專利名稱：制備艾美拉唑非鹽形式的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備艾美拉唑非鹽形式的新方法。另外，本發(fā)明還涉及 用所述方法制備的新的晶體變型，該新型晶體變型在治療胃腸障礙方面 的應(yīng)用，以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在EP5129中描述了奧類拉唑，即，化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-lH-苯并咪唑，及其治療上可接 受的鹽。奧美拉唑是一種亞砜和手性化合物，其中硫原子是立體異構(gòu)源中 心。因此，奧美拉唑是其兩種單個(gè)對(duì)映體(奧美4立唑的R和S對(duì)映異構(gòu) 體)的外消旋混合物，其中后者通稱艾美拉唑。艾美拉唑(耐信， Nexium )是新 一代的質(zhì)子泵抑制劑，其中的活性藥物成分是艾美拉唑 鎂鹽。艾美拉唑鈉鹽有市售商品用于靜脈內(nèi)給藥。耐信在治療GERD方 面顯示出比以前的藥物療法有改進(jìn)。奧美拉唑的對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型已經(jīng)通過對(duì)于其非鹽形式的(+ ) 對(duì)映體的N-烷基化衍生物的X射線研究得到確定。發(fā)現(xiàn)非鹽形式的(+ ) 對(duì)映體和非鹽形式的(-)對(duì)映體分別具有R和S構(gòu)型。在WO 94/27988 中描述了對(duì)于每種對(duì)映體的旋光測(cè)定的條件。WO 94/27988中還公開了奧美拉唑的單個(gè)對(duì)映體的某些鹽及其制備 方法。這些化合物的藥動(dòng)力學(xué)和代謝性質(zhì)改善，這將會(huì)改善治療狀況， 例如個(gè)體間的差異度較d、。WO 96/02535 7>開了 一種制備奧美4立唑單一對(duì)映體及其鹽的方法。 WO 98/28299 ^開了非鹽形式的固態(tài)艾美4立唑，它是由相應(yīng)的鈉鹽通過從有機(jī)溶劑中結(jié)晶(A型)或從水/丙酮混合物中反應(yīng)晶化(B型)制備的。B型據(jù)說是一種結(jié)晶度較差的晶型。WO 04/076440 (Ranbaxy)公開了艾美4i唑非鹽形式的兩種多晶型物，稱作i型和n型。CN 1467207A (中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所)公開了一種制備 光學(xué)純的固態(tài)中性S-(-)-和R- ( + )-奧美拉唑的方法。附圖簡(jiǎn)述

圖1是艾美拉唑非鹽變型B的X射線粉末衍射圖。圖2是艾美拉唑非鹽變型C的X射線粉末衍射圖。 圖3是艾美拉唑非鹽變型E的X射線粉末衍射圖。 圖4是艾美拉唑非鹽變型G的X射線粉末衍射圖。 發(fā)明內(nèi)容奧美拉唑的S-對(duì)映體(艾美拉唑)的各種鹽，例如鈉鹽、鉀鹽和鎂 鹽，可以結(jié)晶成許多種穩(wěn)定的晶體變型。另外，奧美拉唑(非鹽形式) 是晶態(tài)的，存在幾種穩(wěn)定的晶體變型，但艾美拉唑的非鹽形式的晶化要 困難得多。最初認(rèn)為非鹽形式的艾美拉唑不可能晶化，但最終發(fā)現(xiàn)了許 多種晶體變型。先前方法的一個(gè)共同問題是它們難以控制，而且在開始 晶化前常常會(huì)先形成無(wú)定形的團(tuán)塊。本發(fā)明是一種改進(jìn)的制備非鹽形式 艾美拉唑的方法，它克服了先前方法的缺陷。本發(fā)明改進(jìn)了結(jié)晶方法， 與先前方法相比，還提高了艾美拉唑非鹽變型B的結(jié)晶度。這些改進(jìn)是 通過在結(jié)晶期間在基本上水基的艾美拉唑非鹽形式的溶液中存在另一 種堿而實(shí)現(xiàn)的。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在利用該改進(jìn)方法于基本上水基 的介質(zhì)中制備非鹽形式的艾美拉唑期間，形成了多種新穎的晶體變型。 這些新穎的晶體變型中有一些是穩(wěn)定的，因此可以分離、干燥和表征。 另一些則壽命短得無(wú)法鑒定，還有一些只是在潮和濕的狀態(tài)才是晶體， 在干燥時(shí)則轉(zhuǎn)化成各種無(wú)定形形式，因此難以鑒定。另外，還令人驚奇 地發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明的改進(jìn)方法，可以制得結(jié)晶度改進(jìn)(更高)的一些 先前已知的晶體變型。如果是在低于環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行，本發(fā)明方 法還可以形成其它的新的晶體變型。在干燥期間，所有這些變型可能經(jīng) 歷許多種晶體含量較少的其它形式。本發(fā)明的方法使得有可能利用這些新的晶體變型及其性質(zhì)，例如，力和效率。本發(fā)明方法是優(yōu)越的，因?yàn)樗軌蛞愿弋a(chǎn)率和高質(zhì)量，從相應(yīng)的堿 加成鹽，例如鉀鹽，直接制備艾美拉唑非鹽形式。其它的優(yōu)點(diǎn)是高再現(xiàn) 性，良好的加工能力包括安全性，在環(huán)境友好的溶劑例如水中進(jìn)行。本發(fā)明的方法表明，可以在基本上水基的體系中,人相應(yīng)的石成加成 鹽，例如鉀鹽，以可控的方式結(jié)晶出艾美拉唑非鹽形式。這是通過向艾美拉唑堿加成鹽(例如鉀鹽)的基本上水基的溶液，于另 一種堿存在下， 慢慢加入酸而完成的。酸的加入速度應(yīng)當(dāng)控制，最好是慢速加入，并且 向體系中加入另一種堿，例如胺，這樣容易控制結(jié)晶速度。因此，本發(fā) 明方法有效地控制了 pH變化的速度，即過飽和率，這直接表現(xiàn)為該方法產(chǎn)物的改善。本發(fā)明方法包括以下步驟1) 將艾美拉唑的堿加成鹽溶在含至少一種胺B1的水中；2) 加入至少一種酸HA^3) 使艾美拉唑非鹽形式結(jié)晶，分離形成的晶體。 在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，胺B1是一種有機(jī)胺或氨。 在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，酸HA!是一種有才幾酸或無(wú)機(jī)酸。 在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，艾美拉唑的堿加成鹽是艾美拉唑鉀鹽。該艾美拉唑鉀鹽可以/人相應(yīng)的手性碌u化物新鮮制備，并大體上立即 采取以上定義的后繼步驟。如果這樣，艾美拉唑鉀鹽可以用先有技術(shù)中 所述的任何方法制備，然后溶在含胺B1的水中。在步驟2)中，對(duì)pH進(jìn)行調(diào)節(jié)以例制備非鹽形式的艾美拉唑。這 一pH調(diào)節(jié)步驟可以通過加入約少于1摩爾當(dāng)量合適的酸HAi來(lái)進(jìn)行， 優(yōu)選0.2-0.8摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選0.4-0.6摩爾當(dāng)量(相對(duì)于艾美拉唑)。 酸HA!經(jīng)常以水溶液形式加入。這種酸HAi的實(shí)例包括，但不限于，所有形成水溶性堿式鹽的酸， 例如，檸檬酸、碳酸氬鈉、碳酸、鹽酸、二氧化碳和乙酸。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，以上定義的步驟l)中使用艾美拉唑 鈉鹽。本發(fā)明的方法利用酸HA:的受控加入和胺B1的存在相結(jié)合。與先 有沖支術(shù)的方法相比，這改善了對(duì)中和過程的控制。另一種辦法是，在沒 有胺Bl存在下，向艾美拉唑的堿加成鹽水溶液中極其緩慢地加HA^ 以制備本發(fā)明的新穎的晶體變型。但是，使用本發(fā)明的方法是有利的， 因?yàn)樵摲椒ǜ奖?、?shí)用并獲得受控更好的晶化。本發(fā)明的方法使用稀 釋較少的溶液，避免了最初的非鹽形式艾美拉唑團(tuán)塊的形成，并可以較 快地加入HA!?？偟慕Y(jié)果是一種更快(耗時(shí)較少)、更可靠和可放大規(guī) 模的方法。E和G的X射線衍射圖峰值的位置和強(qiáng)度有輕微影響。為了完全再現(xiàn)圖 1-4的衍射圖，仔細(xì)遵循實(shí)施例中的步驟很重要。與它的微小偏離可能 影響X-射線衍射圖中峰的強(qiáng)度和位置。保留在所形成的非鹽形式中的胺Bl的數(shù)量很小。在大多數(shù)情形該 數(shù)量少于50ppm,優(yōu)選少于20ppm， 更優(yōu)選少于10ppm。為避免含糊，應(yīng)當(dāng)清楚，在本說明書中， 一種方法的步驟或類似活 動(dòng)由"此前定義的"或"以上定義的"限定，該步驟包括首次出現(xiàn)的和 最寬泛的定義，以及該步驟的其它所有定義。本說明書中使用的短語(yǔ)"大體上立即地，，應(yīng)理解為后繼步驟或行動(dòng) 應(yīng)在能避免活性化合物降解的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。因此，倘若釆取了避免活性 化合物降解的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施，后繼步驟可以在相當(dāng)晚的時(shí)間進(jìn)行。合適的胺B1的實(shí)例包括，但不限于，氨、三乙胺、甲胺、乙二胺、 乙醇胺、二乙醇胺、三曱胺、二乙胺和二曱胺。本發(fā)明的另一目的是提供艾美拉唑非鹽形式的新的穩(wěn)定的晶體變 型。艾美拉唑非鹽形式可以存在不止一種晶體變型。這些晶體變型或晶 型以后稱作艾美拉唑非鹽變型B、 C、 E和G。符號(hào)B、 C、 E和G與晶 體變型被發(fā)明的時(shí)間順序有關(guān)，與其熱力學(xué)穩(wěn)定性無(wú)關(guān)。本發(fā)明的一個(gè)方面是提供艾美拉唑非鹽變型C。艾美拉唑非鹽變型C的特征在于，它具有基本上如圖2中所示的X 射線粉末衍射圖。本發(fā)明的另一方面是提供艾美拉唑非鹽變型E。艾美拉唑非鹽變型E的特征在于，它具有基本上如圖3所示的X射 線粉末衍射圖。本發(fā)明的另一方面是提供艾美拉唑非鹽變型G。艾美拉唑非鹽變型G的特征在于，它具有基本上如圖4所示的X 射線粉末衍射圖。本發(fā)明的一個(gè)方面是提供改進(jìn)形式的艾美拉唑非鹽變型B。與先前 制品比較，這種改進(jìn)形式具有更高的結(jié)晶度。提高的結(jié)晶度顯示為X射 線粉末衍射圖中信噪比提高。艾美拉唑非鹽變型B的特征在于，它具有基本上如圖1所示的X射 線粉末衍射圖。為了保證制備出一種特定的晶體變型，而其它的晶體變型基本上不存在，優(yōu)選利用種晶法進(jìn)行結(jié)晶。這特別適用于實(shí)施例中所述的各個(gè)具 體的晶體變型?？梢园凑毡景l(fā)明得到的艾美拉唑非鹽變型B、 C、 E和G基本上不 含非鹽形式艾美拉唑的其它晶體和非晶形式。術(shù)語(yǔ)"基本上不含無(wú)鹽形 式艾美拉唑的其它晶體和非晶形式"應(yīng)當(dāng)理解為所要的無(wú)鹽形式艾美拉 唑晶型中所含的任何其它形式的艾美拉唑無(wú)鹽形式少于15%,優(yōu)選少于 10%，更優(yōu)選少于5%。本發(fā)明的晶體變型是有效的胃酸分泌抑制劑，因此可用來(lái)作為抗?jié)?瘍劑。更一般地說，它們可以用來(lái)預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物，尤其是人的與 胃酸有關(guān)的病癥，包括，例如，反流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃 潰瘍和十二指腸潰瘍。另外，它們可以用來(lái)治療需要胃酸抑制作用的其 它胃腸障礙，例如，在進(jìn)行非甾體抗炎藥(NSAID)治療的患者、患有 非潰瘍性消化不良的患者、患癥狀性胃食管反流病的患者和患有胃泌素 瘤的患者中的胃腸障礙。它們還可用于重癥監(jiān)護(hù)的患者，急性上胃腸道 出血的患者，術(shù)前和術(shù)后防止胃酸吸入，防止和治療應(yīng)激性潰瘍和哮喘， 以及用于改善睡眠。另外，本發(fā)明的晶體變型可用于治療牛皮癬以及治 療螺桿菌感染和相關(guān)疾病。本發(fā)明的晶體變型還可用于治療哺乳動(dòng)物 (包括人)的炎性病癥?？梢圆捎煤线m的給藥途徑以便為患者提供有效劑量的非鹽形式艾 美拉唑。例如，可以使用口服或腸道外(包括靜脈內(nèi))制劑等。劑型包 括膠嚢劑、片劑、分散片劑、混懸劑、溶液劑等。還提供了 一種藥物組合物，其中含有作為活性組分的本發(fā)明的晶體 變型，和與其結(jié)合的可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑，以及任選的其它 活性藥物組分。含其它治療組分的組合物在治療上面列出的病癥方面特 別有價(jià)值。本發(fā)明還提供了各種晶體變型在制備用于所述病癥的藥物中 的應(yīng)用，以及一種治療與胃酸有關(guān)的病癥的方法，該方法包括向患者所 述病癥的患者施用治療有效量的這類晶體變型。本發(fā)明的組合物包括適合口服或腸道外給藥的組合物。這些組合物 可以方便地以單位劑型的形式提供，和用蓋倫藥學(xué)領(lǐng)域中已知的任何方 法制備。在本發(fā)明的實(shí)施中，最合適的給藥途徑和治療劑量的大小將取決于 要治療的疾病的本質(zhì)及嚴(yán)重程度。劑量和用藥頻率還可根據(jù)個(gè)別患者的年齡、體重和響應(yīng)而變。對(duì)于患佐-埃綜合癥的患者可能需要特殊要求， 例如需要比平均患者更高的劑量。兒童和肝病患者的劑量比平均值稍低 些較好。因此，在某些情形可能需要使用下述范圍之外的劑量，例如， 長(zhǎng)期治療可能需要較低的劑量。這樣的更高或更低的劑量是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。日劑量可以在5mg至300mg之間變化。一般來(lái)說，本發(fā)明化合物的合適的口服劑型可以包括5-300mg的總 曰劑量范圍，單劑量一次給藥或等分劑量給藥。優(yōu)選的劑量范圍是從 10mg到80mg。本發(fā)明化合物可以按照常規(guī)技術(shù)作為活性組分與藥物載體結(jié)合成 緊密混合物，例如WO 96/01623和EP 0247 983中描述的口服制劑，上 述專利的公開內(nèi)容全文包括在這里作為參考。也可以使用含本發(fā)明化合物和其它活性成分的組合制劑。這些活性 組分的實(shí)例包括，但不限于，抗菌化合物、非甾類抗炎藥、抗酸藥、藻 酸鹽和胃腸道蠕動(dòng)促進(jìn)劑。本發(fā)明化合物在配制成合適的藥物制劑之前，可以作進(jìn)一步加工。 例如，晶體變型可以被研磨或粉石爭(zhēng)成更小的顆粒。為避免含糊，"治療"包括病癥的治療性治療以及預(yù)防。在要用X射線粉末衍射法鑒定的樣品中，其它物質(zhì)例如藥物賦形劑 的存在會(huì)掩蓋上述被鑒定的任何晶體變型中的一些小峰。只靠這一事實(shí) 當(dāng)然不能表明樣品中不存在該晶體變型。在這樣的情形無(wú)須適當(dāng)?shù)匦?心，而且X射線粉末衍射圖語(yǔ)中基本上所有主峰的存在足以表征該晶體 變型。因此優(yōu)選在外加物質(zhì)不存在下分析本發(fā)明的晶體類型。喇曼光譜法是可以用來(lái)表征本發(fā)明的晶體變型的另 一種方法。喇曼 光語(yǔ)法還是一種可以用來(lái)檢測(cè)與藥物賦形劑混合的本發(fā)明晶體變型存 在的技術(shù)。本發(fā)明用以下實(shí)施例示例il明，但絕不是對(duì)發(fā)明的限制。實(shí)施例一般步驟X射線4分末書f射分析(XRPD)在4安照例如下述文獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn) 方法制備的樣品上進(jìn)行Giacovazzo， C. et al (1995)， Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R.和Snyder, R. L. (1996)， introduction to X-Ray Powder DiffraGtometry， John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London;或Klug， H. P, & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures' John Wiley and Sons, New York 。X射線衍射分析用 一臺(tái)philips X， pert MPD從1到40° 2e進(jìn)行16分鐘。 樣品在不加內(nèi)標(biāo)的情況下進(jìn)行分析，因?yàn)閮?nèi)標(biāo)的加入可能影響制樣消耗 的時(shí)間，從而影響X射線衍射圖中峰的位置和強(qiáng)度。測(cè)得的峰值已根據(jù) 先前的經(jīng)驗(yàn)作了校正(-0.05°20)。隨后計(jì)算成d值。 XRPD距離值可以在小數(shù)點(diǎn)最后 一位有土2的變化。 下面的大部分實(shí)施例是在5-10g規(guī)模上進(jìn)行，相當(dāng)于50-100ml溶液。 實(shí)驗(yàn)在常規(guī)的圓底燒瓶中或在與加熱/冷卻浴配套的小型夾套反應(yīng)器中 進(jìn)行。用不銹鋼、玻璃或聚四氟乙烯葉輪進(jìn)行混合。使用能以恒速加料 的Dosimat活塞泵實(shí)現(xiàn)中和用酸的受控加入。實(shí)施例用的起始物是艾美 拉唑鉀鹽(分析值83.9%,其中余下的16.1%是甲醇)。將該起始物溶 于水，然后加入少量胺。向該溶液中加酸以^更將pH /人起始值約11-13 減小到約8-9。應(yīng)避免pH值低于8。令溶液結(jié)晶，將漿體過濾，用水洗。 將樣品真空干燥，在大數(shù)情形采用環(huán)境溫度以避免降解。延長(zhǎng)干燥時(shí)間一般會(huì)產(chǎn)生無(wú)定形物。 實(shí)施例1.1艾美拉唑非鹽變型B的制備將艾美拉唑鉀鹽(7.9g)在室溫下溶于純化水(65ml)中，加入氨 水(3.9ml, 25% )。然后慢慢加入6.0ml乙酸水溶液(20% ) ( 0.0365m1/ 分)。將該漿體老化l小時(shí)，然后再加入乙酸(2.2ml, 0.0365ml/分)。 將漿體放置過夜，然后過濾，加80ml水稀釋該漿體，過其過濾，用水 (4x30ml)洗，在2CTC真空干燥過夜。實(shí)施例1.2艾美拉唑非鹽變型C的制備將艾美拉唑鉀鹽(7.84g)在室溫下溶于純化水(65ml)中，加入氨水(3.9ml， 25%)。將該溶液冷卻至10。C,慢慢加入乙酸水溶液(25%, 6.56ml) ( 0.0365ml/分)。當(dāng)已加入0.6ml酸時(shí)加入種晶以引發(fā)結(jié)晶。 將該物質(zhì)在l(TC下結(jié)晶2小時(shí)，然后將漿體過濾，用水(3x20ml)洗， 空氣中干燥。XRPD分析顯示為稱作變型C的新晶型。
實(shí)施例1.3
艾美拉唑非鹽變型E的制備
將艾美拉唑鉀鹽(5.98g)在室溫下溶于純化水(50ml)中，加入氨 水(3ml， 25%)。向此溶液中加入乙酸水溶液(25%, 2.5ml)。加入 種晶以引發(fā)結(jié)晶。將溶液加熱至30。C, 30分鐘后再加入乙酸(l.Oml)。 開始結(jié)晶并形成較大的團(tuán)塊，它逐漸轉(zhuǎn)化成白色漿體。3小時(shí)后再加乙 酸(1.5ml),形成的漿體放置過夜。然后濾出晶體，用'水洗，在20°C 真空干燥。
實(shí)施例1.4
艾美拉唑非鹽變型E的制備
將艾美拉唑鉀鹽(7.9g)在室溫下溶于純化水(65ml)中，加入乙 醇胺(3.9ml)。向溶液中慢慢加入(0.0365ml/分)乙酸水溶液(20%， 8.5ml)。加入種晶以引發(fā)結(jié)晶。然后將2.5ml乙酸水溶液(20%)分四 份，每30分鐘加一份。最后，將該漿體老化過夜，隨后過濾，用水(3x30ml) 洗，在25。C真空干燥過夜。產(chǎn)物(5.5g)為白色晶態(tài)粉末。
實(shí)施例1.5
艾美拉唑非鹽變型G的制備
將艾美拉唑鉀鹽(7.89g)在室溫下溶于純化過的水(65ml)中，加 入氨水(3.9ml, 25%)。向該溶液中慢慢加入(0.0365ml/分)乙酸水溶 液(25%, 8.2ml)。加入種晶以引發(fā)結(jié)晶。令該物質(zhì)結(jié)晶3天，然后將 漿體過濾，用水(2x30ml)洗，在25。C真空干燥。XRPD分析顯示出一 種稱為變型G的新晶型。
實(shí)施例1.6
艾美拉唑非鹽變型G的制備將艾美拉唑鉀鹽(7.9g)在室溫下溶于純化水(35ml)中。將二乙 醇胺(4.14g)與30ml水混合，加到艾美拉唑鉀鹽溶液中。向該溶液中 以0.1ml/分的速度加入乙酸水溶液(20%, 0.88ml)。加入種晶以引發(fā) 結(jié)晶。隨后慢慢加入(0.0365ml/分)7.32ml乙酸水溶液(20%, 7.32ml)。 將該漿體老化過夜，然后加入0.5ml乙酸(20%, O.lml/分)，接著加 30ml水，最后加入1.5ml乙酸水溶液(20%, O.lml/分)。將該漿體過 濾，用水(4x30ml)洗，在25。C下真空干燥過夜，得到6.1g變型體G。
實(shí)施例1.7
艾美拉唑非鹽變型B的制備
將艾美拉唑鉀鹽(5.95g)在室溫下溶于純化水(50ml)中，加入曱 胺乙醇溶液(33%, 5ml )。向該溶液中加入乙酸水溶液(25%， 4.94ml)。 幾分鐘后，開始加入4.8ml乙酸(25%),該酸在20分鐘內(nèi)分批加入。 結(jié)晶自發(fā)地開始，但形成團(tuán)塊。將溫度在IO分鐘內(nèi)升高至30°C,然后 快速冷卻至10。C,最后再加熱至25。C。在25。C下4小時(shí)后，形成了更 多的晶體，團(tuán)塊逐漸轉(zhuǎn)變成漿體，將其放置過夜。然后濾出晶體，用水 洗，在2(TC真空干燥。
權(quán)利要求
1.一種制備艾美拉唑非鹽形式的方法，基本上包括以下步驟(1)將艾美拉唑的一種堿加成鹽溶在含有至少一種胺B1的水中；(2)加入至少一種酸HA1；(3)使艾美拉唑非鹽形式結(jié)晶，并分離出所形成的晶體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中堿加成鹽是鉀或鈉鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中胺B1是一種有機(jī)胺或氨。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中B1是氨、三乙胺、甲胺、乙二胺、 乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、二乙胺或二甲胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中酸HAi是一種有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中HA,是檸檬酸、碳酸氳鈉、碳酸、 鹽酸或乙酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)后的pH約為8-9。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中步驟(2)中加入的酸HA!的數(shù)量 為約0.2-0.8摩爾當(dāng)量。
9. 才艮據(jù)—又利要求1的方法，其中酸是以水溶液的形式加入。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法在約l(TC下進(jìn)行。
12. 艾美拉唑非鹽變型B,其基本上如圖1中定義。
13. 艾美拉唑非鹽變型C,其基本上如圖2中定義。
14. 艾美拉唑非鹽變型E,其基本上如圖3中定義。
15. 艾美拉唑非鹽變型G,其基本上如圖4中定義。
16. —種藥物制劑，其中含有一種如權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)定 義的艾美拉唑非鹽變型和與其混合的至少 一 種可藥用賦形劑。
17. —種治療方法，包括對(duì)需要治療的患者施用治療有效量的、權(quán) 利要求12-15中任一項(xiàng)中定義的艾美拉唑非鹽變型。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備艾美拉唑非鹽形式的新晶體變型的一種新方法。另外，本發(fā)明還涉及所述的新晶體變型在治療胃腸障礙方面的應(yīng)用，含有它們的藥物組合物，以及該晶體變型本身。
文檔編號(hào)A61P1/04GK101321746SQ200680045607
公開日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2006年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月5日
發(fā)明者M·博林, P·林德伯格 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司