專(zhuān)利名稱(chēng)：作為蛋白激酶抑制劑的吡唑并嘧啶的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明作為蛋白激酶抑制劑的吡唑并嘧啶 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及用作蛋白激酶抑制劑(例如，Akt激酶、限制點(diǎn)激酶、Aurora激酶、Pim激酶和/或酪氨酸激酶)、調(diào)節(jié)劑或調(diào)質(zhì)的7-氨基取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、包含所述化合物的藥物組合物和用所述化合物和組合物治療疾病的方法，這些疾病如癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、心血管疾病和真菌性疾病。

背景技術(shù)：
蛋白激酶是一類(lèi)催化蛋白質(zhì)(尤其是蛋白質(zhì)中特定酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基)磷酸化的酶。蛋白激酶對(duì)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程非常關(guān)鍵，這些過(guò)程包括新陳代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活。無(wú)控增殖是癌細(xì)胞的一個(gè)特點(diǎn)，并且按以下兩種方式之一表現(xiàn)為細(xì)胞分裂周期失調(diào)-使刺激基因活性過(guò)強(qiáng)或抑制基因無(wú)活性。蛋白激酶抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)質(zhì)改變激酶的功能，這些激酶如細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3beta)、限制點(diǎn)(Chk)(例如CHK-1、CHK-2等)激酶、AKT激酶、Aurora激酶、Pim激酶(例如Pim-1、Pim-2、Pim-3等)、酪氨酸激酶等。蛋白激酶抑制劑的實(shí)例描述于WO02/22610A1和Y.Mettey等人，J.Med.Chem.，(2003)46，222-236。
細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，這些是細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖之后的驅(qū)動(dòng)力。CDK功能失調(diào)在很多重要的實(shí)體瘤中高頻發(fā)生。單獨(dú)的CDK，如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8等，在細(xì)胞周期進(jìn)程中擔(dān)當(dāng)不同的角色，并且可被歸類(lèi)為G1、S或G2M期酶。CDK2和CDK4特別引人關(guān)注，因?yàn)槠浠钚栽诙喾N人的癌癥中經(jīng)常失調(diào)。細(xì)胞周期通過(guò)G期達(dá)到S期需要CDK2活性，并且CDK2是G1限制點(diǎn)的關(guān)鍵成分之一。限制點(diǎn)用于保持正確的細(xì)胞周期事件次序，并允許細(xì)胞響應(yīng)損傷或增殖信號(hào)，而癌細(xì)胞的正確限制點(diǎn)控制損失促使腫瘤發(fā)生。CDK2途徑在腫瘤抑制功能(例如p52、RB和p27)和癌基因激活(細(xì)胞周期蛋白E)水平上影響腫瘤發(fā)生。很多報(bào)告證明，CDK2的助激活劑細(xì)胞周期蛋白E和抑制劑p27在乳腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌和其他癌癥中過(guò)量表達(dá)或過(guò)低表達(dá)。其改變表達(dá)已顯示與增加CDK2活性水平和不良總體存活相關(guān)。這種觀察使CDK2及其調(diào)節(jié)途徑壓制癌癥治療進(jìn)程的目標(biāo)。
在文獻(xiàn)中有報(bào)道用一些5′-三磷酸腺苷(ATP)競(jìng)爭(zhēng)性小有機(jī)分子和肽作為潛在治療癌癥的CDK抑制劑。U.S.6,413,974第1欄23行-第15欄10行很好地描述了各種CDK及其與各種類(lèi)型癌癥的關(guān)系。黃酮吡多(如下所示)是目前正進(jìn)行人臨床試驗(yàn)的非選擇性CDK抑制劑，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。

CDK的其他已知抑制劑包括例如奧羅莫星(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和roscovitine(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物作為CDK抑制劑。出自′305專(zhuān)利的一種示例化合物為
K.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO02/10162提出某些氨基噻唑化合物作為CDK抑制劑。
吡唑并嘧啶已知。例如，WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相當(dāng)于美國(guó)專(zhuān)利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928，J.Med.Chem.，(1977)20，296，J.Med.Chem.，(1976)19 517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620提出了各種吡唑并嘧啶。引人關(guān)注的其他公布包括美國(guó)專(zhuān)利5,688,949和6,313,124、WO 98/54093、WO03/101993、WO 03/091256、WO 04/089416和DE 10223917。
另一系列的蛋白激酶為在細(xì)胞周期進(jìn)程中作為限制點(diǎn)起重要作用的那些激酶。限制點(diǎn)防止不適當(dāng)時(shí)間的細(xì)胞周期進(jìn)程，例如響應(yīng)DNA損傷，并且在抑制細(xì)胞時(shí)保持細(xì)胞的代謝平衡，在某些情形下，在限制點(diǎn)需求未得到滿(mǎn)足時(shí)可誘導(dǎo)凋亡(程序性細(xì)胞死亡)。限制點(diǎn)控制可發(fā)生于G1期(DNA合成之前)和G2期(進(jìn)入有絲分裂之前)。
一系列限制點(diǎn)監(jiān)控基因組的完整性，并且在感測(cè)DNA損傷時(shí)，這些“DNA損傷限制點(diǎn)”阻止在G1&G2期的細(xì)胞周期進(jìn)程，并減緩進(jìn)程通過(guò)S期。這一作用使得DNA修復(fù)過(guò)程能夠在基因組復(fù)制和隨后此基因物質(zhì)分離成新子細(xì)胞發(fā)生之前完成其任務(wù)。已顯示CHK1失活會(huì)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)自DNA損傷感受復(fù)合體的信號(hào)，以抑制促進(jìn)有絲分裂入口的細(xì)胞周期蛋白B/Cdc2激酶活化，并廢止由于抗癌劑造成的DNA損傷或內(nèi)源DNA損傷誘導(dǎo)的G.sub.2抑制，并且優(yōu)先殺傷所產(chǎn)生的限制點(diǎn)缺陷細(xì)胞。例如，參見(jiàn)Peng等人，Science，277，1501-1505(1997)；Sanchez等人，Science，277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science，277，1450-1451(1997)；Walworth等人，Nature，363，368-371(1993)；和Al-Khodairy等人，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994)。
選擇性操作癌細(xì)胞中的限制點(diǎn)控制可在癌癥化療和放療領(lǐng)域提供廣泛應(yīng)用，此外可呈現(xiàn)人癌“基因組不穩(wěn)定性”用作消滅癌細(xì)胞選擇基礎(chǔ)的共同特點(diǎn)。一些因素將CHK1置為作為DNA-損傷限制點(diǎn)控制的關(guān)鍵目標(biāo)。對(duì)此和功能相關(guān)激酶的抑制劑的闡明可提供治療癌癥的新的有價(jià)值治療實(shí)體，例如CDS1/CHK2，一種最近發(fā)現(xiàn)與CHK1在調(diào)節(jié)S期進(jìn)程中協(xié)同作用的激酶(參見(jiàn)，Zeng等人，Nature，395，507-510(1998)；Matsuoka，Science，282，1893-1897(1998))。
另一類(lèi)激酶是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受體類(lèi)型(具有胞外域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)域)，或者是非受體類(lèi)型(完全為胞內(nèi))。受體類(lèi)型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活性的跨膜受體。實(shí)際上已識(shí)別出約20種不同亞族受體類(lèi)型酪氨酸激酶。一個(gè)酪氨酸激酶亞族命名為HER亞族，包含EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4。到目前識(shí)別的此亞族受體的配體包括上皮生長(zhǎng)因子、α-TGF、雙調(diào)蛋白、HB-EGF、β-動(dòng)物纖維素和調(diào)蛋白。這些受體類(lèi)型酪氨酸激酶的另一個(gè)亞族是胰島素亞族，包括INS-R、IGF-IR、IR和IR-R。PDGF亞族包括α-PDGF和β-受體，CSFIR、c-kit和FLK-II。FLK族包含激酶插入域受體(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms樣酪氨酸激酶-1(flt-1)。關(guān)于受體類(lèi)型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，請(qǐng)參閱Plowman等人，DN&P 7(6)334-339，1994。
相信至少一種非受體蛋白酪氨酸激酶(即，LCK)介導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)T-細(xì)胞中來(lái)自細(xì)胞表面蛋白(Cd4)與交聯(lián)抗Cd4抗體相互作用的信號(hào)。非受體酪氨酸激酶更詳細(xì)討論于Bolen，Oncogene，8，2025-2031(1993)。非受體類(lèi)型酪氨酸激酶也包含多個(gè)亞族，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。還可將這些亞族分別細(xì)分成不同受體。例如，Src亞族是最大亞族之一，并且包含Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亞族與癌基因有聯(lián)系。關(guān)于非受體類(lèi)型酪氨酸激酶的更詳細(xì)討論，請(qǐng)參閱Bolen，Oncogene，82025-2031(1993)。
除了在細(xì)胞周期控制中所起的作用外，蛋白激酶也在血管發(fā)生中起到關(guān)鍵作用，這是一種由現(xiàn)有血管形成新的毛細(xì)管的機(jī)制。在需要時(shí)，血管系統(tǒng)有能力產(chǎn)生新的毛細(xì)血管網(wǎng)，以保持組織和器官的正常功能。然而在成人中血管發(fā)生受到相當(dāng)限制，只發(fā)生在傷口愈合和月經(jīng)期子宮內(nèi)膜新血管形成的過(guò)程中。另一方面，不需要的血管發(fā)生是多種疾病的標(biāo)志，如視網(wǎng)膜病、銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、年齡相關(guān)的黃斑變性和癌癥(實(shí)體瘤)。已顯示與血管發(fā)生過(guò)程相關(guān)的蛋白激酶包括生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶家族的三個(gè)成員；VEGF-R2(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2，也被稱(chēng)為KDR(激酶插入域受體)和FLK1)；FGF-R(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)；和TEK(也被稱(chēng)為T(mén)ie-2)。
VEGF-R2，只在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，結(jié)合有效的血管發(fā)生生長(zhǎng)因子VEGF，并通過(guò)激活其胞內(nèi)激酶活性介導(dǎo)隨后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，預(yù)料直接抑制VEGF-R2的激酶活性甚至在外源VEGF存在下也能減少血管發(fā)生(參見(jiàn)Strawn等人，Cancer Research，56，3540-3545(1996))，由VEGF-R2的突變體不能介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)表現(xiàn)。Millauer等人，CancerResearch，56，1615-1620(1996)。此外，VEGF-R2似乎在成人中沒(méi)有超過(guò)介導(dǎo)VEGF血管發(fā)生活性的作用。因此，預(yù)料VEGF-R2激酶活性的選擇性抑制劑顯示很小毒性。
FGFR類(lèi)似結(jié)合血管發(fā)生生長(zhǎng)因子aFGF和bFGF，并且介導(dǎo)隨后的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。近來(lái)有人提出，諸如bFGF的生長(zhǎng)因子在誘導(dǎo)已達(dá)到一定大小的實(shí)體瘤的血管發(fā)生中起到關(guān)鍵作用。Yoshiji等人，CancerResearch，57，3924-3928(1997)。然而，與VEGF-R2不同，F(xiàn)GF-R在整個(gè)身體在多種不同細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)，并且可在或可不在成人的其他正常生理過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。然而據(jù)報(bào)告，全身給予FGF-R激酶活性的小分子抑制劑抑制鼠的bFGF-誘導(dǎo)血管發(fā)生，而沒(méi)有明顯毒性。Mohammad等人，EMBO Journal，17，5996-5904(1998)。
TEK(也被稱(chēng)為T(mén)ie-2)為只在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的另一種受體酪氨酸激酶，這種激酶已顯示在血管發(fā)生中起到一定作用。因子血管生成素-1的結(jié)合使TEK激酶域自身磷酸化，并且產(chǎn)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，此過(guò)程似乎介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與周?chē)鷥?nèi)皮支持細(xì)胞相互作用，從而促進(jìn)新形成的血管成熟。另一方面，因子血管生成素-2似乎拮抗血管生成素-1對(duì)TEK的作用，并且破壞血管發(fā)生。Maisonpierre等人，Science，277，55-60(1997)。
Pim-1是一種小的絲氨酸/蘇氨酸激酶。已在淋巴和骨髓惡性腫瘤中檢測(cè)到Pim-1高水平表達(dá)，近來(lái)將Pim-1確定為前列腺癌的前兆標(biāo)志。K.Peltola，“Signaling in CancerPim-1 Kinase and its Partners”，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(August30，2005)，http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html.Pim-1作為細(xì)胞存活因子，并且可防止惡性細(xì)胞中的凋亡。K.PetersenShay等人，Molecular Cancer Research 3170-181(2005)。
因此，需要蛋白激酶的有效抑制劑，以治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥。此外，激酶抑制劑對(duì)目標(biāo)激酶具有高親合力并且對(duì)其他蛋白激酶具有高選擇性合乎需要。容易合成并且為細(xì)胞增殖有效抑制劑的小分子化合物是例如為一種或多種蛋白激酶抑制劑的那些化合物，這些激酶如CHK1、CHK2、VEGF(VEGF-R2)、Pim-1、CDK或CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物、Akt(例如Akt-1、Akt-2、Akt-3)、Aurora(例如Aurora-1、Aurora-2、Aurora-3等)、Pim-1以及受體和非受體酪氨酸激酶。
發(fā)明概述 在很多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一類(lèi)新的7-氨基取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，制備此類(lèi)化合物的方法，包含一種或多種此類(lèi)化合物的藥物組合物，制備包含一種或多種此類(lèi)化合物的藥物制劑的方法，以及用此類(lèi)化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與蛋白激酶相關(guān)的疾病的方法。
一方面，本發(fā)明提供由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中 R2選自鹵素、-CF3、-CN、-SR6、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、炔基烷基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、

其中對(duì)R2所示的各個(gè)烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基和炔基烷基以及以上緊接所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分； R3選自H、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、CF3、-C(O)N(R5R6)、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)烷基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-C(＝N-OH)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分； R4選自-CF3、-CN、-NR5R6a、-(CR5R11)pC(O2)R6、-(CR5R11)pC(O)NR5R10、-C(O)-N(R5R10)、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-C(O)R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烯基、烯基(用烷氧基取代的)、羥烷基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、取代的烷基、環(huán)烷基、

其中R4的各個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、稠合的芳基、雜芳基和稠合的雜芳基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(R5)(＝N-OR5)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分，并且其中R4的取代的烷基獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)以上部分取代； R5為H、烷基、芳基或環(huán)烷基； R6選自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)烷基、烯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10； R6a選自烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)烷基、烯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10； R6b選自烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)烯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R10； R7選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜環(huán)基，其中每個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、芳基、芳基烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10； R8選自R6、-OR6、-NR5R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、雜環(huán)基、-S(O2)R7和
R9選自鹵素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；并且 R10選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R11、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R11、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R11、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R11； 或者任選地(i)-NR5R10部分中的R5和R10或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可一起結(jié)合成環(huán)烷基或雜環(huán)基部分，并且每個(gè)環(huán)烷基或雜環(huán)基部分未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代； R11為H、鹵素或烷基； m為0至4； n為1至4；并且 p為1至4； 其條件為， (1)當(dāng)R2為烷基、羧基、苯基或環(huán)烷基時(shí)，R3選自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、炔基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、

其中對(duì)R3所示的各個(gè)炔基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分為未取代或獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自-CN、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6； (2)當(dāng)R2為鹵素時(shí)，R3選自-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分；并且 (3)在R2為NH2時(shí)，R3不為甲基。
式I的化合物可用作蛋白激酶抑制劑，并且可用于治療和預(yù)防增殖性疾病(例如癌癥、炎癥和關(guān)節(jié)炎)、神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病)、心血管疾病、病毒性疾病和真菌性疾病。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供由結(jié)構(gòu)式I表示的7-氨基取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中不同部分如上所述。
在一些實(shí)施方案中，R2選自-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、炔基烷基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、
其中R2的各個(gè)烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基和炔基烷基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
在其他實(shí)施方案中，R2選自-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、炔基烷基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、取代的烷基、
其中R2的各個(gè)烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基和炔基烷基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-C(＝N-OH)、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分，并且取代的烷基獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)以上部分取代。
在其他實(shí)施方案中，R2選自鹵素、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-SR6、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基炔基、雜芳基，其中R2的各個(gè)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基炔基和雜芳基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
在其他實(shí)施方案中，R2為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、茚滿(mǎn)基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氫-1，2-苯并吡喃基或萘滿(mǎn)基，則R3選自-NR5R6a，其條件為R5和R6a不為C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基、-C(O)N(R5R6)、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、取代的烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、取代的烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
在其他實(shí)施方案中，R2為用1-3個(gè)可相同或不同且分別獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基和噻唑基(thiazolo)的芳基或雜芳基取代的芳基。
在其他實(shí)施方案中，R2為用1-3個(gè)可相同或不同且分別獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的雜芳基。
在其他實(shí)施方案中，R2選自雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基。
在其他實(shí)施方案中，R2選自

在一些實(shí)施方案中，R3選自H、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-C(＝N-OH)、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
在其他實(shí)施方案中，R3選自-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、取代的烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-C(＝N-OH)、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分，并且其中所述取代的烷基用一個(gè)或多個(gè)以上部分取代。
在其他實(shí)施方案中，R3選自-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-C(＝N-OH)、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
在其他實(shí)施方案中，R3選自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、烷基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、取代的烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、取代的烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自-CN、-NR5R6、-C(＝N-OH)、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6。
在其他實(shí)施方案中，R3選自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、

其中其結(jié)構(gòu)緊接以上對(duì)R3所示的各個(gè)雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-C(＝N-OH)、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
在其他實(shí)施方案中，R3為-NR5R6a，其條件為R5為芳基，R6a選自烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中各個(gè)烷基、烯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)MR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10。
在其他實(shí)施方案中，R3選自

在其他實(shí)施方案中，R3選自
在其他實(shí)施方案中，R4選自-CF3、-NR5R6a、-(CR5R11)pC(O2)R6、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-C(O)-N(R5R10)、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、取代的烷基、
在其他實(shí)施方案中，R4選自-CF3、-CN、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-C(O)-N(R5R10)、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、稠合的芳基、雜芳基、稠合的雜芳基、
在其他實(shí)施方案中，R4選自-(CR5R11)pC(O2)R6、-(CR5R11)pC(O)NR5R10、羥烷基、芳基、
其中R4的一個(gè)或多個(gè)芳基和/或一個(gè)或多個(gè)雜芳基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3。
在其他實(shí)施方案中，R4為用1-3個(gè)可相同或不同且分別獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的芳基。
在其他實(shí)施方案中，R4為用1-3個(gè)可相同或不同且分別獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的雜芳基。
在其他實(shí)施方案中，R4選自CF3、CN、
在其他實(shí)施方案中，R4為獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)以下部分取代的取代烷基鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為雜芳基，其中所述各個(gè)雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，并且R4為吡唑基，其中各個(gè)所述吡唑基和哌啶基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為吡啶-4-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為噻吩-3-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為炔基，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為丙炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為丙炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為烯基(用烷氧基取代的)，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為烯基(用烷氧基取代的)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為3-(甲氧基)丙烯-1-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為環(huán)烷基，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為環(huán)丙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為環(huán)丙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為氰基，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為氰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為氰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為羥烷基，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為1-羥基乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為1-羥基乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為-C(O)R6，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為甲基羰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為甲基羰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為芳基，其中各個(gè)所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為雜芳基，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為呋喃基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為呋喃-3-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為雜芳基，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為吡啶基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為吡啶-3-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為烯基，其中各個(gè)所述烯基、雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為-C(＝CH2)-CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為雜芳基，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為吡唑基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為1-羥基乙基-吡唑-4-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為雜芳基，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為噻吩基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為噻吩-2-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為烷基，其中各個(gè)所述烷基、雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為肟，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為肟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為-C(＝N-OH)-CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為酮，其中各個(gè)所述雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為酮。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為-C(O)-CH2-CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為雜芳基，R3為雜環(huán)基，并且R4為酮，其中各個(gè)所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-C(＝N-OH)、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為吡唑基，R3為哌啶基，R4為酮。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為1-甲基-吡唑-4-基，R3為哌啶-3-基，R4為芐基羰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為鹵素，R3為烷基，并且R4為酰胺，其中所述烷基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為烷基，R4為酰胺。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為甲基，R4為-CH2-C(O)-NH2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為鹵素，R3為烷基，并且R4為酰胺，其中所述烷基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為烷基，R4為酰胺。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為甲基，R4為-CH2-C(O)-NHCH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為鹵素，R3為烷基，并且R4為羥烷基，其中所述烷基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為烷基，R4為羥烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為甲基，R4為2-羥基乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為鹵素，R3為烷基，并且R4為酰胺，其中所述烷基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為烷基，R4為酰胺。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為甲基，R4為-CH2-CH2-C(O)-NHCH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為鹵素，R3為雜環(huán)基，并且R4為芳基，其中各個(gè)所述芳基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為吡咯烷基，R4為芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為3-氨基-吡咯烷-1-基，R4為苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為鹵素，R3為雜環(huán)基，并且R4為烷基，其中各個(gè)所述烷基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-C(＝N-OH)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為吡咯烷基，R4為烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為3-氨基-吡咯烷-1-基，R4為乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為鹵素，R3為雜環(huán)基，并且R4為烷基，其中各個(gè)所述烷基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其中R5、R6、R11和p如前所限定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為吡咯烷基，R4為烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
其中R2為溴，R3為3-氨基-吡咯烷-1-基，R4為甲基。
式(I)化合物的非限制實(shí)例包括

或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
如上及整個(gè)說(shuō)明書(shū)中所用，除非另外指明，應(yīng)將以下術(shù)語(yǔ)理解為具有以下含義 “患者”包括人和動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”指人和其他哺乳動(dòng)物。
“烷基”是指可為直鏈或支化且在鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約6個(gè)碳原子。支化指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如甲基、乙基或丙基)結(jié)合到線(xiàn)形烷基鏈。“低級(jí)烷基”是指可為直鏈或支化的在鏈中具有約1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)?！巴榛笨蔀槲慈〈蛉芜x由一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基、肟(例如，＝N-OH))和-C(O)O-烷基。適合烷基的非限制實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“烯基”是指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵，可為直鏈或支化且在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烯基在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子。支化是指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如甲基、乙基或丙基)結(jié)合到線(xiàn)形烯基鏈?！暗图?jí)烯基”是指可為直鏈或支化的在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子?！跋┗笨蔀槲慈〈蛉芜x由一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。適合烯基的非限制實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亞烷基”是指從以上定義的烷基去掉氫原子而形成的二官能基團(tuán)。亞烷基的非限制實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“炔基”是指包含至少一個(gè)碳-碳叁鍵，可為直鏈或支化且在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選在鏈中具有約2至約4個(gè)碳原子。支化是指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如甲基、乙基或丙基)結(jié)合到線(xiàn)形炔基鏈?！暗图?jí)炔基”是指可為直鏈或支化的在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子。適合炔基的非限制實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基?！叭不笨蔀槲慈〈蛉芜x由一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”是指包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且如本文所定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。適合芳基的非限制實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為不同于碳的元素，例如氮、氧或硫單獨(dú)或其組合。優(yōu)選的雜芳基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。“雜芳基”可任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且如本文所定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。雜芳基根名前的前綴氮雜(吖)、氧雜(噁)或硫雜(噻)是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為一個(gè)環(huán)原子存在?？扇芜x將雜芳基的氮原子氧化成相應(yīng)的N-氧化物。適合雜芳基的非限制實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”也指部分飽和的雜芳基部分，如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指其中芳基和烷基如前所述的芳基-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。適合芳烷基的非限制實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)烷基。
“烷基芳基”是指其中烷基和芳基如前所述的烷基-芳基-基團(tuán)。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基。適合烷基芳基的非限制實(shí)例為甲苯基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)芳基。
“環(huán)烷基”是指包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且如上所定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。適合單環(huán)環(huán)烷基的非限制實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適合多環(huán)環(huán)烷基的非限制實(shí)例包括1-萘烷基、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”是指通過(guò)烷基部分(如上定義)連接到母體核的如上定義的環(huán)烷基部分。適合環(huán)烷基烷基的非限制實(shí)例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
“環(huán)烯基”是指包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且如上所定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。適合單環(huán)環(huán)烯基的非限制實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。適合多環(huán)環(huán)烯基的非限制實(shí)例為降冰片烯基。
“環(huán)烯基烷基”是指通過(guò)烷基部分(如上定義)連接到母體核的如上定義的環(huán)烯基部分。適合環(huán)烯基烷基的非限制實(shí)例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”是指結(jié)合到芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的例如代替環(huán)系統(tǒng)上的可用氫的取代基。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各取代基獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、肟(例如-C(＝N-OH))、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同，并且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。“環(huán)系統(tǒng)取代基”也可以指同時(shí)代替環(huán)系統(tǒng)上兩個(gè)相鄰碳原子的兩個(gè)可用氫(每個(gè)碳上一個(gè)氫)的單一部分。此類(lèi)部分的實(shí)例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，此部分可形成以下部分，例如
“雜芳基烷基”是指通過(guò)烷基部分(如上定義)連接到母體核的如上定義的雜芳基部分。適合雜芳基的非限制實(shí)例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“雜環(huán)基”是指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子為不同于碳的元素，例如氮、氧或硫單獨(dú)或其組合。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基根名前的前綴氮雜(吖)、氧雜(噁)或硫雜(噻)是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可受到保護(hù)，例如作為-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等存在；也可將此保護(hù)作為本發(fā)明的部分。雜環(huán)基可任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且如本文所定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代?？扇芜x將雜環(huán)基的氮原子或硫原子氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適合單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)脂等。“雜環(huán)基”也可以指同時(shí)代替環(huán)系統(tǒng)上同一碳原子的兩個(gè)可用氫的單一部分(例如羰基)。此類(lèi)部分的實(shí)例為吡咯烷酮
“雜環(huán)基烷基”是指通過(guò)烷基部分(如上定義)連接到母體核的如上定義的雜環(huán)基部分。適合雜環(huán)基烷基的非限制實(shí)例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“雜環(huán)烯基”是指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子為不同于碳的元素，例如氮、氧或硫原子單獨(dú)或其組合。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基根名前的前綴氮雜(吖)、氧雜(噁)或硫雜(噻)是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選用一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如上所定義。可任選將雜環(huán)烯基的氮原子或硫原子氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適合雜環(huán)烯基的非限制實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“雜環(huán)烯基”也可以指同時(shí)代替環(huán)系統(tǒng)上同一碳原子的兩個(gè)可用氫的單一部分(例如羰基)。此類(lèi)部分的實(shí)例為吡咯啉酮(pyrrolidinone)
“雜環(huán)烯基烷基”是指通過(guò)烷基部分(如上定義)連接到母體核的如上定義的雜環(huán)烯基部分。
應(yīng)注意到，在本發(fā)明的包含雜原子環(huán)系統(tǒng)中，在與N、O或S相鄰的碳原子上沒(méi)有羥基，并且在與另一個(gè)雜原子相鄰的碳上沒(méi)有N或S基團(tuán)。因此，例如在以下環(huán)中
沒(méi)有-OH直接結(jié)合到標(biāo)為2和5的碳上。
也應(yīng)注意到，互變異構(gòu)體形式，例如部分
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案被認(rèn)為是相當(dāng)?shù)摹?br> “炔基烷基”是指其中炔基和烷基如前所述的炔基-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的炔基烷基包含低級(jí)炔基和低級(jí)烷基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)烷基。適合炔基烷基的非限制實(shí)例包括炔丙基甲基。
“雜芳烷基”是指其中雜芳基和烷基如前所述的雜芳基-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級(jí)烷基。適合芳烷基的非限制實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)烷基。
“羥基烷基”是指其中烷基如前所述的HO-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的羥基烷基包含低級(jí)烷基。適合羥基烷基的非限制實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“酰基”是指其中不同基團(tuán)如前所述的H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)羰基。優(yōu)選的?；图?jí)烷基。適合?；姆窍拗茖?shí)例包括甲?；?、乙酰基和丙?；?br> “芳?；笔侵钙渲蟹蓟缜八龅姆蓟?C(O)-基團(tuán)。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)羰基。適合基團(tuán)的非限制實(shí)例包括苯甲酰基和1-萘甲?；?br> “烷氧基”是指其中烷基如前所述的烷基-O-基團(tuán)。適合烷氧基的非限制實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)醚氧。
“芳氧基”是指其中芳基如前所述的芳基-O-基團(tuán)。適合芳氧基的非限制實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)醚氧。
“芳烷氧基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-O-基團(tuán)。適合芳烷氧基的非限制實(shí)例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)醚氧。
“烷硫基”是指其中烷基如前所述的烷基-S-基團(tuán)。適合烷硫基的非限制實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)硫。
“芳硫基”是指其中芳基如前所述的芳基-S-基團(tuán)。適合芳硫基的非限制實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)硫。
“芳烷硫基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-基團(tuán)。適合芳烷硫基的非限制實(shí)例為芐硫基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)硫。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基團(tuán)。適合烷氧基羰基的非限制實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基團(tuán)。適合芳氧基羰基的非限制實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。適合芳烷氧基羰基的非限制實(shí)例為芐氧基羰基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)羰基。
“烷基磺?；笔侵竿榛?S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基為低級(jí)烷基的那些基團(tuán)。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)磺酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基團(tuán)。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“取代的”意指指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫由選擇的所示基團(tuán)代替，其條件為不超過(guò)現(xiàn)有環(huán)境下指定原子的正常價(jià)態(tài)，并且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變體的組合只在此組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)許可?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指足夠穩(wěn)定以能夠經(jīng)受從反應(yīng)混合物分離成有用純度并配制成有效治療劑的化合物。
術(shù)語(yǔ)“任選取代”是指任選用指定基團(tuán)、基或部分取代。
化合物的“純化的”、“純化形式”或“分離和純化形式”是指所述化合物從合成方法或天然來(lái)源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此，化合物的“純化的”、“純化形式”或“分離和純化形式”是指從本文所述或本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的純化方法，以可由本文所述或本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征的足夠純度獲得的所述化合物的物理狀態(tài)。
還應(yīng)注意到，假定在文本、方案、實(shí)施例和表中的具有不飽和化合價(jià)的任何碳和雜原子均具有足夠數(shù)量的氫原子以滿(mǎn)足所述價(jià)態(tài)。
當(dāng)將化合物中的官能團(tuán)稱(chēng)為“被保護(hù)”時(shí)，這意味所述基團(tuán)為修改形式，以阻止化合物經(jīng)過(guò)反應(yīng)時(shí)在被保護(hù)的部位發(fā)生不需要的副反應(yīng)。適合的保護(hù)基應(yīng)為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)，并可參考標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
當(dāng)任何變量(例如，芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組成或式I中不只一次出現(xiàn)時(shí)，在每個(gè)出現(xiàn)處的定義不依賴(lài)在每個(gè)其他出現(xiàn)處的定義。
本文所用術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在包括包含指定量指定成分的產(chǎn)物以及直接或間接產(chǎn)生于指定量指定成分的組合的任何產(chǎn)物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物。前藥的討論提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，14，the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式(I)化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的化合物(例如，藥物前體)。轉(zhuǎn)化可由不同機(jī)理(例如代謝或化學(xué)過(guò)程)進(jìn)行，例如通過(guò)在血液中水解。前藥使用的討論提供于T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，the A.C.S.SymposiumSeries，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.，Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物包含羧酸官能團(tuán)，則前藥可包括用一種基團(tuán)代替酸基的氫原子形成的酯，所述基團(tuán)例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷?；趸谆⒕哂?-9個(gè)碳原子的1-(烷?；趸?乙基、具有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基(3-phthalidyl)、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基(piperidino)-、吡咯烷-1-基(pyrrolidino)-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
類(lèi)似地，如果式(I)的化合物包含醇官能團(tuán)，則前藥可通過(guò)用一種基團(tuán)代替醇基的氫原子來(lái)形成，所述基團(tuán)如(C1-C6)烷?；趸谆?、1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?、(C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷?；?alkanyl)、芳基?；挺?氨基?；颚?氨基?；?α-氨基?；?，其中各α-氨基?；?dú)立選自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團(tuán)由半縮醛型糖類(lèi)去掉羥基產(chǎn)生)等。
如果式(I)的化合物結(jié)合有胺官能團(tuán)，則前藥可通過(guò)用一種基團(tuán)代替胺基中的氫原子形成，所述基團(tuán)如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′分別獨(dú)立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R-羰基為天然α-氨基?；蛱烊沪?氨基?；?、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基，Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基，Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等)。
本發(fā)明的一種或多種化合物可以與藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)的非溶劑化形式或溶劑化形式存在，本發(fā)明旨在包括溶劑化和非溶劑化兩種形式?！叭軇┗铩笔侵副景l(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子物理締合。此物理締合包括不同程度的離子鍵和共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑化物能夠分離，例如，在一種或多種溶劑分子結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物。適合溶劑化物的非限制實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶劑分子為H2O時(shí)的溶劑化物。
可任選使本發(fā)明的一種或多種化合物轉(zhuǎn)化成溶劑化物。通常已知溶劑化物的制備。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯中并且用水制備抗真菌藥氟康唑的溶劑化物。類(lèi)似制備溶劑化物、半溶劑化物、水合物等描述于E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。一般非限制方法包括，將本發(fā)明的化合物在高于環(huán)境溫度的溫度溶于所需量的所需溶劑(有機(jī)溶劑或水或其混合物)，以足以形成結(jié)晶的速率使溶液冷卻，然后由標(biāo)準(zhǔn)方法分離。分析技術(shù)(例如I.R.光譜)顯示在作為溶劑化物(或水合物)的結(jié)晶中存在溶劑(或水)。
“有效量”或“治療有效量”旨在描述本發(fā)明的化合物或組合物有效抑制上述疾病并因此產(chǎn)生所需治療、改善、抑制或預(yù)防效果的量。
式I的化合物可形成鹽，這些鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。應(yīng)了解，除非另外指明，對(duì)式I化合物的引用包括對(duì)其鹽的引用。本文所用術(shù)語(yǔ)“鹽”表示與無(wú)機(jī)酸和/有機(jī)酸形成的酸加成鹽以及與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿加成鹽。此外，在式I化合物同時(shí)包含堿性部分(如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如但不限于羧酸)時(shí)，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，這些鹽包括在本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹽”內(nèi)。優(yōu)選使用藥學(xué)上可接受(即，無(wú)毒，生理上可接受)的鹽，盡管也可使用其他鹽。例如，可通過(guò)式I化合物與一定量酸或堿(如當(dāng)量)在介質(zhì)(例如，其中鹽沉淀的介質(zhì)或含水介質(zhì))中反應(yīng)，隨后凍干，形成式I化合物的鹽。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱(chēng)作甲苯磺酸鹽)等。此外，一般被認(rèn)為適合由堿性藥物化合物形成藥學(xué)上可用鹽的酸討論于例如，P.Stahl等人，Camille G.(eds)，Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection and Use，(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.，見(jiàn)于網(wǎng)站上)。這些公開(kāi)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
示例堿加成鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺，例如二環(huán)己基胺、叔丁胺)的鹽和與氨基酸(如精氨酸、賴(lài)氨酸等)的鹽。堿性含氮基團(tuán)可用一些試劑季銨化，如低級(jí)烷基鹵(例如，甲基、乙基和丁基氯、溴和碘)，硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如，癸基、十二烷基和硬脂基氯、溴和碘)、芳烷基鹵(例如，芐基和苯乙基溴)等。
所有這些酸加成鹽和堿加成鹽旨在為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且按照本發(fā)明意圖，所有這些酸加成鹽和堿加成鹽均被認(rèn)為是相當(dāng)于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括以下種類(lèi)(1)由羥基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如，乙?；?acetyl)、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，芐基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任選用鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺?；?例如，甲磺?；?；(3)氨基酸酯(例如，L-纈氨酰或L-異亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可進(jìn)一步由例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物或2，3-二(C6-24)?；视王セ?br> 式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物、酯和前藥可以其互變異構(gòu)體形式存在(例如作為酰胺或亞氨基醚)。所有這些互變異構(gòu)體形式均作為本發(fā)明的部分包含在本發(fā)明內(nèi)。
式(I)的化合物可包含不對(duì)稱(chēng)或手性中心，因此可以不同的立體異構(gòu)體形式存在。式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其混合物，包括外消旋混合物，旨在形成本發(fā)明的部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何和位置異構(gòu)體。例如，如果式(I)的化合物帶有雙鍵或稠環(huán)，則順式和反式二者及其混合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法，例如層析法和/或分級(jí)結(jié)晶，根據(jù)其物理化學(xué)差異將非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離成單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體?？蓪?duì)映異構(gòu)體分離，可通過(guò)與適合光學(xué)活性化合物(例如手性助劑，如手性醇或Mosher酰氯)反應(yīng)將對(duì)映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體混合物，分離非對(duì)映異構(gòu)體并將單獨(dú)非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。式I的一些化合物也可以為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如，取代的聯(lián)芳基)，并且也被認(rèn)作為本發(fā)明的部分。對(duì)映異構(gòu)體也可用手性HPLC柱分離。
式I的化合物也可以不同互變異構(gòu)體形式存在，所有這些形式均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明也包含化合物的例如所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式。
在本發(fā)明范圍內(nèi)包含本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑化物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如，可因不同取代基上的不對(duì)稱(chēng)碳存在，包括對(duì)映異構(gòu)體形式(甚至可在缺少不對(duì)稱(chēng)碳下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)物及非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式(I)的化合物帶有雙鍵或稠環(huán)，則順式和反式二者及其混合物包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明也包含化合物的例如所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式。)本發(fā)明化合物的單獨(dú)立體異構(gòu)體可例如實(shí)質(zhì)不含其他異構(gòu)體，或者例如可作為外消旋體或與所有其他或其他選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有S構(gòu)型或R構(gòu)型，如IUPAC 1974 Recommendations所定義。所用術(shù)語(yǔ)“鹽”、“溶劑化物”、“酯”、“前藥”等旨在同等適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物、酯和前藥。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的同位素標(biāo)記化合物，這些化合物與本文所述相同，但一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或原子質(zhì)量數(shù)與通常天然發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或原子質(zhì)量數(shù)不同的原子取代?？山Y(jié)合到本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
式(I)的某些同位素標(biāo)記的化合物(例如，用3H和14C標(biāo)記的化合物)用于化合物和/或基質(zhì)組織分布分析。為了制備和檢測(cè)容易，特別優(yōu)選使用氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素。此外，用較重同位素如氘(即2H)取代可給予由更高代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢(shì)(例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減少)，因此，在某些情況下可能是優(yōu)選的。通常，可用適合同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑，通過(guò)類(lèi)似于方案和/或以下實(shí)施例中公開(kāi)的以下步驟，制備式(I)的同位素標(biāo)記化合物。
式(I)化合物的多晶型形式及式(I)化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥旨在包含在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可具有藥理學(xué)性質(zhì)；具體地講，式I化合物可以為蛋白激酶的抑制劑、調(diào)節(jié)劑或調(diào)質(zhì)。能夠被抑制、調(diào)整或調(diào)節(jié)的蛋白激酶的非限制實(shí)例包括細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3-β)、Pim-1激酶、Chk激酶如Chk1和Chk2、酪氨酸激酶如HER亞族(包括，例如EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4)、胰島素亞族(包括，例如INS-R、IGF-IR、IR和IR-R)、PDGF亞族(包括，例如PDGF-α和β受體、CSFIR、c-kit和FLK-II)、FLK族(包括，例如激酶插入域受體(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms樣酪氨酸激酶-1(flt-1))、非受體蛋白酪氨酸激酶例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK、生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶如VEGF-R2、FGF-R、TEK、Akt激酶等。
式(I)的化合物可以為蛋白激酶的抑制劑，例如限制點(diǎn)激酶如Chk1、Chk2等的抑制劑。優(yōu)選的化合物可顯示小于約5μm，優(yōu)選約0.001至約1.0μm，更優(yōu)選約0.001至約0.1μm的IC50值。檢驗(yàn)方法描述于下述實(shí)施例中。
式I的化合物可用于治療增殖性疾病(例如癌癥)、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經(jīng)學(xué)/神經(jīng)變性疾病、關(guān)節(jié)炎、炎癥、抗增殖(例如，視網(wǎng)膜病)、神經(jīng)元、脫發(fā)和心血管疾病。這些疾病和病癥有很多列于美國(guó)專(zhuān)利6,413,974中，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
更具體地講，式I的化合物可用于治療多種癌癥，包括(但不限于)以下疾病 癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌)、頭頸癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸(cavix)癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)； 淋巴譜系的造血系統(tǒng)腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett’slymphoma)； 骨髓譜系的造血系統(tǒng)腫瘤，包括急性和慢性骨髓白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞白血??； 間葉細(xì)胞源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤； 中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和施萬(wàn)細(xì)胞瘤；及 其他腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。
由于CDK通常在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中起到關(guān)鍵作用，抑制劑可作為可逆細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑治療任何體現(xiàn)異常細(xì)胞增殖的疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動(dòng)脈硬化、肺纖維變性、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、腎小球腎炎、血管成形或血管術(shù)后再狹窄、肥大性疤痕形成、炎性腸病、移植排斥、內(nèi)毒素休克和真菌感染。
式I的化合物也可用于治療阿爾茨海默病，最近發(fā)現(xiàn)表明，CDK5與Tau蛋白的磷酸化有關(guān)(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式I的化合物可誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞凋亡。凋亡反應(yīng)在人的多種疾病中異常。式I的化合物可作為細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑治療癌癥(包括但不限于上述類(lèi)型)、病毒性感染(包括但不限于皰疹病毒(herpevirus)、痘病毒、埃巴病毒、新培斯病毒和腺病毒)、抑制HIV感染患者的AIDS發(fā)展、自身免疫疾病(包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸病和自身免疫糖尿病)、神經(jīng)變性疾病(包括但不限于阿爾茨海默病、AIDS相關(guān)性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓型肌萎縮和小腦變性)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、心肌梗塞相關(guān)的缺血性損傷、中風(fēng)和再灌注損傷、心律不齊、動(dòng)脈硬化、毒素誘導(dǎo)或醇相關(guān)性肝病、血液疾病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌骨骼系統(tǒng)的退化疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎)、阿斯匹林過(guò)敏性鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎病和癌痛。
式I的化合物可作為CDK抑制劑調(diào)節(jié)細(xì)胞RNA和DNA的合成水平。因此，這些劑可用于治療病毒感染(包括但不限于HIV、人乳頭瘤病毒、皰疹病毒、痘病毒、埃巴病毒、新培斯病毒和腺病毒)。
式I的化合物也可用于癌癥的化學(xué)預(yù)防。化學(xué)預(yù)防的定義是，通過(guò)阻斷初始誘變事件或阻斷已受到損傷的癌前期細(xì)胞進(jìn)程或抑制腫瘤復(fù)發(fā)抑制侵入性癌癥的發(fā)展。
式I的化合物也可用于抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。
式I的化合物也可作為其他蛋白激酶的抑制劑，例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl，因此，有效治療與其他蛋白激酶相關(guān)的疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是，通過(guò)給予哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，治療有CDK相關(guān)疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(例如人)的方法。
優(yōu)選的劑量為約0.001至500mg/kg體重/天式I的化合物。尤其優(yōu)選的劑量為約0.01至25mg/kg體重/天式I的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
本發(fā)明的化合物也可與一種或多種抗癌治療(如放射治療)和/或一種或多種與式I化合物不同的抗癌劑組合使用(一起或依次給藥)。本發(fā)明的化合物可在與抗癌劑相同劑量單位中或在單獨(dú)的劑量單位中存在。
本發(fā)明的另一方面為一種治療一種或多種細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶相關(guān)性疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物一定量第一化合物和一定量至少一種第二化合物，第一化合物為權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，第二化合物為不同于權(quán)利要求1的化合物的抗癌劑，其中第一化合物和第二化合物的量產(chǎn)生治療效果。
適合抗癌劑的非限制實(shí)例包括細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、細(xì)胞毒劑(例如但不限于DNA作用劑(如順鉑或多柔比星))、紫杉烷類(lèi)(例如，泰索帝、泰素(taxol))、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(如依托泊苷)、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(如伊立替康(或CPT-11)、camptostar或托泊替康)、微管蛋白作用劑(如紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽或埃坡霉素)、激素劑(如他莫昔芬)、胸苷酸(thymidilate)合成酶抑制劑(如5-氟尿嘧啶)、抗代謝藥(如甲氨蝶呤)、烷化劑(如替莫唑胺(TEMODARTM，購(gòu)自Schering-PloughCorporation，Kenilworth，New Jersey)、環(huán)磷酰胺)、法尼基(Farnesyl)蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑(如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基(ehtyl)]-1-哌啶甲酰胺，或SCH 66336，購(gòu)自Schering-PloughCorporation，Kenilworth，New Jersey)、替匹法尼(

或R115777，購(gòu)自Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(一種法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，購(gòu)自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS214662(一種法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，購(gòu)自Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(如，易瑞沙(購(gòu)自Astra Zeneca Pharmaceuticals，England)、它賽瓦(EGFR激酶抑制劑)、抗EGFR抗體(例如C225)、GLEEVECTM(C-abl激酶抑制劑，購(gòu)自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，New Jersey)、干擾素如甘樂(lè)能(購(gòu)自Schering-Plough Corporation)、Peg-Intron(購(gòu)自Schering-Plough Corporation)、激素治療組合、芳香酶組合、阿糖胞苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺制劑(Cytoxan)、氯法拉濱(

購(gòu)自GenzymeOncology，Cambridge，Massachusetts)、克拉屈濱(

購(gòu)自Janssen-Cilag Ltd.)、阿非迪霉素、美羅華(購(gòu)自Genentech/Biogen Idec)、舒尼替尼(

購(gòu)自Pfizer)、達(dá)沙替尼(或BMS-354825，購(gòu)自Bristo]-Myers Squibb)、tezacitabine(購(gòu)自Aventis Pharma)、Smll、氟達(dá)拉濱(購(gòu)自Trigan Oncology Associates)、噴司他丁(購(gòu)自BC CancerAgency)、triapine(購(gòu)自Vion Pharmaceuticals)、didox(購(gòu)自BioseekerGroup)、trimidox(購(gòu)自ALS Therapy Development Foundation)、amidox、3-AP(3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲)、MDL-101，731((E)-2′-去氧-2′-(氟代亞甲基)胞苷)和吉西他濱。
其他抗癌(也被稱(chēng)為抗腫瘤)劑包括但不限于烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利鉑(ELOXATINTM，購(gòu)自Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals，F(xiàn)rance)、噴司他丁、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博來(lái)霉素、放線(xiàn)菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本(Navelbene)、阿那曲唑、來(lái)曲唑(Letrazole)、卡培他濱、瑞羅沙吩、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、貝克薩(Bexxar)、萬(wàn)珂、吉維林、三仙諾、希羅達(dá)、長(zhǎng)春瑞濱、卟吩姆、愛(ài)必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、群司珠單抗、列若唑、氟維司群、依西美坦、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225和阿侖珠單抗。
如果作為固定劑量配制，此組合產(chǎn)物利用本文所述劑量范圍的本發(fā)明的化合物和其劑量范圍內(nèi)的其他藥物活性劑或治療。例如，發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑奧羅莫星與已知細(xì)胞毒劑協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。在組合制劑不適合時(shí)，式I的化合物也可與已知抗癌劑或細(xì)胞毒劑依次給藥。本發(fā)明在給藥次序上不受限制；式(I)化合物可在已知抗癌劑或細(xì)胞毒劑給藥之前或之后給藥。例如，細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑黃酮吡多的細(xì)胞毒素活性受到與抗癌劑給藥的次序的限制。Cancer Research，(1997)57，3375.此技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員和主治醫(yī)師的技術(shù)范圍內(nèi)。
因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明包括多種組合，所述組合包含一定量至少一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，和一定量一種或多種抗癌治療和上列抗癌劑，其中所述量化合物/治療產(chǎn)生所需治療效果。
一種抑制有需要患者的一種或多種限制點(diǎn)激酶的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
本發(fā)明的另一方面為一種治療或減緩有需要患者的一種或多種限制點(diǎn)激酶相關(guān)性疾病的進(jìn)程的方法，所述方法包括給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
本發(fā)明的另一方面為一種治療一種或多種限制點(diǎn)激酶相關(guān)性疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物一定量第一化合物和一定量至少一種第二化合物，第一化合物為權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，第二化合物為抗癌劑，其中所述量的第一化合物和第二化合物產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面為一種治療或減緩有需要患者的一種或多種限制點(diǎn)激酶相關(guān)性疾病的進(jìn)程的方法，所述方法包括給予治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥的組合。
在以上方法中，所要抑制的限制點(diǎn)激酶可以為Chk1和/或Chk2。
本發(fā)明的另一方面為一種抑制有需要患者的一種或多種酪氨酸激酶的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
本發(fā)明的另一方面為一種治療或減緩有需要患者的一種或多種酪氨酸激酶相關(guān)性疾病的進(jìn)程的方法，所述方法包括給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種治療一種或多種酪氨酸激酶相關(guān)性疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物一定量第一化合物和一定量至少一種第二化合物，第一化合物為權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，第二化合物為抗癌劑，其中所述量的第一化合物和第二化合物產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面為一種治療或減緩有需要患者的一種或多種酪氨酸激酶相關(guān)性疾病的進(jìn)程的方法，所述方法包括給予治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥的組合。
在以上方法中，酪氨酸激酶可以為VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK和/或TEK。
本發(fā)明的另一方面為一種抑制有需要患者的一種或多種Pim-1激酶的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
本發(fā)明的另一方面為一種治療或減緩有需要患者的一種或多種Pim-1激酶相關(guān)性疾病的進(jìn)程的方法，所述方法包括給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種治療一種或多種Pim-1激酶相關(guān)性疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物一定量第一化合物和一定量至少一種第二化合物，第一化合物為權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，第二化合物為抗癌劑，其中所述量的第一化合物和第二化合物產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明的另一方面為一種治療或減緩有需要患者的一種或多種Pim-1激酶相關(guān)性疾病的進(jìn)程的方法，所述方法包括給予治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥的組合。
可由多種藥理學(xué)檢驗(yàn)確定本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)。進(jìn)行本文所述的示例藥理學(xué)檢驗(yàn)利用本發(fā)明的化合物及其鹽、溶劑化物、酯或前藥。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包含至少一種式I的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
為了用本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)上可接受的載體可以為固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可包含約5至約95％的活性成分。適合固體載體在本領(lǐng)域已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可作為固體劑型適用于口服給藥。藥學(xué)上可接受的載體和多種組合物的制備方法的實(shí)例可發(fā)現(xiàn)于A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式的制劑包括溶液、混懸劑和乳劑。其實(shí)例為用于胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液，或加入甜味劑和乳濁劑用于口服液、混懸劑或乳劑。液體形式的制劑也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣霧劑制劑可包括溶液和粉末形式的固體，可與藥學(xué)上可接受的載體混合，如惰性壓縮氣體，例如氮。
也包括這樣的固體型制劑，該固體制劑旨在使用前短時(shí)間轉(zhuǎn)化成液體型制劑用于口服或胃腸外給藥。這種液體劑型包括溶液、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明的化合物也可以透皮遞送。透皮組合物可采取乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并可包含在基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)類(lèi)型的透皮貼劑中，這在此用途領(lǐng)域是習(xí)知的。
本發(fā)明的化合物也可經(jīng)皮下遞送。
化合物優(yōu)選口服或靜脈給藥。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在此劑型中，將制劑再分成包含適量活性成分的適合大小的單位劑量，例如達(dá)到所需目的的有效量。
制劑單位劑量中的活性化合物的量可根據(jù)具體應(yīng)用變化或調(diào)節(jié)到約1mg至約100mg，優(yōu)選約1mg至約50mg，更優(yōu)選約1mg至約25mg。
所用的實(shí)際劑量可根據(jù)患者的要求、所治療病癥的嚴(yán)重性變化。對(duì)具體情況確定適合劑量方案在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。為方便起見(jiàn)，可根據(jù)需要將總的每日劑量分開(kāi)，并在當(dāng)天分批給藥。
可根據(jù)主治醫(yī)師的判斷，考慮患者的年齡、病癥和身形大小及所治療癥狀的嚴(yán)重性等因素調(diào)節(jié)本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量和頻率?？诜o藥的一般建議日劑量方案為約1mg/天至約500mg/天，優(yōu)選1mg/天至200mg/天，分為2至4個(gè)分開(kāi)劑量。
本發(fā)明的另一方面為一種試劑盒，所述試劑盒包含治療有效量的至少一種式I的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面為一種試劑盒，所述試劑盒包含一定量至少一種式I的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，和一定量至少一種抗癌治療和/或上列抗癌劑，其中所述量的兩種或多種成分產(chǎn)生所需治療效果。
本發(fā)明由以下制劑和實(shí)施例示例說(shuō)明，不應(yīng)將這些制劑和實(shí)施例解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。供選的機(jī)理途徑和類(lèi)似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)。
在提供NMR數(shù)據(jù)時(shí)，1H譜在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上獲得，并報(bào)告為ppm(在Me4Si場(chǎng)下)，括號(hào)內(nèi)顯示質(zhì)子數(shù)，多重性和偶合常數(shù)(赫茲)。在提供LC/MS數(shù)據(jù)時(shí)，分析使用Applied Biosystems API-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱Altech platinum C18，3微米，33mm×7mmID；梯度流0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止。指定保留時(shí)間和觀察的母離子。
以下溶劑和試劑涉及括號(hào)內(nèi)的縮寫(xiě) 薄層層析TLC 二氯甲烷CH2Cl2 乙酸乙酯AcOEt或EtOAc 甲醇MeOH 三氟乙酸酯TFA 三乙胺Et3N或TEA 丁氧基羰基n-Boc或Boc 核磁共振譜NMR 液相色譜質(zhì)譜LCMS 高分辨質(zhì)譜HRMS 毫升mL 毫摩爾mmol 微升μl 克g 毫克mg 室溫或rt(環(huán)境溫度)約25℃ 二甲氧基乙烷DME 制備實(shí)施例1
在N2下將SOCl2(18.5mL)緩慢加入到所述酸(the acid)(50.0g，218mmol)和吡啶(44.0mL)在無(wú)水CH2Cl2(300mL)的攪拌混合物中。將混合物在25℃攪拌20分鐘，然后加入梅鐘(Meldrum)酸(35.0g，243mmol)和DMAP(66.6g，546mmol)，并在N2下將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入Et2O(2L)，混合物用1M HCl(3×500mL)、鹽水(500mL)洗滌，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，并使溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶于MeOH(580ml)，并使混合物回流4小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用10∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到淺黃色油(26.5g，43％)。
制備實(shí)施例2
將制備實(shí)施例1的β-酮酯(20.0g，70.1mmol)和3-氨基吡唑(5.40g，65.0mmol)在無(wú)水甲苯(60mL)的混合物在N2下攪拌并回流24小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用20∶1CH2Cl2/MeOH作為洗脫液。得到白色固體(15.0g，73％)。LC-MS319[M+H]. 制備實(shí)施例3-4 通過(guò)與制備實(shí)施例2中所述基本相同的步驟，由混合3-氨基吡唑與相應(yīng)的β-酮酯制備表1第1欄中給出的化合物。
表1
制備實(shí)施例5
在N2下將Br2(1.06g，6.67mmol)溶于CH2Cl2(5mL)的溶液加入到制備實(shí)施例2的產(chǎn)物(2.12g，6.67mmol)溶于t-BuNH2(20mL)的攪拌溶液。將混合物攪拌18小時(shí)，使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用20∶1CH2Cl2/MeOH作為洗脫液。得到微灰色固體(1.98g，75％)。LC-MS399[M+H]. 制備實(shí)施例6
將制備實(shí)施例5的產(chǎn)物(1.40g，3.53mmol)和N，N-二甲基苯胺(853mg，7.06mmol)及POCl3(6mL)的混合物在50℃攪拌3天。使過(guò)量POCl3蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用20∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到無(wú)色固體泡沫(830mg，57％)。LC-MS417[M+H]. 制備實(shí)施例7-8 通過(guò)與制備實(shí)施例6中所述基本相同的步驟，制備表2第1欄中給出的化合物。
表2

制備實(shí)施例9
在N2下將NBS(2.66g，14.9mmol)溶于無(wú)水CH3CN(20mL)的溶液加入到制備實(shí)施例8的產(chǎn)物(4.00g，14.9mmol)溶于無(wú)水CH3CN(60mL)的攪拌溶液。將混合物攪拌18小時(shí)，使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用30∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到淺黃色固體泡沫(4.90g，94％)。LC-MS348[M+H]. 制備實(shí)施例10
將制備實(shí)施例7的產(chǎn)物(1.00g，3.95mmol)、2.0M NH3(溶于2-丙醇)(20.0mL)和含水濃NH4OH(5.0mL)的混合物在90℃封閉壓力容器中攪拌20小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用7∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。得到淺黃色固體(225mg，28％)。LC-MS235[M+H].Mp＝181-182℃. 制備實(shí)施例11
在N2下將NBS(356mg，2.00mmol)溶于無(wú)水CH3CN(20mL)的溶液加入到制備實(shí)施例10的產(chǎn)物(468mg，2.00mmol)溶于無(wú)水CH3CN(10mL)和CH2Cl2(10mL)的攪拌溶液。將混合物攪拌4小時(shí)，使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用2∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到白色固體(530mg，85％)。LC-MS313[M].Mp＝150-152℃. 制備實(shí)施例12
將制備實(shí)施例11的產(chǎn)物(100mg，0.32mmol)、2.0M NH3(溶于2-丙醇)(2.0mL)和含水濃NH4OH(0.5mL)的混合物在80℃封閉壓力容器中攪拌24小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用10∶1CH2Cl2/MeOH作為洗脫液。得到白色固體(13mg，14％)。LC-MS284[M+].Mp＝209-211℃. 制備實(shí)施例13
將制備實(shí)施例11的產(chǎn)物(100mg，0.32mmol)和2.0M Me2NH(溶于THF)(5.0mL)的混合物在60℃封閉壓力容器中攪拌72小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用10∶1CH2Cl2/MeOH作為洗脫液。得到白色固體(5mg，5％)。LC-MS313[M+H].Mp＝215-217℃. 制備實(shí)施例14 通過(guò)與制備實(shí)施例13中所述基本相同的步驟，只用溶于THF的MeNH2溶液制備以下給出的化合物。

白色固體，LC-MS298[M+].Mp＝222-224℃. 制備實(shí)施例15
在N2下將制備實(shí)施例11的產(chǎn)物(200mg，0.64mmol)和乙二胺(0.10ml)在二氧雜環(huán)己烷(2.0mL)的混合物在90℃攪拌24小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用4∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。得到白色固體(101mg，48％)。LC-MS329[M+2H].Mp＝215-217℃. 制備實(shí)施例16
在N2下將制備實(shí)施例11的產(chǎn)物(200mg，0.64mmol)和1-甲基哌嗪(0.40mL)的混合物在100℃攪拌72小時(shí)。使過(guò)量的1-甲基哌嗪蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用20∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。得到白色固體(155mg，66％)。LC-MS367[M+].Mp＝122-125℃. 制備實(shí)施例17
在0℃將1.0M LiAlH4(溶于THF)(0.22mL)加入到制備實(shí)施例11的產(chǎn)物(150mg，0.48mmol)溶于THF(8.0mL)的攪拌溶液。在0℃將混合物攪拌30分鐘，隨后再加入1.0M LiAIH4(溶于THF)(0.80mL)。在0℃將混合物攪拌20分鐘，隨后用MeOH(4mL)猝滅反應(yīng)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用20∶1CH2Cl2/MeOH作為洗脫液。得到白色固體(59mg，45％)。LC-MS271[M+].Mp＝234-1236℃. 制備實(shí)施例18
將制備實(shí)施例9的產(chǎn)物(500mg，1.45mmol)、2.0M NH3(溶于2-丙醇)(10.0mL)和含水濃NH4OH(2.5mL)的混合物在70℃封閉壓力容器中攪拌24小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用8∶1CH2Cl2/MeOH作為洗脫液。得到白色固體(151mg，35％)。LC-MS299[M+H].Mp＝211-213℃. 制備實(shí)施例19
將制備實(shí)施例2的產(chǎn)物(12.50g，39.3mmol)、N，N-二甲基苯胺(15.5mL)和POCl3(125mL)的混合物在25℃攪拌4天。使過(guò)量POCl3蒸發(fā)，并將殘余物倒入飽和含水NaHCO3(600mL)。然后將混合物用CH2Cl2(3×200mL)萃取，合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，并使溶劑蒸發(fā)。殘余物由柱層析在硅膠上純化，用8∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到淺黃色蠟(9.41g，71％)。LC-MS337[M+]. 制備實(shí)施例20
將制備實(shí)施例19的產(chǎn)物(8.00g，23.8mmol)、2.0M NH3(溶于2-丙醇)(50mL)和含水濃NH4OH(5mL)的混合物在70℃封閉壓力容器中攪拌28小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用10∶1CH2Cl2/MeOH作為洗脫液。得到白色固體(7.40g，98％)。LC-MS318[M+H]. 制備實(shí)施例21
將Br2(15.2g，95.2mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(100mL)的溶液滴加到制備實(shí)施例20的胺(30.2g，95.2mmol)溶于t-BuNH2(300mL)和CH2Cl2(100mL)的攪拌溶液中。將混合物在25℃攪拌20小時(shí)，使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用40∶1CH2Cl2/MeOH作為洗脫液。得到白色固體(29.8g，79％)。LC-MS396[M+]. 制備實(shí)施例22
將制備實(shí)施例21的產(chǎn)物(2.50g，631mmol)、SEMCl(3.69g，22.1mmol)和二異丙基乙基胺(5.70g，44.2mmol)在無(wú)水1，2-二氯乙烷(20mL)的混合物在N2下攪拌并回流6小時(shí)。然后將混合物倒入飽和含水NaHCO3溶液(250mL)，用CH2Cl2(3×50mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用80∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到微黃色油(1.60g，39％)。
制備實(shí)施例23
將制備實(shí)施例22的產(chǎn)物(200mg，0.31mmol)、2-噻吩基硼酸(59mg，0.46mmol)、Pd[PPh3]4(35mg，0.03mmol)和Na2CO3(99mg，0.93mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和H2O(0.6mL)的混合物在N2下攪拌并回流72小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用10∶1己烷/EtOAc作為洗脫液。得到微黃色蠟(54mg，27％)。
制備實(shí)施例24
在N2下將NBS(13mg，0.075mmol)溶于無(wú)水CH3CN(1mL)的溶液加入到制備實(shí)施例23的產(chǎn)物(53mg，0.080mmol)溶于無(wú)水CH3CN(1mL)的攪拌溶液中。將混合物攪拌1小時(shí)，使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用10∶1己烷/EtOAc作為洗脫液。得到微黃色蠟(36mg，66％)。
制備實(shí)施例25
將制備實(shí)施例24的產(chǎn)物(35mg，0.048mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(15mg，0.071mmol)、Pd[PPh3]4(6mg，0.005mmol)和Na2CO3(20mg，0.071mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.5mL)和H2O(0.3mL)的混合物在N2下攪拌并回流20小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用2∶1己烷/EtOAc作為洗脫液。得到黃色蠟(10mg，29％)。
制備實(shí)施例26
將制備實(shí)施例25的產(chǎn)物(10mg)和3N含水HCl(0.5mL)在EtOH(0.5mL)的混合物在60℃攪拌1.5小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，將Na2CO3(100mg)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(0.5mL)加到殘余物，并在N2下將混合物攪拌15分鐘。然后將其裝到柱上，由柱層析在硅膠上純化，用10∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。得到白色固體(4mg，80％)。LC-MS380[M+H].Mp＝241-243℃. 制備實(shí)施例27-36 通過(guò)與制備實(shí)施例23-26中所述基本相同的步驟次序，Suzuki偶合只使用第1欄中給出的不同硼試劑，利用制備實(shí)施例22的中間體制備表3第2欄中給出的化合物。
表3


制備實(shí)施例37
將制備實(shí)施例22的產(chǎn)物(400mg，0.62mmol)、所述乙烯基硼酸酯(143mg，0.93mmol)、Pd[PPh3]4(68mg，0.06mmol)和Na2CO3(262mg，2.48mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(6mL)和H2O(1.2mL)的混合物在N2下攪拌并回流48小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用6∶1己烷/EtOAc作為洗脫液。得到微黃色蠟(312mg，85％)。
制備實(shí)施例38
將制備實(shí)施例37的產(chǎn)物(150mg)和10％Pd/C(70mg)在EtOAc(5mL)的混合物在H2氣氛下攪拌72小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用5∶1己烷/EtOAc作為洗脫液。得到微黃色蠟(118mg，79％)。
制備實(shí)施例39
通過(guò)與制備實(shí)施例24-26中所述基本相同的步驟次序，從制備實(shí)施例38的化合物開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。LC-MS326[M+H].Mp＝76-78℃. 制備實(shí)施例40
將制備實(shí)施例20的產(chǎn)物(2.00g，6.30mmol)、SEMCl(3.69g，22.10mmol)和二異丙基乙基胺(5.70g，44.20mmol)在無(wú)水1，2-二氯乙烷(20mL)的混合物在N2下攪拌并回流2小時(shí)。然后將混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(100mL)，用CH2Cl2(3×30mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用15∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到微黃色油(2.76g，76％)。
制備實(shí)施例41
在N2下將N-碘代琥珀酰亞氨(0.90g，4.00mmol)溶于無(wú)水CH3CN(10mL)的溶液加入到制備實(shí)施例40的產(chǎn)物(2.50g，4.33mmol)溶于無(wú)水CH3CN(10mL)的攪拌溶液中。將混合物攪拌1小時(shí)，使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用40∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到微黃色蠟(2.57g，92％)。
制備實(shí)施例42
將制備實(shí)施例41的產(chǎn)物(1.50g，2.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.89g，4.26mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(171mg，0.21mmol)和K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(6mL)的混合物在N2下攪拌并回流3小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用5∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到黃色蠟(1.13g，81％)。
制備實(shí)施例43
將制備實(shí)施例42的產(chǎn)物(1.00g)和3N含水HCl(20mL)在EtOH(20mL)的混合物在60℃攪拌1.5小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，將Na2CO3(2.0g)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(20mL)加到殘余物，并在N2下將混合物攪拌15分鐘。然后將其裝到柱上，由柱層析在硅膠上純化，用6∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。得到白色固體(405mg，90％)。LC-MS298[M+H]. 制備實(shí)施例44
將Boc2O(441mg，2.02mmol)加入到制備實(shí)施例43的產(chǎn)物(500mg，1.68mmol)和三乙胺(2.0mL)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)的攪拌溶液。將混合物在25℃攪拌18小時(shí)，然后倒入飽和NaHCO3水溶液(60mL)，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用20∶1CH2Cl2/MeOH作為洗脫液。得到淺黃色固體(670mg，100％)。LC-MS398[M+H]. 制備實(shí)施例45
將Br2(191mg，1.19mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(4mL)的溶液滴加到制備實(shí)施例44的產(chǎn)物(500mg，1.26mmol)溶于t-BuNH2(10mL)和CH2Cl2(5mL)的攪拌溶液中。將混合物在25℃攪拌20小時(shí)，使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用1∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到白色固體(415mg，73％)。LC-MS476[M+]. 制備實(shí)施例46
將制備實(shí)施例45的產(chǎn)物(410mg，0.86mmol)、SEMCl(503mg，3.01mmol)和二異丙基乙基胺(777mg，6.02mmol)在無(wú)水1，2-二氯乙烷(4mL)的混合物在N2下攪拌并回流20小時(shí)。然后將混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(60mL)，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用7∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到微黃色蠟(214mg，34％)。
制備實(shí)施例47
將制備實(shí)施例46的產(chǎn)物(100mg，0.14mmol)、氰化三丁基錫(63mg，0.20mmol)和Pd[PPh3]4(16mg，0.014mmol)在無(wú)水二氧雜環(huán)己烷(2mL)的混合物在N2下在100℃攪拌20小時(shí)。然后將雙(三-叔丁基膦)合鈀(40mg，0.078mmol)加入到混合物，并將混合物在N2下在100℃攪拌另外24小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用6∶1己烷/EtOAc作為洗脫液。得到微黃色蠟(48mg，51％)。LC-MS683[M+H]. 制備實(shí)施例48
將制備實(shí)施例47的產(chǎn)物(48mg)和3N含水HCl(1.0mL)在EtOH(1.0mL)的混合物在60℃攪拌1小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，將Na2CO3(200mg)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(1.0mL)加到殘余物，并在N2下將混合物攪拌15分鐘。然后將其裝到柱上，由柱層析在硅膠上純化，用8∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。得到白色固體(13mg，57％)。LC-MS323[M+H].Mp＝101-105℃. 制備實(shí)施例49
將制備實(shí)施例46的產(chǎn)物(400mg，0.54mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(294mg，0.81mmol)和Pd[PPh3]4(62mg，0.054mmol)在無(wú)水二氧雜環(huán)己烷(8mL)的混合物在N2下在100℃攪拌72小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用6∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。得到微黃色蠟(326mg，83％)。
制備實(shí)施例50-51 通過(guò)與制備實(shí)施例49中所述基本相同的步驟，Stille偶合只使用第1欄中給出的不同錫試劑，利用制備實(shí)施例46的中間體制備表4第2欄中給出的化合物。
表4

制備實(shí)施例52
將制備實(shí)施例49的產(chǎn)物(320mg)和3N含水HCl(3mL)在EtOH(3mL)的混合物在60℃攪拌1.5小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，將NaHCO3(2.0g)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(7mL)加到殘余物，并在N2下將混合物攪拌15分鐘。然后將其裝到柱上，由柱層析在硅膠上純化，用12∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。得到白色固體(120mg，81％)。LC-MS340[M+H].Mp＝93-97℃. 制備實(shí)施例53a(異構(gòu)體1)和53b(異構(gòu)體2)
將NaBH4(16mg，0.44mmol)加入到制備實(shí)施例52的產(chǎn)物(30mg，0.088mmol)溶于無(wú)水MeOH(3mL)的攪拌溶液。在N2下將混合物攪拌60分鐘，使溶劑蒸發(fā)，殘余物由制備TLC層析在硅膠上純化，用5∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。得到兩種異構(gòu)體。
異構(gòu)體1(較小極性)白色固體(5mg)；Mp＝130-133℃；LC-MS342[M+H]. 異構(gòu)體2(較大極性)白色固體(6mg)；Mp＝199-202℃；LC-MS342[M+H]. 制備實(shí)施例54
將制備實(shí)施例52的產(chǎn)物(40mg，0.12mmol)、NH2OH.HCl(10mg，0.14mmol)和三乙胺(0.20mL)在1，2-二氯乙烷(1mL)和MeOH(1mL)的混合物在25℃封閉燒瓶中攪拌20小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由制備TLC層析在硅膠上純化，用5∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。得到微黃色固體(10mg，24％)。LC-MS355[M+H].Mp＝228-230℃. 制備實(shí)施例55
將制備實(shí)施例51的產(chǎn)物(55mg)和3N含水HCl(2.8mL)在EtOH(2.8mL)的混合物在60℃攪拌1.5小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，將Na2CO3(0.3g)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(4mL)加到殘余物，并在N2下將混合物攪拌15分鐘。然后將其裝到制備TLC板上，由制備TLC在硅膠上純化，用10∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。得到黃色蠟(12mg，48％)。LC-MS354[M+H]. 制備實(shí)施例56
通過(guò)與制備實(shí)施例55中所述基本相同的步驟，從制備實(shí)施例50的產(chǎn)物開(kāi)始制備化合物。黃色蠟.LC-MS416[M+H]. 制備實(shí)施例57
將制備實(shí)施例51的產(chǎn)物(64mg)在TFA(0.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物在25℃攪拌1小時(shí)。將甲苯(5mL)加入到混合物，并使溶劑蒸發(fā)。將NaHCO3(0.3g)和6∶1CH2Cl2/MeOH的混合物(4mL)加到殘余物，并在N2下將混合物攪拌15分鐘。然后將其裝到制備TLC板上，由制備TLC在硅膠上純化，用10∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。得到白色半固體(13mg，42％)。LC-MS336[M+H]. 制備實(shí)施例58
將制備實(shí)施例45的產(chǎn)物(1.0eq.)、氯甲基乙基醚(4.0eq.)和二異丙基乙基胺(8.0eq.)在無(wú)水1，2-二氯乙烷的混合物在N2下攪拌并回流20小時(shí)。然后將混合物倒入飽和含水NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾。使溶劑蒸發(fā)，殘余物由柱層析在硅膠上純化，用7∶1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫液。
制備實(shí)施例59
將制備實(shí)施例58的產(chǎn)物(1.0eq.)、CF3SiEt3(3.6eq.)、KF(3.6eq.)和CuI(4.5eq.)在DMF的混合物在80℃封閉壓力容器中攪拌3天。加入CH2Cl2，混合物通過(guò)Celite過(guò)濾，使溶劑蒸發(fā)，將殘余物層析，得到產(chǎn)物。
制備實(shí)施例60
將制備實(shí)施例59的產(chǎn)物和3N含水HCl及EtOH的混合物在60℃攪拌1.5小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，將NaHCO3和6∶1CH2C12/MeOH的混合物加到殘余物，并在N2下將混合物攪拌15分鐘。然后將其裝到制備TLC板上，由制備TLC在硅膠上純化，用10∶1CH2Cl2/7N NH3(溶于MeOH)作為洗脫液。
制備實(shí)施例61
將苯基丙二酸二乙酯(diethyl phenyl malonate)(2.0g，8.5mmol)、3-氨基吡唑(0.7g，1.0eq.)和三-N-丁基胺(2.2mL，1.1eq.)加熱到180℃經(jīng)歷4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并在EtOAc中漿化過(guò)夜。將混合物過(guò)濾并在真空中干燥，得到白色固體(2.98g)。將此固體溶于POCl3(20mL)，加入二甲基苯胺(4mL)，并將反應(yīng)混合物加熱到回流過(guò)夜。將所得溶液冷卻到室溫，并倒入冰(400g)中。得到的混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)相用H2O(5×150mL)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用快速層析純化，用8％EtOAc的己烷溶液作為洗脫液，得到棕褐色固體(0.35g，16％收率)。
制備實(shí)施例62-63 按照如制備實(shí)施例1所述的步驟，但利用表4.1中的市售取代的丙二酸二乙酯(如表中所示)與3-氨基吡唑，制備取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(產(chǎn)物)。
表4.1
制備實(shí)施例64
將NBS(0.26g，1.46mmol)一次性加入到制備實(shí)施例61的5，7-二氯加合物(0.35g，1.33mmol)溶于CH3CN的0℃溶液。將混合物在0℃攪拌3小時(shí)，并在減壓下濃縮。使粗產(chǎn)物在Et2O(7mL)和H2O(2mL)之間分配，并且將各層分離。有機(jī)層依次用H2O(1×2mL)和鹽水(2×2mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到灰白色固體(0.42g，90％收率)，該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。LC-MS[M+H]＝344.0；95％純度. 制備實(shí)施例65-66 按照如制備實(shí)施例64所述的步驟，但利用表4.1中的5，7-二氯加合物(如表中所示)，制備取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(產(chǎn)物)。
表4.2
制備實(shí)施例67
將2M NH3(溶于IPA)(5mL)和濃NH4OH(2ml)加入到填充制備實(shí)施例64的5，7-二氯加合物(0.40g，1.16mmol)和攪拌棒的壓力管中。將管密封，并加熱到80℃。將混合物攪拌l2小時(shí)，冷卻到室溫，并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用制備薄層層析(6×1000μM板)純化，用30∶1CH2Cl2/MeOH(7M NH3)混合物作為洗脫液，得到白色固體(0.15g，41％收率)，mp＞210℃。LC-MS325.1[M+H] 實(shí)施例68-69 按照如制備實(shí)施例67所述的步驟，但利用表4.2中的5，7-二氯加合物(如表中所示)，制備取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(產(chǎn)物)(表4.3)。
表4.3
制備實(shí)施例70
將NaHCO3(78mg，0.93mmol)加入到實(shí)施例67的7-氨基加合物(0.10g，0.31mmol)在NMP(1.5mL)的混合物，隨后加入(S)-(-)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(86mg，0.46mmol)。將混合物附上回流冷凝器，并加熱到140℃。將混合物攪拌14小時(shí)，冷卻到室溫，并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用制備薄層層析(6×1000μM板)純化，用35∶1CH2Cl2/MeOH混合物作為洗脫液，得到黃/棕色固體(68mg，46％收率)。LC-MS[M+H]＝475.1；92％純度. 制備實(shí)施例71-72 按照制備實(shí)施例70所述的步驟，但利用表4.3中的5，7-二氯加合物(如表中所示)，制備取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(產(chǎn)物)(表4.4)。
表4.4
實(shí)施例73
將TFA(0.5mL)滴加到制備實(shí)施例70的7-氨基加合物(68mg，0.14mmol)在CH2Cl2(2mL)的0℃混合物。將所得混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，并在減壓下濃縮。使粗物質(zhì)在EtOAc(5mL)和飽和含水Na2CO3(2mL)之間分配，并將各層分離。水層用EtOAc(2×5mL)萃取，并將有機(jī)層合并。將有機(jī)層用鹽水(1×3mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用制備薄層層析(4×1000μM板)純化，用15∶1CH2Cl2/MeOH(7M NH3)混合物作為洗脫液，得到淺棕褐色固體(40mg，46％收率)，mp 167-170℃；LC-MS375[M+H]。
實(shí)施例74-75 按照實(shí)施例73所述的步驟，但利用表4.4中的Boc加合物(如表中所示)，制備取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(產(chǎn)物)(表4.5)。
表4.5
測(cè)定 CHK1 SPA測(cè)定 開(kāi)展體外測(cè)定利用在桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)的重組His-CHK1作為酶源，用基于CDC25C的生物素化肽作為底物(生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR)。
材料和試劑 1)CDC25C Ser 216C-末端生物素化肽底物(25mg)，在-20℃儲(chǔ)存，委托合成(Custom Synthesis)(Research Genetics)生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4MW 2)His-CHK1，在House lot P976中，235ug/mL，在-80℃儲(chǔ)存 3)D-PBS(無(wú)CaCl和MgCl)GIBCO，Cat.#14190-144 4)SPA珠粒Amersham，Cat.#SPQ0032500mg/瓶 將10ml D-PBS加入到500mg SPA珠粒，以產(chǎn)生50mg/ml工作濃度。在4℃儲(chǔ)存。在水合后2星期內(nèi)使用。
5)96-孔白色微量培養(yǎng)板，具有粘結(jié)的GF/B濾器Packard，Cat.#6005177 6)Top seal-A 96孔粘合膜Perkin Elmer，Cat.#6005185 7)96-孔非粘合白色聚苯乙烯板Corning，Cat.#6005177 8)MgCl2Sigma，Cat.#M-8266 9)DTTPromega，Cat.#V3155 10)ATP，在4℃儲(chǔ)存Sigma，Cat.#A-5394 11)γ33P-ATP，1000-3000Ci/mMolAmersham，Cat.#AH9968 12)NaClFisher Scientific，Cat.#BP358-212 13)H3PO4 85％Fisher，Cat.#A242-500 14)Tris-HCL pH 8.0Bio-Whittaker，Cat.#16-015V 15)Staurosporine，100ugCALBIOCHEM，Cat.#569397 16)Hypure Cell Culture Grade Water(高純細(xì)胞培養(yǎng)級(jí)水)，500mLHyClone，Cat.#SH30529.02 反應(yīng)混合物 1)激酶緩沖劑50mM Tris pH 8.0；10mM MgCl2；1mM DTT 2)His-CHK1，在House lot P976中，MW～30KDa，在-80℃儲(chǔ)存。
需要6nM產(chǎn)生～5,000CPM陽(yáng)性對(duì)照。對(duì)于1個(gè)板(100rxn)在2mL激酶緩沖劑中稀釋8uL 235ug/mL(7.83uM)儲(chǔ)備液。這制備31nM混合物。加入20uL/孔。這得到6nM最終反應(yīng)濃度。
3)CDC25C生物素化肽 將CDC25C稀釋成1mg/mL(385uM)儲(chǔ)備液，并在-20℃儲(chǔ)存。對(duì)于1個(gè)板(100rxn)在2mL激酶緩沖劑中稀釋10uL 1mg/mL肽儲(chǔ)備液。這制備1.925uM混合物。加入20uL/rxn。這得到385nM最終反應(yīng)濃度。
4)ATP混合物 對(duì)于1個(gè)板(100rxn)在5mL激酶緩沖劑中稀釋10uL的1mMATP(非標(biāo)記(cold))儲(chǔ)備液和2uL新鮮P33-ATP(20uCi)。這得到2uMATP(非標(biāo)記)溶液；加入50uL/孔使反應(yīng)開(kāi)始。最終體積為100ul/rxn，因此最終反應(yīng)濃度為1uM ATP(非標(biāo)記)和0.2uCi/rxn。
5)終止液 對(duì)1個(gè)板加入10mL洗滌緩沖劑2(2M NaCl 1％H3PO4)1mL SPA珠漿(50mg)；加入100uL/孔。
6)洗滌緩沖劑12M NaCl 7)洗滌緩沖劑22M NaCl，1％H3PO4 測(cè)定步驟 *用于測(cè)定的總反應(yīng)體積。**反應(yīng)終止時(shí)的最終反應(yīng)體積(終止液加入后)。
1)將化合物在水/10％DMSO中稀釋到所需濃度-這得到在rxn中1％最終DMSO濃度。將10μL/rxn分配到適合的孔中。將10uL10％DMSO加入陽(yáng)性(CHK1+CDC25C+ATP)和陰性(CHK1+ATP(唯一))對(duì)照孔。
2)在冰上將酶解凍-將酶在激酶緩沖劑中稀釋到適合濃度(見(jiàn)反應(yīng)混合物)，并將20uL分配到每個(gè)孔。
3)在冰上將生物素化底物解凍，并在激酶緩沖劑中稀釋(見(jiàn)反應(yīng)混合物)。加入20uL/孔，陰性對(duì)照孔除外。陰性對(duì)照將20uL激酶緩沖劑加入這些孔中。
4)在激酶緩沖劑中稀釋ATP(非標(biāo)記)和P33-ATP(見(jiàn)反應(yīng)混合物)。加入50uL/孔，以使反應(yīng)開(kāi)始。
5)使反應(yīng)在室溫進(jìn)行2小時(shí)。
6)通過(guò)加入100uL SPA珠/終止液使反應(yīng)終止(見(jiàn)反應(yīng)混合物)，并在收獲前培育15分鐘。
7)將空白Packard GF/B濾板放入真空過(guò)濾裝置(Packard板式收獲器)，并將200mL水吸過(guò)過(guò)濾裝置，以使系統(tǒng)濕潤(rùn)。
8)將空白取出，并放在Packard GF/B濾板中。
9)將反應(yīng)物吸過(guò)濾板。
10)洗滌各洗滌200ml；1X用2M NaCl；1X用2MNaCl/1％H3PO4 11)使濾板干燥15分鐘。
12)將TopSeal-A粘合劑放在濾板頂部上。
13)在Top Count中運(yùn)行濾板 設(shè)置數(shù)據(jù)模式CPM 放射性核素手動(dòng)SPAP33 閃爍器Liq/plast 能量范圍低 IC50測(cè)定劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)是根據(jù)抑制化合物的8點(diǎn)連續(xù)稀釋所得出的抑制數(shù)據(jù)(一式兩份)作圖。將化合物的濃度對(duì)％激酶活性作圖，而激酶活性是通過(guò)將經(jīng)處理樣品的CPM除以未處理樣品的CPM計(jì)算而求得。為得到IC50值，再將劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)擬合至標(biāo)準(zhǔn)S曲線(xiàn)，并通過(guò)非線(xiàn)性回歸分析求出IC50值。
CDK2測(cè)定 桿狀病毒的構(gòu)建通過(guò)PCR將細(xì)胞周期蛋白A和E克隆至pFASTBAC(Invitrogen)中，并在氨基端添加GluTAG序列(EYMPME)，以允許在抗GluTAG親和柱上進(jìn)行純化。表達(dá)的蛋白質(zhì)大小約46kDa(細(xì)胞周期蛋白E)和50kDa(細(xì)胞周期蛋白A)。也通過(guò)PCR將CDK2克隆至pFASTBAC中，并在羧基端添加血凝素表位標(biāo)記(YDVPDYAS)。表達(dá)的蛋白質(zhì)大小約34kDa。
酶的制備將表達(dá)細(xì)胞周期蛋白A、E和CDK2的重組桿狀病毒在感染復(fù)數(shù)(MOI)為5時(shí)，感染SF9細(xì)胞，歷經(jīng)48小時(shí)。細(xì)胞通過(guò)1000RPM離心10分鐘而收獲。將含細(xì)胞周期蛋白(E或A)的沉淀與含CDK2的細(xì)胞沉淀合并，然后在冰上，在五倍于沉淀體積的含有50mM Tris pH 8.0，0.5％NP40，1mM DTT和蛋白酶/磷酸酶抑制劑的裂解緩沖液(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)中，裂解30分鐘。將混合物攪拌30-60分鐘，以促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白-CDK2復(fù)合物形成。然后，將混合的裂解物在15000RPM離心10分鐘，保留上清液。再用5ml抗GluTAG珠(用于一升SF9細(xì)胞)捕獲細(xì)胞周期蛋白-CDK2復(fù)合物。將結(jié)合的珠子在裂解緩沖液中洗滌三次。蛋白質(zhì)用含有100-200ug/ml GluTAG肽的裂解緩沖液競(jìng)爭(zhēng)性洗脫。洗脫液在2升含有50mM Tris pH 8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100uM原釩酸鈉和20％甘油的激酶緩沖液中透析過(guò)夜。將酶等分貯存于-70℃。
體外激酶試驗(yàn)CDK2激酶試驗(yàn)(細(xì)胞周期蛋白A依賴(lài)性或E依賴(lài)性)是在低蛋白質(zhì)結(jié)合96孔板(Corning公司，Corning，New York)中進(jìn)行。將酶在含有50mM Tris pH 8.0、10mM MgCl2、1mM DTT及0.1mM原釩酸鈉的激酶緩沖液中稀釋至終濃度為50μg/ml。這些反應(yīng)所用的底物是衍生自組蛋白H1的生物素化肽(得自Amersham，UK)。使底物在冰上融化，然后用激酶緩沖液稀釋至2μM。將化合物用10％DMSO稀釋至所需濃度。對(duì)于各激酶反應(yīng)，將20μl 50μg/ml酶溶液(1μg酶)與20μl 1μM底物溶液混合，然后與各孔中的10μl稀釋化合物混合，進(jìn)行測(cè)試。通過(guò)加入50μl 4μM ATP和1μCi 33P-ATP(得自Amersham，UK)開(kāi)始激酶反應(yīng)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1小時(shí)。通過(guò)加入200μl含有0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mM EDTA和5mg/ml鏈霉抗生物素包被的SPA珠的終止緩沖液(得自Amersham，UK)，歷經(jīng)15分鐘，使反應(yīng)停止。然后，用Filtermate通用收集器(Packard/PerkinElmer Life Sciences)，將SPA珠捕獲在96孔GF/B濾板(Packard/PerkinElmer Life Sciences)上。珠子用2M NaCl洗滌兩次，再用含1％磷酸的2M NaCl洗滌兩次，以消除非特異性信號(hào)。接著，用TopCount 96孔液體閃爍計(jì)數(shù)器(得自Packard/Perkin Elmer Life Sciences)，測(cè)定放射性信號(hào)。
IC50測(cè)定劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)是根據(jù)抑制化合物的8點(diǎn)連續(xù)稀釋所得出的抑制數(shù)據(jù)(一式兩份)作圖。將化合物的濃度對(duì)％激酶活性作圖，而激酶活性是通過(guò)將經(jīng)處理樣品的CPM除以未處理樣品的CPM計(jì)算而求得。為得到IC50值，再將劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)擬合至標(biāo)準(zhǔn)S曲線(xiàn)，并通過(guò)非線(xiàn)性回歸分析求出IC50值。
本發(fā)明的一些非限制示例化合物的CHK1和CDK2/細(xì)胞周期蛋白A IC50值顯示于表6中。
表6




如以上測(cè)定值所示，本發(fā)明表6中的化合物顯示優(yōu)良Chk1抑制性質(zhì)。
盡管已關(guān)于上述具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但許多替代、改進(jìn)和其他變化對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)。所有這些替代、改進(jìn)和變化在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物
或式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中
R2選自鹵素、-CF3、-CN、-SR6、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、炔基烷基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、
其中對(duì)R2所示的各個(gè)烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基和炔基烷基以及以上緊接所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-C(＝N-OH)、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分；
R3選自H、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、CF3、-C(O)N(R5R6)、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基；
其中對(duì)R3所示的各個(gè)烷基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-C(＝N-OH)、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分；
R4選自-CF3、-CN、-NR5R6a、-(CR5R11)pC(O2)R6、-(CR5R11)pC(O)NR5R10、-C(O)-N(R5R10)、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-C(O)R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烯基、烯基(用烷氧基取代的)、羥烷基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、取代的烷基、環(huán)烷基、
其中R4的各個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、稠合的芳基、雜芳基和稠合的雜芳基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(R5)(＝N-OR5)、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分，并且其中R4的取代的烷基獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)以上部分取代；
R5為H、烷基、芳基或環(huán)烷基；
R6選自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)烷基、烯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R6a選自烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)烷基、烯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R6b選自烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)烯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-C(＝N-OH)和-N(R5)C(O)NR5R10；
R7選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜環(huán)基，其中每個(gè)烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、芳基、芳基烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基和雜環(huán)基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8選自R6、-OR6、-NR5R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、雜環(huán)基、-S(O2)R7和
R9選自鹵素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-C(＝N-OH)、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；并且
R10選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R11、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R11、-C(O)R5、-C(＝N-OH)、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R11、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R11；
或者任選地(i)-NR5R10部分中的R5和R10或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可一起結(jié)合成環(huán)烷基或雜環(huán)基部分，并且每個(gè)環(huán)烷基或雜環(huán)基部分為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代；
R11為H、鹵素或烷基；
m為0至4；
n為1至4；并且
p為1至4；
其條件為
(1)當(dāng)R2為烷基、羧基、苯基或環(huán)烷基時(shí)，R3選自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、炔基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)炔基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分為未取代或獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自-CN、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
(2)當(dāng)R2為鹵素時(shí)，R3選自-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分；并且
(3)在R2為NH2時(shí)，R3不為甲基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、炔基烷基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、
其中R2的各個(gè)烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基和炔基烷基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自-CF3、-CN、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、炔基烷基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、取代的烷基、
其中R2的各個(gè)烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基和炔基烷基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分，并且取代的烷基獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)以上部分取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自鹵素、-NO2、-NR5R6a、-C(O)R6、-SR6、-N(R5)C(O)NR5R10、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基炔基、雜芳基，其中R2的各個(gè)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基炔基和雜芳基可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中在R2為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、茚滿(mǎn)基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氫-1，2-苯并吡喃基或萘滿(mǎn)基時(shí)，R3選自-NR5R6a，其條件為R5和R6a不為C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基、-C(O)N(R5R6)、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、取代的烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、取代的烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為用1-3個(gè)可相同或不同且分別獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的芳基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為用1-3個(gè)可相同或不同且分別獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的雜芳基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、取代的烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OP5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分，并且其中所述取代的烷基用一個(gè)或多個(gè)以上部分取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、烷基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、取代的烷基、
其中對(duì)R3所示的各個(gè)環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、取代的烷基以及其結(jié)構(gòu)緊接以上所示的雜環(huán)部分獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自-CN、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自-NR5R6a、-C(O)N(R5R6)、
其中其結(jié)構(gòu)緊接以上對(duì)R3所示的各個(gè)雜環(huán)部分可為未取代或任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR11R11)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR5R11)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，其條件為在雜環(huán)基環(huán)上沒(méi)有鄰接氮原子的碳攜帶-OR5部分。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為-NR5R6a，其條件為R5為芳基，并且R6a選自烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中各個(gè)烷基、烯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R5R11)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR5R11)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自-CF3、-CN、-NR5R10a、-(CR5R11)pC(O2)R6、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-C(O)-N(R5R10)、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、取代的烷基、
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自-CF3、-NR5R6a、-OR6b、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(O)NR5R10、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、稠合的芳基、雜芳基、稠合的雜芳基、
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自-(CR5R11)pC(O2)R6、-(CR5R11)pC(O)NR5R10、羥烷基、-C(O)N(R5R10)、芳基、
其中R4的一個(gè)或多個(gè)芳基和/或一個(gè)或多個(gè)雜芳基可為未取代或任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為用1-3個(gè)可相同或不同且分別獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的芳基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為用1-3個(gè)可相同或不同且分別獨(dú)立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的雜芳基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自
24.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
25.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥處于純化形式。
26.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥處于分離形式。
27.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
28.權(quán)利要求27的藥物組合物，所述組合物進(jìn)一步包含不同于權(quán)利要求1的化合物的一種或多種抗癌劑。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中一種或多種抗癌劑選自細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、CPT-11、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5FU、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、它賽瓦、抗EGFR抗體、格列衛(wèi)、甘樂(lè)能、阿糖胞苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺制劑、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博來(lái)霉素、放線(xiàn)菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來(lái)曲唑、卡培他濱、瑞羅沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、貝克薩、萬(wàn)珂、吉維林、三仙諾、希羅達(dá)、長(zhǎng)春瑞濱、卟吩姆、愛(ài)必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、群司珠單抗、列若唑、氟維司群、依西美坦、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、阿侖珠單抗、氯法拉濱、克拉屈濱、阿非迪霉素、美羅華、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、tezacitabine、Sml1、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP和MDL-101，731。
30.治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于抑制一種或多種細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶。
31.治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶治療一種或多種疾病。
32.(i)治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥和(ii)不同于權(quán)利要求1的化合物的抗癌劑的組合用于制備藥物的用途，所述藥物用于通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶治療一種或多種疾病。
33.權(quán)利要求30、31或32中任一項(xiàng)的用途，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶為CDK1。
34.權(quán)利要求30、31或32中任一項(xiàng)的用途，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶為CDK2。
35.權(quán)利要求31或32的用途，其中所述疾病選自
膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；
白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性和慢性骨髓白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞白血??；
纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；
星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和施萬(wàn)細(xì)胞瘤；
黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
36.權(quán)利要求30、31或32中任一項(xiàng)的用途，所述用途進(jìn)一步包括放射治療。
37.權(quán)利要求32的用途，其中所述抗癌劑選自細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、CPT-11、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5FU、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、它賽瓦、抗EGFR抗體、格列衛(wèi)、甘樂(lè)能、阿糖胞苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺制劑、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、ELOXATINTM、噴司他丁、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博來(lái)霉素、放線(xiàn)菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來(lái)曲唑、卡培他濱、瑞羅沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、貝克薩、萬(wàn)珂、吉維林、三仙諾、希羅達(dá)、長(zhǎng)春瑞濱、卟吩姆、愛(ài)必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、群司珠單抗、列若唑、氟維司群、依西美坦、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、阿侖珠單抗、氯法拉濱、克拉屈濱、阿非迪霉素、美羅華、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、tezacitabine、Sml1、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP和MDL-101，731。
38.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于抑制患者的一種或多種限制點(diǎn)激酶。
39.至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于通過(guò)抑制患者的限制點(diǎn)激酶治療疾病或減緩疾病的進(jìn)程。
40.(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥和(ii)抗癌劑的組合用于制備藥物的用途，所述藥物用于通過(guò)抑制限制點(diǎn)激酶治療一種或多種疾病。
41.權(quán)利要求40的用途，其中所述抗癌劑選自細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、CPT-11、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5FU、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、它賽瓦、抗EGFR抗體、格列衛(wèi)、甘樂(lè)能、阿糖胞苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺制劑、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、ELOXATINTM、噴司他丁、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博來(lái)霉素、放線(xiàn)菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來(lái)曲唑、卡培他濱、瑞羅沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、貝克薩、萬(wàn)珂、吉維林、三仙諾、希羅達(dá)、長(zhǎng)春瑞濱、卟吩姆、愛(ài)必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、群司珠單抗、列若唑、氟維司群、依西美坦、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、阿侖珠單抗、氯法拉濱、克拉屈濱、阿非迪霉素、美羅華、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、tezacitabine、Sml1、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP和MDL-101，731。
42.一種藥物組合物用于制備藥物的用途，所述組合物包含(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，和(ii)藥學(xué)上可接受的載體，所述藥物用于通過(guò)抑制患者的限制點(diǎn)激酶治療疾病或減緩疾病的進(jìn)程。
43.權(quán)利要求38、39、40或42中任一項(xiàng)的用途，其中所述限制點(diǎn)激酶為Chk1。
44.權(quán)利要求38、39、40或42中任一項(xiàng)的用途，其中所述限制點(diǎn)激酶為Chk2。
45.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于抑制患者的一種或多種酪氨酸激酶。
46.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于通過(guò)抑制患者的酪氨酸激酶治療疾病或減緩疾病的進(jìn)程。
47.(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥和(ii)抗癌劑的組合用于制備藥物的用途，所述藥物用于通過(guò)抑制酪氨酸激酶治療一種或多種疾病。
48.一種藥物組合物用于制備藥物的用途，所述組合物包含(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，和(ii)藥學(xué)上可接受的載體，所述藥物用于通過(guò)抑制患者的酪氨酸激酶治療疾病或減緩疾病的進(jìn)程。
49.權(quán)利要求45、46、47或48的用途，其中所述酪氨酸激酶選自VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK和TEK。
50.權(quán)利要求45、46、47或48中任一項(xiàng)的用途，其中所述酪氨酸激酶為VEGF-R2。
51.權(quán)利要求45、46、47或48中任一項(xiàng)的用途，其中所述酪氨酸激酶為EGFR。
52.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于抑制患者的一種或多種Pim-1激酶。
53.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于通過(guò)抑制患者的Pim-1激酶治療疾病或減緩疾病的進(jìn)程。
54.(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥和(ii)抗癌劑的組合用于制備藥物的用途，所述藥物用于通過(guò)抑制Pim-1激酶治療一種或多種疾病。
55.一種藥物組合物用于制備藥物的用途，所述組合物包含(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，和(ii)藥學(xué)上可接受的載體，所述藥物用于通過(guò)抑制患者的Pim-1激酶治療疾病或減緩疾病的進(jìn)程。
56.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療癌癥。
57.權(quán)利要求56的用途，其中所述癌癥選自
膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；
白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性和慢性骨髓白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞白血??；
纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；
頭頸部淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和施萬(wàn)細(xì)胞瘤；
黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
58.(i)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥和(ii)抗癌劑的組合用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療癌癥。
59.權(quán)利要求58的用途，所述用途進(jìn)一步包括放射治療用途。
60.權(quán)利要求58的用途，其中所述抗癌劑選自細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS 214662、易瑞沙、它賽瓦、抗EGFR抗體、格列衛(wèi)、甘樂(lè)能、阿糖胞苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺制劑、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博來(lái)霉素、放線(xiàn)菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來(lái)曲唑、卡培他濱、瑞羅沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、貝克薩、萬(wàn)珂、吉維林、三仙諾、希羅達(dá)、長(zhǎng)春瑞濱、卟吩姆、愛(ài)必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、群司珠單抗、列若唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、阿侖珠單抗、氯法拉濱、克拉屈濱、阿非迪霉素、美羅華、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、tezacitabine、Sml1、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP和MDL-101，731。
61.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
62.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
63.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
64.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
65.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
66.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
67.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
68.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
69.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
70.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
71.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
72.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物處于分離和純化形式。
全文摘要
在很多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一類(lèi)新的由結(jié)構(gòu)式(I)表示的氨基取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物作為蛋白質(zhì)和/或限制點(diǎn)激酶抑制劑，制備此類(lèi)化合物的方法，包含一種或多種此類(lèi)化合物的藥物組合物，制備包含一種或多種此類(lèi)化合物的藥物制劑的方法，以及用此類(lèi)化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種蛋白或限制點(diǎn)激酶相關(guān)性疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101321760SQ200680045504
公開(kāi)日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2006年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月6日
發(fā)明者K·帕契, T·J·古茲, M·P·德耶, C·S·艾佛茲 申請(qǐng)人:先靈公司