專利名稱：：以取代的唑烷酮來預(yù)防和治療腦血流障礙的聯(lián)合治療方法以取代的"惡唑烷酮來預(yù)防和治療腦血流障礙的聯(lián)合治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及A)具有式(.I)的嗜唑烷酮與B)抗心率不齊藥的組合(Kombination),制備這種組合(Kombination)的方法，它們用于預(yù)血栓栓塞疾病和/或并發(fā)癥的藥劑的用途。式(I)的"惡唑烷酮可特別起到作為凝血因子Xa的選擇性抑制劑和作為抗凝血劑的作用。心臟節(jié)律紊亂，特別是心房纖維性顫動的患者的中風(fēng)危險(xiǎn)明顯更高。心源性血栓栓塞通常是血流障礙、特別是缺血性腦梗塞的原因。心源性血栓栓塞是由來自心房的凝固血栓或其一部分脫落而形成。在健康的心臟中，左心房和心耳(Vorhofohr)是以竇性心率活動收縮的。而在心房纖維性顫動中卻不再進(jìn)行有規(guī)律地收縮，左心房和心耳會擴(kuò)大，從而導(dǎo)致相對的蓄血(Blutstase)。這些條件都會促使形成心房血栓，而且會整個或有一部分經(jīng)由大型血管而遷移到對于生命很重要的器官中去并導(dǎo)致腦梗死或全身性血栓栓塞并發(fā)癥。為了抑制或終結(jié)心搏過速的心臟節(jié)律紊亂就要使用抗心率不齊藥?？剐穆什积R藥通常4艮據(jù)VaughanWilliams所稱的劃分而分為四個作用類型(VaughanWilliamsEM.Classificationofantiarrhythmicdrugs.In:CardiacArrhythmias.SandoeE,Flensted-JensenE,OlesenHK(eds).S6dertalje:Astra1970:449-69):I、II、III和IV型抗心率不齊藥。為預(yù)防心房纖維性顫動時(shí)的血栓栓塞并發(fā)癥，采用維生素-K-拮抗劑(典型的口服抗凝血劑)治療是被普遍接受的治療標(biāo)準(zhǔn)。但是維生素-K-拮抗劑只具有纟艮小的治療窗口并且在其應(yīng)用中顯著受限制。維生素-K-拮抗劑的抗凝血效果基于的是，大量的凝血因子(FII,VII，IX,X,蛋白質(zhì)C和蛋白質(zhì)S)都只能形成不完全的失活的前體。這種對于凝血體系的較寬的作用尤其起到了限制作用，維生素-K-拮抗劑最為通常的不理想的副作用就是嚴(yán)重的威脅生命的出血，如尿路出血，胃腸道出血，顱內(nèi)出血。維生素-K-拮抗劑的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)強(qiáng)烈造成了個體間和個體內(nèi)抗凝血作用的波動。為了一方面避免危險(xiǎn)性的出血和另一方面為了維持足夠的抗血栓作用，因此維生素-K-拮抗劑必須根據(jù)致密網(wǎng)眼的、連續(xù)的凝血監(jiān)控(INR-測定)來針對個體用藥。式(I)的哺唑烷酮是選擇性的因子Xa抑制劑，和特別是僅抑制Fxa(對此參見WO01/47919,其公開內(nèi)容通過引用作為參考)。因子Xa抑制劑的抗血栓栓塞作用可以在無數(shù)動物模型驗(yàn)證(參見U.Sinha，P.Ku,丄Malinowski,B.YanZhu,RM.Scarborough,CK.Marlowe,PW.Wong,P.HuaLin,SJ.Hollenbach,AntithromboticandhemostaticcapacityoffactorXaversusthrombininhibitorsinmodelsofvenousandarteriovenousthrombosis,EuropeanJournalofPharmacology2000,395,51-59;A.Betz,RecentadvancesinFactorXainhibitors.ExpertOpin.Ther.Patents2001,11,1007;K.TsongTan，A.Makin，G.YHLip,FactorXinhibitors,Exp.pin.Investig.Drugs2003,12,799;丄Ruef,HA.Katus,Newantithromboticdrugsonthehorizon,ExpertOpin.Investig.Drugs2003,12，781;MM.Samama,SyntheticdirectandindirectfactorXainhibitors,ThrombosisResearch2002,106,V267;ML.Quan,JM.Smallheer,TheracetoanorallyactiveFactorXainhibitor,Recentadvances,J.CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development2004,7，460-469)以及對患者的臨床研究(TheEphesusStudy,Blood2000,%，490a;ThePenthifraStudy，Blood2000,96,490a;ThePentamaksStudy,Blood2000，96,490a-491a;ThePentathlon2000Study,Blood2000,96,491a)。因此，因子Xa抑制劑優(yōu)選在用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞疾病的藥劑中使用。選擇性的FXa抑制劑顯示出寬的治療窗。在無數(shù)動物試驗(yàn)研究中可以發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Xa抑制劑在血栓形成模型中顯示出抗血栓栓塞作用，而不引起或者僅微弱地延長出血時(shí)間(參見RJLeadly，CoagulationfactorXainhibition:biologicalbackgroundandrationale,Cu汀TopMedChem2001;1,151-159)。因此，在用選擇性FXa抑制劑抗凝血時(shí)的個別計(jì)量添加不再是必需的現(xiàn)已驚奇的發(fā)現(xiàn)，式(I)的噹唑烷酮與抗心律不齊作用的物質(zhì)的組合(Kombination)具有更好的抗血栓形成性能并且適合具有心臟節(jié)律紊亂的患者預(yù)防中風(fēng)。因此，本發(fā)明的主題在于下列的組合(Kombination):A)具有式(I)的喝唑烷酮，和B)抗心律不齊劑。所謂"組合(Kombination)"在本發(fā)明范疇內(nèi)不只應(yīng)理解為包含所有成分的服用劑型(所謂的復(fù)方制劑(Fixkombination))和含有相互分開地成分的組合包裝，而且還理解為同時(shí)或按時(shí)間施用的成分——只要它們是用于預(yù)防和/或治療相同疾病。同樣也可以將兩種或多種活性成分相互組合，也就是指兩元或三元組合。本發(fā)明組合(^Combination)的合適的"惡唑烷酮包括例如具有式(I)的化合物，R1表示任選苯并稠合的噻吩(噻吩基)，且其任選可以一重或多重取代；R2表示任意的有機(jī)基團(tuán)；R3、R4、R5、R6、R和R8相同或不同并且表示氫或表示(CrC6)-烷基，以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。這里優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R1表示任選笨并稠合的噻吩(噻吩基)，且其任選可以:故選自卣素;氰基;硝基;氨基;氨甲基;任選可以被囟素一或多重取代的(CrCs)-烷基;(CrC7)-環(huán)烷基;(CrCs)-烷氧基;咪唑啉基;-C(-NH)NH2;羰基;和一與二-(d-C4)-烷基-氨J^羰基的組的基團(tuán)一重或多重取代；R2表示下列基團(tuán)A-,A-M-，D-M-A-,B匿M-A-，B-,B-M-,其中:B-M-B-，D-M-B-，其中基團(tuán)"A，，表示(CVC,4)-芳基，優(yōu)選表示(c6-do)-芳基，特別優(yōu)選表示笨基或萘基，極其特別優(yōu)選表示笨基；基團(tuán)"B，，表示5-或6-元的芳族雜環(huán)，且其含有不超過3個選自S、N、NO(N-氧化物)和0—組的雜原子和/或雜-鏈成員，特別優(yōu)選不超過2個的雜原子和/或雜-鏈成員；基團(tuán)"D"表示飽和或部分不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的且任選苯并稠合的4-至9-元雜環(huán)，且其含有不超過三個的選自S、SO、S02、N、NO(N-氧化物)和0—組的雜原子和/或雜-鏈成員；基團(tuán)"M，，表示-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH20-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-、-802-或表示共價(jià)鍵；其中前面定義的基團(tuán)"A"、"B"和"D"分別可以任選以選自鹵素；三氟甲基;氧基;氰基;硝基;氨基甲酰;吡啶基;(d-c6)-烷?；?(c3-c7)-環(huán)烷?；?(C6-C14)-芳羰基;(C5-C1(3)-雜芳基羰基;(CrC6)-烷酰氧基曱氧基;(C廣c4).羥烷基羰基；-COOR27;-S02R27;-C(NR27R28)=NR29;-CONR28R29;-SO2NR28R29;-OR30;-NR30R31;(C'-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基的基團(tuán)一重或多重取代；其中的(C廣c6)-烷基和(C3-c7)-環(huán)烷基本身任選可以被選自氰基;-OR27;-NR28r29;-CO(NH)v(NR27r28)和-C(NR27r28^NR29的基團(tuán)取代，其中v表示0或1且R27，尺28和1129相同或不同且相互獨(dú)立地表示氫、(d-c4)-烷基、(CrC7)-環(huán)烷基、(d-O0-烷?；被鶗貂?、三氟甲基、苯基或吡"定基，和/或r"和rm或r"和r"與連接在其上的氮原子一起構(gòu)成飽和或部分不々包和且具有不超過三個、優(yōu)選不超過兩個選自N、O和S的相同或不同雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R犯和R"相同或不同且相互獨(dú)立地表示氬、(d-C0-烷基、(C3-C7>環(huán)烷基、(d-C4)-烷基磺酰基、(d-C0-羥烷基、(d-C4)-氨烷基、二-((VQ)-烷氨基-(CVC4)-烷基、-CH2C(NR27R28)=NR29或-COR33,其中，R33表示(C廣C6)-烷氧基、(C廣C4)-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(d-C4)-烷氧基羰基-(c廣co-烷基、(d-Ct)-氨烷基、(d-C4)-烷氧基羰基、(C廣C4)-烷?；?(CrCO-烷基、(CrC7)-環(huán)烷基、(CVC6)-鏈烯基、可以任選地被苯基或乙?；〈?C廣Cs)-烷基、(C6-C4)-芳基、(Cs-do)-雜芳基、三氟曱基、四氫呋喃基或丁內(nèi)酯，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同且表示氫或表示(d-C6)-烷基，以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。同樣在此也優(yōu)選通式(I)的化合物，其中R1表示噻吩(噻吩基)，特別是2-噻吩，且其任選可以被優(yōu)選為氯或溴的面素、氨基、氨曱基或優(yōu)選為甲基的(CrQ)-烷基一重或多重取代，且其中所述的(C廣C8)-烷基本身即可任選地被優(yōu)選為氟的卣素一或多重取代，R2表示下列基團(tuán)A-,A-M-，D-M-A-，B-M-A-,B-，B-M-,B-M-B-，D-M-B-,其中基團(tuán)"A"表示(C6-Cm)-芳基，優(yōu)選表示((Vdo)-芳基，特別優(yōu)選表示苯基或萘基，極其特別優(yōu)選表示苯基；基團(tuán)"B"表示5-或6-元的芳族雜環(huán)，且其含有不超過3個選自S、N、NO(N-氧化物)和0—組的雜原子和/或雜-鏈成員，特別優(yōu)選不超過2個的雜原子和/或雜-鏈成員；基團(tuán)"D，，表示飽和或部分不飽和的4-至7-元雜環(huán)，且其含有不超過三個選自S、SO、S02、N、NO(N-氧化物)和O—組的雜原子和/或雜-鏈成員；基團(tuán)"M"表示-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH20-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或表示共價(jià)鍵；其中前面定義的基團(tuán)"A"、"B"和"D"分別可以任選被選自鹵素；三氟甲基;氧基;氰基;硝基;氨基曱酰;吡啶基;(C廣Q0-烷?；?(CrC7)-環(huán)烷?；?(C6-C14)-芳羰基;(C5-C1(3)-雜芳基羰基;(CrC6)-烷酰氧基甲氧基;-COOR27;-S02R27;-C(NR27R28)=NR29;-CONR28R29;-S02NR28R29;-OR30;^113()1131;((:1-(:6)-烷基和(0!-(:7)-環(huán)烷基的基團(tuán)一重或多重取代；其中的(d-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基本身任選可以被選自氰基;-OR27;-NR28R29;-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)-NR29的基團(tuán)取代，其中v表示0或1，且R27,R"和R"相同或不同且相互獨(dú)立地表示氫、(C!-C4)-烷基或(CrC7)-環(huán)烷基，和/或R^和R"或R"和R"與連接在其上的氮原子一起構(gòu)成飽和或部分不飽和且具有不超過三個、優(yōu)選不超過兩個選自N、O和S的相同或不同雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R^和R"相同或不同且相互獨(dú)立地表示氬、(d-C0-烷基、(CrC7)-環(huán)烷基、(CrCO-烷基磺?；?d-C4)-幾烷基、(d-C0-氨烷基、二-(d-C4)-烷氨基-(C!-C4)-烷基、(d-C0-烷?；?C6-Ct4)-芳羰基、(C5-C1G)-雜芳基羰基、(C-C4)-烷基氨羰基或-CH2C(NR27R28)=NR29,R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同且表示氫或表示(C廣C6)-烷基，以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。在此特別優(yōu)選的是具有通式(I)的化合物，其中R1表示嚷吩(噢吩基)，特別是2-p塞吩，且其任選可以被優(yōu)選為氯或溴的卣素或優(yōu)選為甲基的(C,-Cs)-烷基一重或多重取代，且其中所述的(d-Cs)-烷基本身即可任選被優(yōu)選為氟的卣素一或多重取代，R2表示下列基團(tuán)A-,A-M-,D-M-A-,B-M-A-，B-,B國M-,B-M-B-，D蕃B-,其中基團(tuán)"A"表示苯基或萘基，特別表示苯基；基團(tuán)"B"表示5-或6-元的芳族雜環(huán)，且其含有不超過2個的選自S、N、NO(N-氧化物)和O—組的雜原子；基團(tuán)"D"表示飽和或部分不飽和的5-至6-元雜環(huán)，且其含有不超過二個的選自S、SO、S02、N、>10^-氧化物)和0—組的雜原子和/或雜-鏈成員；基團(tuán)"M"表示-NH扁、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH20-、-CONH-、-NHCO-或表示共價(jià)鍵；其中前面定義的基團(tuán)"A"、"B"和"D"分別可以任選被選自卣素;三氟甲基;氧基;氰基;吡啶基;(d-C;0-烷?；?(CVCK))-芳羰基;(C5-C6)-雜芳基羰基;(C廣C3)-烷酰氧基甲氧基；-C(NR27R28)=NR29;-CONR28R29;-S02NR28R29;-OH;_013°1131;((:1-00-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基的基團(tuán)一重或多重取代；其中的(CrC0-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基本身任選可以被選自氰基；-OH;-OCH3;-NR28R29;-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)=NR29的基團(tuán)取代，其中v表示O或l,優(yōu)選為0，且r",rm和r"相同或不同且相互獨(dú)立地表示氬、(c-co-烷基或環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或Rn和R"或R"和R"與連接在其上的氮原子一起構(gòu)成飽和或部分不飽和且具有不超過兩個的選自N、O和S的相同或不同雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R^和R"相同或不同且相互獨(dú)立地表示氬、(CVC4)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(C廣C4)-烷基磺?；?、(C廣C4)-羥烷基、(Ci-C4)-氨烷基、二-(d-C4)-烷氨基-(d-C4)-烷基、(d-C3)-烷?；虮紧驶琑3、R4、R5、R6、r7和R8相同或不同且表示氫或表示(CrC(s)-烷基，以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。這里特別優(yōu)選的是通式(I)的化合物，其中R1表示2-噻吩，且其任選可以在5-位上被選自氯、溴、曱基或三氟曱基的基團(tuán)取代，R2表示下列基團(tuán)A-,A-M畫，D陽M-A-,B-M-A-,B-,B-M-,B-M-B誦，D-M-B醫(yī)，其中基團(tuán)"A"表示苯基或萘基，特別表示苯基；基團(tuán)"B"表示5-或6-元的芳族雜環(huán)，且其含有不超過2個的選自S、N、NO(N-氧化物)和O—組的雜原子；基團(tuán)"D"表示飽和或部分不飽和的5-至6-元雜環(huán)，且其含有氮原子和任選的選自S、SO、S02和0—組的另一雜原子和/或雜-鏈成員；或者舍有不超過2個的選自S、SO、S02和0—組的雜原子和/或雜-鏈成員；基團(tuán)"M，，表示-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH20-、-CONH-、-NHCO-或表示共價(jià)鍵；其中前面定義的基團(tuán)"A"、"B，，和"D"分別可以任選地被選自鹵素;三氟曱基;氧基;氰基;吡啶基;(C廣C3)-烷?；?(C6-do)-芳羰基;(C5-C6)-雜芳基羰基；(CVC3)-烷酰氧基甲氧基；-CONRMr^-SOzNR^R^-OH;-NR犯R";(C廣C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基的基團(tuán)一重或多重取代；其中的(C廣Ct)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基本身任選可以被選自氰基；-OH;-OCH3;-NR28R29;-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)=NR29的基團(tuán)取代，其中v表示O或l,優(yōu)選為0，且r"，r"和:r^相同或不同且相互獨(dú)立地表示氫、(d-C4)-烷基或環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或1127和1128或1127和1129與連接在其上的氮原子一起構(gòu)成飽和或部分不飽和且具有不超過兩個的選自N、O和S的相同或不同雜原子的5-至7-元雜環(huán)，和R^和R"相同或不同且相互獨(dú)立地表示氫、((VC4)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(d-Q)-烷基磺?；?d-C0-羥烷基、(CVQ)-氨烷基、二-(d-C4)-烷氨基-(C廣C4)-烷基、(C廣QO-烷?；虮紧驶?，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同且表示氫或表示((VC4)-烷基，以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。在此極其特別優(yōu)選的是具有通式(I)的化合物，其中R1表示2-噻吩，且其任選可以在5-位上被選自氯、溴、曱基或三氟甲基的基團(tuán)取代，R2表示D-A-:其中基團(tuán)"A"表示亞苯基；基團(tuán)"D，，表示飽和的5-或6-元雜環(huán)，其經(jīng)由氮原子與"A"連接，并且在與連接的氮原子直接相鄰處具有羰基和其中環(huán)的碳成員可以被選自S、N和O的雜原子代替；其中前面定義的基團(tuán)"A"在相對于連接嗜唑烷酮的間位上可任選被選自氟、氯、硝基、氨基、三氟曱基、曱基或氰基的基團(tuán)一或二重取代，R3、R4、R5、R6、R7和R8表示氫，以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。同樣在此極其優(yōu)選的還有具有下式的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>迄今，噹唑烷酮基本上只是被記載作為抗生素，偶爾也作為MAO-抑制劑和纖維蛋白原-拮抗劑(綜述Riedl,B.,Endermann,R.,Exp.Opin.Ther.Patents1999，9(5),625)，并且實(shí)質(zhì)上似乎只有5-[?；?氨甲基]一'卜類(優(yōu)選5-[乙?；?氨曱基])起著抗菌作用。美國專利文獻(xiàn)US5929248、US5801246、US5756732、US5654435、或多取代的苯基殘基并且在喁唑烷酮環(huán)的5-位內(nèi)可以具有未取代的N-甲基-2-p塞吩甲酰胺殘基的取代的芳基和雜芳基苯基噹唑烷酮以及其作為抗菌作用物質(zhì)的用途。此外，含苯甲酰胺的哺唑烷酮在合成因子Xa-抑制劑或纖維蛋白原拮抗劑時(shí)作為合成中間體也已公開(WO99/31092、EP0623615)。本發(fā)明的化合物A)是具有式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，式(I)所包括的具有下面所述式的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物以及式(I)所包括的以下作為實(shí)施例提及的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，只要式(I)所包括的以下提及的化合物不是已經(jīng)為鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物即可。本發(fā)明的化合物A)和B)可以根據(jù)其結(jié)構(gòu)而以立體異構(gòu)體的形式(對映體、非對映體)存在。因此，本發(fā)明包括對映體或非對映體和它們各自的混合物。從對映體和/或非對映體的這些混合物中可以已知的方法分離出立體異構(gòu)一致的成分。倘若本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)體形式出現(xiàn)，則本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)形式。作為iL在本發(fā)明范疇內(nèi)優(yōu)選是生理上無危害的本發(fā)明化合物的鹽。也包括那些本身不適合藥物應(yīng)用，但是可例如用于分離或提純本發(fā)明化合物的那些鹽。本發(fā)明化合物的生理上無危害的鹽包括無機(jī)酸、碳酸和磺酸的酸加成鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯曱酸的鹽。本發(fā)明化合物的生理上無危害的鹽也包括常規(guī)堿的鹽，例如且優(yōu)選是堿金屬鹽(例如鈉鹽和鐘鹽)、堿土金屬鹽(例如釣鹽和鎂鹽)和衍生自氨或具有1至16個C原子的有機(jī)胺的銨鹽，且所迷有機(jī)胺例如并優(yōu)選為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二千基胺、N-甲基-嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-曱基哌啶。作為溶劑化物,在本發(fā)明范疇內(nèi)表示的是以固體或液體狀態(tài)通過溶劑分子配位而形成絡(luò)合物的本發(fā)明化合物的那些形式。水合物是溶劑化物的一種特殊形式，該形式是以水配位而成。作為溶劑化物，在本發(fā)明范疇內(nèi)優(yōu)選水合物。另外，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物A)和B)的前藥。術(shù)語"前藥"包括本身可以為生物活性或惰性、但是在其停留于體內(nèi)時(shí)會轉(zhuǎn)變(例如新陳代謝或水解作用)為本發(fā)明化合物的那些化合物。在本發(fā)明范疇內(nèi)，取代基若無其它說明具有以下含義鹵素表示氟、氯、溴和碘。優(yōu)選是氯或氟。(d-Cs)-烷基表示具有l(wèi)至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。值得一提的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由這些定義衍生出類似的具有較少碳原子的相應(yīng)烷基，如(C,-C6)-烷基和(C]-C4)-烷基。通常優(yōu)選(C廣C4)-烷基。其它更復(fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來源于這些定義，如烷基磺?；?、羥M^、羥烷基羰基、烷氣基-烷基、烷氧基羰基-皿、烷?；榛?、氨烷基或烷氨基烷基。(C3-C7)-環(huán)烷基表示具有3至7個碳原子的環(huán)烷基。值得一提的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。從這些定義中衍生出類似的具有較少碳原子的相應(yīng)環(huán)烷基，如(C3-Q0-環(huán)烷基。優(yōu)選的是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。其它更復(fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來源于這些定義，如環(huán)烷?；?。(C7-Cr、V鏈烯基表示具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。優(yōu)選的是具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。值得一提的例子是乙烯基、烯丙基、異丙烯基和正丁-2-烯-l-基。(d-Cs)-烷氣基表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。值得一提的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、^又丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基。從這些定義中也衍生出類似的具有較少碳原子的相應(yīng)烷氧基，如(C!-C6)-烷氧基和(d-C4)-烷氧基。通常優(yōu)選(d-CO-烷氧基。其它更復(fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來源于這些定義，如烷氧基-烷基、烷氧基羰基-烷基和烷氣基羰基。單或二-(C,-C4)-烷氨基羰基表示經(jīng)由羰基連接并且各自具有l(wèi)至4個的i基。、值得二提的例^是甲虞:丄r氨基、正^丙基ii^基、)丙基i基、叔丁基氨基、N,N-二曱基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-曱基氨基。(C,-C6)-烷?；硎揪哂?至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，且其在l-位上雙鍵連接有氧原子并且連接在l-位上。值得一提的例子是曱?；?、乙?；?、丙酰基、正丁酰基、異丁?；?、新戊?；⒄乎；倪@些定義中也衍生出類似的具有較少碳原子的相應(yīng)烷?；?，如((:1-(:5)-烷?；?、(CVC4)-烷酰基和(d-C3)-烷?；Ｍǔ?yōu)選(d-C3)-烷?；Ｆ渌鼜?fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來源于這些定義，如環(huán)烷酰基和烷?；榛?。(CVC7)-環(huán)烷?；硎救缟隙x的具有3至7個碳原子的環(huán)烷基且其經(jīng)由羰基連接。(d-O0-烷酰氧基甲氧基表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷?；趸鶗跹趸?殘基。值得一提的例子是乙酰氧基曱氧基、丙酰氧基甲氧基、正丁酰氧基曱氧基、異丁酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、正己酰氧基甲氧基。從這些定義中也衍生出類似的具有較少碳原子的相應(yīng)烷酰氧基甲氧基，如(d-C3)-烷酰氧基曱氧基。通常優(yōu)選(d-C3)-烷酰氧基甲氧基。(CVCu)-芳基表示具有6至14個碳原子的芳基。值得一提的例子是苯基、萘基、菲基和蒽基。從這些定義中也衍生出類似的具有較少碳原子的相應(yīng)芳基，如(C6-do)-芳基。通常優(yōu)選(C6-do)-芳基。其它更復(fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來源于這些定義，如菱羰基。具有不超過3個的選自S、0、N和/或NO(N-氧化物)一組的雜原子和/或雜-鏈成員的(Cs-C川)-雜芳基或5-或]0-元的芳雜環(huán)表示單或二環(huán)雜芳基，且其經(jīng)由雜芳族化物的環(huán)碳原子，任選也經(jīng)由雜芳族化物的環(huán)氮原子連接。值得一提的例子是吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧咬基、噠。秦基、吡。秦基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、p塞唑基、喝唑基或異嚅唑基、中氮茚基、吲咮基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、醌醇基、異醌醇基、1,5-二氮雜萘基、會唑啉基。從這些定義中也衍生出類似的具有較小環(huán)尺寸的相應(yīng)雜環(huán)，如5-或6-元的芳雜環(huán)。通常優(yōu)選的是5-或6-元芳雜環(huán)，如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嗜啶基、噠溱基、呋喃基和^1吩基。其它更復(fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來源于這些定義，如(Cs-C，。-雜芳基羰基。含有不超過三個的選自S、SO、S02、N、NO(N-氧化物)和/或0—組的雜原子和/或雜-鏈成員的飽和或部分不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的且任選笨并稠合的3-至9-元雜環(huán)表示可以含有一個或多個雙鍵且可以是單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中在兩個相鄰的環(huán)碳原子上可以稠合一個苯環(huán)并且其經(jīng)由環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接。值得一提的例子是四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-N-氧化物、硫代嗎啉基、氮雜萆基、1,4-二氮雜革基和環(huán)己基。優(yōu)選的是哌啶基、嗎啉基和吡咯烷基。從這些定義中也衍生出類似的具有較小環(huán)尺寸的相應(yīng)的環(huán)，如5-至7-元環(huán)。具有式(I)的化合物可以通過以下備選的方法制得[A]使通式(II)的化合物其中基團(tuán)R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義,與通式(I1I)的羧酸，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中基團(tuán)Ri具有上述含義，或者使之與相應(yīng)的酰卣，優(yōu)選?；?，或者使之與前述具有通式(III)的羧酸的相應(yīng)的對稱或混合的羧酸酐，在惰性溶劑中且任選在存在活化試劑或偶聯(lián)試劑和/或堿的條件下反應(yīng)生成通式(I)的化合物，其中基團(tuán)r1、r2、r3、r4、r5、r6、R7和R8具有上述含義,或者也可以根據(jù)以下備選的方法制得使通式(IV)的化合物其中基團(tuán)r1、r3、r4、r5、r6、r7和R8具有上述含叉，與合適的選擇性氧化劑在惰性溶劑中轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的具有通式(V)的環(huán)氧化物其中基團(tuán)r1、r3、r4、r5、r6、117和118具有上述含義-應(yīng)，r2-nh2其中基團(tuán)W具有上述含義，從而首先制得具有通式(VII)的化合物(vi)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、117和118具有上述含義，和接著在惰性溶劑中且在碳酰氯或碳酰氯等價(jià)物如羰基二咪唑(CDI)的存在條件下環(huán)化生成具有通式(I)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，其中，無論對于備選的方法[A]還是對于備選的方法[B],對于R含有3-至7-元飽和或部分不飽和的且?guī)в幸粋€或多個選自N和S的相同或不同雜原子的環(huán)烴基這一情況，都可以接著與選擇性氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)生成相應(yīng)的^風(fēng)、亞i風(fēng)或N-氧化物，其中，無論對于備選方法[A]還是對于備選方法[B],對于以此方式制得的化合物在分子中具有氰基這一情況，都可以接著以常規(guī)方法來脒化該氰基基團(tuán)，其中，無論對于備選方法[A]還是對于備選方法[B],對于以此方法制得的化合物在分子中具有BOC-氨基保護(hù)基團(tuán)這一情況，都可以接著以常規(guī)方法去除該BOC-氨基保護(hù)基。其中，無論對于備選方法[A]還是對于備選方法[B],對于以此方法制得的化合物在分子中具有笨胺或節(jié)基胺殘基的這一情況，都可以接著使氨基與不同的試劑反應(yīng)，所述試劑是例如羧酸、羧酸酐、?；?、異氰酸酯、磺酰氯或烷基由化物，生成相應(yīng)的衍生物。和/或其中，無論對于備選方法[A]還是對于備選方法[B],對于以此方法制得的化合物在分子中具有苯環(huán)這一情況，都可以接著使之與氯代磺酸反應(yīng)并接著與胺反應(yīng)生成相應(yīng)的磺酰胺。所迷方法可通過以下圖表例示性地來說明<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>前述的任選進(jìn)行的氧化步驟可以通過以下圖表例示性地來說明:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>作為適用于前述方法的溶劑這里采用在反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶劑。屬于此類的有卣代烴，如二氯曱烷、三氯曱烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烯或三氯乙烯，醚，如二乙醚、二喝烷、四氫呋喃、乙二醇二曱醚或二乙二醇二曱醚，醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或4又丁醇，烴，如苯、二曱苯、甲苯、己烷或環(huán)己烷、二曱基甲酰胺、二曱亞砜、乙腈、吡啶、六甲基磷酸三酰胺或水。同樣也可以采用前述溶劑的溶劑混合物。適合作為用于前迷方法的活化試劑或偶聯(lián)劑的是常規(guī)的用于此的試劑，例如N，-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亞胺.HC1、N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺、l-羥基-lH-苯并三唑'H20和類似物。適合作為堿的是常規(guī)的無機(jī)或有機(jī)的堿。屬于此類的優(yōu)選是堿金屬氬氧化物如氪氧化鈉或氫氧化鉀，或者堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或者甲醇鈉或曱醇鉀或乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或者酰胺如氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或雙異丙基氨基鋰或胺如三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、4-N,N-二甲基氨基吡啶或吡啶。這里，堿的用量為l至5mo1、優(yōu)選l至2mo1,以具有通式(II)的化合物lmol計(jì)。通常在-78。C至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選在0°C至回流溫度的范圍內(nèi)。反應(yīng)可以在常壓、升高的或降低的壓力下進(jìn)行(例如在0.5至5bar的范圍內(nèi))》通常在常壓下進(jìn)行。作為既適于制備環(huán)氧化物又適于4壬選進(jìn)行氧化而成石風(fēng)、亞砜或N-氧化物的選擇性氧化劑可以考慮例如間-氯代過苯曱酸(MCPBA)、偏高珙酸鈉、N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)、單過氧化鄰苯二曱酸或四氧化鋨。對于環(huán)氧化物的制備，采用常用于此的制備條件。有關(guān)更為詳細(xì)的適于任選進(jìn)行氧化生成砜、亞砜或N-氧化物的方法條件可參考以下文獻(xiàn)M.R.Barbachyn等，丄Med.Chem.1996,39力80以及W097/10223。此外，還可參考實(shí)驗(yàn)部分中所述的實(shí)施例14至16。在常規(guī)條件下進(jìn)行任選進(jìn)行的脒化過程。其它細(xì)節(jié)可以參考實(shí)施例31至35和140至147。式(n)、(m)、(iv)和(vi)的化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的或者可根據(jù)常規(guī)方法制得。對于哺唑烷酮，特別是所需的5-(氨曱基)-2-氧喝唑烷，參閱WO98/01446;W093/23384;WO97/03072;J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998,41,3727;S.J.Bricker等，J.Med.Chem.1996,39,673;W.A.Gregory等，J.Med.Chem.1989,32,1673。用于組合(Kombination)中的一種優(yōu)選的式(I)的化合物A)是5-氯-^({(53)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-喝唑烷-5-基}甲基)-2-漆吩曱酰胺，也即來自實(shí)施例44的化合物。本發(fā)明的組合(Kombination)特別適于抑制或治療心源性血栓和預(yù)防、減少或終止心率不齊。本發(fā)明組合(Kombination)的合適的抗心率不齊藥包括例如l、II、m和iv類的抗心率不齊藥。作為具有i類作用的抗心率不齊藥的合適的組合活性成分，值得一提的例子有普羅帕酮。作為具有n類作用的抗心率不齊藥的合適的組合活性成分，值得一提的例子有P-腎上腺素受體拮抗劑如氨酰心安、噻嗎心安、美多心安、醋丁洛爾、普萘洛爾、烯丙氧心安、氯甲苯心安、喹酮心安、塞利洛爾、甲吲哚心安、納多洛爾、噴布洛爾、吲咪洛爾。作為具有m類作用的抗心率不齊藥的合適的組合活性成分，值得一提的例子有索他洛爾、胺碘達(dá)隆、多菲菜德、阿齊利特、Ibutalid。作為具有IV類作用的抗心率不齊藥的合適的組合活性成分，值得一提的例子有鈣-通道阻滯劑如維拉帕米、戈洛帕米、地爾硫卓。另外，合適的組合活性成分B)不符合上述分類的抗心率不齊作用的物質(zhì)，特別是腺苷A.l激動劑，例如腺苷類似物Al激動劑如Tecadenoson禾口Selodenoson(TrialtoEvaluatetheManagementofParoxysmalSupraventricularTachycardiaDuringanElectrophysiologyStudyWithTecadenoson,TEMPEST研究組的K.A.Ellenbogen等，Circulation2005，■111,3202-3208;L.Yan等，Adenosinereceptoragonists:frombasicmedicinalchemistrytoclinicaldevelopment,ExpertOpiniononEmergingDrugs,2003年十一月，第8巻，2冊，537-576頁)。特別優(yōu)選的是可口服給藥的非腺苷類似物物質(zhì)，它們記載于W002/2520,WO02/070520，WO02/070484,WO02/070485,WO02/079196,WO02/079195,WO03/008384和WO03/053441中，它們的公開內(nèi)容也引入本發(fā)明。極其特別優(yōu)選的是具有下式的2-氨基-6-({[2-(4-氯代苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)笨基]-3,5-吡啶二腈(W003/053441,實(shí)施例6)及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。各個組合活性成分B)都是文獻(xiàn)中已知的且部分是可商購得到的。它們可以任選如具有式(I)的嗜唑烷酮一樣以具有亞治療作用的劑量使用。在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合(Kombination)含有A)具有下式的化合物5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-喁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺或其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物的一種，和B)具有下式的化合物2-氨基-6-({[2-(4-氯代苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3,5-吡啶二腈或它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物的一種。為施用本發(fā)明的組合(Kombination),可以考慮所有常規(guī)的施用形式。優(yōu)選以口服、舌、舌下、頰、直腸、局部或腸胃外的形式(即避開腸道，也即在靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心臟內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、透皮、腹膜內(nèi)或月幾肉)施用。本發(fā)明包括藥物制劑，其除了非毒性的惰性的適合藥用的助劑和/或載體物質(zhì)之外，含有一種或多種本發(fā)明的組合(Kombination)或其由本發(fā)明的組合(Kombination)組成，以及還包括了制備這種制劑的方法。在上述的藥物制劑中，本發(fā)明的組合(Kombination)應(yīng)以約為混合物全體0.1至99.5重量％、優(yōu)選0.5至95重量％的量存在。其它一些藥4勿活性成分。''°、、上述藥物制劑的制備可以以常規(guī)方式根據(jù)已知方法進(jìn)行，例如通過混合活性成分與一種或多種載體物質(zhì)。通常，要有益的以約0.001至100mg/kg、優(yōu)選約0.01至100mg/kg、特別優(yōu)選約O.1至10mg/kg體重每24小時(shí)的量，任選還要以多種單劑的形式服用本發(fā)明的組合(Kombination)，以獲得理想的效果。盡管如此，任選也可以與前述量有偏差，更確切說就是要根據(jù)體重、根據(jù)施用途徑類型、病癥的種類和難度、根據(jù)各人對于藥物的行為，根據(jù)制劑類型和根據(jù)服藥進(jìn)行的時(shí)刻或間隔。也就是，在某些情況下采用少于上述最小量的量即已足夠，而在其它一些情況下則必需要超過上述的上限值。例如在已較大量施用的情況下，推薦使其整日分散，更確切說或者采用多個單劑形式或者采用持續(xù)輸注的形式。因此，本發(fā)明的另一主題在于用于預(yù)防和/或治療疾病的本發(fā)明組合(Kombination)。本發(fā)明的另一主題還在于含有至少一種本發(fā)明組合(Kombination)和任選的其它藥物活性成分的藥劑。本發(fā)明的再一項(xiàng)主題在于本發(fā)明的組合(Kombination)用于制備預(yù)防和/或治療上述疾病、優(yōu)選血栓栓塞疾病和/或血栓栓塞并發(fā)癥@的藥劑的用途。所謂"血栓栓塞疾病，，在本發(fā)明范疇內(nèi)特別是指諸如伴隨有ST-區(qū)段-升高(STEMI)和沒有ST-區(qū)段-升高(無-STEMI)的心梗塞，穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定心絞痛，冠狀動脈介入如血管成形術(shù)或主冠狀動脈旁路手術(shù)之后的再梗塞和再狹窄，外周動脈閉塞病癥，肺動脈栓塞，深度靜脈栓塞和腎臟靜脈栓塞，暫時(shí)性缺血發(fā)作以及血栓性和血栓栓塞形成的腦中風(fēng)的疾病。因此，本發(fā)明的組合(Kombination)也適于針對具有急性、間歇性或持續(xù)性心率不齊如心房纖維性顫動和那些要經(jīng)受心臟復(fù)律的患者，還有針對具有心臟瓣膜疾病或具有人工心臟瓣膜的患者預(yù)防和治療心臟血栓栓塞，例如腦缺血，中風(fēng)和全身性血栓栓塞和缺血。此外，本發(fā)明的組合(Kombination)也適于治療彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。在微血管溶血貧血癥中、體外血液循環(huán)如血液透析時(shí)以及心臟瓣膜修復(fù)術(shù)中也會出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥。以下實(shí)施例的百分比描述均是以重量計(jì)的；份都是重量份。實(shí)施例A生理作用評價(jià)1.式(I)的化合物的生理作用式(I)的化合物特別會起到作為凝血因子Xa的選擇性抑制劑的作用并且不會抑制或者只有在明顯較高濃度的情況下才會抑制其它絲氨酸蛋白酶如凝血酶、纖溶酶或胰島素。其中Xa因子抑制作用的IC5o值相對于抑制其它絲氨酸蛋白酶，特別是凝血酶、纖溶酶和胰島素的ICso值小100倍、優(yōu)選小500倍、特別優(yōu)選小1000倍的那些凝血因子Xa抑制劑稱作具有"選擇性，，，其中，有關(guān)選擇度的測試方法的內(nèi)容參考以下所迷的實(shí)施例八-1>.1)和&2)的測試方法。式(I)化合物的特別有益的生物學(xué)特性通過以下方法確定。a)測試描述(體外)a.l)測試因子Xa的抑制性通過FXa特異性的發(fā)色底物的反應(yīng)來測定人體Xa因子(FXa)的酶活性。其中，Xa因子從發(fā)色底物中分解出對硝基苯胺。確定過程在微滴定板中進(jìn)行。以不同濃度將測試物質(zhì)溶于DMSO中并用人體FXa(0.5nmo1/1,溶于50mmol/l的Tris-緩沖液[C,C,C-三(羥甲基)-氨基甲烷],150mmol/l的NaCl,0.1%的BSA(牛血清白蛋白)，pH=8.3)在25。C下培養(yǎng)10分鐘。采用純DMSO作為對照。接著補(bǔ)加發(fā)色底物(150jumo1/1Pentapharm公司的PefachromeFXa)。于25。C下培養(yǎng)20分鐘之后，在405nm條件下確定消光度。使含有測試物質(zhì)的測試物的消光度與不含測試物質(zhì)的對照物比較并從中計(jì)算出IC50值。a,2)選擇性的測定為驗(yàn)證FXa抑制的選擇性，檢測測試材料對于其它人體絲氨酸蛋白酶如凝血酶、胰島素、纖溶酶的抑制性。為確定凝血酶(75mU/ml)、胰島素(500mU/ml)和纖溶酶(3.2nmol/l)的酶活性，將這些酶溶于Tris-緩沖液(100mmo1/1,20mmol/CaCl2,pH-8.0)中并用測試物質(zhì)或溶劑培養(yǎng)10分鐘。接著，通過添加相應(yīng)的特異性發(fā)色底物(BoehringerMannheim公司的ChromozymThrombin,BoehringerMannheim公司的ChromozymTrypsin,BoehringerMannheirtvi^司的ChromozymPlasmin)引發(fā)酶反應(yīng)并且在405ti:m條件下在20分鐘之后確定消光度(Extinktkm)。所有測定都在37。C下進(jìn)行。將含有測試物質(zhì)的測試物的消光度與不含測試物質(zhì)的對比樣品相比并由此計(jì)算出ICso值。a.3)抗凝血作用的測定測試物質(zhì)的抗凝血作用在體外于人體血漿中測定。為此，釆用O.ll摩爾濃度(molar)的檸檬酸鈉溶液作為接受劑(Vorlage)按照混合比檸檬酸鈉/血l/9的比例抽取人血。抽取之后直接將血液良好混合并在約2000g條件下離心10分鐘。吸去上層液。在存在各種濃度的測試物質(zhì)或相應(yīng)溶劑的條件下采用商業(yè)通用的測試套件(Testkit)(BoehringerMannheim公司的Neoplastii^)來確定凝血素時(shí)間(PT,同義詞促凝血酶原激酶時(shí)間，快速測試)。在37。C下用血漿培養(yǎng)測試化合物10分鐘。接著通過添加促凝血酶原激酶啟動凝血并確定凝塊出現(xiàn)的時(shí)刻。計(jì)算能起到使凝血素時(shí)間翻倍的作用的測試物質(zhì)的濃度。b)抗血栓作用的確定(體內(nèi))b.1)動靜脈分路模型(Shunt-Modell)(大鼠)用Rompun/Ketavet溶液來麻瘠重量為200-250g的禁食的雄性大鼠(種類HSDCPB:WU)。根據(jù)ChristopherN.Berry等的Br丄Pharmaco1.(1994),113,1209-1214中所記載的方法而在動靜脈分路中引發(fā)形成血栓。為此，暴露左頸靜脈和右頸動脈。利用10cm長的聚乙烯軟管(PE60)將體外分路置于兩個容器之間。所述聚乙烯軟管在中間處接入另一3cm長的含有打毛且做成環(huán)狀的尼龍線以制得形成血栓的表面的聚乙烯軟管(PE160)。維持體外循環(huán)15分鐘。然后去除分路并立即稱重帶有血栓的尼龍線。尼龍線的凈重在實(shí)驗(yàn)開始前即測定。在體外循環(huán)開始前，以經(jīng)尾靜脈的靜脈內(nèi)的方式或者借助管飼法口服給保持清醒的動物喂送測試物質(zhì)。結(jié)果列于表l中表l:動靜脈分路模型(大鼠)中口服或靜脈內(nèi)給藥之后的抗血栓作用<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>b.2)動脈血栓形成模型(大鼠)如上所述麻醉禁食的雄性大鼠(種類HSDCPB:WU)。大鼠的平均重量約200g。暴露左頸動脈(約2cm)。根據(jù)K.Meng等人的Naunyn-Schmiedeberg，sArch.Pharmaco1.(1977)，301,115-119中所述的方法，通過機(jī)械損傷血管而誘發(fā)形成動脈血栓。為此，夾住4皮暴露的頸動脈以阻止血流，在金屬槽中冷卻2分鐘至-12。C并且為了使血栓大小標(biāo)準(zhǔn)化，同時(shí)壓迫以200g的重量。接著，通過圍繞著受傷的血管段的動脈末梢放置的夾子來另外減少血流。去除最接近的夾子，封閉傷口并在4小時(shí)之后重新打開，以取出受傷的血管段。血管段縱向打開并去除受傷的血管段的血栓。立即測定血栓的濕重。在試驗(yàn)開始前，以經(jīng)尾靜脈的靜脈內(nèi)的方式或者借助管飼法口服方式給保持清醒的動物喂送測試物質(zhì)。b.3)靜脈血栓模型(大鼠)如上所述麻醉禁食的雄性大鼠(種類HSDCPB:WU)。鼠的平均重量約200g。暴露左頸靜脈(約2cm)。根據(jù)K.Meng等人的Naunyn-Schmiedeberg'sArch.Pharmaco1.(1977),301,115-119中所述的方法，通過機(jī)械損傷血管而誘發(fā)形成靜脈血栓。為此，夾住頸靜脈以阻止血流，在金屬槽中冷卻2分鐘至-12。C并且為了使血栓大小標(biāo)準(zhǔn)化，同時(shí)壓迫以200g的重量。再打開血流，封閉傷口。在4小時(shí)之后重新打開傷口，以去除受傷的血管段的血栓。立即測定血栓的濕重。試驗(yàn)開始時(shí)，以經(jīng)尾靜脈的靜脈內(nèi)的方式或者借助管飼法口服方式給保持清醒的動物喂送測試物質(zhì)。B制備實(shí)施例原料化合物US5349045中記載了3-嗎啉酮的制備。在J,-W,Chern等的TetrahedronLett.l998,39,8483中記載了N-(2,3-環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺的制備。通過使例如4-氟代硝基苯、2,4-二氟代硝基苯或4-氯代硝基苯與相應(yīng)的胺或酰胺在存在堿的條件下反應(yīng)，可以得到取代苯胺。這一過程也可以在采用Pd-催化劑如Pd(OAcVDPPF/NaOt-Bu(TetrahedronLett.1999,40，2035)或銅(Renger，Synthesis,1985,856;Aebischer等，Heterocycles1998,48,2225)的條件下進(jìn)行。準(zhǔn)確來說，可以首先使不含硝基的囟代芳族化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺，從而接著使其在4-位上硝基化(US3279880)。I.4-(4-嗎啉-3-酮基V肖基苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在2l的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中溶解2mol(202g)嗎啉-3-酮(E.Pfeil，U.Harder，Angew.Chem.79,1967,188)。在2h的時(shí)間內(nèi)逐份添加88g(2.2mo1)的氫化鈉(60%于石蠟中)。在氫釋放完畢之后，冷卻條件下在室溫下于lh內(nèi)滴加282g(2mol)的4-氟代硝基苯并且使反應(yīng)混合物再攪拌過夜。接著，在12mbar和76X:條件下蒸餾出1.71的液體體積，將殘余物倒入2l水中并用每次ll的乙酸乙酯萃取該混合物兩次。在用水洗滌歸并后的有機(jī)相之后，在硫酸鈉上干燥并且真空餾去溶劑。通過硅膠上采用己烷/乙酸乙酯(l:l)色譜分離并接著從乙酸乙酯中結(jié)晶來進(jìn)行提純。得到17.6%理論值的78g無色至淺棕色固體的產(chǎn)品。，H-NMR(300MH&CDC13):3,86(i^2H,CfliCHj),4,08(m,CHZCW2),4.49(s,2H,C印CO),7,61(d>2H,V='8,95Hz,C//CH),8,28(d,2H,V《95Hz,CHC)Nf),193(100),164(28),150(21),136(61),117(22),106(24),卯(37),76(38),63(32),50(25)類似的合成以下化合物3-氟_4_(4_嗎啉_3_酮基)硝基苯4-(N-哌啶酮基)硝基苯3-氟-4-(N-哌啶酮基)硝基笨4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯II.4-(4-嗎啉-3-酮基)苯胺在反應(yīng)釜中，將63g(0.275mol)4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯溶于200ml的四氫呋喃中，混和3.lgPd/C(5。/。)并且在70。C和50bar的氬氣壓力下氬化8h。過濾催化劑之后，真空餾去溶劑并通過結(jié)晶從乙酸乙酯中提純產(chǎn)物。得到37.6%理論值的20g無色至棕色固體。也可通過在硅膠上用己烷/乙酸乙酯色譜分離進(jìn)行提純。'H-NMR(300MHz,CDC1,):3.67(m,2H,C/^CH!),3.99(m>2H,CH2C//2),4,27(s,2H,C//2CO),6.68(d,2H,5風(fēng)71Hz,C"CH),7,03(d,2H,V8.71Hz,CHC/i)MS(".%)=192(100，163(48)，133(26),119(76〉，106(49),92(38),67(27),65(45),52(22)，28(22)類似的合成得到以下化合物3-氟-4-(4-嗎淋-3-酮基)苯胺4-(N-哌啶酮基)苯胺3-氟-4-(N-哌啶酮基)苯胺4-(N-吡咯烷酮基)苯胺3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)苯胺通過1,氟-4-硝基苯和l-氯-4-硝基苯與伯胺或仲胺反應(yīng)并接著還原來制備4-取代的苯胺的一般方法等摩爾量的氟代硝基苯或氯代硝基笨和胺溶于二甲亞砜或乙腈中(0.1M至1M溶液)并在10(TC下攪拌過夜。冷卻至室溫之后，用醚稀釋反應(yīng)混合物并用水洗滌。有機(jī)相在MgS04上千燥，過濾并濃縮。若在反應(yīng)混合物中出現(xiàn)沉淀，則將其濾去并用醚或乙腈洗滌。若在母液中也發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)物，則如上所述的用醚和水后處理產(chǎn)物。粗產(chǎn)物可以通過在硅膠上(二氯甲烷/環(huán)己烷和二氯曱烷/乙醇-混合物)色謙分離而提純。為接著進(jìn)行還原反應(yīng)，將硝基化合物溶于甲醇、乙醇或乙醇/二氯曱烷混合物中(0.01M至0.5M的溶液)，與負(fù)載于碳上的鈀(10%)相混并在氫氣條件下常壓攪拌過夜。接著過濾并濃縮?？梢酝ㄟ^在硅膠(二氯甲烷/乙醇混合物)上色譜分離或制備性的反相HPLC(乙腈/水-混合物)來提純4且產(chǎn)物。另外備選的，作為還原劑也可以采用鐵粉。為此，要將硝基化合物溶于醋酸(0.1M至0.5M溶液)中并且在90。C下在10-15min內(nèi)逐份補(bǔ)加六當(dāng)量的鐵粉和水(0.3至0.5倍的醋酸體積)。在9(TC下又過了30min之后過濾并濃縮濾液。殘留物用醋酸乙酯和2N的氫氧化鈉水溶液萃取后處理。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，將其過濾并濃縮。通過在硅膠(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色譜分離或制備性反相HPLC(乙腈/水-混合物)來提純粗產(chǎn)物。以類似的方式制得以下的原料化合物叔丁基-l-(4-氨苯基)-L-脯氨酸酯MS(ESI):m/z(%)-304(M十H+McCN,100),263(M+H,20);HPLC(方法4):rt-2.79min。IJI-2.1-(4-氨苯基)-3-哌啶羧酰胺MS(ESI):m/z(%)-220(M+H,100);HPLC(方法4):rt=0.59min。III-3.l-(4-氨苯基)-4-哌啶羧酰胺MS(ESI):m/z(%)-220(M+H,100);HPLC(方法4):rt-0.57tra'n。HI-4.l-(4-氨苯基)-4-旅咬酮MS(ESI):m/z(%)191(M+H，100);HPLC(方法4):rt=0.64min。I1I-5.l-(4-氨笨基)-L-脯氨酰胺MS(ESI):m/z(%)=206(M+H,100);HPLC(方法4):rt=0.72min。III-6.H-(4-氨苯基V3-哌啶基l甲醇MS(ESI):m/z(%)207(M+H,100);HPLC(方法4):rt=().60min。III-7.『1-(4-氨苯基)-2-哌啶基1甲醇MS(ESI):m/z(%)=207(M十H,100);HPLC(方法4):rt=0.59min。III-8.乙基-l-(4-氨笨基)-2-哌啶羧酸酯MS(ESI):m/z(%)=249(M+H,35),175(100);HPLC(方法4):rt=2.43min。III-9.H-(4-氨苯基)-2-吡咯烷基l甲醇MS(ESI):m/z(%)=193(M+H,45);HPLC<方法4〉rt=0.79min。in-10.4-(2-曱基六氫-5H-吡咯并「3,4-dl異喝唑-5-基)苯基胺由2-甲基六氬-2H-吡咯并[3,4-d]異伊惡唑出發(fā)(Ziegler,CarlB.等；J.Heterocycl.Chem.;25;2;1998;719-723)MS(ESI):m/z(%)=220(M+H,50),171(100);HPLC(方法4):rt=0.54m^III-ll.4-(l-吡咯烷基V3-(三氟甲基)笨胺MS(ESI):m/z(%)231(M+H,100);HPLC(方法7):rt=3.40min。111-12.3-氯-4-(l-吡咯烷基)苯胺MS(ESI):m/z<%)-197(M十H,100);HPLC(方法4):rt=0.78min。111-13.5-氨基-2-(4-嗎啉基)苯并酰胺MS(ESI):m/z(%)=222(M+H,100);HPLC(方法4):rt=0.77min。HI-14.3-曱氧基-4-(4-嗎啉基)苯胺MS(ESI):m/z(%)-209(M+H,100);HPLC(方法4):rt=0.67min。III-15.l-「5-氨基-2-(4-嗎啉基)苯基l乙酮MS(ESI):nVz(%)-221(M+H,100〉；HPLC(方法4):rt=0.77min。通過1_氟_4_硝基苯與酰胺反應(yīng)并接著還原從而制備4-取代苯胺的一般方法將酰胺溶于DMF中并混入1.5倍當(dāng)量的叔丁醇鉀。所述混合物在室溫下攪拌lh,然后逐份加入1.2倍當(dāng)量的l-氟-4-硝基苯。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用醚或醋酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮。通過在硅膠(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色譜分離來提純粗產(chǎn)物。為接著進(jìn)行還原反應(yīng)，將硝基化合物溶于乙醇中(0.01M至0.5M的溶液)，與負(fù)載于碳上的鈀(10%)相混并在氬氣條件下常壓攪拌過夜。接著過濾并濃縮。通過在硅膠(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色譜分離或制備性反相HPLC(乙腈/水-混合物)來提純粗產(chǎn)物。另外備選的，作為還原劑也可以采用鐵粉。為此，要將硝基化合物溶于醋酸(0.1M至0.5M溶液)中并且在卯。C下在10-15mm內(nèi)逐份補(bǔ)加六倍當(dāng)量的鐵粉和水(0J至0.5倍的醋酸體積)。在9(TC下又過了30min之后過濾并濃縮濾液。殘留物用醋酸乙酯和2N的氫氧化鈉水溶液萃取后處理。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，將其過濾并濃縮。通過在硅膠(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色譜分離或制備性反相HPLC(乙腈/水-混合物)來提純粗產(chǎn)物。以類似的方式制得以下的原料化合物IV-l.l-『4-氨基-2-(三氟曱基)苯基l-2-吡咯烷酮MS(ESI):m/z(%)-245(M十H,100);HPLC(方法4):rt=2,卯mmIV-2.4-「4-氨基-2-(三氟曱基)苯基l-3-嗎啉酮MS(ESI):m/z(%)-261(M+H100);HPLC(方法4):rt-2.54min'IV_3.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-3-嗎啉酮MS(ESI):m/z(%)邁227(M+H,100);HPLC(方法4):rt-1.96minIV-4.4-(4-氨基-2-甲苯基)-3-嗎啉酮MS(ESI):m/z(%)=207(M+H,100);HPLC(:方法4):rt=0,71min。IV-5.5-氨基-2-〖3-氧代-4-嗎啉基)芐腈MS(ESI):m/z(%)=218(M+H,100);HPLC(:方法4):rt=1.85min。IV-6.l-(4-氨基-2-氯代苯基)-2-吡咯烷酮MS(ESI):m/z(%)211(M+H,100);HPLC(方法4):rt=:1.27min。IV-7.4-(4-氨基-2,6-二甲基苯基)-3-嗎啉酮由2-氟-l,3-二甲基-5-辨基笨出發(fā)(Bartoli等，J.Org.Chem.1975，40，872);MS(ESI):m/z(%)=221(M+H,100);HPLC(方法4):rt=0.77miruIV-8.4-(2,4-二氨基笨基)-3-嗎啉酮由l,氟-2,4-二硝基苯出發(fā)MS(ESI):m/z(%)208(M+H,100);HPLC(方法4):rt=0.60min.。IV-9.4-(4-氨基-2-氯代苯基V2-甲基-3-嗎啉酮由2-甲基-3-嗎啉酮出發(fā)(Pfeil,E.;Harder,U.;Angew.Chem.1967，79，188):MS(ESI):m/z(%)=241(M十H,100);HPLC(方法4):rt=2.27min。IV_10.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-6-甲基-3-嗎啉酮由6-甲基-3-嗎啉酮出發(fā)(EP0350002):MS(ESI):m/z(%)-241(M+H,100);HPLC(:方法4):rt-2.43min。合成例以下實(shí)施例1至13,17至19和36至57涉及方法變體[A]。實(shí)施例l制備5-氯-N-([(5S)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-l,3-喟;唑烷-5-基〗甲基}-2-瘞吩曱酰胺將(5S)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-l,3-嗜唑烷-2-酮(制備過程參見SJ.Brickner等，J.Med.Chem.1996,39,673)(0.45g，1.52mmo),5-氯噢吩-2-甲酸(0.25g,1.52mmol)和1-羥基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.3g,〗.3當(dāng)量)溶于9.9mlDMF中。添加0.31g(1.98mmo1,1.3當(dāng)量)N，-(3-二曱基氨丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDCI)并在室溫下滴加0.39g(0.53ml,3.05mmol,2當(dāng)量)二異丙基乙基胺(DIEA)。室溫下攪拌過夜。補(bǔ)加2g硅膠并真空蒸發(fā)物料直至干燥。在硅膠上采用甲苯-醋酸乙酯-梯度來色譜分離殘留物。得到0.412g(理論值的61.5。/。)的熔點(diǎn)(Smp.)為197'C的目標(biāo)化合物。Rf(Si02,曱苯/乙酸酯1:1)=0.29(進(jìn)料物=0.0);MS(DCI)440.2(M+H),Cl-模式；'H-NMR300MHz)2.95(m,4H),3.6(t,2H),3.72(m,4H)>3.8(dd,1h),4.12(t,1H),4.754.85(m,1h),7.05(t,1h),7.15-7,2(m3h),7.45(dd,1h),7.68(d,1h),8.95(t,1h)。5-氯-N-([(5S)-3-(4-嗎啉代苯基)-2-氧代-l,3-喁唑烷-5-基]甲基卜2-噻吩甲類似的，從千基-4-嗎啉代苯基氨基甲酸酯出發(fā)經(jīng)由(5S)-5-(氨曱實(shí)施例2酰胺基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-l,3-嚅唑烷-2-S同(參見實(shí)施例l)獲得。熔點(diǎn)198°C;IC5o-值=43nM;Rf(Si02,甲苯/醋酸乙酯1:1)=0.24。實(shí)施例35-氯-N-(((5S)-3-[3-氟-4-(l,4-噻。泰烷(thiazinan)-4-基)苯基]-2-氧代-l,3-夢惡唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱酰胺類似的，由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(1,4-噻嗪烷-4-基)苯基]-1,3-p惡唑烷-2-酮(制備過程參見M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996,39,680)得到。熔點(diǎn)193°C;得率82%;Rf(Si02,甲苯/醋酸乙酯1:1)=0.47(進(jìn)料物=0.0)。實(shí)施例45-溴-N-(((5S)-3-[3-氟-4-(l,4-噻嗪烷-4-基)笨基]-2-氧代-:i，3-"惡唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>類似的從5-溴噻吩-2-甲酸得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>熔點(diǎn)200°C。實(shí)施例5N-(((5S)-3-[3-氟-4-(l,4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基〉甲基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺類似的從5-甲基漆吩-2-甲酸得到。熔點(diǎn)167'C。實(shí)施例65-氯-N-([(5S)-3-(6-曱基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基]甲基卜2-噻吩曱酰胺類似的由(5S)-5-(氨曱基)-3-(6-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-].,3-嗜唑烷-2-酮(制備過程參見EP0785200)制得。熔點(diǎn)247"C。實(shí)施例75-氯-N-U(5S)-3-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-l,3-笨并噻唑-6-基)-2-氧代-1,3-"惡唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>類似的由6-[(5S)-5-(氨曱基)-2-氧代-l,3-嚅唑烷-3-基]-3-甲基-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(制備過程參見EP0738726)制得。熔點(diǎn)217°C。實(shí)施例85-氯-^[((53)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪并]苯基卜2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>類似的由(5S)-5-(氨乙基)-3-{3-氟-4-[4-(4-哌啶基)哌嗪并]苯基}-1,3-嗜唑烷-2-酮(制備過程類似J.A.Tucker等的J.Med.Chem.1998,41,3727)制得。MS(ESI)516(M+H),Cl-模式。實(shí)施例95-氯-N-(((5S)-3-[3-氟-4-(4-曱基哌嗪并)苯基]-2-氧代-l,3-伊惡唑烷-5-基)曱基)-2-噻吩甲酰胺類似的由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-曱基哌嗪并)苯基]-l,3-喁唑烷-2-酮。實(shí)施例IO5-氯-N-(((5S)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-l-基)苯基]-2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺類似的由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-l-基)苯基]-l,3-p惡唑烷-2-酮(制備過程參見已經(jīng)引述過的W093/23384)。熔點(diǎn)184°C;Rf(Si02,曱苯/醋酸乙酯1:1)=0，42。實(shí)施例ll5-氯-N-(((5S)-3-[3-氟-4-(哌嗪-l-基)苯基]-2-氧代-,3-嗜唑烷-5-基〉甲基)-2-噻吩曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>通過實(shí)施例12與三氟代醋酸在二氯甲烷中反應(yīng)制得。ICso-值=140nM;'H-NMR[d-DMSO〗3.01-3.25(m8H)，3.5-3.65(m,2H),3.7-3.9(叫IH),4.054.2(m,1H),4.75*4.9(w1H),7.05-7.25(r^3H),7.5(dd>1H),7.7(d,1H),8.4(寬s,1H),9.0(t,1H)實(shí)施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>5-氯-N-[((5S)-3-(2,4，-二吡啶基-5-基)-2-氧代-1,3-嗜、唑烷-5-基)甲基]-2-p塞吩曱酰胺類似的由(5S)-5-氨甲基-3-(2,4'-二吡啶基-5-基)-2-氧代-1,3-喝唑烷-2-酮(制備過程參見EP0789026)得到。Rf(Si02,醋酸乙酉旨/乙醇1:1)=0.6;MS(ESI)515(M+H),Cl-模式。實(shí)施例135-氯-N-U(5S)-2-氧代-3-(4-哌啶并苯基)-l,3-噹唑烷-5-基]曱基卜2-噻吩甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>由5-(羥曱基)-3-(4-哌啶并苯基)-l，3j惡唑烷-2-酉同(制備過程參見DE2708236)在甲磺?；?，與笨鄰二曱酰亞胺鉀反應(yīng)，肼解作用和與5-氯"塞吩-2-甲酸的反應(yīng)而得到。Rt('Si02,醋酸乙酯/甲笨1:1)=0.31;熔點(diǎn)205'C。實(shí)施例175-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-喁唑烷-5-基)曱基)-2-噻吩－甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>由l-(4-M苯基)p比咯烷-2-酮(制備過程參見Reppe等，JustusLiebigsAnn.Chem.;596;1955;209)出發(fā)，類似于已知的合成圖(參見S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996,39,673)在與千氧基羰基氯化物反應(yīng)之后，接著與R-縮水甘油基丁酸酯反應(yīng)，甲磺酰基化，與苯鄰二曱酰亞胺鉀反應(yīng)，在甲醇中肼解并與5-氯噻吩-2-甲酸反應(yīng)，最后得到5-氯-N-(((5S)-2-氧代_3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1,3-哺唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。以此方式制得的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1,3^惡唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩甲酰胺具有ICso=4nM(IC5o值的測試方法根據(jù)之前所述的實(shí)施例A-:i,a.)"Xa因子抑制性的測定")。熔點(diǎn)229°C;Rf值(SiO2,曱苯/乙酸酯l:l)-0.05(進(jìn)料物:=0.0);MS(ESI):442.0(21%,M十Na,CI-模式),420,0(72%,M+H，CI-模式),302.3(12%),215(52%),145(100%);'H-NMR(d-DMSO'300MHz>:2.05(m,2H),2.45(m,2H),3.6("2H),3.77-3.85(rn^3H),4,15(t,lH),4.754.8S(m,m),7.2(d,lH),7.5(d,2H),7.65(d,2H),7.69(d,lH),8.96(t,lH)'先前所迷的具有各前體的實(shí)施例17的合成過程各個步驟如下在-2(TC下且在107ml四氫呋喃中緩慢地使4g(22.7mmol)l-(4-氨苯基)吡咯烷-2-酮和3.6ml(28.4mmol)N，N-二曱基笨胺與4.27g(25.03mmol)的氯代甲酸千基酯混和。-2(rc下攪拌30分鐘并接著使整體達(dá)到室溫。補(bǔ)加0.5l的醋酸乙酯并用0.51的飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相。用MgS04干燥分離的有機(jī)相并真空蒸發(fā)溶劑。用二乙醚弄碎并抽干殘余物。得到5.2g(理論值的73.8%)作為淺米色結(jié)晶形式且熔點(diǎn)為174°C的千基-4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基氨基曱酸酯。在氬氣氛下于-10。C采用滴加方式使溶于200ml四氫呋喃中的1.47g(16.66mmol)異戊醇與7.27ml2.5M的正丁基鋰(BuLi)的己烷溶液相混，并且還需要8mlBuLi溶液直至所加入的指示劑N-苯亞甲基千基胺突變。-I(TC下攪拌IO分鐘，冷卻到-78匸并緩慢加入4.7§(15.141110101)4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基氨基曱酸千基酯的溶液。接著再添加4ml的正丁基鋰溶液直至指示劑顏色突變?yōu)榉凵?。?78。C下攪拌10分鐘并補(bǔ)加2.62g(18.17mmol)R-縮水甘油基丁酸酯并在-78。C下再攪拌30分鐘。室溫下將全體放置過夜，向物料中加入200ml水并真空蒸去THF部分。含水殘留物用醋酸乙酯萃取，有機(jī)相用MgS04干燥并真空濃縮。用500ml二乙醚弄碎殘留物并真空抽干所析出的晶體。得到3.76g(理論值的90%)熔點(diǎn)為148。C且RH直(Si02,甲苯/醋酸乙酯1:1)=0.04(進(jìn)料物-0.3)的(5R)-5-(羥甲基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-嗜唑烷-2-酮。0。C下邊攪拌邊將3.6g(13.031111加1)(511)-5-(羥曱基)-3-[4-(2-氧代-]-吡咯烷基)苯基]-l,3-喝唑烷-2-酮和2.9g(28.67mmol)三乙胺預(yù)置入160m的二氯甲烷中。攪拌條件下添加1.79g(15.64mmol)的甲磺酰氯并在0。C下攪拌1.5小時(shí)以及室溫下攪拌3h。反應(yīng)混合物用水洗滌并且含水相再用二氯甲烷萃取。歸并的有機(jī)萃取物用MgS04干燥并蒸發(fā)。接著，將殘余物(1.67g)溶于70ml乙腈中，混入2.62g(14.16mmo1)的鄰苯二甲酰亞胺鉀并在封閉容器內(nèi)于微波爐中在180°C下攪拌45分鐘之久。過濾物料除去不溶的殘留物，濾液真空濃縮，殘留物(1.9g)溶于甲醇中并混和0.47g(9.37mmol)水合肼。蒸煮2小時(shí)，冷卻，混和飽和的碳酸氫鈉溶液并用總共2l的二氯甲烷萃取六次。粗制(5S)-5-(氨曱基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-喝唑烷-2-酮的歸并的有機(jī)萃取物用MgS04干燥并真空濃縮。通過將0.32g(1.16mmo1)上迷的(5S)-5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-1，3-喝唑烷-2-酮、5-氯噻吩-2-甲酸(0.19g;1.16mmol)和1誦羥基-lH-苯并三唑水合物(HOBT)(0.23g，1.51mmol)溶于7.6ml的DMF中，制備得到最終階段，5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-p惡唑烷-5-基)曱基)-2-p塞吩甲酰胺。添加入0.29g(1.51mmol)的N，-(3-二曱基氨丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDCI)并在室溫下滴加0.3g(0.4ml;2.32mmo1,2倍當(dāng)量)二異丙基乙基胺(D正A)。室溫下攪拌過夜。真空蒸發(fā)物料至干燥，將殘留物溶于3ml的DMSO中并在RP-MPLC上用乙腈/水/0.5o/。TFA-梯度進(jìn)行色譜分離。從經(jīng)過的餾分中蒸發(fā)出乙腈部分并將所析出的化合物抽干。得到0.19g(理論值d39%)的目標(biāo)化合物。以類似方式制得實(shí)施例185-氯-:^-({(58)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-嗜唑烷-5-基}甲基)-2-漆吩甲酰胺類似于實(shí)施例17,由4-吡咯烷-l-基苯胺(Reppe等，JustusLiebigsAnn.Chem.;596;1955;151)出發(fā)，得到化合物5-氯-^({(58)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1,3-喝唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。IC50=40載溶點(diǎn)216°C;JM直(SiO2,曱苯/乙酸酯l:l一0.31(進(jìn)料物:=0.0)。實(shí)施例195-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1,3-嗜唑烷-5-基}甲基)-2-p塞吩甲酰胺類似的，由N,N-二乙基苯基-l,4-二胺(US2811555;1955)得到化合物5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1.,3-喝唑烷-5-基}甲基)-2-瘞p分甲酰胺。IC50=270nM;熔點(diǎn)181°C;RH直(Si02,曱苯/乙酸酯l:1)^.25(進(jìn)料物:=0.0)。實(shí)施例365-氯-N-(((5S)-3-[2-曱基-4-(4-嗎啉基)笨基]-2-氧代-U-嗜唑烷-5-基〉甲基)-2-噻吩曱酰胺由2-甲基-4-(4-嗎啉基)苯胺制得(丄E丄uValle等，J.Am.Chem.Soc.1948,70,2223):MS(ESI):m/z(%)=436(M+H]+,100),Cl-模式；HPLC(方法1):rt(%)-3.77(98〉'1Cso:1.26jiM實(shí)施例375-氯-N-U(5S)-3-(3-氯-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基]甲基)-2-噻吩甲酰胺由3-氯-4-(4-嗎啉基)苯胺制得(H.R.Snyder等J.Pharm.Sci.l977,66,1204):MS(ESI):m/z(%)=456([M+H]+,100),Cl2-模式；HPLC(方法2):rt(%)-4.31(100)iC50:33nM5-氯-N-(((5S)-3-[4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩曱酰胺由4_(4_嗎啉基磺酰基)苯胺制得(Adams等，J.Am.Chem.Soc.1939,61,2342):MS(ESI):m/z(%)=486([M+H]+,100),CI-模式；HPLC(方法3):(/。)-4.07(100).IC30:2nM實(shí)施例395-氯-N-(((5S)-3-[4-(l-吖丁啶基(azetidinyl)磺?；?苯基]-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由4-(1-吖丁啶基磺酰基)苯胺制得MS(DCI,NH3):m/z(%)-473((M+NKUr,100),Cl-模式；HPLC(方法3):rt(%)=4.10(100).IC50:0.84實(shí)施例405-氯-N-[((5S)-3-(4-[(二曱基氨基)磺?；鵠笨基卜2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺由4-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺制得(I.K.Khanna等，J.Med.Chem.1997,40,1619):MS(ESI):m/z(%)=444([M十H]+,100),CI-模式；HPLC(方法3):rt(%)-4.22(100).ICS0:卯nM用碳酰氯?；?-(氨曱基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-喝唑烷-2-酮的一般方法氬氣氛中于室溫下將約0.1摩爾濃度的5-(氨曱基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-l,3-嚅唑烷-2-酮(來自實(shí)施例45)(1.0當(dāng)量)和純吡啶(約6當(dāng)量)在純二氯曱烷中的溶液滴加到相應(yīng)的酰基氯(2.5當(dāng)量)中。室溫下攪拌混合物約4h,然后添加約5.5當(dāng)量的PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)。輕微攪拌懸浮液2h，用二氯曱烷/DMF(3:l)稀釋之后過濾(樹脂用二氯曱烷/DMF洗滌)并濃縮濾液。所得的產(chǎn)物任選通過制備性RP-HPLC提純。類似方法制備實(shí)》色例41N-(口-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-喁唑烷-5-基〉甲基)-2-噻吩甲酰胺LC-MS(方法6):m/z(%)-386(M+H,100〉；LC-MS:rt(%)=3.04(100).ICS0:1.3nM由5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3"惡唑烷-2-酮和羧酸制備?；苌锏囊话惴椒▽⑾鄳?yīng)的羧酸(約2當(dāng)量)和純二氯曱烷/DMF(約9:1)的混合物添加到2.9當(dāng)量的結(jié)合樹脂的碳二亞胺(PS-碳二亞胺，ArgonautTechnologies)。在室溫下約15min的略微振蕩之后，添加5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-w惡唑烷-2-酮(來自實(shí)施例45)(l.O當(dāng)量)并且將混合物振蕩過夜，然后濾去樹脂(用二氯甲烷繼續(xù)洗滌)并濃縮濾液。所得的產(chǎn)物任選通過制備性RP-HPLC提純。以類似方式制備實(shí)施例425-甲基-N-((2-氧代-3-[4-(2-氧代小吡咯烷基)笨基]-l,3-嗜唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩甲酰胺LC-MS:m/z(%)-400(M十H,100);LC-MS(方法6):rt(0/。)-3.23(100).IC50:0.16nM實(shí)施例435-溴-N-((2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)笨基]-l，3"惡唑烷-5-基)曱基)-2-噻吩曱酰胺LC-MS:m/z(%)-466(M+H,100);LC.MS(方法5):rt(%)3.48(78).IC50:0.014nM實(shí)施例445-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吡咯烷基)苯基]-l,3-喁唑烷-5-基}曱基)-2-噢吩甲酰胺a)2-((2R)-2-羥基-3-([4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基)丙基)-H-異吲哚-l,3(2H)-二酮使2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-m-異吲哚-l,3-(2H)-二酮(A.Gutcait等，TetrahedronAsym.1996,7,1641)(5.68&27.9111101)和4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(5.37g，27.9mmo1)在乙醇-水(9:l,140ml)中形成的懸浮液回流14h(沉淀進(jìn)入溶液，一段時(shí)間后又會形成沉淀)。濾去沉淀(理想的產(chǎn)物)，用二乙基醚洗滌三次并干燥。歸并后的母液真空濃縮并在添加了第二份2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基曱基]-lH-異吲咮-l,3(2H)-二酮(2.84g,14.0mmo1)后懸浮于乙醇-水(9:l,70ml)中并回流13h(沉淀進(jìn)入溶液，一段時(shí)間后又會形成沉淀)。濾去沉淀(理想的產(chǎn)物)，用二乙基醚洗滌三次并干燥?？偟寐?0.14g,理論值的92%。MS(ESI):m/z(%)-418((M+Na+,84),396([M十H]+,93);HPLC(方法3):rt(%)=3.34(100).b)2-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-l,3-嗜唑烷-5-基)甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮?dú)鍤夥罩杏谑覝叵聦,N，-羰基二咪唑(2.94g,8.1mmo1)和二甲基氨基吡啶(催化量)加入到氨基醇(3.58g，9.05mmo1)于四氫呋喃(90ml)中形成的懸浮液中。反應(yīng)懸浮液在60。C攪拌12h(沉淀進(jìn)入溶液，一段時(shí)間后又會形成沉淀)，混合第二份的N,N，-羰基二咪唑(2.94g,18.1mmo1)并在60。C下再攪拌12h。濾去沉淀(理想的產(chǎn)物)，用四氫呋喃洗滌并干燥。濾液真空濃縮并利用快速色譜分離法(二氯甲烷-甲醇混合物)提純其它產(chǎn)物。總得率3.32g,理論值的870/0。MS(ESI):m/z(%)=422(M+H+,100);HPLC(方法4):rt(。/。)-3.37(100).c)5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-l,3J惡唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺室溫下逐滴將甲基胺(40%于水中，10.2ml,CU42mo1)加入到嗜唑烷酮(4.45g,10.6mmol)于乙醇(102ml)中形成的懸浮液中。反應(yīng)混合物回流lh并真空濃縮。不經(jīng)其它提純過程將粗產(chǎn)物用于下一反應(yīng)中。氬氣氛中于0。C下將5-氯噻吩-2-羧酰氯(2.29g,12.7mmol)滴加到胺的吡啶溶液(90ml)中。去除水浴冷卻并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物lh并混合水。添加二氯甲烷且相分離之后，用二氯甲烷萃取水相。干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮歸并的有機(jī)相。理想的產(chǎn)物利用快速色譜分離法(二氯甲烷-甲醇混合物)提純?？偟寐?.92g,理論值的86%。熔點(diǎn)232-233。CNMR(DMSOd6,200細(xì)z):9.05-8,卯(t></=5.8Hz,m),7.70(d,/=4,1他，1H),7.56(d，《/-9.0Hz,2H)>7.41(d,/-9.0Hz,2H),7.20(d,4.1取1H),4.93A75(m,1H>,4.274.12(m,3H),4.02-3.91(m,2H),3.91.3,79(dd,/一6.1Hz,9.2Hz,1H),3.76-3.66(m,2H),3.66-3.54(m,2H);MS(ESI):m/z(%)-436([M+H]+,100,CI-模式>;HPLC(方法2):rt(°/。)-3.60(100);2'D--38。(c0.2985,DMSO);ee:99ICM:0.7nM以類似方法制備實(shí)施例455-曱基-N-(K5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-l,3-喝唑烷-5-基)甲基)-2』塞吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=831(PM+H]*,100),416([M+H十'66);HPLC(方法3):rt(°/。)=3.65(l00).IC50:4.2nM實(shí)施例465-溴-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-，3-嗜唑烷-5-基)甲基)-2-塞吩曱酰胺MS(ESI):m/z<%)-480([M+H]+,100,Br-模式)；HPLC(方法3):rt(/。)=3.87(100).ICjo:0.3nM實(shí)施例475-氯-N-([(5S)-3-(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-l,3-苯并嗜、唑-6-基)-2-氧代-1,3-"惡唑烷-5-基]甲基}-2』塞吩曱酰胺將200mg(0.61mmol)6-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-喝唑烷-3-基]-3-異丙基-l,3-苯并哺唑-2(3H)-酮?dú)迓然?EP0738726)懸浮于5ml的四氫呋喃中并混合入0.26mlU.83mmo1)三乙胺和132mg(0.73mmo1)5-氯p塞吩-2-?；?。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，接著濃縮。通過柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/乙醇=50/1至20/1)分離產(chǎn)物。得到115mg(理論值的43%)的理想化合物。MS(ESI):m/z(%)=436(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.78min.以類似方法制備以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>以下實(shí)施例20至30和58至139涉及方法變體[B]，其中實(shí)施例20和21描迷了前體的制備。實(shí)施例20制備N-烯丙基-5-氯-2-噢吩甲酰胺將5-氯-噢吩-2-?；?7.61g，42mmo1)滴加入水冷卻的2.63ml(35mmol)烯丙基胺于14.2ml純吡。定和14.2ml純THF中形成的溶液中。去除水浴冷卻并在室溫下攪拌混合物3h,然后真空濃縮。殘留物與水混合并濾去固體。通過在硅膠(二氯曱烷)上進(jìn)行快速色譜分離法提純粗產(chǎn)物。收率7.20g(理論值的99%);MS(DCI,NH4):m/z(。/。)-219(M+NH^,100),202(M+H,32);HPLC(方法1):rt(%)-3,96min(98.9)。實(shí)施例21制備5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基曱基)-2-噻吩甲酰胺oo將2.0g(9.92mmo1)的N-烯丙基-5-氯-2,塞吩甲酰胺于10ml二氯甲烷中形成的水冷卻溶液與間-氯代過笨甲酸(3.83g，約60%)混合。攪拌混合物過夜，并且溫?zé)岬绞覝?，接著?0%的硫酸氬鈉溶液洗滌(三次)。用飽和的碳酸氬鈉溶液(兩次)和用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥并濃縮。在硅膠(環(huán)己烷/醋酸乙酯l:l)上利用色譜分離法提純產(chǎn)物。收率837mg(理論值的39%);MS(DCI,NH4):m/z(%)=253(M+NHt,100),218(M+H,80);HPLC(方法1):rt(%)=3.69min(約80)。由5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺制備取代的N-(3-氨基-2-羥丙基)-5-氯-2-p塞吩甲酰胺衍生物的一般方法室溫下或在不超過8(TC的溫度下逐份向伯胺-或笨胺4汙生物(1.5至2.5當(dāng)量)于l,4-二"惡垸、1,4-二嚅烷-水混合物或乙醇、乙醇-水混合物(約0.3至1.0mo1/1)形成的溶液中加入5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基曱基)-2-噻吩甲酰胺(1.0當(dāng)量)。攪拌混合物2至6小時(shí)，然后濃縮。由反應(yīng)混合物中通過在硅膠上(環(huán)己烷-醋酸乙酯混合物，二氯甲烷-甲醇混合物或二氯甲烷-甲醇-三乙胺混合物)的色鐠分離分離得到產(chǎn)物。以類似方法制備實(shí)施例22N-[3-(芐氨基)-2-羥丙基]-5-氯-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)==325(M+H,100);HPLC(方法1):rt(%)=3.87min(97.9)。實(shí)施例235-氯-N-[3-(3-氰基苯胺并)-2-羥丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=336(M+H，100);HPLC(方法2):rt(%)=4.04min(100)'實(shí)施例245-氯-N-[3-(4-氰基苯胺并)-2-羥丙基]-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)=336(M+H,100);HPLC(方法1):rt(%)-4.12min(100)。實(shí)施例255-氯-N-P-[4-(氰基曱基)笨胺并]-2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%>-350(M+H,100);HPLC(方法4):rt(%)3.60min(9S.4>實(shí)施例265-氯-N-(3-[3-(氰基甲基)苯胺并]-2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS,:m/z(%〉=350(M+H,100);HPLC(方法4):rt(%)=3.76min(94.2)。實(shí)施例58叔丁基-4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]-芐基氛基甲酸酯由叔丁基-4-氨基節(jié)基氨基甲酸酯出發(fā)(Bioorg.MedChem丄ett.;1997;1921-1926):MS(ES-pos):m/z(%)=440(M+H,100),(ES.neg):m/z(%)=438(M-H,100);HPLC(方法l):rt(%)-4.08(100)。實(shí)施例59叔丁基_4_[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]笨基-氨基甲酸酯由N-叔丁氧羰基-1,4-亞苯基二胺出發(fā)MS(ESI):m/z(。/。)=426(M+H,45),370(100);HPLC(方法l):rt(%)=4.06(100)。實(shí)施例60叔丁基-2-羥基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}丙基-氨基曱酸酯由l-(4-氨苯基)-2-吡咯烷酮出發(fā)(JustusLiebigsAnn.Chem.;1955;596;204):MS(DCI,NTH3):m/z(%)=350(M+H,100);HPLC(方法l):rt(%>-3.57(97)。實(shí)》包例615-氯->1-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基}-2-噻吩甲酰胺回流條件下在15ml乙醇和1ml水中加熱800mg(3.8mmol)4-(4-氨基-2-氟代苯基)-3-嗎啉酮和700mg(3.22mmo1)5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基曱基)-2-P塞吩甲酰胺6小時(shí)之久。真空蒸發(fā)，在用醋酸乙酯處理之后從析出的結(jié)晶中抽干并通過母液的色譜分離得到276mg(理論值的17%)的目標(biāo)化合物。R((醋酸乙酯):0.25實(shí)施例62(N-(3-苯胺并-2-幾丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺)由苯胺出發(fā)MS(DCI,NH3):m/z(%)=311([M+H]+,100),Cl-模式；HPLC(方法3):rt(%)-3,79(100)。實(shí)施例635-氯-N-(2-羥基-3-([4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基〉丙基)-2-噻吩甲酰胺由4-(4-氨苯基)-3-嗎啉酮出發(fā)；MS(ESI):m/z(%)=410([M+H+,50),Cl-模式；HPLC(方法3):rt(%)-3.58(100〉，實(shí)施例64N-[3-({4-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]苯基}氨基)-2-羥丙基]-5-氯-2-噻吩曱酰胺由N-(4-氨苯基)-N-環(huán)丙基乙酰胺出發(fā)MS(ESI):m/z(%)-408([M+H]+,100),Cl，模式；HPLC(方法3):rt(%)=3.77(100).。實(shí)施例65N-[3-((4-[乙?；?甲基)氨基]苯基)氨基)-2-羥丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺由N-(4-氨苯基)-N-甲基乙酰胺出發(fā)MS(ESI):m/z(%)=382(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.31min。實(shí)施例665-氯-N-(2-羥基-3-([4-(m-l,2,3-三唑-l-基)苯基]氨基〉丙基)-2-噻吩曱酰胺由4-(lH-l,2,3-三喳-l-基)苯胺出發(fā)(Bouchet等；J.Chem.Soc.PerkinT腦.2;1974;449);MS(ESI):m/z(%)-378(M十H,100);HPLC(方法4):rt-3.55min。實(shí)施例67叔丁基小{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}丄-脯氨酸酯MS(ESI):m/z(%)=480(M+H,100〉；HPLC(方法4):rt-3.40min。實(shí)施例681-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-輕丙基)氨基]苯基}-4-哌啶甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=437(M+H,100);肌C(方法4):rt=2.39min。實(shí)施例691-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}-3-哌啶甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-437(M十H,100);HPLC(方法4):rt=2.43min。實(shí)施例705-氯-!^-(2-羥基-3-{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=408(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.43min實(shí)施例711_{4_[(3_{[(5_氯_2-噻吩基)羰基]氨基卜2-羥丙基)氨基]苯基}丄-脯氨酸酰胺MS(ESI):m/z(%)=423(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.51min。實(shí)施例725-氯-N-[2-羥基-3-((4-[3-(羥甲基)-l-哌啶基]苯基〉氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)424(M+H，100);HPLC(方法4):rt=2.43min實(shí)施例735-氯-N-[2-羥基-3-((4-[2-(羥甲基)-l-哌啶基]苯基》氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-424(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.49min實(shí)施例74乙基-1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}-2-哌啶羧酸酯MS(ESI):m/z(%)豕466(M十H,100);HPLC(方法4):rt-3.02min。實(shí)施例755-氯-N-[2-羥基-3-((4-[2-(羥甲基)-l-吡咯烷基]苯基)氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-410(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.48min.實(shí)施例765-氯-N-(2-羥基-3-([4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并[3,4-d]異喝唑-5-基)-苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(卿m/2<%)-437(M+H,100).HPLC(方法5):rt-1.74min。實(shí)施例775-氯-N-(2-羥基-3-([4-(l-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)笨基]氨基)丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-448100);HPLC(方法4):rt-3.30min。實(shí)施例785-氯-N-(2-羥基-3-([4-(2-氧代-l-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基〉丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):ro/z(%)=462(M十H,100);HPLC(方法4):rt-3.50min實(shí)施例795-氯-N-(3-([3-氯-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基卜2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=444(M+H'100);HPLC(方法4):rt==3.26min。實(shí)施例805-氯-N-(2-羥基-3-([4-(3-氧代-4-嗎啉基)-3-(三氟曱基)苯基]氨基)丙基)-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):nVz(%)=478(M+H,100);HPLC(方法4):rt—3.37rain.實(shí)施例815-氯-N-(2-羥基-3-(0甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)=424(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.86min,實(shí)施例825-氯-N-(3-([3-氰基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基)-2-羥丙基)-2-噻吩曱酰胺MS(ES。:m/z(%)=435(M+Hj100);HPLC(方法4):rt豕3.10min。實(shí)施例835-氯-N-(3"[3-氯-4-(l-吡咯烷基)苯基]氨基卜2-羥丙基)-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)=414(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.49min實(shí)施例845-氯-N-(3-([3-氯-4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]氨基卜2-羥丙基)-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)=428(M+H,卿；HPLC(方法4〉rt=3.39min。實(shí)施例855-氯-N-(3-([3,5-二甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基》-2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS卿:m/z(%)=438(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.84min.實(shí)施例86N-(3-([3-(氨基羰基)-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基卜2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)439(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.32min。實(shí)施例875-氯-N-(2-羥基-3-U3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基)丙基)-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)=426(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.32min,實(shí)施例88N-(3-{[3-乙?；?4-(4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=438(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.46min。實(shí)施例89N-(3-([3-氨基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基卜2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)-425(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.45miu。實(shí)施例905-氯-N-(3-U3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基卜2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(0/o)=458(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.44min。實(shí)施例91.5-氯-N-(3-U3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基卜2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS,:m/z(%)=458(M+H，100);HPLC(方法4):rt-3.48min。實(shí)施例91a5-氯-N-[2-羥基-3-((4-[(3-氧代-4-嗎啉基)曱基]笨基》氨基)丙基]-2-噻吩曱酰胺由4-(4-氨基-節(jié)基)-3-嗎啉酮出發(fā)(Surrey等，J.Amer.Chem.Soc.;77;1955;633):MS(ESI):m/z(%)=424(M十H,100);HPLC(方法4):rt-2.66min由取代的N-(3-氨基-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物制備3-取代的5-氯-N-[(2-氧代-l，3-哺唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺-衍生物的一般方法R在室溫下將碳二咪唑(Carbodiimidazol)(1.2至1.8當(dāng)量)或相當(dāng)量的碳酰氯等價(jià)物加入到取代的N-(3-氨基-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺-衍生物(l.O當(dāng)量)于純TH.F(約0.1mo1/1)中形成的溶液中。室溫下或任選地在更高的溫度下(不超過7(TC)攪拌混合物2至18個小時(shí)，然后真空濃縮。通過在硅膠(二氯甲烷-甲醇混合物或環(huán)己烷-醋酸乙酯混合物)上色譜分離可以提純產(chǎn)物。以類似方法制備實(shí)施例27N-[(3-芐基-2-氧代-l，3-喁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(DCI,卿:m/z(%)。372(M+Na,100),351(M+H,45);HPLC(方法1):rt(%〉-4.33min(100)實(shí)施例285-氯-N-U3-(3-氰基苯基)-2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基]曱基卜2-噻吩甲酰胺MS(DCI,NH4):m/z(%)=362(M+H,42),145(100):HPLC(方法2):rt(%)=4,13min(100)。實(shí)施例295-氯-N-U3-[4-(氰基曱基)苯基]-2-氧代-l,3-喁唑烷-5-基]甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=376(M+H,100);HPLC(:方法4):rt=4.12min實(shí)施例305-氯-N-((3-[3-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-:i,3-喁唑烷-5-基〉曱基)-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)-376(M+H,100);HPLC(方法4):rt=4.17min實(shí)施例92叔丁基-4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-喁唑烷-3-基]芐基氨基甲酸酯由實(shí)施例58出發(fā)MS(ESI):m/z(%〉-488(M+Na,23),349(100);HPLC(方法1):rt(%)=4.51(98.5)實(shí)施例93叔丁基-4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-嗜唑烷-3-基]苯基氨基甲酸酯由實(shí)施例59出發(fā)MS(ESI):m/z(%)-493(M+N^70),452(M+H,10),395(100);HPLC(方法1):rt(%)=4.41(100),實(shí)施例94叔丁基-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-嗜唑烷-5-基}甲基氨基曱酸酯由實(shí)施例60出發(fā)MS(DCI,NH，):m/z(%>=393(M十NH4,100);HPLC(方法3):rt(%)-3.97(100)。實(shí)》包例955-氯-N-((3-[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l,3"惡唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩曱酰胺在回流條件下于20ml二嗜烷中蒸煮260mg(0.608mmo1)5-氯-1^(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基卜2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺(來自實(shí)施例61)，1.97mg(1.22mmol)羰基咪唑和7mg二甲基氨基吡啶5小時(shí)之久。接著添加20ml乙腈并在微波爐中且在封閉容器中于180°C下攪拌30分鐘之久。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶液并在RP-HPLC柱上色譜分離。得到53mg(理論值的19n/。)的目標(biāo)化合物。WMR(鄧OiW歷，^Z)A/SO人5=3.6-3,7<m4H),3.85(dd,lH),3.95(m^2H),4.2(nUH),4.21(s,2H),4,85(nMH),4.18(s,2H),7.19(cUH,噻吩)，7.35(dd,lH)，7.45(UH),7.55(dd'lH),7.67(d,lH,遂喻)，8.95(t,lH,CONH)、實(shí)施例965-氯-:^-[(2-氧代-3-苯基-1,3--惡唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺由實(shí)施例62出發(fā)MS(ESI):m/z(°/)。359([M+Na+,71)，337([M+H]+，100),Cl-模式；HPLC(方法3>:rt(%)=4,39(100)。ICM:2|iM實(shí)施例975-氯-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-l,3-喝唑烷-5-基)甲基)-2-虔吩甲酰胺由實(shí)施例63出發(fā)MS(ESI):m/z(%)=458([M+Naf,66),436((M十H+,100)，Cl-模式；HPLC(方法3):rt(%)-3.89(100),IC5。1.4nM實(shí)施例98N-[(3-(4-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]苯基卜2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基)曱基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺由實(shí)施例64出發(fā)MS(ESI):m/z(%)-456([M+Na]+,55),434([Jvi+H]1",100),Cl-模式；HPLC<方法3):rt(%)=4,05(100),ICw:50nM實(shí)施例99^[(3-{4-[乙?；?曱基)氨基]苯基}-2-氧代-1,3-嗜、唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-p塞吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)。408(M+H,30)'449(M+H+MeCN,100);HPLC(方法4):rt=3.66min。實(shí)施例IOO5-氯-N-((2-氧代-3-[4-(lH-l,2,3-三唑-l-基)苯基]-，3-喝唑烷-5-基)甲基)-2-p塞吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)==404(M+H,45),445(M+H+MeCN,100);HPLC(方法4):rt=3.77min實(shí)施例IOI叔丁基-1-{4-[5-({:[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-^唑烷-3-基]苯基)-L-脯氨酸酯MS(ESI):m/z(%)=450(M十H-56'25),506(M+H,100);HPLC(方法4):rt=5.13min。實(shí)施例1021-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-喟唑烷-3-基]笨基)-4-哌啶曱酰胺MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.51min。實(shí)施例1031-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-喝唑烷-3-基]苯基}-3-哌啶甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);HPLC(方法4):rt=■2.67min。實(shí)施例1045-氯-N-(口-氧代-3-[4-(4-氧代-l-哌啶基)苯基]-l,3-嗜唑烷-5-基)曱基)-2-塞吩曱酰胺MS(ESI):Wz(%)-434(M+H,40),452(M+H+H20,100),475(M+H+McCN,60);HPLC(方法4):rt-3.44min。實(shí)施例1051_(4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}曱基)-2-氧代-1,3-喝唑烷-3-基]苯基)-L-脯氨酸酰胺MS(ESI):m/z(%)-449(M十H,100);肌C(方法4):rt=3.54min。實(shí)施例1065-氯-N-[(3-(4-[3-(羥曱基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基)曱基]-2-漆吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)=450(M+H,100);HPLC(方法5):rt-2.53min。實(shí)施例1075-氯-N-[(3-(4-[2-(羥甲基)-l-哌啶基]笨基卜2-氧代-l,3-喁唑烷-5-基)甲基]-2,塞吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=450(M+H'100);HPLC(方法5):rt=2.32min。實(shí)施例108乙基_1_{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}曱基)-2-氧代-1,3-哺唑烷-3-基]苯基}-2-哌啶羧酸酯MS(ESI):m/z(%)=492(M+H,100);HPLC(方法5):rt=4.35min。實(shí)施例1095-氯-N-[(3-(4-[2-(羥甲基)-l-吡咯烷基]苯基)-2-氧代-l,3-p惡唑烷-5-基)甲基]-2-^吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%>-436(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.98min。實(shí)施例no5-氯-N-((2-氧代-3-[4-(l-吡咯烷基)-3-(三氟曱基)苯基]-l,3-喁唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=474(M十H,100);HPLC(方法4):rt=4.63min。實(shí)施例lll5-氯-N-((3-[4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并[3,4-d]異喁唑-5-基)笨基]-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=463(M+H，100);HPLC(方法4):rt=2.56min,、實(shí)施例ri25-氯-N-((2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-l,3-喁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(Vo)-488(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.64min。實(shí)施例ri35-氯-N-((3-[3-氯-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基)曱基)-2-漆吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=470(M+H,100〉；HPLC(方法4):rt=3.41min。實(shí)施例ri45-氯-N-(口-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-l,3"惡唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)504(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.55mhi。實(shí)施例U55-氯-N-((3-[3-甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基〉曱基)-2-漆吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%〉=450(M+H,100〉；HPLC(方法4):rt=3.23min,實(shí)施例1165-氯-N-((3-[3-氰基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)461(M+H，100);HPLC(方法4):rt=3.27min,實(shí)施例in5-氯-1^-((3-[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基}甲基)-2-瘞吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-440(M+H100〉；HPLC(方法4):rt=3.72rain。實(shí)施例1185-氯-N-((3-[3-氯丄(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-l,3"惡唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)=454(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.49min實(shí)施例1195-氯-1^({3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1,3-喁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-464(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.39min。實(shí)施例120仏({3-[3-(氨基羰基)-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1,3-"惡唑烷-5-基}曱基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z<%)-465(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.07min實(shí)施例1215-氯-N-((3-[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基)曱基)-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)豕452(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.86min。N-(口-[3-乙?；?4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l，3-p惡唑烷-5-基)甲基)-5-氯-2-逸吩曱酰胺MS,:m/z(%)-464(M+H,100);HPLC(方法4):rt豕3.52rain。實(shí)施例123N-((3-[3-氨基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l，3-嚅唑烷-5-基〉曱基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=451(M+H，100);HPLC(方法6):rt'。3.16min。實(shí)施例1245-氯-^({3-[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-嚅唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)484(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.59min。實(shí)施例1255-氯-^[-({3-[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1,3-喝唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(。/。)=484(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.63mm,實(shí)施例125a5-氯-N-[(2-氧代-3-(4-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]苯基卜1,3-哺唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-450(M+H,100〉；HPLC(方法4):rt-3.25min。另外，經(jīng)由采用胺的環(huán)氧化物開環(huán)和接著環(huán)化成相應(yīng)嚿唑烷酮的途<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>以下實(shí)施例14至16都是可選擇的，即任選可以進(jìn)行的氧化步驟的實(shí)施例。實(shí)施例145-氯-N-(〖(5S)-3-[3-氟-4-(l-氧代-l[入]4,4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1,3-喝唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在0。C下將溶于甲醇(0.77ml)中的來自實(shí)施例3的5-氯-:^-({(55)-3-[3-氟_4_(1，4_噻嗪烷-4-基)笨基-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(O.lg,0.22mmo1)加入到高碘酸鈉(0.05g,0.23mmol)于水(0.54ml)中形成的溶液中并且在0。C下攪拌3h。接著補(bǔ)加lmlDMF并在室溫下攪拌8h。添加了又50mg高碘酸鈉之后再在室溫下攪拌過夜。接著使物料混和50ml的水并抽干不溶的產(chǎn)品。在用水洗滌和干燥之后得到60mg(理論值的58%)的晶體。溶點(diǎn)257°CRf(硅膠，甲苯/醋酸乙酯1:1)=0.54(進(jìn)料物=0.46);ICS0-值=1.1MS(DCI)489(M+NH4),Cl-模式。實(shí)施例15制備5-氯-N-(((5S)-3-[4-(U-二氧-l[A]6,4-噻嗪烷-4-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在3.32ml的1份水和3份丙酮的混合物中將來自實(shí)施例3的5-氯-^({(55)-3-[3-氟-4-(1,4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基}甲基)-2-^吩甲酰胺(O.lg,0.2211111101)與肌11^(0.6611111101)的1^-甲基嗎啉-1^-氧化物(NMO)和0.1ml2.5%的四氧化鋨于2-曱基-2-丙醇中形成的溶液混和。室溫下攪拌過夜并再添加40mg的NMO。再攪拌過夜之后，將物料置于50ml水中并用醋酸乙酯萃取三次。由有機(jī)相中在干燥和蒸發(fā)之后得到23mg并且從水相中在抽干不溶固體之后得到19mg(總共理論值的39%)的目標(biāo)化合物。熔點(diǎn)238°CRj(甲苯/醋酸乙酯1:1)=0.14(進(jìn)料物=0.46);KV值=210nM;MS(DCI):505(M+NH(),Cl-模式。實(shí)施例165-氯->1-{[(53)-3-(3-氟-4-嗎啉并苯基)-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基]甲基}-2-p塞吩甲酰胺N-氧化物通過用單過氧化鄰笨二曱酸鎂鹽處理來自實(shí)施例l的5-氯-^[-{[(53)-3-(3-氟-4-嗎啉并苯基)-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩曱酰胺而得到。MS(ESI):456(M+H,21%,Cl-模式)，439(100%)。以下實(shí)施例31至35和140至147涉及可選的，即任選進(jìn)行的脒化方法步驟。由氰基甲基苯基取代的5-氯-^[(2-氧代-1,3-喁唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩羧酰胺衍生物制備脒和脒衍生物的一般方法室溫下，在硫化氫于吡啶中形成的飽和溶液中攪拌各個氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-l,3-p惡唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩羧酰胺衍生物(1.0當(dāng)量)與三乙胺(8.0當(dāng)量)(約0.05-0.1mo1/1)一到兩天之久。反應(yīng)混合物用醋酸乙酯(EtOAc)稀釋并用2N的鹽酸洗滌。有機(jī)相用MgS04干燥、過濾并真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物溶于丙酮中(0.01-0,lmo1/1)并混和甲基碘(40當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫(RT)下攪拌2至5h并接著在真空中濃縮。殘余物溶于曱醇中(0.01-0.lmo1/1)并且混和醋酸一接(3當(dāng)量)和氯化銨(2當(dāng)量)以制備未經(jīng)取代的脒。為制備取代的脒衍生物，向甲醇溶液中添加伯胺或仲胺(1.5當(dāng)量)和醋酸(2當(dāng)量)。5-30h后真空除去溶劑并通過在RP8-硅膠柱上色譜分離而提純殘余物(水/乙腈9/1-1/1+0.1%三氟乙酸)。以類似方式制備實(shí)施例31:N-(p-[4-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-l,3-p惡唑烷-5-基)曱基)-5-氯-2-瘞吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)=393(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.63min實(shí)施例32:5-氯-N-((3-[3-(4，5-二氬-lH-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-l,3-p惡唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩甲酰胺MS卿:m/z(%)=419(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.61min實(shí)施例33:5-氯-N-[(3-(3-[2-亞氨基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯基)-2-氧代-l，3-，惡唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-463(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.70min實(shí)施例34:5-氯->1-[(3-{3-[2-亞氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-嗜唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=447(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.82min實(shí)施例35:N-(^-[3-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1,3-喁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-漆吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=393(M+H,100);riPLC(方法4):rt2，60min實(shí)施例140:5-氯-N-((3-[4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基]苯基)-2-氧代-l,3-嚅唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(%)-419(M+H,100〉；HPLC(方法4):rt=2.65min實(shí)施例141:5-氯-N-[(3-(4-[2-亞氨基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯基卜2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(/0)=463(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.65min實(shí)施例142:5-氯-N-[(3-(4-[2-亞氨基-2-(l-哌啶基)乙基]苯基)-2-氧代-l,3-嚅唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-461(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.83min實(shí)施例143:5-氯->1-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1,3-喁唑烷-5-基)甲基]-2-p塞吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-447(M+H,100〉；HPLC(方法4):rt=2.76min實(shí)施例144:5-氯-N-[(3-(4-[2-(環(huán)戊基氨基)-2-亞氨基乙基〗苯基卜2-氧代-,3-^唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=461(M+H，100);HPLC(方法4):rt-2.89min實(shí)施例145:5-氯-N-([3-(4"2-亞氨基-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)-2-氧代-1,3-"惡唑烷-5-基]曱基}-2-噻吩曱酰胺MS(ESI):m/z(°/。)=475(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.79min實(shí)施例146N-(P-[4-(2-苯胺并-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1,3-喝唑烷-5_基}甲基)-5-氯-2-噢吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=469(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.83min實(shí)施例147:5-氯-N-[(3-(4-[2-亞氨基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-2-氧代-],3-"惡唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS卿m/z(%)-470(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.84min以下實(shí)施例148至151涉及BOC-氨基保護(hù)基團(tuán)的脫去脫去Boc-保護(hù)基(叔丁氧基羰基)的一般方法R-NO、2H將三氟乙酸水溶液(TFA，約90%)滴加到叔丁氧基羰基-(Boc)保護(hù)的化合物在氯仿或二氯甲烷中形成的冰冷卻溶液(約0.1至0.3mol/l)中。在約15min之后去除水浴冷卻并且在室溫下攪拌混合物約2-3h,然后濃縮溶液并在高真空下干燥。在二氯甲烷或二氯曱烷/甲醇中容納殘余物并用飽和的碳酸氬鈉或1N的氫氧化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，在少量硫酸鎂上干燥和濃縮。任選再通過從醚或瞇/二氯甲烷混合物結(jié)晶而進(jìn)行提純。以類似方法從相應(yīng)的Boc保護(hù)的前體制備實(shí)施例148N-((3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-l，3-嚅唑烷-5-基)曱基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺從實(shí)施例92出發(fā)MS(ESI):m/z(%)=349(M順，25)，305(100);HPLCC方法1):rt(%)一3.68(98).ICso:2,2nM實(shí)施例149N-{[3-(4-氨苯基)-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩曱酰胺由實(shí)施例93出發(fā)MS(ESI):(%)=352(M+H,25);HPLC(方法I):rt(%)=3.50(100).I":2pM這種化合物的對映體純的備選合成路徑列于下圖中(參見DelalandeS.A.,DE2836305,1979;Chem.Abstr.90,186926):1.BuU2.R-縮水甘油基丁舉酯0、^3.NH4CI/H202.、NH。NH,.KO在乙醇中3.)5-氯-2-噻吩曱酸，EDC/HOBT1.)鄰苯二曱酰亞胺，DEAD/PPh;OZn/HCI實(shí)施例150:5-氯-N-((3-[4-(甘氨酰氨基)苯基]-2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩甲酰胺從實(shí)施例152出發(fā)MS(ES-pos):m/z(%)=408(100);冊LC(方法3):rt(%)=3.56(97).實(shí)施例151:5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-喝唑烷-2-酮由實(shí)施例60出發(fā)MS(ESI):m/z(%)-276(M+H,100);HPLC(方法3):rt(%)-2.99(100).ICso:2唑烷酮進(jìn)行氨基衍生化反應(yīng)實(shí)施例152:5-氯->1-({3-[4-(]^-叔丁氧基羰基-甘氨酰氨基)苯基]-2-氧代-1,3-^唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在0。C下將754mg(2.1mmol)的N-([3-(4-氨笨基)-2-氧代-l，3-喝唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(來自實(shí)施例149)加入到751mg(4.3mmol)Boc-甘氨酸、870mg(6.4mmol)HOBT(l-羥基-lH-苯并三^xH20)、1790mg(4.7mmol)HBTU[O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N，，N，-四甲基脲鎩六氟磷酸鹽]和1.41ml(12.9mmol)N-甲基嗎啉于15mlDMF/CH2Cl2(l:l)中形成的溶液中。室溫下將混合物攪拌過夜，然后用水稀釋。濾去析出的固體并干燥。得率894mg(理論值的79.7。/o);MS(DC;NH3):m/z(%)=526(M+NR),100);HPLC(方法3):rt(%)=4.17(97)。實(shí)施例153]^-[(3-{4-[(乙?；被?甲基]苯基}-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-逸吩曱酰胺在0。C下使30mg(0.082mmo1)N-((3-[4-(氨曱基)苯基]-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基}曱基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(來自實(shí)施例148)于1.5ml純THF和1.Oml純二氯甲烷、0.02ml純吡啶中形成的混合物與乙酸酐(0.015ml，0.164mmol)相混合。室溫下?lián)璋杌旌衔镞^夜。在添加了醚和結(jié)晶之后得到產(chǎn)品。得率30mg(理論值的870/0)。MS(ESI):m/z(%)。408(M+H,18),305(85);HPLC(方法1):rt(%)=3.78(97)。IC50:0.6nM實(shí)施例154N-([3-(4-U(氨羰基)氨基]曱基)笨基)-2-氧代-l,3-嗜、唑烷-5-基]甲基卜5-氯-2,塞吩曱酰胺室溫下將0.1.9ml(0.82mmo1)的三曱基甲硅烷基異氰酸酯滴加到30mg(0.082mmol)N-((3-[4-(氨曱基)苯基]-2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基〉甲基)-5-氯-2-噻吩曱酰胺(來自實(shí)施例148)于1.0ml二氯曱烷中形成的混合物中。攪拌過夜，然后在添加了醚之后通過過濾獲得產(chǎn)品。得率2].lmg(理論值的520/0)。MS(ESI):m/z(%)409(M+H,5),305(72);HPLC(方法1):rt(%)=3.67(83)。采用碳酰氯乙?；疦-([3-(4-氨苯基)-2-氧代-l,3"惡唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩羧酰胺的一般方法IC50:1.3nM在氬氣氛中，將^{[3-(4-氨苯基)-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-p塞吩甲酰胺(來自實(shí)施例149)(1.0當(dāng)量)于純二氯甲烷/p比啶(19:l)中形成的約0,1摩爾濃度溶液滴入到相應(yīng)的碳酰氯(2.5當(dāng)量)中。攪拌該混合物過夜，然后混和約5當(dāng)量的PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)和2ml純二氯甲烷。輕微攪拌lh后，過濾并濃縮濾液。任選地通過制備性RP-HPLC來提純產(chǎn)物。以類似方式制備實(shí)施例155N-(P-[4-(乙?；被?苯基]-2-氧代-l,3,惡唑烷-5-基)曱基)-5-氯-2-噻吩曱酰胺LC-MS:m/z(%)=394(M+H,100);LC-MS(方法6):rt(%)-3.2S<100)。1Cso:1.2nM實(shí)施例156:5-氯-N-[(2-氧代-3-(4-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基)-l,3-喝唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺LC-MS:m/z(%)=462(M+H,100);LC-MS(方法6):rt(°/。)—3.87(100)IC50:1.3nM實(shí)施例157:5-氯-N-[(3-(4-[(曱氧基乙?；?氨基]苯基)-2-氧代-l,3-"惡唑烷-5-基)曱基]-2-噢吩甲酰胺LC-MS:m/z(%)-424(M十H,100);LC-MS(方法6):rt(%)-3.39(100)。ICjo:0.73mM實(shí)施例158N-(4-[5-(([(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基)甲基)-2-氧代-l,3-嗜唑烷-3-基]苯基}-3,5-二甲基-4-異喏唑甲酰胺LC德m/z(%)=475(M+H,100)。IC50:0,46nM實(shí)施例159:5-氯-N-([3-(4-([(3-氯丙基)磺?；鵠氨基〉苯基)-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺將35mg(0.1mmol)N-U3-(4-氨基笨基)-2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基]-曱基}-5-氯-2-噻吩曱酰胺(來自實(shí)施例149)加入到26.4mg(0.15mmol)3-氯-1,丙石黃酸氯和0.03ml(0.2mmol)三乙胺于3.5m1純二氯甲烷中形成的水冷卻的溶液中。30min后去除水浴冷卻并在室溫下攪拌混合物過夜，然后'添力口150mg(約5.5當(dāng)量)PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)和0.5ml二氯甲烷。輕微攪拌懸浮液2h,過濾(用二氯甲烷/甲醇再洗滌樹脂)并濃縮濾液。通過制備性RP-HPLC提純產(chǎn)物。得率19.6mg(理論值的400/0)。LC-MS:m/z(%)-492(M+H,100);LC-MS(方法5):rt(%)3.82(91)。ICjo:1.7一實(shí)施例160:5-氯-N-((3-[4-(U-二氧-2-異噻唑烷基)苯基]-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基)曱基)-2-噻吩甲酰胺在10CTC加熱由13.5mg(0.027隱o，)5-氯-N-([3-(4-([(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-,3-嚙唑烷-5-基]甲基卜2-噻吩曱酰胺(來自實(shí)施例159)和7.6mg(0.055mmol)碳酸鉀于0.2mlDMF形成的混合物2h。冷卻之后用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。干燥并濃縮有機(jī)相。通過制備性薄層色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇，95:5)提純殘余物。得率1.8mg(理論值的14.40/0)，MS(ESI):m/z(%)=456(M+H,15),412(100);LC-MS(方法4):rt(%)-3.81(90)。ICS0:0.14實(shí)施例16h5-氯-N-[((5S)-3-(4-[(5-氯代戊?；?氨基]笨基)-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺將0.5g(1.29mmol)N-([(5S)-3-(4-氨苯基)-2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基]曱基}-5-氯-2-噻吩曱酰胺(來自實(shí)施例149)溶于27ml四氬呋喃中并混和0.2g(1.29mmol)5-氯戊酰氯以及0.395ml(2.83mmo1)三乙胺。真空蒸發(fā)物料并在硅膠上用甲苯/醋酸乙酯=1:1->醋酸乙酯-梯度色謙分離。得到315mg(理論值的52。/o)的固體。溶點(diǎn)2irC實(shí)施例162:5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-哌啶基)苯基]-U"惡唑烷-5-基)甲基)-2-p塞吩曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>惰性條件下向5mlDMSO中加入30ml60%的在石蠟油中的NaH并在75。C溫?zé)?0min直至放氣終止。接著滴加290mg(0.617mmol)于5ml二氯曱烷中的5-氯-N-[((5S)-3-H-[(5-氯代戊?；?氨基]苯基)-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(來自實(shí)施例1.61)并室溫下攪拌過夜。終止反應(yīng)并將混合物導(dǎo)入100ml水中并用醋酸乙酯萃取。蒸發(fā)后的有機(jī)相在RP-8柱上色譜分離并用乙腈/水洗出。得到20mg(理論值的7.5。/。)的目標(biāo)化合物。Smp.:205。C;WMR，順rfWAfSO"fi1.85(m,4H),2,35(m湖，3.58(m,4H),3.85(m,lH),4,2(t,lH),4.82(m,lH),7.18(d,lH,噻吩).7.267.5(d,2H),2,68(d,lH,噻吩),9.0(t,lH,CONH)。實(shí)施例163:5-氯-N-[((5S)-3-(4-[(3-溴代丙?；?氨基]苯基卜2-氧代-l,3-"惡唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>以類似方法由實(shí)施例149得到。實(shí)施例164:5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吖丁啶基)苯基]-l，3-喁唑烷-5-基)曱基)-2-噻吩甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>以類似方法利用NaH/DMSO通過開鏈的溴代丙?；衔锏沫h(huán)化反應(yīng)由實(shí)施例163制得。MS(ESI):m/z(%)=406([M+H]+,100),Cl-模式IC50:380nM實(shí)施例165叔丁基_4-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}曱基)-2-氧代-1,3-噹唑烷-3-基]笨基}-3,5-二氧-1-哌啶甲酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>將300mg(0.85mmol)N-([3-(4-氨基苯基)-2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基]-甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺于6ml的由DMJF和二氯曱烷(l:l)形成的混合物中形成的物料加入到199mg(0.85mmo1)Boc-亞氨基二乙酸、300mg(2.2mmol)HOBT、0.66ml(6mmol)N-甲基嗎啉和647mg(1.7mmol)HBTU組成的溶液中?；旌衔飻嚢柽^夜，然后在用二氯甲烷稀釋之后采用水、飽和氯化銨溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠(二氯甲烷/甲醇98:2)上通過色語分離來提純。得率13斗mg(理論值的29。/())！MS(ESI):m/z(%)-571(M十Na,82),493(100);HPLC(方法3):rt(%)-4.39(卯)。IC:2—實(shí)施例166N-[((5S)-3-(4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-l-吡咯烷基]苯基卜2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸酯0^-(叔丁氧基羰基)-川-{4-[(53)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-嗜唑烷-3-基]笨基卜D-蛋氨酸酰胺將429mg(1.72mmo1)的N-BOC-D-蛋氨酸、605mg(1.72mmo1)的N-([(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-U-哺唑烷-5-基]甲基)-5-氯-2-噻吩曱酰胺和527mg(3.44mmol)HOBT-水合物溶于35mlDMF中，混和660mg(3.441mmol)EDCl氬氯化物和接著逐滴混和689mg(5.334mmol)N-乙基-二異丙基胺。室溫下攪拌兩天之久。抽干得到的懸浮液并用DMF洗滌殘留物。歸并的濾液混和一些硅膠，真空蒸發(fā)并在硅膠上以曱苯-〉T10EE7-梯度色i脊分離。得到170mg(理論值的17%)的熔點(diǎn)為183°C的目標(biāo)化合物。Rf(Si02,甲苯/醋酸乙酯=1:1):0.2。'W-WA/Wp00一i)AfSO入S=1.4(s,ip,BOC),1.88-1.95(rn^2H),2.08(s,3H,SMe),2.42.5(m'2H,被,部分覆蓋)，3,6(m，2H)'3.8(m,lH),4.15(m,2H),4.8(m^H),7.2(1H,逸吩)，7.42(d'AB-體系的一部分，2H),7.6(d,AB-體系的一部分，2H),7.7(d,1H,噻吩)，8.95(t,lH,CH2NHCO),9.93(bs,lH,NH)。叔丁基-(3R)-l-(4-[(5S)-5-(([(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基)甲基)-2-氧代-1,3-喝唑烷-5-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸酯將170mg(0.292mmo1)N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基)曱基)-2-氧代-l，3-喝唑烷-3-基]苯基)-D-蛋氨酸酰胺溶于2mlDMSO中并混和178.5mg(0.875mmol)的三曱基锍碘化物以及60.4mg(0.437mmol)碳酸鉀并在8(TC下攪拌3.5小時(shí)。接著在高真空中蒸發(fā)并用乙醇洗滌殘留物。留下99mg目標(biāo)化合物。卩OO々DMSO六S-1.4(s,lH,BOC)，1.88-2.05(mlH),2.3-2.4(m,lH),3,7-3.8(叫3H〉，3.8-3》(m,lH)，4.14.25(mlH),4.2544S(m'lH)'4.75>4.95(m,lH),7.15(1H,遙喻)，7.25(d,lH)，7.52(d,AB-體系的一部分，2H),7.65(d'AB-體系的一部分，2H),7.65(d,1H,噻吩),9.0(寬s,lH)。N-[((5SKH4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-l-吡咯烷基]苯基卜2-氧代-l，3"惡唑烷-5-基)甲基]_5-氯_2-噻吩曱酰胺三氟乙酸酯將97mg(0.181mmol)叔丁基(3R)-l-(4-[(5S)-5-(([(5-氯-2-p塞吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1.,3-喁唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸酯溶于4ml二氯甲烷中，補(bǔ)加1.5ml三氟乙酸并在室溫下攪拌l小時(shí)。接著真空蒸發(fā)并在RP-HPLC上提純(乙腈/水/0.1。/oTFA-梯度)。在蒸發(fā)有關(guān)的成分之后得到29mg(理論值的37%)的熔點(diǎn)為24rC(Zers.)的目標(biāo)化合物。Rf(Si02,EtOH/TEA-17:l)0.19,p00M歐々"A/SO"S=1.92-2,2(m,lH),2.4-2.55(nUH,被DMS0峰部分覆蓋)，3.55-3.65(m2H),3.75-3.95(nUH),4.M.3(m,2H),4,754,9(叫1H),7.2(IH,噻吩)，7.58(d,AB-體系的一部分'2H),7.7(d,AB-體系的一部分'2H),7.68(d,1H,噻吩),8,4<寬s,3H，NH3),8.9(t,lH,NHCO)。團(tuán).'制備來自5-氯-N-[(2-氧代-3-笨基-l,3-嗜唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺的取代磺酰胺的一般方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>氬氣氛中且于5。C下將5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-l,3-喵唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(來自實(shí)施例96)加入到氯磺酸(12當(dāng)量)中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物2h并接著加入到冰水中。過濾所析出的沉淀，用水洗滌并干燥。接著在氬氣氛中且與室溫下溶于四氫呋喃(0.1mol/l)中并混和相應(yīng)的胺(3當(dāng)量)、三乙胺(1.1當(dāng)量)和二甲基氨基吡啶(0.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物攪拌l-2h并接著真空濃縮。利用快速色譜法提純理想的產(chǎn)物(二氯曱烷-甲醇混合物)。以類似方法制備實(shí)施例1675-氯-N-((2-氧代-3-[4-(l-吡咯烷基磺?；?苯基]-l,3-伊惡唑烷-5-基)甲基)-2-p塞吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=492([M十Na+,100),470(M十Hl+,68),O模式；HPLC(方法3):rt(%)-434(100)。IC50:0.5nM實(shí)施例1685-氯-N-[(3-(4-[(4-甲基-l-哌嗪基)磺酰基]苯基)-2-氧代-l,3-喝唑烷-5-基)甲基]-2-瘞吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-4外([M+Hf,100),Cl-模式；HPLC(方法2):rt(°/o)-3.3(U)0)。實(shí)施例1695-氯-^({2-氧代-3-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1,3^惡唑烷-5-基}曱基)-2-p塞吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)-484([M+H]+,100),Cl-模式；HPLC(方法2):rt(%)=4.4(100),實(shí)施例1705-氯-N-[(3-(4-[(4-羥基小哌啶基)磺酰基]苯基卜2-氧代-1,3-喝唑烷-5-基)甲基]-2-p塞吩甲酰胺MS(ESI):m/z(%)=500([M+HT,100),Cl-模式；HPLC(方法3):rt(%)=3.9(100)。實(shí)施例1715-氯-N-U2-氧代-3-[4-(l-吡啶基)苯基]-l，3-喝唑烷-5-基〉曱基)-2-噻吩甲酰胺將780mg(1.54mmol)叔丁基-l-(4-[5-(U(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基)甲基)-2-氧代-l,3-嗜唑烷-3-基]苯基)脯氨酸酯溶于6ml的二氯曱烷和9ml的三氟乙酸中并在40°C下攪拌混合物兩天。然后濃縮反應(yīng)混合物并攪拌入醚和2N的氪氧化鈉水溶液。水相濃縮并與醚和2N的鹽酸攪拌。該萃取的有機(jī)相在MgS04上干燥、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜分離(CH2Cl2/'EtOH/濃縮的NH3水溶液=100/1/0.1至20/1/0,1)。得到280mg(理論值40%)的產(chǎn)物。MS(ESI):m/z(%)406(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.81min。前述實(shí)施例中所迷的HPLC-和LC-MS-數(shù)據(jù)中的HPLC-參數(shù)和LC-MS參數(shù)(停留時(shí)間的單位(rt)為分)柱K匪asilC18,L-R溫度30°C,流速=0.75mlmirT1,洗脫液:A=0.01MHC104,B=CH3CN，梯度->0.5min98%A-〉4.5min10%A->6.5min10%A柱KromasilCI860*2，L-R溫度30°C,流速=0.75mlmin-1，洗脫液A=0.01MH3P04,B=CH3CN，梯度->0.5min90%A->4.5min10%A->6.5min10%A柱KromasilCI860*2,L-R溫度30。C,流速=0.75mlmin",洗脫液A=0.005MHC104,B=CH3CN，梯度-〉0.5min98%A-〉4.5min10%A->6.5min10%A柱:對稱C182.1x150mm,柱箱50。C,流速=0.6mlmin",洗脫液A=0.6g30%HC1/1水，B=CH3CN，梯度0.0min90%A->4.0min10%A->9min10%AMHZ-2Q，儀器MicromassQuattroLCZ柱對稱C18,50mmx2.1隱，3.5|lim,溫度40°C,流速=0.5mlmirT1,洗脫液A=CH3CN+0.1%曱酸，洗脫液B=水+0.1%,梯度O.Omin10°/0A->4min90%A->6min90%AMHZ-2P,儀器MicromassPlatformLCZ柱對稱C18,50mmx2.1mm,3.5jum,溫度40'C,流速=0.5mimin",洗脫液A=CH3CN+0.％曱酸，洗脫液B=水+0.％曱酸，梯度0.0min10%A->4min90%A->6min90%A固Z-7Q,儀器MicromassQuattroLCZ柱對稱C18，50mmx2.1mm,3.5,,溫度40。C,流速=0.5mlmin",洗脫液A-CH3CN+0.1%甲酸，洗脫液B=水+0.1%甲酸，梯度0.0min5%A->1min5%A->5min90%A-〉6min90%A通過固相輔助的合成制備通式B的嗜唑烷酮的一般方法與各種結(jié)合樹脂的產(chǎn)物的反應(yīng)在一套分開的反應(yīng)容器中進(jìn)行。將5-(溴曱基)-3-(4-氟-3-硝基苯基H,3-喁唑烷-2-酮A(由表溴醇和4-氟-3-硝基苯基異氰酸酯與UBr/Bu3PO在二甲苯中反應(yīng)類似于US4128654的實(shí)施例2制得)(1.20g,3.75mmo1)和乙基二異丙基胺(DIEA,1.91ml,4.13mmol)溶于DMSO(70ml)中，混和入仲胺(l.l當(dāng)量，胺成分1)并在55°C下反應(yīng)5h。向該溶液中加入TentaGelSAM樹脂(5.00g,0.25mmol/g)并在75。C下反應(yīng)48h。過濾樹脂并反復(fù)用甲醇(MeOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、MeOH、二氯曱烷(DCM)和二乙基醚洗滌并將其干燥。將樹脂(5.00g)懸浮于二氯曱烷(80ml)中，混入DIEA(10當(dāng)量)和5-氯噻吩-2-羧酰氯[通過5-氯代噻吩-2-羧酸(5當(dāng)量)和l-氯-l-二甲基氨基-2-甲基丙烯(5當(dāng)量)在DCM(20ml)中于室溫下反應(yīng)15分鐘而制得],并且室溫下反應(yīng)5h。過濾所得的樹脂并反復(fù)以MeOH、DCM和二乙基醚洗滌并干燥。接著將樹脂懸浮于DMF/水(v/v9:2,80ml)中，混和SnCl2*2H20(5當(dāng)量)并在室溫下反應(yīng)18h。樹脂再反復(fù)以MeOH、DMF、水、MeOH、DCM和二乙基醚洗滌和將其干燥。該樹脂懸浮于DCM中，混入DIEA(10當(dāng)量)并在0。C下混入?；?5當(dāng)量酸衍生物1)并在室溫下反應(yīng)過夜。羧酸在反應(yīng)前通過與在DCM中的l-二甲基氨基-l-氯-2-曱基丙烯(l當(dāng)量，以羧酸計(jì))室溫下反應(yīng)15min而轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰基氯。反復(fù)用DMF、水、DMF、MeOH、DCM和二乙基醚洗滌和干燥樹脂。若使用Fmoc-保護(hù)的l基酸作為酸衍生物1,則在之后的反應(yīng)步驟中通過與哌啶/DMF(v/v,l/4)在室溫下反應(yīng)15分鐘而脫去Fmoc-保護(hù)基團(tuán)，并且用DMF、MeOH、DCM和二乙基醚洗滌樹脂和將其干燥。接著用三氟乙酸(TFA)/DCM(v/v,l/l)從固相中分解產(chǎn)物，濾去樹脂并蒸發(fā)反應(yīng)溶液。在硅膠上過濾粗產(chǎn)物(DCM/MeOH,9:1)并蒸發(fā)以得到產(chǎn)物B的鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>通過固相輔助合成法制得的化合物實(shí)施例172N-((3-[3-氨基-4-(l-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基)甲基)-5-氯-2』塞吩甲酰胺類似于制備衍生物B的一般操作步驟，使5g(1.25mmol)TentaGelSAM樹脂與作為胺衍生物1的吡咯烷酮反應(yīng)。與SnC1^2H20反應(yīng)之后的苯胺無需進(jìn)一步?；襟E就能從固態(tài)脫離并揮發(fā)。使粗產(chǎn)物分散于醋酸乙酯和NaHCOr溶液之間，用NaCH吏有機(jī)相脫鹽，將其潷析并蒸發(fā)至干燥。通過在硅膠(二氯甲烷/醋酸乙酯，3:1-1:2)上的真空-快速色語法提純該粗產(chǎn)物。'H-NMR(300MHz,CDC13):1.95-2.08，br,4H;3.15-3.30,br,4H;3.65-3.81,m，2H;3.89'ddd,1H;4.05,dd.1H;4.81,dddd,1II;線<W,1H;6.72,1H;6.卯>dd,1H;6.99,dd,1H;7.03,dd,lH;7.29,d,1H。實(shí)施例173N-[(3-{3-(P-丙氨酰氨基)-4-[(3-羥丙基)氨基]笨基}-2-氧代-1,3-嚅唑烷-5-基)曱基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺TFA/DCM,1/1、T(5SAM類似于制備衍生物B的一般操作步驟，使5g(1.25mmo1)的TentaGelSAM樹脂與作為胺衍生物1的吖丁咬和作為酸衍生物1的Fmoc-p-丙胺酸反應(yīng)。消去后得到的粗產(chǎn)物在室溫下于甲醇中攪拌48h并蒸發(fā)至干燥。通過反相HPLC用水/TFA/乙腈-梯度提純該粗產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz,CD3OD):2.31,tt,2汰3.36,t,2H;3.54,t,2H;3.62，t,2H;3.72，dd,1H;3.79,dd,1H;4.01,dd,1H;4.29,dd,2H;4.43,t,2H;4.85-4.95，m1H;7.01,d,1H;4.48-7.55,m,2H;7.61,d,1H;7.84,d,1H實(shí)施例174N-U3-[4-(3-氨基-l-吡咯烷基)-3-硝基苯基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)曱基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>類似于制備衍生物B的一般操作步驟，使130mg(32.5pmol)TentaGelSAM樹脂與作為胺衍生物1的叔丁基3-吡咯烷基氨基甲酸酯反應(yīng)。借助5-氯噻吩羧酸?；蟮玫降南趸窖苌飶墓腆w中脫去并蒸發(fā)。通過反相HPLC用水/TFA/乙腈-梯度提純該粗產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz,CDsOH):2.07-2.17,m,1H;2.39-2.49,m1H;3.21-3.40,rn^2H;3.45,dd,1H;3.50-3.60,叫1H;3.67,械1H;3.76,<W,1H;3.88~4.00,m，2fl;4.14—4.21,t,1H;4.85-4.95,m，IH;7.01,d,1H;7.11'd,1H;7,52,d,1H;7.66,dd,1H;7.93,d,1H。實(shí)施例175^({3-[3-氨基-4-(1-哌啶基)苯基]-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-瘞吩曱酰胺類似于制備衍生物B的一般操作步驟，使130mg(32.5ymol)TentaGelSAM樹脂與作為胺衍生物1的哌咬反應(yīng)。還原反應(yīng)之后得到的苯胺無需進(jìn)一步乙?；襟E就能從固體中脫去并蒸發(fā)。通過反相HPLC用水/TFA7乙腈-梯度提純該粗產(chǎn)物。'H-NMR(400MHz,CD3OH):1.65—1.7S,m,2H;1.84-1.95,m,4H;3.20-3.28,m4H;3.68,dd,1H;3.73,dd，1H;3.90,dd,1H;4.17,dd,1H;4.8(M.卯,1H;7.00,d,1H;7.05,dd,1H;7.30-7.38,m,2H;7.50,d,1H-實(shí)施例176N-({3-[3-(乙酰基氨基)-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-.，3-嗜唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩曱酰胺類似于制備衍生物B的一般操作步驟，使130mg(32.5iamol.)TentaGelSAM樹脂與作為胺衍生物1的吡咯烷和作為酸衍生物1的乙酰氯反應(yīng)。使粗產(chǎn)物在醋酸乙酯和NaHC03-溶液之間分配，用NaCl使有機(jī)相脫鹽，將其潷析出并蒸發(fā)至干燥。通過在硅膠(二氯甲烷/醋酸乙酯，1:1-0:1)上的真空-快速色譜法提純該粗產(chǎn)物。>=。'H'NMR(400MHz,CDjOH):1.93-2,03,br,4H;2.16,s'3H;3.20-3.30，br,4H;3.70,d'2H;3.86,dd,1H;4.10,dd,1H;4.14,dd,1H;4.8(M.卯,m,1H;7.00,d，1H;7.07,d,1H;7,31,dd,1H;7.51，d，lH;7.60,d，lH。類似于該一般操作步驟制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)Ret.-時(shí)間HPLC％I254o《"、z廠iO:二2.1975.4利用LC-MS來表征固相輔助合成法的所有產(chǎn)物。為此，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)采用以下的分離體系具有UV-探測器的HP1100(208-400nm)，4(TC爐溫，水-對稱C18<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>;ESI正/負(fù)來檢測物質(zhì)。、M,在上述含有基團(tuán)、N^、、N或-0的結(jié)構(gòu)中，總是指A、、NH2或-OH官能團(tuán)。權(quán)利要求1.組合，其含有A)具有式(I)的化合物其中R1表示2-噻吩，且其在5-位上被選自氯、溴、甲基或三氟甲基的基團(tuán)取代，R2表示D-A-其中基團(tuán)“A”表示亞苯基；基團(tuán)“D”表示飽和的5-或6-元雜環(huán)，其經(jīng)由氮原子與“A”連接，并且在與連接的氮原子直接相鄰處具有羰基和其中環(huán)的碳成員可以被選自S、N和O的雜原子代替；其中前面定義的基團(tuán)“A”在相對于連接噁唑烷酮的間位上可任選被選自氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基的基團(tuán)一或二重取代，R3、R4、R5、R6、R7和R8表示氫，或者它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物和B)抗心率不齊藥。2.如權(quán)利要求l所述的組合，其特征在于，化合物A)是具有下式的5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-l,3J惡唑烷-5-基)甲基)-2-^l吩曱酰胺，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。3.如權(quán)利要求1或2所述的組合，其特征在于，化合物B)是腺苷A1激動劑。4.如權(quán)利要求3所述的組合，其特征在于，化合物B)是具有下式的2-氨基-6-({[2-(4-氯代苯基)-1,3-噻唑-4-基]曱基}硫烷基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-3,5-吡啶二腈，或它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。5.制備如權(quán)利要求1至4之一所迷的組合的方法，其特征在于，以合適的方式組合或設(shè)置一種或多種式(I)的喁唑烷酮和一種或多種抗心率不齊藥。6.如權(quán)利要求1至4之一所述的組合，用于預(yù)防和/或治療疾病。7.—種藥劑，含有至少一種如權(quán)利要求1至4之一所述的組合和任選的其它藥物活性成分。8.—種藥劑，含有至少一種如權(quán)利要求1至4之一所述的組合以及一種或多種藥理學(xué)上無危險(xiǎn)的助劑和/或載體。9.如權(quán)利要求1至4之一所述的組合用于制備用以預(yù)防和/或治療血栓栓塞疾病和/或血栓栓塞并發(fā)癥的藥劑的用途。10.如權(quán)利要求1至4所述的組合用于制備用以抑制或治療心臟血栓和預(yù)防、減少或終止心率不齊的藥劑的用途。全文摘要本發(fā)明涉及A)具有式(I)的噁唑烷酮與B)抗心率不齊藥的組合，制備這種組合的方法，其用于制備用以預(yù)防和/或治療疾病的用途，以及用于制備用于預(yù)防和/或治療疾病，特別是血栓栓塞疾病和/或并發(fā)癥的藥劑的用途。文檔編號A61K31/538GK101321533SQ200680045567公開日2008年12月10日申請日期2006年9月22日優(yōu)先權(quán)日2005年10月4日發(fā)明者E·帕茨伯恩,T·克拉恩申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司