專利名稱：可用作vr1受體拮抗劑的苯并吡喃酮衍生物的制作方法
可用作VR1受體拮抗劑的苯并吡喃酮衍生物本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物 組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式(I)化合物(I),<formula>formula see original document page 7</formula>其中R,是g素、d-Cs烷基、囟代畫d-C6烷基、d國(guó)C6烷氧基-d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、CVC6環(huán)烷基-CVC6烷基、d-C6烷基氨基、吡咯烷基、四氬，，夫喃基或四氫噢汾基； R2是芳基或雜芳基，其任選被l、 2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C,-C6烷基、卣代-C,-C6烷基、羥基、羥基-C,-C6烷基、CrC6烷氧基、C,-C6烷氧基-d-C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、d-C6烷硫基、卣代-d-C6烷硫基、d-C6烷基亞磺?；⒇沾?d-C6烷基亞磺?；vc6烷基磺?；?、卣代-d-C6烷基磺?；vc6環(huán)烷基、<:3-<:6環(huán)烷基-d-C6烷基、OC6環(huán)烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基-CrC6烷基、氨基、 C廣C6烷基氨基、二-(C廣C6烷基)M、 C廣C6烷氧基羰基氨基、氰基、甲酰基和d-C6烷基羰基，或其在兩個(gè)相鄰碳原子被-0-CH2-0-或 0畫CF2-0-取代； R3是氫、羥基或CrC6烷氧基；Rt是氫、甲酰基、CVC6烷基羰基或節(jié)基，其苯基任選被l、 2或3個(gè)取代 基取代，所述取代基選自下組鹵素、CVC6烷基、卣代-C,-C6烷基、羥基、羥基-d-C6垸基、d-C6烷氧基、d-C6烷氧基-C，-C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、d-C6烷硫基、囟代-d-C6烷硫基、d-C6烷基亞磺 ?；?、面代-d-C6烷基亞磺?；，-C6烷基磺?；?、閨代-d-C6烷基 磺酰基、CVC6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-d-C6烷基、CVC6環(huán)烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基-d-C6烷基、氨基、d-C6烷基氨基、二-(C,-C6烷基)氨基、C廣C6烷氧基羰基氨基、氰基、甲?；虲廣C6烷基羰基，或在兩個(gè)相鄰的碳原子被-0-CH2-0-或-0-CF2-0-取代；且 Rs和R6與它們所連接的三元部分-N-C-C-—起代表五-、六-、七-或八-元部 分或完全不飽和的、任選取代的雜環(huán)，其含有l(wèi)個(gè)環(huán)氮原子和任選的 1個(gè)另外的環(huán)氮、氧或硫原子或兩個(gè)另外的環(huán)氮原子，在雜環(huán)中每個(gè) 環(huán)氧或硫原子鍵合于兩個(gè)環(huán)碳原子，所述雜環(huán)的任選的取代基選自卣 素、d-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基、羥基-Cl-C6烷基和氧代基。 如果在式I化合物中存在至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，該化合物可存在旋 光形式或?yàn)樾猱悩?gòu)體混合物形式，例如外消旋混合物形式。所有旋光異 構(gòu)體和它們的混合物、包括外消旋混合物是本發(fā)明的一部分。 鹵素(或鹵代)表示氟、溴、氯或碘。芳基是萘基或優(yōu)選苯基。其還可與環(huán)烷基或雜芳環(huán)稠合(例如形成會(huì)啉 或吲哚基)。雜芳基是芳族5-或6-元環(huán)，其中1、 2或3個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自O(shè)、 N和S的雜原子，如吡咯基、噻唑基、，嗯唑基、嗜啶基或優(yōu)選吡咬基。其 也可與環(huán)烷基或芳族或雜芳族環(huán)稠合(例如形成喹啉基或丐|哚基)。任意具有 一個(gè)以上碳原子的非環(huán)含碳基團(tuán)或部分是直鏈或支鏈的。除非另外定義，含碳基團(tuán)、部分或分子含有1至8、優(yōu)選1至6、更優(yōu) 選1至4、優(yōu)選1或2個(gè)碳原子。在獨(dú)立、組合或以任意組合或亞組合優(yōu)選的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明 涉及游離形式或鹽形式的式I化合物，其中(l)R,是卣素、d-Q烷基、面代-d-C6烷基、C廣C6烷氧基-d-C6烷基、 QrC6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-d-C6烷基、C廣C6烷基氨基、吡咯烷基、四 氫呋喃基或四氫噻吩基，優(yōu)選d-Cs烷基，更優(yōu)選d-Cj烷基，優(yōu)選異丙基；(2) R2是芳基或雜芳基，其任選被l、 2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選 自下組囟素、d-C6烷基、囟代-Q-C6烷基、羥基、羥基-d-C6烷基、C廣C6烷氧基、C廣C6烷氧基-d-C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、d-C6烷硫基、卣代-d-C6烷硫基、d-C6烷基亞磺?；?、囟代-d-C6烷基亞磺酰基、d-C6 烷基磺酰基、卣代-C，-C6烷基磺?；?、CVC6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-d-C6 烷基、CrC6環(huán)烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基-d-C6烷基、氨基、d-C6烷基氨 基、二-(d-C6烷基)氨基、d-Q烷氧基羰基氨基、氰基、甲?；虲「C6 烷基羰基，或其在兩個(gè)相鄰碳原子被-0-CH2-0-或-0-CFrO-取代，優(yōu)選苯基、萘基、吡淀基、嘧咬基、吡咯基、，嗯唑基或噻唑基，其任選被l、 2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自下組面素、C,-C6烷基、鹵代-d-C6烷基、羥基、羥基-C,-C6烷基、d-C6烷氧基、d-C6烷氧基-C廣C6 烷基、C廣C6烷硫基、氨基、C廣Qi烷氧基羰基氨基、氰基、曱?；虲VC6烷基羰基，或其在兩個(gè)相鄰碳原子被-O-CHrO-取代，更優(yōu)選苯基，其被l、 2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自面素和氰基，優(yōu)選苯基，其被卣素或氰基單取代， 更優(yōu)選苯基，其被氯代或氰基單取代， 優(yōu)選苯基，其在4-位被氯代或氰基單取代；(3) R3是氫、羥基或d-C6烷氧基，優(yōu)選氫；(4) R4是氫、曱?；-C6烷基羰基或卡基，其苯基任選被l、 2或3個(gè) 選自下組的取代基取代囟素、d-C6烷基、卣代-C,-C6烷基、羥基、羥基-C廣C6烷基、d-C6烷氧基、d畫C6烷氧基畫d-C6烷基、囟代-C，-C6烷氧基、 C廣C6烷硫基、囟代-C廣C6烷硫基、C,-C6烷基亞磺?；?、面代-C,-C6烷基 亞磺酰基、CrC6烷基磺酰基、面代-d-C6烷基磺酰基、CVC6環(huán)烷基、C3-C6 環(huán)烷基-d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基-d-C6烷基、氨基、C廣C6烷基氨基、二-(d-C6烷基)氨基、d-C6烷氧基羰基氨基、氰基、甲 ?；蚫-C6烷基羰基，或在兩個(gè)相鄰碳原子被-0-CHrO-或-0-CF2-0-取代，優(yōu)選氫、甲跣基、C,-C6烷基羰基或節(jié)基， 更優(yōu)選氬或甲?；瑑?yōu)選氫；(5) Rs和R6與它們所連接的三元部分-N-C-C-—起代表五-、六-、七-或八-元部分或完全不飽和的、任選取代的雜環(huán)，其含有1個(gè)環(huán)氮原子和任選的 1個(gè)另外的環(huán)氮、氧或硫原子或兩個(gè)另外的環(huán)氮原子，在雜環(huán)中每個(gè)環(huán)氧 或疏原子鍵合于兩個(gè)環(huán)碳原子，所述雜環(huán)的任選的取代基選自面素、C，-C6 烷基、面代-C,-C6烷基、羥基-d-C6烷基和氧代基，優(yōu)選Rs和R 與它們所連接的三元部分-N-C-C-—起代表五-、六-或七 -元部分或完全不飽和的、任選取代的雜環(huán)，其含有1個(gè)環(huán)氮原子和任選的 1個(gè)另外的環(huán)氮、氧或石充原子或兩個(gè)另外的環(huán)氮原子，在雜環(huán)中每個(gè)環(huán)氧 或硫原子鍵合于兩個(gè)環(huán)碳原子，所述雜環(huán)的任選的取代基選自面素、cvc6 烷基、卣代-CrC6烷基、羥基-d-C6烷基和氧代基，更優(yōu)選]\-115和116-—起代表部分1\-乂-0- (Ibb)，其中-X-是-C(-O)-或 -(CH2)a-，其中a是2或3，且其中任意亞曱基獨(dú)立于部分Ibb中的任意其 他亞甲基，任選地被氧代單取代或被1或2個(gè)選自下組的取代基取代囟 素、C，-C6烷基、卣代-d-C6烷基和羥基-C,-C6烷基，或N-Rs和R^-—起代表部分N-C(Ra^C(Rb)-(Idd)，其中Ra是氫、d-C6烷基、囟代-C廠C6烷基或羥基-C廣C6烷基，且Rb是氫、C，-C6烷基、卣代-C,-C6烷基或羥基-C廣C6 烷基，或N-R5和R6-—起代表部分N-C(Rc)-N-(Iee)，其中R。是氫、d-C6 烷基或囟代-CrC6烷基，或N-Rs和R6-—起代表部分N-N-C(Rd)-(Iff)，其 中Rd是氫、d-C6烷基或卣代-d-C6烷基，或N-Rs和Rs-—起代表部分 N-N=C(Rf)- (Ig)，其中Rf是鹵素，或N-Rs和IV—起代表部分N-N=N- (Ih) 或N-Rs和R^-—起代表部分N-(CH2)rN(H)-C(Rg)H- (Iii),其中Rg是氫、 C,-C6烷基或卣代-C,-C6烷基，優(yōu)選N-Rs和Re-—起代表部分N-X-O- (Ibb)，其中-X-是-C(-O)-或 -(CH2)a-，其中a是2或3且其中任意亞甲基獨(dú)立于部分Ibb中的任意其他亞甲基，任選地^f皮氧代單取代或被1或2個(gè)選自下組的取代基取代d-C6
烷基和羥基-<:1-<:6烷基，或]^115和116-—起代表部分]\-<:(113)=(:(1^)- (idd)，
其中Ra是氫且Rb是d-C6烷基，或N-Rs和R^-—起代表部分N-C(RC)=N-(Iee)，其中Rc是氫、d-C6烷基或囟代-d-C6烷基，或N-Rs和R^—起代 表部分N-N=C(Rd)- (Iff),其中Ra是氫或d-C6烷基，或N-Rs和R6-—起 代表部分N-N=C(Rf)- (Ig)，其中Rf是鹵素，或N-Rs和Re-—起代表部分 N-N=N- (111)或1^尺5和1^-一起代表部分]\-(<:112)2-]\(11)-<:(1^)11- (Iii)，其 中Rg是氫。
在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的下文實(shí)施 例中述及的 一種或 一種以上式I化合物。
本發(fā)明還涉及制備游離形式或鹽形式式I化合物的方法，其特征在于 a)為制備以下式I化合物，其中N-Rs和&-一起代表部分N-(CH2)a-0-(Iaa)，其中a是2或3，且其中任意亞甲基獨(dú)立于部分Iaa中的任意其他 亞甲基，任選地被1或2個(gè)選自下組的取代基取代卣素、CVC6烷基、 卣代-d-C6烷基和羥基-d-C6烷基，將下式化合物分子內(nèi)環(huán)化，
其中Ri、 R2、 R3和R4具有對(duì)式I所給出的含義之一，且N-Rsa代表部分 N-(CH2)a-OH(Iaaa)，其中a是2或3，且其中任意亞甲基獨(dú)立于部分Iaaa 中的任意其他亞曱基，任選地被1或2個(gè)選自下組的取代基取代卣素、
C「C6烷基、卣代-C!-C6烷基和羥基-d-C6烷基，或
b)為制備以下式I化合物，其中N-Rs和R6-—起代表部分N-X-0-(Ibb)， 其中-X-是-C(-0)-或-(CH2)a-,其中a是2或3，且其中任意亞曱基獨(dú)立于 部分Ibb中的任意其他亞甲基，任選地被氧代單取代或被1或2個(gè)選自下 組的取代基取代閨素、C廣C6烷基、鹵代-d-C6烷基和羥基-C廣C6烷基， 使下式化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中Rp R2、 R3和R4具有對(duì)式I所給出的含義之一，
與式XrX-X2 (Ibbb)化合物反應(yīng)，其中&是囟素，X2是囟素且-X-具有對(duì)
部分Ibb給出的含義之一，或
c) 為制備其中R4是氫的式I化合物，將其中R4不同于氫的式I化合物轉(zhuǎn) 化為其中R4是氫的式I化合物，或
d) 為制備其中R4是氫的式I化合物，在下式化合物中
<formula>formula see original document page 12</formula>(Id),
其中R,、 R2、 R3、 Rs和&具有對(duì)式I所給出的含義之一，且R^是保護(hù) 基，將保護(hù)基R^除去，或
e)為制備以下化合物，其中]\-115和116-—起代表部分]\-(:(11<:)=^ (Iee)，
其中Rc是氫、d-C6烷基或卣代-d-C6烷基，使下式化合物<formula>formula see original document page 12</formula>(le),
其中R!、 R2、 R3和R4具有對(duì)式I所給出的含義之一，
與式HO-C(Rc"O (Ieee)化合物反應(yīng)，其中R。具有對(duì)部分lee所給出的含
義之一，或
f)為制備式I化合物，其中R4是氫且N-R5和Rs-—起代表部分N-N=C(Rd)-
(Iff)，其中Rd是氫、d-C6烷基或閨代-d-C6烷基，使下式化合物<formula>formula see original document page 13</formula>(lf)，
其中R,、 R2和R3具有對(duì)式I所給出的含義之一，Rd具有對(duì)部分Iff所給 出的含義之一，&是2，4，6-三曱基苯基磺酰氧基或苯基磺酰氧基， 與水合肼反應(yīng)，或
g) 為制備式I化合物，其中N-Rs和R6-—起代表部分N-N-C(Rf)-(Ig)，其 中Rf是鹵素，將其中N-Rs和R6-—起代表部分N-N-C(Ra)-(Iff)、其中Rd 是氫的式I化合物卣化，或
h) 為制備式I化合物，其中N-R5和R6-—起代表部分N-N=N-(Ih)，使下 式化合物與亞硝酸鈉反應(yīng)，
<formula>formula see original document page 13</formula>(le),
其中R，、 R2、 R3和R4具有對(duì)式I所給出的含義之一，或
i)為制備式I化合物，其中 N-R5和R6- —起代表部分
N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H-(Iii)，其中Rg是氫、d-C6烷基或卣代-d-C6烷基，
在下式化合物中<formula>formula see original document page 13</formula>
(li)，
其中R!、 R2、 R3和R4具有對(duì)式I所給出的含義之一，且N-Rsb和R^—起 代表部分N-(CH2)2-N=C(Rg)- (Iiii)，其中Rg具有對(duì)部分Iii所給出的含義 之一，將-N-C(Rg)-雙鍵氫化，或j)為制備式I化合物，其中R2是4-氰基苯基，將其中R2是4-氯苯基的式 I化合物轉(zhuǎn)化為其中R2是4-氰基苯基的式I化合物， 且在每種變通方式a)至j)中，最終式I化合物以游離形式或鹽形式分離。
本文所述的所有方法步驟可在已知反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選在具體提及 的那些條件下，不存在或通常在溶劑或稀釋劑、優(yōu)選如對(duì)所用試劑惰性且 能夠溶解它們的溶劑或稀釋劑存在下、不存在或存在催化劑、縮合劑或中 和劑，如離子交換劑，通常為陽(yáng)離子交換劑，例如H+型陽(yáng)離子交換劑， 取決于反應(yīng)類型和/或反應(yīng)劑在降低的、正?；蛏叩臏囟认?，例如在 -100。C至約250°C,優(yōu)選約-80。C至約150。C，例如-80。C至60°C，在室 溫，在-20。C至40。C或在所用溶劑的沸點(diǎn)溫度，在大氣壓下或在密閉容器 中，酌情在壓力下，和/或在惰性氣氛中，例如在氬或氮下，任選在微波照 射下進(jìn)行。
反應(yīng)可按照常規(guī)方法、例如如下所述進(jìn)行。
變通方式a):分子內(nèi)環(huán)化例如在堿如氫化鈉存在下、在適合的溶劑如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺或N-曱基吡咯烷酮中、在0。C至200。C 的溫度、任選在微波照射下進(jìn)行。
變通方式b):反應(yīng)例如在堿如三乙胺、碳酸鉀或碳酸銫存在下、在適合的 溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-曱基吡咯烷 酮中、在-20。C至180。C的溫度進(jìn)行。
變通方式C):轉(zhuǎn)化例如在酸如鹽酸存在下、在適合的溶劑如醇例如曱醇 中、在0°C至200°C的溫度進(jìn)行。
變通方式d):基團(tuán)R4a的除去例如通過(guò)在適合的催化劑如鈀或活性碳存在
下、在適合的溶劑如四氫呋喃或乙醇中、在-20。C至180。C的溫度氫化而 進(jìn)行。變通方式e):反應(yīng)例如在0。C至200。C的溫度、任選在酸如鹽酸存在下進(jìn) 行。
變通方式f):反應(yīng)例如在醋酸銨和脫水劑如硫酸鎂或分子篩存在下、在適 合的溶劑如乙醇、甲苯或二甲苯中、在0。C至250。C的溫度、任選在微波 照射下進(jìn)行。
變通方式g):卣化例如在適合的卣素供體如硤存在下、在堿如氫氧化鉀存 在下、在適合的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺或N-曱基 吡咯烷酮中、在-20。C至180°C的溫度進(jìn)行。
變通方式h):反應(yīng)例如在酸如乙酸存在下、在-20。C至50。C的溫度進(jìn)行。
變通方式i):氳化例如在適合的氫供體如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、 氰基硼氬化鈉或氬存在下、在適合的溶劑如甲醇中、在-20。C至120。C的 溫度進(jìn)行。
變通方式i):轉(zhuǎn)化例如在金屬氰化物如氰化鋅存在下、在鈀催化劑如四(三 苯基膦)鈀(O)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)存在下、任選在二茂鐵如l，l，-二 (二苯基膦基)二茂4失存在下、在適合的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中、在0°C至250°C的溫度、任選在微波 照射下進(jìn)行。
詳細(xì)的反應(yīng)條件在實(shí)施例中描述。
反應(yīng)混合物的后處理和由此所得化合物的純化可按照已知方法進(jìn)行。 鹽可以由游離化合物以已知方式制備，反之亦然。 式I化合物也可以通過(guò)其他常規(guī)方法制備，該方法是本發(fā)明的其他方 面，例如實(shí)施例所述。游離形式或其可藥用鹽形式的式I化合物在下文稱為本發(fā)明的活性 劑，其當(dāng)在體外和動(dòng)物中試驗(yàn)時(shí)顯示有價(jià)值的藥理特性，因此可用作藥物。 具體而言，本發(fā)明的活性劑是人、大鼠或豚鼠瞬時(shí)受體潛在的香草素
受體1 (也稱為TRPV1受體、香草素受體1、 VR1或辣椒素受體)的拮抗劑， 如它們抑制辣椒素和TRPV1離子通道低pH活化的能力所證明，例如如 下所述
中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢-Kl (CHO-Kl)細(xì)胞經(jīng)轉(zhuǎn)染以表達(dá)人、大鼠或豚鼠 TRPV1受體，使其在最低必須培養(yǎng)基(MEM)a培養(yǎng)基中生長(zhǎng)，該培養(yǎng)基不 含核苷，添加有胎牛血清(10%)、 2mML-谷氨酰胺、100IU/mL青霉素、 100將/ml鏈霉素和350-700照/ml遺傳霉素。所有試劑由Invitrogen提供。 使細(xì)胞在T-175燒瓶或Costar黑色、透明底96-孔可視板中生長(zhǎng)并保持在 37。C、 90%濕化培養(yǎng)箱中的5。/oC02和95%空氣中。細(xì)胞以1:10至1:20 的比例每周傳代兩次以保持穩(wěn)定生長(zhǎng)。試驗(yàn)時(shí)，在約80%融合率收集細(xì)胞， 以每孔40,000細(xì)胞接種于可視板中的100jiL培養(yǎng)基中，生長(zhǎng)過(guò)夜。
鈣動(dòng)員試驗(yàn)
在辣椒素試驗(yàn)當(dāng)天，吸移培養(yǎng)基，用100]all0mM7V-2-(羥基乙基哌溱 -iV-[2-乙烷磺酸(HEPES)緩沖的Hank's平衡鹽溶液(HBSS)， pH 7.4洗滌 細(xì)胞。然后將細(xì)胞與2.3pM參比釣結(jié)合染劑fura-2/AM(來(lái)自Molecular Probes)孵育40分鐘，該參比鈣結(jié)合染劑fura-2/AM配制于HEPES緩沖 的HBSS中，含有0.01%普盧蘭尼克(pluronic) F-127。對(duì)于pH試驗(yàn)，省 略HEPES，調(diào)節(jié)HBSS的pH至7.4。用lOOjtl試驗(yàn)緩沖液洗滌兩次后， 一式兩份將細(xì)胞與濃度0.001至30pM的100^1供試化合物(配制于HBSS 中，pH7.4)孵育IO分鐘。然后將板置于Molecular Devices Flexstation。應(yīng) 用辣椒素或低pH刺激TRPV1受體。測(cè)試化合物可能的拮抗作用時(shí)，使 用EC糾濃度的辣椒素，其對(duì)于大鼠TRPV1受體為0.05nM，對(duì)于人和豚 鼠為O.lpM。對(duì)于pH試驗(yàn)，將低pH緩沖的溶液60mM 2-」/V-嗎啉代]乙 烷磺酸(MES)的HBSS溶液加至試驗(yàn)孔中，得到最終pH 5.5。為測(cè)定拮抗劑IQ。值(抑制對(duì)pH 5.5或辣#^素的響應(yīng)50%的拮抗劑濃 度)， 一式兩份測(cè)定至少10個(gè)拮抗劑濃度。拮抗劑存在下的響應(yīng)計(jì)算為對(duì) 照對(duì)辣椒素或低pH響應(yīng)的百分比，并相對(duì)拮抗劑濃度作圖。通過(guò) Activity-Base軟件(v5.0.10)或Microcal Origin (v7.03)對(duì)sigmoidal-logistic 曲線進(jìn)行非線性回歸分析以評(píng)估IC5()。對(duì)至少三次獨(dú)立試驗(yàn)的這些值進(jìn)行 平均(平均值和平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)。本發(fā)明活性劑、例如實(shí)施例1至15的化合物是TRPV1受體拮抗劑， ICso值為0.004至30pM。例如，根據(jù)實(shí)施例8可獲得的式I化合物的IC50 值分別為0.054^M (pH 5.5)和0.068nM (辣椒素)。鑒于以上，本發(fā)明活性劑可用作香草素受體阻斷劑，例如預(yù)防和治療 其中香草素受體活化發(fā)揮作用或牽涉其中的疾病或病癥。這類病癥特別包 括疼痛，例如骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、癌癥疼痛、肌盤膜(myofascial)痛 (肌肉損傷、纖維肌痛)和手術(shù)期間疼痛(普通外科、婦科手術(shù))。本發(fā)明的活性劑特別可用于治療或預(yù)防慢性疼痛，尤其炎性、例如慢 性炎性疼痛；炎性疾病，例如炎性氣道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)， 或哞喘；咳嗽；尿失禁；偏頭疼；內(nèi)臟障礙，例如炎性腸??；鼻炎；膀胱 炎，例如間質(zhì)性膀胱炎；胰腺炎；葡萄膜炎；炎性皮膚障礙；和類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的活性劑可用作香草素受體拮抗劑，例如用于治療各種起因或 病因的疼痛并作為抗炎和/或抗水肺劑用于治療炎性反應(yīng)、疾病或病癥以及 用于治療過(guò)敏性反應(yīng)。鑒于它們的鎮(zhèn)痛/抗炎性質(zhì)，它們可用于治療炎性疼 痛、用于治療痛覺(jué)過(guò)敏，且特別用于治療嚴(yán)重的慢性疼痛。它們例如可用 于治療疼痛、炎癥和/或水腫，其繼發(fā)于創(chuàng)傷，例如與燒傷、扭傷、骨折等 相關(guān)，繼發(fā)于手術(shù)干預(yù)，例如作為術(shù)后鎮(zhèn)痛劑，以及用于治療各種起因的 炎性疼痛，例如用于治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病、腱鞘炎和 痛風(fēng)。它們還適合作為鎮(zhèn)痛劑用于治療與例如心絞痛、月經(jīng)或癌癥相關(guān)的 疼痛。作為抗炎/抗水腫劑，它們還可用于例如治療炎性皮膚障礙，例如銀 屑病和濕滲。作為香草素受體阻斷劑，本發(fā)明活性劑也可用作平滑朋^弛劑，例如 用于治療胃腸道或子宮痙攣，例如在局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或胰腺 炎的治療中。
本發(fā)明的活性劑特別可用作治療氣道高反應(yīng)性和用于治療與氣道疾病 有關(guān)的炎性事件、特別是哞喘的活性劑。此外，本發(fā)明活性劑可例如用于 控制、限制或逆轉(zhuǎn)哮喘中的氣道高反應(yīng)性。
本發(fā)明活性劑可適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的 孝喘，包括內(nèi)因性和尤其外因性嗜喘。因此，本發(fā)明活性劑可用于治療過(guò) 敏性哞喘以及例如運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘、細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘、 其他非過(guò)敏性哮喘和"喘鳴嬰兒綜合征"。
哮喘治療中的功效將通過(guò)癥狀發(fā)作、例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作 的頻率或嚴(yán)重性減少和對(duì)其他癥狀性治療的需求減少來(lái)證明，例如抗炎治
療、例如皮質(zhì)類固醇；或支氣管擴(kuò)張劑，例如p2腎上腺素能治療。
本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病包括無(wú)論何種類型或起源的 塵肺病(炎性、通常為職業(yè)性肺疾病，經(jīng)常伴有反復(fù)吸入粉塵)，例如包括 礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅肺、煙塵肺(tobacosis) 和特別是棉屑肺。
本發(fā)明活性劑可用的其他炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括成人呼吸 窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病或氣道疾病(COPD或COAD)和支氣 管炎。本發(fā)明的活性劑也可用于治療過(guò)敏性和血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎。
除以上所述之外，本發(fā)明的活性劑還適用于治療膿毒性休克，例如作 為抗低血容量和/或抗低血壓劑；用于治療炎性腸病；腦水肺；頭疼；偏頭 疼；炎性皮膚疾病如濕滲和銀屑?。荒c道炎性障礙，例如腸易激惹綜合征； 局限性回腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；和膀胱炎，例如間質(zhì)性膀胱炎、腎炎和葡 萄膜炎。
這類病癥特別包括軀體或內(nèi)臟來(lái)源的急性或慢性疼痛、炎性或阻塞性 氣道疾病、尿失禁或膀胱活動(dòng)過(guò)度、炎性皮膚疾病、胃腸道炎性障礙、糖 尿病、肥胖和肥胖相關(guān)疾病、精神病障礙和治療VR1激動(dòng)劑暴露后果。本發(fā)明活性劑可用于預(yù)防和治療其中香草素受體活化發(fā)揮作用或牽涉
其中、因此易感于調(diào)節(jié)(優(yōu)選拮抗)VR1受體的治療的疾病或病癥。這類病癥 特別包括軀體或內(nèi)臟來(lái)源的急性或慢性疼痛、炎性或阻塞性氣道疾病、尿 失禁或膀胱活動(dòng)過(guò)度、炎性皮膚疾病、胃腸道炎性障礙、糖尿病、肥胖和 肥胖相關(guān)疾病、精神病障礙和治療VR1激動(dòng)劑暴露后果。這類病癥包括具 有炎性成分的慢性疼痛，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)； 術(shù)后疼痛；肌肉骨骼疼痛如纖維肌痛；肌盤膜疼痛綜合征；頭疼，包括偏 頭疼、急性或慢性緊張性頭疼、叢集性頭痛、顳下頜疼痛和上頜竇疼痛； 耳痛；會(huì)陰切開術(shù)疼痛；燒傷和尤其是與其相關(guān)的原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏；深部 和內(nèi)臟疼痛，如心臟痛、肌肉痛、眼痛、口面疼痛、腹痛、婦科疼痛如痛 經(jīng)和分娩陣痛；與泌尿生殖道有關(guān)的疼痛如膀胱炎和vulvadynia;炎性皮 膚障礙，例如銀屑病和濕疹，或非特定原因的搔癢；與神經(jīng)損傷和/或影響 神經(jīng)系統(tǒng)的疾病相關(guān)的慢性疼痛，如與皰滲后神經(jīng)痛、糖尿病性腎病、化 療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、截肢("幻肢痛")、神經(jīng)卡壓和臂叢撕脫傷相關(guān)的神經(jīng) 病性疼痛、腰痛、坐骨神經(jīng)痛和強(qiáng)直性脊柱炎、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙 和其它慢性神經(jīng)損傷；復(fù)合性局部疼痛綜合征；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，如由 于脊髓或腦干損傷導(dǎo)致的疼痛，或中風(fēng)；痛風(fēng)；疤痕疼痛；與癌癥有關(guān)的 疼痛，常常稱為癌癥疼痛；呼吸系統(tǒng)疾病，包括哞喘、礬土肺、炭肺、炎 性氣道疾病例如慢性阻塞性肺?。宦灾夤苎?、石棉肺、石末肺、駝鳥 毛塵肺、鐵塵肺、硅肺、煙塵肺、棉屑肺；鼻炎，包括過(guò)敏性鼻炎如季節(jié) 性和持久性鼻炎，和非過(guò)敏性鼻炎；咳嗽，特應(yīng)性或與呼吸疾病如COPD、 哞喘、嚢性纖維化、癌癥或胃腸道紊亂如胃食管反流相關(guān)；自身免疫疾?。?胃腸道障礙，包括但不限于腸易激惹綜合征、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸 炎、胰腺炎、炎性腸??；泌尿生殖道疾病，特別，胱炎；尿失禁、膀胱 超敏反應(yīng)和膀胱活動(dòng)過(guò)度。
本發(fā)明活性劑特別可用于治療或預(yù)防具有炎性成分的'隄性疼痛，如類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)；手術(shù)后或創(chuàng)傷疼痛，包括牙痛、 例如智齒拔除后牙痛、乳房切除術(shù)后疼痛和與扭傷或骨折相關(guān)的疼痛；肌肉骨骼疼痛，如纖維肌痛；肌盤膜疼痛綜合征；頭疼，包括偏頭疼、急性 或慢性緊張性頭疼、叢集性頭痛、顳下頜疼痛和上頜竇疼痛；耳痛；會(huì)陰 切開術(shù)疼痛；燒傷和尤其是與其相關(guān)的原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏；深部和內(nèi)臟疼痛， 如心臟痛、肌肉痛、眼痛、口面疼痛、腹痛、婦科疼痛如痛經(jīng)和分娩陣痛； 痔瘡；與泌尿生殖道有關(guān)的疼痛如膀胱炎和vulvadynia;與神經(jīng)損傷和/或 影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病相關(guān)的慢性疼痛，如與皰滲后神經(jīng)痛、糖尿病性腎病、 化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、截肢("幻肢痛")、神經(jīng)卡壓和臂叢撕脫傷、腰痛、 坐骨神經(jīng)痛和強(qiáng)直性脊柱炎、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙和其它慢性神經(jīng)損 傷相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛；復(fù)合性局部疼痛綜合征；舌灼痛或口灼傷綜合征； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，如由于脊髓或腦干損傷、多發(fā)性硬化或中風(fēng)導(dǎo)致的疼 痛；痛風(fēng)；疤痕疼痛；與癌癥有關(guān)的疼痛，常常稱為癌癥疼痛；與病毒(例 如HIV)誘導(dǎo)的神經(jīng)病、酒精和尼古丁濫用相關(guān)的疼痛；與日光灼傷或UV 灼傷、暴露于VR1激動(dòng)劑(例如辣椒素、酸、催淚性毒氣、noxious heat 或胡椒噴劑)、蛇、蜘蛛或昆蟲叮咬和海蜇螯(jellyfish sting)相關(guān)的疼痛和 其他癥狀。
本發(fā)明治療的尿失禁("UI")為覆蓋一定范圍病癥和癥狀的廣義術(shù)語(yǔ)， 包括緊迫性UI、壓力性UI、混合型緊迫性/壓力性UI、神經(jīng)原性UI、膀 胱逼尿肌反射亢進(jìn)(特發(fā)性逼肌活動(dòng)過(guò)度)、膀胱順應(yīng)性降低、尿道括約肌 (urethalsphincter)虛弱、排尿口阻塞、間質(zhì)性膀胱炎、感覺(jué)緊迫性(sensory urgency)、運(yùn)動(dòng)緊迫性、夜尿和與膀胱相關(guān)的內(nèi)臟痛。
本發(fā)明治療的尿失禁("UI")為覆蓋一定范圍病癥和癥狀的廣義術(shù)語(yǔ)， 包括緊迫性UI、壓力性UI、混合型緊迫性/壓力性UI、神經(jīng)原性UI、膀 胱逼尿肌反射亢進(jìn)(神經(jīng)原性逼肌活動(dòng)過(guò)度)、逼肌功能失調(diào)(特應(yīng)性逼肌活 動(dòng)過(guò)度)、膀胱順應(yīng)性下降、尿道括約肌虛弱、排尿口阻塞、間質(zhì)性膀胱炎、 感覺(jué)緊迫性、運(yùn)動(dòng)緊迫性、夜尿和與膀胱相關(guān)的內(nèi)臟痛。
本發(fā)明治療的胃腸道病癥包括與胃腸道超敏反應(yīng)和/或運(yùn)動(dòng)反應(yīng)改變 (包括電解質(zhì)/水分泌)相關(guān)的那些，例如功能性腸紊亂和功能性胃腸病，如 腸易激綜合征(IBS)、便秘、腹瀉、功能性消化不良、胃食管反流病、功能性腹部氣脹和功能性腹痛、其它與內(nèi)臟超敏反應(yīng)相關(guān)的疾患如術(shù)后內(nèi)臟痛、 內(nèi)臟平滑肌痙攣、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、潰瘍、赫希施普龍病
(Hirschsprung's disease)和功能性腸病(不一定與內(nèi)臟超敏反應(yīng)或異常運(yùn)動(dòng) 反應(yīng)相關(guān))。
本發(fā)明治療的胃腸道病癥包括與胃腸道超敏反應(yīng)、內(nèi)臟疼痛和/或運(yùn)動(dòng) 反應(yīng)改變(包括電解質(zhì)/水分泌)相關(guān)的那些，例如功能性腸紊亂和功能性胃 腸病，包括腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良、胃灼熱、非侵蝕性反流 病、假性腸梗阻、功能性腹部氣脹和功能性腹痛；其它與內(nèi)臟超敏反應(yīng)相 關(guān)的疾患，包括胃食管反流病和嘔吐、食道炎、術(shù)后內(nèi)臟痛、術(shù)后腸梗阻、 內(nèi)臟平滑肌痙攣、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、潰瘍、慢性便秘、腹瀉、 早飽、心口痛、惡心、嘔吐、胃腸脹氣綜合征、肛門失禁、排便緊迫和直 腸超敏、胃肌輕癱、例如糖尿病性胃輕癱、胰腺炎和赫希施普龍病。
本發(fā)明的活性劑可用于預(yù)防和治療胃腸道敏感性、運(yùn)動(dòng)性和分泌改變 和腹部障礙，包括但不限于胃灼熱、胃氣脹、術(shù)后腸梗阻、腹痛和不適、 早飽、心口痛、惡心、嘔吐、腸胃脹氣綜合征、反胃、假性腸梗阻、肛門 失禁、GERD、 IBS、消化不良、慢性便秘或腹瀉、胃肌輕癱例如糖尿病性 胃肌輕癱、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、潰瘍、赫希施普龍病和與其相 關(guān)的內(nèi)臟痛。
本發(fā)明活性劑還可用作高反應(yīng)性、炎性或阻塞性氣道疾病的治療劑， 包括哞喘、炎性氣道疾病例如慢性阻塞性肺病或氣道疾病(COPD或 COAD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性支氣管炎、塵肺例如礬土肺、 炭肺、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、珪肺、煙塵肺、棉屑肺； 鼻炎，包括過(guò)敏性鼻炎如季節(jié)性和持久性鼻炎，和非過(guò)敏性鼻炎；咳嗽， 特應(yīng)性或與呼吸疾病如COPD、哮喘、嚢性纖維化、癌癥或胃腸道紊亂如 胃食管反流相關(guān)。
本發(fā)明的活性劑還在以下病癥中具有治療益處炎性皮膚障礙、例如銀 屑病和濕疹，或非特異原因的搔癢；接觸性皮炎和超敏反應(yīng)；自身免疫或炎 性疾病，包括局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和GullianBarre綜合征；多化學(xué)品過(guò)敏、神經(jīng)學(xué)疾病如焦慮、恐慌癥、抑郁、精神分裂癥、認(rèn)知、帕金
森病和阿爾茨海默??；脫發(fā)；糖尿?。环逝职Y和肥胖相關(guān)疾??；作為抗痙 攣劑，例如用于治療胃腸道或子宮痙攣；用于治療膿毒性休克，例如作為 抗低血容量和/或抗低血壓劑；腦水腫。
對(duì)于上述適應(yīng)癥，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然將隨例如所用化合物、宿主、施用 方式和所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而異。但是， 一般而言，約0.05mg/kg 至約150mg/kg、優(yōu)選約0.1mg/kg至約100mg/kg動(dòng)物體重的每日劑量適合 在動(dòng)物中獲得滿意結(jié)果。在較大的哺乳動(dòng)物、例如人中，適合的日劑量為 約0.5mg至約5，000mg、優(yōu)選約lmg至約500mg本發(fā)明活性劑，例如方 便地以每天達(dá)四次的分劑量或以緩釋形式施用。
本發(fā)明的活性劑可體內(nèi)單獨(dú)或與其他藥學(xué)活性劑組合施用，例如有效 治療其中人VR1活化發(fā)揮作用或牽涉其中的疾病和病癥的活性劑，如環(huán)加 氧酶抑制劑，包括特異性COX-2抑制劑(例如塞來(lái)昔布、羅非昔布 (rofecoxib)、,米考昔(lumiracoxib)和伐地考昔(valdecoxib))或一般的非甾 類抗炎藥(NSAID)(例如乙酰水楊酸、丙酸衍生物)、抗偏頭疼劑如5-HTi 激動(dòng)劑和CGRP拮抗劑、三環(huán)類抗抑郁劑(例如氯米帕明、阿莫沙平、 nortripyline、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、多塞平、曲米帕明、protripyline、 Anafranil 、 Asendin 、 Aventyl 、 Elavil 、 Endep 、 Norfranil 、 Norpramin 、 Pamelor 、 Sinequan 、 Surmontil 、 Tipramine 、 Tofranil 、 Vivactil 、 Tofranil-PM )、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(例如氟西汀)、選擇性去曱 腎上腺素再攝取抑制劑(例如度洛西汀)、抗驚厥藥(例如加巴噴丁、普瑞巴 林(pregabalin)、奧卡西平、卡馬西平)、GABAB激動(dòng)劑(例如L-巴氯芬)、 阿片類(例如嗎啡)、CBi受體激動(dòng)劑、緩激肽受體Bl或B2拮抗劑、P物 質(zhì)拮抗劑。
本發(fā)明的活性劑可體內(nèi)單獨(dú)或與其他藥學(xué)活性劑組合施用，例如有效 治療其中人VR1活化發(fā)揮作用或牽涉其中的疾病和病癥的活性劑。適合的 組合由本發(fā)明化合物與選自下表的類別或單個(gè)成分的組合
多巴胺D2拮抗劑，例如多潘立酮、甲氧氯普胺和伊托必利(itopride);5HT4受體激動(dòng)劑，例如西沙必利、西尼必利(cinitapride)、莫沙必利 (mosapride)、倫扎必利(renzapride)、普盧卡必利(prucalopride)、替加色 羅和以下文獻(xiàn)中所述的化合物WO 2005068461 (Aryx),例如AT-7505、 US 2005228014和WO 2005080389 (Theravance)、例如TDI-2749、 US 2006100426、 US 2006100236、 US 2006135764、 US 20060183901、 WO 200610827、 WO 2006094063、 WO 20060卯224、 WO2006090279 、 US 2005277671、 WO 2005092882、 WO 2005073222、 JP 2005104896、 JP 2005082508、 WO 2005021539、 JP 2004277319、 JP 2004277318、 WO 2004026869和EP 1362857;
5HT3 '激動(dòng)劑，例pumosetrag;
CCKA受體拮抗劑，例如氯谷胺(loxiglumide)和右氯谷胺； 促胃動(dòng)素(Motilin)受體激動(dòng)劑，例如促胃動(dòng)素、atilmotilin、紅霉素、 阿蘭西那(alemcinal)、 mitemcinal、 KOS-2187和WO 2005060693所述化
合物；
jli-阿片拮抗齊'j ， 例如愛(ài)維莫潘(alvimopan)和methylnaltrexone; 阿片激動(dòng)劑，例如阿西馬朵林(asimadoline)、洛哌丁胺(loperamide) 和可待因；
CRF-1受體拮抗劑，例如GSK876008和以下文獻(xiàn)所述的化合物WO 2004069257、 WO 9940089、 US 6844351、 WO 2005013997、 WO 2005014557、 WO 2005023806、 WO 2005026126、 WO 2005028480、 WO 2005044793、 WO 2005051954、 WO 2005051954、 WO 2005115399、 WO 2005028480、 WO 2005023806、 WO 2006044958、 US 20060211710和WO 2006108698;
谷氨酸受體拮抗劑，例如AZD9272和以下文獻(xiàn)所述化合物WO 9902497、 WO 2000020001 、 WO 200304758和WO 2005030723;
神經(jīng)激肽受體拮抗劑，例如casopitant 、 n印adutren 、沙瑞度坦 (saredutant)、 DNK-333、 SLV-317、 SLV321、 SLV317和EP 96-810237所 述化合物；
5HT3受體拮抗劑，例如阿洛司瓊(alosetron)、西蘭司瓊(cilansetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、阿扎司瓊(azasetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、格 拉司瓊(granisetron)、托烷司瓊(tropisetron)和DDP225;
組胺H2拮抗劑，例如法莫替丁、西咪替丁、 rantidine和尼扎替丁 (nizatidine);
組胺H4拮抗劑，例如JNJ7777120、 JNJ10191584和以下文獻(xiàn)所迷4匕 合物US 2006111416、 WO 2006050965、 WO 2005092066、 WO 2005054239、 US 2005070550、 US 2005070527和EP1505064;
質(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉哇、蘭索拉唑、雷貝拉喳、tentoprazole、 泮托拉峻(pantoprazole)、 埃索美拉峻(esomeprazole) 、 revaprazan 、 soraprazan和AGN201904;
氯通道活4t劑，例嗦口 lubiprostone;
鳥苷酸環(huán)化酶活化劑，例如linaclotide;
毒蕈堿拮抗劑，例如達(dá)非那新、索利那辛(solifenacin)、阿托品、雙環(huán) 維林(dicycloverine)、 hycosine butyl bromide 、 丙胺太林(propantheline)、 oxybutinin 、 西托溴銨(cimetropium bromide)、 匹維溴銨(pinaverium bromide)和奧替溴按(otilonium bromide);
鎮(zhèn)痙藥，例如美貝維林(mebeverine)、替羅拉胺(tiropramide)、阿爾維 林(alverine)和薄荷素油；
刺激性瀉劑，例如比沙可啶(bisacodyl);
容積性瀉藥，例如活性碳與山梨醇、乳果糖、氫氧化鎂和磷酸鹽緩沖 的鹽水；
糞便軟化劑，例如番瀉葉濃縮物、液體石蠟和花生油； 吸收劑和纖維添加物，例如體積性纖維輕瀉藥如糠、甲基纖維素、卵 葉車前果殼(ispaghula husk)和蘋婆屬(sterculia);
抗酸劑，例如鋁、鎂和鈣抗酸劑、西甲硅油(simeticone)和含藻酸鹽制
劑；
GI^^弛劑，例如考來(lái)烯胺樹脂； 鉍化合物，例如堿式7jc楊酸鉍；香草素受體拮抗劑，例如WO 2002076946、 WO 2004033435、 WO 2005121116和WO 2005120510中所述的化合物；
抗驚厥藥，例如卡馬西平、奧卡西平、拉莫三*、加巴噴丁和普瑞巴
林；
NSAIDS，例如阿司匹林、acetometaphen、布洛芬、雙氯芬酸、萘普 生、氟比洛芬(flurbiprofen)、巧l咮美辛、 piricoxam、酉同洛芬、舒才木酸和二 氟尼柳；
COX-2抑制劑，例如塞來(lái)昔布、羅非昔布、聲米考昔、伐地考昔、依 托考昔(etoricoxib)和WO 2004048314中所述化合物；
阿片類，例如嗎啡、丁丙諾啡、二醋嗎啡、雙氫可待因、芬太尼和哌
替啶；
GABAb調(diào)節(jié)劑，例如外消旋和(R)-巴氯芬(baclofen) 、 AZD3355 、 XP19986和WO 2006001750和WO 2004000856所述化合物；
CB受體配體，例如WO 2002042248和WO 2003066603所述化合物；釣通道阻斷劑，例如齊考諾肽(ziconotide)、 AGI0-003、 PD-217014和 WO 2006038594、 WO 2006030211和WO 2005068448所述的化合物；
鈉通道阻斷劑，例如拉莫三,和以下文獻(xiàn)所述化合物WO 2006023757、 WO 2005097136、 JP 2005206590和WO 2005047270;
三環(huán)類抗抑郁劑，例如氯米帕明、阿莫沙平、nortripyline、阿米替林、 丙咪，秦、地昔帕明、多塞平、曲米帕明和protripyline;
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀、帕羅西汀、citaprolam、 sertaline、氟伏沙明、度洛西汀；
抗焦慮劑，例如米那普侖(milnacipran)、鑲奈普汀(tianeptine)、 MCI-225和dextofisopamj
CGRP拮抗劑，例如olcegepant和西峻來(lái)汀(cizolirtine);
5HT^拮抗劑，例如阿莫曲普坦(almotriptan)、依來(lái)曲普坦(eletriptan)、 夫羅曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利4L曲普坦(rizatriptan)、 舒馬普坦(sumatriptan)和佐米曲普坦(zolmatriptan);和緩激肽受體拮抗劑，例如WO 2000075107、 WO 2002092556和WO 20050851298所述的化合物。
種組合伙伴的單一蓋侖組合物的藥物組合物可以按照本身已知的方式制 備，并且是適合于腸內(nèi)如口服或直腸和胃腸外施用于哺乳動(dòng)物、包括人的 那些，包含治療有效量的至少一種藥理學(xué)活性組合伙伴自身或還含有一種 或多種藥學(xué)可接受的載體、尤其適合于腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的載體。
藥物組合物含有例如約0.1%至約99.9%、優(yōu)選約20%至約60%活性 成分。用于腸內(nèi)或胃腸外施用的組合療法的藥物制劑是例如那些單位劑量 形式，如片劑、包括糖包衣片劑、膠嚢、栓劑和安瓿劑。它們以本身已知 的方式、例如借助常規(guī)的混合、制粒、糖包衣、溶解或凍千方法制備。應(yīng) 該理解每種劑型單個(gè)劑量中所含組合伙伴的單位含量自身不必構(gòu)成有效 量，因?yàn)楸匾挠行Я靠梢酝ㄟ^(guò)施用多個(gè)劑量單位而達(dá)到。
本發(fā)明的進(jìn)一方面涉及新組合物，其包含可藥用載體或稀釋劑和治療 有效量的本發(fā)明活性劑。
根據(jù)前述，本發(fā)明還提供
(1) 本發(fā)明的活性劑，用作香草素受體阻斷劑，例如用于任意上文所示具體 適應(yīng)癥；
(2) 本發(fā)明的活性劑，用于治療其中香草素受體發(fā)揮作用或牽涉其中的疾病 或病癥；
(3) 在有需要的對(duì)象中治療任意上文所示具體病癥的方法，包括施用治療有 效量的本發(fā)明活性劑；
(4) 治療或預(yù)防其中香草素受體發(fā)揮作用或牽涉其中的疾病或病癥的方法， 包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明活性劑；
(5) 本發(fā)明的活性劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防其中香 草素受體活性發(fā)揮作用或牽涉其中的疾病或病癥；
(6) 如上文所示的方法，包括共同施用、例如并行或相繼施用治療有效量的 香草素受體拮抗劑、例如本發(fā)明的活性劑和第二種藥物物質(zhì)，所述第二種藥物物質(zhì)例如用于上文所示任意具體適應(yīng)癥；和
(7)組合，包含治療有效量的本發(fā)明活性劑和第二種藥物物質(zhì)，所述第二種 藥物物質(zhì)例如用于上文所示任意具體的適應(yīng)癥。
實(shí)施例
以下實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍，其中使用以下縮寫 eq. 當(dāng)量
h 小時(shí) min 分鐘
HPLC保留時(shí)間(RT)數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)于以下條件Phenomenex Luna反相 C18 3微米(30x4.6mm)柱；柱溫25。C;梯度洗脫10% MeCN/水(十0.08% 甲酸)至100% MeCN，歷經(jīng)10分鐘(速率二3.0ml/分鐘)。引述254nm處的
純度值。
實(shí)施例1
2-(4-氯苯基)-l-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-乙酮
將氯化鋁(7.66g， 57.4mmo1， 1.5eq.)和(4-氯苯基)乙酰氯(8.7g， 46mmo1， 1.!2eq.)在1，2-二氯乙烷(75ml)中的混合物在0。C攪拌30分鐘。將2，3-二氟 苯酚(5g， 38.4mmol)在1，2-二氯乙烷(25ml)中的溶液加至反應(yīng)混合物中，將 其在油浴中于90°C加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用 乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)無(wú)7jc硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)至干燥， 得到棕色油。將其用己烷/乙酸乙酯(9:l)研磨，過(guò)濾，干燥，得到標(biāo)題化合 物，為淺棕色精細(xì)固體，經(jīng)HPLC分析其純度為87%。
異丁酸6-2-(4-氯苯基)乙?；鵯-2,3-二氟苯基酯
將2-(4-氯苯基)-1-(3，4-二氟-2-羥基-苯基)-乙酮(4.58， 87%純度， 13.85mmol)和三乙胺(1.7g， 2.35ml， 16.8mmo1， 1.2eq.)在二氯甲烷(100ml)中 的溶液在環(huán)境溫度用異丁酰氯(1.79g, 1.76ml， 16.8mmo1， 1.2eq.)逐滴處理。攪拌5小時(shí)后，將溶液依次用2MHC1溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有 機(jī)相經(jīng)無(wú)7jC硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)至干燥，得到黑色殘余物。 將其用曱醇在室溫研磨過(guò)夜，得到棕色固體，將其過(guò)濾，用曱醇洗滌。固 體經(jīng)快速色傳純化兩次(乙酸乙西旨/環(huán)己烷=1:9)，得到標(biāo)題化合物。
2- (4-氯苯基)-l-(3,4-二氟-2-羥基-苯基V4-甲基-戊烷-l,3-二酮
歷經(jīng)15分鐘將氫化鈉(1.5g， 37.5mmo1， 60%礦物油分散體，4eq.)分批 加至攪拌的異丁酸6-2-(4-氯苯基)乙酰基1-2,3- 二氟苯基酯(3.16g， 8.97mmol)在四氫呋喃(60ml)中的溶液。將混合物在油浴中于80。C加熱4 小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用2MHC1溶液稀釋，用乙酸乙酯洗滌。有 機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為棕色 油。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
3- f4-氯苯基)-7,8-二氟-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
將2-(4-氯苯基)-l-(3，4-二氟-2-羥基-苯基)-4-甲基-戊烷-l，3-二酮(3.65g， 10.3mmol)在乙酸(36ml)和濃HC1溶液(2ml)中的混合物在140。C攪拌3小 時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾至冰水上，用二氯曱烷萃取。將有機(jī)層 用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水石危酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)至干，得到 標(biāo)題化合物，為棕色固體。
3-(4-氯苯基)-8-氟-7-(2-羥基乙基氨基V2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
將攪拌的3-(4-氯苯基)-7，8- 二氟-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(3.94g， 11.8mmo1)、三乙胺(2.4g， 3.2ml， 23.6mmo1， 2eq.)和乙醇胺(0.72g， 0.71ml， 11.8mmo1， leq.)在N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中的溶液在150。C加熱過(guò)夜。 使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙 酯，用2MHC1溶液酸化。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾， 在真空中蒸發(fā)至干燥，得到棕色油。將該油經(jīng)快速色譜純化(環(huán)己烷/乙酸 乙酯=9:1至4:6)，得到標(biāo)題化合物。7-(4-氯苯基)-6-異丙基-2,3-二氫-lH-l-氮雜-4,5-二氣雜-菲-8-酮
向3-(4-氯苯基)-8-氟-7-(2-羥基乙基氨基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮 (0.195g， 0.52mmol)在二曱基甲酰胺(5ml)中的溶液加入氫化鈉(0.053g， 1.32mmo1， 60%礦物油分散體，2.55eq.)。將混合物在微波儀器中于150。C 照射70min。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，得到棕色油。將其溶于熱乙酸乙酯， 使其冷卻至室溫，棕色固體沉淀出來(lái)。更多的產(chǎn)物可經(jīng)快速色i普由母液回 收(環(huán)己烷/乙酸乙酯=9:1)。合并固體產(chǎn)物，在60。C、高真空下干燥過(guò)夜， 得到標(biāo)題化合物。 356.21，(M+H)+， 100%;
力NMR(400 MHz, DMSO-</6): 7.48(2H， dd， J=1.9， 6.5Hz)， 7.35(1H， d， J= 8.7Hz)， 7.25(2H， dd， J=2， 6.5Hz)， 6.86(1H， br s)， 6.68(1 H， d， J=8.7Hz)， 4.29-4.23(2H， m)， 3.5畫3.4(2H， m)， 2.76(1H， m)， 1.19(6H， d， J=6.9Hz); RT=5,43 min(100%)。
實(shí)施例la
以類似于實(shí)施例1所述方式，還可制備以下化合物
(a) 7-(4-氯苯基V6-異丙基-3-甲基-2,3-二氫-lH-l-氮雜-4,5-二氣雜-菲-8-酮 370， (M+H)+;
匪R (400 MHz, DMSO-</6): 7.48 (2H, d， J=8.4Hz)， 7.34 (1H， d， J=8.7Hz)， 7.25 (2H， d， J=8.4Hz)， 6.87 (1H， br s)， 6.68 (1H， d， J=8,6Hz)， 4.2 (1H， m)， 3.48 (1H， m)， 3.07 (1H， m)， 2.76 (1H， m)， 1.37 (3H， d， J=6.3Hz)， 1.19 (6H， d， J=6.9Hz); RT=6.030min，純度=100%。
(b) (^-7-(4-氯苯基)-6-異丙基-3-曱基-2,3-二氫-111-1-氮雜-4,5-二氣雜-菲-8-
M(利用對(duì)映純的結(jié)構(gòu)單元) 370， (M+H)+;NMR (400 MHz， DMSO-^): 7.48 (2H, d， J=8.4Hz)， 7.34 (1H, d， J=8.7Hz)， 7.25 (2H， d， J=8.4Hz)， 6.87 (1H， br s)， 6.68 (1H， d， J=8.6Hz)， 4.2 (1H， m)， 3.48 (1H， m)， 3.07 (1H， m)， 2.76 (1H， m)， 1.37 (3H， d， J=6.3Hz)， 1.19 (6H， d， J=6.9Hz); RT=6.021min，純度=100%。
(c) ffl)-7-(4-氯苯基)-6-異丙基-3-甲基-2，3-二氫-lH-l-氮雜-4,5-二氧雜-菲-8-
塱(利用對(duì)映純的結(jié)構(gòu)單元) 370， (M+H)+;
醒R (楊MHz， DMSO-^): 7.48 (2H， d， J=8.4Hz)， 7.34 (1H， d， J=8.7Hz)， 7.25 (2H， d， J=8.4Hz)， 6.87 (1H， br s)， 6.68 (1H， d, J=8.6Hz)， 4.2 (1H， m)， 3.48 (1H， m)， 3.07 (1H， m)， 2.76 (1H， m)， 1.37 (3H， d， J=6.3Hz)， 1.19 (6H， d， J=6.9Hz); RT=6.028min，純度=100%。
實(shí)施例2
7-芐氧基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-411-苯并吡喃-8-曱醛
向3-(4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-4-氧代-411-苯并吡喃-8-甲醛(7.95g， 23.2mmol)和芐基溴(7.93g， 46.4mmol)在N，N-二甲基曱酰胺(200ml)中的溶 液加入K2C03 (9.61g， 69.5mmo1)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混 合物傾至水/水中，用CH2Ch萃取，干燥(MgS04),在真空中濃縮。將所 得固體殘余物與己烷/乙酸乙酯攪拌1小時(shí)，潷去溶劑，將固體與己烷/二 乙醚攪拌16小時(shí)。過(guò)濾收集標(biāo)題化合物，用己烷洗滌，得到淺棕色固體。
7-芐氧基-3-(4-氯苯基)-8-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
向7-芐氧基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-曱醛(8.03g, 18.6mmo1)在CH2Cl2(200ml)中的溶液加入間氯過(guò)苯曱酸(9.24g， 53.5mmo1)。將反應(yīng)混合物在50。C攪拌4小時(shí)，用飽和NaHCO:j溶液洗滌，干燥(MgS04)，在真空中濃縮，得到黃色油。向該油在甲醇(350ml)中的溶 液加入KOH水溶液(10。/。，35ml)，將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將混合物濃 縮至約50ml體積，加入冰/水，用濃HC1酸化混合物。過(guò)濾分離固體，用 水洗滌，置于CHzCh中。將CH2Cl2溶液干燥(MgS04),在真空中除去溶 劑，得到暗棕色固體。將其在熱己烷/乙酸乙酯中攪拌，過(guò)濾，得到標(biāo)題化 合物，為無(wú)色固體。另一批所需產(chǎn)物可由濾液分離，通過(guò)濃縮熱溶液至其 初始體積的四分之一并使其在室溫放置進(jìn)行。
7-芐氧基-3-f4-氯苯基)-2-異丙基-8-曱氣基-苯并吡喃-4-酮
向7-節(jié)氧基-3-(4-氯苯基)-8-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(3.01g， 7.15mmol)和碘甲烷(1.17g， 8.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液 加入K2C03(1.98g， 14.3mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將混合 物用乙酸乙酯和水稀釋，有機(jī)相用硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌，干燥 (MgS04)，在真空中濃縮。所得類白色固體殘余物用乙酸乙酯研磨，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體。
3-(4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-8-曱氧基-苯并吡喃-4-酮
將7-芐氧基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-8-甲氧基-苯并吡喃-4-酮(2.68g， 6.16mmol)和Pd/碳(20。X)， 268mg)在四氫呔喃(30ml)、無(wú)水乙醇(30ml)和5M HCl溶液(15ml)中的懸液在氫氣瓶下、在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物 經(jīng)硅藻土助濾劑墊過(guò)濾，其本身用四氫呋喃洗滌。在減壓下除去溶劑，得 到所需產(chǎn)物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
三氟曱磺酸3-(4-氯苯基)-2-異丙基-8-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯
在0。C將三氟甲磺酸酐(3.5g， 2.1ml， 12.4mmo1， 2eq.)在無(wú)水二氯曱烷 (10ml)中的溶液滴加至攪拌的3-(4-氯苯基)-2-異丙基-8-曱氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-醇鈉(2,28g， 6.22mmol;用摩爾當(dāng)量的氫化鈉在無(wú)水四氫呋喃 中處理3-(4-氯笨基)-7-羥基-2-異丙基-8-甲氧基-苯并吡喃-4-酮制備)、吡啶(2g, 2.1ml， 25.5mmo1， 4.1eq.)和4畫二曱基氨基吡咬(0.076g, 0.62mmo1, O.leq.) 在無(wú)水二氯甲烷(60ml)中的溶液。攪拌過(guò)夜后，用1MHC1溶液洗滌溶液。 有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合 物，為棕色泡沫。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
7-氨基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-8-曱氧基-苯并吡喃-4-酮
將攪拌的三氟甲磺酸3-(4-氯苯基)-2-異丙基-8-曱氧基-4-氧代-4H-苯并 吡喃-7-基酯(2.41g， 5.05mmo1)、 1，1，-二(二苯基膦基)-二茂鐵(5.6g， lO.lmmol， 2eq.)、三(二亞爺基丙酮)二鈀(0)(3.08g， 3.36mmo1， t).665eq.)、叔丁醇鈉 (0.58g， 6.06mmo1， 1.2eq.)和二苯甲酮-亞胺(l.lg， 1.02ml， 6.06mmol， 1.2eq.) 在曱苯(160ml)中的混合物在回流下于130。C加熱45分鐘。使反應(yīng)混合物 冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土助濾劑墊過(guò)濾。硅藻土用二氯甲烷洗滌，將濾液在 真空中蒸發(fā)至干燥，得到7-(二苯亞甲基氨基)-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-8-甲 氧基-苯并吡喃-4-酮，為紅色油。將攪拌的紅色油在四氫呋喃(80ml)中的溶 液用2MHCl溶液(80ml)處理。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用17%氨溶液堿 化，用乙酸乙酯洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)7jC硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)除 去溶劑，得到暗色殘余物。經(jīng)快速色鐠純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯=9:1)，得到 標(biāo)題化合物。
7-氨基-3-(4-氯苯基)-8-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
在氬氣氛下將攪拌的7-氨基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-8-甲氧基-苯并吡 喃-4-酮(0.178g, 0.52mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物冷卻至-78。C，用三 溴化硼(1M二氯甲烷溶液，3.2ml， 3.2mmo1， 6.2eq.)處理。將反應(yīng)混合物在 -78。C攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?5分鐘，此時(shí)HPLC分析顯示反應(yīng)完全。 將反應(yīng)混合物用水(32ml)處理，在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。將混合物用二氯甲 烷洗滌，有機(jī)層用5%硫代硫酸鈉溶液、繼而用鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水 硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)除去溶劑。得到棕色油。該油經(jīng)快速色 譜純化(己烷/乙酸乙酯=9:1經(jīng)含1%曱醇的乙酸乙酯至二氯甲烷/曱醇=9:1)，得到標(biāo)題化合物。
7"4-氯苯基)-8-異丙基-3H-笨并吡喃并"，8-^K悉唑-2，6-二酮
將攪拌的7-氨基-3-(4-氯苯基)-8-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(0.0532g， 0.16mmol)在無(wú)水二氯曱烷(2ml)中的溶液在室溫用20%光氣的甲苯溶液 (0.08ml)處理。30分鐘后，加入三乙胺(0.032g， 0.045ml， 0.32mmo1， 2eq.)， 將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，轉(zhuǎn)移至氨基烷基化硅膠柱頭上(Sepra NH2， 50微米，Phenomenex)，經(jīng)快速色鐠純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯=9:1至含 1%乙酸的乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。 355.972， M+;
'H NMR (400 MHz, DMSO-rf6): 12.4 (1H， br s), 7.89 (1H， d， J-8.4Hz)， 7.57 (2H， dd， J=1.8， 6.5Hz)， 7.36 (2H， dd， J=1.9， 6.6Hz)， 7.29 (1H， d， J=8.4Hz)， 2.86 (1H， m)， 1.29 (6H， d， J=6.9Hz); RT=5.160 min，純度=100%。
實(shí)施例2a
以類似于實(shí)施例2所述方式，也可制備以下化合物 7"4-氯苯基)-6-異丙基-8-氧代-2，3-二氬-8H-4,5-二氧雜-l-氮雜-菲-l-甲醛 384.21， (M+H)+;
NMR (400 MHz， DMSO-^主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)9,13 (1H， s)， 7.71 (1H， d， J=9Hz)， 7.55-7.50 (3H， m)， 7.30-7.28 (2H， d， J=8.4Hz)， 4.44-4.42 (2H，明 顯t)， 3.94-3.92 (2H,明顯t)， 2.81 (1H,五重峰，J=6.7Hz)， 1.22-1.21 (6H， d, J=6.8Hz);
RT=5.330 min，純度=98.4%。
實(shí)施例3
N-13-(4-氯苯基)-8-羥基-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基l甲酰胺
將攪拌的7-氨基-3-(4-氯笨基)-8-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(l.lg,3.35mmol)和曱酸鈉(0,23g， 3.35mmol)在曱酸(50ml)中的混合物在回流下加 熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾至冰/水(300ml)中，同時(shí)攪拌。 將所得水懸液用乙酸乙酯(2 x 100ml)洗滌。合并有機(jī)層，用水(3xl00ml) 和鹽水(100ml)洗滌，千燥(硫酸鎂)，過(guò)濾。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，得到 暗棕色油。將其經(jīng)快速色i普純化(己烷/乙酸乙酯=1:1 ，繼而100%乙酸乙酯)， 得到標(biāo)題化合物。
3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-9,10-二氫-4H,8H-l,ll-二氧雜-7-氮雜-環(huán)庚 三烯并al萘-7-甲醛
將攪拌的N-[3-(4-氯苯基)-8-羥基-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基
甲酰胺(0.122g, 0.34mmo1)、碳酸銫(0.444g， 1.36mmol， 4eq.)和1，3-二溴丙烷 (0.069g， 0.34mmol)在無(wú)水N，N-二曱基曱酰胺(3ml)中的混合物在60。C、氮 氣氛下加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土助濾劑過(guò)濾。將硅藻 土墊用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌，將合并的濾液在真空中蒸發(fā)，得到棕色 固體。將其經(jīng)快速色諳純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯=9:1至4:1),得到標(biāo)題化合 物，為黃色固體。
344-氯苯基)-2-異丙基-7,8,9,10-四氫-l,ll-二氧雜-7-氮雜-環(huán)庚三烯并fal萘 -4-酮
將攪拌的3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-9，10-二氫-4H，8H-l，ll-二氧雜 -7畫氮雜-環(huán)庚三烯并3]萘-7-曱醛(0.0638， 0.158mmol)在1M HC1溶液(4ml) 和甲醇(6ml)中的混合物在回流下、氮?dú)夥障录訜醠小時(shí)。^使混合物冷卻至 室溫，在真空中蒸發(fā)除去甲醇溶劑。將濃縮的混合物用水(5ml)稀釋，用固 體碳酸氫鈉處理，直至達(dá)到pH7-8。將混合物依次用乙酸乙酯和二氯甲烷 洗滌。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)除去溶劑，得到 粗橙色固體。將其在2MHCl的乙醚(3ml)溶液中攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，在室溫、 高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為乳色固體。
370， (M+H)+;NMR (400 MHz, DMSO-^): 7.48 (2H， d， J=8.3Hz)， 7.42 (1H， d， J=8.7Hz)， 7.25 (2H， d， J=8.3Hz)， 6.8 (1H， d， J=8,7Hz)， 4.3-4.2 (2H， t， J=5.8Hz)， 3.4-3.3 (2H， m)， 2.76 (1H， m)， 2.1-1.95 (2H， m)， 1.2 (6H， d， J=6.9Hz);
RT-5.849 min，純度=92.8%。 實(shí)施例3a
以類似于實(shí)施例3所述方式，也可制備以下化合物 7-(4-氯苯基)-2-羥基甲基-6-異丙基-2,3-二氫-lH-4,5-二氧雜-l-氮雜-菲-8-酮 386， (M+H)+;
NMR (400 MHz， DMSO-^): 7.46 (2H， d， J=8.4Hz), 7.34 (1H， d， JN8.7Hz)， 7.22 (2H， d， J=8.4Hz), 6.96 (1H， br s)， 6.7 (1H， d， J=8.7Hz)， 5.01 (1H， t)， 4.17 (2H， m)， 3.55-3.4 (3H， m)， 2.75 (1H， s)， 1.19 (6H， d， J=6.9Hz); RT=4.585 min，純度=97.55%。
實(shí)施例4
三氟甲磺酸3-(4-氯苯基〗-2-異丙基-4-氧代-4iy-苯并吡喃-7-基酯
將3-(4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(5.11g， 16.2mmol)、 4-二甲基氨基吡啶(0.198g， 1.62mmol)和吡啶(5.5g， 70mmo1)在無(wú)水 CH2Cl2(170ml)中的混合物在冰浴中冷卻。向該冷卻的混合物滴加三氟曱磺 酸酐(9.0g， 32mmol)在無(wú)水CH2Cl2(10ml)t的溶液，歷經(jīng)3小時(shí)使其溫至室 溫。加入1M HCl溶液(150ml),將所得混合物攪拌10分鐘，分離兩相。 水相用CH2Cl2(3x)洗滌。合并有機(jī)相，干燥(MgS04)，在減壓下除去溶劑。 所得紅色油在真空中干燥，得到所需化合物，為粉紅色泡沫。
7-(二苯亞甲基氨基)-3"4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
在氮?dú)夥障聦⑷谆撬?-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-4及-苯并吡喃 -7畫基酯(6.96g， 15.6mmo1)、醋酸鈀(0,35g， 1.56mmo1)、碳酸銫(12.7g，38.9mmol)和外消旋2，2'-二 (二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘(BINAP; 0.97g， 1.56mmol)在無(wú)水四氫呋喃(230ml)中的混合物用二苯基甲酮-亞胺(3.66g， 20.2mmol)處理，在80。C攪拌22小時(shí)。將所得混合物在室溫再攪拌24小 時(shí)后，用水稀釋(300ml)，用乙酸乙酯萃取(3x300ml)。合并有機(jī)萃取液， 用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，在真空中濃縮，經(jīng)硅膠快速色i瞽純化 (10%乙酸乙酉旨/環(huán)己烷)，得到所需化合物，為暗黃色固體。
7-氨基-3"4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
將7-(二苯亞甲基氨基)-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(5.72g， 12mmol)在四氫呋喃(150ml)中的溶液用2M HC1溶液(150ml)處理，在室溫 攪拌l小時(shí)。將溶液用17。/。氨溶液(150ml)堿化，混合物用乙酸乙酯萃取(3 x200ml)。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgS04)，過(guò)濾，濃縮，得到黃色懸液。 將懸液用己烷研磨，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，其經(jīng)過(guò)濾分離，在 真空中干燥過(guò)夜。
7-氨基-8-溴-3"4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
將攪拌的7-氨基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(0.36g， 1.15mmo1)在氯仿(10ml)中的溶液在室溫用N-淡琥珀酰亞胺(0.21g， 1.2mmo1， 1.05eq.)處理。攪拌20分鐘后，使混合物在水(150ml)和乙酸乙酯 (50ml)之間分配。有機(jī)相用鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，在真 空中蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化 用于下一步驟。
8-溴-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基l氨基曱酸爺基酯
將攪拌的7-氨基-8-溴-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(0.242g， 0.62mmol)在無(wú)水二氯甲烷(5ml)中的溶液用20%光氣的甲苯溶液(0.5ml)處 理。3小時(shí)后，加入三乙胺(0.12g，0.17ml， 1.24mmol，2eq.)，繼而加入節(jié)基 醇(0.06^, 0.064ml，0.62mmol)，將溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將溶液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。將有機(jī)層千燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)除去溶
劑。所得固體經(jīng)快速色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯=9:1),得到標(biāo)題化合物， 為淺黃色固體。
烯丙基-8-溴-3-(4-氯苯基V2-異丙基-4-氣代-4H-苯并吡喃-7-基l氨基曱酸芐
基酯
將[8-溴-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基l氨基曱酸千 基酯(0,231g， 0.44mmol)和碳酸銫(0.228g， 0.701mmo1， 1.6eq.)在N，N-二甲基 甲酰胺(10ml)中的混合物用烯丙基溴(0.058g， 0.042ml， 0.48mmo1， l.leq.)處
理，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌兩 次。水相另外用二氯甲烷洗滌。合并有機(jī)相，干燥(石危酸鎂)，過(guò)濾，在真 空中蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化 用于下一步驟。
3-(4-氯苯基)-2-異丙基-9-甲基-4-氧代-4H-吡喃并『2,3-el吲哚-7-曱酸芐基酯
將烯丙基-[8-溴-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基l氨基 甲酸千基酯(0.094g， 0.166mmo1)、四(三苯基膦)釔(0)(0.01g， 0.0086mmo1， 5 mol。/o)和碳酸銫(0,27g， 0.83mmo1， 5eq.)在乙腈(4ml)和二氯曱烷(lml)中的 混合物在微波儀器中于100。C照射20分鐘。將混合物經(jīng)硅藻土助濾劑過(guò) 濾，硅藻土墊用二氯曱烷、繼之以乙酸乙酯洗滌。合并的濾液在真空中蒸 發(fā)，殘余物經(jīng)快速色譜純化(15%乙酸乙酯/環(huán)己烷)，得到黃色固體。LC-MS 分析提示產(chǎn)物是碳-碳雙鍵異構(gòu)體的1.7:1的混合物。
3-(4-氯笨基)-2-異丙基-9-甲基-7H-吡喃并12,3-el吲哚-4-酮
將攪拌的3-(4-氯苯基)-2-異丙基-9-甲基-4-氧代-4H-吡喃并[2，3-el吲哚 -7-甲酸千基酯和其位置異構(gòu)體(0.063& 0.13mmol)和20%披鈀活性炭 (0.013g)在四氫呋喃(1.5ml)、乙醇(l,5ml)和5M HC1溶液(0.75ml)中的懸液
在氫氣氛下在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。經(jīng)硅藻土助濾劑過(guò)濾除去催化劑，硅藻土墊用乙酸乙酯和二氯曱烷洗滌。將合并的濾液在真空中蒸發(fā)，殘余物經(jīng)
快速色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯=9:1至5:1)，得到標(biāo)題化合物，為淺橙色 固體。
352， (M+H)+;
H NMR (400 MHz, DMSO-rf6): 11.48 (1H, br s)， 7.64 (1H， d， J=8.7Hz)， 7.48 (2H， d， J=8.4Hz)， 7.37 (1H， d， J=8,7Hz)， 7.29 (2H， d, J=8.4Hz)， 7.25 (1H， s)， 2.85 (1H, m)， 2.59 (3H， s)， 1.28 (6H， d， J=6.9Hz); RT=6.307 min，純度=100%。
實(shí)施例5
l-『2-羥基-4"4-曱氧基-爺氧基)-苯基l乙酮
2'，4，-二羥基苯乙酮(11.71g， 0.077 mol)、 4-曱氧基千基氯(10.44ml， 0.077 mol)、無(wú)7K碳酸鉀(11.75g， 0.085 mol)和碟化鐘(12.78g, 0.077 mol)在回流的 無(wú)水丙酮(80ml)中一起加熱4小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，傾至水中 (250ml)，用乙酸乙酯萃取(3xl00ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水 (100ml)洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，濃縮，直至結(jié)晶發(fā)生。在4°C放置 16小時(shí)后，過(guò)濾回收晶體，用冷乙酸乙酯、然后用正己烷洗滌，干燥。
異丁酸2-乙酰基-5-f4-甲氧基-芐氧基)-苯基酯
在干燥氬氣氛下將l-[2-羥基-4-(4-甲氧基-節(jié)氧基)-苯基卜乙酮(9.11g， 0.034 mol)溶于無(wú)水二氯甲烷(120ml)。加入三乙胺(5.14ml， 0.037mol)和4-二甲基氨基吡啶(0，204g，1.67mmo1)，用冰-水浴將混合物冷卻至0°C。然后 滴加異丁酰氯(3.89ml， 0.037 mol)，將混合物攪拌，同時(shí)溫至室溫。將混合 物傾至水(100ml)中，分離二氯甲烷層，用飽和鹽水(100ml)洗滌，千燥 (MgS04)，用活性炭(300mg)處理，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到淡粉色固體。
l-羥基-l-『2-羥基-4-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基l-4-曱基-戊-l-烯-3-酮f和酮基互 變異構(gòu)體)向異丁酸2-乙?；?5-(4-甲氧基-千氧基)-苯基酯(ll .45g， 0.033mol)在無(wú) 水四氫呋喃(160ml)中的溶液歷經(jīng)約15分鐘在室溫分批加入氫化鈉(60%礦 物油懸液，4.68g， 0.117 mol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，期間略孩支 放熱(混合物達(dá)到約40。C)。小心加入5。/o氫氧化銨水溶液(100ml)以淬滅反 應(yīng)，然后將混合物傾至水(200ml)中，用乙酸乙酯萃取(3 x 75ml)。合并乙 酸乙酯萃取液，用飽和鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，在減壓下 濃縮，直至結(jié)晶發(fā)生。在4。C放置16小時(shí)后，過(guò)濾回收晶體，用正己烷 洗滌，干燥0
1-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-"-曱氧基-芐氧基)-苯基1-1-羥基-4-曱基-戊-1_烯_3-酮(和酮基互變異構(gòu)體)
在室溫氬氣下將1-羥基-1-2-羥基-4-(4-甲氧基-千氧基)-苯基1-4-甲基-戊-l-晞-3-酮(4.75g， 13.911111101)、叔丁基二曱基曱硅烷基氯(2.3§, 15.3mmo1)、 咪唑(1.04g， 15.3mmol)和4-二曱基氨基吡啶(0.17g， 1.4mmol)在無(wú)水N，N-二 曱基甲酰胺(100ml)中一起混合60小時(shí)。將混合物傾至水(300ml)中，用二 乙醚萃取(3 x 100ml)。合并醚萃取液，用飽和鹽水洗滌(100ml)，干燥 (MgS04)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到乳色固體。將其從熱己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色 晶體固體。另外的產(chǎn)物可通過(guò)(硅膠)色語(yǔ)處理母液中的殘余物獲得，使用 環(huán)己烷和環(huán)己烷/乙酸乙酯(4:l)作為洗脫劑。
2- 溴-l-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-"-甲氧基-芐氧基)-苯基1-4-曱基-戊 烷-l,3-二酮
在室溫將l-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-(4-甲氧基-芐氧基)-苯 基1-1-羥基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(5.81g， 12.72mmo1)溶于無(wú)水二氯甲烷 (100ml)。分批加入N-溴代琥珀酰亞胺(2,38g， 13.36mmo1)。將反應(yīng)混合物 在室溫?cái)嚢?0分鐘，傾至水(200ml)中，用二氯甲烷萃取(3x75ml)。合并 二氯甲烷萃取液，用飽和鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，蒸發(fā)， 得到淺黃色固體。3-溴-7-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
在50。C將2-溴-l-[2-(叔丁基-二甲基-曱硅烷氧基)-4-(4-甲氧基-千氧 基)-苯基]-4-曱基-戊烷-l，3-二酮(6.77g， 12.65mmol)溶于無(wú)水乙醇(350ml)。 滴加濃石克酸(16ml)。將混合物在50°C攪拌16小時(shí)，其后再加入0.5ml濃 硫酸。于50°C再繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下 除去大部分乙醇。向殘余物加入水(400ml)，過(guò)濾回收所形成的無(wú)色固體， 在干燥器中干燥。該物質(zhì)的純度不足以用于隨后的使用，故使其在水和乙 酸乙酯之間分配，用乙酸乙酯萃取(3 x 100ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用 飽和鹽水洗滌(100ml),干燥(MgS(XO，用活性炭(300mg)處理，過(guò)濾，濃縮， 直至開始結(jié)晶。在4。C放置16小時(shí)后，過(guò)濾回收晶體，用正己烷洗涂， 干燥。
3-溴-7-羥基-2-異丙基-8-硝基-苯并吡喃-4-酮
將3-溴-7-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(778mg, 2.75mmol)溶于濃硫酸 (4ml)，將溶液冷卻至0°C。滴加發(fā)煙硝酸(189mg， 3mmol)在濃硫酸(lml) 中的溶液。將混合物在0°C攪拌30分鐘，傾至水上，過(guò)濾回收，干燥， 得到乳色固體。
2,4,6-三曱基-苯磺酸3-溴-2-異丙基-8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯
在室溫將3-溴-7-羥基-2-異丙基-8-硝基-苯并吡喃-4-酮(4.38g， 13.35mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(100ml)。加入三乙胺(1.96ml， 14.03mmol)和 2-(l，3，5-三甲基苯)磺酰氯(3.07g， 14.03mmo1)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢? 天。然后用飽和氯化銨溶液(60ml)泮滅反應(yīng)混合物，加入水(40ml)。分離 二氯甲烷層，7K相進(jìn)一步用二氯甲烷萃取(2 x 60ml)。合并二氯甲烷萃取液， 用飽和鹽水(60ml)洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到黃色固體。將 其用二乙醚/二氯曱烷研磨，過(guò)濾混合物，得到淺黃色粉末。3-溴-2-異丙基-7-(4-曱氧基芐基氨基)-8-硝基-苯并吡喃-4-酮
向20ml容量微波管中的2，4，6-三甲基-苯磺酸3-澳-2-異丙基-8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯(l.卯6g， 3.5mmol)在無(wú)水甲苯(18ml)中的溶液加 入對(duì)-甲氧基芐基胺(0.69ml， 5.26mmo1)。將混合物在130°C于微波照射下 加熱卯分鐘，然后在140°C微波照射下再加熱30分鐘。加入水(40ml)， 將混合物用乙酸乙酯萃取(3 x 100ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水 洗滌(50ml)，干燥(MgS04),過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用環(huán) 己烷-乙酸乙酯(8:l)作為洗脫劑。在減壓下蒸發(fā)含產(chǎn)物的級(jí)分，殘余物用二 乙醚研磨，得到淺黃色固體。
3-(4-氯苯基)-2-異丙基-7-(4-甲氣基芐基氨基、-8-硝基-苯并吡喃-4-酮
在5ml容量微波管中將3-溴-2-異丙基-7-(4-曱氧基芐基氨基)-8-硝基-苯并吡喃-4-酮(105mg， 0.235mmo1)、 4-氯苯基代硼酸(73mg， 0.47mmol)和四 (三苯基膦)鈀(0)(28mg， 0.024mmol)溶于無(wú)水乙醇(3ml)。加入碳酸鈉水溶液 (2M， 0.35ml, 0.7mmol)，將混合物在100。C微波照射下加熱10分鐘。將混 合物傾至水(10ml)中，用乙酸乙酯萃取(3x30ml)。合并乙酸乙酯萃取液， 用飽和鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到綠色固體。將 其用正戊烷研磨，過(guò)濾，得到淺黃色粉末。
7-氨基-3-(4-氯苯基V2-異丙基-8-硝基-苯并吡喃-4-酮
將3-(4-氯苯基)-2-異丙基-7-(4-甲氧基千基氨基)-8-硝基-苯并吡喃-4-酮 (80mg,0.167mmol)溶于三氟乙酸(2ml)，將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將 混合物傾至碎水上，溫至室溫，過(guò)濾收集所形成的黃色沉淀，固體用水洗 滌，然后溶于乙酸乙酯(10ml)。將溶液相繼用50。/o碳酸氫鈉水溶液(10ml) 和飽和鹽水(10ml)洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到淺黃色固體。 將其用正戊烷/二乙醚研磨，得到淺黃色粉末。
7,8-二氨基-344-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮將7-氨基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-8-硝基-苯并吡喃-4-酮(450mg， 0.94mmol)混懸于甲醇(5ml)。加入濃鹽酸(5ml)。將混合物置于氬氣氛下， 加入10。/。披4巴活性炭(50mg)。將反應(yīng)混合物置于氫氣氛下，在室溫?cái)嚢?4 小時(shí)?；旌衔锝?jīng)硅藻土墊過(guò)濾，硅藻土墊用曱醇洗滌(3x30ml)。合并濾液 和洗液，蒸發(fā)，得到黃色固體。
7-(4-氯苯基)-8-異丙基-3H-苯并吡喃并『7,8-dl咪唑-6-酮(和互變異構(gòu)體)
將7，8-二氨基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(43mg， 0.13mmo1) 溶于甲酸(1.5ml),將溶液回流加熱l小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用 乙酸乙酯稀釋(40ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 30ml)、水(40ml)和飽和 鹽水(30ml)洗滌。干燥有機(jī)層(MgS04)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到淺黃色固體。 將其用正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷研磨，過(guò)濾，得到無(wú)色粉末。 339.19， (M+H)+;
'H醒R (400 MHz， DMSO畫^): 13.2 (0.72H， br s，部分交換)，8.47 (1H， s)， 7.85 (1H， d， J=8.6Hz)， 7,63 (1H， d， J=8.6Hz)， 7.53 (2H， m)， 7.33 (2H， m)， 2.87 (1H， m)， 1.30 (6H， d, J=6.8Hz); RT=3.918min，純度=100%。
實(shí)施例6
7-(4-氯苯基)-8-異丙基-2-甲基-3H-苯并吡喃并〖7,8-dl咪唑-6-酮(和互變異構(gòu) 體)
將7，8-二氨基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(80mg， 0.243mmo1) 溶于冰醋酸(1.5加1),加入稀鹽酸(2M, O.lml)，將混合物在120。C加熱卯 分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫 鈉溶液(3x40ml)、水(40ml)和飽和鹽水(40ml)洗滌。干燥有機(jī)層(MgS04)， 過(guò)濾，蒸發(fā)，得到棕色固體。將其用含有幾滴甲醇的乙酸乙酯研磨，過(guò)濾， 得到淺黃色粉末。 353.25, (M+H)+;JH醒R (400 MHz， CD3OD): 7.92 (1H， d， J=8.6Hz)， 7.52 (1H， d， J=8.6Hz)， 7.47 (2H， m)， 7.28 (2H， m)， 2.96 (1H, m)， 2.68 (3H, s), 1.39 (6H， d， J=6.9Hz);
RT=3.427 min，純度>96%。 實(shí)施例7
7-(4-氯苯基)-8-異丙基-2-三氟甲基-3H-苯并吡喃并〖7,8-dl咪唑-6-酮f和互變 異構(gòu)體)
將7，8-二氨基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(80mg， 0.243mmol) 溶于三氟乙酸(1.4ml)，加入稀鹽酸(2M，0.1ml)，將混合物在110。C加熱2.5 小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(50ml)，用飽和碳酸氫 鈉溶液(2x40ml)、水(40ml)和飽和鹽水(40ml)洗涂。干燥有機(jī)層(MgS04)， 過(guò)濾，蒸發(fā)，得到固體。將其用含有幾滴乙酸乙酯的二氯甲烷研磨，過(guò)濾， 得到無(wú)色粉末。 407.29， (M+H)+;
!H NMR (400 MHz， CD3OD): 8.12 (1H， d， J=8.8Hz)， 7.69 (1H， d, J=8.8Hz)， 7.49 (2H， m)， 7.31 (2H， m)， 3.00 (1H， m)， 1.41 (6H， d， J=6.9Hz); RT=5.701 min，純度=100%。 |
實(shí)施例8
7-(4-氯苯基)-2-fl,l-二氟乙基)-8-異丙基-3H-苯并吡喃并7,8-dl咪唑-6-酮 (和互變異構(gòu)體)
將7,8- 二氨基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(168mg， 0.511mmol)溶于2，2-二氟丙酸(562mg)，加入稀鹽酸(2M， O.lml),將混合物 在110。C加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋(10ml)，用乙 酸乙酯萃取(3 x 30ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 40ml)和飽和鹽水(40ml)洗滌。干燥有機(jī)層(MgS04),用脫色碳(50mg)處理， 過(guò)濾，蒸發(fā)，得到無(wú)色固體。將其用正己烷/二乙醚超聲，得到乳色粉末。403, (M+H)十；
H NMR (400 MHz， DMSO-^): 14.5， 13.98 (0.9H, br s，部分交換)，7.94-7.5 (2H， br m)， 7.51 (2H， m), 7.34 (2H， m)， 2.88 (1H， m)， 2.24 (3H, t， J=19.2Hz), 1.30 (6H， br d); RT=5.45min，純度>98%。
實(shí)施例9
2- (4-氯苯基)-1-(2,4-二羥基苯基)-乙酮
將間苯二酚(100g， 0.908mol)、 4-氯苯基乙酸(170g， 0.999mol)和三氟化 硼醚合物的混合物在85。C機(jī)械攪拌1,75小時(shí)。使暗紅棕色反應(yīng)混合物冷 卻至室溫，然后緩慢傾至醋酸鈉水溶液中(l 1,30% w/v)。將懸液在室溫?cái)?拌過(guò)夜。過(guò)濾除去橙棕色沉淀，在真空中干燥，然后用異丙基醚/己烷(l:9) 研磨，得到黃色固體。將固體用己烷洗滌，在真空中干燥，得到標(biāo)題化合 物。另三批物質(zhì)得自醋酸鈉處理混合物。
3- (4-氯苯基V7-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
將2-(4-氯苯基)-l-(2，4-二羥基苯基)-乙酮(100g， 0.382mol)、異丁酸酐 (380ml， 2.29mol)和無(wú)水吡啶(380ml， 4.69mol)的混合物在140。C攪拌12小
時(shí)，然后冷卻至室溫。在真空中除去揮發(fā)性成分，在高真空下干燥所得暗 棕色油，得到異丁酸3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯粗 品。向該酯粗品和甲醇(400ml)的混合物中加入KOH水溶液(250ml， 5M) [小心放熱。將暗色溶液攪拌l.S小時(shí)，然后在真空中蒸發(fā)甲醇。所得溶液 用2MHCl酸化至pH3，得到棕色沉淀，過(guò)濾除去。將棕色固體用水(3x) 和異丙基醚洗滌，然后風(fēng)干。剩余水溶液用乙酸乙酯萃取(4x)，合并有機(jī) 相，用水(3x)洗滌，干燥(Na2S04)，蒸發(fā)，得到紅色油，其固化得到棕色固 體。將棕色固體用異丙基醚洗滌，風(fēng)干。合并水相，再次萃取(乙酸乙酯)， 得到第三批產(chǎn)物。3-"-氯苯基)-7-羥基-8-碘-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
在室溫將3-(4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(2,3g， 7.31mmo1) 混懸于無(wú)水二氯甲烷(140ml)。加入N-碟代琥珀酰亞胺(1.73g， 7.67mmo1)， 將混合物在室溫劇烈攪拌30分鐘。將混合物用二氯甲烷(60ml)稀釋，用水 (3 x 100ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，得到 淺粉紅色固體。
8-乙?；?3"4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
在20ml容量微波管中將3-(4-氯苯基)-7-羥基-8-碘-2-異丙基-苯并吡喃 -4-酮(l.lg， 2.5mmo1)、 1，3-二(二苯基膦基)丙烷(206mg， 0.5mmo1)、醋酸把 (56mg， 0.25mmol)和碳酸鉀(380mg， 2.75mmol)混合于N-甲基-2-吡咯烷酮 (10ml)中，加入水(21111)和丁基烯基醚(1.621111，12.511111101)，密封試管，將混 合物在80°C孩"皮照射下加熱45分鐘。將混合物冷卻至室溫，傾至水(30ml) 中，用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水(50ml) 洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到棕色固體。將其經(jīng)硅膠色語(yǔ)純化， 用環(huán)己烷/乙酸乙酯(6:l)作為洗脫劑，得到無(wú)色固體。
2,4,6-三甲基苯磺酸8-乙?；?3"4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃 -7-基酯
在室溫將8-乙酰基-3-(4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮 (225mg， 0.631mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(6ml)。加入2-(l，3，5-三曱基苯)磺酰
氯(237mg， 1.08mmol)和三乙胺(0.15ml， 1.08mmo1)，將混合物在室溫?cái)嚢?16小時(shí)。然后再加入一定量的2-(l，3，5-三曱基苯)磺酰氯(166mg， 0.757mmo1) 和三乙胺(0.106ml， 0.757mmo1)，將混合物在室溫?cái)嚢枇硗?4小時(shí)。然后 使混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間分配，用另外多份乙酸乙酯萃 取(3 x 50ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgS04)， 過(guò)濾，蒸發(fā)，得到無(wú)色泡沫。將其經(jīng)硅膠色鐠純化，最初使用環(huán)己烷、然 后使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(l:l)作為洗脫劑，得到無(wú)色固體。3-(4-氯苯基)-2-異丙基-9-曱基-7H-p比喃并2,3-el吲哇-4-酉同
在20ml容量微波管中將2，4，6-三甲基M酸8-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯(470mg， 0.87mmo1)、醋酸銨(339mg， 4.4mmol)和硫酸鎂(530mg， 4.4mmol)溶于/混懸于甲苯(7ml)和乙醇(7ml)。加 入水合肼(0.136ml，4.4mmo1)，密封試管，將混合物在140°C于微波照射下 加熱2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾至水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(3 x 20ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgS04)，過(guò) 濾，蒸發(fā)，得到淡棕色固體。將其吸收至硅膠上，經(jīng)硅膠色i瞽純化，用正 己烷/乙酸乙酯(0-50%乙酸乙酉旨)作為洗脫劑，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體。 353， (M+H)+;
'H NMR (400 MHz， CDC13): 8.13 (1H, d， J=8.8Hz)， 7.41 (2H， m)， 7.34 (1H， d， J=8,8Hz)， 7.23 (2H， m)， 3.02 (1H， m), 2.88 (3H， s)， 1.35 (6H， d， J=6.9Hz); RT=5.25min，純度=98.5%。
實(shí)施例10
3-(4-氯苯基V7-羥基-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-甲醛
將3-(4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(12.48g， 39.6mmol)和 六亞甲基四胺(39.46g， 0.28 mol)在乙酸(250ml)中的溶液在100。C攪拌20小 時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑，得到黑色油殘余物。加 入5M HCl溶液(150ml)，將混合物在回流下加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物 傾至水/水上，過(guò)濾分離所得棕色固體。將固體置于二氯曱烷中，使混合物 通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)溶劑。將固體殘余物在室溫用乙酸乙酯 攪拌，過(guò)濾，用己烷洗滌，得到所需產(chǎn)物，為淺棕色固體。
2,4,6-三甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-8-甲?；?2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃 -7-基酯
在室溫向3-(4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-甲醛(2.19g， 6.39mmol)在無(wú)水二氯甲烷(55ml)中的溶液加入三乙胺(0.926ml， 6.64mmo1)、 2-(l,3，5-三曱基苯)磺酰氯(1.46g， 6.65mmol)和4-二甲基氨基吡 啶(50mg，催化量)。將混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉 溶液淬滅(60ml)。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(2x40ml)。合并有機(jī) 相，用飽和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余 物經(jīng)硅膠色鐠純化，施用10%乙酸乙酯/環(huán)己烷作為洗脫劑，得到產(chǎn)物， 為無(wú)色固體。
3"4-氯苯基)-2-異丙基-7H-吡喃并2,3-el "引唑-4-酮
向20ml微波管中的2，4，6-三甲基M酸3-(4-氯苯基)-8-甲?；?2-異丙 基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯(391mg， 0.745mmo1)、硫酸鎂(450mg， 3,72mmol)和乙酸銨(230mg， 2.98mmol)在乙醇(15ml)中的懸液加入水合肼 (0.93ml, 2.98mmol)。將試管密封，在145°C加熱約80分鐘。將混合物冷 卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物溶于無(wú)水吡啶(14ml)，將溶液 轉(zhuǎn)移至20ml微波管，將管密封，將混合物在1卯。C加熱100分鐘。將混 合物冷卻，蒸發(fā)至干燥。殘余物經(jīng)硅膠色鐠純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(6:1) 作為洗脫劑。 339.21， (M+H)+;
!H匪R (400 MHz, CDC13): 8.42 (1H， s)， 8.19 (1H， d， J=8.8Hz)， 7.44 (3H， m), 7.26 (1H， m)， 3.01 (1H， m)， 1.35 (6H， d， J=6.2Hz); RT-5.082 min，純度=100%。
實(shí)施例11
3-(4-氯苯基)-9-碘-2-異丙基-7H-吡喃并2,3-eHl唑-4-酮
在室溫向3-(4-氯苯基)-2-異丙基-7H-吡喃并[2，3-e吲唑-4-酮(20mg， 0.059mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液加入氫氧化鉀(6.3mg， 0.112mmol)和碘(55mg，歷經(jīng)3小時(shí)分3份，0.217mmo1)。將反應(yīng)混合物在 室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋，相繼用10%硫代硫酸鈉水溶液(40ml)和飽和鹽水(40ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgS04),過(guò)濾，在減壓下蒸 發(fā)。所得固體用正己烷/二氯甲烷研磨，得到無(wú)色固體，過(guò)濾回收并干燥。 465.19， (M+H)+;
NMR (400 MHz， DMSO誦^): 14.1 (1H， br s), 7.95 (1H， d， J=8.9Hz)， 7.60 (1H， d， J=8.9Hz)， 7.52 (2H, m)， 7.33 (2H， m)， 2.93 (1H， m)， 1.42 (6H， d， J=6.8Hz);
RT=6.006 min，純度=100%。 實(shí)施例12
7-(4-氯苯基)-8-異丙基-3H-9-氧雜-l,2,3-三氮雜-環(huán)戊二烯并al萘-6-酮f和互 變異構(gòu)體)
將攪拌的7，8-二氨基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(115mg， 0.35mmol)和5%乙酸水溶液(5ml)的混合物冷卻至0°C，分批加入亞硝酸鈉 (26mg，0.38mmol)。將混合物攪拌18小時(shí)而溫至室溫。用飽和碳酸氬鈉水 溶液(50ml)淬滅反應(yīng)物，將混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。合并有機(jī)相， 用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)、然后用飽和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgS04)， 過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色語(yǔ)純化，用正己烷/乙酸乙酯(0-100% 乙酸乙酉旨)作為洗脫劑，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體。 340.16， (M+H)+;
H匪R (400MHz， DMSO-A): 8.02 (1H， d， J=8.8Hz)， 7.85 (1H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H， m)， 7.36 (2H, m)， 2.89 (1H， m)， 1.32 (6H， d， J=6.8Hz); RT=4.671 min,純度=100%。
實(shí)施例13
3-(4-氯笨基)-2-異丙基-8,9,10，ll-四氫-7H-l-氧雜-7,10-二氮雜-環(huán)庚三烯并 『al萘-4-酮
將密封的5ml微波管中的2，4，6-三曱基苯磺酸3-(4-氯苯基)-8-甲?；?-2-異丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯(141mg， 0.269mmol)和乙二胺(0.6ml)在無(wú)水吡啶(3.5ml)中的混合物在微波照射下于100。C加熱1小時(shí)。加入另 一份乙二胺(0.6ml)，將混合物在140。C加熱30分鐘。然后再加入一份乙 二胺(0.4ml)，將混合物在160。C加熱50分鐘，最后在150。C加熱2小時(shí)。 將混合物冷卻至室溫，在減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物溶于無(wú)水甲醇(4ml)， 將'溶液冷卻至0°C。加入硼氫化鈉(15mg， 0.4mmo1)，將混合物攪拌18小 時(shí)而溫至室溫。加入水(30ml)淬滅混合物，用二氯甲烷(3x20ml)萃取。合 并有機(jī)相，用飽和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)。 殘余物經(jīng)制備型反相色語(yǔ)純化，使用90%水/乙腈至100%乙腈作為洗脫 劑。合并含純產(chǎn)物的級(jí)分，蒸發(fā)至干燥，將殘余物用含有少量二氯甲烷的 正己烷研磨。過(guò)濾回收所得無(wú)色粉末，千燥。 369.27， (M+H)+;
'H NMR (400 MHz， CDC13): 8.01 (1H， d， J=8.8Hz), 7.39 (2H， m)， 7.20 (2H， m)， 6.94 (1H， d， J=8.8Hz), 5.90 (1H， br s)， 3.91 (1H， br s)， 3.55-3.25 (5H， m)， 3.15 (1H， m)， 2.95 (1H， m)， 1.32 (6H， br d); RT=2.233 min,純度=100%。
實(shí)施例14
4-(6-異丙基-8-氧代-l,2,3,8-四氫-4,5-二氧雜-l-氮雜-菲-7-基)芐腈
將7-(4-氯苯基)-6-異丙基-2，3-二氫-lH-l-氮雜-4,5-二氧雜-菲-8-酮 (71.7mg，0.202mmol)、三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(92.2mg， O.lOlmmol)、 l，l，-二(二苯基膦基)二茂鐵(112mg， 0.202mmol)和氰化鋅(24mg， 0.204mmol)在 N，N-二甲基曱酰胺(2.5ml)中的混合物在180。C、微波照射下、在Emrys Optimizer儀器(Biotage AB， Uppsala， Sweden)中加熱40分鐘。將混合物經(jīng) 硅藻土短墊過(guò)濾，然后將其用乙酸乙酯充分洗滌。濾液相繼用水和鹽水洗 滌。干燥有機(jī)層(MgS04),在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化(環(huán)己烷 /乙酸乙酯梯度)，得到標(biāo)題化合物。 347.32， (M+H)+;
力NMR (400 MHz, DMSO-^): 7.90 (2H， d， J=8.29Hz), 7.46 (2H， d，J=8.29Hz)， 7.37 (1H， d， J=8.67Hz)， 6.90 (1H, br s)， 6.70 (1H， d， J=8.69Hz)， 4.28-4.26 (2H， m)， 3.30 (2H， br s)， 2.73-2.69 (1H， m)， 1.16 (6H， d， J=6.91Hz);
RT=4.480min，純度=100%。 實(shí)施例15
7-(4-氯苯基)-6-異丙基-lH-4,5-二氧雜-l-氮雜-菲-2,8-二酮 2-(4-氯苯基)-1-"-氟-2-羥基-苯基)-乙酮
向氮?dú)庀略谒≈欣鋮s至0°C的4-氯苯基乙酰氯(27.6g， 0.15mol)在 1，2-二氯乙烷(200ml)中的溶液緩慢加入A1C13 (21.8g， (U6mo1)。將反應(yīng)混合 物在0。C攪拌20分鐘。加入3-氟苯酚(12.2g， O.llmol),使反應(yīng)混合物溫至 室溫，然后在卯。C加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后小心傾 至氨水溶液(500ml)中，同時(shí)劇烈攪拌。將混合物用CH2C12 (250ml)稀釋， 經(jīng)硅藻土過(guò)濾。分離有機(jī)相，用水、鹽水洗滌，千燥(MgS04)。在真空中 除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)珪膠快色鐠純化，使用異己烷乙酸乙酯(IO : 1至4 : 1) 作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。 [M+H十265。
異丁酸2-『2-(4-氯苯基)-乙?；鵯-5-氟-苯基酯
向2-(4-氯苯基)-l-(4-氟-2-羥基-苯基)-乙酮(16.0g， 60.6mmol)在CH2C12 (300ml)中的溶液加入三乙胺(7.4g， 72.7mmol)。歷經(jīng)30分鐘緩慢加入異丁 酰氯(7.1g， 66.6mmol)在CH2C12 (100ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)?拌2小時(shí)。有機(jī)相用0.5MHC1、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)。在真空中 除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色鐠純化，使用異己烷:乙酸乙酯(20:1至10: l)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。
H-NMR (400 MHz, CDC13): 7.80 (1H， m)， 7.32 (2H， d)， 7.16 (2H， d)， 7.03 (1H， m)， 6.88 (1H， m)， 4.17 (2H, s)， 2.83 (1H， m)， 1.33 (6H， d)。2- (4-氯苯基)-l-(4-氟-2-羥基-苯基)-4-甲基-戊烷-l,3-二酮
在室溫向氬氣氛下的異丁酸2-2-(4-氯苯基)-乙酰基-5-氟-苯基酯 (16.4g， 49.0mmo1)在無(wú)水THF(250ml)中的溶液分批加入NaH(9.8g， 254mmo1)。將反應(yīng)混合物在80°C加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，然后小心傾 至含有10。/。NH4Cl(300ml)的冰水中。攪拌下加入乙酸乙酯(250ml)，分離 各層。水相用另外的乙酸乙酯(200ml)洗滌，合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌， 干燥(MgS04)，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
3- (4-氯-苯基)-7-氟-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
向2-(4-氯苯基)-l-(4-氟-2-羥基-苯基)-4-曱基-戊烷-l，3-二酮(16.4g， 49mmol)在冰醋酸(150ml)中的溶液加入濃HCl(20ml)。將反應(yīng)混合物在 140。C攪拌2小時(shí)，冷卻，然后傾至880ml氫氧化銨和冰(200ml)的混合物 中。加入乙酸乙酯(300ml)，劇烈攪拌。分離各相，水相用乙酸乙酯(200ml) 洗滌。合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)。在真空中除去溶劑， 粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠色鐠純化，用異己烷乙酸乙酯(25 : 1至15 : l)作為洗脫 劑。將所得油從異己烷(150ml)結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。M+H+317。
7-疊氮基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
在室溫向3-(4-氯苯基)-7-氟-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(4.0g， 12.7mmo1) 在無(wú)水二甲基曱酰胺(120ml)中的溶液加入疊氮化鈉。將反應(yīng)混合物在 90。C加熱16小時(shí)，冷卻至室溫，在乙酸乙酯和7jC之間分配。有機(jī)相用水 和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，在真空中濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜純化，使用 異己烷乙酸乙酯(10:1)作為洗脫劑，繼而從異己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合 物。[M+H+340。
7-(4-氯苯基)-8-異丙基-2-甲基-苯并吡喃并7,8-dl^唑-6-酮
將乙酸(20ml)加至加熱至80°C的多磷酸( 25g)中。將該粘稠溶液劇烈 攪拌5分鐘。歷經(jīng)10分鐘分批加入7-疊氮基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(1.0g， 2.95mmol)。將反應(yīng)混合物在120。C加熱3小時(shí)，冷卻至室 溫，傾至水(200ml)中，產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干 燥(MgS04),過(guò)濾。加入甲醇(30ml)，繼而在真空中部分蒸發(fā)，得到沉淀， 過(guò)濾分離。[M+Hl+354。
7-氨基-3-(4-氯苯基)-8-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮
向7-(4-氯苯基)-8-異丙基-2-甲基-苯并吡喃并[7，8-d5悉喳-6-酮(650mg， 1.84mmol)在甲醇(30ml)中的懸液加入濃HCl(5ml)。將反應(yīng)混合物在70。C 攪拌1小時(shí)。在真空中除去溶劑，使產(chǎn)物在CH2Cl2和飽和NaHC03溶液 之間分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgS04)，在真空中濃縮，得到 標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。M+HI+330。
7-(4-氯苯基)-6-異丙基-lH-4,5-二氧雜-l-氮雜-菲-2,8-二酮
將7-氨基-3-(4-氯苯基)-8-羥基-2-異丙基-苯并吡喃-4-酮(250mg， 0.75mmol)、 CDCl3(lml)、飽和NaHC03溶液(1.5ml)和溴乙?；?169mg， 0.85mmol)的混合物在室溫劇烈攪拌5分鐘，然后通過(guò)IsoluteTM相分離器 以分離有機(jī)相，然后將其用二曱基甲酰胺(lml)和K2C03(115mg， 0.85mmol) 處理，在微波中于90。C加熱15分鐘。使反應(yīng)混合物在CH2Cl2和水之間 分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，在真空中濃縮，繼而從甲 醇中結(jié)晶。使產(chǎn)物在乙酸乙酯和水之間分配，以除去痕量的二曱基甲酰胺。 將有機(jī)相干燥(MgS04)，在真空中濃縮，從甲醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。 IM+H]十370;
'H-NMR (DMSO-d6， 400MHz) 11.20 (1H， s)， 7.60 (1H， d)， 7.50 (2H， d)， 7.30 (2H， d)， 7.00 (1H， d)， 4.82 (2H， s)， 2.80 (1H， m)， 1.20 (6H， d)。
實(shí)施例16軟明膠膠嚢的制備
如下制備5，000粒軟明膠膠嚢，各自含有作為活性成分的0.05g本發(fā) 明活性劑之一 組成
活性成分 250g Lauroglycol 21
將粉末化活性成分混懸于Lauroglykof (丙二醇月硅酸酯，Gattefoss6 S.A.， Saint Priest, France)中，并在濕法粉碎機(jī)中研磨，得到粒徑約l-3pm。 然后利用膠囊填充機(jī)將0.419g每份的混合物引入軟明膠膠嚢。
權(quán)利要求
1.游離形式或鹽形式的式I化合物其中R1是鹵素、C1-C8烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、吡咯烷基、四氫呋喃基或四氫噻吩基；R2是芳基或雜芳基，其任選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自下組鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、鹵代-C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、鹵代-C1-C6烷基磺?；?、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基-C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、氰基、甲?；虲1-C6烷基羰基，或其在兩個(gè)相鄰碳原子被-O-CH2-O-或-O-CF2-O-取代；R3是氫、羥基或C1-C6烷氧基；R4是氫、甲酰基、C1-C6烷基羰基或芐基，其苯基任選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自下組鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、鹵代-C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、鹵代-C1-C6烷基磺酰基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基-C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、氰基、甲?；虲1-C6烷基羰基，或在兩個(gè)相鄰的碳原子被-O-CH2-O-或-O-CF2-O-取代；且R5和R6與它們所連接的三元部分-N-C-C-一起代表五-、六-、七-或八-元部分或完全不飽和的、任選取代的雜環(huán)，其含有1個(gè)環(huán)氮原子和任選的1個(gè)另外的環(huán)氮、氧或硫原子或2個(gè)另外的環(huán)氮原子，在雜環(huán)中每個(gè)環(huán)氧或硫原子鍵合于2個(gè)環(huán)碳原子，所述雜環(huán)的任選的取代基選自鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基和氧代基。
2.制備游離形式或鹽形式的權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，其特征在于a)為制備以下式I化合物，其中]\-1^和116-—起代表部分]\-(012)3-0- (Iaa)， 其中a是2或3，且其中任意亞甲基獨(dú)立于部分Iaa中的任意其他亞甲基， 任選地被1或2個(gè)選自下組的取代基取代卣素、d-C6烷基、卣代-d-C6 烷基和羥基-d-C6烷基，將下式化合物分子內(nèi)環(huán)化，其中R" R2、 R3和R4具有對(duì)式I所給出的含義之一，且N-R&代表部分 N-(CH2)a-OH(Iaaa)，其中a是2或3，且其中任意亞甲基獨(dú)立于部分Iaaa 中的任意其他亞曱基，任選地被1或2個(gè)選自下組的取代基取代卣素、 C,-C6烷基、卣代-d-C6烷基和羥基-d-C6烷基，或 b)為制備以下式I化合物，其中N-Rs和R(r—起代表部分N-X-O- (Ibb)， 其中-X-是-C(-0)-或-(CH2)a-，其中a是2或3，且其中任意亞甲基獨(dú)立于 部分Ibb中的任意其他亞甲基，任選地被氧代單取代或被1或2個(gè)選自下 組的取代基取代卣素、d-C6烷基、卣代-d-C6垸基和羥基-d-C6烷基， 使下式化合物其中Rn R2、 R3和R4具有對(duì)式I所給出的含義之一，與式XrX-X2 (Ibbb)化合物反應(yīng)，其中X,是囟素，X2是卣素且-X-具有對(duì)部分Ibb給出的含義之一，或c) 為制備其中R4是氫的式I化合物，將其中R4不同于氫的式I化合物轉(zhuǎn)化為其中R4是氫的式I化合物，或d) 為制備其中R4是氫的式I化合物，在下式化合物中R， OR■4a\(Id),其中R,、 R2、 R3、 Rs和R6具有對(duì)式I所給出的含義之一，且R^是保護(hù)基，將保護(hù)基R4a除去，或e)為制備以下式I化合物，其中1\-115和116-—起代表部分]\-<:(1^)=^ (Iee)， 其中Rc是氫、d-C6烷基或囟代-d-C6烷基，使下式化合物(le),H NH，其中R,、 R2、 R3和R4具有對(duì)式I所給出的含義之一，與式HO-C(Rc"O (Ieee)化合物反應(yīng)，其中R。具有對(duì)部分Iee所給出的含 義之一，或f)為制備式I化合物，其中R4是氫且N-R5和R6-—起代表部分N-N=C(Rd)-(Iff)，其中Ra是氫、d-C6烷基或卣代-C,-C6烷基，使下式化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(If),其中Rp R2和R3具有對(duì)式I所給出的含義之一，Ra具有對(duì)部分Iff所給 出的含義之一，Re是2，4，6-三曱基苯基磺酰氧基或苯基磺酰氧基， 與水合肼反應(yīng)，或g) 為制備式I化合物，其中1^-1^和1^-一起代表部分^ =<:(1^)- (Ig)，其 中Rf是卣素，將其中N-Rs和R6-—起代表部分N-N-C(Rd)-(Iff)、其中Rd 是氫的式I化合物卣化，或h) 為制備式I化合物，其中N-Rs和FV—起代表部分N-N-N-(Ih)，使下式 化合物與亞硝酸鈉反應(yīng)，R4\其中R,、 R2、 R3和R4具有對(duì)式I所給出的含義之一，或i)為制備式I化合物，其中N-R5和R6-—起代表部分N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H-(Iii)，其中Rg是氫、d-C6烷基或卣代-d-C6烷基，在下式化合物中R4\其中R，、 R2、 R3和R4具有對(duì)式I所給出的含義之一，且N-Rsb和IV—起 代表部分N-(CH2)2-N=C(Rg)- (Iiii)，其中Rg具有對(duì)部分Iii所給出的含義 之一，將-N-C(Rg)-雙鍵氫化，或j)為制備式I化合物，其中R2是4-氰基苯基，將其中R2是4-氯苯基的式I化合物轉(zhuǎn)化為其中R2是4-氰基苯基的式I化合物，且在每種變通方式a)至j)中，最終式I化合物以游離形式或鹽形式分離。
3，治療或預(yù)防其中香草素受體活化發(fā)揮作用或牽涉其中的疾病或病癥 的方法，包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1所定義的 游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物。
4. 藥物組合物，包含權(quán)利要求l所定義的游離形式或可藥用鹽形式的 式I化合物以及可藥用栽體或稀釋劑。
5. 權(quán)利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，用作 藥物。
6. 組合，包含治療有效量的權(quán)利要求l所定義的游離形式或可藥用鹽 形式的式I化合物和第二種藥物物質(zhì)，用于同時(shí)或相繼施用。
7. 權(quán)利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物在制備 用于治療或預(yù)防其中香草素受體活化發(fā)揮作用或牽涉其中的疾病或病癥的 藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)雜環(huán)化合物的游離形式或鹽形式，其中所有變量如說(shuō)明書中所定義，涉及它們的制備、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/352GK101321765SQ200680045622
公開日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2006年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月5日
發(fā)明者A·J·卡尚, C·T·布雷恩, E·K·齊亞杜萊維奇, L·愛(ài)德華茲, T·J·里奇, T·W·哈特 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司