專利名稱：：白細(xì)胞介素-11組合物和使用方法白細(xì)胞介素-11組合物和4吏用方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2005年12月6日提交的臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/742,658和2006年9月5日提交的臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/842,294的優(yōu)先權(quán)，兩個(gè)臨時(shí)申請(qǐng)都名為"白細(xì)胞介素-ll組合物和使用方法，，。每個(gè)臨時(shí)申請(qǐng)?jiān)诖颂幎家云湔w引入作為參考。
背景技術(shù)：
：血小板對(duì)于在受傷部位維持止血和起始血凝塊形成很重要。血小板也在凝塊形成部位^放加速愈合過程(數(shù)種功能中的一種)的生長因子。在具有降低水平的血小板(稱作血小板減少癥的病癥)的患者中，無法形成血凝塊是最直接的后果。嚴(yán)重的血小板減少癥導(dǎo)致典型模式的出血皮膚中的多個(gè)瘀點(diǎn)，通常在小腿處最為明顯；在小創(chuàng)傷部位上分敉的小瘀斑；粘膜出血，其中包括鼻出血、牙齦出血、胃腸道出血和生殖泌尿道出血；以及外科手術(shù)后的過量出血。重;^胃道出血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)出血可能是致命的。如果血小板形成過程中的一個(gè)步驟受干擾而導(dǎo)致無法產(chǎn)生血小板、血小板分布異常、血小板損壞增加和/或血小板損耗增加，那么其就表現(xiàn)為血小板減少癥。造血細(xì)胞的分化與增殖可以受先天性或獲得性原因干擾，并且這些原因可以變化4艮大。例如，先天性無巨核細(xì)胞增生不全可選擇性地減少負(fù)責(zé)血小板產(chǎn)生的巨核細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致血小板減少癥。在暴露于或用化學(xué)試劑或者藥物進(jìn)行治療后，也會(huì)發(fā)生低水平的循環(huán)血小板。此種藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥通常通過部分或完全停止施用不適劑(offendingagent)來治療。7血小板減少癥是許多癌癥療法的潛在致命性并發(fā)癥，其中所述療法包括Y輻射、治療性暴露于輻射、細(xì)胞毒性化療藥物治療和骨髓移植。在癌癥患者中診斷血小板減少癥通常由于該類患者經(jīng)常進(jìn)行多種藥物治療、并且還可能接受增強(qiáng)這些藥物毒性的方法而變得復(fù)雜。因此，藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥通過阻止以最佳劑量和方案適當(dāng)?shù)厥┯盟幬铮瑥亩拗屏嘶瘜W(xué)療法對(duì)可能治愈的惡性腫瘤的有益效果，這可能導(dǎo)致癌癥發(fā)病率或者甚至死亡率增加。發(fā)明概述本發(fā)明包括下列iU只，即一些化療劑、并且尤其是蛋白質(zhì)靶向部分與細(xì)胞毒性劑的綴合物就血小板減少癥的發(fā)生而言可以造成特別的危險(xiǎn)。本發(fā)明為處理患有由此類藥劑施用造成的血小板減少癥的患者提供了新系統(tǒng)。具體而言，本發(fā)明提供了可以用于預(yù)防和/或治療血小板減少癥的藥物組合物和方法，其中所述的血小板減少癥為例如藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥(例如由化療劑、特別是綴合物化療劑誘導(dǎo)的血小板減少癥)。本發(fā)明的藥物組合物和治療方法也可用于預(yù)防或治療與肝損害(例如藥物誘導(dǎo)的肝損害)有關(guān)的血小板減少癥。備選或額外地，本發(fā)明的藥物組合物和治療方法可以用于預(yù)防或治療與骨髓損傷(例如藥物誘導(dǎo)的骨髓損傷)相關(guān)的血小板減少癥。更具體地，在一方面，本發(fā)明提供了減輕個(gè)體血小板減少癥的方法，所述方法包括步驟向患有血小板減少癥或?qū)ρ“鍦p少癥易感的個(gè)體施用治療有效量的白細(xì)胞介素-11,其中所述的血小板減少癥與向個(gè)體施用包含耙向部分和細(xì)胞毒性藥物的綴合物有關(guān)。在本發(fā)明方法中使用的白細(xì)胞介素-11可以是例如重組的人白細(xì)胞介素-11。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，施用步驟包括向患有癌癥或癌性病癥的個(gè)體施用治療有效量的白細(xì)胞介素-11。在一些實(shí)施方案中，在其施用將導(dǎo)致血小板減少癥的綴合物中耙向部分包含抗體，例如抗-CD22抗體、抗-CD33抗體、抗-LewisY抗體、抗-5T4抗體、抗-CD30抗體或其任何組合。綴合物中的細(xì)胞毒性藥物可以是加利車霉素(calicheamicin)、加利車霉素衍生物、埃斯波霉素(esperamicin)或埃斯波霉素衍生物。例如，綴合物可以是抗-CD22抗體-加利車霉素綴合物、抗-CD33抗體-加利車霉素綴合物、抗-LewisY抗體-加利車霉素綴合物、抗-5T4抗體-加利車霉素綴合物或抗-CD30抗體-加利車霉素綴合物。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，白細(xì)胞介素-11在施用綴合物之前施用。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明方法施用白細(xì)胞介素-ll可以預(yù)防、減輕、延緩或阻止個(gè)體的血小板減少癥。由施用綴合物產(chǎn)生的血小板減少癥可以至少部分地起因于骨髄損傷。備選或額外地，由施用綴合物產(chǎn)生的血小板減少癥可以至少部分地起因于肝損害。在此類實(shí)施方案中，施用白細(xì)胞介素-ll可預(yù)防、減輕、延緩或阻止個(gè)體的肝損害和/或與肝損害相關(guān)的炎癥。在另一方面，本發(fā)明提供包含治療有效量的白細(xì)胞介素-11、至少一種施用將導(dǎo)致血小板減少癥的綴合物和至少一種生理上可接受的載體的藥物組合物，其中所述的綴合物包含耙向部分和細(xì)胞毒性藥物。在一些實(shí)施方案中，包括在本發(fā)明藥物組合物中的白細(xì)胞介素-11包含重組的人白細(xì)胞介素-11。在一些實(shí)施方案中，將白細(xì)胞介素-11、至少一種綴合物和至少一種生理上可接受的載體組合在一種或多種制劑中用于白細(xì)胞介素-11和綴合物的同時(shí)或相繼施用。綴合物中的靶向部分可以是抗體(例如抗-CD22抗體、抗CD-33抗體、抗-LewisY抗體、抗-5T4抗體、抗-CD30抗體或其任何組合}，細(xì)胞毒性藥物可以是加利車霉素、加利車霉素衍生物、埃斯波霉素或埃斯波霉素衍生物。例如，在本發(fā)明藥物組合物中包括的綴合物可以是抗《022抗體-加利車霉素綴合物、抗-CD33抗體-加利車霉素綴合物、抗-LewisY抗體-加利車霉素綴合物、抗-5T4抗體-加利車霉素綴合物或抗-CD30抗體-加利車霉素綴合物。在一些實(shí)施方案中，向個(gè)體施用本發(fā)明的藥物組合物預(yù)防、減輕或阻止個(gè)體的血小板減少癥。如上文所述，個(gè)體可以患有癌癥或癌性病癥。由施用綴合物引起的血小板減少癥可至少部分起因于骨髓損傷。備選或額外地，由施用綴合物引起的血小板減少癥可至少部分起因于肝損害。在此類實(shí)施方案中，施用本發(fā)明的藥物組合物可預(yù)防、減輕、延緩或阻止個(gè)體的肝損害和/或與肝損害相關(guān)的炎癥。在另一方面，本發(fā)明提供包含白細(xì)胞介素-11和至少一種施用則導(dǎo)致血小板減少癥的綴合物的藥盒。綴合物包含靼向部分(例如上文所述的抗體)和細(xì)胞毒性藥物(例如加利車霉素、加利車霉素衍生物、埃斯波霉素或埃斯波霉素衍生物)。由于施用綴合物而導(dǎo)致的血小板減少癥可至少部分起因于肝損害。備選或額外地，由于施用綴合物而導(dǎo)致的血小板減少癥可至少部分起因于骨髓損傷。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，本發(fā)明的這些和其它目的、優(yōu)點(diǎn)和特征在閱讀了下列詳細(xì)描述后將是顯而易見的。附圖簡述圖1顯示IL-ll在棵鼠中對(duì)CMC-544誘導(dǎo)的血小板減少癥的影響。該圖顯示的結(jié)果如實(shí)施例l所述獲得。向棵鼠施用單獨(dú)的載體、單獨(dú)的CMC-544(200jig/kg)、單獨(dú)的IL-ll、在施用CMC-544(—日兩次，200Hg/kg)后施用IL-ll(125照/kgsc)、或者在施用CMC-544(200fig/kg)之前和之后施用IL-11(250將/kgsc)。圖2顯示IL-ll在棵鼠中對(duì)由CMC-544誘導(dǎo)的血小板減少癥的影響。該圖顯示的結(jié)果如實(shí)施例l所述獲得。向棵鼠施用單獨(dú)的載體、單獨(dú)的CMC-544(160ng/kg)、在施用CMC-544(160照/kg)后施用IL陽ll(250Hg/kgsc)、或者在施用CMC-544(160照/kg)之前和之后施用IL-11(250照/kgsc)。圖3顯示經(jīng)靜脈施用CMC-544對(duì)食蟹猴(cynomolgusmacaques)血小板數(shù)目的影響。所示結(jié)果從下列實(shí)驗(yàn)獲得，其中向9只猴子施用四周每周4.28mg/m2(25照/kg加利車霉素)單劑CMC-544(圖中箭頭指示CMC-544的施用)。血小板數(shù)量為對(duì)時(shí)間的函數(shù)。圖4顯示IL-ll在食蟹猴中對(duì)CMC-544-誘導(dǎo)的血小板減少癥的影響。將血小板濃度作為處理天數(shù)的函數(shù)進(jìn)行作圖。實(shí)施例2中描述了此圖所報(bào)告的實(shí)驗(yàn)的細(xì)節(jié)。按照相似的施用方案，向4只測(cè)試食蟹猴施用IL-ll(圖中用實(shí)心符號(hào)表示)，向4只對(duì)照食蟹猴施用單獨(dú)的載體(圖中用空心符號(hào)表示)。圖5的兩幅圖顯示IL-11在食蟹猴中對(duì)CMC-544誘導(dǎo)的肝臟斷ALT)增加的影響。實(shí)施例2中描述了實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。圖5(A)中顯示的結(jié)果從4只接受了CMC-544和單獨(dú)載體的對(duì)照食蟹猴獲得。圖5(B)顯示的結(jié)果從4只接受CMC-544和IL-ll的測(cè)試食蟹猴獲得。圖6的兩幅圖顯示IL-ll在食蟹猴中對(duì)CMC-544相關(guān)性外周血嗜中性粒細(xì)胞數(shù)增加的影響。實(shí)施例2中描述了實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。圖6(A)顯示的結(jié)果從4只接受CMC-544和單獨(dú)載體的對(duì)照食蟹猴中獲得。圖6(B)顯示的結(jié)果從4只接結(jié)受CMC-544和IL-ll的測(cè)試食蟹猴中獲得。圖7的兩幅圖顯示IL-ll在食蟹猴中對(duì)CMC-544相關(guān)性血清白蛋白減少的影響。實(shí)施例2中描述了實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。圖7(A)顯示的結(jié)果從4只接受CMC-544和單獨(dú)載體的對(duì)照食蟹猴中獲得。圖7(B)顯示的結(jié)果從4只接受CMC-544和IL-ll的測(cè)試食蟹猴中獲得。圖8的兩幅圖顯示IL-ll在食蟹猴中對(duì)CMC-544相關(guān)性紅細(xì)胞量(redbloodcellmass)(血紅蛋白)減少的影響。實(shí)施例2中描述了實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。圖8(A)顯示的結(jié)果從4只接受CMC-544和單獨(dú)載體的對(duì)照食蟹猴中獲得。圖8(B)顯示的結(jié)果從4只接受CMC-544和IL-ll的測(cè)試食蟹猴中獲得。圖9的兩幅圖顯示在食蟹猴中聯(lián)合施用IL-ll和CMC-544對(duì)堿性磷酸酶的影響。實(shí)施例2中描述了實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。圖9(A)顯示的結(jié)果從4只接受CMC-544和單獨(dú)載體的對(duì)照食蟹猴中獲得。圖9(B)顯示的結(jié)果從4只接受CMC-544和IL-ll的測(cè)試食蟹猴中獲得。圖10的兩幅圖顯示在棵鼠中施用PBS(載體)、CMC-544或碳鈉(Carboplatin)對(duì)循環(huán)血小板(圖10(A))和循環(huán)血小板生成素(Tpo)(圖IO(B))水平的影響。實(shí)施例5中描述了實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。圖11的圖允許比較在棵鼠中施用PBS(載體)、CMC-544或碳柏對(duì)循環(huán)血小板水平和循環(huán)血小板生成素水平造成的影響。實(shí)施例5中描述了實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。圖12的兩幅圖顯示在食蟹猴中施用CMC-544(圖12(A))和CMC-544+NEUMEGA(圖12(B))對(duì)血小板數(shù)目(從研究前到第IO天)的影響，其中所述的食蟹猴如實(shí)施例2的第二項(xiàng)研究中所述進(jìn)行處理。圖13的兩幅圖顯示在食蟹猴中施用CMC-544(圖13(A))和CMC-544+NEUMEGA(圖13(B))對(duì)AST(從研究前到第14天)的影響，其中所述的食蟹猴如實(shí)施例2的第二項(xiàng)研究中所述進(jìn)行處理。一些優(yōu)選實(shí)施方案的詳述如上文所述，本發(fā)明包括下列認(rèn)識(shí)，即綴合物化療藥物有導(dǎo)致患者產(chǎn)生血小板減少癥的特別危險(xiǎn)。此類綴合物通常包括與細(xì)胞毒性劑連接的蛋白質(zhì)靶向部分。根據(jù)本發(fā)明，蛋白質(zhì)靶向部分可以使綴合物化療藥物靶向肝臟中進(jìn)行優(yōu)選的代謝，在此處細(xì)胞毒性劑可以誘導(dǎo)將導(dǎo)致或加劇血小板減少癥的損害。含有抗體或其它高度糖基化的蛋白質(zhì)的綴合物在這方面尤其有問題。本發(fā)明包括下列發(fā)現(xiàn)，即施用IL-ll能阻斷外周血中由藥物誘導(dǎo)的循環(huán)血小板的減少(即血小板減少癥)。此外，發(fā)現(xiàn)施用IL-11可以阻斷藥物誘導(dǎo)的肝損害，并限制與肝損害相關(guān)的炎癥。因此，本發(fā)明提供預(yù)防和/或治療由藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥的藥物組合物和方法，其中所述的血小板減少癥為例如起因于肝損害和/或骨髓損傷的血小板減少癥。在本發(fā)明上下文中，綴合物包含靼向部分和細(xì)胞毒性藥物。其施用將導(dǎo)致血小板減少癥的綴合物包括多種任意已知或疑似可以造成、引起或刺激血小板減少癥發(fā)生或與一種或多種血小板減少癥癥狀相關(guān)的綴合物藥物。根據(jù)本發(fā)明，在施用一種或多種此類綴合物之前、之后或同時(shí)施用IL-11來緩解血小板減少癥。具體地，該施用預(yù)防、減輕、延緩、治療或阻止血小板減少癥。如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解地，施用IL-ll可以通過預(yù)防、減輕或阻止血小板破壞或消耗的增加、和/或通過預(yù)防、減輕或阻止骨髓的血小板生產(chǎn)減少來預(yù)防、減輕或阻止血小板減少癥。I.因施用綴合物造成的血小板減少癥在本發(fā)明中，血小板減少癥廣義地指哺乳動(dòng)物中通常表征為異常低的血小板數(shù)量的生理學(xué)病癥，其一般導(dǎo)致容易擦傷和異常的毛細(xì)管出血。在人中，血循環(huán)中的血小板數(shù)量正常在每毫升血1.5-4億之間(或150-400x109/L)。血小板由骨髓中稱為巨核細(xì)胞的大細(xì)胞通過稱為核內(nèi)有絲分裂的過程產(chǎn)生(Y.Nagata等人，J.CellBiol"1997，139:449-457;L.Roy等人，Blood,2001,97:2238-2247)。應(yīng)答循環(huán)的血小板數(shù)量減少，核內(nèi)有絲分裂過程速率加快，并且骨髓中巨核細(xì)胞的數(shù)量可增加多達(dá)3倍(L.A.Harker，J.Clin.Invest.,1968，47:458-465)。這種機(jī)制反過來導(dǎo)致額外的血小板產(chǎn)生，并釋放ii^循環(huán)。相對(duì)地，應(yīng)答循環(huán)中的血小板數(shù)量增加，核內(nèi)有絲分裂速率減慢，并且骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)量可以減少50%。有關(guān)循環(huán)性血小板量如何調(diào)節(jié)核內(nèi)有絲分裂速率和骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)量的確切生理學(xué)反饋機(jī)制尚未完全清楚。然而，認(rèn)為血小板生成素是該反饋循環(huán)中并因此是血小板生成中涉及的主要循環(huán)因素(K.Kaushansky等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995，92:3234-3238;K.Kaushansky,Thromb.Haemost,1995，74:521-525)，其中血小板生成素由肝臟中的肝細(xì)胞產(chǎn)生(FJ.deSauvage等人，Nature,1994，369;533-538;R.Sungaran等人，Blood,1997，89:101-107;S.Nomura等人，Exp.Hematol.,1997,25:565-572)。因此，在本發(fā)明中，血小板減少癥可以起因于骨髓損傷、肝損害或兩者的組合。在一些實(shí)施方案中，施用綴合物至少部分導(dǎo)致肝損害，這最終導(dǎo)致血小板減少癥。其施用將導(dǎo)致肝損害的綴合物一般包括綴合的細(xì)胞毒性劑，其中所述細(xì)胞毒性劑的施用可以引起、造成或刺激肝損害、或者與一種或多種肝損害的癥狀相關(guān)聯(lián)。在一些實(shí)施方案中，此類綴合物具有為蛋白質(zhì)或包括蛋白質(zhì)的靶向部分；在一些實(shí)施方案中，靶向部分為抗體或包括抗體。根據(jù)本發(fā)明，肝損害不僅包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞(肝細(xì)胞)的退化或壞死(例如起因于一些因素造成的損害或損傷)，而且包括由對(duì)損害或損傷的生物反應(yīng)所引起的不良現(xiàn)象，例如枯否細(xì)胞、白細(xì)胞的動(dòng)員(mobilization)、浸潤、激活等、肝臟腫大、肝組織纖維化等，這些不良現(xiàn)象可以單獨(dú)或組合出現(xiàn)。完全或不完全地由施用一種或多種綴合物而引起、產(chǎn)生或刺激的肝損害、缺陷或功能障礙，^L視為是至少部分由藥物誘導(dǎo)的。因此，在施用一種或多種綴合物前，患者可以具有健康的肝臟(即肝臟未顯示出可檢測(cè)的損傷、缺陷、損害或功能障礙的跡象)，或者備選地，患者可以呈現(xiàn)出已有一定水平的肝損害/損傷/缺陷/功能障礙(例如，由于疾病、病毒、化學(xué)試劑、藥物或其它因素引起的)。在一些實(shí)施方案中，在施用一種或多種綴合物之前、之后或同時(shí)施用IL-11來預(yù)防、減輕、延緩、治療或阻止至少部分地起因于綴合物誘導(dǎo)的肝損害的血小板減少癥。在一些實(shí)施方案中，施用綴合物備選地(或者在一些情況下額外地)至少部分地導(dǎo)致將引起血小板減少癥的骨髓損傷。其施用將導(dǎo)致骨髓損傷的綴合物包括綴合的細(xì)胞毒性劑，其中所述綴合的細(xì)胞毒性劑的施用將導(dǎo)致、引起、刺激骨髓損傷或者與一種或多種骨髄損傷癥狀相關(guān)。骨髓損傷(即骨髓損害、缺陷或功能障礙)包括任何影響骨髓并導(dǎo)致異常低的血小板生產(chǎn)的病癥。根據(jù)本發(fā)明，在施用一種或多種綴合物之前、之后或同時(shí)施用IL-ll預(yù)防、減輕、延緩、治療或者停阻至少部分起因于骨髓損傷的血小板減少癥。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明施用IL-ll可以預(yù)防、減輕或阻止由骨髓損傷引起的血小板生成的減少。在施用誘導(dǎo)骨髓損傷的綴合物之前，患者可以具有健康骨髓(即骨髓未顯示出可探測(cè)的損傷、損害、缺陷或功能障礙的跡象)，或者備選地，患者可以顯示出已有一定水平的骨髓損傷/缺陷/功能障礙(例如，由于癌癥例如白血病或淋巴瘤；病毒感染或再生障礙性貧血引起；或者由毒性化學(xué)試劑、放射性治療或者由之前的化學(xué)療法引起)。n.綴合物綴合物通常為由至少兩種不同分子^^接所產(chǎn)生的分子。這兩種分子間的鍵接可以是共價(jià)或非共價(jià)的。如上文已述，本文的綴合物包含耙向部分和細(xì)胞毒性藥物。當(dāng)包含在綴合物中時(shí)，靶向部分是對(duì)目的靶標(biāo)具有一定程度的吸引性的實(shí)體。靶向部分常顯示對(duì)靶標(biāo)高的親和力和/或特異性，即，把向部分在其暴露于靶標(biāo)的條件或情況下特異和/或有效地識(shí)別、相互作用于、結(jié)合或標(biāo)記靶標(biāo)。靶標(biāo)可以是身體中的特定組織或器官、特定類型的細(xì)胞或特定細(xì)胞成分(例如細(xì)^面受體或抗原)。期望地，乾向部分可以是在體外和/或體內(nèi)條件下保持其特性的穩(wěn)定、無毒物質(zhì)。靶向部分與靶標(biāo)間的相互作用可以是共價(jià)或非共價(jià)的。更通常地，把向部分與耙標(biāo)之間的相互作用是非共價(jià)的。非共價(jià)相互作用的實(shí)例包括但不限于疏水性相互作用、靜電相互作用、偶極相互作用、范德華相互作用和氬鍵。無論相互作用的性質(zhì)如何，靶標(biāo)和綴合物中靶向部分的結(jié)合優(yōu)選具有足夠的選擇性、特異性和強(qiáng)度，以便允許藥物發(fā)揮其作用(例如，如果細(xì)胞毒性藥物是化療藥物，那么發(fā)揮其抗癌活性)。綴合物中，細(xì)胞毒性藥物可以以多種任意方式與把向部分結(jié)合。在許多實(shí)施方案中，藥物共價(jià)結(jié)合耙向部分。如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的那樣，藥物和靶向部分可以直接或間接(如通過接頭)地彼此連接。在一些實(shí)施方案中，細(xì)胞毒性藥物和靶向部分直接、共價(jià)地彼此連接。直接的共價(jià)結(jié)合可以通過諸如酰胺、酯、碳-碳、二硫化物、氨基甲酸酯、醚、硫醚、脲、胺或碳酸酯鍵等鍵發(fā)生。共價(jià)結(jié)合可以通過利用存在于藥物和靶向部分上的官能基團(tuán)來完成?？梢杂脕韺刹糠诌B接在一起的適當(dāng)官能基團(tuán)包括但并不限于胺、酸酐、羥基基團(tuán)、g基團(tuán)和巰基。激活劑例如碳二亞胺可以用來形成直接的鍵。大量的激活劑為本領(lǐng)域已知，并且適用于連接藥物和靶向部分。在其它實(shí)施方案中，細(xì)胞毒性藥物和靶向部分通過接頭基團(tuán)間接地彼此共價(jià)連接。這可以通過使用任意數(shù)量的本領(lǐng)域熟知的穩(wěn)定性雙官能試劑來完成，其中所述的雙官能試劑包括同官能和異官能的接頭(見，例如Pierce目錄和手冊(cè))。雙官能接頭的使用不同于激活劑的使用，前者導(dǎo)致連接部分存在于所得綴合物中，而后者在反應(yīng)中涉及的兩個(gè)部分之間導(dǎo)致直接的偶聯(lián)。雙官能接頭的作用可以是允許在兩個(gè)原本惰性的部分之間發(fā)生反應(yīng)。備選或額外地，可以對(duì)將成為反應(yīng)產(chǎn)物一部分的雙官能接頭進(jìn)行選擇以便其賦予綴合物一定程度上的構(gòu)象靈活性。備選或額外地，可以對(duì)雙官能接頭進(jìn)行選擇以便在藥物和靶向部分之間形成的鍵是可水解的(此類接頭的實(shí)例例如見美國專利號(hào)5,773,001、5,739,116和5,877,296)。當(dāng)水解耙向部分之后可以觀察到更高的藥物活性時(shí)，優(yōu)選使用此類接頭。將藥物從靶向部分(如抗體)上切下的示例性機(jī)制包括在溶酶體的酸性pH中水解(腙類、縮醛類和順烏頭酸酯樣酰胺類)、通過溶酶體酶(組織蛋白酶(capthepsins)和其它溶Sl^酶)的肽切割和二石克化物的還原作用。適宜綴合物的一個(gè)實(shí)例依賴于酰肼類和其它親核體與醛類的綴合，其中所述的醛類通過氧化天然存在于抗體上的碳7jc化合物而產(chǎn)生?？梢灾苽渚哂幸氲腶^基團(tuán)的含腙綴合物，其中所述羰基提供期望的藥物辨，放性質(zhì)。也可以制備具有接頭的綴合物，所述接頭在一端具二硫化物、中間具烷基鏈、并且在另一端具有肼衍生物。蒽環(huán)類是可以使用這項(xiàng)技術(shù)綴合于抗體上的細(xì)胞毒素的一個(gè)實(shí)例。含有非腙官能基團(tuán)的接頭有可能在溶酵體的酸性環(huán)境中斷裂。例如，綴合物可以從巰基反應(yīng)性接頭制備，其中所述接頭含有在細(xì)胞內(nèi)可被切開的非腙位點(diǎn)，例如酯、酰胺和縮醛/縮酮。喜樹M—種可以使用這些接頭綴合的細(xì)胞毒性劑。也可以使用由5-7元環(huán)酮制備、并且其中一個(gè)氧原子氧原子與用于抗體連接的接頭連接的縮酮。同樣，蒽環(huán)類為適合與這些接頭一起使用的細(xì)胞毒性劑的一個(gè)實(shí)例。另一個(gè)pH敏感類接頭的實(shí)例為具有與酰胺基并排的羧^團(tuán)的順烏頭酸酯。該羧酸加速酰胺在酸性溶酶體中的水解。也可以^使用具有幾種其它類型的結(jié)構(gòu)、可實(shí)現(xiàn)相似類型的水解速率加速作用的接頭。類美登素(maytansinoid)是可以4吏用在C-9結(jié)合的接頭進(jìn)行綴合的細(xì)胞毒性劑的一個(gè)實(shí)例。另一可能的藥物綴合物釋放方法為通過溶酶體酶的肽SI^水解。在一實(shí)例中，肽通過酰胺鍵結(jié)合至對(duì)氨基節(jié)基醇，隨后在節(jié)醇和細(xì)胞毒性劑之間形成氨基甲酸酯或碳酸酯。肽的斷裂導(dǎo)致該氨基千基氨基甲酸酯或碳酸酯的瓦解或自我消毀。使用這種策略的示例性細(xì)胞毒性劑包括蒽環(huán)類、紫杉烷類(taxans)、絲裂霉素C和auristatin類。在一實(shí)例中，酚也可以通過接頭而非氨基甲酸酯的瓦解而釋;故。在另一變體中，用二硫化物的還原來起始對(duì)巰基千基氨基曱酸酯或碳酸酯的瓦解。許多細(xì)胞毒性劑在水中的溶解性即使有也是非常小的，并且這將由于綴合物的聚集而限制藥物在綴合物上的裝載。一種克服該問題的方法是向接頭中加入增溶性基團(tuán)。可以使用從由PEG和二肽組成的接頭制備的綴合物，所述接頭包括具有結(jié)合至靶向部分(例如抗體)的PEG二酸、硫羥酸或馬來酰亞胺酸、二肽間隔區(qū)和與蒽環(huán)或倍癌霉素類似物的胺鍵合的酰胺鍵。另一實(shí)例為利用與細(xì)胞毒性劑通過二硫鍵結(jié)合并與抗體通過酰胺鍵結(jié)合的含有PEG的接頭所制備的綴合物。摻入PEG基團(tuán)的方法對(duì)克服藥物裝載中的聚集和限制可能是有利的。A.革巴向抗體在一些實(shí)施方案中，綴合物包含抗體作為乾向部分。這些類型的綴合物通常稱為免疫綴合物，其中具有放射性同位素作為藥物的綴合物稱為放射性免疫綴合物，并且具有化療劑作為藥物的綴合物稱為化學(xué)免疫綴合物。一般而言，用于這些目的的抗體可以是任何能夠結(jié)合特定表位的免疫球蛋白(即，完整的免疫球蛋白分子，免疫球蛋白分子的活性部分等)。該術(shù)語包含單克隆抗體和具有多表位特異性的抗體組合物(即多克隆抗體)。靶向抗體可以得自幾乎任何的哺乳動(dòng)物物種(例如小鼠、人類、靈長類、狗等)，并且可以通過本領(lǐng)域熟知的多種方法產(chǎn)生(例如經(jīng)雜交瘤產(chǎn)生的鼠源抗體、從轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)雜交瘤產(chǎn)生的人抗體等)?？梢杂脕硇纬稍诒景l(fā)明中有用的綴合物的抗體的實(shí)例包括單克隆抗體(mAb)，例如嵌合抗體、人源化抗體、靈長類源化的抗體、表面重塑的(resurfaced)抗體、人抗體及其生物學(xué)上的活性片段。如上文所述，術(shù)語抗體廣泛地用來指抗體分子和各種抗體衍生分子。此類從抗體衍生的分子通常包含至少一個(gè)來自重鏈或輕鏈可變區(qū)的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)，所述衍生分子包括例如Fab片段、F(ab，)2片段、Fd片段、Fabc片段、Sc抗體(單鏈抗體)、雙抗體(diabody)、單個(gè)抗體的單條輕鏈、單個(gè)抗體的重鏈、抗體鏈與其它分子間的嵌合融合物等分子。也可以在形成在本發(fā)明中有用的綴合物時(shí)使用具有對(duì)抗原的結(jié)合親合力、但不具有一個(gè)或多個(gè)傳統(tǒng)CDR的抗體模擬物。在一些實(shí)施方案中，綴合物的耙向抗體指向在增生性病癥例如癌癥中在靼細(xì)胞和/或組織上表達(dá)的一種或多種細(xì)胞表面抗原。指向靶細(xì)胞上的細(xì)胞表面抗原的特異抗體的實(shí)例包括但不限于抗CD22抗原的抗體，所述CD22抗原在大多數(shù)B細(xì)胞淋巴瘤上過量表達(dá)；G5/44，人源化形式的小鼠抗-CD22單克隆抗體；抗細(xì)胞表面抗原CD33的抗體，所述抗原在一些人骨髓瘤、尤其是急性髓細(xì)胞樣白血病中大量存在(見，例如美國專利申請(qǐng)?zhí)?004-0192900和2004-0082764，其中所述申請(qǐng)都在此處以其整體引入作為參考)；hP67.6，人源化形式的抗-CD33小鼠抗體(見，美國專利號(hào)5,773,001，其在此處以其整體引入作為參考)；抗PEM抗原的稱為mP67.6的抗體，所述抗原在許多上皮來源的腫瘤上存在(見，例如，I.D.Bemstein等，J.Clin.Invest"1987，79:1153-1159和I.D.Bernstein等，J.Imunol.，1992,128:867-881,所有文獻(xiàn)均整體并入此處作為參考)；以及抗LewisY糖抗原的并稱為hu3S193的人源化抗體，其中所述糖抗原在許多實(shí)體瘤中過量表達(dá)(見，例如美國專利號(hào)6,310,185，其中所述參考文獻(xiàn)在此處以其整體引入作為參考)。其它合適的抗體包括抗5T4癌胚抗原的抗體。5T4抗原是72kDa、高度糖基化的跨膜糖蛋白，其包含42kDa的非糖基化核心(Hole等人，Br.J.Cancer,1988，57:239-246;Hole等人,Int.J.Cancer,1990，45:179-184;WO89/07947;美國專利號(hào)5,869,053,其中每篇參考文獻(xiàn)都在此處以其整體引入作為參考)。5T4包括通過兩個(gè)富含亮氨酸的重復(fù)單位(LRR)和介于其間的親水區(qū)域表征的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，該細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域?yàn)榭梢杂糜诙ㄏ蛑委煹目山咏目乖?Myers等人，J.Biol.Chem.，1994，269:9319-9324)。其它的適宜抗體包括抗CD30抗原的抗體，所述CD30抗原在多種血液惡性胂瘤中過量表達(dá)。因?yàn)镃D30在正常組織中具有極低表達(dá)，所以其是有吸引力的癌癥治療耙標(biāo)。SGN-30是抗CD30抗體的實(shí)例，其已經(jīng)被證實(shí)可以誘導(dǎo)針對(duì)表達(dá)CD30的腫瘤細(xì)胞的直接抗癌活性(A.Forero等人，J.Clin.Oncol"2005:Vol.23，No.16S:6601)。此外，有一些抗細(xì)胞表面抗原的商品化抗體，例如利妥昔單抗(RituxanTM)和曲妥單抗(HerceptinTM),所述商品化抗體可以用作化療綴合物中的耙向部分。利妥昔單抗(RituxanTM)是用于治療多種B細(xì)胞淋巴瘤的嵌合性抗CD20抗體，曲妥單抗(HerceptinT"是用于治療乳腺癌的人源化抗Her2抗體。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，化療綴合物的靶向部分為抗CD22抗體、抗CD"抗體和抗LewisY抗體、抗CD30抗體或抗5T4抗體。B.細(xì)胞毒性藥物適當(dāng)?shù)募?xì)胞毒性藥物包括大量任意種類的對(duì)活細(xì)胞有毒性的物質(zhì)、分子、化合物、藥劑或因子。以綴合物形式向患者施用時(shí)，適宜的細(xì)胞毒性藥物與血小板減少癥相關(guān)聯(lián)。血小板減少癥可以至少部分地起因于藥物誘導(dǎo)的肝損害。備選或額外地，血小板減少癥可以至少部分地起因于藥物誘導(dǎo)的骨髓損傷。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解地，細(xì)胞毒性藥物可以是合成或天然的化合物、單個(gè)分子或者不同分子的復(fù)合物。適當(dāng)?shù)募?xì)胞毒性藥物可以屬于多種類型的化合物中的任何類型，包括但不限于小分子、肽、糖、類固醇、抗體、融合蛋白質(zhì)、反義多核苷酸、核酶、小干擾RNA和肽模擬物(peptidomimetics)等。當(dāng)細(xì)胞毒性藥物用于治療癌癥或癌性病癥時(shí)，其可以為下列類型的抗癌藥物烷化劑、抗代謝物藥物、抗有絲分裂抗生素、生物堿抗腫瘤劑、激素和抗激素藥、干擾素、非類固醇抗炎藥和各種其它抗腫瘤劑。適合在免疫綴合物中使用的藥物的實(shí)例包括紫杉烷類、美登素、CC-1065和倍癌霉素、加利車霉素和其它烯二炔類(enediynes)、以及auristatins。其它實(shí)例包括抗葉酸劑、長春花生物堿和蒽環(huán)類。在免疫綴合物中也可以使用植物毒素、其它生物活性蛋白質(zhì)、酶(即ADEPT)、放射性同位素和光敏劑、例如在光動(dòng)力學(xué)療法中采用的光敏劑。此外，綴合物可以使用二級(jí)載體例如脂質(zhì)體或聚合物作為細(xì)胞毒性劑來制備。在一些實(shí)施方案中，細(xì)胞毒性藥物屬于烯二炔類抗生素家族。作為一個(gè)家族，烯二炔類抗生素是目前為止發(fā)現(xiàn)的最有效的抗腫瘤劑。一些成員比臨床上使用的最有效的抗腫瘤抗生素之一阿霉素強(qiáng)1000倍(Y.S.Zhen等人,J.Antibiot，1989，42:1294-1298)。在一些實(shí)施方案中，細(xì)胞毒性藥物是烯二炔類抗生素家族的加利車霉素成員。加利車霉素最初分離自土壤樣吏生物棘狀小單胞菌(Micromonosporaechinosporassp.calichensis)的肉湯抽提物,其在篩選有效的DNA損傷劑時(shí)被檢測(cè)到(M.D.Lee等人，J.Am.Chem.Soc，1987，109:3464-3466;M.D.Lee等人，J.Am.Chem.Soc，1987,109:3466-3468;W.M.Maiese等人，J.Antibiot，1989,42:558-563;M.D.Lee等人，J.Antibiot"1989，42:1070-1087)。加利車霉素的特征在于通it^基鍵與*#鏈連接的復(fù)雜剛性二環(huán)烯二炔烯丙基三硫化物核心結(jié)構(gòu)。寡糖部分含有多個(gè)取代的糖衍生物和取代的四氫吡喃環(huán)。已經(jīng)報(bào)道，加利車霉素的含有烯二炔的核心(或糖苷配基)和糖部分在這些分子的生物學(xué)活性中起不同作用。不期望受任何特定理論的束縛，我們注意到，通常認(rèn)為核心部分?jǐn)嗔袲NA，而加利車霉素的f^t部分充當(dāng)識(shí)別和傳遞系統(tǒng)并將藥物引導(dǎo)至藥物可以在其中錨定自身的雙鏈DNA小溝。一旦定位在DNA小溝中后，烯二炔核心進(jìn)行電子重排(Bergman環(huán)化)以形成暫時(shí)的1，4-苯型雙自由基。雙自由基中間體的形成可以通過存在還原劑例如NADPH或二硫蘇糖醇來觸發(fā)。雙自由基物質(zhì)通過促ii^脫氧核糖上分離氫原子而提供DNA斷裂反應(yīng)的熱動(dòng)力學(xué)驅(qū)動(dòng)力。所得以脫氧核糖碳為中心的自由基與分子氧的反應(yīng)起始導(dǎo)致單鏈和雙鏈DNA斷裂的過程("EnediyneAntibioticsasAntitumorAgents",Doyle和Borders,1995，Marcel國Dekker:NewYork;N.Zein等人，Science,1988，240:1198-1201;N.Ikemoto等人，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，1995,92:10506-10510;A.G.Myers等人，J.Am.Chem.Soc，1994，116:1255-1271:M.D.Lee等人，Ace.Chem.Res.，1991，24:235-243;Y.Xu等人，Biochemistry,1997，36:14975-14984)。雙鏈DNA斷裂是細(xì)胞通常不可修復(fù)或不能輕易修復(fù)的一類損害、并且絕大多數(shù)是致死的?；诨瘜W(xué)和生物學(xué)特性，幾種加利車霉素類似物已經(jīng)作為可能的抗腫瘤劑在臨床前模型中進(jìn)行了測(cè)試。由于延遲的毒性限制了治療的治療劑量范圍，所以一直未將其研發(fā)為單一藥劑療法。然而，其效力使它們?cè)诰Y合物靶向的化學(xué)療法中尤其有用，在此，綴合物靶標(biāo)表達(dá)上的局限性可能要求高效力來達(dá)成療效(C.Liu和R.V.J.Chri，Exp.Opin.Invest.Drugs,1997,6:169-172;R.V,J.Chari等人，CancerRes.，1995，55:4079-4084)。因此，在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，化學(xué)療法包含抗體-加利車霉素綴合物。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語"加利車霉素"可以指已知為加利車霉素的抗細(xì)菌和抗腫瘤劑家族的任何成員，例如在美國專利號(hào)4,970,198和5，108，912(在此處都以其整體引入作為參考)中所述的?？梢圆捎眉永嚸顾氐念愃莆锘蜓苌?，例如美國專利號(hào)5,079,233(在此處以其整體引入作為參考)中所述的N-?；苌铩⒓永嚸顾氐亩?，化物類似物(如美國專利號(hào)5,606,040和5,770,710中所述，在此處都以其整體引入作為參考)、二氫衍生物(如美國專利號(hào)5，037，651中所述，在此處以其整體引入作為參考)和N-乙?；苌?如美國專利號(hào)5，079，233中所述，在此處以其整體引入作為參考)。已經(jīng)制備了一些抗體-加利車霉素綴合物，并測(cè)試了其抗腫瘤特性(L.M.Hinmam等人，CancerRes"1993，53:3336-3342;P.R.Hamann等人，Bioconj.Chem.,2005，16:346-353;N.K.Damle和P.Frost,Curr.Opin.Pharmacol.,2003，3:386-390)。在一些實(shí)施方案中，抗體-加利車霉素綴合物可以包括在本發(fā)明的藥物組合物中或者用在本發(fā)明的治療方法中；此類綴合物包括美國專利號(hào)5，773，001、5,739,116、5,712,374、5,714,586和5,877,296、PCT申請(qǐng)WO03/092623所述的綴合物，其中所述文獻(xiàn)都在此處以其整體引入作為參考。在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，抗體-加利車霉素綴合物為CMC-544。CMC-544靶向B淋巴樣惡性腫瘤表達(dá)的CD22。CMC-544包含通過酸不穩(wěn)定性4-(4，-乙?；窖趸?丁酸接頭共價(jià)連接于N-乙?；鶄€(gè)加利車霉素二甲基酰肼(CalichDMH)上的人源化lgG4抗-CD22單克隆抗體(mAb)，G5/44。CMC-544可以例如如J.F.DiJoseph等人，Blood,2004，103:1807-1814和美國專利申請(qǐng)?zhí)?004-0082764A1和2004-0192900A1所述地進(jìn)行制備，其中所述文獻(xiàn)都在此處以其整體引入作為參考。在其它實(shí)施方案中，抗體-加利車霉素綴合物為美國專利申請(qǐng)?zhí)?0/080,587(在此處以其整體引入作為參考)所述的CMD-193。CMD-193是共價(jià)連接于抗LewisY抗體G193的N-乙?；?加利車霉素二甲基酰肼，其中加利車霉素綴合物的平均裝載量為每摩爾抗體大約5摩爾至大約7摩爾加利車霉素，并且綴合物的低綴合級(jí)分(LCF)低于大約10%。在其它實(shí)施方案中，抗體-加利車霉素綴合物為MYLOTARG,其也稱作CMA-676、CMA或吉姆單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin)(見，例如E丄.Sievers等人，Blood,1999，Blood,93:3678-3584和美國專利號(hào)5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5，773，001、5,877,296和美國專利申請(qǐng)?zhí)?004-0152632，其中所述文獻(xiàn)都在此處以其整體引入作為參考)。MYLOTARG⑧目前得到批準(zhǔn)用于治療老年患者中的急性髓細(xì)胞樣白血病。綴合物由抗CD33的抗體組成，其中所述抗體通過可酸水解的接頭與加利車霉素結(jié)合。在綴合中使用半合成的N-乙?；鶄€(gè)加利車霉素的二石克化物類似物(美國專利號(hào)5,606,040和5，770，710)。在其它實(shí)施方案中，抗體-加利車霉素綴合物為CME-548(見，例如美國專利申請(qǐng)?zhí)?1/221,902(在此處以其整體引入作為參考))。在其它一些實(shí)施方案中，細(xì)胞毒性藥物屬于烯二炔類抗生素家族的埃斯波霉素。埃斯波霉素已經(jīng)在疣孢馬杜拉放線菌(Actinomaduravcrrucosospora)的培養(yǎng)物中得到鑒定(M.Konishi等人，J.Antibiot，1985，38:1605-1609)，并且已有報(bào)道說明了其結(jié)構(gòu)(J.Golik等人，J.Am.Chem.Soc，1987，109:3461-3462;J.Golik等人，J.Am.Chem.Soc，1987，109:3462-3464)。對(duì)這些分子產(chǎn)生細(xì)胞毒性的機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)所#制與加利車霉素類似、并且涉及導(dǎo)致單鏈和雙鏈DNA斷裂的雙自由基物質(zhì)的參與(B.H.Long等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1989，86:2-6)。在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，化療綴合物為抗體-埃斯波霉素綴合物。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語"埃斯波霉素"可以指本領(lǐng)域已知的埃斯波霉素家族的抗細(xì)菌和抗腫瘤劑的4壬何成員；也可以采用此類埃斯波霉素的類似物或衍生物(見，例如美國專利號(hào)4,675,187、4,539,203、4,554,162和4,837,206，在此處都以其整體引入作為參考)。m.白細(xì)胞介素ii本發(fā)明提供施用白細(xì)胞介素-ll的方法和包含白細(xì)胞介素-ll(IL-ll)的藥物組合物。白細(xì)胞介素-ll是生長因子家族成員，所述家族包括生長激素、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和其它生長因子。IL-11也是細(xì)胞因子家族成員，所述家族包括IL-6、白血病抑制因子(LIF)、制瘤素M(OSM)和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)，它們均通過共同受體亞基，gpl30傳遞信號(hào)(S.Neben和K.Turner,StemCells,1993,11:156-162)。IL-11由骨^&質(zhì)細(xì)胞天然生成，是促血小板生成生長因子，該因子與其它因子聯(lián)合刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞的增殖、并誘導(dǎo)其成熟，進(jìn)而導(dǎo)致血小板產(chǎn)生增加。一般而言，本發(fā)明的方法和組合物利用活性形式的IL-11,并且通常這種活性形式基本不與其它哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)性物質(zhì)結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明使用的白細(xì)胞介素-11(或IL-11)通常為分離的蛋白，其包含野生型或突變的IL-11的完整多肽序列或其活性片段。如果例如(a)蛋白質(zhì)或多肽作為表達(dá)載體的一部分的表達(dá)產(chǎn)物存在于宿主細(xì)胞中、或(b)蛋白質(zhì)或多肽與非其天然連接的蛋白質(zhì)或化學(xué)部分連接、或者(c)蛋白質(zhì)或多肽天然不存在，那么鑒于其起源和操作可以認(rèn)為該蛋白質(zhì)或多肽是分離的。備選或額外地，分離的多肽或蛋白質(zhì)可以是通過手工生產(chǎn)或制備(包括通過化學(xué)合成)的多肽或蛋白質(zhì)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，野生型多肽或蛋白質(zhì)具有天然存在的正常Jl&酸序列，而突變的多肽或蛋白質(zhì)具有與野生型在大多數(shù)位置上相同但在確定位置上包括一個(gè)或多個(gè)差異(例如，M酸替換、添加、缺失、變化或其組合)的M酸序列。突變體可以具有不止一個(gè)差異，但如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解地，其保持與野生型的總體序列的相似性。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明使用的IL-11具有天然存在的人IL-11或其它哺乳動(dòng)物(例如，小鼠、大鼠、兔子、猴子、狗、貓、豬、牛和馬等)的IL-ll的序列。鼠白細(xì)胞介素-11的分子克隆和表征已由J.C.Norris等人(Exp.Hematol.，1996，24:1369-1376，在此處以其整體引入作為參考)進(jìn)行了報(bào)道。IL-11多肽的靈長類(健康的食蟹猴)和人克隆的cDNA序列和氨基酸序列(單字母編碼)可以在美國專利號(hào)5，371，193、5,700,664、5,854,028和6,066,317(在此處都以其整體引入作為參考)中找到。靈長類的核苷酸序列包含1100個(gè)>^^"，其中包括72個(gè)堿基的5，非編碼序列和431個(gè)堿基的3'非編碼序列。人核苷酸序列相似地含有單個(gè)具有597個(gè)核苷酸的長閱讀框。靈長類和人類IL-ll蛋白質(zhì)兩者都具有大約19,000道爾頓的分子量、178個(gè)氨基酸長、并且為非糖基化的。編碼靈長類或人IL-ll的多核苷酸已在美國專利號(hào)5，215,895(在此處以其整體引入作為參考)中公開。因此，在一些實(shí)施方案中，包括在本發(fā)明藥物組合物中或用于本發(fā)明的治療方法的IL-ll包含鼠IL-ll。在其它實(shí)施方案中，IL-ll包含靈長類IL-ll。在再其它實(shí)施方案中，IL-ll包含人IL-ll。在一些實(shí)施方案中，所用IL-11蛋白質(zhì)的類型與靶物種(即進(jìn)行IL-11治療的個(gè)體物種)的匹配。例如，在一些實(shí)施方案中，在用于人的組合物和治療方法中使用人IL陽ll。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物和方法中使用的IL-ll的M^f列與天然存在的IL-11(例如，與在上文引用的參考文獻(xiàn)中公開和/或在已建立的數(shù)據(jù)庫例如GenBank、SwissProt等中列出的一或多個(gè)序列)充分同源。一般而言，如果多肽或蛋白質(zhì)與天然IL-11具有至少35%的總體序列同一性，那么就認(rèn)為其與天然存在的IL-11充分同源。在一些實(shí)施方案中，序列同一性為至少40%、60%、80%、卯％、95%、96%、97%、98%、99%或更高。對(duì)兩條M酸序列百分?jǐn)?shù)同源性或同一性的計(jì)算可以通過為最佳比較目的而比對(duì)這兩條序列(例如，可以在第一和第二^tj^酸序列之一或兩者中引入空位(gap)來進(jìn)行最佳比對(duì)，并且為了比較目的可以忽略非同源序列)來進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，為了比較目的而比對(duì)的參考序列長度至少為該參考序列的長度的30%、40%，、60%、80%、90%、95%或更長，例如96%、97%、98%、99%或100%。然后比較對(duì)應(yīng)^J^酸位置的氨基酸殘基。當(dāng)?shù)谝粋€(gè)序列的位置與第二個(gè)序列的相應(yīng)位置由相同的M酸殘基占據(jù)時(shí)，那么這兩個(gè)分子在那個(gè)位置上為同一的(或同源的)。兩個(gè)序列之間的百分?jǐn)?shù)同一性是序列共有的相同位置數(shù)量的函數(shù)，其中考慮進(jìn)行兩序列最佳比對(duì)而需要引入的空位數(shù)和每個(gè)空位的長度。兩序列間的序列比較和百分?jǐn)?shù)同一性的確定可以用數(shù)學(xué)算法完成。例如，兩M酸序列間的百分?jǐn)?shù)同一性可以使用并入GCG軟件包GAP程序(在http:〃www.gcg.com可得)中的Needleman和Wunsch算法(J.Mol.Biol.，1970，48:444-453)確定，其中使用Blossum62矩陣或PAM250矩陣、和16、14、12、10、8、6或4的空位權(quán)重、以及l(fā)、2、3、4、5或6的長度權(quán)重。兩M酸序列間的百分?jǐn)?shù)同一性也可以使用并入ALIGN程序(版本2.0)中的Meyers和Miller算法(CABIOS,1989,4:11-17)進(jìn)行確定,其中使用PAM120權(quán)重殘基表、12的空位長度罰分和4的空位罰分。與天然存在的IL-llM酸序列相比，充分同源的序列可以包括對(duì)一個(gè)或多個(gè)所選氨基酸殘基的保守性替換、添加、變化或缺失中的一種或多種。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解地，保守性替換通常是與相應(yīng)參考?xì)埢谖锢砘蚬δ苌舷嗨频奶鎿Q，例如具有相似大小、形狀、電荷、化學(xué)性質(zhì)，包括形成共價(jià)鍵或氫鍵的能力等。在一些實(shí)施方案中，保守性替換為滿足由Dayhoff等人("AtlasofProteinSequenceandStructure",1978，Nat.Biomed.Res.Foundation,Washington,DC,Suppl.3，22:354-352)定義的"可接受點(diǎn)突變"標(biāo)準(zhǔn)的替換。對(duì)單個(gè)殘基或殘基集合進(jìn)行這些替換、插入或缺失的技術(shù)為本領(lǐng)域熟知(見，例如美國專利號(hào)4，518，584)。本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，用在本發(fā)明組合物和方法中的IL-ll的氨基酸序列是IL-ll的天然序列的活性片段、或與天然存在的IL-ll序列充分同源的序列的活性片段。IL-ll的活性片段通常具有與IL-ll相同或充分同源、但包含比全長蛋白質(zhì)少的氨基酸的序列，并且該序列保持了阻斷血小板減少癥、肝損害和/或肝損害相關(guān)炎癥的能力。具體地，對(duì)本發(fā)明目的而言，IL-ll的活性片段可以為當(dāng)向個(gè)體施用時(shí)保持預(yù)防、減慢、減輕或阻止血小板減少癥的能力；預(yù)防、減^_、減輕或阻止肝損害的能力；限制肝損害相關(guān)炎癥的能力或其任意組合的片段。一般地，活性片段可以包含具有活性的全長蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域或基序?；钚云慰梢允抢玳L10、25、50、100、150、175、177、178、180、185、190、195、200或更多氨基酸的多肽，。當(dāng)應(yīng)用于IL-ll時(shí)，術(shù)語"活性片段"指的是任何包含與天然存在的IL-ll充分同源或從天然存在的IL-ll衍生的M酸序列的肽，所述肽包括少于全長蛋白質(zhì)的氨基酸、并且當(dāng)向個(gè)體施用時(shí)保持預(yù)防、減慢、減輕或阻止血小板減少癥的能力、預(yù)防、減慢、減輕或阻止肝損害的能力、限制肝損害相關(guān)炎癥的能力或其任意組合。IL-ll的特定活性片段具有與天然存在的IL-ll的部分M酸序列基^目同的M酸序列。此類基;M目同的序列含有顯著數(shù)量的(i)與比對(duì)的氨基酸殘勤目同、或(ii)保守地替換所比對(duì)氨基酸殘基的氨基酸殘基，由此其包括IL-ll的相關(guān)結(jié)構(gòu)域和/或功能活性。例如，含有如下共同結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列可以U^4目同的，其中所述的共同結(jié)構(gòu)域與IL-ll的相關(guān)結(jié)構(gòu)域顯示至少約60%或65%的同一性、至少75%的同一性或至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的同一性。用于本發(fā)明組合物和方法的白細(xì)胞介素-11可以通過任意適當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得。本領(lǐng)域熟知產(chǎn)生多肽或蛋白質(zhì)的方法。例如，IL-11可以作為均質(zhì)蛋白質(zhì)從分泌其的哺乳動(dòng)物細(xì)胞系中純化獲得；或者其可以化學(xué)合成。備選地，白細(xì)胞介素-ll可以用重組技術(shù)來生產(chǎn)從而能大量產(chǎn)生純的、有活性的、可用于治療應(yīng)用的IL-11(如美國專利號(hào)5,215,895、5，31，193、5,700,664、5,854,028和6,066,317中所述，在此處都以其整體引入作為參考)。例如，包括在本發(fā)明藥物組合物中或用在本發(fā)明治療方法中的IL-ll可以通過重組DNA方法在宿主細(xì)胞中產(chǎn)生。宿主細(xì)胞可以是哺乳動(dòng)物或非哺乳動(dòng)物細(xì)胞。合適的哺乳動(dòng)物細(xì)胞包括但不限于非人類哺乳動(dòng)物組織培養(yǎng)細(xì)胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞、猴COS細(xì)胞和小鼠成纖維NHI3T3細(xì)胞、以;S^A組織培養(yǎng)細(xì)胞、例如HeLa細(xì)胞、HL-60細(xì)胞、腎293細(xì)胞和表皮S431細(xì)胞。非哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞包括細(xì)菌細(xì)胞，例如大腸桿菌(Escherichiacoli)、枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)的減毒林等；酵母細(xì)胞，例如釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)、克魯維酵母(Kluyveromyces)菌林、假絲酵母(Candida)，或者任何能夠表達(dá)蛋白質(zhì)的酵母菌林；昆蟲細(xì)胞，例如草地貪夜蛾(Spodopterafrugiperda)。在一些實(shí)施方案中，包括在本發(fā)明藥物組合物中或者用在本發(fā)明治療方法中的IL-ll可以為通過重組DNA方法在大腸桿菌(E.coli)中產(chǎn)生的人IL-ll。通過這種方法產(chǎn)生的蛋白質(zhì)為177個(gè)氨基酸長，并且與178個(gè)氨基酸長度的天然IL-ll的區(qū)別僅在于缺少Jl&末端的脯氨酸殘基。未發(fā)現(xiàn)這種變化會(huì)導(dǎo)致體外或體內(nèi)生物活性上可測(cè)定的差異(美國專利號(hào)6,066,317)。通過這種方法產(chǎn)生的重組人IL-ll稱為奧普瑞白介素(Oprelvekin)(S.V.Sitaraman和A.T.Gewirtz，Curr.Opin.Invest.Drugs,2001，2:1395-1400)。奧普瑞白介素(Oprelvekin)是迄今為止第一個(gè)和僅有的商品化血小板生長因子NEUMEGA⑧(Wyeth)的活性成份。1997年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧普瑞白介素用于在患有非髓細(xì)胞惡性腫瘤的易感患者中在骨髓抑制性化療后預(yù)防嚴(yán)重的血小板減少癥和減少血小板輸注需求，(J.A.Kaye，StemCells,1996，14Suppl.1:256-260)。NEUMEGA⑧(Oprelvekin)能夠幫助預(yù)防由化療引起的漸進(jìn)性血小板數(shù)量降低。尤其是，用NEUMEGA⑧治療可以幫助癌癥患者按時(shí)地接受其計(jì)劃劑量的化療(PDOT)，從而避免劑量減少和劑量延遲，并且可以幫助降低對(duì)血d、板輸注的需求。￡11]>1￡0人@(<^^1￥6^11)也顯示在具有血細(xì)胞生成缺陷的動(dòng)物模型中有效的血小板生成活性，其中所述動(dòng)物模型包括中度至重度骨髓抑制的小鼠和非人靈長類。在這些模型中，￡111\1￡0入@與對(duì)照相比提高了血小板的最低值、并促進(jìn)了血小板的恢復(fù)。IV.治療方法在一方面，本發(fā)明涉及用于處理藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥的方法和/或系統(tǒng)，其中所#小板減少癥包括至少部分起因于藥物誘導(dǎo)的肝損害的血小板減少癥和至少部分起因于藥物誘導(dǎo)的骨髓損傷的血小板減少癥。具體而言，本發(fā)明提供了減緩血小板減少癥(即預(yù)防、減輕、減慢或阻止血小板減少癥)的方法和/或系統(tǒng)。一般地，預(yù)防方法旨在延緩或預(yù)防醫(yī)學(xué)病癥的發(fā)作。在此類方法中，治療通常在病癥發(fā)作之前施用來起預(yù)防作用。一般地，治療方法旨在(l)減慢或阻止醫(yī)學(xué)病癥的癥狀的逸艮、加重或惡化；(2)使一種或多種病癥癥狀好轉(zhuǎn)；和/或(3)治愈病癥。在此類方法中，治療典型地在病癥起始后施用來起治療作用。本發(fā)明的方法包括步驟向需要其的個(gè)體施用治療有效量的白細(xì)胞介素-11。接受本發(fā)明治療的合適個(gè)體或者對(duì)象包括受或會(huì)受疾病或病癥(例如，血小板減少癥、肝損害或骨髓損傷)折磨的、或?qū)υ摷膊』虿“Y易感的人或其它哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬、羊、馬或靈長類)，但他們可以患有或不患有該疾病或病癥、或者該疾病或病癥的癥狀。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體有時(shí)為人類患者。本發(fā)明的方法通常涉M用治療有效量的特定藥劑。治療有效量U以在組織、系統(tǒng)或個(gè)體中實(shí)現(xiàn)(原則上，對(duì)于具有相似特征的個(gè)體，所述特征為例如物種、體型、大小、疾病或病癥程度、癥狀程度或類型、應(yīng)答史和/或總體健康)預(yù)期生物學(xué)或醫(yī)藥反應(yīng)或治療益處的數(shù)量。例如，期望的反應(yīng)可以包括一種或多種下列反應(yīng)延緩或預(yù)防醫(yī)學(xué)狀況、疾病或病癥的發(fā)作，減慢或阻止病癥癥狀的選艮、加重或惡化，使病癥癥狀好轉(zhuǎn)，以及治愈病癥。治療有效量的化療劑一般為足以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的延緩、降低或改善腫瘤進(jìn)程的數(shù)量。IL-ll的治療有效量可以根據(jù)期望的反應(yīng)而不相同。例如，有效預(yù)防血小板減少癥的IL-ll數(shù)量可以不同于有效治療血小板減少癥的IL-11數(shù)量，并且不同于預(yù)防或治療肝損害或骨髓損傷的數(shù)量。相似的，有效預(yù)防由第一種藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥的IL-ll數(shù)量可以不同于有效預(yù)防由第二種不同藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥的IL-ll數(shù)量，等。也應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)施用治療劑的組合時(shí)，組合中需要的任何單個(gè)藥劑的量可能不同于相同藥劑單獨(dú)完成其療效時(shí)所需的量。在一些情況中，組合中所用治療劑之間的協(xié)同作用可以減少所需要的量；在其它情況中，抑制性相互作用可以增加所需數(shù)量。因此，一般而言，藥劑組合的治療有效量可以使用不同絕對(duì)量的這些藥劑，而非由各藥劑的單獨(dú)治療有效量組成。本發(fā)明的方法可以用于預(yù)防血小板減少癥的發(fā)作(例如，在進(jìn)行或?qū)⑦M(jìn)行下列治療的個(gè)體中，其中所述治療涉及施用則導(dǎo)致或可能導(dǎo)致血小板減少癥的治療綴合物)。備選地，本發(fā)明的方法可以用來治療血小板減少癥(例如在已接受或正在接受下列治療的個(gè)體中，其中所述治療涉及施用則導(dǎo)致血小板減少癥的治療綴合物)。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)不同哺乳動(dòng)物物種可能將不同的血小板數(shù)量作為血小板減少癥的診斷依據(jù)。在人類中，循環(huán)血中的血小板數(shù)量正常在每毫升血液1.50至4.00億之間(或150-400x109/L)。用于診斷血小板減少癥(或評(píng)估本發(fā)明治療方法的效果)的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。細(xì)胞計(jì)數(shù)分析可以通過人工在顯微鏡下觀察用患者血液樣品制備的栽玻片來進(jìn)行，或者通過自動(dòng)分析儀(例如CoulterModelS-plusinstrument)自動(dòng)進(jìn)行。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)通常提供血液中存在的不同細(xì)胞(包括血小板)的濃度信息。A.肝損害本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供了向患有或易患起因于藥物誘導(dǎo)的肝損害的血小板減少癥的個(gè)體施用的方法和組合物。如果個(gè)體已經(jīng)診斷為具有肝損害(例如，已經(jīng)測(cè)試并發(fā)現(xiàn)患有肝損害)、被懷疑患有肝損害(例如，出現(xiàn)一種或多種肝損害的指示性癥狀，具有一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素，或者正在進(jìn)行肝損害篩選)、臨床上已知為具有患肝損害的趨勢(shì)(例如具有肝損害病史)、或者已經(jīng)接受、正在接受或即將接受涉及施用將導(dǎo)致肝損害的治療劑的治療，那么該個(gè)體患有肝損害或?qū)Ω螕p害易感。先前已進(jìn)行肝損害治療的個(gè)體也可以4皮i人為患有肝損害或?qū)Ω螕p害易感。肝損害可以包括任何由特定因素(例如綴合物)或因素的組合造成的肝臟損傷、缺陷或功能障礙。例如，肝損害包括但不限于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的退化或壞死、枯否細(xì)胞和白細(xì)胞等的動(dòng)員、浸潤和激活、肝腫大、肝組織纖維化、以及任何起因于該損害的生物學(xué)反應(yīng)或病癥(包括但不限于炎癥和脾腫大)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和藥物組合物用于預(yù)防或治療引起血小板減少癥的藥物誘導(dǎo)的肝損害。例如，本發(fā)明的方法和藥物組合物可以用于預(yù)防藥物誘導(dǎo)的肝損害的發(fā)作(例如，在接受下列治療的個(gè)體中，其中所述治療涉及施用則導(dǎo)致肝損害的綴合物)。備選或額外地，本發(fā)明的方法和藥物組合物可以用于治療藥物誘導(dǎo)的肝損害(例如，在接受下列治療的個(gè)體中，其中所述治療涉及施用則導(dǎo)致肝損害的綴合物)。肝損害可以根據(jù)已確立的技術(shù)進(jìn)fr^斷。例如，肝損害通常用一組設(shè)計(jì)來提供個(gè)體肝臟狀況信息的臨床生化實(shí)驗(yàn)室血液試驗(yàn)來進(jìn)行診斷。由于肝臟產(chǎn)生機(jī)體大部分的血槳蛋白質(zhì)，所以測(cè)定血液中總蛋白的量和/或白蛋白(總蛋白的主要成分，并且是由肝臟特異產(chǎn)生的蛋白質(zhì))的量可以提供關(guān)于肝功能狀況的信息。當(dāng)肝臟受到損害時(shí)，其可能無法產(chǎn)生凝血因子可測(cè)定凝血酶原時(shí)間來診斷由肝損害引起的凝血病癥，通常是出血。也可測(cè)定血清膽紅素濃度以指示患者肝臟狀況。膽紅素是從衰老紅細(xì)胞的破壞(以及其它來源)產(chǎn)生的主要分解產(chǎn)物。其通過肝臟從血液中清除，通過稱為綴合(conjugation)的過程進(jìn)行化學(xué)修飾，分泌it^膽汁，it^腸，并在一定程度上從腸中重吸收。許多不同的肝臟疾病和病癥可以造成血清膽紅素濃度升高。也可以進(jìn)4亍血液測(cè)試來測(cè)定一種或多種下列成分，即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)。ALT是存在于肝細(xì)胞中的酶。當(dāng)肝細(xì)胞受到損害時(shí)，其將這種酶泄漏進(jìn)入血液，在此可以對(duì)該酶進(jìn)行測(cè)定。在急性肝損害例如病毒性肝炎或?qū)σ阴酚超劑量中，ALT急劇上升。升高通常測(cè)定為是正常上限(ULN)的倍數(shù)。ALP是存在于肝臟膽管襯里細(xì)胞中的酶。如果在膽管中存在阻塞(例如膽結(jié)石)，那么血漿中的ALP水平將升高。AST與ALT相似，其是另一種與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的酶、在急性肝損害中上升。GGT是其水平可以因甚至輕微的、亞臨床水平的肝臟功能障礙而升高的酶。31備選或額外地，這些診斷肝損害的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)可以用來評(píng)估本發(fā)明方法的效果。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，肝損害與炎癥相關(guān)(即包括、伴隨或?qū)е卵装Y)。炎癥是成年組織損傷和身體最初嘗試治愈自身的自然結(jié)果。在炎癥早期，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被吸引至損傷/損害部位。一旦激活，它們就通it^C氧性呼吸爆發(fā)來產(chǎn)生大量活性氧物質(zhì)(ROS)。這些細(xì)胞產(chǎn)物的一個(gè)目的是破壞已損害的組織、殺死^yV的生物、并預(yù)防感染。盡管有這些有利效果，但長期產(chǎn)生高水平的ROS^損害愈合、并造成嚴(yán)重的額外組織損傷和惡化。本發(fā)明的方法和藥物組合物可以用于預(yù)防或限制與藥物誘導(dǎo)的肝損害相關(guān)的炎癥。例如，本發(fā)明的方法和藥物組合物可以用來限制在施用引起肝損害的綴合物之后原本將觀察到的炎癥的范圍或程度。炎癥的范圍和/或本發(fā)明方法和組合物對(duì)炎癥的效果可以使用本領(lǐng)域已知的多種適宜試驗(yàn)中的任一種進(jìn)行評(píng)估。此類試驗(yàn)包括測(cè)定紅細(xì)胞沉降速率(ESR)的測(cè)定法，所述測(cè)定法是篩選機(jī)體中任何炎癥過程的方便方法；測(cè)定C-反應(yīng)性蛋白質(zhì)(CRP，應(yīng)答損傷時(shí)其在肝臟中的產(chǎn)生增加多達(dá)4倍)的測(cè)定法；和測(cè)定中性粒細(xì)胞數(shù)量的測(cè)試法。B.骨髓損傷本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及向患有起因于藥物誘導(dǎo)的骨髓損傷的血小板減少癥或?qū)υ撗“鍦p少癥易感的個(gè)體施用的方法和組合物。如果個(gè)體已經(jīng)診斷為骨髓損傷(例如，已經(jīng)測(cè)試并發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為骨髓損傷、缺陷或功能障礙)、被懷疑為患有骨髓損傷(例如，呈現(xiàn)一種或多種骨髓損傷的癥狀)、或者已經(jīng)接受、正在接受或即將接受涉及施用則導(dǎo)致骨髓損傷的綴合物的治療，那么該個(gè)體就可能患有骨髓損傷或?qū)撬钃p傷易感。骨髓損傷可以包括任何由導(dǎo)致血小板產(chǎn)生減少或缺陷的特定因素(例如綴合物)或因素的組合造成的骨髓損害、缺陷或功能障礙。例如，骨髓損傷包括但不限于巨核細(xì)胞的退化或壞死、巨核細(xì)胞產(chǎn)生受抑制、以及造成不利于血小板從巨核細(xì)胞產(chǎn)生的環(huán)境的骨髓變化或損害。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和藥物組合物用于預(yù)防或治療導(dǎo)致血小板減少癥的藥物誘導(dǎo)的骨髓損傷。例如，可將本發(fā)明方法和藥物組合物用于預(yù)防藥物i秀導(dǎo)的骨髓損傷(例如，在將接受下列治療的個(gè)體中，其中所述治療涉及施用則導(dǎo)致骨髓損傷的綴合物)或治療藥物誘導(dǎo)的骨髓損傷(例如，在已接受下列治療的個(gè)體中，其中所述治療涉及施用則導(dǎo)致骨髓損傷的綴合物)。骨髓損傷可以根據(jù)已確立的技術(shù)進(jìn)^~珍斷。例如，骨髓損傷可以通過在骨髓穿刺或活檢材料中評(píng)估殘留類紅細(xì)胞的細(xì)胞構(gòu)成(cellutarity)和形態(tài)進(jìn)行診斷。骨髓活性也可以通it^射顯影法或成〗象法進(jìn)行測(cè)定，其中包括核磁共振成像(MRI)和正電子發(fā)射斷層掃面(PET)。C.個(gè)體的選擇在一些實(shí)施方案中，適宜接受根據(jù)本發(fā)明的治療的個(gè)體包括患有藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥的個(gè)體；臨床上已知為具有患藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥趨勢(shì)的個(gè)體；已經(jīng)接受、正在接受或即將接受施用則導(dǎo)致血小板減少癥的綴合物治療劑治療的個(gè)體。適宜個(gè)體可以在先前接受或未接受過對(duì)該病癥的傳統(tǒng)性治療。在施用本發(fā)明療法或組合物之前，可以使用一種或多種上文所述方法檢查個(gè)體是否有血小板減少癥、肝損害、炎癥和/或骨髓損傷。相同或類似的方法可以用來測(cè)定本發(fā)明療法/藥物組合物對(duì)個(gè)體的效果?；加谢蛞谆妓幬镎T導(dǎo)的血小板減少癥的個(gè)體可以患有癌癥或者癌性病癥。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體的血小板減少癥至少部分起因于化療綴合物誘導(dǎo)的肝損害。備選或額外地，血小板減少癥至少部分起因于化療綴合物誘導(dǎo)的骨髓損傷。一般地，癌癥或癌性病癥指的是或者描述的是哺乳動(dòng)物中典型特征為不受調(diào)節(jié)的細(xì)胞生長的生理病癥。癌癥的實(shí)例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚細(xì)胞瘤、肉瘤和白血病。更加具體地，此類癌癥的實(shí)例包括鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、食管/口腔癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、骨癌、腎癌、髓性、淋巴細(xì)胞、髓細(xì)胞和淋巴母細(xì)胞白血病和頭頸癌，等等。在一些實(shí)施方案中，適合接受本發(fā)明療法和/或藥物組合物的個(gè)體包括患有或易患血小板減少癥的癌癥患者。此類癌癥患者可以包拾珍斷為癌癥(例如，經(jīng)測(cè)試并發(fā)現(xiàn)患有癌癥)的個(gè)體、懷疑患有癌癥(例如，呈現(xiàn)一種或多種癌癥指示性癥狀，具有一種或多種危險(xiǎn)因素，或者正進(jìn)行癌癥篩檢)的個(gè)體。備選或額外地，癌癥患者可以包括先前已進(jìn)行癌癥治療的個(gè)體。D.劑量和施用根據(jù)本發(fā)明方法施用IL-ll(和/或其它藥劑)可以由在一段時(shí)間內(nèi)的單劑或多劑組成。在施用CMC-544之前施用白細(xì)胞介素-ll導(dǎo)致預(yù)防CMC-544相關(guān)的肝損害和血小板減少癥(見實(shí)施例1)、并且減少CMC-544相關(guān)的炎癥(見實(shí)施例2)。因此，在一些實(shí)施方案中，在施用引起血小板減少癥的綴合物之前施用IL-ll。備選或額外地，IL-11可以在施用綴合物的同時(shí)、和/或在施用綴合物之后施用。本發(fā)明的施用可以以任何方便的方式執(zhí)行，例如通過注射(皮下、靜脈、肌內(nèi)或皿內(nèi)等)或經(jīng)口施用。依賴于施用途徑，可以根據(jù)體重、身體表面積或器官大小來計(jì)算有效劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以例如根據(jù)在臨床前的研究或人類臨床試驗(yàn)中觀察到的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)輕易地得出最佳的適當(dāng)劑量。最后的劑量方案一般由主治醫(yī)師決定，主治醫(yī)師可以考慮各種影響藥物作用的因素，例如藥物的比活性、損害的嚴(yán)重性和患者的應(yīng)答性，患者的年齡、狀況、體重、性別和飲食、任何現(xiàn)有感染的嚴(yán)重性、施用時(shí)間和其它臨床因素。隨著研究的進(jìn)行，關(guān)于治療的適當(dāng)劑量水平和持續(xù)時(shí)間的進(jìn)一步信息將會(huì)出現(xiàn)。也應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的方法中IL-ll和/或其它治療劑(例如綴合物)可以應(yīng)用于聯(lián):合治療中(即可以與一種或多種期望的醫(yī)學(xué)治療方法同時(shí)、或在其之前或之后施用)。在聯(lián)合方案中采用的特定治療(療法或方法)的聯(lián)合通常會(huì)考慮到這些期望的療法和/或方法的兼容性以及待實(shí)現(xiàn)的期望治療效果。例如，在綴合物用于治療癌癥的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可以與其它方法聯(lián)合4吏用，其中所述其它方法包括外科手術(shù)、放射療法(例如，Y-照射、中子束^L射治療、電子束it射治療、質(zhì)子療法、iO巨離放射療法和全身放射性同位素)、內(nèi)分泌療法、高熱療法和冷凍療法。備選或額外地，本發(fā)明的方法可以與例如減弱一種或多種副作用(例如止吐藥、止痛藥、抗惡心藥物)的其它藥劑聯(lián)合4吏用，與其它批準(zhǔn)的化療劑聯(lián)合使用，所述化療劑包括但不限于烷基化藥物(氮芥(mechlore--thamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環(huán)褲酰胺(Cyclophosphamide)、苯丙氨酸氮芥(Melphalan)和異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide))、抗代謝物(氨甲喋呤(Methotrexate))、噪呤拮抗物和嘧"^拮抗物(6-巰基噪呤(6-Mercaptopurine)、5畫氟尿嘧咬(5-Fluorouracil)、阿糖胞苷(Cytarabile)、吉西他濱(Gemcitabine))、紡錘體毒素(長春花堿(Vinblastine)、長春花新堿(Vincristine)、維諾利賓(Vinorelbine)、紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼毒素(podophyllotoxins)(鬼臼亞乙苦(Etoposide)、依立替康(Irinotecan)、抑拓樸酶素(Topotecan))、抗生素(阿霉素(Doxorubicin)、博來霉素(Bleomycin),絲裂霉素(Mitomycin))、亞硝基脲(亞硝基脲氮芥(Carmustine)、環(huán)己亞硝脲(Lomustine))、無機(jī)離子(順鈿(Cisplatin)、碳鉑(Carboplatin))、酶(天冬酰胺酶(Asparaginase))和激素(三苯氧胺(Tamoxifen)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)和甲地孕酮(Megestrol))，等等。對(duì)最新癌癥療法更全面的討論見TheMerckManual,第17版1999，其中的癌癥治療部分在此處引入作為參考。本發(fā)明的方法也可以與一種或多種細(xì)胞毒性劑組合一起使用來作為治療方案的一部分，其中所述的細(xì)胞毒性劑組合選自例如CHOPP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春花新堿、強(qiáng)的松和甲基節(jié)肼)；CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春花新堿和強(qiáng)的松)；COP(環(huán)磷酰胺、長春花新堿和強(qiáng)的松)；CAP-BOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、甲基節(jié)肼、博來霉素、長春花新堿和強(qiáng)的松)；m-BACOD(氨甲喋呤、博來霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春花新堿、地塞米木^和曱酰四氫葉酸)；ProMACE-MOPP(強(qiáng)的松、氨甲喋呤、阿霉素、環(huán)磷酰胺、鬼臼亞乙苷、曱酰四氬葉酸、mechloethamine、長春花新堿、強(qiáng)的松和甲基節(jié)肼)；ProMACE-CytaBOM(強(qiáng)的松、氨甲喋呤、阿霉素、環(huán)磷酰胺、鬼臼亞乙苷、甲酰四氫葉酸、阿糖胞苷、博來霉素和長春花新堿)；MACOP-B(氨曱喋呤、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春花新堿、強(qiáng)的松、博來霉素和甲酰四氫葉酸)；MOPP(mechloethamine、長春花新堿、強(qiáng)的松和曱基節(jié)肼)；ABVD(阿霉素(adriamydn/doxorubicin)、博來霉素、長春花堿和氮烯咪胺(dacarbazine));與ABV(阿霉素、博來霉素和長^￡堿)交替的MOPP(mechloethamine、長春花新堿、強(qiáng)的松和曱基芐肼)；與ABVD(阿霉素、博來霉素、長春花堿和氮烯咪胺)交替的MOPP(mechloethamine、長春花新堿、強(qiáng)的松和甲基千肼)；ChIVPP(苯丁酸氮芥、長春花堿、甲基爺肼和強(qiáng)的松)；IMVP-16(異環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤和鬼臼亞乙苷)；MIME(丙米腙(methyl-gag)、異環(huán)磷酰胺、氨曱喋呤和鬼臼亞乙苷)；DHAP(地塞米木iK高劑量阿糖胞苷和順鉑)；ESHAP(鬼臼亞乙苷、曱基強(qiáng)的松龍、高劑量阿糖胞苷和順鉑)；CEPP(B)(環(huán)磷酰胺、鬼臼亞乙苷、甲基千肼、強(qiáng)的木^和博來霉素)；CAMP(環(huán)己亞硝脲、二羥蒽酮(mitoxantrone)、阿糖胞苷和強(qiáng)的松)；CVP-1(環(huán)磷酰胺、長春花新堿和強(qiáng)的松)，ESHOP(鬼臼亞乙苷、甲基強(qiáng)的松龍、高劑量阿糖胞苷、長春花新堿和順鉑)；EPOCH(鬼臼亞乙苷、長M新堿、和阿霉素進(jìn)行96小時(shí)以及沖擊劑量(bolusdose)的環(huán)磷酰胺和口服強(qiáng)的松)、ICE(異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺和鬼臼亞乙普)、CEPP(B)(環(huán)磷酰胺、鬼臼亞乙苷、甲基節(jié)肼、強(qiáng)的松和博來霉素)、CHOP-B(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春花新堿、強(qiáng)的木>和博來霉素)、CEPP-B(環(huán)磷酰胺、鬼臼亞乙苷、曱基芐肼和博來霉素)和P/DOCE(表柔比星(epirubicin)或阿霉素、長春花新堿、環(huán)磷酰胺和強(qiáng)的松)。備選或額外地，本發(fā)明的方法可以與涉及施用一種或多種生物活性劑的療法一起使用，所述生物活性劑選自抗體、生長因子(例如，腫瘤壞死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF))、激素(例如，雌激素、雄激素、黃體酮和皮質(zhì)類固醇)、細(xì)胞因子、抗激素藥、黃嘌呤、白細(xì)胞介素(例如IL-2)和干擾素。E.機(jī)制血小板減少的動(dòng)力學(xué)為血小板減少癥的機(jī)制提供了粗略指導(dǎo)，但是血小板減少的動(dòng)力學(xué)是高度變化的標(biāo)準(zhǔn)、并且可能隨所使用的化學(xué)實(shí)體而變。例如，用環(huán)磷酰胺治療的小鼠被證實(shí)在第3天出現(xiàn)血小板最低值(G.Hangoc等人，Blood，1993，81:965-972);而用碳鉑和輻射治療的小鼠在第9天呈現(xiàn)出最低值(J.P.Leonard等人，Blood，1994，83:1499-1506)?；诒旧暾?qǐng)實(shí)施例，單獨(dú)的碳鉑產(chǎn)生11的最低值。所有這些藥劑都影響血小板的產(chǎn)生，但它們對(duì)血小板最低值的時(shí)間具有非常不同的影響。相似的效果在猴子中已有報(bào)道。發(fā)現(xiàn)，碳鉑在第13-14天產(chǎn)生血小板最低值(FJ.Schlerman等人，StemCell,1996，14:517-532)，但ACNU(即3-(4畫氨基一2-甲基-5-嘧梵基)曱基]-l-(2-氯乙基)-l-亞硝基脲鹽酸鹽)直到第21天才產(chǎn)生最低值(M.Saitoh等人，J.InterferonandCytokineRes.，2000，20:539-545)。在人類中，已顯示CHOP在第9天左右產(chǎn)生最低值。盡管有差異，但認(rèn)為由這些經(jīng)典的化療劑(都為骨髓毒素)產(chǎn)生的血小板減少癥都起因于破壞了骨髓中的血小板產(chǎn)生。血小板生成的機(jī)制也是非常復(fù)雜的，并且可以在許多不同方面受到影響。許多化療劑對(duì)巨核細(xì)胞和人類的巨核系祖細(xì)胞(CFU-megs)具有直接效果。因?yàn)榫藓思?xì)胞不分裂，所以當(dāng)受到周期特異性毒素攻擊時(shí)，其可能不一定會(huì)立即停止產(chǎn)生血小板。如果化學(xué)試劑的作用更多地指向祖先細(xì)胞和早期的巨核細(xì)胞，那么對(duì)外周血小板的影響會(huì)較慢、并且最低值會(huì)較晚出現(xiàn)。如果直接作用于巨核細(xì)胞并影響蛋白質(zhì)和DNA，那么對(duì)循環(huán)性血小板的影響會(huì)更加快速地出現(xiàn)。備選地，CMC-544(和其它類似蛋白質(zhì)綴合物)可以對(duì)肝臟(轉(zhuǎn)氨酶釋放)和對(duì)肝臟中TPO的產(chǎn)生(減少的TPO水平)具有明顯影響。在施用CMC-544后TPO的產(chǎn)生似乎非常迅速地變慢。預(yù)期這將導(dǎo)致立即減少對(duì)巨核細(xì)胞的刺激和導(dǎo)致相關(guān)的血小板產(chǎn)生減少。然而，由于人類血小板的半衰期為5天左右，所以該動(dòng)力學(xué)提示這不是血小板減少癥的惟一機(jī)制。在本發(fā)明實(shí)施例中觀察到的奧普瑞白介素(IL-ll)的效果與其作為肝臟保護(hù)劑的已知效果(在動(dòng)物中，見，例如，W丄.Trepicchio等人，Toxicol.Pathol"2001，29:242-249;在人類中，見，例如，R.Ghalib等人，Hepatology，2003，37:1165-1171)相一致。當(dāng)預(yù)防性地給予IL-ll而非伴隨性地給予IL-ll時(shí)，IL-ll改善與CMC-544治療相關(guān)的血小板下降的能力也與已知的由IL-ll誘導(dǎo)的血小板產(chǎn)生的動(dòng)力學(xué)相一致。雖然在施用CMC-5446小時(shí)后再施用IL-ll可能已經(jīng)太晚而無法對(duì)肝臟產(chǎn)生完全的保護(hù)效果，但其可以具有一定的積極作用。與使用CMC-544(和其它類似蛋白質(zhì)綴合物)的治療相關(guān)的血小板減少癥可能至少部M因于在肝損害之后繼發(fā)的TPO生產(chǎn)的破壞，并且其與通過損害骨髓細(xì)胞而破壞血小板產(chǎn)生的常規(guī)化療劑所造成的血小板減少癥不同。V.藥物組合物和藥盒在另一方面，本發(fā)明提供包含治療有效量的白細(xì)胞介素-ll(IL-ll)和至少一種生理上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。生理上可接受的載體或賦形劑一般為不會(huì)阻斷組合物的活性成份的生劑。該術(shù)語包括溶劑、#介質(zhì)、包衣料、抗細(xì)菌劑、等滲劑、吸^遲劑等。此類介質(zhì)和試劑在藥物活性物質(zhì)的配制中的使用為本領(lǐng)域熟知(見，食寸:i口，"Remington'sPharmaceuticalSciences",E.W.Martin,第18版.,1990，MackPublishingCo.:Eastern,PA，所述文獻(xiàn)在此處以其整體引入作為參考)。在一些實(shí)施方案中，IL-11是本發(fā)明藥物組合物中唯一的活性成份。在其它實(shí)施方案中，藥物組合物還包含一種或多種其它治療劑(例如一種或多種綴合物)。在其它實(shí)施方案中，藥物組合物還包含治療劑的組合。一種或多種包括在本發(fā)明藥物組合物中的綴合物可以誘導(dǎo)肝損害和/或骨髓損傷。A.制劑在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物按實(shí)現(xiàn)期望結(jié)果所需要的量和時(shí)間進(jìn)行施用。例如，藥物組合物可以按使其可以在個(gè)體中預(yù)防、減輕、減慢或阻止藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥(例如起因于施用綴合物的血小板減少癥)的量和時(shí)間施用。更加特別地，本發(fā)明的藥物組合物可以按4吏其能預(yù)防、減輕、減慢或阻止異常高的循環(huán)性血小板破壞和/或骨髄的血小板產(chǎn)生減少的量和時(shí)間施用。本發(fā)明的藥物組合物也可以施用如下數(shù)量和如下時(shí)間，所述量和時(shí)間將使其可以預(yù)防、減輕、減慢或阻止至少部M因于藥物誘導(dǎo)的肝損害的血小板減少癥。備選或額外地，藥物組合物可以施用如下數(shù)量和如下時(shí)間，所述量和時(shí)間將使其可以預(yù)防、減輕、減慢或阻止至少部分起因于藥物誘導(dǎo)的骨髓損傷的血小板減少癥。在一些藥物組合物中，將白細(xì)胞介素-11(IL-ll)、一種或多種綴合物、以及一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑組合在一種或多種制劑中用于同時(shí)或相繼施用IL-11和綴合物。更特別地，本發(fā)明的組合物可以以如下方式配制，該方式使IL-ll和綴合物能同時(shí)施用或彼此獨(dú)立地施用(例如，組合物可以在分開的容器中包含一種或多種制劑)。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可以用對(duì)于預(yù)防、減慢、減輕或阻止不施用IL-ll時(shí)將會(huì)觀察到的血小板減少癥而言有效的任意數(shù)量和任意施用途徑進(jìn)行施用。如上文已述，待施用的藥物組合物的確切數(shù)量在個(gè)體和個(gè)體之間有所不同，這依賴于個(gè)體的物種、年齡和一般狀況、病癥的嚴(yán)重性、具體的治療劑、其施用模式、其誘導(dǎo)的血小板減少癥和/或肝損害或骨髓損傷的嚴(yán)重性等。期望的最佳藥物制劑可以依據(jù)施用途徑和期望劑量進(jìn)行確定。此類制劑可以影響所施用的化合物的物理狀態(tài)、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率。本發(fā)明的藥物組合物可以配制成單位劑量形式以^t易于施用和統(tǒng)一劑量。表述"單位劑量形式"一般指的是對(duì)于單獨(dú)的IL-ll、單獨(dú)的綴合物、或IL-ll和綴合物的組合而言適于待治療患者的在物理上離散的單位。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明組合物的總每日用量通常由主治醫(yī)師在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。在以期望劑量與一種或多種適當(dāng)?shù)纳砩峡山邮艿妮d體或賦形劑配制之后，本發(fā)明的藥物組合物可以以任何適宜途徑施用于人或其它哺乳動(dòng)物。例如，本發(fā)明的藥物組合物可以口服、腸胃外、靜脈、,內(nèi)、肌內(nèi)或皮下施用，這取決于通過施用至少一種所述治療劑進(jìn)行治療的病癥(例如起因于骨髓損傷的血小板減少癥或起因于肝損害的血小板減少癥)。注射劑例如無菌、可注射的、水性或油質(zhì)的懸浮液可以根據(jù)已建立的方法，例如使用適當(dāng)?shù)腲:劑或濕潤劑以及懸浮劑來配制。無菌的注射制劑也可以是在無毒性的、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、懸浮液或乳液，例如在l，3-丁二醇中的溶液。在可利用的可接受栽體和溶劑中，有水、；^格溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，可以常規(guī)地使用無菌的非揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。對(duì)于這個(gè)目的，任何溫和的非揮發(fā)性油都可以^使用，其中包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸也可用于注射劑的配制中。本發(fā)明的注射用制劑可以進(jìn)行滅菌，例如，通過細(xì)菌阻留過濾器的過濾、或通過以無菌的固體組合物形式混入滅菌劑，所述組合物可以在使用前溶解或M在無菌水或其它無菌注射介質(zhì)中。為了延長藥物效果，經(jīng)常期望減慢藥物從皮下或肌內(nèi)注射的吸收。這可以通過例如使用水溶性差的晶體或無定形物質(zhì)的液態(tài)懸液來實(shí)現(xiàn)。另夕卜，藥物吸收速率取決于其溶解速率，溶解速率返回來又可能取決于晶體大小和晶體形式。備選地，腸胃外施用的藥物形式的延遲吸收通過將藥物溶解或懸浮在油性栽體中來實(shí)現(xiàn)?？勺⑸涞膬?chǔ)庫形式通過在生物可降解聚合物(如聚丙交酯共乙交酯)中形成藥物的微嚢基質(zhì)來制備。藥物的釋放速率可以依賴藥物對(duì)聚合物的比率和所用具體聚合物的性質(zhì)進(jìn)行控制。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。儲(chǔ)庫型注射劑也可以通過將藥物截留在與積i體組織兼容的脂質(zhì)體或孩吏乳中來制備?？诜┯玫囊后w劑型包括但不限于藥物學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性成分外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑、例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸節(jié)基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基曱酰胺、油類(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和^M由)、丙三醇、四氫化呋喃甲醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物也可以包括助劑如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜化、調(diào)味和加香劑。經(jīng)口施用的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在此類固體劑型中，活性化合物可以與如下成分混合，所述成分為至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或(a)填充劑或增容劑例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸、(b)粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯環(huán)酮、蔗糖和阿拉伯膠、(c)保濕劑例如甘油、(d)崩解劑例如瓊月旨-瓊脂、碳酸4丐、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、一些珪酸鹽和碳酸鈉、(e)溶液阻滯劑例如石蠟、(f)吸收加速劑，例如季銨化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸收加速劑例如高嶺土和皂土、以及(i)潤滑劑例如滑石、硬月旨酸釣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷^5克酸鈉及其混合物。在膠嚢、片劑和丸劑的情況中，劑型也可以包含緩沖劑。充物，其中所述賦形劑例如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等?？梢灾苽渚哂邪潞屯鈿さ钠瑒?、錠劑、膠嚢、丸劑和顆粒的固體劑型，其中所述的包衣和外殼為例如藥物制劑領(lǐng)域熟知的腸溶衣和其它包衣。它們可以任選地含有遮光劑，并且也可以是這樣的組合物，其中所述組合物僅或者優(yōu)選地在腸道的某個(gè)部分、任選地以延遲的方式釋放活性成分。可使用的植入組合物的實(shí)例包括聚合物物質(zhì)和蠟。相似類型的固體組合物也可以使用賦形劑在軟或硬明膠膠嚢中用作填充物，其中所述賦形劑為例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等?；钚?t合物(例如IL-ll和/或一種或多種綴合物)也可以利用一種或多種上文提到的賦形劑形成微膠嚢化形式。可以用包衣和外殼制備片劑、糖衣片、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型，其中所述包衣和外殼為例如腸溶衣、控制^^t的包衣和其它藥物制劑領(lǐng)域熟知的包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑混合，所述稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉。除了惰性稀釋劑外，此類劑型也可以如通常^作地包含額外物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其它壓片輔助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠嚢、片劑和丸劑的情況中，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以任選地含有遮光劑，并且可以是這樣的組合物，所述組合物僅僅或者優(yōu)選地在腸道的某個(gè)部位、任選地以延遲方式釋放活性成分?？墒褂玫穆裰步M合物的實(shí)例包括聚合物物質(zhì)和蠟。B.藥盒此外，在另一方面，本發(fā)明提供包含一個(gè)或多個(gè)容器(例如小瓶、安瓿瓶、試管、燒瓶或瓶子)的藥物包或藥盒，其中所述一個(gè)或多個(gè)容器含42有一種或多種本發(fā)明藥物組合物的成分，從而允許同時(shí)或相繼施用白細(xì)胞介素-11和綴合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥盒包括一種或多種額外經(jīng)批準(zhǔn)的治療劑以用于^^合治療(例如一種或多種如上文所迷的抗癌藥物)。容器可以任選地與符合管理藥物產(chǎn)品的制備、使用或銷售的官方機(jī)構(gòu)規(guī)定的形式的通知書相結(jié)合，該通知書反映得到人用藥品的制造、使用或銷售的管理機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。不同成分可以以固體(如凍干的)或液體形式提供。每種成分通常適于在其各自容器中等分、或者以濃縮形式提供。藥盒也可以包括用于使凍干成分復(fù)水(reconstitute)的介質(zhì)。藥盒的各容器優(yōu)選保持為密閉的以便進(jìn)行商業(yè)銷售。實(shí)施例下列實(shí)施例描述了一些制備和實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選方式。然而，應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅為示例目的，并且不用來限制本發(fā)明的范圍。此外，除非實(shí)施例中的描述以過去式出現(xiàn)，否則與說明書其它部分一樣不旨在表示真的進(jìn)行了試驗(yàn)或真的獲得了數(shù)據(jù)。實(shí)施例1:IL-ll在棵鼠中對(duì)CMC-544誘導(dǎo)的血小板減少癥的影響實(shí)4H殳計(jì)本實(shí)例中顯示了IL-ll(NEUMEGA)對(duì)CMC-544誘導(dǎo)的血小板減少癥的影響。最初的IL-11給藥為施用CMC-544之前兩天開始每天J^M內(nèi)施用(250照/kg)，或者施用CMC-544(視為第0天)后8小時(shí)開始每天兩次(125照/kg)。施用CMC-544后每天施用IL-ll持續(xù)8天。在0天對(duì)小鼠放血來獲得基線血小板值，然后M只小鼠4照劇度內(nèi)施用載體或CMC-544。也施用更高或更低劑量的CMC-544。在施用藥物后3天在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)血液取樣。方法將25號(hào)針頭插入小鼠尾靜脈，然后拔出以便血滴滲出。收集5pL血液樣品進(jìn)行分析。血小板值使用雙閾值BeckmanCoulterZlParticleCounter(Fullerton，CA)定量。依據(jù)廠商說明書設(shè)定閾值以測(cè)量小鼠血小板。如圖1和2所示，在施用CMC-544之前施用IL-ll在棵鼠中預(yù)防CMC544-誘導(dǎo)的血小板計(jì)數(shù)減少。實(shí)施例2:IL-ll在猴子中對(duì)CMC-544誘導(dǎo)的血小板減少癥的影響A-第一項(xiàng)研究試發(fā)沒計(jì)在第-9天，開始對(duì)10只猴子(食蟹猴)取血，從它們中選擇8只具更多正常血液值的猴子進(jìn)行研究。將所選猴子分為2組，每組4只。一組測(cè)試猴子在接受CMC-544前預(yù)先施用5天的IL-ll。另一組猴子(或?qū)φ蘸镒?施用無菌鹽水載體對(duì)照。這為向猴子施用IL-ll時(shí)所涉及到的應(yīng)激提供了適當(dāng)?shù)膶?duì)照，以便區(qū)分潛在的載體和/或IL-ll副作用(即對(duì)血液或血液學(xué)參數(shù)的影響)，如果這些副作用發(fā)生的話。兩組都在第l天接受CMC-544。在施用CMC-544當(dāng)天給測(cè)試組施用IL-11，并持續(xù)4天。測(cè)試組接受總共10劑IL-ll。兩組猴子在CMC-544后都監(jiān)測(cè)6天，然后對(duì)它們實(shí)施安樂死。在第-11天(實(shí)驗(yàn)前)、第-5天(第1次施用IL-ll的時(shí)間)、第1天(施用CMC-544的時(shí)間)、第3、4、5天(CMC-544的血小板最低值時(shí)間)和第7天(研究結(jié)束)抽取血液來進(jìn)行分析。對(duì)于需要收集血液樣品和施用藥物的每天，在施用IL-ll或CMC-544前抽取血液。在第1天，在施用CMC-544后立即施用IL-ll。更加具體而言，測(cè)試組猴子接受下列程序在第-ll天抽取6mL血液；在第-5天抽取2mL血液，施用IL-ll;在第-4天施用IL-ll;在第-3天施用IL-ll;在笫-2天施用IL-ll;在第-1天施用IL-ll;在第1天(抽取2mL血液，施用IL-ll和CMC-544);在第2天施用IL-11;在第3天抽取2mL血液，施用IL-11;在第4天抽取6mL血液，施用IL-11;在第5天抽取2mL血液，施用IL-11;在第7天抽取6mL血液，安樂死和解剖尸體。方法藥物施用IL-ll通過皮下注射施用125ng/kg(作為溶液)。IL-ll用無菌水新鮮配制，并在復(fù)水的3小時(shí)內(nèi)施用。劑量體積為0.25mL/kg。在采集了任何的計(jì)劃血液樣品后施用IL-ll。CMC-544由靜脈內(nèi)按25Hg/kg(基于加利車霉素DMH含量的劑量)以溶液形式施用。劑量體積為1mL/kg。猴子在通過留置導(dǎo)管進(jìn)行靜脈內(nèi)注射CMC-544之前用氯氨酮(10mg/kg)麻醉。在采集了任何的計(jì)劃血樣之后并在臨施用IL-11之前施用CMC國544。血液取樣在第-11、4和7天，根據(jù)下列程序收集總共6mL血液在紅色頂端管(血清)中收集3mL來進(jìn)行臨床化學(xué)分析、并在淡紫色頂端管(EDTA抗凝血?jiǎng)?中收集3mL來進(jìn)行CBC(全血細(xì)胞計(jì)數(shù))。在第-5、1、3和5天，收集2mLEDTA處理的血液(在淡紫色頂端管中)進(jìn)行血小板測(cè)定。每只猴子收集的總血液為第一周8mL、第二周12mL、第三周6mL。猴子的總血液體積估計(jì)為體重的5.4%(54mL/kg)。因此，體重>2.5kg的猴子每周抽取少于10%的血液體積。不良效應(yīng)每天監(jiān)控猴子的健康，并且如果觀察到不良效應(yīng)，就將其情況告知獸醫(yī)工作者。每天監(jiān)控食物消耗量。以前已經(jīng)向猴子施用IL-ll(125mg/kgs.c.),無副作用報(bào)道(FJ.Schlerman等人，"皮下施用給非人靈長類動(dòng)物14天后rhIL-ll在體外和離體對(duì)血小板聚集的影響"，GeneticsInstituteReport#P98034-14;A.G.Bree等人，"重組人白介素-ll單獨(dú)或與重組Aji細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合在新骨髓抑制性非人靈長類動(dòng)物模型中的促血小板生成活性"，GeneticsInstituteReport#P99029-14;A.G.Bree等人，"正常或短療程的重組人白介素-ll與正?；蜓舆t療程的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合在單周期骨髓抑制性非人靈長類動(dòng)物模型中的倫釭小板生成活性"，GeneticsInstituteReport#P99030-14)。先前用25mg/kg劑量CMC-544的研究報(bào)道了減少的食物消耗量、嘔吐(75%猴子在施用CMC-544后第4天)和排泄物變化例如液態(tài)的、粘液樣的、軟和/或減少的糞便(在>50%的猴子中從第4天開始到第7天)。可以分別針對(duì)食欲不振和排泄物變化提供新鮮水果和止瀉藥(Kao-pectate)。將出現(xiàn)非預(yù)期的副作用(非上文報(bào)道的3種癥狀)的猴子告知主治獸醫(yī)來進(jìn)行會(huì)診。安樂死通過超劑量的巴比妥酸鹽(100mg/kgi.v.)處死猴子。尸體剖檢收集肝臟、骨髓(sternbrae)、肺(每側(cè)肺的一部分)和脾臟的死后組織樣品、并將其固定在10%的福爾馬林中。從打開的肋骨采集骨髓涂片。血液學(xué)在試驗(yàn)前和給藥期第l、3、4、5和7天評(píng)估血液學(xué)和凝血參數(shù)2次。僅在這些給藥期間隔評(píng)估平均血小板體積(MPV)。在僅施用CMC-544的動(dòng)物中，相對(duì)試驗(yàn)前的值，動(dòng)物個(gè)體在血小板(PLT)、中性粒細(xì)胞(NEU)、單核細(xì)胞(MONO)和嗜酸粒細(xì)胞(EOS)計(jì)數(shù)上發(fā)生與化合物相關(guān)的變化。在施用1^1111^11(￡11]\1￡0入@)的動(dòng)物中，在紅細(xì)胞量的參數(shù)(血紅蛋白、HGB、血細(xì)胞比容、HCT和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、RBC)上觀察到rhuIL-ll相關(guān)的變化。在給藥期的笫3、4、5和(一只動(dòng)物除外)第7天，在所有僅施用CMC-544的動(dòng)物中觀察到PLT的減少(相對(duì)于最初的試驗(yàn)前計(jì)數(shù)為31%至69%)，而最低值通常在施用CMC-544后的第4或第5天觀察到。在這些相同的動(dòng)物中，在給藥期的第l天，PLT在這些后來的減少之前輕微增加(30%-126%)。相反地，所有在CMC-544之前施用rhuIL-ll的猴子在所有給藥期間隔都具有輕微到輕度增加的PLT(48%-272%，相對(duì)于最初的試驗(yàn)前值)。這些增加在這些動(dòng)物中在第4、5或7天達(dá)到峰值。在兩組之間的這些PLT差異支持了以rhuIL-ll進(jìn)行的預(yù)處理可以預(yù)防或改善與CMC-544相關(guān)的血小板計(jì)數(shù)減少。在施用rhuIL-ll進(jìn)行預(yù)處理的雄性動(dòng)物中，在所有給藥期間隔，MPV也通常大于僅施用CMC-544的雄性動(dòng)物。然而，與單獨(dú)給藥CMC-544相比，在施用rhuIL-ll進(jìn)行預(yù)處理的單個(gè)雌性動(dòng)物中并未見到這種模式；因此，無法得出有關(guān)MPV上化合物相關(guān)的影響的結(jié)論。在所有僅施用CMC-544的動(dòng)物中，在一個(gè)或多個(gè)給藥期間隔上觀察到NEU比試驗(yàn)前計(jì)數(shù)有輕度到中等的增加(相對(duì)最初的試驗(yàn)前值為85%-212%)。類似地，在這些相同的動(dòng)物中，在給藥期間發(fā)生MONO(39%-386%)和EOS(50%-538%，相對(duì)最初的試驗(yàn)前值)高于試驗(yàn)前計(jì)數(shù)的增加。相反地，在給藥期，在4只施用rhuIL-ll進(jìn)行預(yù)處理的動(dòng)物中，僅一只(單一雌性)在第4和/或第5天出現(xiàn)NEU(164。/。-284。/。)和EOS(143。/o)高于試驗(yàn)前值的增加，并且在4只施用rhuIL-ll進(jìn)行預(yù)處理的動(dòng)物中(雄性或雌性)有2只的MONO增加超過試驗(yàn)前值(93%-329%)。這兩組在白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加的發(fā)生率上的這些差異表明，在CMC-544之前向動(dòng)物施用rhuIL-ll改善或部分預(yù)防了炎癥反應(yīng)。在一些單獨(dú)施用CMC-544的動(dòng)物個(gè)體中，NEU的變化與脾臟中輕孩i增加的髓外造血相關(guān)聯(lián)。在所有在CMC-544之前施用rhuIL-11的動(dòng)物中，在幾乎所有至所有的給藥期間隔都觀察到紅細(xì)胞量參數(shù)(血紅蛋白、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞計(jì)數(shù))的減少(雄性12%-32%;雌性22%-42%，相對(duì)最初的試驗(yàn)前值)。這些變化通常超過單獨(dú)施用CMC-544的動(dòng)物在大多數(shù)給藥期間隔上的變化，并且為高劑量rhuIL-ll在猴子中的預(yù)期效應(yīng)。未在聯(lián)合或不聯(lián)合rhuIL-ll而施用CMC-544的動(dòng)物之間觀察到網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)或紅細(xì)胞指數(shù)的顯著差異，并且未觀察到紅細(xì)胞量的這些減少和組織學(xué)骨髓細(xì)胞減少之間存在相關(guān)性。施用rhuIL-11的動(dòng)物與僅施用CMC-544的動(dòng)物相比，其它血液學(xué)參數(shù)上的差異，因?yàn)槠鋸V泛重疊的絕對(duì)值和/或幅度，而不值得注意。臨床化學(xué)血清化學(xué)參數(shù)僅在試驗(yàn)前和第4和第7天評(píng)估。在僅施用CMC-544的動(dòng)物中，化合物相關(guān)的增加(相對(duì)試驗(yàn)前值)發(fā)生在丙氨酸^轉(zhuǎn)移酶(ALT)中。在一只單獨(dú)施用CMC-544的動(dòng)物和所有施用rhuIL-ll(NEUMEGA,的動(dòng)物中，也發(fā)生堿性磷酸酶(AP)的增加；這些與化合物相關(guān)的增加被認(rèn)為部分地與rhuIL-11預(yù)處理相關(guān)。在所有動(dòng)物中，發(fā)生白蛋白(ALB)的減少；減少的幅度一致地在rhuIL-ll施用的情況下較大，并且與rhuIL-11的施用相關(guān)。ALT的增加(68%-750%)發(fā)生在3只僅施用CMC-544的動(dòng)物(共4只)中。這些相對(duì)每只動(dòng)物試驗(yàn)前濃度的增加出現(xiàn)在第4天和/或第7天，暗示著輕孩i到輕度的CMC-544相關(guān)性肝損害。支持在這些動(dòng)物中發(fā)生了肝損傷并且與ALT的改變相關(guān)的是在ALT增加最大的猴子(8.5倍，雌性)中顯樹:鏡下的輕度多病灶肝細(xì)胞壞死(主要為小葉中心的)和單細(xì)胞壞死、以及在另一ALT輕微增加(1.7倍)的動(dòng)物(雄性)中的輕度單細(xì)胞壞死。這些在單獨(dú)施用CMC-544的動(dòng)物中發(fā)生、并且在進(jìn)行rhulL-ll預(yù)處理的動(dòng)物中不發(fā)生的ALT增加為rhuIL-11預(yù)處理改善肝損害提供了有限的(由于評(píng)估的動(dòng)物數(shù)量少)支持。在一只施用CMC-544(122%-242%)的動(dòng)物和所有進(jìn)行rhuIL-11預(yù)處理的動(dòng)物(276%-589%)中，在兩個(gè)給藥期間隔上都發(fā)生了AP的增加(相對(duì)于試驗(yàn)前濃度)。在施用rhuIL-11的動(dòng)物和施用CMC-544的動(dòng)物中更高的AP增加發(fā)生率和幅度表明，這種改變是與rhuIL-ll部分相關(guān)的。先前已經(jīng)在猴子中在施用rhuIL-ll之后觀察到類似的AP增加。在所有施用rhuIL-ll進(jìn)行預(yù)處理的動(dòng)物中，在兩個(gè)給藥期間隔都發(fā)生輕度至中度的(17%到45%)ALB減少。如先前在施用rhuIL-ll的猴子中所才艮道地，這些減少與這些動(dòng)物中紅細(xì)胞量的減少對(duì)應(yīng)。相對(duì)地，僅在一些單獨(dú)施用CMC-544的動(dòng)物中，在一個(gè)或兩個(gè)給藥期間隔發(fā)生ALB的減少，并且該減少是輕微到輕度的(不超過24%)。這些減少在施用rhuIL-ll的動(dòng)物中相比在單獨(dú)施用CMC-544的動(dòng)物中的更高的發(fā)生率和幅度表明，這種減少是部分與rhuIL-ll相關(guān)的，并且在施用CMC-544的動(dòng)物中隨著rhuIL-ll的施用而顯著地加劇或到來。在施用化合物的動(dòng)物中，與對(duì)照相比的其它血清化學(xué)值差異由于其較小的幅度、趨勢(shì)、缺乏劑量相關(guān)模式和/或個(gè)體值的總體重疊而被歸因?yàn)殡S機(jī)變異。B-第二項(xiàng)研究進(jìn)行第二項(xiàng)研究，其實(shí)發(fā)沒計(jì)如表l所示。簡而言之，使用8只雌性猴子，向其中的4只經(jīng)靜脈施用單劑CMC-544(在第1天；25ng/kg)，并且另外4只經(jīng)靜J3^接受單劑CMC-544(在第1天；25照/kg)并在第1-5天皮下接受5劑NEUMEGA(125將/kg/天)。在研究前以及在給藥的第1-8天、第10天、第12天和第14天，血液學(xué)研究如上文所述進(jìn)行兩次(總是在施用NEUMEGA之前)。在研究前并在給藥第7天和第14天如上文所描述地進(jìn)行凝血和血清化學(xué)測(cè)試兩次。圖12顯示在兩組猴子中觀察到的血小板計(jì)數(shù)變化。發(fā)現(xiàn)血小板數(shù)量減少的起始和幅度在施用或不施用NEUMEGA的CMC-544用藥動(dòng)物之間是相當(dāng)?shù)?。最低值出現(xiàn)在給藥后的第3或4天(低于最后的試驗(yàn)前值，單獨(dú)的CMC-544:70%畫87%;CMC-544+NEUMEGA:75%-84%)。在所有施用CMC-544+NEUMEGA的動(dòng)物中，但僅在一只單獨(dú)服用CMC-544的動(dòng)物中這些減少到第7或8天基本上完全消退(在第二個(gè)試驗(yàn)前值的90%以內(nèi))。表1.實(shí)IH殳計(jì)<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>a.加利車霉素當(dāng)量(82.5ng/mg蛋白質(zhì))。b.FDAmg/m2轉(zhuǎn)換http:〃www.fda.gov/cder/cancer/animalframe,htmc.劑量體積1mL/kg(在第1天，~上午9點(diǎn)施用CMC-544)。d.第1-5天，每天(~下午3點(diǎn))施用一次0.025mL/kg的NEUMEGA。在所有動(dòng)物中在第14天、以及在大多數(shù)單獨(dú)施用CMC-544的動(dòng)物中在第7天觀察到AST輕微增加(高于最后的研究前值39%-124%)(見圖13)。在這4只動(dòng)物中的2只中發(fā)生相應(yīng)的ALT增加(82%-198%)。在1或2只施用CMC-544+NEUMEGA的動(dòng)物(共四只)中在這些時(shí)間間隔上發(fā)生這些肝臟相關(guān)性血清酶的幅度通常較低的增加(AST:35%-79%;ALT:66%)。通常在第3-5天，在所有動(dòng)物中觀察到網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)輕微到輕度的減少(8-56%)。這種減少與第4天開始的紅細(xì)胞量的輕微到輕度的減少(不超過22%)相關(guān)聯(lián)。發(fā)生率和起始時(shí)間在單獨(dú)施用CMC-544的動(dòng)物和施用CMC-544+NEUMEGA的動(dòng)物之間具有相似的量值，因此認(rèn)為發(fā)生率和起始主要是與CMC-544相關(guān)的(也部分地與血液收集相關(guān))。在兩組動(dòng)物中在第7天和第14天都觀察到輕微到輕度的GLOB增加(單獨(dú)的CMC-544:17-42%;CMC-544+NEUMEGA:19-52%)，兩組中都沒有一致的消除才莫式。在所有施用CMC-544+NEUMEGA的動(dòng)物中，在第7天觀察到血纖蛋白原短暫中等的增加(高于研究前值197%-327%)。這些血纖蛋白原的增加表現(xiàn)出到第14天相對(duì)試驗(yàn)前值快速的部分消除。在先前研究中在施用NEUMEGA的猴子中已經(jīng)觀察到血纖蛋白原的相似增加。這些增加被歸因于由IL-ll誘導(dǎo)的短暫的急性期^^應(yīng)。在所有施用NEUMEGA的動(dòng)物中，在第7天觀察到白蛋白的輕微減少(17%到23%)，并且到第14天該減少部分地消除。這種輕^t減少歸因于短暫的急性期^^應(yīng)。一漿容積擴(kuò)大也可促成這種減少。第二項(xiàng)研究獲得的結(jié)果顯示，CMC-544相關(guān)的血小板計(jì)數(shù)減少的消除在施用5天NEUMEGA的猴子中比在大多數(shù)單獨(dú)施用CMC-544的動(dòng)物中略早一些出現(xiàn)，其中所述NEUMEGA施用開始于單劑CMC-544之后的6小時(shí)。在施用CMC-544+NEUMEGA的動(dòng)物中，與單獨(dú)施用CMC-544的動(dòng)物相比，肝臟相關(guān)性血清酶AST和ALT的CMC相關(guān)性增加具有稍孩史較低的幅度和發(fā)生率。^9f究中觀察到的NEUMEGA-相關(guān)變化(白蛋白的減少、血纖蛋白原的短暫增加)與先前才艮道一致。實(shí)施例3:加利車霉素綴合物在小鼠中對(duì)血小板水平的影響實(shí)驗(yàn)沒計(jì)在第0天，對(duì)小鼠^U6L來獲得血小;^線值。1^靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)向小鼠施用載體、CMC-544或其它加利車霉素綴合物(每只小鼠4附)。也可以施用更高或更^f氐的劑量。在施用藥物后的72小時(shí)(第3天)、96小時(shí)(第4天)和168小時(shí)(第8天)對(duì)血液進(jìn)行取樣。方法將25號(hào)針頭插入小鼠尾靜脈，然后拔出以便血滴滲出。收集5nL血液樣品進(jìn)行分析。在第0天施用藥物前、以及第3、4和8天對(duì)血液進(jìn)行取樣，總共收集4次，每次5pL(共20nL)。給藥^M內(nèi)或靜脈內(nèi)以4ng加利車霉素DMH的劑量，施用一次CMC-544或其它加利車霉素的綴合物。任何給藥途徑的劑量體積均為200血液收集M靜脈收集5jiL血液。疼痛或痛苦預(yù)期沒有疼痛或痛苦，但如果發(fā)生的話，將咨詢主治獸醫(yī)。動(dòng)物毒性或不良效應(yīng)當(dāng)施用4jig或更少的劑量時(shí)，未在小鼠中觀察到CMC-544明顯的毒性效應(yīng)。動(dòng)物處置在施藥后的第8天在最后的血液采集時(shí)間點(diǎn)后終止研究。將小鼠通過吸入C02處死。實(shí)施例4:CMC-544在患有B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患者中的研究CMC-544是抗體靶向的化療劑，其由特異靶向CD22抗原的單克隆抗體與加利車霉素(有效的細(xì)胞毒性抗胂瘤抗生素)綴合而組成。成熟B淋巴細(xì)胞系的癌細(xì)胞表達(dá)CD22;CMC-544可以用于治療B細(xì)胞起源的淋巴瘤。方法在13個(gè)位于歐洲和美國的地點(diǎn)，在患有復(fù)發(fā)性或頑固性B-細(xì)胞NHL的患者中進(jìn)行CMC-544的I期劑量遞增試驗(yàn)。每3-4個(gè)星期以0.4、0.8、1.34、1.8和2.4mg/m2的劑量經(jīng)靜脈施用CMC-544。正在收集標(biāo)準(zhǔn)的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)以及初期的功效數(shù)據(jù)(用InternationalWorkshoptoStandardizeResponseCriteriaforNHL進(jìn)行評(píng)估)。允許患有除伯基特淋巴瘤和淋巴母細(xì)胞瘤以外任意類型的B細(xì)胞NHL的患者入選該劑量遞增期(每組l-6名患者)。在確定最大耐受劑量(MTD)之后，將15位患濾泡性淋巴瘤的患者和15位患彌散性大B細(xì)胞、淋巴瘤的患者選入擴(kuò)大的MTD組中。結(jié)果截止2005年6月，已入選了34名患者(8位婦女，平均71歲；26位男性，平均62歲；先前治療的次數(shù)為平均4次，范圍在2-11)。劑量遞增基于患者組第1輪的安全性評(píng)估進(jìn)行。對(duì)于1.34mg/m2(4^j6i小板減少癥，2/11的患者)、1.8mg/m2(需要血小板輸注的流血，1/6的患者)和2.4mg/m2(4級(jí)血小板減少癥，1/6的患者；7天的4級(jí)嗜中性粒細(xì)胞減少癥，1/6的患者)的劑量水平，報(bào)道了劑量限制性毒性(DTL)。因此，MTD,即，在發(fā)生〉33。/。DTL的劑量水平之前的劑量水平，為1.8mg/m2。最通常的藥物相關(guān)性不良事件(AE，所有級(jí)別)為血小板減少癥(65%)、虛弱(47%)、惡心(41%)、嗜中性粒細(xì)胞減少癥(29%)、升高的肝功能檢查(27%)、厭食癥(14%)和鼻出血(12%)。發(fā)生頻率》10。/。的3-4級(jí)AE包括血小板減少癥(38%)、虛弱(12%)和嗜中性粒細(xì)胞減少癥(12%)。血小板減少癥的最低值在9士2天，并且血小板數(shù)自發(fā)恢復(fù)。無大的流血事件報(bào)道。在1.8和2.4mg/m2的劑量水平，數(shù)據(jù)提示了血小板恢復(fù)到基線水平的劑量依賴性成分(dose-dependentcomponent)并且劑量延遲在兩個(gè)相繼劑量之間是必需的。暴露在血清中的CMC-544和總的加利車霉素隨給藥增加。第2和第3次給藥后的清除與笫l次給藥相比減少了大約8-14倍，并且半衰期從大約1天增加到4天。得到的數(shù)據(jù)表明，CMC-544的暴露峰值和/或總加利車霉素水平與血小板計(jì)數(shù)的減少相關(guān)。因此，在擴(kuò)大的MTD組中的患者每4周接受1.8mg/m2的CMC-544。在大多數(shù)組中觀察到了初步的抗腫瘤活性。在0.8mg/m2(1/3患者)、1.34mg/m2(3/9患者)、1.8mg/m2(2/5患者)和2.4mg/m2(2/5患者)的組中、以及在擴(kuò)大的MTD組的前6位患者(4/6患者)中)f見察到完全和/或部分的應(yīng)答。實(shí)施例5:比較CMC-544和碳鉑在小鼠中對(duì)血小板和血小板生成素的影響在第O天分別向棵鼠施用載體(PBS)、加利車霉素(125mg/kg,腹膜內(nèi))或CMC-544(200照/kg，J^M內(nèi))。在第0天、第4天、第7天、第11天和第13天如上文所述地收集血液來進(jìn)行循環(huán)血小板和循環(huán)血小板生成素(TPO)水平的測(cè)量。如顯示從這些實(shí)驗(yàn)獲得的結(jié)果的圖10和11所示，發(fā)現(xiàn)CMC-544在小鼠中造成的血小板減少的最低值在處理后的第3或4天出現(xiàn)；而碳鉑造成的血小板減少的最低值在處理后的第10或11天出現(xiàn)。已知常規(guī)化療導(dǎo)致伴隨增加水平的循壞血小板生成素(TPO)的血小板減少癥。在本實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)施用碳鉑導(dǎo)致增加水平的循壞血小板生成素(TPO)，而在CMC-544的情況中觀察到循環(huán)TPO水平顯著減少，i1^明CMC-544可以抑制TPO的產(chǎn)生。由CMC-544介導(dǎo)的對(duì)TPO產(chǎn)生的抑制作用與其對(duì)肝功的影響相關(guān)。實(shí)施例6:CMC-544誘導(dǎo)的血小板減少癥及使用奧普瑞白介素(NEUMEGA)對(duì)其的改善CMC-544在B-非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者中的臨床前和臨床試驗(yàn)中已證實(shí)具有顯著的抗胂瘤活性(J.F.DiJoseph等人，Blood,2004，103:1807-1814;J.F.DiJoseph等人,Clin.CancerRes.，2004，10:8620-8629;J.F.DiJoseph等人,CancerImmunol.Immunother.，2005，54:11-24;J.F.DiJoseph等人,Clin.CancerRes"2006，12:242-249;AAdvani等人，Blood,2005,106:230)。在這些試驗(yàn)中，血小板減少癥^Ml報(bào)道為最常見的劑量限制性不良事件。本非臨床研究旨在了解與用CMC-544治療B-NHL患者相關(guān)的觀察到的血小板減少癥。在體外，CMC-544在人或鼠源的富含血小板的血漿中既不結(jié)合血小板也不造成血小板聚集。當(dāng)對(duì)小鼠施用單劑CMC-544時(shí)，導(dǎo)致最低值在第3或第4天出現(xiàn)且循環(huán)血小板的數(shù)量減少50%到75%。.血小板值最遲到第12天返回到正常值。在食蟹猴中也觀察到相似的效果，最低值在第4或第5天。未綴合的抗CD22抗體G5/44(人源化的lgG4抗體)對(duì)循環(huán)性血小54板沒有效果。CMC-544在小鼠中誘導(dǎo)的血小板減少癥與伴隨出現(xiàn)的血小板生成素(TPO)循環(huán)水平的減少相關(guān)，其中最4氐值在第4天。相對(duì)地，用已知的細(xì)胞毒性化療劑碳鉑進(jìn)行的治療在小鼠中導(dǎo)致血小板減少癥，但最低值出現(xiàn)在第11天。與CMC-544不同的是，碳柏誘導(dǎo)的血小板減少癥與循環(huán)性TPO水平的增加相關(guān)。用奧普瑞白介素(NEUMEGA⑧/rhlL-11)(250jtg/kg)對(duì)小鼠進(jìn)行的皮下預(yù)處理顯著降低了與CMC-544相關(guān)的血小板減少癥的程度。當(dāng)在食蟹猴中進(jìn)行評(píng)估時(shí)，用奧普瑞白介素(125fig/kg)進(jìn)行5天的每日皮下預(yù)處理不但完全預(yù)防了與CMC-544相關(guān)的血小板減少癥，而且抑制了與單獨(dú)CMC-544處理相關(guān)的血清肝臟轉(zhuǎn)氨酶的升高。雖然同時(shí)施用奧普瑞白介素和CMC-544不能預(yù)防最初的血小板減少癥，但確實(shí)加速了血小板數(shù)量向處理前水平的完全恢復(fù)，并且也抑制了循環(huán)性血清肝臟轉(zhuǎn)氨酶的升高。這項(xiàng)研究進(jìn)一步提供了證據(jù)證實(shí)預(yù)防性使用奧普瑞白介素可以改善CMC-544誘導(dǎo)的血小板減少癥，從而潛在地提高CMC-544在B-NHL患者中的治療益處。本部分^L道的一些結(jié)果已經(jīng)在美國血液學(xué)學(xué)會(huì)2006年12月9-12日、Orlando,Fl的年會(huì)上在下列摘要中給出"CMC-544誘導(dǎo)的血小板減少癥及使用奧普瑞白介素(NEUMEGA/重組的人白介素-ll)對(duì)其的改善"，JohnFDiJoseph,DanaWalker,MaureenMDougher,DougCArmellino，DaveClarke和NitinKDamle。其它實(shí)施方案本發(fā)明的其它實(shí)施方案在本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮此處公開的本發(fā)明說明書和本發(fā)明的實(shí)施方式之后是顯而易見的。說明書和實(shí)施例旨在僅作為示例，本發(fā)明的真實(shí)范圍由下列權(quán)利要求表明。權(quán)利要求1.減輕個(gè)體血小板減少癥的方法，所述方法包括下列步驟向個(gè)體施用治療有效量的白細(xì)胞介素-11，其中所述的血小板減少癥與向個(gè)體施用包含靶向部分和細(xì)胞毒性藥物的綴合物相關(guān)。2..權(quán)利要求1的方法，其中所述個(gè)體患有癌癥或癌性病癥。3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的靶向部分包含抗體。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的抗體為抗-CD22抗體、抗-CD33抗體、抗-LewisY抗體、抗-5T4抗體、抗-CD30抗體或其任何組合。5，權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的細(xì)胞毒性藥物為加利車霉素、加利車霉素衍生物、埃斯波霉素或埃斯波霉素衍生物。6.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的綴合物為抗-CD22抗體-加利車霉素綴合物。7.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的綴合物為抗-CD33抗體-加利車霉素綴合物。8.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的綴合物為抗-LewisY抗體-加利車霉素綴合物。9.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的綴合物為抗-5T4抗體-加利車霉素綴合物。10.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的綴合物為抗-CD30抗體-加利車霉素綴合物。11.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的白細(xì)胞介素-11包含重組的人白細(xì)胞介素-11。12.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的白細(xì)胞介素-11在施用綴合物之前施用。13.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的方法在個(gè)體中預(yù)防、減輕、減慢或阻止血小板減少癥。14.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的血小板減少癥至少部^因于骨髄損傷。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述的靶向部分包含抗體。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述的抗體為抗-CD22抗體、抗-CD33抗體、抗-LewisY抗體、抗-5T4抗體、抗-CD30抗體或其任何組合。17.權(quán)利要求14的方法，其中所述的細(xì)胞毒性藥物為加利車霉素、加利車霉素衍生物、埃斯波霉素或埃斯波霉素矛汴生物。18.權(quán)利要求14的方法，其中所述的綴合物為抗-CD22抗體-加利車霉素綴合物。19.權(quán)利要求14的方法，其中所述的綴合物為抗-CD33抗體-加利車霉素綴合物。20.權(quán)利要求14的方法，其中所述的綴合物為抗-LewisY抗體-加利車霉素綴合物。21.權(quán)利要求14的方法，其中所述的綴合物為抗-5T4抗體-加利車霉素綴合物。22.權(quán)利要求14的方法，其中所述的綴合物為抗-CD30抗體-加利車霉素綴合物。23.權(quán)利要求14的方法，其中所述的白細(xì)胞介素-11包含重組的人白細(xì)胞介素誦ll。24.權(quán)利要求14的方法，其中所述的白細(xì)胞介素-11在施用綴合物之前施用。25.權(quán)利要求14的方法，其中所述的方法預(yù)防、減輕、減慢或阻止至少部M因于骨髓損傷的血小板減少癥。26.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的血小板減少癥至少部分起因于肝損害。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述的靼向部分包含抗體。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述的抗體為抗-CD22抗體、抗-CD33抗體、抗-LewisY抗體、抗-5T4抗體、抗-CD30抗體或其任何組合。29.權(quán)利要求26的方法，其中所述的細(xì)胞毒性藥物為加利車霉素、加利車霉素衍生物、埃斯波霉素或埃斯波霉素衍生物。30.權(quán)利要求26的方法，其中所述的綴合物為抗-CD22抗體-加利車霉素綴合物。31.權(quán)利要求26的方法，其中所述的綴合物為抗-CD33抗體-加利車霉素綴合物。32.權(quán)利要求26的方法，其中所述的綴合物為抗-LewisY抗體-加利車霉素綴合物。33.權(quán)利要求26的方法，其中所述的綴合物為抗-5T4抗體-加利車霉素綴合物。34.權(quán)利要求26的方法，其中所述的綴合物為抗-CD30抗體-加利車霉素綴合物。35.權(quán)利要求26的方法，其中所述的白細(xì)胞介素-11包含重組的人白細(xì)胞介素-11。36.權(quán)利要求26的方法，其中所述的白細(xì)胞介素-ll在施用綴合物之前施用。37.權(quán)利要求26的方法，其中所述方法預(yù)防、減輕、減慢或阻止至少部M因于肝損害的血小板減少癥。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述方法還在個(gè)體中預(yù)防、減輕、減慢或阻止肝損害。39.權(quán)利要求37的方法，其中所述方法還在個(gè)體中預(yù)防、減輕、減慢或阻止與肝損害相關(guān)的炎癥。40.藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的白細(xì)胞介素-11、至少一種施用將導(dǎo)致血小板減少癥的綴合物、和至少一種生理上可接受的載體，其中所述的綴合物包含乾向部分和細(xì)胞毒性藥物。41.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述的靶向部分包含抗體。42.權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述的抗體為抗-CD22抗體、抗-CD33的抗體、抗-Lewis抗體、抗-5T4抗體、抗-CD30抗體或其任何組合。43.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述的細(xì)胞毒性藥物為加利車霉素、加利車霉素衍生物、埃斯波霉素或埃斯波霉素衍生物。44.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述的綴合物為抗-CD22抗體-加利車霉素綴合物。45.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述的綴合物為抗-CD33抗體-加利車霉素綴合物。46.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述的綴合物為抗-LewisY抗體-加利車霉素綴合物。47.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述的綴合物為抗-5T4抗體-加利車霉素綴合物。48.權(quán)利要求26的方法，其中所述的綴合物為抗-CD30抗體-加利車霉素綴合物。49.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述的白細(xì)胞介素-11包含重組的人白細(xì)胞介素-11。50.權(quán)利要求40或49的藥物組合物，其中將所述的白細(xì)胞介素-11、至少一種綴合物和生理上可接受的栽體組合成為一種或多種用于同時(shí)或相繼施用白細(xì)胞介素-11和所述至少一種綴合物的制劑。51.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中向個(gè)體施用所述組合物預(yù)防、減輕或阻止個(gè)體中的血小板減少癥。52.權(quán)利要求51的藥物組合物，其中所述個(gè)體患有癌癥或癌性病癥。53.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中由施用所述至少一種綴合物引起的血小板減少癥至少部M因于骨髓損傷。54.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中由施用所述至少一種綴合物引起的血小板減少癥至少部分起因于肝損害。55.藥盒，其包含白細(xì)胞介素-ll和至少一種向個(gè)體施用時(shí)將在個(gè)體中導(dǎo)致血小板減少癥的綴合物，其中所述的綴合物包含耙向部分和細(xì)胞毒性藥物。56.權(quán)利要求55的藥盒，其中所述的耙向部分包含抗體。57.權(quán)利要求56的藥盒，其中所述的抗體為抗-CD22抗體、抗-CD33抗體、抗-Lewis抗體、抗-5T4的抗體、抗-CD30抗體或其任何組合。58.權(quán)利要求55的藥盒，其中所述的細(xì)胞毒性藥物為加利車霉素、加利車霉素^f生物、埃斯波霉素或埃斯波霉素衍生物。59.權(quán)利要求55的藥盒，其中所述的綴合物為抗-CD22抗體-加利車霉素綴合物。60.權(quán)利要求55的藥盒，其中所述的綴合物為抗-CD33抗體-加利車霉素綴合物。61.權(quán)利要求55的藥盒，其中所述的綴合物為抗-LewisY抗體-加利車霉素綴合物。62.權(quán)利要求55的藥盒，其中所述的綴合物為抗-5T4抗體-加利車霉素綴合物。63.權(quán)利要求55的方法，其中所述的綴合物為抗-CD30抗體-加利車霉素綴合物。64.權(quán)利要求55的藥盒，其中所述的白細(xì)胞介素-11包含重組的人白細(xì)胞介素-11。65.權(quán)利要求55的藥盒，其中由所迷至少一種綴合物引起的血小板減少癥至少部M因于骨髄損傷。66.權(quán)利要求55的藥盒，其中由所述至少一種綴合物引起的血小板減少癥至少部分起因于肝損害。全文摘要本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防血小板減少癥的方法，其中所述的血小板減少癥包括與藥物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損害相關(guān)的血小板減少癥和與藥物誘導(dǎo)的骨髓損壞相關(guān)的血小板減少癥。本發(fā)明的治療方法包括向患有血小板減少癥或?qū)ρ“鍦p少癥易感的患者、和/或接受或者即將接受導(dǎo)致血小板減少癥的綴合物治療劑治療的患者，施用白細(xì)胞介素-11。本發(fā)明也提供可用于實(shí)施所述治療方法的藥物組合物和藥盒。文檔編號(hào)A61K47/48GK101321538SQ200680045692公開日2008年12月10日申請(qǐng)日期2006年12月6日優(yōu)先權(quán)日2005年12月6日發(fā)明者J·迪約瑟夫,N·K·達(dá)姆爾,P·F·尚德爾申請(qǐng)人:惠氏公司