專利名稱：：嘧啶衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及游離堿形式的嘧啶衍生物或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3相關(guān)的疾病的藥物中的新用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療和/或預(yù)防與糖原合酶激酶-3相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括對有這類防止和/或預(yù)防需要的哺乳動物(包括人)給藥治療有效量的所述嘧啶衍生物。另外，本發(fā)明涉及適于抑制糖原合酶激酶-3的新化合物。
背景技術(shù)：
：糖原合酶激酶3(GSK3)是由兩種同工型(isoform)(a和P)組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，這兩種同工型由不同基因編碼，但在催化域內(nèi)具有高的同源性。GSK3在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)。GSK3使一些底物磷酸化，這些底物包括t、p-聯(lián)蛋白、糖原合酶、丙酮酸脫氫酶和延伸起始因子2b(elF2b)。胰島素和生長因子使蛋白激酶B活化，蛋白激酶B在絲氨酸9殘基上使GSK3磷酸化并使其滅活。阿爾茨海默病(Alzheimer'sDisease,AD)、癡呆和i疾病(taupathy)AD的特征在于認(rèn)知衰退、膽堿能功能紊亂和神經(jīng)元死亡、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉狀蛋白-p沉積物所組成的老年斑。AD中這些病情的順序尚不清楚，但認(rèn)為它們是相關(guān)的。糖原合酶激酶3p(GSK3(3)或Tau("磷酸化激酶選擇性地使位于AD大腦中高度磷酸化位點(diǎn)的神經(jīng)元中的微管相關(guān)蛋白t磷酸化。高度磷酸化的蛋白t對于微管具有較低的親和力，并且以配對螺旋絲的形式積聚，所述配對螺旋絲是組成AD大腦中神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)纖維網(wǎng)線(neuropilthread)的主要組分。這導(dǎo)致微管解聚，從而導(dǎo)致軸突枯萎和神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良。神經(jīng)原纖維纏結(jié)一貫地在以下疾病中被發(fā)現(xiàn)諸如AD、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、關(guān)島震顫麻痹癡呆綜合征(parkinsonism-dementiaofGaum)、皮質(zhì)基質(zhì)退化(corticobasaldegeneration)、拳擊員癡呆(dementiapugilistica)和頭部創(chuàng)傷、唐氏綜合征(Down，ssyndrome)、腦炎后帕金森綜合征(postencephelatic.parkinsonism)、進(jìn)行性核上麻雍(progressivesupranuclearpalsy)、尼-皮病(Niemann-Pick，sDisease)和皮克病(Pick'sDisease)。將淀粉狀蛋白-(3加至初級海馬培養(yǎng)物(口1111^^hippocampalculture),這通過誘導(dǎo)GSK3(3活性而導(dǎo)致T高度磷酸化和配對螺旋絲樣狀態(tài)，接下來導(dǎo)致軸突轉(zhuǎn)運(yùn)破壞和神經(jīng)元死亡(ImahoriandUchida，J.BiochemUl:l79-188，l997)。GSK鄧優(yōu)先地標(biāo)示了神經(jīng)原纖維纏結(jié)，并且已經(jīng)顯示的是，GSK3p在AD大腦的預(yù)纏結(jié)神經(jīng)元中具有活性。在AD患者的腦組織中，GSK3蛋白水平也增加50。/。。此外，GSK3P使丙酮酸脫氬酶(即糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶)磷酸化，并且阻止丙酮酸酯轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A(Hoshietal.,PNAS93:2719-2723,1996)。乙酰輔酶A對于合成乙酰膽堿(即與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì))是關(guān)鍵的。因此，就與阿爾茨海默病和其它上述疾病相關(guān)的進(jìn)展及認(rèn)知缺陷而言，抑制GSK3|3可能具有有利的效果。慢性和急性神經(jīng)變性疾病已經(jīng)顯示的是，生長因子介導(dǎo)的PI3K/Akt途徑的活化在神經(jīng)元存活中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。該途徑的活化導(dǎo)致對GSK3(3的抑制。近期的研究(Bhatet.al.,PNAS97:11074-11079,2000)表明，在神經(jīng)變性(諸如腦缺血)的細(xì)胞和動物模型中，或在生長因子喪失之后，GSK3(3活性增加。例如，在易受凋亡損傷的神經(jīng)元中，活性位點(diǎn)磷酸化增加，所述凋亡是一種細(xì)胞死亡類型，通常被認(rèn)為發(fā)生在慢性和急性變性疾病中，這些變性疾病諸如為阿爾茨海默病、帕金森病(Parkinson'sDisease)、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病(Huntington'sDisease)和HIV癡呆、缺血性卒中和頭部創(chuàng)傷。處在抑制GSK3)3劑量的鋰在抑制細(xì)胞凋亡中并且在大腦中具有神經(jīng)保護(hù)作用。因此，GSK3(3抑制劑可用于緩解神經(jīng)變性疾病的病程。雙相性精神障礙(BipolarDisorder,BD)雙相性精神障礙的特征在于躁狂性發(fā)作和抑郁性發(fā)作?；阡嚨那榫w穩(wěn)定作用，已經(jīng)將其用于治療BD。鋰的缺點(diǎn)是治療窗窄和劑量過高時可能導(dǎo)致鋰中毒的危險(xiǎn)。近來發(fā)現(xiàn)處在治療濃度的鋰可抑制GSK3，該發(fā)現(xiàn)增加了上述酶是鋰在腦中作用的關(guān)鍵耙標(biāo)的可能性(Stambolicetal"Curr.BioL6:1664-1668，1996;Klein和Melton，PNAS93:8455-8459,1996)。因此，就治療BD及患有情感障礙的AD患者而言，抑制GSK3I3可能在治療上與之相關(guān)。精神分裂癥在多細(xì)胞過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中，特別是在神經(jīng)發(fā)育期間涉及了GSK3。Kozlovsky等人(AmJPsychiatry2000May;157(5):831-3)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)分裂癥患者的GSK3P水平比對照受試者低41。/。。這項(xiàng)研究表明精神分裂癥涉及神經(jīng)發(fā)育病理學(xué)，并且表明異常的GSK3調(diào)節(jié)可能在精神分裂癥中發(fā)揮作用。此外，已經(jīng)報(bào)道的是，在表現(xiàn)出精神分裂的患者中，(3-聯(lián)蛋白水平是下降的(Cotteretal.,Neuroreport9:1379-1383，1998)。糖尿病胰島素通過脫磷酸化由此活化糖原合酶來刺激骨骼肌中的糖原合成。在靜止條件下，GSK3通過脫磷酸化來使糖原合酶磷酸化并且使其失活。GSK3在II型糖尿病患者的肌肉中也是過度表達(dá)的(Nikoulinaetal.,Diabetes2000Feb;49(2):263-71)。抑制GSK3可增加糖原合酶的活性，由此通過將葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖原來降低葡萄糖水平。因此，就治療I型和II型糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病而言，抑制GSK3可能在治療上與之相關(guān)。脫發(fā)GSK3使(3-聯(lián)蛋白磷酸化并且使其降解。P-聯(lián)蛋白為角蛋白(keratonin)合成途徑的效應(yīng)器。(3-聯(lián)蛋白的穩(wěn)定化可導(dǎo)致毛發(fā)發(fā)育的增加。由于GSK3磷酸化位點(diǎn)的突變而表達(dá)穩(wěn)定p-聯(lián)蛋白的小鼠出現(xiàn)類似于重新形成頭發(fā)的過程(Gatetal.,Cell1998Nov25;95(5):605-14))。新的嚢泡(follicle)形成皮脂腺和真皮乳頭，這一般只在胚胎形成時才發(fā)生。因此，抑制GSK3可治療脫發(fā)?？谠铝急茉兴嶸ijajaraghavan等人(BiolReprod2000Jun;62(6):1647-54)報(bào)導(dǎo)了GSK3在游動的精子中比在不游動的精子中高。免疫細(xì)胞化學(xué)揭示出GSK3存在于鞭毛和精子頭部的前部。這些數(shù)據(jù)表明GSK3可能是附睪中引發(fā)運(yùn)動和調(diào)節(jié)成熟精子功能所有賴于的關(guān)鍵元素。GSK3的抑制劑可用作男性避孕藥。骨相關(guān)疾病已經(jīng)顯示的是，GSK3抑制劑可用于治療骨相關(guān)疾病。例如在TobiasetaJ.，Qp/m'cwow77z簡戸"/crarg幼，F(xiàn)eb2002，pp41-56中已經(jīng)對此進(jìn)行了討論。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目用度的化合物的用途。本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途其中R'選自氫、卣素、CN、N02、C,.3烷基、C,.3鹵代烷基、ORa、S02NRbRe、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R>C(0)Rj;R2和R4獨(dú)立地選自氬、卣素、CN、N02、C,.3烷基、Cw卣代烷基、ORa、S()2NRbRc、C(0)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、S02R+C(0)Rj;R和RS獨(dú)立地選自氫、d-3烷基、C，.3卣代烷基和ORa;R6選自C2—4烷基、C24烯基、C2-4炔基和C24卣代烷基；R"選自d.3烷基、CN、和d-3卣代烷基，所述C,.3烷基或d.3鹵代烷基任選地取代有一個或多個OR,Rg和R^蟲立地選自氫、CN和卣素；Ra為氫、Cw烷基或C,.3卣代烷基，所述Cw烷基或C,.3卣代烷基任選地取代有一個或多個d.3烷氧基；Rb和Re獨(dú)立地選自氫、Cw烷基或d-6卣代烷基，所述CL6烷基或CL6鹵代烷基任選地取代有一個或多個ORa或NRdRe;或Rb和Re可與它們所連接的原子一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的4、5或6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地取代有一個或多個鹵素、Cw烷基或C,-3卣代烷基，所述C,—3烷基或d-3卣代烷基任選地進(jìn)一步取代有一個或多個C,.3烷氧基；Rd和Re獨(dú)立地選自氫、Q.6烷基或d.6囟代烷基，所述CL6烷基或CL6鹵代烷基任選地取代有一個或多個ORa;或Rd和Re可與它們所連接的原子一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的4、5或6元雜環(huán),其中所述雜環(huán)任選地取代有一個或多個卣素、C卜3烷基或C,.3卣代烷基，所述Cw烷基或C,-3卣代烷基任選地進(jìn)一步取代有一個或多個C,.3烷氧基；Rh為氫、d-3烷基或Cw卣代烷基，所述Cw烷基或C,.3卣代烷基任選地取代有一個或多個d.3烷氧基；Ri為Q—3烷基或Cw卣代烷基，所述Cw烷基或d.3卣代烷基任選地取代有一個或多個OR和R'為芳基或雜芳基環(huán)，其中所述芳基或雜芳基環(huán)任選地取代有一個或多個C,.3烷基、0Ra、卣素或CN。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及式I化合物或其可藥用鹽的用途，其中R'選自氫、S02NRbRe、C(0)NRbRe、CH2NRbRe和C(0)RJ;R2和R4獨(dú)立地選自氬、卣素、CN、d.3烷基、ORa和S02Ri;R和R5獨(dú)立地選自氫、Cw烷基和Q.3囟代烷基；R6選自C24烷基、C2—4烯基、C24炔基和C2-4卣代烷基；R7為Q.3烷基；RS和R、蟲立地選自氫和卣素；且W為d.3烷基或d.3卣代烷基，所述Cw烷基或d-3卣代烷基任選地取代有一個或多個Cw烷氧基；Rb和RC獨(dú)立地選自氫、Cw烷基或CL6面代烷基，所迷C,.6烷基或Cw鹵代烷基任選地取代有一個或多個ORa;或Rb和Re可與它們所連接的原子一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的4、5或6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地取代有一個或多個卣素、C卜3烷基或C,.3卣代烷基，所述C,.3烷基或Cw卣代烷基任選地進(jìn)一步取代有一個或多個Cw烷氧基；Ri為C，.3烷基；和Ri為芳基或雜芳基。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及式I化合物或其可藥用鹽的用途，其中R'選自S02NRbRc、C(0)NRbR，。C(0)Rj;R2和R4獨(dú)立地選自氫、卣素、CN、Cw烷基、OR,S02Ri;R和RS獨(dú)立地選自氫、Ct.3烷基和d.3卣代烷基；尺6為(:2.4烷基；R7為d—3烷基；RS和R^蟲立地選自氫和由素；R"為d.3烷基或C,.3卣代烷基；Rb和Re可與它們所連接的原子一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的4、5或6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地取代有一個或多個Cw烷基；Ri為Cw烷基；和RJ為芳基或雜芳基。本發(fā)明的又一個實(shí)施方案涉及式I化合物的用途，其中R"為面素且RS為氫。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及式H匕合物的用途，其中R"為氟。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及式I化合物的用途，其中116為(:2-4烷基。按照本發(fā)明的一個實(shí)施方案，W為異丙基。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及式I化合物的用途，其中117為氟曱基或曱基。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供式I化合物的用途，其中112和114為氫。本發(fā)明的又一個實(shí)施方案涉及式I化合物的用途，其中RS和R^為氫。本發(fā)明的一個實(shí)施方案提供式I化合物的用途，其中R'選自C(0)NRbRe、S02RbRe、S02Ri或C(0)RJ。按照本發(fā)明的一個實(shí)施方案，R」為苯基或哌啶。'按照本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Rb和Re與它們所連接的原子一起形成含有一個或多個N雜原子的6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地取代有一個或多個鹵素、d-3烷基或C,.3卣代烷基。按照本發(fā)明的又一個實(shí)施方案，所述雜環(huán)取代有一個或多個C,.3烷基。按照本發(fā)明的又一個實(shí)施方案，所述C,.3烷基為甲基。按照本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，Ri為C,-3烷基。按照本發(fā)明的又一個實(shí)施方案，Ri為曱基。本發(fā)明還涉及式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療和/或預(yù)防與糖原合酶激酶-3抑制相關(guān)的疾病的藥物中的用途，所述化合物選自(4-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1/f-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(苯基)甲酮鹽酸鹽；(4-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-2-基)曱酮鹽酸鹽；(4-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-3-基)曱酮鹽酸鹽；5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-^{3-甲基-4-[(4-曱基哌。秦-卜基)磺?；鵠苯基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-1{2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-4_(1-異丙基-2-甲基-l樂咪唑-5-基)-A44-[(4-曱基哌口秦-l-基)磺?；鵠-2-(三氟曱基)苯基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)-^-[4-[(4-曱基哌嗪-l-基)磺?；鵠-3-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-177-咪唑-5-基)-A44-[(4-甲基哌溱-l-基)羰基]-3-(曱基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1樂咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯曱腈鹽酸鹽；^-{3-氯-4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)嘧口定-2-胺鹽酸鹽；5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-1{3-曱氧基-4-[(4-曱基哌溱-l-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽；(4-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1樂咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶—4-基)甲酮鹽酸鹽；5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-1{4-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1樂咪唑-5-基)-琴{4-[(4-曱基哌嗪-l-基)磺?；鵠苯基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5—氟—4—[1-異丙基-2-(三氟曱基)-1f/-咪唑-5-基]-A44-(甲基磺?；?笨基]嘧'定-2-胺鹽酸鹽；-[4-(4-曱基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-胺鹽酸鹽；{4-[5-氟-4-(3-異丙基-2-三氟曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-曱酮鹽酸鹽；和3-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)-N-(3-曱氧基丙基)苯曱酰胺鹽酸鹽。本發(fā)明的一個方面提供游離堿形式的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療和/或預(yù)防與GSK3相關(guān)的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個方面提供治療和/或預(yù)防與GSK3相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括對有這類治療和/或預(yù)防需要的哺乳動物(包括人)給藥治療有效量的游離堿形式的式I化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的又一個方面提供用于治療和/或預(yù)防與GSK3相關(guān)的疾病的藥物組合物，所迷藥物組合物包括治療有效量的游離堿形式的式I化合物或其可藥用鹽及常規(guī)賦形劑?，F(xiàn)在已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn),下文所描述的那類嘧啶衍生物十分適于抑制糖原合酶激酶-3。所述糖原合酶激酶-3抑制劑的用途適于治療和/或預(yù)防尤其是與下列疾病相關(guān)的病癥癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、帕金森型額顳癡呆(FrontotemporaldementiaParkinson'sType)、關(guān)島震實(shí)貞麻痹癡呆綜合4正(ParkinsondementiacomplexofGuam)、H1V癡呆、與神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理相關(guān)的疾病、肌萎縮性側(cè)索硬化、皮質(zhì)基質(zhì)退化、拳擊員癡呆、唐氏綜合征、亨廷頓舞蹈病、腦炎后帕金森綜合征、進(jìn)行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷和其它慢性神經(jīng)變性疾病、雙相性精神障礙(BipolarDisease)、情感障礙、抑郁癥、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、I型和II型糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病、脫發(fā)、避孕藥療法(contraceptivemedication)和骨疾病。下文定義了用于描述本發(fā)明而在說明書和權(quán)利要求書中使用的各種術(shù)語。在本說明書中，術(shù)語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基及環(huán)烷基。術(shù)語Q.3烷基具有l(wèi)-3個碳原子，且可以為但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基。。術(shù)語C24烷基具有2-4個碳原子，且可以為但不限于乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和環(huán)丁基。術(shù)語C卜6烷基具有l(wèi)-6個碳原子，且可以為但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基或環(huán)己基。術(shù)語"烯基"指直鏈或支鏈烯基。術(shù)語C2，4烯基具有2-4個碳原子和1個雙鍵，且可以為但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基和巴豆基。術(shù)語"炔基"指直鏈或支鏈炔基。術(shù)語02.4炔基具有2-4個碳原子和I個巻鍵，且可以為但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基和異丁炔基。術(shù)語"d.3烷氧基"包括直鏈和支鏈碳鏈。術(shù)語"C,.3烷氧基"具有l(wèi)-3個碳原子，且可以為但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氣基。術(shù)語"卣素，，指氟、氯、溴和碘。術(shù)語"卣代烷基"指如上定義的烷基，其中一個或數(shù)個氫用鹵素替換，其中術(shù)語卣素如上定義。術(shù)語"芳基"指任選取代的含有至少一個不飽和芳族環(huán)的單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)系。"芳基"可與Cw環(huán)烷基環(huán)稠合成二環(huán)烴環(huán)系。術(shù)語"芳基"的實(shí)例和合適的值為但不限于苯基、萘基、茚滿基或四氫萘基。本申請所使用的"雜芳基，，指具有至少一個環(huán)雜原子諸如疏、氧或氮的芳族雜環(huán)。雜芳基包括單環(huán)環(huán)系和多環(huán)環(huán)系(例如具有2、3或4個稠環(huán))。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基(pyridyl)(即吡啶基(pyridinyl))、嘧啶基、吡嗪基、噠"秦基、三喚基、呋喃基(ftnyl)(即呋喃基(foranyl))、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、口引咮基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、笨并噻吩基、苯并p塞唑基、異碌、唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2,4-噻二唑基、異噻唑基、笨并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、芴酮基、苯并咪唑基、吲哚滿基等。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有1至約20個碳原子，而在其它實(shí)施方案中為約3至約20個碳原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基含有3至約14個、4至約14個、3至約7個或5至6個成環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有l(wèi)至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有l(wèi)個雜原子。術(shù)語"含有一個或多個獨(dú)立選自N、0或S的雜原子的4、5或6元雜環(huán)"指單環(huán)雜環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其可以是飽和或部分飽和的，且可任選地含有羰基官能團(tuán)，所述雜環(huán)可以為但不限于氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌。秦基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、l-甲基-l，4-二氮雜環(huán)庚烷、四氫吡喃基或硫嗎啉基。就雜環(huán)含有選自S或N的雜原子而言，這些原子可任選地為氧化形式，諸如SO或S02。術(shù)語"鹽酸鹽，，包括單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、三鹽酸鹽和四鹽酸鹽。本發(fā)明化合物的合適可藥用鹽為例如酸加成鹽，例如無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽。此外，本發(fā)明化合物的合適可藥用鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與提供生理上可接受陽離子的有積^咸形成的鹽。一些式I化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E和Z異構(gòu)體)，并且應(yīng)該理解的是,本發(fā)明涵蓋所有這些光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明涉及如上文所定義的式I化合物及其鹽的用途。用于在藥物組合物中使用的鹽應(yīng)該是可藥用鹽，但其它鹽可用于制備式I化合物。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涉及式I化合物的任意和所有互變形式。本發(fā)明的一個目的在于提供用于治療用途的式I化合物，尤其是可用于預(yù)防和/或治療哺乳動物(包括人)的與糖原合酶激酶-3(GSK3)相關(guān)的疾病的化合物，特別是表現(xiàn)出對GSK-3選擇性親和力的式I化合物。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的另一個方面提供制備式I化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，所述方法(其中，除非另有說明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rb、Rc、Rd和Re如在式I中所定義)包括:方法a)使式(II)氨基嘧啶與式(III)化合物反應(yīng)，式(II)氨基嘧啶如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(II)式(III)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(III)其中Y為可置換基團(tuán)；其后在必要時i)將式I化合物轉(zhuǎn)化成另一種式l化合物;ii)除去任意保護(hù)基;iii)制備可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯。Y為可置換基團(tuán)，合適的Y值為例如卣素或磺酰氧基，例如氯、溴、碘或三氟曱磺酰氧基。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，Y為溴或碘。方法a)中所述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下。式(II)氨基嘧啶與式(III)化合物可在以下條件下一起反應(yīng):在標(biāo)準(zhǔn)的Buch、vdd-Hartwig條件(參見例如乂顛.O艮5bc1996,風(fēng)7215、J.C72e附.5bc.1997,〃義8451、j附.C/zem.5bc2003，6653、■/Og.C7^m.1997，62,1568和6066)下，例如在乙酸鈀的存在下，在合適的溶劑(例如芳族溶劑(諸如曱笨、苯或二曱苯))中，含有合適的堿(例如無機(jī)堿(諸如碳酸銫)或有機(jī)堿(諸如叔丁醇鉀))，在合適的配體(諸如2，2'-雙(二苯基膦基)-i，r-聯(lián)萘或2-二環(huán)己基膦基-2'，4',6'-三異丙基-1，1'-聯(lián)笨)的存在下,在+25至+80。C，進(jìn)行所迷反應(yīng)。式(II)氨基嘧啶的合成記載在方案l中(其中Rx可相同或不同且選自C"烷基)(iv)(ii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>方案l式(III)化合物為市售化合物，或是文獻(xiàn)中已知的，或可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備。式(IV)化合物(其中W具有通式Ra-CH-Rb(其中Ra和Rb均為烷基，例如甲基)，且W為氟)可按照方案2來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>方案2式(Va)、(Vb)和(Vc)化合物為市售化合物，或是文獻(xiàn)中已知的，或可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備。本發(fā)明的一個方面提供制備式I化合物的方法，即方法a)所描述的方法。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明化合物中各種環(huán)取代基中的一些可通過標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)來引入，或在上述方法之前或緊隨其后通過常規(guī)的官能團(tuán)修飾來產(chǎn)生，這些也包括在本發(fā)明的方法中。這些反應(yīng)和修飾包括例如取代基的引入(通過芳族取代反應(yīng)來進(jìn)行)、取代基的還原、取代基的烷化和取代基的氧化。用于這些方法的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括使用濃硝酸進(jìn)行的硝基引入；在弗里德爾-克拉夫茨(FriedelCrafts)條件下使用例如酰卣和路易斯酸(Lewisacid)(諸如三氯化鋁)進(jìn)行的?；?；在弗里德爾-克拉夫茨條件下使用卣代烷和路易斯酸(諸如三氯化鋁)進(jìn)行的烷基引入；和卣代基的引入。修飾的具體實(shí)例包括將硝基還原成氨基的反應(yīng)(通過例如用鎳催化劑進(jìn)行的催化性氫化或在氯化氫的存在下在加熱的情況下用鐵處理)；將烷基硫基氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?。還應(yīng)該理解的是，在本申請所提及的一些反應(yīng)中，可能必需/希望保護(hù)化合物中的任意敏感基團(tuán)。必需或希望進(jìn)行保護(hù)的情況和合適保護(hù)方法的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。常規(guī)的保護(hù)基可按照標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)踐來使用(例如參見T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1999)。因而，如果反應(yīng)物包括諸如氨基、羧基或羥基那樣的基團(tuán)，那么可能希望的是，在本申請所提及的一些反應(yīng)中保護(hù)這些基團(tuán)。適于氨基或烷基氨基的保護(hù)基為例如?；?，例如烷?；?諸如乙?；?、烷氧羰基(例如曱氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(例如芐氧羰基)或芳酰基(例如苯曱?；?。上述保護(hù)基的去保護(hù)條件必然隨保護(hù)基的選擇而變化。因而，例如，?；?諸如烷?；蛲檠豸驶蚍减；?可例如通過用合適的堿(諸如堿金屬氬氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉))進(jìn)行水解來除去?；蛘撸；?諸如叔丁氧羰基)可例如通過用合適的酸(諸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)進(jìn)行處理來除去，而芳基曱氧羰基(諸如芐氧羰基)可例如通過用催化劑(諸如釔/碳)進(jìn)行氫化或通過用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)進(jìn)行處理來除去。適于伯氨基的候選保護(hù)基為例如酞?；?，所述酞?；赏ㄟ^用烷基胺(例如二曱氨基丙胺)或用肼進(jìn)行處理來除去。適于羥基的保護(hù)基為例如?；?例如烷酰基(諸如乙?；?、芳?；?例如苯甲?；?)或芳甲基(例如節(jié)基)。上述保護(hù)基的去保護(hù)條件必然隨保護(hù)基的選擇而變化。因而，例如,?；?諸如烷酰基或芳?；?可例如通過用合適的堿(諸如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉))進(jìn)行水解來除去。或者，芳曱基(諸如芐基)可例如通過用催化劑(諸如鈀/碳)進(jìn)行氫化來除去。適于羧基的保護(hù)基為例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基(其可例如通過用堿(諸如氫氣化鈉)進(jìn)行水解來除去)或例如叔丁基(其可例如通過用酸(例如有機(jī)酸(諸如三氟乙酸))進(jìn)行處理來除去)或例如芐基(其可例如通過用催化劑(諸如鈀/碳)進(jìn)行氳化來除去)。保護(hù)基可在合成過程的任意方便階段利用化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)技術(shù)來除去。本發(fā)明的一個方面涉及本發(fā)明終產(chǎn)物的中間體。這些中間體可用于制備上文所定義的式I化合物。這些中間體包括但不限于:W4—淡-2-(曱基磧?；?苯甲?；鵠-4-曱基哌嗪；1_(4-氯-2-碘苯曱酰基>4-甲基哌。秦；5_氣_2-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯曱腈；1一(4-氯-2-甲氧基苯曱酰基)-4-曱基哌嗪；2，2，2-三氟-N-異丙基-N-(5-曱基-異。惡唑4-基)-乙酰胺；5-乙?；?2-三氟曱基-1-異丙基-1H-咪唑；(2E)-3-二甲氨基-l-(2-三氟甲基-l-異丙基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮；(2Z)-3-二甲氨基-2-氟-1-(2-三氟曱基-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮；5-氟-4-[2-三氟甲基-1-異丙基-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺；和3-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基〉笨甲酸甲酯。一般方法所使用的所有溶劑都為分析級，商購的無水溶劑按常規(guī)用于反應(yīng)。反應(yīng)通常在氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥障逻M(jìn)行。&、'9F和。CNMR語在以下儀器上記錄配備有帶Z-梯度(Z-gradient)的5mmBBO探頭的VarianUnity+400NMR波鐠儀、配備有5mmBBI探頭的VarianGemini300NMR波譜儀、配備有帶Z-梯度的60fil雙相反式流動探頭(dualinverseflowprobehead)的BrukerAvance400NMR波語儀、配備有帶Z-梯度的4核探頭(4-nucleusprobehead)的BrukerDPX400NMR波譜儀或配備有帶Z-梯度的5mmBBI探頭的BrukerAvance600NMR波譜儀。除非實(shí)施例中另有明確說明，針對質(zhì)子以400MHz記錄波譜，針對氟-19以376MHz記錄波譜，針對碳-13以100MHz記錄波譜。使用了以下參考信號DMSO-^的中線52,50('H)、539.51(13C);CI)30D的中線S3.31('H)或849.15(13C);CDC1357.26('H)和CDCb的中線S77.16("C)(除非另有說明)。質(zhì)譜在WatersLCMS(由Alliance2795(LC)、WatersPDA2996和ZQ單級四極桿質(zhì)諳儀(singlequadrupolemassspectrometer)組成)上記錄。所述質(zhì)鐠儀配備有以正離子或負(fù)離子模式運(yùn)行的電噴射離子源(ESI)。毛細(xì)管電壓(capillaryvoltage)為3kV,錐電壓(conevoltage)為30V。所述質(zhì)謙儀在w/z100-700之間進(jìn)行掃描，掃描時間為0.3秒。在得自ScantecLab的WatersX-TerraMSC8(3.5(im,50或100mmx2.1mmi.d.)或ACE3AQ(100mmx2.1mmi.d.)上進(jìn)行分離。將流速分別調(diào)至1.0或0.3mL/min。將柱溫設(shè)為40。C。線性梯度利用中性或酸性流動相體系來施加，以10C)o/。A(A:95:510mMNH40Ac:MeCN或95:58niMHCOOH;MeCN)開始，以100%B(MeCN)結(jié)束?；蛘撸|(zhì)鐠在WatersLCMS(由Alliance2690SeparationsModule、Waters2487Dual1AbsorbanceDetector(220和254nm)和WatersZQ單級四極桿質(zhì)譜儀組成)上記錄。所述質(zhì)譜儀配備有以正離子或負(fù)離子模式運(yùn)行的電噴射離子源(ESI)。毛細(xì)管電壓為3kV，錐電壓為30V。所述質(zhì)鐠儀掃描m/z97-800，掃描時間為0.3或0.8秒。在Chromol池PerformanceRP-18e(100x4.6mm)上進(jìn)行分離。施加5分鐘的線性梯度，以9"/。A(A:0.1。/c)HCOOH(水溶液》開始，以100%B(MeCN)結(jié)束。流速為2.0mL/min。孩i波加熱在單模微波腔(single-modemicrowavecavity)中進(jìn)行，以2450MHz產(chǎn)生持續(xù)的照射。HPLC分析在AgilentHP1000系統(tǒng)(由G1379A微型真空脫氣器、G1312A二元泵、G1367A孔板自動采樣器、G1316A柱溫箱和G1315B二極管陣列檢測器組成)上進(jìn)行。柱X-TerraMS,Waters,3.0x100mm,3.5jim。將柱溫設(shè)為40。C，將流速設(shè)為l.Oml/min。二極管陣列檢測器從210nm掃描至300nm，將步長和峰寬分別設(shè)為2nm和0.05min。施加4分鐘的線性梯度，以100%八(95:510mMNH40Ac:MeCN)開始，以100%B(B:MeCN)結(jié)束?；蛘?，HPLC分析在GynkotekP580HPG(由梯度泵、GynkotekUVD170SUV-可見光檢測器和ChromolithPerformanceRP柱(C18，100mmx4.6mm)組成)上進(jìn)行。將柱溫設(shè)為+25。C。施加線性梯度，使用MeCN/0,l三氟乙酸的MilliQ水溶液，在5分鐘內(nèi)從10。/。MeCN運(yùn)行至100Q/。MeCN。流速3ml/min。反應(yīng)后的典型處理操作包括用溶劑(諸如乙酸乙酯)萃取產(chǎn)物，用水洗滌，接下來用MgS04或Na2S04干燥有才兒相，過濾，然后對溶液進(jìn)行真空濃縮。薄層色譜(TLC)在MerckTLC板(Silicagel60254)上進(jìn)行，利用UV使斑點(diǎn)顯現(xiàn)?？焖偕V在CombiFlashCompanionTM上利用RediSepTM正相快速柱來進(jìn)行?？焖偕Z所使用的典型溶劑為氯仿/曱醇的混合物、二氯曱烷/甲醇的混合物、庚烷/乙酸乙酯的混合物、氯仿/甲醇/氨(水溶液)的混合物和二氯甲烷/曱醇/NH3(水溶液)的混合物。8。乂離子交換色譜在15011^@柱上進(jìn)行。利用離子交換柱的色譜典型地在溶劑(諸如曱醇)中進(jìn)行。制備性色語在Waters自動純化HPLC(配備有二極管陣列檢測器)上進(jìn)行。柱XTerraMSC8,19x300mm,10pm。使用狹窄梯度(MeCN/(95:50.1MNH,OAc:MeCN))，流速為20ml/min?；蛘?，在半制備性ShimadzuLC-8AHPLC(配備有ShimadzuSPD-10AUV-可見光檢測器和WatersSymmetry⑧柱(C18，5|im,100mmx19mm))上進(jìn)行純化。使用狹窄梯度(MeCN/0.1。/。三氟乙酸的MilliQ水溶液)，流速為10ml/min。終產(chǎn)物的鹽酸鹽通常如下形成在溶劑或溶劑混合物(諸如乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷/甲苯、二氯甲烷/甲醇)中添加lM氯化氫的乙醚溶液而形成。使用了以下縮寫aq.水溶液；BINAP2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)苯；CHC13氯仿；CDC13氘代氯仿；CD3OD氘代甲醇；CH2CI2二氯曱烷；Cs2C03碳酸銫；DMF^VJV-二曱基曱酰胺；DMFDMA二曱基曱酰胺二曱基乙縮醛；DMSO二曱基亞砜；dppf1,r-雙(二苯基膦基)二茂鐵；EDCl-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺;EDTA乙二胺四乙酸；醚乙醚；EtOAc乙酸乙酯；E認(rèn)乙醇；H2氫氣；HCOOH甲酸；HC1氫氯酸；HOAc乙酸；HOBtl-羥基苯并三唑；(i-Pr)卿Ayy—二異丙基乙胺；MeCN乙腈；MeOH甲醇；Me3SnCl三甲基氯化錫；MgS04硫酸鎂；NaCl氯化鈉；NaBH3CN氰基硼氫化鈉；NaHC03碳酸氬鈉；NaOMe甲醇鈉；Na2S04硫酸鈉；n-BuOH正丁醇；NH3氨；NH4OAc乙酸銨；NH4OH氫氧化銨；Pd/C鈀/碳；Pd(PPh3)2Cl2雙(三苯基膦)二氯化4巴;Pd(>Bu3P)2雙(三-叔丁基膦)釔；Pd2(dba)3三(二亞千基丙酮)二鈀;Pd(OAc)2二乙酸鈀；r丄或RT室溫S選擇性氟化劑(Selectfluor)7V-氟-7V'-氯曱基-三乙二胺-雙(四氟硼酸鹽)；t-BuLi叔丁基鋰；TEA三乙胺；THF四氬呋喃；X-Phos2-二環(huán)己基膦基-2'，4',6'-三異丙基-l,l'-聯(lián)苯。所使用的起始原料可通過商業(yè)途徑來獲得，或可按照文獻(xiàn)方法來制備，且具有與報(bào)道一致的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。以下是所制備的起始原料的實(shí)例(4-溴苯基)(吡啶-2-基)曱酮:Bruce,R.B.etal"她dC7ze附.1968,5,1031-1034?；衔锢?.08/f反的ACD/Name專欠件(AdvancedChemistryDevelopment,Inc.(ACD/Labs),TorontoON,Canada,www.acdlabs.com，2004)或利用1.4版的Openeyelexichem(Copyright1997-2006OpenEyeScientificSoftware,SantaFe，NewMexico)來命名，得到IUPAC名稱。在以下一般方法A-C中，基團(tuán)R1、！^和R"獨(dú)立地用于表示每種結(jié)構(gòu)中取代的多樣性。根據(jù)各具體實(shí)施例的起始原料和中間體，R1、K"和R"的取值對于本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該是清楚的。例如，在涉及一般方法C的實(shí)施例15中，El為4-[2-曱基-l-(四氬-2/Z-吡喃-4-基)-1//-咪唑-5-基]。密"定-2-胺，因而R'為四氫吡喃基，Pe為曱基，且W為氫；E2為l-溴-4-(曱基磺?；?苯，因而W為與閨素對位的磺?；鶗跬?。在以下一般方法A-C中，基團(tuán)R'、112和113獨(dú)立地用于標(biāo)示各結(jié)構(gòu)中取代的多樣性。根據(jù)各特定實(shí)施例的起始材料和中間體，R1、112和1義3的身份對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是清楚的。例如，在提及一般方法C的實(shí)施例15中，Cl為5-氟-4-[2-三氟曱基-1-異丙基-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺，因而R"為-CF3;C2為4-溴苯基磺?；淄?，因而W為與卣素對位的-磺酰基甲烷。將G'-Pr)2NEt(2.1當(dāng)量)、HOBt(1.05當(dāng)量)、EDC鹽酸鹽(1.05當(dāng)量)和胺A2(1.05當(dāng)量)在室溫加至攪拌的苯曱酸A1(l.O當(dāng)量)的無水DMF溶液。15小時后，將反應(yīng)混合物傾倒到水上，然后用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，然后進(jìn)行真空蒸發(fā)，得到了粗產(chǎn)物，其不進(jìn)一步純化即用于下一步驟。一般方法B將B1(1.0當(dāng)量)、B2(0.85-1.24當(dāng)量)和叔丁醇鈉(l.34-1.46當(dāng)量)在1,4-二。惡烷中混合，混合物用氬氣吹洗5-10分鐘，之后添加Pd(OAc)2(0.04-0.082當(dāng)量)和Pd(f-Bu3P)2(0.044-0,06當(dāng)量》混合物用氬氣吹洗，然后在密封的管中在+110°(:至+120。€加熱，直至反應(yīng)完成(通過TLC或LC-MS來監(jiān)測)。如果反應(yīng)在24小時后還未完成，那么就添加更多的Pd(OAc)2、Pd(-Bu3P)2和叔丁醇鈉。真空除去溶劑，然后將殘余物在CH2Cl2與水之間分配。萃取后，對有機(jī)層進(jìn)行千燥(Na2S04)，過濾，然后蒸發(fā)。粗制的游離堿經(jīng)制備性HPLC純化。真空蒸發(fā)MeCN，然后水相用CH2Cl2萃取。有機(jī)相用pH為9的水(稀NaHC03溶液)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，然后蒸發(fā)。將殘余物溶解在CH2Cl2中，通過添加0.1MHC1的乙醚溶液(2-3當(dāng)量的HC1),產(chǎn)物的HC1加成物從溶液沉淀出來。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在水中，然后冷凍千燥。—般方法C將C1(.0-1.27當(dāng)量)、C2(.0當(dāng)量)和Cs2CO;(1.66-2.02當(dāng)量)在無水1，4-二。惡烷中混合，混合物用氬氣吹洗5分鐘，之后添加Pd2(dba)3(0.05-0.08當(dāng)量)和X-Phos(0.10-0.16當(dāng)量)。混合物用氬氣吹洗，然后在密封的管中在+90至100。C加熱，直至反應(yīng)完成。真空除去溶劑，將殘余物吸收在012€12中，然后用稀NaHC03(aq.)洗滌。對有機(jī)層進(jìn)行千燥(Na2S04),過濾，然后蒸發(fā)。粗制的堿產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化。實(shí)施例以下是本發(fā)明化合物的多個非限制性實(shí)施例。實(shí)施例l(4-{5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1仏咪唑-5-基)嘧咬-2-基#^}苯基)(苯基)甲酮鹽酸鹽實(shí)施例l(a)(2Z)-3-(二曱基氨基)-2-氟-1-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酉同將選擇性氟化劑(1.32g，3.72mmol)在氮?dú)庀录又?2五)-3-(二曱基氨基)-1-(1-異丙基-2-甲基-l樂咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(記載在WO03/076436中)(0.634g，2.86mmol)的MeOH(10mL)冷(-70。C)溶液。將反應(yīng)混合物在-70。C攪拌25分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時。添加氨(32。/。aq.，3mL)，然后將兩層分開。用CH2Cl2萃取后，合并的有機(jī)相用飽和NaCl(aq.)洗滌，千燥(Na2S04)，過濾，然后真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色鐠(CH2Cl2/MeOH梯度；0-10。/。MeOH)純化，得到了標(biāo)題化合物(0.311g,45%)。'HNMR(CDC13)Sppm7.34(s,1H)，6,85(d,J二27.6Hz，1H)，5.05-4.94(m，1H)，3.11(s,3H)，3.11(s，3H)，2.52(s，3H)，1.53(d,7=7.0Hz，6H);MS(ESI)m/z240(M+l)。實(shí)施例1(b)5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺將(2Z)-3-(二曱基氨基)-2-氟-l-(l-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(0.170g,0.71mmol，得自實(shí)施例l(a))、鹽酸胍(0.170g，1.78mmol)和甲醇鈉(0.154g，2.84mmol)在l-丁醇中的反應(yīng)混合物在氬氣或氮?dú)庀略谖⒉ǚ磻?yīng)器中在+140。C加熱10分鐘。對混合物進(jìn)行過濾，然后過濾后的混合物用CI^Cl2清洗。真空蒸發(fā)溶劑，然后粗產(chǎn)物利用快速柱色譜(EtOAc/MeOH梯度;0-10。/。MeOH)來純化，得到了標(biāo)題化合物(0.119g，71%)。'H雇R(CDC13)Sppm8.16(d，月.3Hz，1H),7.55(d,月.8Hz，1H),5.49-5.34(m，1H)，4.86(brs,2H),2.60(s,3H)，1.57(d，/=7.1Hz,6H);MS(ESI)m/z236(M+l)。實(shí)施例l(c)(4-U5-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基〗氨基}苯基)(苯基)甲酮鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照一般方法13使用5-氟_4-(1-異丙基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(50mg，0.21mmol,得自實(shí)施例l(b))、4-澳二苯甲酮(53.4mg,0.20mmol)、叔丁醇鈉(27.4mg，0.28mmol)、Pd(OAc)2(3.3mg,0.015mmol)和Pd(>Bu3P)2(5.1mg,0.010mmol)來制備，得到了標(biāo)題化合物(28mg,32%)。'HNMR(DMSO-^)Sppm10.35(s,1H)，8.87(d，7=2.0Hz,1H)，8.05(s,1H),7.88(d,/=8.8Hz,2H),7.75(d，J=8.6Hz,2H),7.72-7.62(m,3H)，7.55(t，J=7.5Hz,2H),5.36-5.20(m，1H)，2.77(s,3H),1.51(d，J=6.8Hz，6H);MS(ESI)m/z416(M+l)。(4—{5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1仏咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基}苯基)(吡啶-2-基)曱酮鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照一般方法B來制備，不同的是，反應(yīng)時間為70小時。從5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b))(47.7mg，0.203mmol)、(4-溴苯基)(吡啶-2-基)曱酮(Bruce，R.B.，etal"/她dC7z艮,1968，5,1031-1034)(53.8mg，0.205mmol)、叔丁醇鈉(27.8mg，0.289mmol)、Pd(OAc)2(2.5mg,0.011mmol)和PdOBu3P)2(6.5mg，0.013mmol)開始，得到了標(biāo)題化合物(17mg，17%)，為固體。'HNMR(DMSO-4600MHz)Sppm10,41(s，1H),8.卯(d,J4,4Hz，H)，8.71(d,X6Hz,1H),8.13(d,>1.4Hz，1H),8.08-8.03(m,1H)，8.00(d,7=8.8Hz，2H)，7.93(d，>7,7Hz，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，7.68-7.63(m，1實(shí)施例2H),5.31-5.21(m,1H)，2.81(s，3H),1.52(d,/=6.8Hz,6H);MS卿)m/z417(M+l)。實(shí)施例3(4-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1樂咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基}苯基)(吡啶-3-基)甲酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>標(biāo)題化合物按照一般方法B使用5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1樂咪唑-5-基)嘧夂-2-胺(得自實(shí)施例l(b))(59mg，0.25mmol)、(4-溴苯基)(吡啶-3-基)曱酮(Backvall，J.-E.,etal.,</Org.Oz綴'1981,瓶3479-3483)(56mg,0.213mmol)、^又丁酉事4內(nèi)(33.8mg，0.35mmol)、Pd(OAc)2(2.9mg，0.013mmol)和Pd0-Bu3P)2(6.4mg,0.012mmol)來制備，得到了標(biāo)題化合物(35mg，34%),為固體。'HNMR(DMSO-4j)5ppm10.45(s，1H),8.91(d,且0Hz,1H)，8.89(d，/=1.3Hz,1H),8.85(d，聲1.3Hz，1H),8.21-8.15(m，1H),8.13(d,凡8Hz，1H)，7.91(d,^8.8Hz，2H)，7,79(d,/=8,8Hz,2H),7.67(dd，>/=7.7,5.1Hz，1H)，5.32-5.18(m，1H),2.81(s,3H)，1.52(d,/=7.0Hz，6H);MS(ESI)m/z417(M+l)。實(shí)施例45-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-liZ-咪唑-5-基)-AM3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-l-基)磺?；交鶀嘧咬-2-胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>標(biāo)題化合物按照一般方法B使用5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b))(40mg,0.17mmol)、l-[(4-溴-2，甲基苯基)磺?；鵠—4-曱基哌。秦(記載在WO2003004472中)(56mg,0.168mmol)、叔丁醇鈉(22.7mg，0.236mmol)、Pd(OAc)2(3.0mg，0.013mmol)和Pd0-Bu3P)2(5.0mg，0.010mmol)來制備，得到了標(biāo)題化合物(36mg，38%),為固體。雇R(D20)Sppm8.52(d，>=2.0Hz,1H)，7.82(d,/=2.0Hz,1H),7.73(d，風(fēng)8Hz,1H),7.55(dd,/=8.8，2.0Hz,1H),7.42(d，凡3他,1H),5.43-5.29(m，1H),3.83(d，/=12.9Hz,2H)，3.59(d，聲11.9Hz,2H),3.26-3.03(m，4H)，2.92(s,3H),2.81(s,3H)，2.47(s,3H),1.51(d，聲7.1Hz，6H);MS(ESI)m/z488(M+l)。5-氣_4-(1-異丙基-2-甲基-lF-咪唑-5-基)-TV-{2-曱基-4-[(4-曱基哌嗪-1-基)磺酰基苯基}嘧咬-2-胺鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照一般方法B使用5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5_基)嗜啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b))(59mg,0.25mmol)、l-[(4-溴-3-曱基苯基)磺?；鵠—4-甲基哌。秦(記載在WO2003004472中)(46.4mg，0,139mmol)、叔丁醇鈉(21.7mg,0.23mmol)、Pd(OAc)2(2.1mg，0.009mmol)和Pd0-Bu3P)2(5.0mg,0.010mmol)來制備，得到了標(biāo)題化合物(17mg,18%),為固體。'H函R(CD3OD)Sppm8.60(d,>2.3Hz，1H),7.98-7.89(m,2H),7.73(d，7=1.8Hz,1H)，7.66(dd，聲8.3，2.3Hz，1H)，5.49-5.35(m，1H)，4.33-3.35(m,8H),2.90(s,3H),2.80(s,3H),2.41(s，3H)，1.49(d，J=7.1Hz，6H);MS(ESI)m/z488(M+l)。實(shí)施例5實(shí)施例65-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-UT-咪唑-5-基)-7\44-[(4-甲基哌溱-l，基)磺酰基卜2-(三氟甲基)苯基嘧啶-2-胺鹽酸鹽實(shí)施例《a)1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-4-甲基哌噪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將三乙胺(1.39mL，10.0nimol)逐滴加至A'-曱基哌喚(1.0g，10.1mmol)和4-溴-3-(三氟曱基)苯磺酰氯(3.23g,10.0mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液。將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加飽和NaHC03(aq.,30mL)。溶液用€^2€12萃取，然后對有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過濾，然后真空蒸發(fā)，得到了標(biāo)題化合物(3.62g,94。/c)),為固體。此粗產(chǎn)物不進(jìn)一步純化即用于下一步驟。'HNMR(CDC13)S.ppm8.01(d,J=2.0Hz，1H),7'89(d，/=8.3Hz，1H)，7.74(dd,聲8.3,2.0Hz，1H),3.12(s,4H),2.57(s,4H),2.33(s,3H);MS(ESI)m/z387,389(M+l)。實(shí)施例6(b)5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟曱基)苯基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照一般方法B來制備，不同的是，做如下改動。在+120。C加熱95分鐘后，添加Pd(OAc)2(2mg)、Pd(>Bu3P)2(4.5mg)和叔丁醇鈉(15mg)。從5—氟_4_(1_異丙基_2-曱基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b》(47mg,0.20mmol)、1-{[4-溴-3-(三氟曱基)苯基]磺?；鶀-4-甲基哌嗪(77mg，0,199mmol，得自實(shí)施例6(a))、叔丁醇鈉(26.6mg，0.277mmol)、Pd(OAc)2(2.0mg，0.009mmol)和PdO-Bu3P)2(5.1mg,0.010mmol)開始，得到了標(biāo)題化合物(38mg，35%)，為固體。)HNMR(D20)Sppm8.51(d,J=2.3Hz,1H)，8.21(s,1H)，8.13-8.04(m,2H)7.70(d，J=2.0Hz，1H),5.22-5,09(m，1H)，3.77-2.99(m,8H)，2.82(s，3H),2.68(s，3H),1.37(d,J=6.8Hz,6H);MS(ESI)m/z542(M+l)。實(shí)施例75-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-1樂咪唑-5-基)-7\44-(4-甲基哌溱-l-基)磺?；?3-(三氟甲氧基)苯基嘧咬-2-胺鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照一般方法B使用5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-l/Z-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b))(38.5mg，0.164mmol)、1-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；?-4-曱基哌嗪(記載在WO2003004472中)(86mg,0.203mmol)、叔丁醇鈉(22mg,0.229mmol)、Pd(OAc)2(3.0mg,0.013mmol)和Pd(>Bu3P)2(4.0mg,0.008mmol)來制備，得到了標(biāo)題化合物(16mg,16%),為固體。&NMR(D20)5ppm8.58(d,Hz，1H),7,87(brs,1H),7.82(d,7=8.8Hz，1H),7.78(d,/=1.5Hz,1H)，7.59(dd,J=8.8，2.0Hz,1H),5.31-5.17(m,1H)，4.32-2.98(m,8H),2.91(s,3H)，2.79(s,3H)，1.51(d,J=7.1Hz,6H);MS(ESI)m/z558(M十l)。實(shí)施例85-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-1仏咪唑-5-基)-^-[4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]-3-(曱基磺?；?苯基嘧啶-2-胺鹽酸鹽實(shí)施例8(a)1-[4-溴-2-(曱基磺酰基)苯曱?；鵠-4-曱基哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將亞疏酰氯(5mL)力口至4-溴-2-(甲基磺酰基)苯曱酸(0.50g，1.67mmol)。添加1滴無水DMF后，將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀禄亓?0分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物溶解在CH2Cl2中(直至得到澄清溶液)。逐滴添加,曱基哌嗪(0.195mL，1.75mmol),之后添加三乙胺(0.243mL，1.75mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，之后用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHC()3(aq.)、水洗滌，千燥(Na2S04),過濾，然后真空濃縮，得到了定量產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。分離到的物質(zhì)不進(jìn)一步純化即用于下一步驟。'HNMR(DMSO-4相應(yīng)于3個質(zhì)子的信號與溶劑重疊)5ppm8.06(d，7=2.0Hz，1H),8.01(dd,風(fēng)3，2.0Hz,1H),7.46(d，J=8.0Hz,1H),3.65-3.53(m,2H)，3.19-3.00(m，2H)，2.43-2.33(m，2H)，2.33-2.21(m，2H)，2.19(s,3H);MS(ESI)m/z361,363(M+l)。實(shí)施例8(b)5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-[4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]-3-(甲基磺?；?苯基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽將無水l,4-二。惡烷(2mL)加至5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)。密啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b))(52mg,0.22mmol)、l-[4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠—4-甲基哌。秦(Bmce,R.B"etal.J.脂.C/2綴,1968，5,1031-1034)(71.0mg,0.197mmol,得自實(shí)施例8(a))和叔丁醇鈉(30.9mg，0.32mmol)。混合物用氬氣凈化，然后添加Pd(OAc)2(2mg,0.009mmol)、Pd(>Bu3P)2(6,lmg,0,012m扁l),接下來再次用氬氣凈化。將混合物在密封的管中在120。C加熱。攪拌過夜后，添加Pd(Z-Bu3P)2(12.4mg,0.024mmol),再過24小時后，添加以下試劑Cs2CO3(107mg,0.33mmol)、X-Phos(11.3mg，0.024mmol)和Pd2(dba)3(11.1mg,0.012mmol)。將所得混合物在油浴中在+90。C加熱20小時。將混合物過濾經(jīng)過硅藻土，然后用EtOAc洗滌。有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，然后真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜(梯度為MeCN/5%TEA的MeCN溶液；0-5。/。TEA的MeCN溶液)純化。將含有產(chǎn)物的級分合并在一起，然后真空蒸發(fā)。將殘余物溶解在CH2Cl2中，然后有機(jī)相用pH為l的EDTA(aq.)洗滌。EDTA(aq.)相用NaHC03(aq.)中和(pH7),然后產(chǎn)物用042<:12萃取。對有機(jī)相進(jìn)行千燥(Na2S04)，過濾，然后真空蒸發(fā)。將殘余物溶解在CH2CV乙醚(1:1，10mL)中，然后通過逐滴添力口1MHC1的乙醚溶液(2.0當(dāng)量)來使標(biāo)題化合物沉淀。過濾收集沉淀，用CH2Cl2清洗，溶解在水中，然后冷凍干燥，得到了標(biāo)題化合物(96mg，74。/。)，為固體。^麗R(DMSO-^)5ppm11.47-11.25(m，1H),10.41(s,1H),8.90(d,J=1.5Hz,1H),8.30(s，1H)，8.21(d,J^8.5Hz，1H)，8.12(s,1H)，7,52(d，■7=8.0Hz，1H)，5.29-5.12(m,1H)，4.64-4.48(m,1H),3.62-3.04(m,6H)，2.84-2.71(m，7H)，2.76(brs，4H),1.52(d，/=7.0Hz，6H);MS(ESI)m/z516(M+l)。5-(5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-l/f-咪唑-5-基)嘧啶-2-基j氨基)-2-(4-曱基哌溱-1-基)絲苯甲腈鹽酸鹽實(shí)施例9(a)1-(4-氯-2-石典苯曱?；?-4-曱基哌嗪標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8(a)的一般方法來制備，不同的是，將反應(yīng)混合物在亞硫酰氯中回流攪拌60分鐘，然后將與胺的反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。使用4-氯-2-碘苯甲酸(0.523g，1.85mmol),經(jīng)快速色譜(CHCl3/MeOH梯度；0-5。/oMeOH)純化后，得到了標(biāo)題化合物(0.415g，61%)，為固體。'HNMR(DMSO-^)Sppm7.97(d，^2.0Hz，1H),7.54(dd,聲8.3，2.0Hz,1H),7.26(d，風(fēng)3Hz,1H)，3.69-3.53(m,2H),3.08(t,/=5.0Hz，2H)，2.38(t,/=5.1Hz,2H),2.36-2.21(m，2H),2.19(s,3H);MS(ESI)m/z365(M+l)。實(shí)施例9(b)5-氯-2-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯曱腈將1_(4-氯-2-碘苯甲酰基)-4-曱基哌溱(400mg，1.70mmol,得自實(shí)施例9(a))、乙酸鋅(17.2mg,0.079mmol)、氰化鋅(l09mg,0.928mmol)、鋅粉(8.0實(shí)施例9mg,0.122mmol)、Pd2(dba)3(44mg,0.048mmol)和dppf(117mg,0.21〗mmol)在無水l，4-二。惡烷(1.5mL)中混合，用氬氣吹洗。將混合物在密封的管中在+卯至+95。C加熱45分鐘。將反應(yīng)混合物過濾經(jīng)過硅藻土，然后用EtOAc清洗。有機(jī)相用飽和NaHC03(aq.)洗滌，干燥(Na2S04),過濾，然后真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色傳(CH2Cl2/MeOH梯度；0-5Q/。MeOH)純化，得到了標(biāo)題化合物(280mg，620/0)。'HNMR(DMSO'^)3ppm8.16(d，月2,0Hz，1H)，7.87(dd，7=8.3，2.0Hz，1H),7,59(d,J=8.3Hz，1H),3,71-3.59(m，2H),3,24-3.14(m，2H)，2.43-2.32(m，2H),2.32-2.22(m，2H)，2.19(s，3H);MS(ESI)ra/z264(M+l)。實(shí)施例9(c)5-{[5-氟-4-(1-異丙基-2，曱基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}_2_[(4-甲基哌。秦—l-基)羰基]苯甲腈鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照一般方法C使用5-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-l//-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b))(53mg,0.225mmol)、5-氯-2-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]笨甲腈(55mg，0.209mmol，得自實(shí)施例9(b))、Cs2C03(114mg,0.350mmol)、Pd2(dba)3(11.6mg,0.013mmol)和X-Phos(10.6mg,0.022mmol)來制備，得到了標(biāo)題化合物(70mg,58%),為固體。所述鹽酸鹽按照一般方法B來制.備。'HNMR(固SO-^)5ppm11,79(brs，1H),10,54(s，1H)，8.91(d，J=1.76Hz，1H),8.29(d，/=2.01Hz,1H),8.11(d，Hz,1H),8.02(dd，A8.53，2.26Hz，1H),7.62(d,/=8.53Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.57(brs,1H)，3,75-2,95(m，8H)，2.82(s,3H),2.77(s,3H),1.52(d，聲7.03Hz,6H);MS(ESI)m/z463(M+l)。7\43-氯-4-[(4-曱基哌"秦-1-基)羰基苯基}-5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)嘧咬-2-胺鹽酸鹽實(shí)施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>標(biāo)題化合物按照一般方法C使用5-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-l/f-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b))(49.4mg,0.211mmol)、1-(2,4-二氯苯甲?；?-4-曱基哌口秦(Prasad,R.N.,etal,,/7kfec/.C/ew.,1968，6，1144-1150)(57mg,0.209mmol)、Cs2C03(113mg，0.347mmol)、Pd2(dba)3(9.9mg,0.011mmol)詳口X-Phos(10.5mg，0.022mmol)來制備，得到了標(biāo)題化合物(50mg,44%)，為黃色固體。所述鹽酸鹽按照一般方法B來制備。'H恵R(DMSO-^)Sppm11.78(brs,1H),10.31(s,1H),8.88(d,凡8Hz,1H),8.12(d，J=2.0Hz,1H),7.94(brs,1H),7.71(dd,/=8.3，2.0Hz,1H)，7.38(brs,1H),5.30-5,17(m，1H)，4.57(d，《/=13.1Hz,1H),4,20-2.89(m，8H)，2.83(s，3H)，2.76(s,3H),1.51(d,7=7.1Hz，6H);MS(ESI)m/z472(M+l)。實(shí)施例ll5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-1樂咪唑-5-基)-脅{3-曱氧基-4-[(4-曱基哌嗪-l-基)g苯基}嘧梵-2-胺鹽酸鹽實(shí)施例11(a)1-(4-氯-2-曱氧基苯曱酰基)-4-曱基哌嗪標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8(a)的一般方法使用4-氯-2-甲氧基笨曱酸(0.5Q1g，2.68mmol)來制備，得到了定量產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。此粗產(chǎn)物不進(jìn)一步純化即用于下一步驟。'HNMR(DMSO-d6)5ppm7.18(d,/=8.0Hz，1H)，7.17(d,^2.0Hz，1H),7.05(dd,風(fēng)0,1.8Hz，1H)，3.81(s，3H),3.67-3.51(m,2H),3.14-3,04(m,2H)，2.38-2.27(m,2H)，2.27-2.19(m，2H)，2.18(s，3H)。實(shí)施例ll(b)5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-{3-曱氧基_4_[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照一般方法C使用5-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b))(49.8mg,0.212mmol)、l-(4-氯-2-曱氣基苯甲?；?—4—曱基哌。秦(45mg,0.167mmol)、Cs2CO3(110mg,0.338mmol)、Pd2(dba)3(9.3mg，0.010mmol)和X-Phos(11.3mg,0.024mmol)來制備。所述鹽酸鹽按照一般方法B來制備，得到了標(biāo)題化合物(60mg,53%),為固體。'H雇R(DMSO-^)Sppm11.38(brs，1H),10.06(s，1H),8.85(d，/=2.0Hz,1H)，8.12(d，凡8Hz,1H),7.49(dd,風(fēng)3，1.8Hz,1H),7,39(s,1H)，7.20(d,風(fēng)3Hz,1H)，5.30-5.15(m,1H)，4.58(d，J=13.3Hz，1H)，3,81(s,3H),3.57-3.13(m，6H)，3.13-2.87(m，2H),2.82(s,3H),2.79(brs，3H),1.51(d，7=7.0Hz,6H);MS(ESI)m/z468(M+l)。實(shí)施例12(4-{|5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-基1氨基}苯基)(吡啶-4-基)曱酮鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照一般方法C來制備，不同的是，堿形式的產(chǎn)物經(jīng)快速色語(梯度為EtOAc/4。/。MeOH的EtOAc溶液；0-4。/。MeOH的EtOAc溶液)純化。標(biāo)題化合物的鹽酸鹽按照一般方法B來制備。使用5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b》(42.6mg,0.181mmol)、(4-氯苯基)(吡咬一4-基)甲酮(H3gberg,丁.，etal.，Met/.C/7em.，1981，2《1499-1507)(34.6mg,0.159mmol)、Cs2CO3(93.0mg,0.285mmol)、Pd2(dba)3(11.6mg,0.013mmol)和X-Phos(12.6mg,0.026mmol),得到了標(biāo)題化合物(26mg，34%)，為固體。)HNMR(DMSO-^)Sppm10.51(s，1H)，8.91(d，J=1.8Hz,1H)，8.88(d，■7=4.8Hz，2H)，8.13(d，戶1.5Hz,1H)，7.92(d，/=8.8Hz,2H)，7.83-7.72(m,4H),5.31-5.17(m,1H),2.82(s,3H),1.52(d，J=7.0Hz,6H);MS(ESI)m/z417(M+l)。實(shí)施例135-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-^-{4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基苯基}嘧梵-2-胺鹽酸鹽將5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-l樂咪唑-5-基)嘧。定，2-胺(得自實(shí)施例l(b》(64mg,0.272mmol)、l-(4-溴苯甲?；?-4-曱基哌嗪(記載在WO2003004472中)(92mg,0.325mmol)、BINAP(51mg,0.082mmol)和叔丁醇鈉(31mg,0.323mmol)在l,4-二。惡烷(2,0mL)中混合。混合物用氬氣吹洗5分鐘，然后添加Pd(OAc)2(9.1mg，0.045mmol),接下來再次用氬氣凈化。將反應(yīng)混合物在密封的管中在微波反應(yīng)器中在+110。C加熱30分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物在CH2Cl2和稀NaHC03(aq，)之間分配。水相用CH2Cl2萃取，然后對合并的有機(jī)相進(jìn)行干燥(Na2S04)，過濾，然后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化。所述鹽酸鹽按照一^!l方法B來制備，得到了標(biāo)題化合物(43mg，36%)，為固體。'H麗R(D20)Sppm8.54(d,月.OHz，1H)，7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,風(fēng)8Hz，2H),7.48(d,Hz，2H)，5.39-5.26(m,1H)，4.29-3.83(m，2H),3.79-3.33(m，4H)，3.32-3.09(m,2H),2.95(s，3H),2.79(s，3H),1.52(d,7=6,8Hz,6H);MS(ESI)m/z437(M+l)。實(shí)施例145-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-l好-咪唑-5-基)-iV-(4-[(4-甲基哌溱-l-基)磺酰基苯基}嘧咬-2-胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>標(biāo)題化合物按照在實(shí)施例13中所描述的一般方法來制備，不同的是，在制備所述鹽酸鹽時，將堿形式的產(chǎn)物溶解在CH2Cl2/甲苯(l:l)中。使用5-氟—4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b》(38.0mg,0.161mmol)、l-[(4-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基哌。秦(記載在WO2003004472中)(78.0mg,0.244mmol)、BINAP(20.0mg,0.032mmol)、叔丁醇鈉(20.0mg，0.208mmol)和Pd(OAc)2(5.0mg，0.022mmol),得到了標(biāo)題化合物(27mg，31%)。畫R(DMSO-d6)3ppm11.00(brs，1H)，10,46(s,1H)，8.89(d，J=1.8Hz，1H),8.09(d，7=1.5Hz，1H),7.97(d,/=8.8Hz,2H),7.70(d,聲8.8Hz,2H)，5.31-5.17(m，1H),3.79-3.68(m，《/=11.4Hz,2H)，3.42(d，J=1UHz,2H)，3.13(s,2H)，2.79(s,3H),2.72(s,3H),2.71-2.59(m,2H)，1,52(d，戶7.1Hz，6H);MS(ESI)m/z474(M+l)。實(shí)施例155-氟-4-[l-異丙基-2-(三氟甲基)-l好-咪唑-5-基-iV-[4-(甲基磺?；?苯基嘧咬-2-胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>標(biāo)題化合物按照一般方法C使用5-氟-4-[2-三氟曱基-l-異丙基-l//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例15(e))(50mg,0.173mmol)、4-溴苯基甲基砜(41mg,0.173mmol)、Cs2C03(114mg,0.350mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0,006mmol)和X-Phos(5.3mg，0.011mmol)來制備，得到了游離堿形式的標(biāo)題化合物(41mg,53%),為固體。所述鹽酸鹽按照在一般方法B中所描述的方法制備。'HNMR(400MHz，DMS0-4)Sppm10.35(s,1H)8.85(s,1H)7.76-8.04(m，4H)7.54(br,s.，1H)4.97-5.13(m,1H)3.89(br.s.，3H)1.47(d,■7=6.57Hz，6H).MS(ES)w/z444(M+l)。實(shí)施例15(a)2，2，2-三氟-N-異丙基-N-(5-甲基-異碌、唑-4-基)-乙酰胺將5-曱基-4-氨基-異噁唑(Reiter,L.A.，JOg.C7ze附.1987，_52,2714-2726)(0.68g，5.1mmol)和乙酸(0.61g,10.2mmol)溶解在MeOH(20mL)中。添加丙酮(0.S6ml，7.6mmol)，然后將混合物冷卻至0至(-5)。C,攪拌1小時。將氰基硼氫化鈉(0.32g,5.1mmol)在-5。C加至反應(yīng)混合物，引起微弱放熱和氣體放出。移開冷卻浴，然后將混合物在室溫?cái)嚢鑜小時,接下來添加第二份氰基硼氫化鈉(O.lg，1.6mmol)。在室溫?cái)嚢?小時后，對混合物進(jìn)4于過濾，然后對濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物溶解在曱苯中，然后再次濃縮。將殘余物溶解在THF(10mL)中，然后添加三氟乙酸酐(3.2g，15.3mmol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后在+50。C攪拌l小時。真空除去揮發(fā)物，將殘余物溶解在曱苯中，然后真空濃縮，得到了標(biāo)題化合物(0.84g,77e/。)，為固體。'H畫R(400MHz,CDCl3)5ppm8.11(s,1H)4.82-5.03(m,1H)2.39(s,3H)1.16(d，Hz,3H)1.08(d，J=6.82Hz,3H);MS(CI)w/z236(M+)。實(shí)施例15(b)5-乙?；?2-三氟甲基-l-異丙基-lH-咪唑?qū)?,2，2-三氟-N-異丙基-N-(5-甲基-異噁唑-4-基)-乙酰胺(2g,8.5mmol,得自實(shí)施例15(a))溶解在EtOH(30ml)中，然后混合物用Pd/C(10。/。，濕漿，O.IOg)在3巴壓力下來氫化。將反應(yīng)混合物在+50。C攪拌3小時。添加額外量的Pd/C(10%,濕漿，0.15g)，將混合物在+50。C繼續(xù)攪拌3小時。添加甲醇鈉(1.38g,26mrao1),然后將所得混合物回流加熱30小時。添加氯化銨以淬滅反應(yīng)。將混合物過濾經(jīng)過硅藻土，然后真空蒸發(fā)濾液。殘余物用飽和碳酸氫鈉(aq.)稀釋，用EtOAc萃取，然后用CHCl3萃取。對合并的有機(jī)層進(jìn)行千燥(Na2S04),然后真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(CH2CVMeOH,20:l)純化，得到了標(biāo)題化合物(1.33g,71%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm7,84(s，1H)4.96(s，1H)2,56(s，3H)1,58(d，</=6,82Hz,6H);MS(CI)附/z220(M+)。實(shí)施例15(c)(2E)-3-二甲氨基-卜(2-三氟曱基'l-異丙基-lH-咪唑-5-基)丙—24希-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將5-乙?；?2-三氟曱基-1-異丙基-1//-咪唑(1.33g，6畫ol，得自實(shí)施例15(b))溶解在DMFDMA/DMF(U,100mL)中，將混合物回流攪拌過夜。冷卻至室溫后，混合物用CH2Cl2萃取。對有機(jī)相進(jìn)行千燥(Na2S04),過濾，然后真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(CH2CVMeOH25:l)純化，得到了標(biāo)題化合物(1.6g,73%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm7.68(d,Hz,1H)7.47(s，1H)5.49(d，Hz,1H)4.88-5.03(m，1H)3.15(br.s"3H)2.92(br.s"3H)1.62(d，/=6,82Hz,6H);MS(CI)w々275(M+)。實(shí)施例15(d)(2Z)-3-二曱氨基-2-氟-1-(2-三氟甲基-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-卜酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>標(biāo)題化合物按照在實(shí)施例1(a)中所描述的方法來制備,不同的是,產(chǎn)物不需要任何純化而以粗產(chǎn)物形式用于下一步驟。使用(2￡)-3-二曱氨基-1-(2-三氟曱基-1-異丙基-1//-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(1.6g,5,8mmol,得自實(shí)施例15(c)),得到了標(biāo)題化合物(0.42g,25%)。MS(Cl)"/z293(M+)。實(shí)施例15(e)5-氟-4-[2-三氟曱基-l-異丙基-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>標(biāo)題化合物按照在實(shí)施例l(b)中所描述的方法來制備，不同的是，使用碳酸胍。使用(22)-3-二曱氨基-2-氟-1-(2-三氟曱基-1-異丙基-1//-咪唑-5-基)丙-2-烯-酮(1.47g,5.22mmol,得自15(d))和碳酸胍(2.35g，13.06mmol),經(jīng)快速色鐠(CH2Cl2/MeOH20:l)純化后，得到了標(biāo)題化合物(0,53g，33°/。)，為固體。NMR(400MHz，氯仿-力Sppm8.28(d,/=2.53Hz,1H)7.53(d，J=3.03Hz，1H)5.04-5,14(m，IH)5.02(br,s.，2H)1.61(d，《/=7.07Hz，6H);MS(ES)m/z290(M+l)。-胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>標(biāo)題化合物按照一般方法C使用5-氟-4-[2-三氟曱基-1-異丙基-1//-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例15(e))(50mg，0.173mmol)、l-[(4-溴苯基)磺酰基]_4-甲基哌口秦(56mg，0.173mmol)、Cs2C03(114mg,0.350mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.006mmol)和X-Phos(5.3mg,0.011mmol)來制備，得到了游離石成形式的標(biāo)題化合物(10mg,3%),為固體。所述鹽酸鹽按照在一般方法B中所描述的方法來制備。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.65(s，1H)7.67-8,11(m，4H)7.53(s，1H)5.08-5.27(m,1H)3.82-4.04(m，2H)3.48-3.70(m，2H)3.12-3,28(m,2H)2.90(s，3H)2.61-2.S1(m,2H)1.56(d，J=5,30Hz，6H);MS(ES)w々528(M+1)。實(shí)施例17{4_[5-氟-4-(3-異丙基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基-苯基}-(4-甲基-哌溱小基)-甲酮鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照一般方法C使用5-氟-4-[2-三氟曱基-l-異丙基-l/Z-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例15(e))(50mg,0.173mmol)、1-(4-溴苯曱酰基)-4-曱基哌喚(49mg,0.173mmol)、Cs2C03(114mg，0.350mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和X-Phos(5.3mg，0.011mmol)來制備，得到了游離堿形式的標(biāo)題化合物(25mg,29。/。)，為固體。所述鹽酸鹽按照在一般方法B中所描述的方法來制備。'H雨R(400MHz，CDC13)5ppm8.41-8.48(m,1H)7.62(d,風(fēng)59Hz，2H)7.54(d，月.03Hz，1H)7.42(d，風(fēng)59Hz，2H)7.33(s，1H)5,07-5.22(m,1H)3.35-3.97(m,4H)2.36-2.52(m，4H)2.34(s，3H)1.56(d,/=7.07Hz,6H);MS(ES)附々490(M-1)。實(shí)施例183-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧淀'2-基l氨基卜N-(3-甲氧基丙基)苯曱酰胺鹽酸鹽將3-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸曱酉旨(得自實(shí)施例18(a》(40mg，0.11mmol)和3-曱氧基丙胺(58mg,0.65mmol)在甲苯(4mL)中混合，并建立惰性氬氣氣氛。將密封的管冷卻至室溫，然后通過注射器添加Al(CH3)3(156mg,2.16mmo1)。將反應(yīng)混合物在油浴中在+卯至100。C加熱4小時，冷卻至室溫，然后在劇烈攪拌下逐滴加至冰冷的飽和NaHC03(aq)中。產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，然后有機(jī)層通過用Na2S04處理來干燥。粗制堿形式的產(chǎn)物利用快速柱色譜(梯度為100Q/。EtOAc至5Q/oMeOH的EtOAc溶液)來純化，然后所述鹽酸鹽按照在實(shí)施例B中所描述的方法來制備，得到了標(biāo)題化合物(8mg,16%)。'H固R(400MHz,DMS0-4)Sppm9.90(s,1H)8.78(d，1H)8.39(t,1H)8.07(d，1H)8.01(t，1H)7.78(dd，1H)7.49-7.42(m,1H)7.37(t,1H)5.33-5.19(m，1H)3.22(s,3H)2.75(s，3H)1.79曙1.68(m,2H)1.45(s,3H)1.43(s，3H)(—些信號由于HDO信號而部分變得模糊)；MS(ESI)w/z427(M+l)。實(shí)施例18(a)3-([5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將5_氟_4_(1—異丙基_2-甲基—1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(得自實(shí)施例l(b))(99mg,0.42mmol)、3-溴苯曱酸曱酯(97mg,0.45mmol)和Cs2C03(230mg,0.71mmol)在無水l,4-二。惡烷中混合，混合物用氬氣吹洗10分鐘，之后添加Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)和X-Phos(24mg,0.050mmol)。混合物用氬氣吹洗，然后在密封的管中在+90至100。C加熱，直至反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，過濾，然后蒸發(fā)。將殘余物吸收在CH2Cl2中，然后有機(jī)相用H20洗滌。殘留的水通過用Na2SC)4處理而從有機(jī)相除去。粗制的堿產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化，得到了標(biāo)題化合物(97mg,620/。)，為固體。'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm9.73(s，1H)8.57(d，1H)8.19(t，JH)8.04-7.95(m，1H)7.59-7.52(m，1H)7,43(t，1H)7.37(d,1H)5.44-5.31(m,1H)3.84(s，3H)2.51(s，3H)1,42(d，3H)1.40(d,3H);MS(ESI)w/z370(M+l)。藥物組合物本發(fā)明的一個方面提供用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3相關(guān)的疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包括游離堿形式的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物。所述組合物可為適于口服給藥的形式，例如為片劑;適于非胃腸道注射的形式，例如為無菌溶液或混懸液，一般來說，上述組合物可按常規(guī)方式使用藥用載體或稀釋劑來制備。式I化合物在治療哺乳動物(包括人)中的合適每曰劑量在口服給藥的情況下為約0.01-250mg/kg體重，在非胃腸道給藥的情況下為約0.001-250mg/kg體重。活性成分的典型每日劑量在寬的范圍內(nèi)變化，其取決于多種因素，諸如相關(guān)適應(yīng)征、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別，并且可由醫(yī)生來確定。式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物可單獨(dú)使用，但通常以藥物組合物的形式來給藥，其中式l化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)與可藥用賦形劑、稀釋劑或栽體混合?；诮o藥模式，藥物組合物可包括0.05-99。/。w(重量百分比)例如0.10-50。/。w的活性成分，所有重量百分比都基于總的組合物。賦形劑、稀釋劑或栽體包括水、聚乙二醇水溶液、碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖(諸如乳糖)、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、微晶纖維素、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉或可可脂。本發(fā)明的組合物可以是片劑或注射劑。片刑還可包括崩解劑,和/或可被包衣(例如包腸溶衣或用包衣劑(諸如羥丙基甲基纖維素)包衣)。本發(fā)明進(jìn)一步提供制備本發(fā)明藥物組合物的方法,所述方法包括將如上所述的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物與可藥用賦形劑、稀釋劑或載體混合。本發(fā)明藥物組合物的實(shí)例為注射液，其含有如上所述的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物和無菌水，如果必要，還可含有氫氧化鈉或鹽酸以便使最終組合物的pH達(dá)到約pH5，并且任選地含有輔助溶解的表面活性劑。醫(yī)藥用途令人意外的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)游離堿形式的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽十分適于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3活性相關(guān)的疾病，即所述化合物可用于在有這類預(yù)防和/或治療需要的哺乳動物(包括人)中抑制GSK3。GSK3在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織中高度表達(dá)。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物十分適于預(yù)防和/或治療與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的糖原合酶激酶-3相關(guān)的疾病。具體地，預(yù)期本發(fā)明的化合物適于預(yù)防和/或治療尤其是與下列疾病相關(guān)的病癥癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、帕金森型額顳癡呆、關(guān)島震顫麻痹癡呆綜合征、HIV癡呆、與神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理相關(guān)的疾病和拳擊員癡呆。其它疾病選自肌萎縮性側(cè)索硬化、皮質(zhì)基質(zhì)退化、唐氏綜合征、亨廷頓舞蹈病、腦炎后帕金森綜合征、進(jìn)行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷和其它慢性神經(jīng)變性疾病、雙相性精神障礙、情感障礙、抑郁癥、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、脫發(fā)和避孕藥療法。其它疾病選自癡呆前狀態(tài)(predementedstates)、輕度認(rèn)知缺損(MildCognitiveImpairment)、年齡相關(guān)記憶缺損(Age-AssociatedMemoryImpairment),年齡相關(guān)認(rèn)知衰退(Age-RelatedCognitiveDecline),非癡呆型認(rèn)^口在夾才員(CognitiveImpairementNoDementia)、車至度i人身口衰退(mildcognitivedecline)、輕度神經(jīng)認(rèn)知衰退(mild腦rocognitivedecline)、生命后期健忘(Late-LifeForgetflilness)、i己'I"乙缺4員(memoryimpairment)和i人歲口在夬4員、血管'性癡呆(vasculardementia)、盧伊體癡呆(dementiawithLewybodies)、額顳癡呆(Frontotemporaldementia)禾口i^敫素'I"生脫發(fā)(androgeneticalopecia)及I型和II型糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病和糖尿病相關(guān)病癥。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及預(yù)防和/或治療癡呆和阿爾茨海默病。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及預(yù)防和/或治療骨相關(guān)疾病。治療性或預(yù)防性處置具體疾病所需要的劑量必然隨所治療的主體、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。本發(fā)明還涉及如上所述的式H匕合物在制備用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3相關(guān)的疾病的藥物中的用途。在本說明書的上下文中，除非有相反的具體表述,術(shù)語"治療"還包括"預(yù)防"。術(shù)語"治療的"和"治療地"應(yīng)該相應(yīng)地解釋。本發(fā)明還提供治療和/或預(yù)防與糖原合酶激酶-3相關(guān)的疾病的方法，其包括對有這類治療和/或預(yù)防需要的哺乳動物(包括人)給藥治療有效量的如上所述的式I化合物。非醫(yī)藥用途游離堿形式的式I化合物或其可藥用鹽除了在治療藥物中的用途外,它們還可用作對用于評價GSK3相關(guān)活性的抑制劑在實(shí)驗(yàn)室動物(諸如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的作用的體外和體內(nèi)測試系統(tǒng)進(jìn)行研發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化的藥理學(xué)工具，所述藥理學(xué)工具作為尋找新治療劑的部分。藥理學(xué)以GSK3P閃爍親近測定法測定ATP竟?fàn)嶨SK3P閃爍親近測定法竟?fàn)帉?shí)驗(yàn)在底部透明的微量滴定板(Wallac,Finland)中用IO種不同濃度的抑制劑一式兩份地進(jìn)行。添加生物素化的肽底物，即生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(P03H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund),使其在測定緩沖液中的最終濃度為lpM，所述測定緩沖液含有l(wèi)mU重組人GSK3(3(DundeeUniversity,UK)、12mM嗎啉丙磺酸(M0PS)、pH7.0,0.3mMEDTA、0.01%卩-巰基乙醇、0.004%Brij35(—種天然去污劑)、0.5%甘油和0.5ngBSA/25|il。反應(yīng)通過添加0.04nCi[y-33P]ATP(Amersham，UK)和最終濃度為lliM的未標(biāo)記A丁P來啟動，測定體積為25pl。在室溫溫育20分鐘后，各反應(yīng)通過添加25pl停止溶液來終止，所述停止溶液含有5mMEDTA、50pMATP、0.1%TritonX-100和0.25mg鏈霉親合素包被的閃爍親近測定(SPA)小珠(Amersham,UK)。6小時后，在液體閃爍計(jì)數(shù)器(1450MicroBetaTrilux，Wallac)中測定放射性。抑制曲線通過非線性回歸利用GraphPadPrism，USA來分析。就GSK3(3而言，用于計(jì)算各化合物抑制常數(shù)(Ki)的ATP的Kj直為20nM。使用下列縮寫MQPS嗎啉丙磺酸EDTA乙二胺四乙酸BSA牛血清白蛋白ATP三磷酸腺苷SPA閃爍親近測定法GSK3糖原合酶激酶3結(jié)果本發(fā)明化合物的典型Ki值為約0.001-約IO,OOOnM。其它Kj值為約O.OO]-約1000nM。Ki的其它值為約0.001-約300nM。表l:樣本的測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途其中R1選自氫、鹵素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；R2和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、NO2、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、ORa、SO2NRbRc、C(O)NRbRc、CH2NRbRc、CH2ORh、SO2Ri和C(O)Rj；R3和R5獨(dú)立地選自氫、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基和ORa；R6選自C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C2-4鹵代烷基；R7選自C1-3烷基、CN和C1-3鹵代烷基，所述C1-3烷基或C1-3鹵代烷基任選地取代有一個或多個ORa；R8和R9獨(dú)立地選自氫、CN和鹵素；Ra為氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，所述C1-3烷基或C1-3鹵代烷基任選地取代有一個或多個C1-3烷氧基；Rb和Rc獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，所述C1-6烷基或C1-6鹵代烷基任選地取代有一個或多個ORa或NRdRe；或Rb和Rc任選地與它們所連接的原子一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的4、5或6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地取代有一個或多個鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，所述C1-3烷基或C1-3鹵代烷基任選地進(jìn)一步取代有一個或多個C1-3烷氧基；Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，所述C1-6烷基或C1-6鹵代烷基任選地取代有一個或多個ORa；或Rd和Re任選地與它們所連接的原子一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的4、5或6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地取代有一個或多個鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，所述C1-3烷基或C1-3鹵代烷基任選地進(jìn)一步取代有一個或多個C1-3烷氧基；Rh為氫、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，所述C1-3烷基或C1-3鹵代烷基任選地取代有一個或多個C1-3烷氧基；Ri為C1-3烷基或C1-3鹵代烷基，所述C1-3烷基或C1-3鹵代烷基任選地取代有一個或多個ORa；且Rj為芳基或雜芳基環(huán)，其中所述芳基或雜芳基環(huán)任選地取代有一個或多個C1-3烷基、ORa、鹵素或CN。2.按照權(quán)利要求l的用途，其中W選自氫、S02NRbRe、C(0)NRbRe、CH2NRbRe和C(0)RJ;R2和R4獨(dú)立地選自氫、卣素、CN、C!.3烷基、ORa和S02Ri;RS和RS獨(dú)立地選自氫、C,.3烷基和Q.3卣代烷基；116選自€:2.4烷基、(:2_4烯基、<:2.4炔基和(:2.4卣代烷基；R7為d.3烷基；118和119獨(dú)立地選自氫和卣素；且W為d.3烷基或Cw卣代烷基，所述Cw烷基或d.3卣代烷基任選地取代有一個或多個Cw烷氧基；Rb和Re獨(dú)立地選自氫、d.6烷基或d.6囟代烷基，所述Cl6坑基或C"鹵代烷基任選地取代有一個或多個ORa;或Rb和Re任選地與它們所連接的原子一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的4、5或6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地取代有一個或多個鹵素、C卜3烷基或C,.3囟代烷基，所述d.3烷基或d-3囟代烷基任選地進(jìn)一步取代有一個或多個C^烷氧基；RJ為Cw烷基；且R」為芳基或雜芳基；或其可藥用鹽。3.按照權(quán)利要求1或2的用途，其中W選自S02NRbRc、C(0)NRbRC和C(0)RJ;R2和R4獨(dú)立地選自氫、卣素、CN、C卜3烷基、ORa和S02Ri;W和RS獨(dú)立地選自氫、C，.3烷基和d.3囟代烷基；R6為Ci4烷基；R為c"3坑基;RS和R、蟲立地選自氬和卣素；W為CV3烷基或Cw卣代烷基；Rb和Re任選地與它們所連接的原子一起形成含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的4、5或6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地取代有一個或多個Cw烷基；Ri為Cw烷基；且RJ為芳基或雜芳基；或其可藥用鹽。4.按照權(quán)利要求l的用途，其中119為卣素且118為氫。5.按照權(quán)利要求4的用途，其中W為氟。6.按照權(quán)利要求4或5的用途，其中116為(:2-4烷基。7.按照權(quán)利要求6的用途，其中W為異丙基。8.按照權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)的用途，其中117為氟曱基或曱基》9.按照權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)的用途，其中112和114為氫。10.按照權(quán)利要求4-9中任一項(xiàng)的用途，其中115和113為氫。11.按照權(quán)利要求4-10中任一項(xiàng)的用途，其中R'選自C(0)NRbRe、S02RbRc、S02Ri或C(0)R1。12.按照權(quán)利要求ll的用途，其中RJ為苯基或哌啶。13.按照權(quán)利要求ll的用途，其中Rb和Re與它們所連接的原子一起形成含有一個或多個N雜原子的6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選地取代有一個或多個囟素、d-3烷基或C,-3卣代烷基。14.按照權(quán)利要求13的用途，其中所述雜環(huán)取代有一個或多個Cw烷基。15.按照權(quán)利要求14的用途，其中所述C,.3烷基為曱基。16.按照權(quán)利要求ll的用途，其中Ri為Cw烷基。17.按照權(quán)利要求ll的用途，其中W為曱基。18.按照權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物選自(4-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1樂咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(笨基)曱酮鹽酸鹽；(4_{[5_氟—4-(1-異丙基-2-甲基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-2-基)曱酮鹽酸鹽；(4-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1樂咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}笨基)(吡啶-3-基)甲酮鹽酸鹽；5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-,{3-曱基-4-[(4'甲基哌喚小基)磺?；鵠苯基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-,{2-曱基-4-[(4-曱基哌噪-1-基)磺?；鵠苯基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-A44-[(4-曱基哌嗪-l-基)磺?；鵠-2-(三氟曱基)苯基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-l^-咪唑-5-基)-7V-[4-[(4-曱基哌。秦-l-基)磺酰基]-3-(三氟曱氧基)苯基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-l/Z-咪唑-5-基)-A44-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]-3-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-{[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-2-[(4-曱基哌。秦-1-基)羰基]苯曱腈鹽酸鹽；AM3-氯-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1//~咪唑-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5—氟—4-(1-異丙基-2-曱基-1//-咪唑-5-基)-1{3-曱氧基-4_[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽；(4《5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1樂咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(吡啶-4-基)曱酮鹽酸鹽；5_氟_4_(!_異丙基—2—曱基-l樂咪唑-S-基)-iV-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]笨基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5_氟_4_(i_異丙基—2-曱基-1樂咪唑-5-基)-iV-{4-[(4-曱基哌。秦-1-基)磺?；鵠苯基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5—氟-4-[l-異丙基-2-(三氟曱基)-l/Z-咪唑-5-基]-A44-(曱基磺酰基)苯基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；[5-氟_4-(3-異丙基-2-三氟甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌。秦_i-磺?；?-苯基]-胺鹽酸鹽；{4-[5-氟-4-(3-異丙基-2-三氟曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}_(4_曱基—哌嗪_1_基)_甲酮鹽酸鹽；和3-《[5-氟-4-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基卜N-(3-甲氣基丙基)苯曱酰胺鹽酸鹽；或其可藥用鹽。19.用于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病的藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所定義的式I化合物或其可藥用鹽及常規(guī)賦形劑。20.治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病的方法，所述方法包括對有這類治療和/或預(yù)防需要的哺乳動物包括人給藥治療有效量的權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所定義的式I化合物或其可藥用鹽。21.—種化合物，其選自1-[4-溴-2-(甲基磺?；?苯曱酰基]-4-曱基哌嗪；1-(4-氯-2-碘苯曱?；?-4-曱基哌嗪；5_氯_2_[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基]苯曱腈；1-(4-氯-2-曱氧基苯曱酰基)-4-曱基哌嗪；2，2，2-三氟-N-異丙基-N-(5-甲基-異。惡唑-4-基)-乙酰胺；5-乙?；?2-三氟甲基-1-異丙基-1H-咪唑；(2E)-3-二甲氨基-1-(2-三氟甲基-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮；(2Z)-3-二甲氨基-2-氟-l-(2-三氟曱基-l-異丙基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮；5-氟-4-[2-三氟曱基-l-異丙基-lH-咪唑-5-基]嘧啶'2-胺；和3_{[5_氟_4-(1-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基〉苯曱酸曱酯。22.按照權(quán)利要求21的化合物在制備權(quán)利要求1中所定義的式I化合物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及游離堿形式的式(I)嘧啶衍生物或其可藥用鹽在制備用于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病的藥物中的新用途。文檔編號A61P25/24GK101321531SQ200680045467公開日2008年12月10日申請日期2006年10月2日優(yōu)先權(quán)日2005年10月3日發(fā)明者托拜厄斯·賴因,拉斯·安德森,斯文·赫爾伯格,斯蒂芬·伯格,杰里米·伯羅斯,費(fèi)爾南多·許爾塔申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司