài)題述化合物，0.99g。^賺(DMS0-d6):52.70(s，3H)，3.05(s，3H)，6.95(d，J-8.4Hz，1H)，7.00(d，J=8.4Hz，2H)，7.35(d，J=8.4Hz，2H)，7.75(d，J=8.4Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):350(M+H)+,寸呆留時間4.5min。制備21b:[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二曱基會啉-5-基氧]乙酸曱酯將8-氯-3-(4-氯苯基疏基)-2，4-二曱基喹啉-5-醇(0.99g)、《舲二甲基曱酰胺(40mL)、碳酸鉀(0.60g)和溴乙酸曱酯(0.32mL)的混合物在室溫攪拌24小時。在減壓下除去溶劑并將剩余物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取該混合物。合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:9)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，0.26g。4賺(CDC13):52.85(s，3H)，3.20(s，3H),3.80(s，3H)，4.76(s，2H)，6.70(d，J=8.4Hz，1H),6.90(d,J=8.9Hz，2H)，7.15(d，風(fēng)9Hz,2H)，7.70(d，J=8.4Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):421(M+H)+，保留時間4.2min。制備21c:[8-氯-3-(4-氯苯磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯和[8-氯-3-(4-氯苯亞磺?；?-2,4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯48將[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.050g)、3-氯過氧苯甲酸(0.040g)和三氯甲烷的混合物在室溫攪拌2小時。蒸發(fā)掉溶劑后，將混合物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(體積比為99:1)洗脫，得到白色固體[8-氯_3-(4-氯苯磺?；?-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯，0.020g，和奶油色固體[8-氯-3-(4-氯苯亞磺?；?-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯，0.056g。乙酸曱酯MS:ESI(+ve)(方法B):454(M+H)+，保留時間4.3min。[8-氯-3-(4-氯苯亞磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯MS:ESI(+ve)(方法B):438(M+H)+，{呆留時間4.lmin。制備21d:[8-氯-3-(4-氯苯磺?；?-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯磺?；?-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.020g)、曱醇(3.0mL)和1.0M氳氧化鈉水溶液(0.22mL)的混合溶液在室溫下攪拌3小時。通過添加甲酸將溶液的pH調(diào)至5，并在減壓下除去溶劑。將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘進(jìn)行純化，得到淺黃色固態(tài)題述化合物，0.0025g。力NMR(DMS0-d6):53.00(s，3H)，3.10(s，3H),4.65(s,2H)，6.90(d,J=8.9Hz，1H),7.60(d，J=8.5Hz，2H)，7.80(d，J=8.9Hz，1H)，7.85(d，J=8.5Hz，2H),8.25(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):440(M+H)+，保留時間11.4min。實施例22:[8-氯-3-(4-氯苯亞磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備22a:[8-氯-3-(4-氯苯亞磺酰基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯亞磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.050g)、曱醇(3.OmL)和1.0M氳氧化鈉水溶液(0.57mL)的混合物在室溫攪拌3小時。通過添加曱酸將混合物的pH調(diào)至5，并在減壓下除去溶劑。將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘進(jìn)行純化，得到淺黃色固態(tài)題述化合物，0.029g。力腿(DMS0-d6):52.65(s,3H)，3.30(s，3H)，4.85(s，2H),7.00(d，J-8.7Hz，1H)，7.50(d，J=8.3Hz，2H)，7.55(d，J=8.3Hz，2H)，7.80(d，J=8.7Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):424(M+H)+，保留時間10.6min。實施例23:8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二曱基-5-(lH-四唑-5-基曱氧基)喹啉制備23a:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙腈將8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二曱基喹啉-5-醇(0.80g)、#,薩二曱基甲酰胺(10mL)、碳酸鉀(1.0g)和溴乙腈(0.2SmL)的混合物在室溫攪拌2小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到淺棕色固態(tài)題述化合物，0.90g。4腿(廳0-d6):52.60(s，3H)，2.75(s，3H)，4.30(s，2H)，5.35(s,2H)，7.05(d,J=8.3Hz，2H)，7.15(d,J=8.7Hz，1H)，7.35(d，J=7.3Hz，2H)，7.85(d，J=8.7Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):371(M+H)+，保留時間4.3min。制備23b:8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2,4-二曱基-5-(lH-四唑-5-基曱氧基)喹啉將[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙腈(0.10g)、疊氮化鈉(0.026g)、氯化銨(0.022g)和尼^二曱基甲酰胺(1.5mL)的混合物通過微波照射在100。C加熱45分鐘。用乙酸乙酯(20mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)稀釋該混合物。通過過濾收集得到的沉淀物，用水和乙酸乙酯洗滌，并干燥，得到白色固態(tài)的題述化合物，0.14g。力纖(DMS0-d6):52.55(s，3H)，2.70(s，3H)，4.25(s,2H)，5.30(s，2H)，7.05(d，J=8.4Hz，2H)，7.30(d，J=8.4Hz，1H)，7.35(d，J=8.4Hz，2H)，7.75(d,J=8.4Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):414(M+H)+,保留時間11.Omin。實施例24:[8-氯-3-(4-氯苯基疏基)-4-二氟曱氧基-2-曱基-喹啉-5-基氧]乙酸制備24a:2-(4-氯苯基硫基)-3-氧丁酸曱酯向溫度為(TC的2-氯-3-氧丁酸曱酯(3.5g)和4-氯苯石危醇(4.lg)的二氯曱烷(60mL)溶液中加入三乙胺(4.OmL)。將混合物加熱至室溫，然后在該溫度下攪拌3天。在減壓下除去溶劑，并將剩余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌該混合物，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為l:4)洗脫，得到蠟狀固態(tài)的題述化合物，7.2g。4腿(CDC13):52.35(s,3H)，3.75(s,3H)，7.05(d，J=8.7Hz，2H)，7.25(d，J=8.7Hz，2H)。制備24b:[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2-曱基-4-氧-1,4-二氳喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(2.lg)、2-(4-氯苯基硫基)-3-氧丁酸曱酯(2.5g)、多磷酸(10g)和二噁烷(30mL)的混合物在l30。C加熱2天。將混合物冷卻至室溫并在減壓下(^去溶劑。剩余物用水稀釋，并將得到的沉淀物通過過濾收集，用水和二氯曱烷洗滌，并干燥，得到題述化合物，1.6g。MS:ESI(+ve)(方法B):424(M+H)+,4呆留時間3.4min。制備24c:[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-4-二氟甲氧基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2-曱基-4-氧-1,4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.26g)、《^二甲基曱酰胺(5.0mL)、碳酸鉀(0.25g)和乙酸氯二氟曱基酯(0.13mL)的混合物在80t:攪拌17小時。將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用疏酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色語法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和環(huán)己烷的混合物(體積比為7:3)洗脫，得到題述化合物，0.044g。MS:ESI(+ve)(方法B):474(M+H)+，保留時間4.5min。制備24d:[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-4-二氟曱氧基-2-曱基-喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-4-二氟曱氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.044g)、四氫呋喃(3.OmL)和1.OM氫氧化鈉水溶液(0.15mL)的混合溶液在室溫下攪拌1小時。通過添加1.OM鹽酸水溶液酸化該溶液，并在減壓下除去溶劑。將剩余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌該混合物，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將得到的固體用二氯曱烷洗滌，并干燥，得到題述化合物，0.024g。4腿(薦0-d6):52.65(s，3H)，4.90(s，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.30(t,J=74Hz，1H)，7.35(d，J=8.6Hz，2H)，7.95(d，J=8.9Hz，1H)，13.5(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):460(M+H)+,j呆留時間12.7min。實施例25:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-甲基喹啉-5-基]乙酸制備25a:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-曱基-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基]乙酸將(3-氨基-4-氯苯基)乙酸甲酯(1.0g)、2-(4-氯苯曱基)-3-氧丁酸乙酯(1.3g)、多磷酸(5mL)和二噁烷(10mL)的混合物在130。C加熱1.5小時。用水稀釋混合物，并通過添加乙酸鈉將該溶液的pH調(diào)至3。通過過濾收集得到的沉淀物，并通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用二氯甲烷、乙酸乙酯和曱醇的混合物(體積比為1:0:0至10:1:0至1:1:0至20:0:1至0:0:1)洗脫，得到題述化合物，0.60g。丄HNMR(廳0-d6):52.40(s，3H)，3.35(s,3H)，3.90(s，2H)，4.10(s，2H)，7.00(d，J=7.9Hz，1H)，7.20(d，J-8.5Hz，2H)，7.25(d，J=8.5Hz，2H)，7.65(d,J=7.9Hz，1H)，10.35(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):376(M+H)+，保留時間3.6min。制備25b:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-曱基喹啉-5-基]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-曱基-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基]乙酸(0.45g)、溴化四乙銨(0.025g)、7.5M氫氧化鈉水溶液(1.6mL)和二噁烷(25mL)的混合物在80。C下加熱，然后將將氯二氟曱烷成泡吹過該溶液30分鐘。將混合物冷卻至室溫并通過添加冰醋酸將溶液的pH調(diào)至5。用乙酸乙酯萃取該混合物，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過反進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)題述化合物，0.003g。力腿(國0-d6):52.40(s，3H)，3.85(s，2H)，4.05(s，2H)，7.15(d，J-8.4Hz，2H)，7,30(d，J=8.4Hz，2H)，7.35(d，J=8.1Hz，1H)，7.65(t，J=57Hz,1H)，7.85(d，J-8.1Hz，1H),12.10(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):426(M+H)+,保留時間11.8min。MS:ESI(+ve)(方法B):426(M+H)+，保留時間3.9min。實旄例26:[8-氯-4-二氟曱氧基-3-(4-曱磺?；綍趸?-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備26a:2-(4-曱磺酰基苯曱基)-3-氧丁酸乙酯將溫度為(TC的叔丁醇鉀(4.5g)的無水四氳呋喃(70mL)懸浮液用叔丁醇(0.2mL)和3-氧丁酸乙酯(5.2g)的混合物進(jìn)行處理。在15。C攪拌15分鐘之后，添加l-溴曱基-4-甲磺?；?10g)的四氳吹喃(30mL)溶液，并將得到的混合物在7(TC加熱17小時。用飽和檸檬酸水溶液(20mL)稀釋該混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂千燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用戊烷和二氯曱烷的混合物(體積比為2:1至0:1)洗脫，得到膠狀題述化合物，3.5g。力NMR(CDCU:51.20(t,J=6.5Hz,3H)，2.25(s，3H)，3.05(s，3H)，3.25(m，2H)，3.85(t，J=7.6Hz，1H)，4.10-4.25(m，2H)，7.40(d,J=8.4Hz，2H)，7.85(d，J=8.4Hz，2H)。制備26b:[8-氯-3-(4-曱磺?；郊谆?-2-甲基-4-氧-l,4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸曱酯(0.54g)、2-(4-曱磺?；綍趸?-3-氧丁酸乙酯(0.75g)、多磷酸(2.5mL)和二噁烷(10mL)的混合物在130。C加熱20小時。用水稀釋混合物，并通過添加乙酸鈉將溶液的pH調(diào)至3。通過過濾收集得到的沉淀物并干燥，得到白色固態(tài)題述化合物，1.Og。力腿(薦0-d6):52.45(s，3H),3.15(s，3H)，3.70(s,3H)，3.95(s，2H)，4.85(s，2H)，6.70(d，J=8.1Hz，1H),7.45(d，J=8.1Hz，2H),7.65(d，J=8.lHz，1H)，7.80(d，J=8.1Hz，2H)，10.15(brs,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):450(M+H)+,4呆留時間2.7min。制備26c:[8-氯-4-二氟曱氧基-3-(4-甲磺酰基苯曱基)-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將攪拌的[8-氯-3-(4-曱磺?；綍趸?-2-曱基-4-氧-1，4-二氫喹啉-S-基氧]乙酸曱酯(0.40g)、《^二甲基曱酰胺(15mL)和碳酸鉀(0.37g)的混合物冷卻至-80。C,并將氯二氟甲烷成泡吹過該溶液30分鐘。密封燒瓶并將得到的混合物在30分鐘內(nèi)加熱至室溫，然后在此溫度下攪拌3天，然后在50。C下再攪拌6小時。蒸發(fā)掉過量的氯二氟曱烷并將剩余物用乙酸乙酯稀釋。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物，并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(體積比為1:0至1:2)的混合物洗脫，得到無色膠狀題述化合物，0.41g。4麗,0-d6):52.65(s，3H)，3.00(s,3H)，3.85(s，3H)，4.50(s，2H)，4.85(s，2H)，6.75(d，J=8.3Hz，1H)，7.00(t,J=75Hz，1H)，7.30(d，J=8.3Hz，2H)，7.75(d，J=8.3Hz，1H)，7.85(d，J=8.3Hz，2H)。MS:ESI(+ve)(方法B):500(M+H)+，保留時間3.6min。制備26d:[8-氯-4-二氟曱氧基-3-(4-曱磺?；綍趸?-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-4-二氟曱氧基-3-(4-曱磺?；綍趸?-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.13g)、曱醇(20mL)、飽和氳氧化鋰水溶液(l.OmL)和水(2.OmL)的混合溶液在室溫下攪拌45分鐘。通過添加冰醋酸將溶液的pH調(diào)至5并在減壓下除去曱醇。通過過濾收集得到的沉淀物，并通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫45分鐘(有機(jī)改性劑從10%變至95°/。)進(jìn)行純化，得到淺黃色固態(tài)題述化合物，0.014g。4腿(薦0-d6):52.55(s，3H)，3.15(s，3H)，4.45(s，2H)，4.95(s，2H),7.05(d,J=8.6Hz，2H)，7.25(t,J=75Hz,1H)，7.35(d，J=8.4Hz，2H)，7.85(d,J=8.4Hz，2H)，7.90(d，J=8.6Hz，1H)，13.35(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):486(M+H)+,j呆留時間9.6min。MS:ESI(+ve)(方法B):486(M+H)+，寸呆留時間3.6min。實施例27:[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-8-氟-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸制備27a:[3-(4_氯苯曱基)-8-氟-2-甲基-4-氧-1,4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.50g)、2-(4-氯苯曱基)-3-氧丁酸乙酯(7.4g)和多磷酸(1.lg)的混合物在130。C加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗滌并硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(體積比為19:1)洗脫，得到題述化合物，0.29g。4腿(CDC13):52.60(s,3H),3.90(s，3H)，4.10(s，2H)，4.80(s，2H)，6.60(dd，J=3.6，8.7Hz，1H)，7.15-7.25(m,5H)。制備27b:[3-(4-氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-8-氟-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[3-(4-氯苯曱基)-8-氟-2-曱基-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.29g)、《vV"二曱基曱酰胺(10mL)、碳酸鉀(0.62g)和乙酸氯二氟甲酯(0.31mL)的混合物在70t:攪拌17小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為4:1)洗脫，得到題述化合物，0.18g。MS:ESI(+ve)(方法B):439(M+H)+，{呆留時間4.lmin。制備27c:[3-(4-氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-8-氟-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟曱氧基-8-氟-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.18g)、甲醇(3.5mL)、水(2.0mL)、四氬吹喃(3.5mL)和氫氧化鋰溶液(0.036g)的混合溶液在室溫下攪拌30分鐘。將溶液通過添加1.OM鹽酸水溶液進(jìn)行酸化，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘進(jìn)行純化，得到黃色固態(tài)題述化合物，0.088g。4腿(DMS0-d6):52.50(s，3H)，4.30(s，2H),4.90(s，2H)，7.00(dd，J=3.7,8.8Hz，1H)，7.10(d，J=8.5Hz，2H)，7.25(t，J=75Hz1H)，7.35(d,J=8.5Hz，2H)，7.50(dd，J=8.8，10.2Hz，1H)，13.35(brs,1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):425(M+H)+，保留時間11.2min。實施例28:[8-氯-3-(4-甲磺?；綍趸?-2，4-二曱基喹啉-5-基]制備28a:8-氯-3-(4-甲磺?；綍趸?-2,4-二曱基喹啉-5-醇將3-氨基-4-氯苯酚(1.Og)、3-(4-甲磺?；綍趸?戊-2，4-二酮(0.53g)、曱磺酸(3滴)和曱苯(20mL)的混合物加熱回流3小時。將混合物冷卻至室溫并在減壓下除去溶劑。將剩余物用乙酸乙酯稀釋，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和甲醇的混合物(體積比為1:0至99:1)洗脫，得到淺黃色固態(tài)題述化合物，0.32g。MS:ESI(+ve)(方法B):376(M+H)+,保留時間2.5min。制備28b:三氟曱磺酸8-氯-3-(4-甲磺?；綍趸?-2，4-二曱基喹啉-5-基酯將8-氯-3-(4-曱磺?；綍趸?-2，4-二曱基喹啉-5-醇(0.10g)、滬苯基三氟甲磺酰亞胺(0.llg)、碳酸鉀(0.llg)和四氳呋喃(3.OmL)的混合物通過微波照射在13(TC加熱5分鐘。過濾混合物并將濾液在減壓下濃縮。將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)^亍純化，用二氯曱烷洗脫，得到奶油色固態(tài)題述化合物，0.llg。MS:ESI(+ve)(方法B):508(M+H)+，4呆留時間4.lmin。制備28c:[8-氯-3-(4-曱磺酰基苯曱基)-2,4-二曱基喹啉-5-基]乙酸曱酯將^薩二甲基甲酰胺(1.OmL)中的三氟曱磺酸8-氯-3-(4-曱磺?；綍趸?-2，4-二甲基喹啉-5-基酯(0.llg)、1-(叔丁基二曱基甲硅氧基)-1-曱氧基乙烯(0.22mL)、乙酸鈉(0.019g)、雙(二亞千基丙酮)鈀(0.006g)和1，r-二(二苯基膦基)二茂鐵(O)(0.006g)的混合物通過微波照射在120。C加熱20分鐘。用乙酸乙酯稀釋該混合物，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色謙法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(體積比為1:0至99:1)洗脫，得到棕色油狀題述化合物，0.050g。MS:ESI(+ve)(方法B):431(M+H)+，保留時間3.3min。制備28d:[8-氯-3-(4-曱磺?；綍趸?-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸將[8-氯-3-(4-曱磺?；郊谆?-2，4-二曱基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.OMg)、曱醇(3.OmL)和1.OM氬氧化鈉水溶液(0.63mL)的混合溶液在室溫下攪拌18小時。通過添加曱酸將溶液的pH調(diào)至5,并在減壓下除去溶劑。將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘(有機(jī)改性劑從30%變至70%)進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)題述化合物，0.0060g。4NMR(CD3OD):52.65(s，3H)，2.70(s，3H)，3.10(s，3H)，4.25(s，2H)，4.45(s，2H)，7.30(d，J-8.6Hz，2H)，7.35(d，J=7.7Hz，1H)，7.75(d，J=7.7Hz,1H)，7.85(d，J=8.6Hz，2H)。MS:ESI(+ve)(方法B):418(M+H)+，保留時間8.1min。實施例29:[8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-甲磺?；郊谆?-喹啉-5-基氧]乙酸制備29a:2-(4-甲磺酰基苯曱基)-3-氧戊酸乙酯將0。C的^k丁醇鉀(3.9g)的無水四氫呋喃(60mL)懸浮液用^又丁醇(0.15mL)和3-氧戊酸乙酯(5.0g)的混合物進(jìn)行處理。將該混合物加熱至室溫并在30分鐘后添加l-溴曱基-4-甲磺?；?8.6g)的四氫呔喃(20mL)溶液，得到的混合物在70t:加熱17小時。將混合物冷卻至室溫并用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色諉法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至4:1)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，3.6g。MS:ESI(+ve)(方法B):313(M+H)+，保留時間3.2min。制備29b:[8-氯-2-乙基-3-(4-曱磺?；綍趸?-4-氧-l,4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸曱酯(0.54g)、2-(4-甲磺?；郊谆?-3-氧戊酸乙酯(0.78g)、多磷酸(2.5mL)和二噁烷(10mL)的混合物在130。C加熱17小時。用水(100mL)稀釋混合物，并通過添加乙酸鈉將溶液的pH調(diào)至4。用乙酸乙酯萃取混合物，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用石危酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到蜜黃色固態(tài)題述化合物，1.2g。MS:ESI(+ve)(方法B):462(M+H)+，4呆留時間2.9min。制備29c:[8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-甲磺?；郊谆?喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[8-氯-2-乙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.2g)、《f二曱基曱酰胺(15mL)和碳酸鉀(l.lg)的混合物冷卻至-80。C，并將氯二氟甲烷成泡吹過該溶液30分鐘。密封燒瓶并將得到的混合物在30分鐘內(nèi)加熱至室溫，然后在50。C下加熱17小時。蒸發(fā)掉過量的氯二氟甲烷并將剩余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌該混合物，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至4:1)洗脫，得到清亮的膠狀題述化合物，0.27g。MS:ESI(+ve)(方法B):514(M+H)+,寸呆留時間3.9min。制備29d:[8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-曱磺?；郊谆?喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-甲磺?；郊谆?喹啉-5-基氧〗乙酸甲酯(0.10g)、甲醇(S.0mL)、水(1.OmL)和飽和氫氧化鋰水溶液(0.5mL)的混合溶液在室溫下攪拌45分鐘。通過添加水醋酸將溶液的pH調(diào)至5，并在減壓下除去曱醇。將剩余物用水(2.OmL)稀釋，得到的沉淀物通過過濾收集，用水洗滌，并干燥，得到白色固態(tài)題述化合物，0.075g。4讓(歸0-d6):51.25(t，J=7.2Hz,3H)，2.85(q，J=7.2Hz，2H)，3.15(s，3H)，4.40(s,2H)，4.45(s，2H)，6.90(d，J=8.4Hz，1H)，7.35(d，J=8.4Hz，2H)，7.80(d，J-8.4Hz，1H)，7.85(d，J=8.4Hz2H),8.10(t，J=75Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):500(M+H)+，《呆留時間10.7min。MS:ESI(+ve)(方法B):500(M+H)+，保留時間3.6min。實施例30:[3-(4-氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基奮啉-5-基氧]-乙酸制備30a:2-(4-氯苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯該題述化合物使用l-溴甲基-4-氯苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34a的方法進(jìn)4亍制備。腿(CDC13):51.40(s，9H),2.20(s，3H),3.05-3.20(m，2H)，3.80(m，1H),7.10(d，J=8.5Hz,2H)，7.25(d，J=8.5Hz,2H)。制備30b:2-(4-氯苯甲基)-舲(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺該題述化合物使用3-氨基-4-氟苯酚和2-(4-氯苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-^又丁酯通過制備34b的方法進(jìn)行制備。力固R(DMSO-d6):52.20(s,3H)，3.05(m，2H)，4.15(m，1H)，6.50(m，1H)，7.00(dd，J=9.0,10.6Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.35(d，J=8.3Hz，2H)，9.40(s，1H)，9.95(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):336(M+H)+，保留時間3.2min。制備30c:3-(4-氯苯曱基)-8-氟-5-羥基-4-甲基-lH-喹啉-2-酮該題述化合物使用2-(4-氯苯甲基)-f(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺通過制備34c的方法進(jìn)4于制備。.^NMR(DMS0-d6):52.60(s,3H)，4.00(s，2H)，6.50(dd，J=4.4，8.9Hz,1H),7.15—7.25(m，3H)，7.30(m，2H),10.15(s,1H)，11.40(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):318(M+H)+,^f呆留時間3.3min。制備30d:[3-(4-氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物使用3-(4-氯苯曱基)-8-氟-5-鞋基-4-曱基-lH-壹啉-2-酮通過制備34d的方法進(jìn)行制備。制備30e:[3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[3-(4-氯苯甲基)-8-氟-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(l.Og)、厭^二甲基甲酰胺(15mL)、碳酸鉀(0.89g)和乙酸氯二氟甲酯(1.lmL)的混合物在70。C攪拌18小時。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用戊烷和二氯甲烷的混合物(體積比為4:1)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，0.49g。力腿(DMS0-d6):52.85(s，3H)，3.70(s，3H)，4.2(s,2H)，5.0(s，2H),6.95(dd，J=4.1，8.8Hz，1H),7.15(d，J=8.5Hz，2H)，7.35(d，J=8.5Hz，2H)，7.50(dd，J=8.8,9.8Hz,1H)，7.85(t，J=72Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):440(M+H)+,^f呆留時間4.5min。制備30f:[3-(4-氯苯甲基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]-乙酸'將[3-(4-氯苯甲基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.45g)、四氫呋喃(5.0mL)、甲醇5.0mL)和1.0M氫氧化鋰水溶液(1.3mL)的混合溶液在室溫下攪拌18小時。通過添加1.0M鹽酸水溶液酸化該溶液并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。將剩余物用水和丙-2-醇的混合物結(jié)晶，得到白色固態(tài)題述化合物，0.33g。力NMR(DMS0—d6):52.95(s，3H)，4.25(s，2H)，4.75(s，2H),6.85(dd，J=4.0，9.OHz，1H)，7.10(d，J-8.6Hz,2H)，7.25(d，J=8.6Hz，2H)，7.30(m，1H)，7.80(t,J=72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):426(M-C3H6)+,保留時間12.6min。實施例31:[8-氯-3-(4-氟苯曱基)-2-異丙氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備31a:[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯和[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-氧-1,4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(1.5g)、2-(4-氟笨甲基)-3-氧丁酸乙酯(1.7g)和多磷酸(15g)的混合物在100。C加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為3:7)洗脫，得到黃褐色固體[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯，0.13g,和棕色油狀的[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-曱基-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯，0.Hg。乙酸甲酯力腿(CDC13):52.75(s，3H),3.80(s，3H)，4.15(s，2H)，4.70(s，2H)，6.50(d，J=8.8Hz，1H)，6.95(m，2H)，7.20(m，2H)，7.70(d，J=8.8Hz，1H)，9.2(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):390(M+H)+,保留時間3.7min。[8-氯-3-(4-氟苯曱基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氫奮啉-5-基氧]乙酸曱酯力腿(CDCh):52.50(s，3H),3.85(s，3H)，4.05(s，2H),4.80(s，2H)，6.60(d，J=8.5Hz，1H),6.90(m，2H)，7.20(m，2H)，7.55(d，J-8.5Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):390(M+H)+，保留時間3.2min。制備31b:[8-氯-3-(4-氟苯曱基)-2-異丙氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.020g)、^f二甲基甲酰胺(1.0mL)、碳酸鉀(0.020g)和2-碘丙烷(0.050g)的混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:9)洗脫，得到奶油色固態(tài)題述化合物，0.023g。卞NMR(CDC1》51.35(d，J=6.2Hz，6H)，2.85(s,3H)，3.80(s，3H),4.15(s，2H)，4.70(s,2H),5.60(m,1H),6.50(d,J=8.4Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.10(m，2H)，7.55(d，J-8.4Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):432(M+H)+，l呆留時間5.0min。制備31c:[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-異丙氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-異丙氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.020g)、曱醇(1.0mL)和1.0M氬氧化鈉水溶液(0."mL)的混合溶液在室溫下攪拌3小時。通過添加甲酸將溶液的pH調(diào)至5，并在減壓下除去溶劑。將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘(有機(jī)改性劑從30%變至90%)進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)題述化合物，0.0085g。^NMR(CDC13):51.35(d，J=6.4Hz，6H)，2.85(s，3H)，4.15(s，2H)，4.75(s，2H)，5.60(m，1H)，6.55(d，J=8.3Hz，1H)，6.90(m，2H),7.10(m,2H)，7.55(d,J=8.3Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):376(M—C3H6)+，寸呆留時間14.3min。實施例32:[8-氯-3-(4-氟苯曱基)-4-異丙氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備32a:[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-異丙氧基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-氧-1,4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.020g)、《^二甲基曱酰胺(1.OmL)、碳酸鉀(0.020g)和2-碘丙烷(0.050g)的混合物在皇溫下攪拌2天。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:9)洗脫，得到淺棕色油狀題述化合物，0.024g。力醒(CDC13):51.25(d，J=6.8Hz，6H)，2.60(s，3H)，3.80(s，3H)，4.25(s，2H)，4.60(m，1H),4.80(s，2H)，6.70(d，J=8.4Hz，1H)，6.90(m，2H),7.05(m,2H)，7.65(d，J=8.4Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):432(M+H)+，保留時間4.2min。制備32b:[8-氯-3-(4-氟苯曱基)-4-異丙氧基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-異丙氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.020g)、曱醇(1.0mL)和1.0M氬氧化鈉水溶液(0.25mL)的混合溶液在室溫下攪拌3小時。通過添加曱酸將溶液的pH調(diào)至5，并在減壓下除去溶劑。將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘(有機(jī)改性劑從30%變至90%)進(jìn)行純化，得到淺黃色固態(tài)題述化合物，0.012g。4腿(CDC13):51.30(d，J=6.2Hz,6H)，2.60(s，3H)，4.25(s,2H)，4.45(m,1H)，4.80(s，2H)，6.85(d，J=8.3Hz,1H)，6.95(m，2H)，7.00(m，2H)，7.70(d，J=8.3Hz，1H)。64MS:ESI(+ve)(方法A):376(M-C3H6)+,保留時間10.3min。實施例33:2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]丙酸制備33a:2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>將8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-醇(0.18g)、#，^二曱基曱酰胺(2.OmL)、碳酸鉀(0.092g)和2-溴丙酸甲酯(O.llg)的混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂千燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色語法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:9至1:4)洗脫，得到題述化合物，0.092g。4腿(CDC13):51.70(d，J=6.8Hz，3H)，2.70(s，3H)，2.85(s，3H)，3.75(s,3H),4.25(s，2H)，4.90(q，J=6.8Hz，1H)，6.60(d，J-8.4Hz,1H)，6.95(d，J=8.4Hz，2H)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，7.60(d，J=8.4Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):418(M+H)+，保留時間4.5min。制備33b:2-[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]丙酸將2-[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]丙酸曱酯(0.092g)、四氫呋喃(2.OmL)和1.OM氫氧化鋰水溶液(0.25mL)的混合溶液在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下除去四氫呋喃，并通過添加1.OM鹽酸水溶液將剩"余物的pH調(diào)至2。用乙酸乙酯萃取混合物，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將得到的固體用戊烷洗滌，得到題述化合物，0.080g。^NMR(CDC13):51.75(d，J=6.7Hz，3H)，2.75(s，3H),2.85(s，3H)，4.25(s，2H)，4.95(q，J=6.7Hz，1H),6.65(d，J-8.6Hz,1H)，6.90(d，J-8.4Hz，2H),7.20(d，J-8.4Hz，2H)，7.55(d,J-8.6Hz1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):404(M-C3H6)+，保留時間11.4min。實施例34:[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-甲磺?；郊谆?-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備34a:2-(4-甲磺?；郊谆?-3-氧疏代丁酸S-叔丁酯將3-氧硫代丁酸S-叔丁酯(7.5g)的l，2-二曱氧基乙烷(10mL)溶液加至溫度為-20'C的處于攪拌狀態(tài)的氫化鈉(油中60%，1.9g)的'1，2-二甲氧基乙烷(100mL)懸浮液中。在IO分鐘內(nèi)將混合物加熱至0'C，然后在10分鐘內(nèi)逐滴加入1-溴甲基-4-甲磺酰基苯(12.9g)的1，2-二曱氧基乙烷(30mL)溶液。將得到的混合物在30分鐘內(nèi)加熱至室溫，然后在此溫度下攪拌17小時。將混合物用飽和氯化銨水溶液(70mL)稀釋，并分離各相。水相用二乙醚萃取，并將合并的有機(jī)相用辟u酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至4:1)洗脫，得到題述化合物，7.lg。力NMR(CDC13):51.40(s，9H)，2.25(s，3H)，3.05(s，3H)，3.20-3.30(m，2H)，3.85(m，1H)，7.40(d，J=8.5Hz，2H)，7.85(d,J-8.5Hz，2H)。制備34b:f(2-氯-5-羥基苯基)-2-(4-曱磺?；郊谆?-3-氧-丁酰胺在室溫下，將三氟乙酸銀(1.3g)分兩份在20分鐘內(nèi)添加到攪拌的3-氨基-4-氯苯酚(0.5g)和2-(4-甲磺?；郊谆?-3-氧v^代丁酸S-叔丁酯(0.8g)的1，2-二曱氧基乙烷(10mL)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌15小時，然后通過hyflo進(jìn)行過濾，用1，2-二曱氧基乙烷洗滌。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至0:1)洗脫，得到淺桃色固態(tài)的題述化合物，0.75g。MS:ESI(+ve)(方法B):396(M+H)+，保留時間2.7min。制備34c:8-氯-5-羥基-3-(4-甲磺?；郊谆?-4-甲基-lH-喹啉-2-酮將f(2-氯-5-羥基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯曱基)-3-氧-丁酰胺(0."g)和曱磺酸(1.lg)的混合物在100。C加熱IO務(wù)鐘。將混合物冷卻至室溫，并倒入飽和乙酸鈉水溶液(20mL)中。通過過濾收集得到的沉淀物，用水洗滌，并干燥，得到淺粉紅色固態(tài)題述化合物，0.21g。MS:ESI(+ve)(方法B):378(M+H)+，保留時間2.8min。制備34d:[8-氯-3-(4-曱磺?；綍趸?-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將8-氯-5-羥基-3-(4-曱磺酰基苯甲基)-4-甲基-lH-喹啉-2-酮(0.20g)、《^二甲基甲酰胺(4.0mL)、碳酸鉀(0.091g)和溴乙酸曱酯(0.079g)的混合物在室溫下攪拌l小時。將混合物用水(20mL)稀釋，并通過添加冰醋酸將pH調(diào)至4。通過過濾收集得到的沉淀物，并通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至1:1)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，0.14g。力NMR(CDCh):52.65(s,3H),3.15(s，3H)，3.70(s，3H),4.20(s，2H)，4.95(s，2H),6.80(d，J=8.9Hz，1H)，7.45(d，J-8.9Hz，2H),7.55(d，J=8.9Hz，1H)，7.80(d，J=8.9Hz，2H)，10.70(brs，1H)。制備34e:[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-甲磺?；綍趸?-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將攪拌的[8-氯-3-(4-甲磺?；郊谆?-4-甲基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.13g)、疋^"二甲基甲酰胺(5.0mL)和碳酸鉀(0.12g)的混合物冷卻至-80°C,然后將氯二氟甲烷成泡吹過該溶液30分鐘。密封燒瓶，并將得到的混合物在30分鐘內(nèi)加熱至室溫，然后在40。C下加熱15小時。蒸發(fā)掉過量的氯二氟甲烷，并將剩余物用水稀釋。通過過濾收集得到的沉淀物，用水洗滌并干燥，得到白色固態(tài)題述化合物，0.15g。力腿(DMS0-d6):52.90(s，3H)，3.20(s,3H),3.70(s,3H),4.35(s，2H)，5.00(s，2H)，7.05(d，J=8.7Hz，1H),7.40(d，JT=8.7Hz，2H)，7.80(m，3H),7.90(t，J=72Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):400(M+H)+，保留時間4.0min。制備34f:[8-氯-2-二氟曱氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-2-二氟曱氧基-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.14g)、甲醇(5.OmL)、飽和氫氧化鋰水溶液(0.5mL)和水(0.4mL)的混合溶液在室溫下攪拌35分鐘。通過添加水醋酸將溶液的pH調(diào)至5，并在減壓下除去甲醇。通過過濾收集得到的沉淀物，用水洗滌并干燥，得到白色固態(tài)題迷化合物0.13g。4證(DMS0-d6):52.90(s，3H)，3.15(s,3H),4.30(s，2H)，4.35(s，2H)，6.80(d,J=8.6Hz,1H)，7.40(d,J=8.OHz，2H)，7.75(d，J=8.6Hz，1H)，7.85(d，J=8.OHz，2H)，7.90(t，J=72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):486(M+H)+,保留時間10.9min。MS:ESI(+ve)(方法B):486(M+H)+,保留時間3.7min。實施例35:[8-氯-3-(2-氯-4-曱磺?；郊谆?-4-二氟-甲氧基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸制備Ma:(4-氣-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯將4-氯-3-硝基苯酚(25g)、《^二甲基曱酰胺(200mL)、碳酸鉀(60g)和溴乙酸甲酯(15.5mL)的混合物在室溫下攪拌2.5小時?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ退g進(jìn)行分配，水相用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物用二乙醚洗滌，得到白68色固態(tài)題述化合物，30g。力NMR(CDC13):53.85(s，3H)，4.70(s，2H),7.10(dd，J=3.0，8.9Hz,1H)，7.40(dd，J-3.0Hz，1H),7.45(d，J-8.9Hz,1H)。制備35b:(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸曱酯在室溫下將(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯(30g)的曱醇(100mL)溶液添加到鐵(26g)、氯化銨(33g)和水(400mL)的混合物中。將得到的混合物在超聲波浴中在60。C加熱4小時。通過添加氫氧化鈉將混合物堿化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，并通過添加氫氧化鈉將合并水相的pH調(diào)至7-8。通過過濾收集得到的沉淀物，并干燥，得到題述化合物，14g。力腿(DMS0-d6):53.70(s，3H)，4.60(s，2H)，5.35(brs,2H)，6.10(dd，J=3.0，8.8Hz，1H)，6.35(d，J=3.0Hz，1H)，7.05(d，J=8.8Hz,1H)。制備35c:2-(2-氯-4-曱磺?；郊谆?-3-氧丁酸乙酯該題述化合物使用1-溴甲基-2-氯-4-甲磺?；胶?-氧丁酸乙酯通過制備34a的方法進(jìn)行制備。4腿(CDCU:51.25(t，J=7.lHz，3H)，2.30(s,3H)，3.05(s,3H)，3.25—3.40(m,2H)，3.95(dd,J=6.4,8.3Hz,1H)，4.10-4.25(m，2H),7.50(d，J=8.2Hz，1H)，7.75(dd，J=1.9，8.2Hz，1H)，7.95(d，J=l.9Hz，1H)。制備35d:[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基笨甲基)-2-曱基-4-氧-l，4-二氳喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(0.85g)、2-(2-氯-4-曱磺?；綍趸?-3-氧丁酸乙酯(2.lg)和多磷酸(10g)的混合物在130'C加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用疏酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色i普法進(jìn)行純化，得到題述化合物，0.35g。MS:ESI(+ve)(方法B):484(M+H)+，{呆留時間3.lmin。制備35e:[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺?；綍趸?-4-二氟曱氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯曱基)-2-曱基-4-氧-1，4-二氫會啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.34g)、《A^二甲基甲酰胺(15mL)、碳酸鉀(0.58g)和乙酸氯二氟甲酯(0.4mL)的混合物在70'C攪拌16小時。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，然后在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為7:3)洗脫，得到題述化合物，0.37g。MS:ESI(+ve)(方法B):534(M+H)+,保留時間4.Omin。制備35f:[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺?；郊谆?-4-二氟曱氧基-2-曱基會啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(2-氯-4-曱磺?；綍趸?-4-二氟甲氧基-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.034g)、曱醇(8.OmL)、四氫呋喃(8.OmL)、水(5.OmL)和氫氧化鋰(0.027g)的混合物在室溫下攪拌1小時。通過添加1.OM鹽酸水溶液酸化該溶液并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用減^酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫進(jìn)行純化，得到黃色固態(tài)題述化合物，0.09g。力腿(DMS0-d6):52.55(s，3H),3.15(s，3H)，4.55(s，2H),4.90(s,2H)，6.95(d,J=7.9Hz，1H)，7.00(d，J=8.7Hz，1H),7.15(t，J=75Hz，1H),7.70(dd，J-l.9，8.2Hz，1H),7.80(d，J=8.7Hz，1H)，8.05(d,J=l.9Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):520(M+H)+,保留時間10.5min。實施例36:[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-甲磺?；郊谆?-4-甲基喹啉-5-基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>制備36a:三氟甲磺酸8-氯-3-(4-甲磺?；綍趸?-4-甲基-2-氧-l，2-二氬喹啉-5-基酯將8-氯-5-羥基-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-曱基-lH-喹啉-2-酮(0.67g)、薩苯基三氟甲磺酰亞胺(0.63g)、碳酸鉀(0.49g)和四氪呋喃(10mL)的混合物通過微波照射在130。C加熱20分鐘。過濾混合物并將濾液在減壓下濃縮。剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至2:1)洗脫，得到灰白色固態(tài)題述化合物，0.64g。力腿(DMS0-d6):52.55(s,3H)，3.15(s，3H)，4.25(s，2H)，7.30(d,J-8.8Hz，1H)，7.45(d，J-8.3Hz，2H)，7.80-7.85(m，3H)，11.35(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):510(M+H)+，保留時間3.6min。制備36b:[8-氯-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-甲基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基]乙酸甲酯將^f二甲基甲酰胺(0.8mL)中的三氟曱磺酸8-氯-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-曱基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基酯(0.042g)、l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)-l-甲氧基乙烯(0.10mL)、乙酸鈉(0.008g)、雙(二亞芐基丙酮)釔(0.002g)和1，1，-二(二苯基膦基)二茂鐵(0)(0.002g)的混合物通過微波照射在120。C加熱15分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物，并將該溶液用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至1:1)洗脫，得到灰白色固態(tài)題述化合物，0.053g。MS:ESI(+ve)(方法B):434(M+H)+，保留時間3.Omin。制備36c:[8-氯-2-二氟曱氧基-3-(4-甲磺?；郊谆?-4-甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯該題述化合物用[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氪會啉-5-基]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):484(M+H)+,保留時間3.9min。制備36d:[8-氯-2-二氟曱氧基-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-甲基會啉-5-基]乙酸將[8-氯-2-二氟曱氧基-3-(4-曱磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.030g)、甲醇(2.0mL)、飽和氫氧化鋰水溶液(0.20mL)和水(O.40mL)的混合溶液在室溫下攪拌2.5小時，然后再在40t:攪拌2小時。通過添加水醋酸將溶液的pH調(diào)至5，并在減壓下除去溶劑。用水稀釋剩余物并通過過濾收集固體，用水和曱醇洗滌，然后干燥，得到白色固態(tài)題述化合物，0.016g。力醒(DMS0-d6):52.75(s，3H)，3,15(s，3H)，4.00(s，2H),4.35(s,2H)，7.30(d，J-8.OHz，1H)，7.40(d，J-8.5Hz，2H)，7，80(d，J=8.0Hz,1H)，7.85(d，J-8.5Hz，2H)，7.90(t，J=73Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):470(M+H)+，保留時間10.5min。MS:ESI(+ve)(方法B):470(M+H)+,保留時間3.5min。實施例37:[8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-氟苯甲基)會啉-5-基氧]乙酸制備37a:2-(4-氟苯甲基)-3-氧戊酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>該題述化合物用l-溴曱基-4-氟苯和3-氧戊酸乙酯通過制備34a的方法進(jìn)行制備。H賺(CDC13):51.00(t，J=7.2Hz，3H),1.20(t,J=7.2Hz，3H)，2.35(m,1H)，2.60(m，1H)，3.15(m，2H)，3.75(t，J=7.7Hz,1H)，4.15(m，2H)，6.95(m，2H)，7.15(m，2H)。制備37b:[8-氯-2-乙基-3-(4-氟苯甲基)-4-羥基-1，4-二氫會啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(1.Og)、2-(4-氟苯曱基)-3-氧戊酸乙酯(2.1g)和多磷酸(10g)的混合物在130。C加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和甲醇的混合物(體積比為1:0至19:1)洗脫，得到題述化合物，0.25g。MS:ESI(+ve)(方法B):404(M+H)+，寸呆留時間3.6min。制備37c:[8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[8-氯-2-乙基-3-(4-氟苯甲基)-4-羥基-1，4-二氫喹啉-5-基氧〗乙酸甲酯(0.25g)、《yV^二甲基甲酰胺(llmL)、碳酸鉀(0.51g)和乙酸氯二氟曱酯(0.33mL)的混合物在70X:攪拌16小時。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，然后在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯曱烷洗脫，得到題述化合物，0.06g。MS:ESI(+ve)(方法B):454(M+H)+,寸呆留時間4.6min。制備37d:[8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-氟苯曱基)喹啉-5-基氧〗乙酸將[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-氟苯曱基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.060g)、甲醇(1.5mL)、四氬吹喃(1.5mL)、水(1.0mL)和氫氧化鋰(0.Olg)的溶液在室溫下攪拌1小時?；旌衔锿ㄟ^添加1.0M鹽酸水溶液進(jìn)行酸化，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用硫酸鎂千燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫進(jìn)行純化，得到黃色固態(tài)題述化合物，0.022g。4醒(CD卿51.25(t,J=7.5Hz,3H)，2.90(q，J=7.5Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.90(s，2H)，6.95-7.00(m,3H),7.10(m，2H),7.15(t，J-75Hz，1H)，7.75(d，J-8.6Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):440(M+H)+,保留時間12.6min。實施例38:[8-氯-3-(2-氯-4-曱磺酰基苯曱基)-2，4-二甲基奮啉-5-基氧]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>制備38a:3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)戊-2，4-二酮將氫化鈉(油中60°/。，0.30g)逐份加入0-10。C的處于攪拌狀態(tài)的戊-2,4-二酮(0.92g)的^VV"二甲基甲酰胺(8.OmL)溶液中。得到的混合物在0-10。C攪拌20分鐘，然后逐滴加入l-溴曱基-2-氯-4-甲磺酰基苯(2.Og)的《f二甲基甲酰胺(3.OmL)溶液。得到的混合物在室溫下攪拌5小時，然后用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取該混合物。合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:4至3:7)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，1.2g。MS:ESI(+ve)(方法B):303(M+H)+，寸果留時間2.9min。制備38b:[8-氯-3-(2-氯-4-曱磺?；郊谆?-2，4-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸曱酯(0.35g)、3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)戊-2，4-二酮(0.5g)和多磷酸(5.Og)的混合物在100。C加熱3.5小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為2:8至3:7)洗脫，得到淺黃色蠟狀固態(tài)的題述化合物，0.36g。MS:ESI(+ve)(方法B):482(M+H)+，保留時間3.9min。制備38c:[8-氯-3-(2-氯-4-曱磺?；綍趸?-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(2-氯-4-曱磺酰基苯曱基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.36g)、曱醇(10mL)和l.OM氫氧化鈉水溶液(4.OmL)的混合溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下除去溶劑并通過添加甲酸將剩余物的pH調(diào)至5。通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫(有機(jī)改性劑從50%變至65%)進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)題述化合物，0.035g。^NMR(DMS0-d6):52.55(s,3H)，2.75(s，3H)，3.25(s，3H)，4.35(s，2H)，4,80(s，2H)，6.85(d，J=8.2Hz，1H),6.95(d，J-8.5Hz，1H)，7.70(dd,J-1.9,8.2Hz，1H)，7.75(d，J-8.5Hz，1H)，8.10(d，J=l.9Hz，1H)。'MS:ESI(+ve)(方法A):468(M+H)+,保留時間9.6min。實施例39:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>制備39a:2-(4-氯苯曱基)-3-氧戊酸乙酯將0。C的叔丁醇鉀(2.8g)的無水四氫呋喃(400mL)懸浮液用叔丁醇(1.OmL)和3-氧戊酸乙酯(3.0g)的混合物進(jìn)行處理。在室溫下攪拌45分鐘后，添加l-溴甲基-4-氯苯(4.3g)的四氫呋喃(100mL)溶液，并將得到的混合物在7(TC加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并在減壓下除去四氫呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色謙法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和甲基叔丁基醚的混合物(體積比為4:1)洗脫，得到題述化合物，4.8g。MS:ESI(+ve)(方法B):269(M+H)+,保留時間4.Omin。制備39b:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-乙基-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸曱酯(0.53g)、2-(4-氯苯甲基)-3-氧戊酸乙酯(0.66g)、甲磺酸(0.032mL)和甲苯(20mL)的混合物加熱回流20小時。將混合物冷卻至室溫并在減壓下除去溶劑。剩余物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為9:1)洗脫，得到題述化合物，0.034g。MS:ESI(+ve)(方法B):420(M+H)+，保留時間3.8min。制備39c:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯》該題述化合物用[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-乙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):470(M+H)+，保留時間4.8min。制備39d:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.017g)、四氫呋喃(3.OraL)和1.OM氫氧化鋰水溶液(0.20mL)的混合溶液在室溫下攪拌l小時。在減壓下除去溶劑，并將剩余物用水稀釋。通過添加磷酸二氫鈉將所得混合物的pH調(diào)至5，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑。將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫(有機(jī)改性劑從30%變至95%)進(jìn)行純化，得到題述化合物，0.OlOg。力醒(鵬0-d6):51.35(t，J=7.4Hz，3H),2.90(q，J-7.4Hz，2H),4.35(s，2H)，4.90(s，2H)，6.75(d，J-8.6Hz，1H)，6.85(t，J=75Hz，1H)，7.00(d，J=8.4Hz,2H)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，7.70(d，J=8.6Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):456(M+H)+,保留時間13.4min。實施例40:[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸制備40a:2-(2-氯-4-曱磺?；郊谆?-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯該題述化合物用l-溴甲基-2-氯-4-曱磺酰基苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34a的方法進(jìn)行制備。力NMR(CDC13):51.45(s，9H),1.75(s，3H)，3.10(s，3H)，3.80(s，2H)，7.40(d，J=8.lHz，1H)，7.75(dd，J-l.9，8.1Hz，1H)，7.95(d，J=L9Hz，1H)。MS:ESI(-ve)(方法B):375(M—H)—，寸呆留時間3.7min。制備40b:^(2-氯-5-羥基苯基)-2-(2-氯-4-甲磺?；郊谆?-3-氧丁酰胺該題述化合物用3-氨基-4-氯苯酚和2-(2-氯-4-甲磺?；綍趸?-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34b的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):430(M+H)+，保留時間2.97min。制備40c:8-氯-3-(2-氯-4-曱磺?；綍趸?-5-鞋基-4-甲基-lH-唾啉-2-酮該題述化合物用滬(2-氯-5-羥基苯基)-2-(2-氯-4-甲磺?；綍趸?-3-氧丁酰胺通過制備34c的方法進(jìn)行制備。4畫(鹿S0-d6):52.55(s，3H)，3.25(s，3H)，4.15(s，2H)，6.65(d，J=8.8Hz,1H)，7.15(d,J=8.2Hz，1H)，7.45(d，J=8.8Hz，1H)，7.75(dd，J=1.9，8.2Hz,1H)，8.00(d，J-l.9Hz，1H)，10.50(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):412(M+H)+，l呆留時間3.lmin。制備40d:[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺?；郊谆?-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉_5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用8-氯-3-(2-氯-4-曱磺?；綍趸?-5-羥基-4-甲基-1H-會啉-2-酮通過制備34d的方法進(jìn)4f制備。^NMR(DMS0-d6):52.60，(s，3H)，3.25(s，3H)，3.70(s，3H)，4.20(s，2H)，4.95(s，2H)，6.80(d，J=8.9Hz，1H)，7.15(d,J=8.2Hz，1H)，7.60(d，J-8.9Hz，1H),7.75(dd,J=l.9，8.2Hz，1H)，8.05(d,J-1.9Hz，1H)，10.75(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):484(M+H)+，4呆留時間3.4min。制備40e:[8-氯-3-(2-氯-4-曱磺?；綍趸?-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯該題述化合物用[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺?；綍趸?-4-甲基-2-氧-l，2-二氳喹啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):534(M+H)+,保留時間4.3min。制備40f:[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺?；綍趸?-2-二氟曱氧基-4-甲基喹啉一5—基氧]乙酸將[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯曱基)-2-二氟曱氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.50g)、曱醇(10mL)、飽和氫氧化鋰水溶液(0.5mL)和水(1.OmL)的混合溶液在40'C攪拌3小時。在減壓下除去曱醇并通過添加冰醋酸將剩余物的pH調(diào)至4。通過過濾收集得到的沉淀物，用水、甲醇和二乙醚洗滌，然后干燥，得到白色固態(tài)題迷化合物，0.15g。'H醒歸0-d6):52.85(s，3H)，3.25(s，3H)，4.30(s，2H)，4.35(s，2H)，6.80(d，J-8.6Hz，1H)，7.00(d，J=8.4Hz，1H)，7.70(dd，J-1.8,8.4Hz,1H)，7.75(d，J-8.6Hz，1H),7.85(t，J=72Hz，1H)，8.05(d，J-1.8Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):520(M+H)+，j呆留時間11.7邁in。MS:ESI(+ve)(方法B):520(M+H)+,保留時間3.9min。實施例41:[8-氯-2，4-二乙基-3-(4-甲磺?；綍趸?喹啉-5-基氧]乙酸制備41a:4-(4-甲磺酰基苯甲基)庚-3,5-二酮將氬化鈉(油中60%，0.17g)逐份添加到0-l(TC的處于攪拌狀態(tài)的庚-3，5-二酮(0.54mL)的《^二曱基甲酰胺(4.OmL)溶液中。得到的混合物在0-10。C攪拌10分鐘，然后逐滴加入l-溴甲基-4-甲磺?；?1.2g)的《^二甲基曱酰胺(2.OmL)溶液。得到的混合物在室溫下攪拌18小時，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色謙法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:4)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，0.61g。MS:ESI(+ve)(方法B):297(M+H)+，保留時間3.0和3.4min。'制備41b:[8-氯-2，4-二乙基-3-(4-曱磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(O.35g)、4-(4-甲磺酰基苯甲基)庚-3，5-二酮(0.49g)和多磷酸(5.Og)的混合物在IO(TC加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸^1干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色謙法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(體積比為99.5:0.5)洗脫，得到題述化合物，0.20goMS:ESI(+ve)(方法B):476(M+H)+,保留時間4.1min。制備41c:[8-氯-2，4-二乙基-3-(4-曱磺?；綍趸?喹啉-5-基氧〗乙酸將[8-氯-2,4-二乙基-3-(4-甲磺?；郊谆?唾啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.20g)、甲醇(4.0mL)和1.0M氫氧化鈉水溶液(2.OmL)的混合物在室溫下攪拌5小時。通過添加曱酸將溶液的pH調(diào)至5并在減壓下除去溶劑。將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫(有機(jī)改性劑從40%變至85%)進(jìn)行純化，得到淺黃色固態(tài)題述化合物，0.034g。力NMR(DMS0-d6):51.15(t，J=7.2Hz,3H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H)，2.50(q，J=7.2Hz，2H)，2.85(q，J-7.2Hz，2H)，3.15(s，3H)，4.45(s，2H)，4.85(s，2H)，6.95(d，J=8.7Hz，1H)，7.30(d，J=8.5Hz，2H)，7.75(d,J=8.7Hz,1H)，7.85(d，J-8.5Hz，2H)。MS:ESI(+ve)(方法A):462(M+H)+，保留時間10.4min。實施例42:8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2,4-二曱基-5-(lH-四唑-5-基)會啉制備42a:8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二甲基喹啉-5-腈將^薩二曱基曱酰胺(8.0mL)中的三氟曱磺酸8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二曱基喹啉-5-基酯(O.29g)、氰化鋅(O.036g)、四(三苯膦)釔(O)(0.071g)的混合物通過微波照射在125。C加熱IO分鐘。用水稀釋混合物，并通過過濾收集得到的沉淀物，然后通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷、二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:1:0至0:1:0至0:20:1)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，0.17g。力蘭(CDCU:52.75(s，3H)，3.00(s，3H)，4.30(s，2H)，6.90(m，2H)，7.25(m，2H),7.80-7.90(m,2H)。MS:ESI(+ve)(方法B):341(M+H)+,保留時間4.6min。制備42b:8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2，4-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)會啉將8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2,4-二甲基喹啉-5-腈(0.048g)、曱苯(1.5mL)、疊氮三曱基甲硅烷(0.081g)和氧化二丁錫(0.007g)的混合物密封在燒瓶中并在IOO'C加熱66小時。將混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并通過添加水醋酸將水相的pH調(diào)至5。通過過濾收集得到的沉淀物，用稀釋的乙酸水溶液洗滌并干燥，得到白色固態(tài)題述化合物，0.017g。4腿(DMS0-d6):51.75(s，3H),2.65(s，3H)，4.25(s，2H)，7.00(d，J=8.7Hz，2H)，7.35(d，J-8.7Hz，2H),7.65(d,J=7.8Hz,1H)，8.05(d，J-7.8Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):384(M+H)+,保留時間11.2min。MS:ESI(+ve)(方法B):384(M+H)+,l呆留時間3.8min。實施例43:[8-氯-4-二氟曱氧基-2-異丙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸制備43a:2-(4-甲磺?；綍趸?-4-曱基-3-氧戊酸乙酯將溫度為(TC的叔丁醇鉀(0.54g)的無水四氫呋喃(200mL)懸浮液用叔丁醇(0.lmL)和4-甲基-3-氧戊酸乙酯(0.65mL)的混合物進(jìn)行處理。在室溫下攪拌45分鐘后，添加l-溴甲基-4-甲磺?；?l.Og)的四氫呋喃(50mL)溶液，并將得到的混合物在70。C加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并在減壓下除去四氳呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，1.4g。MS:ESI(+ve)(方法B):327(M+H)+，保留時間3.3min。制備43b:[8-氯-2-異丙基-3-(4-甲磺?；郊谆?-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸曱酯(0.70g)、2-(4-曱磺?；綍趸?-4-曱基-3-氧戊酸乙酯(1Mg)、多磷酸(3.5g)和二噁烷(50mL)的混合物在120。C加熱2天。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:1)洗脫，得到題述化合物，0.79g。MS:ESI(+ve)(方法B):478(M+H)+，保留時間3.4min。制備43c:[8-氯-4-二氟曱氧基-2-異丙基-3-(4-甲磺?；綍趸?喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用[8-氯-2-異丙基-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-氧-1,4-二氫喹淋-5-基氧]乙酸甲酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。工HNMR(CDC13):51.25(d，J=6.7Hz，6H)，3.00(s，3H)，3.20(m，1H)，3.80(s，3H),4.50(s，2H)，4.85(s，2H)，6.70(d，J-8.5Hz，1H)，6.95(t，J=75Hz，1H)，7.25(d，J-8.5Hz，2H)，7.70(d，J-8.5Hz，1H)，7.85(d，J=8.5Hz，2H)。'MS:ESI(+ve)(方法B):528(M+H)+，保留時間4.2min。制備43d:[8-氯-4-二氟甲氧基-2-異丙基-3-(4-曱磺?；郊谆?喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-4-二氟曱氧基-2-異丙基-3-(4-甲磺?；郊谆?喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.040g)、四氫呋喃(3.0mL)和1.0M氫氧化鋰水溶液(0.10mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，并將剩余物用水稀釋，然后通過添加磷酸二氳鈉將pH調(diào)至5。用乙酸乙酯萃取混合物，并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，0.025g。'HNMR(DMS0-d6):51.15(d,J=6.4Hz,6H),2.50(m,1H)，3.15(s，3H)，4.50(s，2H),4.80(s，2H)，7.00(d，J-8.7Hz，1H)，7.35(d,J=8.2Hz，2H)，7.50(t，J=75Hz，1H)，7.80-7.85(m，3H)。MS:ESI(+ve)(方法A):514(M+H)+，保留時間lL7min。實施例44:[8-氯-2-氰基-3-(4-曱磺?；綍趸?-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸制備44a:[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯曱基)-4-曱基-2-三氟曱磺酰氧基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[8-氯-3-(4-曱磺?；綍趸?-4-甲基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0,2&)、^苯基三氟曱磺酰亞胺(0.3Sg)、碳酸鉀(0.090g)和《f二曱基甲酰胺(5.0mL)的混合物在室溫下攪拌17小時?；旌衔镌诙葧跬楹退g進(jìn)行分配，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷洗脫，得到題述化合物，0.080g。MS:ESI(+ve)(方法B):582(M+H)+，保留時間4.1min。制備44b:[8-氯-2-氰基-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將《舲二曱基曱酰胺(8.OmL)中的[8-氯-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-甲基-2-三氟甲磺酰氧基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.080g)、氰化鋅(0.010g)、四(三苯膦)鈀(O)(0.030g)和氯化鋰(0.001g)的混合物通過微波照射在12(TC加熱15分鐘。用水稀釋混合物，并將得到的沉淀物通過過濾收集，用水和二乙醚洗滌，然后干燥，得到題述化合物，0.056g。MS:ESI(+ve)(方法B):459'(M+H)+,{呆留時間3.7min。制備44c:[8-氯-2-氰基-3-(4-曱磺?；綍趸?-4-甲基喹啉-5-基氧〗乙酸將[8-氯-2-氰基-3-(4-甲磺?；綍趸?-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸82曱酯(0.056g)、曱醇(1.5mL)、四氬呋喃(1.5mL)、水(2.0mL)和氫氧化鋰(0.60g)的混合物在室溫下攪拌1小時?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ?.OM鹽酸水溶液之間進(jìn)行分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用疏酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑。將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)題迷化合物，0.015g。4纖(DMS0-d6):52.90(s，3H)，3.20(s,3H),"0(s，2H)，4.90(s，2H)，7.20(d，J=8.5Hz，1H)，7.40(d，J=8.5Hz，2H),7.85(d，J=8.5Hz，2H)，8,00(d，J=8.5Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):445(M+H)+，l呆留時間9.8min。MS:ESI(+ve)(方法B):445(M+H)+,保留時間3.3min。實施例45:[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-曱磺?；綍趸?-喹啉-5-基氧]乙酸制備45a:2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧戊酸曱酯將0。C的叔丁醇鉀(2.7g)的無水四氫呋喃(35mL)懸浮液用叔丁醇(0.1mL)和3-氧戊酸曱酯(3.2g)的混合物進(jìn)行處理。在室溫下攪拌15分鐘后，添加1-氯曱基-4-甲磺?；?5.0g)的四氫呋喃(15mL)溶液，并將得到的混合物在70'C加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并在減壓下除去四氫呋喃。剩余物在乙酸乙酯和稀釋的氯化銨水溶液之間進(jìn)行分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用硫酸4美干燥。在減壓下除去溶劑，剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用曱苯、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:1:0至0:1:0至0:4:1)洗脫，得到蠟狀白色固態(tài)的題述化合物，3.0g。MS:ESI(+ve)(方法B):299(M+H)+,寸呆留時間3.Omin。制備45b:[2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(1.0g)、2-(4-曱磺?；綍趸?-3-氧戊酸曱酯(1.4g)、多磷酸(5mL)和二噁烷(20mL)的混合物在130。C加熱17小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并通過添加乙酸鈉將pH調(diào)至4。用乙酸乙酯萃取混合物，并將合并的萃取液用^l酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到蜜黃色膠狀題述化合物，2.3g。MS:ESI(+ve)(方法B):448(M+H)+，<呆留時間2.6min。制備45c:[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺?；郊谆?喹啉-5-基氧]乙酸甲酯該題述化合物用[2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺?；綍趸?-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):498(M+H)+，4呆留時間3.6min。制備45d:[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-曱磺?；郊谆?喹啉-5-基氧]乙酸將[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-曱磺?；綍趸?喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.82g)、曱醇(33mL)、5.OM氫氧化鋰水溶液(0.7mL)和水(1.4mL)的混合物在室溫下攪拌35分鐘。通過添加冰醋酸將混合物的pH調(diào)至4，并在減壓下除去溶劑。剩余物用水(4.OmL)稀釋，通過過濾收集固體，用水洗滌，并干燥，得到淺奶油色固態(tài)題述化合物，0.60g。4聽(廳0-d6):51.20(t，J=7.3Hz，3H),2.80(q,J=7.3Hz，2H),3.15(s，3H),4.40(s，2H)，4.45(s，2H)，6.80(dd，J-3.6，8.9Hz，1H),7.35(d，J=8.2Hz，2H),7.45(dd，J-8.9，10.2Hz，1H)，7.85(d，J=8.2Hz，2H),8.20(t，J=75Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):484(M+H)+,j呆留時間9.6min。MS:ESI(+ve)(方法B):484(M+H)+,保留時間3.2min。實施例46:[3-(2-氯-4-甲磺?；綍趸?-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備46a:2_(2-氯-4_甲磺?；綍趸?-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯該題述化合物用1-溴曱基-2-氯-4-甲磺?；胶?-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34a的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):377(M+H)+，保留時間3.8min。制備46b:2-(2-氯-4-甲磺?；綍趸?-滬(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺該題述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(2-氯-4-甲磺?；郊谆?_3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34b的方法進(jìn)行制備。4麵(CD卿52.30(s，3H)，3.10(s，3H)，3.50(邁，1H)，4.15(m，1H)，6.55(m,1H)，6.90(dd，J-8.9，10.5Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.55(d，J=8.OHz，1H)，7.80(dd，J-l.9，8.OHz，1H)，8.00(d,J=1.9Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):378(M+H)+,保留時間2.8min。制備46c:3-(2-氯-4-曱磺?；綍趸?-8-氟-5-羥基-4-曱基-lH-會啉-2-酮該題述化合物用2-(2-氯-4-曱磺?；綍趸?-舲(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺通過制備34c的方法進(jìn)行制備。4蘭(DMS0-d6):52.55(s,3H),3.25(s,3H)，4.10(s,2H),6.55(dd,J=4.4，8.9Hz，1H)，7.10-7.20(m,2H),7.75(dd，J=l.9，8.1Hz，1H),8.00(d，J=1.9Hz，1H)，11.35(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):396(M+H)+，保留時間3.0min。制備46d:[3-(2-氯-4-曱磺?；綍趸?-8-氟-4-甲基-2-氧-l,2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用3-(2-氯-4-曱磺?；郊谆?-8-氟-5-羥基-4-甲基-lH-唾啉-2-酮通過制備34d的方法進(jìn)行制備。85MS:ESI(+ve)(方法B):468(M+H)+，保留時間3.2min。制備46e:[3-(2-氯-4-曱磺?；綍趸?-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用[3-(2-氯-4-甲磺?；郊谆?-8-氟-4-曱基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。'力麵(DMS0-d6):52.80(s，3H)，3.25(s,3H)，3.70(s，3H)，4.35(s，2H)，5.00(s，2H)，7.00(m,2H),7.55(m，1H),7.75(dd，J=1.8，8.2Hz,1H)，7.80(t，J=72Hz，lH)，8.10(d，J=l.8Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):518(M+H)+，保留時間4.1min。制備46f:[3-(2-氯-4-甲磺?；郊谆?-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(2-氯-4-甲磺?；綍趸?-2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.22g)、甲醇(8.OmL)、5.GM氫氧化鋰水溶液(0.4mL)和水(0.8mL)的混合溶液在室溫下攪拌2小時。通過添加冰醋酸將溶液的pH調(diào)至4，并在減壓下除去溶劑。用水(4.OmL)稀釋剩余物，并通過過濾收集固體，用水和曱醇洗滌，并干燥，得到白色固態(tài)題述化合物，0.17g。力賺(固S0-d6):52.85(s,3H)，3.25(s，3H),4.25(s，2H),4.30(s，2H)，6.75(dd，J=4.1,9.OHz，1H),7.00(d，J=8.2Hz，1H)，7.45(dd，J=9.0，9.9Hz,1H)，7.75(dd，J=l.9，8.2Hz,1H)，7.80(t，J-72Hz，1H)，8.05(d,J=l.9Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):504(M+H)+,保留時間11.3min。MS:ESI(+ve)(方法B):504(M+H)+，保留時間3.7min。實施例47:[3-(2-氯-4-甲磺?；綍趸?-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸'制備47a:3-(2-氯-4-曱磺?；郊谆?-2-乙基-8-氟-5-羥基-1H-奮啉-4-酮將0。C的叔丁醇鉀(1.2g)的無水四氫呋喃(200mL)懸浮液用叔丁醇(1.OmL)和3-氧戊酸甲酯(1.2g)的混合物進(jìn)行處理。在室溫下攪拌45分鐘后，添加1-溴曱基-2-氯-4-甲磺?；?2.5g)的四氫呋喃(50mL)溶液，并將得到的混合物在室溫下攪拌3天。用水稀釋混合物，并在減壓下除去四氫呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷、二乙醚、乙酸乙酯和二氯曱烷的混合物(體積比為1:1:0:0至0:0:1:9)洗脫，得到題述化合物，3.Og。MS:ESI(+ve)(方法B):333(M+H)+，{呆留時間3.2min。制備47b:[3-(2-氯-4-甲磺?；綍趸?-2-乙基-8-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸曱酯(1.Og)、2-(2-氯-4-甲磺?；綍趸?-3-氧戊酸甲酯(2.lg)、多磷酸(10g)和二噁烷(lOmL)的混合物在13(TC加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(體積比為19:1)洗脫，得到題述化合物，1.6g。MS:ESI(+ve)(方法B):482(M+H)+,寸呆留時間3.0min。制備47c:[3-(2-氯-4-曱磺酰基苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯該題述化合物用[3-(2-氯-4-曱磺酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。力腿(薦0-d6):51.25(t，J=7.4Hz，3H)，2.80(q，J=7.4Hz,2H)，3.30(s,3H)，3.75(s，3H)，4.45(s，2H)，5.00(s，2H)，6.90(d,J=8.2Hz，1H)，7.05(dd，J=3.7，8.8Hz,1H)，7.20(t,J=75Hz，1H)，7.55(dd，J=8.8，10.lHz，1H),7.70(dd，1.9，8.2Hz，1H)，8.05(d,J=l.9Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):532(M+H)+，保留時間3.9min。制備47d:[3-(2-氯-4-甲磺?；郊谆?-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.0g)、甲醇(38mL)、5.OM氫氧化鋰水溶液(0.8mL)和水(1.6mL)的混合物在室溫下攪拌35分鐘。通過添加水醋酸將混合物的pH調(diào)至4，并在減壓下除去溶劑。用水(4.OmL)稀釋剩余物并通過過濾收集固體，用水洗滌，并干燥，得到奶油色固態(tài)題述化合物，O.66g。力NMR(DMS0-d6):51.25(t，J=7.6Hz，3H)，2.80(q，J=7.6Hz，2H),3.25(s,3H)，4.40(s，2H)，4.45(s，2H)，6.85(dd，J=3.7，8.9Hz，1H)，6.90(d，J=8.lHz,1H)，7.50(dd，J-8.9，10.3Hz,1H),7.70(dd，J-1.9,8.lHz,1H),8.00(d,J=l.9Hz，1H)，8.05(t，J=75Hz1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):518(M+H)+，保留時間10.6min。MS:ESI(+ve)(方法B):518(M+H)+,保留時間3.5min。實施例48:[2-二氟甲氧基-8-氟-3-(4-曱磺酰基苯曱基)-4-甲基全啉-5-基氧]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>制備48a:f(2-氟-5-羥基苯基)-2-(4-曱磺?；綍趸?-3-氧丁酰胺該題述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(4-甲磺?；郊谆?-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34b的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):380(M+H)+，j呆留時間2.5min。制備48b:8-氟-5-羥基-3-(4-甲，?；綍趸?-4-甲基-lH-喹啉-2-酮該題述化合物用f(2-氟-5-鞋基苯基)-2-(4-曱磺酰基苯曱基)-3-氧丁酰胺通過制備36c的方法進(jìn)行制備。4腿(DMS0-d6):52.60(s，3H)，3.20(s，3H)，4.15(s，2H)，6.55(J=4.3，8.8Hz，1H)，7.20(dd,J=8.8，10.lHz，IH)，7.45(d，J=8.4Hz，2H)，7.80(d，J=8.4Hz，2H)，10.15(s，1H),11.45(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):362(M+H)+,保留時間2.6min。制備48c:[8-氟-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-甲基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯該題述化合物用8-氟-5-羥基-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-甲基-lH-會啉-2-酮通過制備34d的方法進(jìn)行制備。力腿(DMS0-d6):52.65(s，3H)，3.15(s，3H)，3.70(s，3H),4,20(s，2H),4.90(s，2H)，6.70(dd，J-4.1,9.1Hz，1H),7.30(m，1H),7.45(d，J=8.3Hz，2H)，7.80(d，J=8.3Hz，2H)，11.65(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):434(M+H)+，保留時間2.9min。制備48d:[2-二氟曱氧基-8-氟-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用[8-氟-3-(4-甲碌酰基苯甲基)-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。4廳(DMS0-d6):52.90(s,3H)，3.20(s，3H)，3.70(s，3H)，4.35(s，2H)，5.00(s，2H)，6.95(dd，J-4.0，8.9Hz,1H)，7.40(d，J=8.4Hz，2H),7.50(dd,J=8.9，9.8Hz，1H)，7.65-8.05(m，3H)。S:ESI(+ve)(方法B):484(M+H)+，保留時間3.8min。制備48e:[2-二氟甲氧基-8-氟-3-(4-甲磺?；郊谆?-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[2-二氟曱氧基-8-氟-3-(4-曱磺?；郊谆?-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.、曱醇(24mL)、5.0M氪氧化鋰水溶液(0.5mL)和水(1.OmL)的混合物在室溫下攪拌90分鐘。通過添加水醋酸將混合物的pH調(diào)至4，并在減壓下除去溶劑。用水稀釋剩余物并通過過濾收集固體，用水洗滌，并千燥，得到白色固態(tài)題述化合物，0.53g。丄HNMR(DMSO-d6):52.90(s，3H)，3.15(s,3H)，4.25(s，2H),4.35(s，2H)，6.75(dd，J=4.1，9.1Hz,1H)，7.35—7.45(m，3H)，7.80(d，J=8.lHz，2H)，7.85(t，J=72Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):470(M+H)+，4呆留時間10.4min。MS:ESI(+ve)(方法B):470(M+H)+，保留時間3.5min。實施例49:[3-(4-氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸制備49a:2_(4-氯苯甲基)-3-氧戊酸乙酯將0。C的叔丁醇鉀(7.8g)的無水四氯呔喃(140mL)懸浮液用叔丁醇(0.3邁L)和3-氧戊酸乙酯(10g)的混合物進(jìn)行處理。在室溫下攪拌30分鐘后，添加l-溴甲基-4-氯苯(14g)的四氫呋喃(20mL)溶液，得到的混合物在室溫下攪拌6天。該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用戊烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至10:1)洗脫，得到黃色油狀題述化合物，9.3g。制備49b:[3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1,4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(1.9g)、2-(4-氯苯曱基)-3-氧戊酸乙酯(0.95g)和多磷酸(10mL)的混合物在1WC加熱5小時。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液和飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌，然后用疏酸鎂千燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至10:1)洗脫，得到棕色固態(tài)題述化合物，0.10g。MS:ESI(+ve)(方法B):404(M+H)+,保留時間3.3min。制備49c:[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯該題述化合物用[3-(4-氯笨甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):454(M+H)+,保留時間4.4min。制備49d:[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(4-氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.llg)、曱醇(10mL)和5.0M氫氧化鈉水溶液(1.OmL)的混合溶液在室溫下攪拌30分鐘。通過添加冰醋酸將溶液的pH調(diào)至5。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘(有機(jī)改性劑從40%變至95%)進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)題述化合物，0.040g。力NMR(DMS0-d6):51.15(t,J=7.3Hz,3H)，2.80(q,J=7.3Hz，2H)，4.30(s,2H)，4.40(s，2H)，6.80(dd，J-3.8，8.9Hz，1H)，7.10(d，J=8.4Hz,2H)，7.35(d，J=8.4Hz，2H)，7.45(dd，J-8.9，10.4Hz，1H)，8.20(t，J=75Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):440(M+H)+，保留時間12.3min。MS:ESI(+ve)(方法B):440(M+H)+，保留時間4.1min。實施例50:[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5_基氧]乙酸制備50a:2-(4-氟苯甲基)-3-氧戊酸甲酯將3-氧戊酸曱酯(7.5g)添加到(TC的處于攪拌狀態(tài)的氫化鈉(油中60%，4.6g)的《^二曱基甲酰胺(20mL)和四氫吹喃(80mL)的懸浮液中，并將得到的混合物在0'C攪拌30分鐘。添加l-溴甲基-4-氟苯(7.0mL)的四氬呔喃溶液，并將得到的混合物加熱至室溫，然后在此溫度下攪拌17小時?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ退g進(jìn)行分配，并用乙酸乙酯萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為19:1)洗脫，得到題述化合物，1.0g。制備50b:[2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯曱基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.80g)、2-(4-氟苯甲基)-3-氧戊酸甲酯(1.0g)、多磷酸(10g)和二噁烷(10mL)的混合物在130。C加熱17小時。將混合物冷卻至室溫，且其在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。水相用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，1.5g。MS:ESI(+Ve)(方法B):488(M+H)+，保留時間3.lmin。制備50c:[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯曱基)喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.5g)、^廬二曱基曱酰胺(30mL)、碳酸鉀(5.2g)和乙酸氯二氟甲酯(5.5mL)的混合物在70。C攪拌4天。將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為3:1)洗脫，得到題述化合物，0.50g。4腿(CDC13):51.25(t，J=7.5Hz，3H)，2.90(q，J=7.5Hz，2H)，3.85(s,3H)，4.35(s,2H)，4.80(s，2H)，6.70(dd,J=3.7，8.7Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.00-7.10(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)。MS:ESI(+ve)(方法B):438(M+H)+，保留時間4.2min。制備50d:[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯曱基)喹啉-5-基氧]乙酸將[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(050g)、甲醇(10mL)、四氫呋喃(10mL)、水(8mL)和氫氧化鋰(0.050g)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物在乙酸乙酯和1.0M鹽酸水溶液之間進(jìn)行分配，并用乙酸乙酯萃取水相。合并的萃取液用硫"酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘進(jìn)行純化，接著用二乙醚洗滌，得到白色固態(tài)題述化合物，0.090g。4NMR(DMS0—d6):51.16(t,J=7.3Hz，3H)，2.80(q，J=7.3Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.90(s，2H)，7.00(dd，J=3.7，8.7Hz，1H)，7.05—7.15(m,4H)，7.30(t，J=75Hz，1H)，7.50(dd，J=8.8，10.1Hz，1H)。MS:ES1(+ve)(方法A):424(M+H)+，保留時間11.5min。實施例51:[3-(2,4-二氯苯甲基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸制備51a:2-(2,4-二氯苯甲基)-f(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺將2-(2，4-二氯苯曱基)-3-氧丁酸乙酯(4.6g)和3-氨基-4-氟苯酚(1.0g)的混合物通過孩i波照射在12(TC加熱20分鐘?；旌衔锿ㄟ^珪膠柱色i普法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(體積比為1:19至1:1)洗脫，得到題述化合物，0.67g。制備51b:3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-5-羥基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮該題述化合物用2-(2，4-二氯苯曱基)-薩(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺通過制備34c的方法進(jìn)4于制備。MS:ESI(+ve)(方法B):352(M+H)+，保留時間3.6min。制備51c:[3-(2，4-二氯苯曱基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氫-喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用3-(2,4-二氯苯甲基)-8-氟-5-羥基-4-甲基-lH-喹啉-2-酮通過制備34d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):424(M+H)+,寸呆留時間3.9min。制備51d:[3-(2,4-二氯苯甲基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯-該題述化合物用[3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-4-曱基-2-氧-1，2-二氬-壹啉-5-基氧]乙酸甲酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):474(M+H)+，保留時間4.8min。制備51e:[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.0Hg)、曱醇(lOmL)和S.OM氬氧化鈉水溶液(0.15mL)的混合溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，并通過添加水醋酸將剩余物的pH調(diào)至4。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(體積比為1:0至1:1)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，0.040g。力NMR(腦0-d6):52.85(s，3H)，4.20(s,2H)，4,35(s，2H)，6.70(d，J=8.4Hz，1H)，6.80(dd,J=2.1，8.4Hz，1H)，7.25(t，J=2.1，8.4Hz，1H)，7.40(t,J=9.4Hz，1H)，7.65(d,J=2.1Hz，1H)，7.80(t，J=72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):460(M+H)+，保留時間13.4min。MS:ESI(+ve)(方法B):460(M+H)+，保留時間4.4min。實施例52:[2-二氟甲氧基-8-氟-3-(4-氟苯曱基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備52a:2-(4-氟苯曱基)-3-氧疏代丁酸S-叔丁酯該題述化合物用1-溴曱基-4-氟苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34a的方法進(jìn)4亍制備。力腿(CDC13):51.40(s，9H)，2.20(s,3H),3.10(m，2H)，3.80(t，J=7.5Hz，1H)，6.95(m，2H)，7.10(m，2H)。制備52b:2-(4-氟苯曱基)-^(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺該題述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(4-氟苯曱基)-3-氧硫代丁酸S-A又丁酯通過制備34b的方法進(jìn)行制備。制備52c:8-氟-3-(4-氟苯曱基)-5-羥基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮該題述化合物用2-(4-氟苯曱基)-7^(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺通過制備34c的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):302(M+H)+,保留時間3.1min。制備52d:[8-氟-3-(4-氟苯曱基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用8-氟-3_(4-氟苯甲基)-5-羥基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通過制備34d的方法進(jìn)行制備。4謹(jǐn)(DMSO-d6):52.65(s，3H)，3.70(s，3H)，4.05(s,2H)，4.90(s，2H)，6.65(dd，J=4.0，9.1Hz,1H)，7.05(m，2H)，7.20-7.35(m，3H)，11.60(s,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):374(M+H)+，保留時間3.5min。制備52e:[2-二氟曱氧基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[8-氟-3-(4-氟苯曱基)-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5_基氧]乙酸甲酯(0.48g)、《^二曱基曱酰胺(6.OmL)、碳酸鉀(0.72g)和乙酸氯二氟曱酯(1.7mL)的混合物在7(TC攪拌5天。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用水洗滌，然后用硫酸4美千燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:6)洗脫，接著用二乙醚洗滌，得到白色固態(tài)題述化合物，0.29g。4飄(CDC13):52.95(s，3H)，3.80(s，3H)，4.20(s，2H),4.70(s，2H)，6.60(dd，J=4.0，8.7Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.10(m,2H)，7.20(t，J=9.OHz,1H)，7.80(t，J=73Hz,1H)。制備52f:[2-二氟曱氧基-8-氟-3-(4-氟苯曱基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸。將[2-二氟曱氧基-8-氟-3-(4-氟苯曱基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.20g)、四氫呋喃(4.0mL)、曱醇(4.0mL)、水(3.0mL)和氬氧化鋰(0.020g)的混合物在室溫下攪拌40分鐘。混合物在乙酸乙酯95和1.OM鹽酸水溶液之間進(jìn)行分配。用乙酸乙酯萃取水相，并將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑。將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)題述化合物，0.10g。力NMR(DMS0-d6):52.90(s,3H)，4.20(s，2H)，4.80(s，2H)，6.90(dd，J=4.0,8.9Hz，1H)，7.05—7.20(m，4H)，7.50(m，1H)，7.85(t，J=72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):410(M+H)+，保留時間12.2min。MS:ESI(+ve)(方法B):410(M+H)+,〗呆留時間3.9min。實施例53:[3-(2，4-二氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸制備53a:羑(2-氟-5-硝基苯基)乙酰胺將乙酸酐(8.OmL)在IO分鐘內(nèi)逐滴加入處于回流狀態(tài)的2-氟-5-硝基苯胺(7.8g)和乙酸(50mL)的混合物中。得到的混合物加熱回流30分鐘，然后冷卻至40。C。將混合物倒入冷水(800mL)中，并將得到的沉淀物通過過濾收集，用1.OM鹽酸水溶液和水洗滌，然后干燥，得到淺棕色固態(tài)題述化合物，9.2g。^NMR(DMS0-d6):52.15(s，3H)，7.55(dd，J=9.1，10.3Hz，1H)，8.00-8.05(ddd，J=2.9，4.2，9.1Hz,1H)，9.00(dd，J=2.9，6.8Hz1H)，10.20(s，1H)。制備53b:K5-氨基-2-氟苯基)乙酰胺將2-氟-5-硝基苯胺(2.Og)、10重量％的負(fù)載在活性炭(0.10g)上的鈀和乙醇(20mL)的混合物在氫氣氛下在室溫攪拌2小時。使混合物通過hyflo進(jìn)行過濾，用乙醇洗滌，并在減壓下除去溶劑，得到白色固態(tài)題述化合物，1.7g。4腿(DMSO-d6):52.05(s，3H)，4.95(s，2H)，6.25(m，1H),6.85(dd，J-8.7,10.9Hz，1H)，7.15(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),9.90(s，1H)。制備53c:3-氨基-4-氟苯酚將亞硝酸鈉(17.3g)的水(40mL)溶液逐滴加入溫度為0-l(TC的K5-氨基-2-氟苯基)乙酰胺(36.7g)、硫酸(50mL)和水(270mL)的混合物中。將該混合物在0-1(TC攪拌20分鐘，然后添加尿素(2.Og)的水(20mL)溶液，并將得到的混合物在0-10。C再攪拌20分鐘。將該混合物在75分鐘內(nèi)逐滴加入1301C的處于攪拌狀態(tài)的硫酸銅五水合物(131g)的水(110mL)溶液中，并將得到的混合物在130。C加熱2.5小時。將混合物在冰浴中冷卻，并通過添加30%的氫氧化鈉水溶液將溶液的pH調(diào)至14。使混合物通過hyflo進(jìn)行過濾，并用水洗滌。通過添加濃鹽酸酸化濾液的pH，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑，得到棕色固態(tài)題述化合物，22.lg。力NMR(DMSO-d6):54.95(brs，2H)，5.8(m，1H)，6.15(dd，J=2.9，7.8Hz,1H)，6.70(dd,J-8.7，11.4Hz,1H)，8.85(brs，1H)。制備53d:(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸曱酯將3-氨基-4-氟苯酚(3.Og)添加到(TC的處于攪拌狀態(tài)的氫化鈉(油中60%,G.94g)的《^二甲基甲酰胺(30mL)懸浮液中。將混合物加熱至室溫15分鐘，然后冷卻至0。C，并將該混合物用溴乙酸甲酯(3.3g)處理。將得到的混合物加熱至室溫，然后在此溫度下攪拌2小時。用稀釋的氯化銨水溶液稀釋混合物，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為2:1:0至0:1:0至0:20:1)洗脫，得到題述化合物，2.7g。4腿(D畫-d6):53.70(s,3H),4.65(s，2H)，5.15(brs，2H)，6.00(dt，J=3.1，8.8Hz，1H)，6.30(dd,J=3.1，7.6Hz，1H),6.85(dd,J=8.8,11.2Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):200(M+H)+，保留時間2.5min。制備53e:2-(2，4-二氟苯甲基)-3-氧戊酸曱酯將0。C的叔丁醇鉀(3.2g)的無水四氳呋喃(40mL)懸浮液用4又丁醇(0.15mL)和3-氧戊酸曱酯(3.8g)的混合物進(jìn)行處理。將混合物在30分鐘內(nèi)加熱至室溫，然后添加l-溴甲基-2，4-二氟苯(6.Og)的四氬呋喃(10mL)溶液，并將得到的混合物在室溫下攪拌72小時。用水(10mL)稀釋混合物并在減壓下除去四氫呋喃。剩余物在乙酸乙酯和稀釋的氯化銨水溶液之間進(jìn)行分配，水相用二乙醚萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色謙法進(jìn)行純化，用曱苯、二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為4:1:0至0:1:0至0:25:1)洗脫，得到無色油狀題述化合物，4.5g。力飄(DMS0-d6):50.9(t,J=7.2Hz，6H)，2.45-2.60(m，4H)，3.05(m，2H),3.30(s，2H)，3.60(s，6H),4.00(m，1H)，7.00(m，2H),7.20(m，2H)，7.30(m,2H)。制備53f:[3-(2，4-二氟苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-l，4-二氫壹啉-5-基氧]乙酸甲酯將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.5g)、2-a4-二氟苯甲基)-3-氧戊酸曱酯(0.64g)、多磷酸(2.5mL)和二噁烷(10mL)的混合物在130。C加熱17小時。用水稀釋混合物，并通過添加乙酸鈉將pH調(diào)至4。通過過濾收集得到的沉淀物，用水洗滌，并干燥，得到奶油色固態(tài)題述化合物，0.84g。MS:ESI(+ve)(方法B):406(M+H)+,保留時間3.2。制備53g:[3-(2，4-二氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯該題述化合物用[3-(2，4-二氟苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。工HNMR(DMSO-d6):51.20(t，J=7.4Hz，3H)，2.85(q，J=7.4Hz，2H)，3.75(s，3H),4.30(s，2H)，5.00(s，2H)，6.85(m，1H)，6.95(m，1H)，7.05(dd，J=3.7，9.0Hz,1H)，7.20(t，J=75Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.55(dd，M.9，10.1Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):456(M+H)+,j呆留時間4.3min。制備53h:[3-(2，4-二氟苯甲基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(2，4-二氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.54g)、曱醇(20mL)、水(l.OmL)和5.0M氫氧化鋰水溶液(0.5mL)的混合溶液在室溫下攪拌2小時。通過添加冰醋酸將溶液的pH調(diào)至5，并在減壓下除去溶劑。用水稀釋剩余物，并通過過濾收集固體，用水洗滌，并干燥，得到奶油色固態(tài)題述化合物，0.089g。^NMR(DMS0-d6):51.2(t，J=7.4Hz，3H)，2.85(q，J-7.4Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.50(s，2H)，6.80-6.85(m，2H)，6.95(dt，J=2.3,8.5Hz，1H)，7.25(m，1H),7.45(dd,J=8.9Hz，10.2Hz，1H)，7.95(t，J=75Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):442(M+H)+，保留時間18.8min。MS:ESI(+ve)(方法B):442(M+H)+，寸呆留時間3.9min。實施例54:[3-(2,4-二氯苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸制備54a:2-(2,4-二氯苯曱基)-3-氧戊酸曱酯將0。C的叔丁醇鉀(8.4g)的無水四氫呋喃(180mL)懸浮液用叔丁醇(0.4mL)和3-氧戊酸曱酯(9.8g)的混合物進(jìn)行處理。在室溫下攪拌30分鐘后，添加2，4-二氯-l-氯曱基苯(14.7g)的四氬呋喃(20mL)溶液，并將得到的混合物加熱至室溫，然后在此溫度下攪拌6天。將混合物用水(200mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用戊烷和二氯曱烷的混合物(體積比為1:0至1:1)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，7.Og。^賺(CDC13):51.00(t，J=6.9Hz，3H)，2.40(m，1'H)，2.60(m，1H)，3.25(m，2H)，3.70(s，3H)，3.95(t,J=7.5Hz，1H),7.15-7.20(m,2H)，7.35(m，1H)。制備54b:[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.75g)、2-(2,4-二氯苯曱基)-3-氧戊酸甲酯(1.3g)、多磷酸(5mL)和二噁烷U5mL)的混合物在。C加熱17小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并將該混合物用水、飽和碳酸氬鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到棕色油狀題述化合物，1.7g。MS:ESI(+ve)(方法B):438(M+H)+，寸呆留時間3.6min。制備54c:[3-(2,4-二氯苯甲基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。力NMR(而0-d6):51.20(t，J=7.4Hz，3H)，2.80(q，J=7.4Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.35(s，2H),5.00(s，2H)，6.65(d，J=8.4Hz，1H)，7.05(dd,J=3.7，8.9Hz，1H),7.20(t，J=75Hz，1H),7.25(dd，J=2.2，8.4Hz，1H)，7.55(dd,J=8.9，10.1Hz，1H)，7.70(d，J=2.2Hz，1H)。制備54d:[3-(2，4-二氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(2，4-二氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.17g)、曱醇(6mL)、水(0.3mL)和5.OM氫氧化鈉水溶液(0.15mL)的混合溶液在室溫下攪拌1小時。通過添加水醋酸將溶液的pH調(diào)至5，并在減壓下除去溶劑。用水稀釋剩余物并通過過濾收集固體。通過硅膠柱色i普法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和甲醇的混合物(體積比為l:O至3:1)洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，0.030g。力腿(DMS0-d6):51.20(t，J=7.4Hz，3H)，2.75(t，J=7.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.50(s，2H),6.60(d，J-8.5Hz，1H)，6.85(dd，J=3.7，8.9Hz,1H)，7.25(dd，J=2.1,8.4Hz,1H)，7.50(dd，J=8.9，10.2Hz，1H)，7.70(d，J=2.1Hz，1H),8.00(t，J-75Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):474(M+H)+，<呆留時間13.5min。MS:ESI(+ve)(方法B):474(M+H)+,寸呆留時間4.5min。100實施例55:[3-(2，4-二氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸制備55a:2-(2,4-二氟苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯該題述化合物用l-溴曱基-2，4-二氟苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34a的方法進(jìn)4于制備。MS:ES1(-ve)(方法B):323(M-H)—，保留時間4.2min。制備55b:2-(2，4-二氟苯甲基)-f(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺該題述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(2，4-二氟苯曱基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34b的方法進(jìn)行制備。力腿(DMS0-d6):52.20(s，3H),3.00(m，2H)，4.20(dd，J=5.4，9.4Hz，1H),6.50(m，1H)，7.00(m，2H)，7.15-7.30(m，3H)，9.40(s，1H)，9.95(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):338(M+H)+，4呆留時間3.lmin。制備55c:3-(2，4-二氟苯曱基)-8-氟-5-羥基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮該題述化合物用2-(2，4-二氟苯甲基)-K2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺通過制備34c的方法進(jìn)行制備。!H賺(DMS0-d5):52.55(s，3H)，4.00(s，2H)，6.50(dd，J-4.4，8.9Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.00(m,1H)，7.15-7.25(m，2H)，10.15(s，1H)，11.40(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):320(M+H)+，保留時間3.2min。制備55d:[3-(2，4-二氟苯曱基)-8-氟-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯該題述化合物用3-(2，4-二氟苯甲基)-8-氟-5-羥基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通過制備34d的方法進(jìn)行制備。^NMR(DMS0-d6):52.60(s，3H)，3.70(s，3H)，4,00(s，2H)，4.90(s，2H),6.65(dd，J=4.0，9.1Hz，1H)，6.95(dt，J=2.5，8.5Hz,1H),7.00(m，1H)，7.20(m，1H)，7.30(m，1H)，11.65(brs,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):392(M+H)+，保智時間3.5min。制備55e:[3-(2，4-二氟苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用[3-(2，4-二氟苯曱基)-8-氟-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。力醒(DMS0-d6):52.60(s，3H)，3.70(s，3H)，4.00(s，2H),4'90(s，2H),6.65(dd，J=4.1，9.OHz，1H),6.95(dt，J=2.5，8.6Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.20(m,1H),7.30(m，1H)，11.65(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):442(M+H)+，保留時間4.4min。制備55f:[3-(2，4-二氟苯甲基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(2,4-二氟苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.20g)、甲醇(lOmL)、水(0.8mL)和5.0M氫氧化鈉水溶液(0.4mL)的混合溶液在室溫下攪拌2小時。通過添加水醋酸將混合物的pH調(diào)至5，并在減壓下除去溶劑。剩余物用水稀釋，通過過濾收集固體，用水洗滌，并干燥，得到白色固態(tài)題述化合物，0.030g。力腿歸0-d6):52.90(s，3H)，4.15(s，2H),4.80(s，2H)，6.90-7.00(m,3H)，7.25(m，1H)，7.500(dd，J=8.9，9.7Hz，1H)，7.85(t,J=72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):428(M+H)+,l呆留時間12.3min。MS:ESI(+ve)(方法B):428(M+H)+,4呆留時間4.Omin。實施例56:[3-(4-氯-2-氟苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>制備56a:2-(4-氯-2-氟苯曱基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯該題述化合物用1-溴曱基-4-氯-2-氟苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34a的方法進(jìn)行制備。4NMR(CDC1》51.40(s，9H)，1.45(s，9H)，1.80(s，3H)，2.20(s,3H)，3.05(dd，J=8.4，14.0Hz，1H)，3.15(dd，J=6.6，14.OHz，1H)，3.65(s，2H)，3.90(dd，J=6.6，8.4Hz，1H)，7.00-7.15(m，6H)。制備56b:2-(4-氯-2-氟苯曱基)-i^(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺該題述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(4-氯-2-氟苯曱基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34b的方法進(jìn)行制備。4賺(CDCh):52.25(s，3H)，3.25(m，2H),3.85(t,J=7.4Hz，1H)，6.40(brs，1H),6.55(m，1H)，6.95(dd，J-8.9,10.4Hz，1H)，7.05(m,2H)，7.10(t，J=8.lHz,1H)，7.90(dd，J=3.0，6.3Hz，1H)，8.55(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):354(M+H)+，保留時間3.2min。制備56c:3-(4-氯-2-氟苯甲基)-8-氟-5-羥基-4-甲基-lH-喹啉-2-酮該題述化合物用2-(4-氯-2-氟苯曱基)(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺通過制備34c的方法進(jìn)行制備。4腿(CD卿52.65(s,3H)，4.10(s,2H)，6.55(dd，K2，8.8Hz，1H)，6.95-7.15(m，4H)。MS:ESI(+ve)(方法B):336(M+H)+，{呆留時間3.4min。制備56d:[3-(4-氯-2-氟苯曱基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1,2-二氫全啉-5-基氧]乙酸甲酯該題述化合物用3-(4-氯-2-氟苯甲基)-8-氟-5-羥基-4-甲基-lH-會啉-2-酮通過制備34d的方法進(jìn)4亍制備。MS:ESI(+ve)(方、法B):408(M+H)+,寸呆留時間3.7min。制備56e:[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯該題述化合物用[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-8-氟-4-曱基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。4腿(CDC13):52.9(s,3H)，3.80(s，3H)，4.20(s，2H),4.70(s，2H)，6.60(dd，J=3.9,8.8Hz，1H)，6.80(t，J=8.2Hz，1H),6.90(dd，J-2.1，8.8Hz，1H)，7.10(dd，J=2.1，9.7Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.80(t,J=73Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):458(M+H)+，保留時間4.6min。制備56f:[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.09化)、四氬呋喃(10mL)和1.OM氫氧化鋰水溶液(0.22mL)的混合溶液在室溫下攪拌l小時。在減壓下除去溶劑，并用水稀釋剩余物。通過添加磷酸二氫鈉將混合物的pH調(diào)至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，0.090g。力■(CDC13):52.85(s，3H),4.20(s，2H)，4.80(s，2H)，6.65(dd，J=3.9，8.7Hz，1H),6.80(m,1H)，7.00(m，1H)，7.10(dd，J=2.1，9.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.80(t,J=72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):444(M+H)+，4呆留時間13.lmin。實施例57:[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備57a:2-(4-氯苯曱基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯該題述化合物用i-溴曱基-4-氯苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34a的方法進(jìn)行制備。力薩(CDC13):51.40(s，9H)，2.20(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.80(t，J=7.4Hz，1H)，7.10(d，J=8.6Hz,2H)，7.25(d，J=8.6Hz，2H)。制備57b:2-(4-氯苯曱基)-舲(2-氯-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺該題述化合物用3-氨基-4-氯苯酚和2-(4-氯苯曱基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34b的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):352(M+H)+,保留時間3.3min。制備57c:8-氯-3-(4-氯苯曱基)-5-羥基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮該題述化合物用2-(4-氯苯曱基)-f(2-氯-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺通過制備34c的方法進(jìn)4于制備。4腿(DMS0-d6):52.75(s，3H),4.05(s，2H)，6.65(d，J=8.7Hz，1H)，7.20—7.35(m，4H)，7.40(d，J=8.7Hz，1H),10.35(brs，1H)，10.50(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):334(M+H)+，{呆留時間3.6min。制備57d:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用8-氯-3-(4-氯苯曱基)-5-羥基-4-甲基-lH-喹啉-2-酮通過制備34d的方法進(jìn)行制備。力腿(DMS0-d6):52.60(s,3H)，3.70(s，3H)，4.05(s，2H)，4.95(s，2H)，6.75(d，J=8.9Hz，1H)，7.20(d，J=8.5Hz，2H)，7.30(d，J=8.5Hz，2H)，7.55(d，J=8.9Hz,1H)，10.65(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):406(M+H)+，保留時間3.9min。制備57e:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。力匿(願0-d6):52.85(s,3H)，3.75(s，3H)，4.20(s，2H)，5.00(s，2H)，7.00(d，J=8.4Hz，1H)，7.15(d，J=8.6Hz，2H)，7.35(d，J-8.6Hz，2H)，7.80(d，J=8.4Hz，1H),7.85(t,J=72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):456(M+H)+，保留時間4.81nin。制備57f:[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.52g)、曱醇(20mL)、水(2.OmL)和5.OM氫氧化鈉水溶液(1.OmL)的混合溶液在室溫下攪拌1小時。通過添加冰醋酸將混合物的pH調(diào)至5,并在減壓下除去溶劑。用水稀釋剩余物，固體通過過濾收集，用水和乙腈洗滌，然后干燥，得到灰白色固態(tài)題述化合物，0.41g。'OMR(DMS0-d6):52.90(s,3H)，4.20(s，2H)，4.30(s，2H)，6.80(d，J=8.2Hz，IH)，7.15(d，J-8.7Hz，2H)，7.30(d，J=8.7Hz,2H)，7.70(d，J=8.2Hz,1H),7.85(t，J=72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):442(M+H)+，保留時間13.5min。MS:ESI(+ve)(方法B):442(M+H)+，保留時間4.4min。實施例58:[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸制備58a:2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-氧戊酸曱酯將0。C的叔丁醇鉀(1.6g)的無水四氬呋喃(25mL)懸浮液用叔丁醇(1.0mL)和3-氧戊酸曱酯(1.5g)的混合物進(jìn)行處理。在0。C下攪拌45分鐘后，添加1-溴曱基-2-氯-4-氟苯(2.6g)的四氬呋喃(5.0mL)溶液，將得到的混合物在室溫下攪拌3天。用水稀釋混合物，并在減壓下除去四氫呋喃。用乙酸乙酯萃取混合物，并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，3.2g。MS:ESI(+ve)(方法B):273(M+H)+，保留時間3.8min。制備58b:[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1,4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸曱酯(l.lg)、2-(2-氯-4-氟苯曱基)-3-氧戊酸曱酯(2.4g)、多磷酸(5g)和二噁烷(10mL)的混合物在130。C加熱17小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，將固體用二乙醚洗滌并干燥，得到題迷化合物，1.5g。MS:ES1(+ve)(方法B):422(M+H)+，保留時間3.4min。制備58c:[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氫會啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。4腿(CDC13):51.25(t，J=7.5Hz，3H)，2.80(q，J=7.5Hz,2H)，3.85(s,3H)，4.40(s，2H)，4.80(s，2H),6.55(dd，J-6.1，8.5Hz，1H)，6.70(dd，J=3.6，8.9Hz，1H)，6.80(dt，J=2.5，8.4Hz,1H),6.96(t，J=75Hz，1H)，7.20(dd，J=2.5，8.4Hz，1H)，7.30(t，J=8.9Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):472(M+H)+,^f呆留時間4,5min。制備58d:[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.2g)、四氬^^喃(10mL)和1.0M氬氧化鋰水溶液(3.0mL)的混合物在室溫下攪拌l小時。在減壓下除去溶劑，并通過添加磷酸二氫鈉將剩余物的pH調(diào)至4。用乙酸乙酯萃取混合物，并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，1.lg。力NMR(DMS0-d6):51.20(t，J=7.4Hz，3H)，2.75(q，J=7.4Hz，2H),4.30(s，2H)，4.90(s，2H)，6.65(dd，J=6.2，8.7Hz，1H)，7,00-7.10(m，2H)，7.25(t,J=75Hz，1H)，7.50—7.60(m,2H)。MS:ESI(+ve)(方法A):458(M+H)+，保留時間12.5min。實施例59:[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>制備59a:2-(2-氯-4-氟苯曱基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯該題述化合物用1-溴曱基-2-氯-4-氟苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34a的方法進(jìn)行制備。制備59b:2-(2-氯-4-氟苯曱基)-7F(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺該題述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(2-氯-4-氟苯曱基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34b的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):354(M+H)+,寸呆留時間3.2min。制備59c:3-(2-氯-4-氟苯甲基)-8-氟-5-羥基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮該題述化合物用2-(2-氯-4-氟苯曱基)-f(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺通過制備34c的方法進(jìn)行制備。力NMR(DMSO—d6):52.50(s，3H)，4.00(s，2H)，6.55(dd，J=4.3，8.8Hz，1H)，6.85(dd，J-6.4,8.6Hz，1H)，7.05(dt，J=2.7，8.6Hz，1H)，7.20(dd，J=8.8，10.2Hz，1H)，7.45(dd，J=2.7，8.8Hz，1H)，10.20(s，1H)，11.45(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):336(M+H)+，4呆留時間3.3min。制備59d:[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-8-氟-4-曱基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用3-(2-氯-4-氟苯曱基)-8-氟-5-羥基-4-甲基-IH-全啉-2-酮通過制備36d的方法進(jìn)行制備。力腿(面0-d6):52.55(s，3H)，3.70(s，3H)，4.05(s，2H),4.90(s，2H)，6.70(dd，J=4.0，9.1Hz，1H),6.90(dd，J=6.2，8.6Hz，1H)，7.05(dt，J=2.7，8.6Hz,1H)，7.35(dd，J=9.1,10.0Hz，1H)，7.45(dd，J=2.7，8.8Hz，1H),11.70(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):408(M+H)+，保留時間3.7min。制備59e:[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-2-二氟甲氧基-8_氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯'該題述化合物用[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-8-氟-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。4腿(CDCh):52.8(s，3H)，3.8(s，3H),4.25(s，2H)，4.75(s，2H),6.60-6.65(m，2H)，6.80(m，1H)，7.20(dd，J=2.6，8.5Hz，1H)，7.25(t，J=9.1Hz，1H)，7.80(t，J=72.5Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):458(M+H)+，保留時間4.6min。制備59f:[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.20g)、四氫呋喃(3.0mL)和1.0M氫氧化鋰水溶液(0.45mL)的混合物在室溫下攪拌l小時。在減壓下除去溶劑，并將剩余物用水稀釋。通過添加磷酸二氫鈉將混合物的pH調(diào)至4，通過過濾收集得到的沉淀物并干燥，得到白色固態(tài)題述化合物，0.18g。力腿(腦0-d6):52.80(s，3H)，4.20(s，2H),4.65(s，2H)，6.75(dd,J=6.1，8.8Hz，1H)，6.85(dd，J=4.0，8.8Hz，1H)，7.05(dt，J=2.7，8.5Hz,1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.80(t，J=72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):444(M+H)+，保留時間12.9min。實施例60:[4-二氟曱氧基-3-(4-乙磺?；綍趸?-2-乙基_8-氟喹啉-5-基氧]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>制備60a:2-(4-乙磺?；綍趸?-3-氧戊酸曱酯該題述化合物用l-溴曱基-4-乙磺酰基苯和3-氧戊酸曱酯通過制備34a的方法進(jìn)行制備。工HNMR(CDC13):51.00(t,J=7.3Hz，3H)，1.25(t，J=7.3Hz，3H)，2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，3.10(q，J=7.3Hz，2H),3.25(m,2H)，3.80(t，J=7.5Hz，1H),3.70(s，3H)，7.40(d，J-8.4Hz，2H)，7.80(d，J=8.4Hz，2H)。制備60b:[3-(4-乙磺?；綍趸?-2-乙基-8-氟-4_氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸曱酯(0.90g)、2-(4-乙磺酰基苯甲基)-3-氧戊酸曱酯(1.4g)、多磷酸(10g)和二噁烷U0mL)的混合物在U0。C加熱U小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，1.9g。MS:ESI(+ve)(方法B):462(M+H)+,保留時間2.7min。制備60c:[4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺?；綍趸?-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[3-(4-乙磺酰基苯曱基)-2-乙基-8-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(1.9g)、《^二甲基曱酰胺(30mL)、碳酸鉀(1.7g)和乙酸氯二氟曱酯(2.2mL)的混合物在70。C下攪拌3天。將混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過lsoluteSCX2柱進(jìn)行純化，先用乙醇、然后用2.0M氨的甲醇溶液洗脫，得到題述化合物，0.090g。^NMR(CD30D):51.20(m，6H),2.90(q，J=7.4Hz，2H)，3.20(q，J=7.4Hz，2H),3.80(s，3H),4.55(s，2H),4.95(s，2H)，6.95(dd，J=3.7，8.8Hz,1H)，7.10(t，J=75Hz,1H)，7.35-7.50(m，3H)，7.80(m，2H)。制備60d:[4-二氟曱氧基-3-(4-乙磺酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸將[4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺?；郊谆?-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.080g)、曱醇(2.0mL)、四氬吹喃(2.0mL)、水(2.0mL)和氫氧化鋰(0.006mg)的混合物在室溫下攪拌45分鐘。通過添加1.0M鹽酸水溶液酸化混合物，并將該混合物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)題述化合物，0.025g。4NMR(DMS0-d6):51.05(t，J=7.4Hz，3H)，1.45(t，J=7.4Hz，3H)，2.80(q，J=7.4Hz,2H)，3.25(q，J=7.4Hz，2H)，4.45(s,2H)，4.90(s，2H)，7.00(dd，J=3.6，8.8Hz,1H),7、30(t，J=75Hz，1H)，7.35(d，J=8.3Hz，2H)，7.55(dd，J-8.8，10.0Hz，1H),7.80(d,J=8.3Hz，2H)。MS:ESI(+ve)(方法A):498(M+H)+，保留時間10.2min。實施例61:[2-二氟曱氧基-3-(4-乙磺?；郊谆?-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸制備61a:2-(4-乙磺?；綍趸?-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯該題述化合物用l-溴曱基-4-乙磺?；胶?-氧疏代丁酸S-叔丁酯通過制備34a的方法進(jìn)行制備。^NMR(CDC13):51.30(t，J=7.4Hz，3H)，1.50(s，9H),1.80(s,3H)，3.10(q，J=7.4Hz，2H)，3.80(s，2H)，7.40(d，J=8.3Hz，2H)，7.80(d，J=8.3Hz，2H)。制備61b:2-(4-乙磺?；綍趸?-薩(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺該題述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(4-乙磺酰基苯曱基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通過制備34b的方法進(jìn)行制備。制備61c:3-(4-乙磺酰基苯甲基)-8-氟-5-羥基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮該題述化合物用2-(4-乙磺?；郊谆?-舲(2-氟-5-羥基苯基)-3-氧丁酰胺通過制備34c的方法進(jìn)行制備。^NMR(DMS0-d6):51.05(t，J=7.3Hz，3H)，2.60(s，3H)，3.20(q，J=7.3Hz，2H)，4.15(s，2H)，6.50(dd，J=4.2,8.7Hz，1H)，7.20(m，1H),7.45(d，J=8.2Hz，2H)，7.75(d,J=8.2Hz，2H)，10.20(brs，1H)，11.45(s1H)?！分苽?1d:[3-(4-乙磺?；郊谆?-8-氟-4-曱基-2-氧-1，2-二氬壹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用3-(4-乙磺?；郊谆?-8-氟-5-羥基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮通過制備34d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):448(M+H)+,保留時間3.0min。制備61e:[2-二氟甲氧基-3-(4-乙磺?；綍趸?-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將[3-(4-乙磺?；綍趸?-8-氟-4-曱基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.33g)、《^二曱基甲酰胺(5.OmL)、碳酸鉀(0.16g)和乙酸氯二氟曱酯(1.2mL)的混合物在70X:攪拌3天。將混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷洗脫，得到白色固態(tài)題述化合物，0.10g。4證(CDCU:51.25(t,J=7.4Hz，3H)，2.90(s，3H)，3.10(q，J=7.4Hz，2H)，3.85(s，3H),4.35(s，2H)，4.75(s，2H)，6.65(dd，J=3.9，8.8Hz，1H)，7.25(m,1H)，7.35(d，J=8.4Hz，2H),7.80(d，J=8.4Hz,2H)，7.80(t，J=73Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):498(M+H)+，保留時間3.9min。制備61f:[2-二氟曱氧基-3-(4-乙磺?；郊谆?-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸將[2-二氟曱氧基-3-(4-乙磺酰基苯曱基)-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.10g)、曱醇(2.0mL)、四氫呋喃(2.0mL)、水(2.5mL)和氫氧化鋰(0.017mg)的混合物在室溫下攪拌1小時。通過添加1.OM鹽酸水溶液酸化混合物，并將該混合物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘進(jìn)行純化，得到白色固態(tài)題述化合物，0.070g。'H腿(腿0-d6):&1.05(t，J=7Jz,3H)，2.90(s，3H)，3.25(q,J=7.3Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.80(s，2H)，6.95(dd，J=4.0，8.9Hz,1H)，7.40(d，J=8.4Hz，2H)，7.50(dd，J=8.9，9.7Hz，1H)，7.80(d，J=8.4Hz，2H)，7.85(t，J=72Hz,1H)。，MS:ESI(+ve)(方法A):484(M+H)+，{呆留時間10.8min。實施例62:[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸112制備6h:2-(4-氯-2-氟苯曱基)-3-氧戊酸曱酯將0。C的叔丁醇鉀(1.6g)的無水四氳呋喃(75mL)懸浮液用叔丁醇(1.OmL)和3-氧戊酸曱酯(1.5g)的混合物進(jìn)行處理。在0*€攪拌45分鐘后，添加1-溴曱基-4-氯-2-氟苯(2.6g)的四氬呋喃(25mL)溶液，并將得到的混合物在室溫下攪拌17小時。用水稀釋混合物，并在減壓下除去四氫呋喃。用乙酸乙酯萃取混合物，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色i普法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:19至1:9)洗脫，得到題述化合物，1.4g。MS:ESI(+ve)(方法B):273(M+H)+，保留時間3.8min。制備62b:[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯曱基)-2-乙基-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(0.37g)、2-(4-氯-2-氟苯曱基)-3-氧戊酸曱酯(0.60g)、多磷酸(3g)和二噁烷(lOmL)的混合物在12(TC加熱23小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:4至1:1)洗脫，得到題述化合物，0.082g。^NMR(CD30D):51.25(t，J=7.6Hz，3H)，2.85(q，J=7.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.00(s，2H)，4.85(s，2H)，6.70(d,J=8.8Hz，1H)，7.00-7.10(m,2H)，7.15(dd，J=l.8，9.9Hz,1H),7.65(d，J=8.8Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):438(M+H)+，保留時間3.8min。制備62c:[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-喹啉-5-J^氧]乙酸曱酯該題述化合物用[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-乙基-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備34e的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):488(M+H)+，保留時間4.8min。制備62d:[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸將[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-喹啉-5-基氧]乙酸曱酯(0.07&)、四氫呋喃(2.OmL)和1.0M氫氧化鋰水溶液(0.20mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，并用水稀釋剩余物。通過添加磷酸二氫鈉將混合物的pH調(diào)至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。將剩余物用乙腈和水的混合物結(jié)晶，得到題述化合物，0.057g。^NMR(CDC13):51.35(t，J=7.4Hz，3H)，2.90(q,J=7.4Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.90(s，2H)，6.65(d，J=8.1Hz，1H)，6.75(d，J=8.6Hz,1H),6.35(t=J75Hz，1H)，6.95(m,1H)，7.10(m，1H)，7.75(d,J=8.6Hz)。MS:ES1(+ve)(方法A):474(M+H)+，寸呆留時間13.8min。實施例63:[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸制備63a:[3-(4-氯-2-氟苯曱基)-2-乙基-8-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.80g)、2-(4-氯-2-氟苯甲基)-3-氧戊酸曱酯(1.4g)、多磷酸Og)和二噁烷(lOmL)的混合物在12(TC加熱23小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用水洗滌，用硫酸4美干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為3:7至7:10)洗脫，得到題述化合物，0.20g。4NMR(CD30D):51.20(t，J=7.lHz，3H),2.08(q，J=7.lHz，2H)，3.75(s，3H)，4.00(s，2H),4.80(s,2H)，6.65(m1H)，1147.00-7.15(m，3H)，7.35(t，J=9.7Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法B):424(M+H)+，保留時間3.4min。制備63b:[3-(4-氯-2-氟苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟壹啉-5-基氧]乙酸甲酯將[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧〗乙酸曱酯(0.20g)、《f二曱基曱酰胺(3.0mL)、碳酸鉀(0.20g)和乙酸氯二氟曱酯(0.15mL)的混合物在80。C攪拌4天。將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和二氯曱烷的混合物(體積比為1:4)洗脫，得到題述化合物，0.071g。^NMR(CDCU:51.30(t，J=7.4Hz，3H)，2.90(q，J=7.4Hz，2H)，3，80(s，3H)，4.35(s，2H)，4.80(s，2H)，6.65-6.75(m，2H)，6.95(m，1H),7.10(m，1H)，7.25-7.35(m，2H)。制備63c:[3-(4-氯-2-氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.071g)、四氫呋喃(5.0mL)和1.0M氫氧化鋰水溶液(0.30mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，并用水稀釋剩余物。通過添加磷酸二氫鈉將混合物的pH調(diào)至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，0.064g。'H腿(CDC13):51.3(t，J=7.5Hz，3H),2.90(q，J=7.5Hz,2H)，4.35(s,2H)，4.85(s,2H)，6.70(m，1H)，6.75(dd，J=3.6，8.7Hz，1H),6.90(t，J=75Hz,1H),6.95(m，1H),7.10(dd，J=2.1，9.7Hz，1H)，7.30(t，J=9.3Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):458(M+H)+,{呆留時間》12.7min。實施例64:{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(嗎啉-4-磺?；?苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>制備64a:4-(4-溴曱基苯磺酰基)嗎啉將-l(TC的4-溴曱基苯磺酰氯(0.81g)的無水二乙醚(5.OmL)溶液用嗎啉(0.26mL)和三乙胺(0.46mL)的無水二乙醚(5.0mL)溶液進(jìn)行處理。得到的混合物在1小時內(nèi)加熱至室溫，然后在此溫度下攪拌17小時。將混合物用水稀釋，用二氯曱烷萃取，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為3:7)洗脫，得到題述化合物，0.53g。NMR(CD〗0D):52.95(m，4H)，3.70(m，4H)，4.65(s，2H)，7.70(d，J=8.2Hz，2H),7.75(d，J=8.2Hz,2H)。制備64b:2-[4-(嗎啉-4-磺酰基)苯曱基]-3-氧戊酸曱酯將0。C的叔丁醇鉀(0.26g)的無水四氫呋喃(40mL)懸浮液用叔丁醇(1.0mL)和3-氧戊酸曱酯(0.25mL)的混合物進(jìn)行處理。將該混合物在0'C攪拌45分鐘，然后添加4-(4-溴甲基苯磺酰基)嗎啉(0.53g)的四氫呋喃(10mL)溶液，并將得到的混合物在1小時內(nèi)加熱至室溫，然后在此溫度下攪拌17小時。在減壓下濃縮該混合物，將剩余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用石克酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:1)洗脫，得到題述化合物，0.41g。MS:ESI(+ve)(方法B):370(M+H)+,{呆留時間3.2min。制備64c:{2-乙基-8-氟-3-[4-(嗎啉-4-磺酰基)苯曱基]-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧}乙酸曱酯將(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸曱酯(0.22g)、2-[4-(嗎啉-4-磺?；?苯甲基]-3-氧戊酸曱酯(0.41g)、多磷酸(lg)和二噁烷(20mL)的混合物在13(TC加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色i普法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇的混合物(體積比為1:4:0至1:1:0至0:9:1)洗脫，得到題述化合物，0.14g。^NMR(DMS0-d6):51.00(t，J=7.3Hz，3H)，2.70(q，J=7.3Hz，2H)，2.80(m，4H)，3.60(m，4H)，3.70(s，3H)，4.00(s，2H)，.4.80(s，2H),6.65(m，1H)，7.40(m，1H)7.45(d，J=8.2Hz,2H)，7.60(d，J=8.2Hz，2H)，11.10(brs，1H)。制備64d:(4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(嗎啉-4-磺?；?苯曱基]喹啉-5-基氧}乙酸曱酯將{2-乙基_8-氟-3-[4-(嗎啉-4-磺?；?苯曱基]-4-氧-1，4-二氫奮啉-5-基氧)乙酸曱酯(0.14g)、《^二曱基曱酰胺(3.0mL)、碳酸鉀(0.12g)和乙酸氯二氟甲酯(0.15mL)的混合物在80。C攪拌17小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和二氯甲烷的混合物(體積比為1:1)洗脫，得到題述化合物，0.092g。^匿(CDCh):51.30(t，J=7.2Hz，3H)，2.90(q，J=7.2Hz，2H)，2.95(m，4H)，3.70(m，4H)，3.85(s，3H)，4.45(s，2H),4.85(s，2H)，6.70(dd，J=3.7，8.7Hz，1H)，7.00(t，J=75Hz，1H),7.25(d，J=8.3Hz，2H)，7.30(dd，J=8.7,9.6Hz，1H),7.65(1=8.3Hz，2H)。制備64e:{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(嗎啉_4-磺?；?苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸將{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(嗎啉-4-磺酰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸甲酯(0.16g)、四氫呋喃(5.OmL)和1.0M氫氧化鋰水溶液(0.32mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，并用水稀釋剩余物。通過添加磷酸二氳鈉將混合物的pH調(diào)至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸4美干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物與乙腈和水的混合物一起研磨，得到題述化合物，0.083g。力腿(DMSO-d6):51.15(t,J=7.4Hz，3H),2.80(m，6H)，3.60(m，4H)，4.45(s，2H)，4.90(s，2H)，7.00(dd,J=3.7Hz，8.9Hz，1H)，7.30(t，J-75Hz，1H)，7.35(d，J=8.3Hz，2H)，7.55(dd，J-8.9,10.lHz，1H)，7.65(d,J=8.3Hz，2H)。MS:ESI(+ve)(方法A):555(M+H)+，保留時間10.Omin。MS:ESI(+ve)(方法B):555(M+H)+,保留時間3.5min。實施例65:{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯曱基]喹啉_5-基氧}乙酸制備65a:(4-氯曱基苯基)吡咯烷-l-基甲酮將O'C的4-氯甲基苯曱酰氯(5.Og)和吡咯烷(2.2mL)的二氯曱烷(30mL)溶液用乙基二異丙基胺(5.2mL)進(jìn)行處理。將得到的混合物在l小時內(nèi)加熱至室溫，然后在此溫度下攪拌2小時。將該混合物用1.OM鹽酸水溶液稀釋，用二氯曱烷萃取，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，6.Og。4NMR(CDC13):51.85-2.00(m，4H)，3.40(t，J=6.5Hz,2H)，3.60(t,J=6.8Hz,2H)，4.60(s，2H)，7.40(d，J=8.2Hz，2H)，7.50(d，J=8.2Hz，2H)。制備65b:3-氧-2-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]戊酸曱酯將0。C的叔丁醇鉀(1.4g)的無水四氫呋喃(40mL)懸浮液用A又丁醇(1.OmL)和3-氧戊酸曱酯(1.3mL)的混合物進(jìn)行處理。將混合物在O'C攪拌45分鐘，然后添加(4-氯甲基苯基)吡咯烷-l-基甲酮(2.Og)的四氫呋喃(10mL)溶液，并將得到的混合物在70。C加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并在減壓下除去四氫呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用碌K酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為3:7)洗脫，得到題述化合物，l.lg。MS:ESI(+ve)(方法B):318(M+H)+，4呆留時間3.Omin。118制備Me:{2_乙基-8-氟-4-氧-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-l，4-二氫喹啉-5-基氧}乙酸甲酯將(3-氨基-4_氟苯氧基)乙酸曱酯(0.39g)、3-氧-2-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]戊酸曱酯(1.0g)、多磷酸(2g)和二噁烷(20mL)的混合物在120。C加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用疏酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(體積比為9:1)洗脫，得到題述化合物，0.25g。MS:ESI(+ve)(方法B):467(M+H)+,保留時間2.7min。制備6W:{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸曱酯將{2-乙基_8-氟-4-氧-3-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]-1,4-二氬喹啉-5-基氧}乙酸甲酯(0.25g)、《^二甲基曱酰胺(5.OmL)、碳酸鉀(0."g)和乙酸氯二氟甲酯(0.28mL)的混合物在80'C攪拌17小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色傳法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和二氯曱烷的混合物(體積比為l:l)洗脫，得到題述化合物，0.14g。MS:ESI(+ve)(方法B):517(M+H)+，保留時間3.7min。制備65e:{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]喹啉-5-基氧}乙酸將{4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸曱酯(0.14g)、四氫呋喃(3.OmL)和1.OM氫氧化鋰水溶液(0.55mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，并用水稀釋剩余物。通過添加磷酸二氫鈉將混合物的pH調(diào)至4，并通過過濾收集得到的沉淀物，用水洗滌，并干燥，得到題述化合物，0.llg。力腿(DMS0-d6):51.15(t,J=7.4Hz，3H),1.75(m，4H)，2.85(q，J-7.4Hz，2H)，3.35(t，J=6.4Hz，2H)，3.40(t，J=6.8Hz，2H)，4.40(s,2H)，4.85(s，2H)，7.00(dd，J=3.8，8.8Hz，1H)，7.15(d,J=8.2Hz，2H),7.35(t，J=75Hz，1H)，7.45(d，J=8.2Hz，2H)，7.50(dd，J=8.8，10.lHz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):503(M+H)+，保留時間9.4min。實施例66:2-[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]-2-甲基丙酸制備66a:2-[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-4-曱基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基氧]-2-甲基丙酸甲酯將8-氯-3-(4-氯苯曱基)-5-羥基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮(0.14g)、^^"二曱基甲酰胺(10mL)、氫化鈉(油中60%，0.020g)和2-溴-2-甲基丙酸曱酯(0.llg)的混合物在100C攪拌3天。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為3:7)洗脫，得到題述化合物，0.056g。MS:ESI(+ve)(方法B):434(M+H)+,保留時間4.3min。制備66b:2-[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]-2-甲基丙酸曱酯該題述化合物用2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]-2-曱基丙酸曱酯通過制備65d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):484(M+H)+，{呆留時間5.Omin。制備66c:2-[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-4-曱基喹啉-5-基氧]-2-曱基丙酸將2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧]-2-甲基丙酸曱酯(0.030g)、四氫呋喃(2.0mL)和1.0M氫氧化鋰水溶液(2.0mL)的混合物在室溫下攪拌24小時。在減血下除去溶劑，用水稀釋并通過添加磷酸二氫鈉將pH調(diào)至4。用乙酸乙酯萃取混合物，并將合并的萃取液用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，0.027g。4NMR(CDC13):51.75(s，6H)，2.85(s,3H)，4.20(s,2H)，6.60(d，J=8.4Hz,1H)，7.05(d，J=8.5Hz，2H)，7.25(d，J=8.5Hz,2H)，7.55(d，J=8.4Hz，1H),7.85(t，J-73Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):470(M+H)+,保留時間13.7min。實施例67:2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸制備67a:2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-8-氟-4-曱基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]丙酸曱酯該題述化合物用3-(2，4-二氯苯曱基)-8-氟-5-輕基-4-曱基-1H-喹啉-2-酮和2-溴丙酸甲酯通過制備34d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):438(M+H)+，保留時間4.2min。制備67b:2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]丙酸曱酯該題述化合物用2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-8-氟-4-甲基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]丙酸甲酯通過制備65d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):488(M+H)+,{呆留時間5.0min。制備67c:2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸將2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧〗丙酸曱酯(0.15g)、曱醇(5.0mL)、水(0.2mL)和5.0M氫氧化鋰水溶液(0.G90mL)的混合物在室溫下攪拌24小時。過濾混合物，并在減壓下濃縮濾液。通過添加冰醋酸酸化剩余物，并將得到的沉淀物通過過濾收集，用水以及水與曱醇的混合物(體積比為1:1)洗滌，然后干燥，得到白色固態(tài)題述化合物，0.13g:力職(廳0-d6):51.50(d，J=6.6Hz，3H)，2.75(s，犯)，4.15(s，2H)，4.95(q，J=6.6Hz,1H)，6.70(d，J=8.4Hz，1H)，6.80(ddJ-2.2,8.4Hz，1H)，7.20(dd,J-2.2,8.4Hz，1H)，7.40(dd，1=9.010Hz，1H)，7.65(d,J-2.2Hz，1H)，7.75(t，J-72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):474(M+H)+，j呆留時間14.Omin。實施例68:(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>制備68a:(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-8-氟-4-曱基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基氧]丙酸曱酯將3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-5-羥基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮(0.40g)、《y^二甲基甲酰胺(5.0mL)、碳酸鉀(0.17g)和00-2-氯丙酸甲酯(0.15g)的混合物在40X:攪拌24小時。將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色語法進(jìn)行純化，用曱苯、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:1:0至0:1:0至0:10:1)洗脫，得到奶油色固態(tài)題述化合物，0.21g。MS:ESI(+ve)(方法B):438(M+H)+,保留時間4.2min。制備68b:(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯該題述化合物用(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2_氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]丙酸曱酯通過制備65d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):488(M+H)+,《呆留時間5.0min。制備68c:(S)-2-[3-(2,4-二氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-申基會啉-5-基氧]丙酸將(S)-2-[3-(2,4-二氯苯甲基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯(0.070g)、甲醇(3.0mL)、水(0.lmL)和5.0M氫氧化鋰水溶液(0.060mL)的混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物通過添加水醋酸進(jìn)行酸化并在減壓下濃縮。將剩余物與水一起研磨，得到白色固態(tài)題述化合物，0.067g。力NMR(DMS0-d6):51.45(d，J=6.6Hz，3H)，2.75(s，3H),4.15(s,2H),4.65(q，J=6.6Hz，1H)，6.70(d，J-8.5Hz,1H)，6.75(dd，J=4.2，8.8Hz,1H)，7.20(dd，J-2.2，8.5Hz，1H)，7.40(dd，J=8.8，9.9Hz，1H),7.65(d，J-2.2Hz，1H)，7.75(t，J-72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):474(M+H)+，保留時間14.Omin。實施例69:2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧]丙酸制備69a:2-[8-氯_3-(4-氯苯曱基)-4-曱基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基氧]丙酸甲酯該題述化合物用8-氯-3-(4-氯苯曱基)-5-羥基-4-甲基-lH-喹啉-2-酮和2-溴丙酸甲酯通過制備34d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):420(M+H)+，寸呆留時間4.1min。制備69b:2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯該題述化合物用2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基氧]丙酸曱酯通過制備65d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):470(M+H)+，保留時間4.8min。制備69c:2_[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧]丙酸將2-[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-4-甲基喹啉-5-基氧〗丙酸曱酯(0.22g)、四氫呋喃(3.0mL)和1.0M氳氧化鋰水溶液(1.0mL)的混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物通過添加磷酸二氬鈉進(jìn)行酸化，123在減壓下濃縮，并用乙酸乙酯萃取剩余物。將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用疏酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，0.20g。4畫(廳0-d6):51.60(d，J=6.8Hz，3H)，2.85(s，3H)，4.20(s,2H)，5.10(q，J-6.8Hz,1H)，6.90(d，J=8.7Hz，2H),7.15(d，J=8.4Hz,2H)，7.35(d，J=8.4Hz，2H)，7.80(d，J=8.7Hz，1H)，7.90(t,J=72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):456(M+H)+，保留時間13.8min。實施例70:(R)-2-[3-(2,4-二氯苯甲基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸制備70a:(R)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-8-氟-4-曱基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基氧]丙酸甲酯將3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-5-羥基-4-甲基-lH-喹啉-2-酮(0.30g)、乂^二甲基曱酰胺(4.0mL)、碳酸鉀(0.13g)和(S)-2-氯丙酸曱酯(O.llg)的混合物在45。C攪拌3天。將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為l:0至6:4)洗脫，得到淺桃色固態(tài)題述化合物，0.17g。MS:ESI(+ve)(方法B):438(M+H)+,4呆留時間4.2min。制備70b:(R)-2-[3-(2,4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸曱酯該題述化合物用(R)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-4-曱基-2-氧-1，2-二氳喹'啉-5-基氧]丙酸曱酯通過制備65d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):488(M+H)+，{呆留時間4.9min。制備70c:(R)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]丙酸將(R)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]丙酸曱酯(0.054g)、曱醇(2.OmL)、水(0.lmL)和5.OM氫氧化鋰水溶液(0.044mL)的混合物在室溫下攪拌15小時。將混合物通過添加冰醋酸進(jìn)行酸化，用水稀釋，并通過過濾收集得到的沉淀物，得到白色固態(tài)題述化合物，0.048g。力NMR(而0-d6):51.50(d，J=6.7Hz，3H)，2.75(s，3H)，4.15(s，2H)，4.85(q，J=6.7Hz，1H)，6.70(d，J=8.4Hz，1H)，6.75(dd,J=4.0，9.0Hz,1H)，7.20(dd，J=2.1，8.4Hz，1H)，7.40(dd，J=9.0，9.7Hz，1H)，7.65(d，J=2.1Hz，1H),7.75(t，J=72Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):474(M+H)+,{呆留時間14.4min。實施例71:{8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]喹啉-5-基氧}乙酸制備71a:{8-氯-2-乙基-4-氧-3-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]-l，4-二氫喹啉-5-基氧}乙酸甲酯將(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸曱酯(1.Og)、3-氧-2-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]戊酸曱酯(1.9g)、多磷酸(6.Og)和二噁烷(20mL)的混合物在120。C下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，用二氯曱烷、乙酸乙酯和甲醇的混合物(體積比為9:1:0至0:9:1)洗脫，得到題述化合物，0.079g。MS:ESI(+ve)(方法B):483(M+H)+:保留時間3.Omin。制備71b:{8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]喹啉-5-基氧}乙酸甲酯該題述化合物用{8-氯-2-乙基-4-氧-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯曱基]-1，4-二氬喹啉-5-基氧]乙酸曱酯通過制備65d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):533(M+H)+，保留時間4.lmin。制備71c:{8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]喹啉-5-基氧}乙酸將{8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.037g)、四氫呋喃(3.OmL)和1.OM氳氧化鋰水溶液(1.OmL)的混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，通過添加磷酸二氫鈉進(jìn)行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用碌u酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，0.034g。力NMR(DMSO—d6):51.15(t,J=7.3Hz，3H)，1.70—1.80(m，4H)，2.80(q，J=7.3Hz，2H)，3.40(m，4H)，4.35(s，2H)，4.70(s，2H)，6.90(d，J=8.5Hz，1H)，7.10(d，J=8.3Hz，2H)，7.35(d，J=8.3Hz,2H),7.50(m,1H)，7.80(d，J=8.5Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):519(M+H)+，保留時間11.lmin。實施例72:D-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>制備72a:4-溴曱基-3-氯苯基氰將3-氯-4-甲基苯基氰(4.8g)、^溴丁二酰亞胺(5.5g)、過氧化二苯酰(0.43g)和四氯化碳(30mL)的混合物加熱回流2小時。將混合物冷卻至室溫，過濾，并用二氯曱烷洗滌。將濾液用水洗滌，用辟u酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:0至19:1)洗脫，得到題述化合物，4.lg。^NMR(CDC13):54.55(s，2H)，7.55(m，2H)，7.70(m，1H)。制備72b:4-溴曱基-3-氯苯甲酸將4-渙曱基-3-氯苯基氰(0.24g)和溴化氫溶液(48重量％的水溶液，3.OmL)的混合物在IOOX:下在密封管形瓶中加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用稀釋的碳酸鉀水溶液萃取，并將合并的水相萃取液通過添加1.OM鹽酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑，得到白色固態(tài)題述化合物，0.10g。MS:ESI(+ve)(方法B):250(M+H)+，1呆留時間3.2min。制備72c:(4-溴甲基-3-氯苯基)吡咯烷-l-基曱酮將4-溴曱基-3-氯苯甲酸(0.090g)和亞硫酰氯(3.OmL)的混合物在85。C加熱90分鐘。將混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮。將剩余物溶解在二氯曱烷中，并將得到的溶液冷卻至然后用《薩二異丙基乙胺、再用吡咯烷(0.030mL)進(jìn)行處理。將混合物在O'C攪拌20分鐘，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用二氯曱烷萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。剩余物通過硅膠柱色諳法進(jìn)行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為4:1)洗脫，得到黃色油狀題述化合物，0.070g。^墮(CDC13):51.90(m，4H)，3.40(m，2H),3.65(m，2H)，4.70(s，2H)，7.40(dd，J=l.6,7.8Hz，1H),7.50(d，J=7.8Hz,1H)，7,55(d，J=1.6Hz，1H)。制備72d:2-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯甲基]-3-氧戊酸乙酯將3-氧戊酸乙酯(14邁L)的1，2-二曱氧基乙烷(25mL)溶液添加到(TC、處于攪拌狀態(tài)的氫化鈉(油中60%，3.7g)的l，2-二曱氧基乙烷(250mL)和^舲二甲基甲酰胺(30mL)的懸浮液中，并將得到的混合物在0'C攪拌10分鐘。添加(4-溴甲基-3-氯苯基)吡咯烷-l-基甲酮(9.7g)的1，2-二曱氧基乙烷(25mL)溶液，并將得到的混合物加熱至室溫，然后在此溫度下攪拌20小時。將混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，用二乙醚萃取，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化,用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為9:1)洗脫，得到題述化合物，1.8g。MS:ESI(+ve)(方法B):266(M+H)+，l呆留時間3.4min。制備72e:{3-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]-2-乙基-8-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧}乙酸甲酯該題述化合物用2-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯曱基]-3-氧戊酸乙酯和(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸曱酯通過制備65c的方法進(jìn)行制備。MS:.ESI(+ve)(方法B):501(M+H)+,保留時間2.9min。制備72f:{3-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}乙酸甲酯該題述化合物用{3-[2-氯_4-(吡咯烷-l-羰基)苯甲基]-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通過制備65d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):551(M+H)+,保留時間3.5min。制備72g:{3-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基_2-乙基-8-氟啥啉-5-基氧}乙酸將{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5_基氧}乙酸曱酯(0.26g)、四氫呋喃(5.OmL)、水(5.OmL)和氫氧化鋰(O.040g)的混合物在室溫下攪拌20分鐘。用乙酸乙酯洗滌混合物，并將水相通過添加1.OM鹽酸水溶液進(jìn)行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。將剩余物通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫進(jìn)行純化，得到灰白色固態(tài)題述化合物，0.13g。工HNMR(DMS0-d6):51.20(t，J=7.4Hz，3H)，1.80-1.95(m，4H)，2.80(q，J=7.4Hz，2H)，3.40(t，J=6.4Hz，2H),3.50(t，J=7.0Hz，2H),4.45(s,2H)，4.85(s,2H)，6.70(d,J=8.0Hz,1H)，6.90(dd，J=3.7，8.8Hz，1H),7.10(t，J=75Hz，1H)，7.25(dd,J=l.7，8.0Hz，1H)，7.40(dd，J=8.0，10Hz，1H),7.60(d,J=l.7Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):537(M+H)+，寸呆留時間10.lmin。MS:ESI(+ve)(方法B):537(M+H)+，保留時間3.6min。實施例73:(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉_5-基氧}丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>制備73a:(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]-2-乙基-8-氟_4-氧-1,4-二氫喹啉-5-基氧)丙酸甲酯該題述化合物用2-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]-3-氧戊酸乙酯和(S)-2-(3氨基-4-氟苯氧基)丙酸甲酯通過制備65c的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):515(M+H)+，保留時間3.2min。制備73b:(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基_2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}丙酸曱酯該題述化合物用(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧}丙酸曱酯通過制備65d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):565(M+H)+,保留時間3.7min。制備73c:(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}丙酸將(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯甲基]_4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}丙酸曱酯(0.75g)、四氫呋喃(20mL)、水(20mL)和氫氧化鋰(0.llg)的混合物在室溫下攪拌20分鐘。用乙酸乙酯洗滌混合物，并將水相通過添加1.OM鹽酸水溶液進(jìn)行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用疏酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物用柱色譜法進(jìn)行純化，其中使用C-18柱，用水和甲醇的混合物(體積比為4:1至0:1)洗脫，得到灰白色固態(tài)題述化合物，0.20g。力腿(DMS0-d6):51.20(t，J=7.5Hz，3H)，1.65(d，J=6.8Hz，3H)，1.85-1.95(m，4H)，2.80(m,2H)，3.40(t，J=6.4Hz，2H)，3.50(t，J=6.9Hz,2H)，4.40(d，J=17Hz，1H),4.50(d，J=17Hz，1H)，5.10(q，J=6.8Hz,1H)，6.70(d，J=8.0Hz，1H)，6.85(dd，J=3.6，8.8Hz，1H)，7.15(dd，J=70，81Hz，1H)，7.25(dd，J=l.7，8.0Hz,1H),7.35(dd，J=8.8，lOHz，1H)，7.60(d,J=l.7Hz,1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):551(M+H)+,保留時間10.6min。實施例74和75:(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸和(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-乙基-8-氟-4-曱氧基喹啉-5-基氧]丙酸制備74a和75a:(S)-2-(3-氨基-4-氟苯氧基)丙酸曱酯將3-氨基-4-氟苯酚(4.1g)的《^二曱基曱酰胺(15mL)溶液逐滴添加到0'C、處于攪拌狀態(tài)的氫化鈉(油中60%，1.3g)的A^二曱基曱酰胺(35mL)懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至0。C，然后添加一份(R)-2-氯丙酸甲酯(4.0g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，然后用飽和氯化銨水溶液進(jìn)行處理。用乙酸乙酯萃取混合物，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為l:0至3:2)洗脫，得到金色油狀題述化合物的混合物，2.5g。NMR(CDC1》:51.55(d，J=6.7Hz，3H)，3.75(s，3H)，4.65(q，J=6.7Hz,1H)，6.15(dt，J=3.0，8.8Hz，1H)，6,35(dd，J=3.0，7.5Hz，1H)，6.85(dd，J=8.8，10.6Hz，1H)。制備74b和75b:(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1,4-二氫喹啉-5-基氧]丙酸曱酯該題述化合物用(S)-2-(3-氨基-4-氟苯氧基)丙酸甲酯和2-(2，4-二氯苯甲基)-3-氧戊酸甲酯通過制備65c的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):452(M+H)+，j呆留時間3.8min。制備74b和75b:(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸曱酯和(S)-2-[3-(2,4-二氯苯曱基)-2-乙基-8-氟-4-曱氧基喹啉-5-基氧]丙酸曱酯該題述化合物用(S)-2-[3-(2,4-二氯苯曱基)-2-乙基-8-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]丙酸曱酯通過制備65d的方法進(jìn)行制備。(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸曱酯MS:ESI(+ve)(方法B):502(M+H)+，保留時間4.5min。(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-乙基-8-氟-4-甲氧基喹啉-5-基氧]丙酸曱酯MS:ESI(+ve)(方法B):466(M+H)+，保留時間4.3min。制備74c和75c:(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸和(S)-2-[3-(2,4-二氯苯曱基)-2-乙基-8-氟-4-曱氧基喹啉-5-基氧]丙酸將(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸甲酯和(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-乙基-8-氟-4-曱氧基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯(0.58g)、曱醇(lOmL)、水(0.8mL)和5.0M氫氧化鋰水溶液(0.40mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物通過添加冰醋酸進(jìn)行酸化，并在減壓下濃縮。剩余物通過柱色鐠法進(jìn)行純化，其中使用C-18柱，用水和乙腈的混合物(體積比為4:1至0:1)洗脫，得到白色固態(tài)(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸，0.23g,和白色固態(tài)(S)-2-[3-(2,4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-曱氧基喹啉-5-基氧]丙酸，0.035g。(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸^NMR(DMS0-d6):51.15(t，J=7.4Hz，3H)，1.40(d，J=6.7Hz，3H)，2.60-2.80(m,2H)，4.20(d，J=17Hz，1H),4.35(d，J=17Hz，1H)，4.60(d，J=6.7Hz，1H)，6.55(d，J-8.4Hz，1H)，6.75(dd，J=3.8，9.lHz，1H)，7.20(dd，J=2.2，8.4Hz,1H)，7.40(dd，J=8.9，10.4Hz,1H)，7.65(d，J=2.2Hz，1H)，8.25(dd,J=66，謹(jǐn)z，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):488(M+H)+,4呆留時間14.lmin。(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-甲氧基喹啉-5-基氧〗丙酸NMR(DMS0-d6):51.15(t，J=7.3Hz，3H)，1.40(d,J=6.7Hz，3H)，2.65(m，2H),3.80(s，3H)，4.10(d,J=17Hz，1H),4.20(d，J=17Hz，1H),4.35(q,J-6.7Hz，1H)，8.60(m，2H),7.20(dd，J-2.2,8.4Hz，1H)，7.30(dd，J=8.8，11Hz，1H)，7.60(d，J-2.2Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):452(M+H)+，保留時間12.7min。實施例76:[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨曱?；綍趸?-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸制備76a:4-溴曱基-3-氯-N-環(huán)丁基苯甲酰胺將4-溴曱基-3-氯苯甲酸(1.4g)和亞硫酰氯(10mL)的混合物加熱回流5小時。將混合物冷卻至室溫，用曱苯稀釋，并在減壓下濃縮。將剩余物溶解在二氯曱烷U0mL)中，將得到的溶液冷卻至0°C，然后逐滴添加《^二異丙基乙胺(l.lmL)和環(huán)丁胺(0.48mL)的混合物。得到的混合物在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，并用飽和碳酸氬鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸^l美干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(體積比為1:1)洗脫，得到油狀的題述化合物，0.070g。MS:ESI(+ve)(方法B):303(M+H)+，保留時間3.4min。制備76b:2-(2-氯-4-環(huán)丁基氨曱?；郊谆?-3-氧戊酸乙酯將0。C的^L丁醇鉀(0.34g)的無水四氫呋喃(15mL)懸浮液用叔丁醇(1.0mL)和3-氧戊酸乙酯(038mL)的混合物進(jìn)^f亍處理。將混合物在(TC攪拌45分鐘，然后添加4-溴甲基-3-氯-薩環(huán)丁基苯曱酰胺(0.67g)的四氫呋喃(5.0mL)溶液，并將得到的混合物在7(TC加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并在減壓下除去四氬呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用辟u酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將剩余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(體積比為1:5)洗脫，得到題述化合物，0.44g。MS:ESI(+ve)(方法B):366(M+H)+，保留時間3.7min。制備76c:[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨曱?；綍趸?-2-乙基-8-氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯該題述化合物用2-(2-氯-4-環(huán)丁基氨曱?；綍趸?-3-氧戊酸乙酯和(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸曱酯通過制備65c的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):501(M+H)+，保留時間2.9min。制備？6d:[3-U-氯-4-環(huán)丁基氨甲?；綍趸?-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸曱酯該題述化合物用[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨曱?；郊谆?-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通過制備65d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):551(M+H)+,保留時間3.6min。制備76e:[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨曱?；郊谆?-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨甲?；綍趸?-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.23g)、四氫呋喃(5.0mL)和1.0M氫氧化鋰水溶液(1.2mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在減壓下濃縮，通過添加磷酸二氳鈉進(jìn)行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物用柱色譜法進(jìn)行純化，其中使用C-18柱，用水和甲醇的混合物洗脫，得到灰白色固態(tài)題述化合物，0.13g。力腿(DMS0-d6):51.15(t，J=7.4Hz,3H)，1.60(m，2H)，2.00(m，2H)，2.15(m，2H)，2.70(q，J=7.4Hz，2H)，4.35(m，3H),4.80(s，2H)，6.65(d，J=8.lHz，1H)，6.95(dd，J=3.8，9.0Hz，1H)，7.25(t，J=75Hz，1H)，7.50(dd，J=9.0，10Hz，1H)，7.55(dd，J=l.7，8.1Hz1H),7.95(d，J=1.7Hz，1H)，8.65(d，J-7.5Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):537(M+H)+，j呆留時間10.9min。實施例77:(S)-2-[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨申?；綍趸?-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸制備77a:(S)-2-[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨甲酰基苯曱基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-5-基氧]丙酸甲酯該題述化合物用2-(2-氯-4-環(huán)丁基氨甲酰基苯甲基)-3-氧戊酸乙酯和(S)-2-(3-氨基-4-氟苯氧基)丙酸曱酯通過制備65c的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):515(M+H)+,保留時間2.9min。制備77b:(S)-2-[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨曱酰基苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸甲酯該題述化合物用(S)-2-[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨甲?；郊谆?-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氳查啉-5-基氧]丙酸甲酯通過制備65d的方法進(jìn)行制備。MS:ESI(+ve)(方法B):565(M+H)+,保留時間3.8min。制備77c:(S)-2-[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨甲酰基苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸將(S)-2-[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨甲?；郊谆?-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸甲酯(0.18g)、四氫呋喃(5.OmL)和1.0M氳氧化鋰水溶液(1.OmL)的混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮，通過添加磷酸二氫鈉進(jìn)行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物用柱色鐠法進(jìn)行純化，其中使用C-18柱，用水和曱醇的混合物(體積比為9:1至0:1)洗脫，得到淺黃色固態(tài)題述化合物，0.13g。力NMR(DMS0-d6):51.20(t，J=7.6Hz，3H)，1.60(d，J=6.7Hz，3H)，1.65(m，2H)，2.05(m，2H)，2.20(m，2H)，2.75(m，2H)，4.40(m，3H)，5.10(q，J=6.7Hz,1H)，6.70(d,J=8.lHz,1H),6.90(dd，J-3.4,9.0Hz，1H)，7.35(t，J=75Hz，1H)，7.55(dd,J=9.0,10Hz,1H)，7.60(dd，J-1.8,8.1Hz，1H)，8.00(d,J=l.8Hz，1H)，8.70(d，134J=7.5Hz，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):551(M+H)+,保留時間10.9min。MS:ESI(+ve)(方法B):551(M+H)+，保留時間3.9min。實施例78:[3-(4-氯苯甲基)-4，7-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>制備78a:2-氯-3-(4-氯苯曱基)-4，7-二曱基喹啉-5-醇將3-(4-氯苯曱基)-5-羥基-4，7-二曱基-1H-喹啉-2-酮(1.8g)的磷酰氯(9.OmL)溶液在微波反應(yīng)器中在180'C加熱15分鐘。將溶液倒在水水混合物上，并將得到的沉淀物通過過濾收集，用水洗滌，然后干燥，得到題述化合物，2.3g。制備78b:[2-氯-3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯將2-氯-3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基喹啉-5-醇(1.7g)、《^二曱基曱酰胺(25mL)、碳酸鉀(2.lg)和溴乙酸甲酯(1.lg)的混合物在6(TC攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并將得到的沉淀物通過過濾收集，用水洗滌，然后干燥，得到題述化合物，0.53g。MS:ESI(+ve)(方法B):404(M+H)+，保留時間4.4min。制備78c:[3-(4-氯苯曱基)-4，7-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸曱酯將[2-氯-3-(4-氯苯曱基)-4，7-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.20g)、鈀(10重量％負(fù)載在活性炭上，0.020g)、乙醇(7.0mL)和1.0M鹽酸水'溶液(1.5mL)的混合物在氬氣氛下在4(TC攪拌17小時。使混合物通過hyflo進(jìn)行過濾，用乙醇洗滌，并在減壓下濃縮濾液，得到題述化合物，0.18g?！稭S:ESI(+ve)(方法B):370(M+H)+，4呆留時間2.8min。制備78d:[3-(4-氯苯曱基)-4，7-二曱基喹啉-5-基氧]乙酸'將[3-(4-氯苯曱基)-4，7-二甲基會啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.8g)、四氫呋喃和三曱基硅醇鉀(0.19g)的混合物在微波反應(yīng)器中在1001C加熱5分鐘。將混合物在減壓下濃縮，用水稀釋，并通過添加濃鹽酸進(jìn)行酸化。得到的沉淀物通過過濾收集，并通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫30分鐘(有機(jī)改性劑從35%變至95%)進(jìn)行純化，得到題述化合物，0.015g。^NMR(DMS0-d6):52.40(s，3H),2.75(s，3H)，4.15(s，2H)，4.80(s，2H)，6.80(s,1H),7.10(d，J=8.5Hz，2H)，7.30(d，J=8.5Hz，2H)，7.35(m，1H)，8.65(s，1H)，13.00(brs，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):356(M+H)+，保留時間7.3min。MS:ESI(+ve)(方法B):356(M+H)+，保留時間2.3min。實施例79:[3-(4-氯苯曱基)-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸制備79a:[3-(4-氯苯甲基)-2-甲基會啉-5-基氧]乙酸曱酯將[4,8-二氯-3-(4-氯苯甲基)-2-曱基會啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.13g)、鈀(5重量％負(fù)載在活性炭上，0.OlOg)、乙醇(5.OmL)和1.OM鹽酸水溶液(1.OmL)的混合物在氫氣氛下在室溫攪拌17小時。使混合物通過hyflo進(jìn)行過濾，用乙醇和水洗滌，并在減壓下除去溶劑，得到題述化合物，0.llg。制備79b:[3-(4-氯苯曱基)-2-曱基喹啉-5-基氧]乙酸將[3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.llg)、乙醇(6.OmL)、水(2.OmL)和飽和氬氧化鋰7jC溶液(2.OmL)的混合溶液在室溫下攪拌5小時。在減壓下除去乙醇，并通過添加冰醋酸將剩余物的pH調(diào)至4。將得到的沉淀物通過過濾收集，用水洗滌，并通過反相制備HPLC用乙腈水溶液梯度洗脫37分鐘(有機(jī)改性劑從20°/。變至95%)進(jìn)行純化，得到黃色膠狀題述化合物，0.028mg。力證(DMS0-d6):52.70(s，3H)，4.30(s,2H)，5.00(s，2H),7.10(d，J=8.lHz，1H)，7.25(d，J=8.5Hz，2H)，7.40(d，J=8.5Hz，2H),7.65(d，J-8.5Hz，1H)，7.80(t，J=8.lHz，1H)，8.65(s，1H)。MS:ESI(+ve)(方法A):342(M+H)+，保留時間6.9min。MS:ESI(+ve)(方法B):342(M+H)+，保留時間2.2min。生物學(xué)方法用以下生物學(xué)試驗方法測試本發(fā)明式[l]化合物，以確定它們置換CRTH2受體上的PGD2的能力，以及它們在整個細(xì)胞體系中拮抗CRTH2受體上PGD2的功能作用的能力。放射性配體結(jié)合試驗受體結(jié)合試驗在終體積200pL的結(jié)合緩沖液[10mMBES(pH7.4),lmMEDTA,10mM二氯化錳，0.01%BSA]和lnM[3H〗-PGD2(AmershamBiosciencesUKLtd)中進(jìn)行。在含有恒量DMSO(1體積％)的試驗緩沖液中添加配體?？偨Y(jié)合量用1體積％DMSO的試驗緩沖液進(jìn)行確定，非特異性結(jié)合量用10|uM未標(biāo)記的PGD2(Sigma)進(jìn)行確定。表達(dá)CRTH2受體的人胚腎(HEK)細(xì)胞膜(3.5jjg)用1.5mg麥胚凝集素SPA微珠和lnM[3H]-PGD2(AmershamBiosciencesUKLtd)進(jìn)行培養(yǎng)，并將該混合物在室溫下培養(yǎng)3小時。結(jié)合的[3H]-PGDz用MicrobetaTRILUX液體閃爍計數(shù)器(PerkinElmer)進(jìn)行檢測?；衔锏腎Cs。值用重復(fù)試驗兩次而獲得的使用半對數(shù)化合物稀釋系列構(gòu)成的6點劑量響應(yīng)曲線進(jìn)行確定。ICs。由Excel和XLfit(Microsoft)進(jìn)行計算，并且由該值通過Cheng-Prusoff方程確定供試化合物的Ki值。在結(jié)合試驗中所測試的本發(fā)明化合物在下表中進(jìn)行說明。<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>表解"+++，，CRTH2Ki<100nM;"++，，Ki<1"+，，Ki<10iuM功能性試驗鈣動員在試驗前24小時將共表達(dá)CRTH2受體和G-蛋白Got16的穩(wěn)定的CH0-K1細(xì)胞接種于(添加有1%胎牛血清的F-12Ham中，孔體積75pL，每孔40，000個細(xì)胞)膠原涂布的96孔板中。然后用含有5mM終濃度丙磺舒(probenecid)的微孑L板萸光成像分析儀(fluorescence-imagingplatereader)(FLIPR)4丐試劑盒染料(Calcium3試劑盒，MolecularDevicesLtd)負(fù)載細(xì)胞，并在5%0)2氣氛中、37。C下培養(yǎng)l小時。通過CRTH2受體上的由PGD2引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣動員作用而引起的熒光發(fā)射用FLEXstation臺式掃描以及移液集成工作站(benchtopscanningandintegratedfluidtransferworkstation)(MolecularDevicesLtd)進(jìn)行確定。為了檢測拮抗劑并測定化合物的IC5Q，在添加EGo值的激動劑前將不同濃度的化合物與負(fù)載細(xì)胞一起在37'C、5°化02氣氛下預(yù)培養(yǎng)15分鐘?；衔锖图觿┮院?0mMHEPES和0.1%BSA的Hanks平衡鹽溶液加入。通過從峰值響應(yīng)中減去基響應(yīng)計算每個孔的部分響應(yīng)值。用Excel和XLfit(Microsoft)計算各孔三次重復(fù)的平均值作為結(jié)果。例如，該試驗中以下化合物具有〈luM的IC5。20，42;該試驗中以下化合物具有〈100nM的IC5。12，18。權(quán)利要求1.式[1]的化合物或者其可藥用的鹽、N-氧化物、水合物或溶劑化物用于制備用于治療響應(yīng)于CRTH2受體活性調(diào)節(jié)的病癥的藥物的用途其中R1、R2、R3、R4和R5獨立地為氫、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、環(huán)丙基、鹵素、-S(O)nR6、-SO2NR7R8、-NR7R8、-NR7C(O)R6、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)R6、-NO2、-CN或基團(tuán)-OR9；其中每一個R6獨立地為C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7、R8獨立地為C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C1-C6烷基)-、芳基、雜芳基或氫；R9為氫、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C1-C6烷基)-或基團(tuán)-SO2R6；A為-CHR10-、-C(O)-、-S(O)n-、-O-或-NR10-，其中n為一個來自0-2的整數(shù)并且R10為氫、C1-C3烷基或者全部或部分氟化的C1-C3烷基；B為一個直接連接的鍵或一個選自-CH2-、-CH2CH2-、-CHR11-、-CR11R12-、任一取向的-CH2CHR11-、任一取向的-CH2CR11R12-、任一取向的-CHR11CHR12-以及式-(CR11R12)P-Z-二價基的二價基，其中Z連至帶有R1、R2和R3的環(huán)上；其中R11為C1-C3烷基、環(huán)丙基或者全部或部分氟化的C1-C3烷基；R12為甲基或者全部或部分氟化的甲基；p獨立地為1或2；并且Z為-O-、-NH-或-S(O)n-，其中n為一個來自0-2的整數(shù)；X為羧酸、四唑、3-羥基異噁唑、異羥肟酸、次膦酸鹽、膦酸鹽、膦酰胺或磺酸基團(tuán)，或者為式C(＝O)NHSO2R6或SO2NHC(＝O)R6的基團(tuán)；Y為芳基、雜芳基、芳基-稠合-雜環(huán)烷基、雜芳基-稠合-環(huán)烷基、雜芳基-稠合-雜環(huán)烷基或芳基-稠合-環(huán)烷基基團(tuán)。2.—種治療響應(yīng)于CRTH2受體活性調(diào)節(jié)的病癥的方法，包括將有效量的一種權(quán)利要求1所定義化合物給藥于患有所述疾病的患者。3.權(quán)利要求1所要求保護(hù)的用途或權(quán)利要求2所要求保護(hù)的方法，其中所述病癥選自津喘、慢性阻塞性肺疾患、變應(yīng)性氣道綜合癥、支氣管炎、嚢性纖維化、氣腫和鼻炎。4.權(quán)利要求1所要求保護(hù)的用途或權(quán)利要求2所要求保護(hù)的方法，其中所述病癥選自牛皮癬、特應(yīng)性的和非特應(yīng)性的皮炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和過敏性腸疾病。5.權(quán)利要求1所定義的化合物，其中^和RS不同時為氫，并且B不為一個直接連接的鍵。6.前述權(quán)利要求中任一項所要求保護(hù)的用途、治療方法或化合物，其中W為氟或氯。7.前述權(quán)利要求中任一項所要求保護(hù)的用途、治療方法或化合物，其中112為氳、氯或甲基。8.前述權(quán)利要求中任一項所要求保護(hù)的用途、治療方法或化合物，其中R3為氫。9.前述權(quán)利要求中任一項所要求保護(hù)的用途、治療方法或化合物，其中R4為曱基、乙基、甲氧基或二氟曱氧基。10.前述權(quán)利要求中任一項所要求保護(hù)的用途、治療方法或化合物，其中RS為曱基、乙基、乙氧基、異丙氧基、二氟曱氧基或氰基。11.前述權(quán)利要求中任一項所要求保護(hù)的用途、治療方法或化合物，其中A為-CH廣、-0-或-S(0h-，其中n為0、1或2。12.前述權(quán)利要求中任一項所要求保護(hù)的用途、治療方法或化合物，其中B為-CH廣、一0CH(CH3)-或-0CH廣,其中氧連至帶有R1、112和113的環(huán)上。13.前述權(quán)利要求中任一項所要求保護(hù)的用途、治療方法或化合物，其中X為-C02H。14.前述權(quán)利要求中任一項所要求保護(hù)的用途、治療方法或化合物，其中Y為4-氟苯基、4-氯苯基、4-曱磺?；交?-乙磺?；交?、4-(嗎啉-4-磺酰基)苯基、4-(吡咯烷-l-羰基)苯基、2,4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-曱磺?；交?-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基和2-氯-4-環(huán)丁基氨曱?；?5.權(quán)利要求1、3或4所要求保護(hù)的用途、權(quán)利要求2、3或4所要求保護(hù)的治療方法或者權(quán)利要求5所要求保護(hù)的化合物，其中W為氟或氯；112和113為氫；114為甲基、乙基、曱氧基或二氟曱氧基；R5為甲基、乙基、乙氧基、異丙氧基、二氟曱氧基或氰基；A為-CH廣、-O-或-S(Oh-,其中n為0、l或2;B為-CH廣、-OCH(CH3)-或-0CH廣，其中氧連至帶有R1、W和f的環(huán)上；X為-C02H;并且Y為4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲磺?；交?、4-乙磺酰基苯基、4-(嗎啉-4-磺酰基)苯基、4-(吡咯烷-l-羰基)苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-曱磺?；交?-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯基和2-氯-4-環(huán)丁基氨曱?；?6.—種選自下列化合物的化合物[8_氯-3-(4-氯苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸、[3-(4-氯苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸、[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯曱基)喹啉-5-基氧]乙酸、[3-(2，4-二氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、[3-(2,4-二氯苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、[3-(4-氯-2-氟苯曱基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸、[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸、[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、[3-(2-氯-4-氟苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]乙酸、[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸、[3-(4-氯_2-氟苯曱基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、{4-二氟甲氧基-2_乙基-8-氟-3-[4-(嗎啉-4-磺酰基)苯曱基]喹啉-5-基氧}乙酸、(4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸、2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸、(S)-2-[3-(2，4-二氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧]丙酸、2-[8-氯-3-(4-氯苯曱基)-2-二氟曱氧基-4-曱基喹啉-5-基氧]丙酸、{8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-[4-(吡咯烷-l-羰基)苯甲基]-喹啉-5-基氧}乙酸、U-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯曱基]-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}乙酸、(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-l-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}丙酸、(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸、[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨曱?；綍趸?-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、(23)(S)-2-[3-(2-氯-4-環(huán)丁基氨曱?；綍趸?-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸，以及其可藥用的鹽、N-氧化物、水合物和溶劑化物。17.—種藥物組合物，含有一種權(quán)利要求5-16中任一項所要求保護(hù)的化合物，以及一種可藥用的載體。全文摘要式[1]的化合物為CRTH2拮抗劑，用于治療具有炎性反應(yīng)的病癥；式中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵獨立地為氫、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟代烷基、環(huán)丙基、鹵素、-S(O)_nR⁶、-SO₂NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁶、-CO₂R⁷、-C(O)NR⁷R⁸、-C(O)R⁶、-NO₂、-CN或基團(tuán)-OR⁹；其中每一個R⁶獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟代烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R⁷、R⁸獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C₁-C₆烷基)-、芳基、雜芳基或氫；R⁹為氫、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C₁-C₆烷基)-或基團(tuán)-SO₂R⁶；A為-CHR¹⁰、-C(O)-、-S(O)_n-、-O-或-NR¹⁰，其中n為一個來自0-2的整數(shù)且R¹⁰為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₆氟代烷基；B為一個直接連接的鍵，或一個選自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CHR¹¹-、-CR¹¹R¹²-、-CH₂CHR¹¹-、-CH₂CR¹¹R¹²-、-CHR¹¹CHR¹²-以及式-(CR¹¹R¹²)_P-Z-二價基的二價基，其中Z連至帶R¹、R²和R³的環(huán)上；其中R¹¹為C₁-C₃烷基、環(huán)丙基、C₁-C₆氟代烷基；R¹²為甲基或氟代甲基；p獨立地為1或2；并且Z為-O-、-NH-或-S(O)_n-，其中n為一個來自0-2的整數(shù)；X為羧酸、四唑、3-羥基異噁唑、異羥肟酸、次膦酸鹽、膦酸鹽、磷酰胺或磺酸基團(tuán)，或者為式C(＝O)NHSO₂R⁶或SO₂NHC(＝O)R⁶的基團(tuán)；并且Y為芳基、雜芳基、芳基-稠合-雜環(huán)烷基、雜芳基-稠合-環(huán)烷基、雜芳基-稠合-雜環(huán)烷基或芳基-稠合-環(huán)烷基基團(tuán)。文檔編號A61P43/00GK101316591SQ200680044685公開日2008年12月3日申請日期2006年9月29日優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日發(fā)明者G·海因德,H·芬奇,J·G·蒙塔納,M·C·克蘭普,N·C·雷,P·克萊克特,R·阿里佐,T·K·哈里森,Y·格里芬申請人:阿根塔發(fā)明有限公司