專利名稱：：作為膠囊填充物的基于親水性載體的雙重控釋基質(zhì)系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體上涉及藥物組合物領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及控釋藥物組合物。
背景技術(shù)：
：控釋(CR)配制物可用于要求藥物在延長的時間段內(nèi)釋放的情況中(如由一種或多種速釋系統(tǒng)重復、間歇性地給藥的情況中)?？蒯屗幬飩鬟f系統(tǒng)用于通過提供比速釋劑型的情況更為一致和平穩(wěn)的血藥濃度來改善治療反應(yīng)?，F(xiàn)有的CR劑型基于骨架片或包衣片或填充有包衣的藥物顆粒或微粒的膠囊。然而，這些系統(tǒng)具有一些缺點，其包括藥物含量缺乏均一性和均勻性，在藥物劑量較低的情況下尤其是如此。此外，低劑量的化合物以及濕敏性化合物可能難于以粉末形式(其是在制備片劑或填充粉末的硬明膠膠囊時通常所用的形式)進行處理?？蒯屌渲莆?、特別是易于濫用的藥物(如類鴉片鎮(zhèn)痛藥)的控釋配制物可能容易被誤用。目前可得的此類藥物的緩釋配制物(其包含相對大量的期望在延長的時間段內(nèi)從該配制物中釋放的藥物)對于濫用者特別具有吸引力，這是因為通過將上述配制物壓碎或磨碎可破壞所述的緩釋作用。所得的材料(即，壓碎的配制物)不能再控制藥物的釋放。然后，根據(jù)藥物的不同，濫用者可能(1)吸入該材料、(2)吞咽該材料或(3)將材料溶解于水中隨后進行靜脈注射。這樣，配制物中所含的一定劑量的藥物通過鼻腔或胃腸粘膜(分別對應(yīng)于鼻5吸或吞咽)立即被吸收，或者以團塊的形式施用而進入體循環(huán)中(對應(yīng)于靜脈注射)。這些濫用方法使相對較大劑量的藥物迅速被生物利用，從而使濫用者產(chǎn)生"興奮感"。由于可使用相對較簡單的方法(壓碎、磨碎、咀嚼和/或溶解于水中)將這種配制物轉(zhuǎn)化為可濫用的形式，因此它們實際上對潛在的濫用者未產(chǎn)生阻止作用。人們需要可以更容易地對低劑量的化合物進行調(diào)配的液態(tài)控釋組合物。人們還需要這樣的控釋配制物，其可以通過使藥物更難從劑型中提取出來而使易于濫用的藥物被誤用的情況達到最低程度或得到抑制。因此，本發(fā)明的目的在于提供用于低劑量藥物配制物的雙重控釋液態(tài)基質(zhì)及其制造方法。本發(fā)明的目的還在于提供可以使易于濫用的藥物被誤用的情況達到最低程度或得到抑制的雙重控釋液態(tài)基質(zhì)。發(fā)明概述已經(jīng)開發(fā)出適合封裝于硬膠囊或軟膠囊中的基于親水性載體的雙重控釋基質(zhì)系統(tǒng)。該基質(zhì)為溶液或混懸液的形式，這使得可以更容易地對低劑量的化合物進行調(diào)配。所述基質(zhì)包含兩種用于對一種或多種藥物活性劑進行控制釋放的控速屏障。一級控速屏障包含親水性載體，如高分子量和低分子量聚乙二醇的組合物。一級控速屏障還可包含一種或多種可與親水性載體混溶的溶劑。二級控速屏障包含溶解或分散于親水性載體中的水凝膠形成性聚合物材料(hydrogd-formingpolymericmaterial)。在干燥過程中當水從外殼遷移到填充物中時，可以形成水凝膠，或者在膠囊殼溶解時，隨著周圍的水性介質(zhì)與基質(zhì)接觸，也可以形成水凝膠。聚合物的水化以及隨后聚合物材料的溶脹借助于藥物擴散穿過水凝膠和/或水凝膠溶蝕的過程來控制藥物的釋放。對于可溶于親水性介質(zhì)的藥物而言，該系統(tǒng)可以形成透明的控釋液狀凝膠。對聚合物基質(zhì)的定性組成和定量組成進行適當?shù)倪x擇，使得可以調(diào)控藥物的釋放曲線(包括兩階段藥物釋放曲線)最長達24小時。液態(tài)基質(zhì)的使用使得與粉末的處理有關(guān)的問題(即含量的均一性和均勻性問題)最小化，并且不再需要在片劑或填充粉末的硬殼膠囊的制造中通常要求的有機溶劑。水凝膠形成性聚合物材料(其與水溶液接觸后形成水凝膠，從而包合藥物)使藥物更難從劑型中提取出來。這種特征有利于使包含易于濫用的藥物的劑型被誤用的情況減少。附圖簡要說明圖1示出雙氯芬酸鈉(雙氯芬酸鈉％)隨時間(小時)的推移從基于親水性載體的基質(zhì)系統(tǒng)中釋放的曲線。圖2示出鹽酸地爾硫萆(鹽酸地爾硫萆％)隨時間(小時)的推移從基于親水性載體的基質(zhì)系統(tǒng)中釋放的曲線。圖3示出布洛芬(布洛芬％)隨時間(小時)的推移從基于親水性載體的基質(zhì)系統(tǒng)中釋放的曲線。圖4為示出藥物從基于親水性載體的基質(zhì)中釋放的機理的示意圖。發(fā)明詳述已經(jīng)開發(fā)出適合封裝在軟明膠膠囊、非動物源軟殼膠囊或填充液體的硬殼膠囊中的液態(tài)控釋基質(zhì)系統(tǒng)。所述基質(zhì)包含溶解或分散于親水性載體(如高分子量聚乙二醇和低分子量聚乙二醇的組合物)中的水凝膠形成性聚合物材料。I.雙重控釋基質(zhì)A.定義如本文所用，"雙重控釋基質(zhì)"是指包含一級控速屏障和二級控速屏障的基質(zhì)，其中所述二級控速屏障溶解或分散在所述一級控速屏障中。所述一級控速屏障包含親水性載體。所述二級控速屏障包含水凝膠形成性聚合物材料。在干燥過程中當水從外殼遷移到填充物中時，可以形成水凝膠，或者在膠囊殼溶解時，隨著周圍的水性介質(zhì)與基質(zhì)接觸，也可以形成水凝膠。對聚合物基質(zhì)的定性組成和定量組成進行適當?shù)倪x擇，使得可以調(diào)控藥物的釋放曲線(包括兩階段藥物釋放曲線)最長達24小時。如本文所用，"水凝膠"是指這樣的材料，該材料在水中大幅度溶脹，并且根據(jù)粘度和分子量的不同，該材料隨著時間的推移而緩慢溶解或溶蝕，但并不是水溶性的。如本文所用，"親水性載體"是指一種或多種對水具有強烈親和力的化合物。親水性材料容易溶解在水中、與水混合或被水潤濕。如本文所用，"兩階段釋放曲線"是指具有兩個不同的階段或時期的藥物釋放曲線。如本文所用，"控釋"是指這樣的藥物釋放規(guī)律，其中對藥物釋放的時程特征和/或位置特征進行選擇，從而實現(xiàn)常規(guī)的劑型(如溶液)或速溶劑型無法提供的治療目的或便利目的。延遲釋放、延長釋放和脈沖式釋放以及它們的組合都是控釋的類型。B.親水性載體水凝膠形成性聚合物材料被溶解或分散于親水性載體中。示例性的親水性載體包括(但不限于)聚乙二醇；聚氧乙烯(32)月桂酸甘油酯(可得自Abitech公司，商品名為ACCONONM-44);聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油酯(可得自Abitech公司，商品名為ACCONONMC-8)和四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)。親水性載體的量為填充物的重量的約10重量％至約80重量％，優(yōu)選為約20重量％至約60重量％。親水性載體還可包含一種或多種可混溶的溶劑，例如甘油(其重量為基質(zhì)的重量的0至10重量％)、丙二醇(其重量為基質(zhì)的重量的0至20重量％)、乙醇(其重量為基質(zhì)的重量的0至15重量％)、四氫呋喃聚乙二醇醚(其重量為基質(zhì)的重量的0至80重量％)、以及甘油辛酸/癸酸酯和辛酸/癸酸聚乙二醇(8)酯(caprylocaproylmacrogol-8，其重量為基質(zhì)的重量的0至50重量％，可得自位于法國SaintPriest市的GattefosseS.A.公司，商品名為LABRASOL)。改變親水性載體和水凝膠形成性聚合物材料的定性組成和定量組成，使得可以調(diào)控藥物的釋放曲線(包括兩階段藥物釋放曲線)最長達24小時。c.水凝膠形成性聚合物示例性的水凝膠形成性聚合物材料包括(但不限于)纖維素醚，優(yōu)選不同粘度/分子量級別的羥丙甲纖維素，如可得自DowChemical公司的HPMCK4M至K100M;交聯(lián)的丙烯酸酯，如可得自B.F.Goodrich公司的CARBOPOL;海藻酸鹽；瓜爾膠或黃原膠；角叉菜膠；聚吡咯垸酮；羧甲基纖維素；及它們的混合物。如果活性劑是水溶性的，則將水凝膠形成性聚合物材料溶解于親水性載體中。如果活性劑是水不溶性的，則將聚合物材料和藥物一起分散于親水性載體中。水凝膠形成性聚合物材料的量為基質(zhì)的重量的約3重量％至約80重量％，優(yōu)選為5重量％至50重量％。將藥物加入水凝膠形成性聚合物材料中可防止藥物受到機械性破壞，如防止受到碾磨、咀嚼或切削破壞，因此使誤用情況得到抑制或達到最低程度。D.活性劑大部分治療劑、預防劑和/或診斷劑均可被包封。用于形成本文所述組合物的示例性藥劑包括(但不限于)興奮劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、平喘劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗癌劑、抗膽堿能劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗糖尿病藥、止瀉藥、止吐劑、驅(qū)蟲劑、抗組胺劑、抗高血脂藥、抗高血壓藥、抗感染藥、抗炎藥、抗偏頭痛藥、抗腫瘤藥、抗帕金森病藥、止癢劑、抗精神病藥、退熱藥、鎮(zhèn)痙劑、抗結(jié)核藥、抗?jié)兯?、抗病毒劑、抗焦慮劑、食欲抑制劑(食欲減退劑)、治療注意力缺陷障礙及注意力缺陷多動障礙的藥物、心血管類藥物(包括鈣離子通道阻斷劑、防心絞痛藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)("CNS")藥、(3-受體阻斷劑和抗心律失常劑)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、利尿劑、遺傳物質(zhì)、激素阻滯劑(hormonolytics)、催眠藥、降血糖藥、免疫抑制劑、肌肉松弛劑、麻醉品拮抗劑、尼古丁、營養(yǎng)劑、副交感神經(jīng)阻滯劑、多肽類藥物、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、催涎劑、類固醇、戒煙劑、類交感神經(jīng)藥、鎮(zhèn)定劑、血管舒張劑、P-受體激動劑、宮縮抑制劑及其組合?；钚詣┛梢砸灾行运峄蛑行詨A的形式或者以可藥用的鹽的形式施用。如本文所用，"可藥用的鹽"是指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸加成鹽或堿加成鹽而被改性?？伤幱玫柠}的例子包括(但不限于)堿性殘基(如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(如羧酸)的堿金屬鹽或有機鹽；等等?？伤幱玫柠}包括由(例如)非毒性的無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)的非毒性鹽或季銨鹽。例如，上述的常規(guī)非毒性鹽包括衍生自無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些鹽和由有機酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、2-氨基戊二酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙基磺酸)制備的鹽?；衔锏目伤幱玫柠}可以通過常規(guī)的化學方法由具有堿性部分或酸性部分的母體化合物合成。通常，這些鹽可以通過下述方法制備使處于游離酸或游離堿形式的這些化合物與化學計量的合適的堿或酸在水中或有機溶劑中或以上兩者的混合物中進行反應(yīng)；通常，優(yōu)選非水性介質(zhì)，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈?？闪信e的合適的鹽可在文獻Remington'sPharmaceuticalSciences,20thed.，LippincottWilliams&Wilkins,Baltimore,MD，2000，第704頁中找到。E.輔料可以使用可藥用的輔料來制備所述的配制物，所述輔料由這樣的物質(zhì)構(gòu)成該物質(zhì)被認為是安全有效的，并且可以對人施用而不會引起不希望的生物副作用或者發(fā)生有害的相互作用。所述輔料是指藥物配制物中存在的除了活性成分和控速用化合物之外的其它所有組分。在本文中概括性使用的"輔料"包括(但不限于)增塑劑、結(jié)晶抑制劑、潤濕劑、增容劑、增溶劑、生物利用度增強劑、溶劑、pH調(diào)節(jié)劑及它們的組合。II.膠囊殼組合物A.明膠膠囊明膠是膠原蛋白的部分水解產(chǎn)物。明膠分為A型明膠或者B型明膠。A型明膠衍生自膠原蛋白的酸水解過程，而B型明膠衍生自膠原蛋白的堿水解過程。傳統(tǒng)上，牛骨和牛皮被用作制造A型明膠和B型明膠的原料，而豬皮則被廣泛用于制造A型明膠。一般來說，酸處理法明膠比平均分子量與之相同的堿處理法明膠能夠形成更強的凝膠。膠囊可以被配制為硬明膠膠囊或軟明膠膠囊。B.非明膠膠囊非明膠殼-角叉菜膠角叉菜膠是衍生自海藻的天然多糖親水性膠體。它包括由重復的糖單元構(gòu)成的、取代度或支化度不大的線性糖類聚合物。角叉菜膠分子中的大部分(如果并非全部的話)半乳糖單元都具有硫酸酯基。主要存在三種類型的角叉菜膠K型角叉菜膠、l型角叉菜膠和X型角叉菜膠，但是也存在少量的被稱作)Ll型角叉菜膠和V型角叉菜膠的形式。c.用于殼的添加劑合適的用于殼的添加劑包括增塑劑、遮光劑、著色劑、保濕劑、防腐劑、矯味劑、以及緩沖鹽和酸。增塑劑是填加到明膠中、從而使所得物質(zhì)更柔軟且更有撓性的化學試劑。合適的增塑劑包括(但不限于)甘油、山梨醇溶液(為山梨醇和山梨聚糖的混合物)以及其它的多元醇(例如丙二醇和麥芽糖醇)、或者它們的組合。當被封裝的活性劑為光敏性時，使用遮光劑來使膠囊殼不透明。合適的遮光劑包括二氧化鈦、氧化鋅、碳酸鈣及它們的組合。為了達到適應(yīng)市場以及辨認/區(qū)分產(chǎn)品的目的，可以使用著色劑。合適的著色劑包括合成的及天然的染料、以及它們的組合?？梢允褂帽駝﹣硪种栖浤z內(nèi)存在的水的活性。合適的保濕劑包括甘油和山梨醇，它們通常是增塑劑組合物的組分。由于干燥的、被適當儲存的軟膠囊內(nèi)的水的活性較低，所以由微生物產(chǎn)生的最大風險來自霉菌和酵母菌。因此，可以向膠囊殼中加入防腐劑。合適的防腐劑包括對羥基苯甲酸的垸醇酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和庚酯)(總稱為"對羥基苯甲酸酯類")，或者對羥基苯甲酸垸醇酯的組合。矯味劑可以用于掩蓋填充配制物的令人厭惡的氣味和味道。合適的矯味劑包括合成的和天然的矯味劑。由于存在可使明膠發(fā)生交聯(lián)的醛類而使得矯味劑的使用可能有問題。因此，可以將緩沖鹽和酸與含有醛類的矯味劑聯(lián)合使用，從而抑制明膠的交聯(lián)反應(yīng)。D.腸溶性包衣層或用于殼的添加劑膠囊可以用腸溶性包衣層包衣或者可供選用的另外一種方式是，腸溶性聚合物可以被摻入膠囊殼內(nèi)。在使用腸溶性聚合物的優(yōu)選實施方案中，膠囊殼由包含成膜菜合物、酸不溶性聚合物、水性溶劑以及可任選的增塑劑的漿狀體制成。合適的成膜聚合物包括(但不限于)明膠。合適的酸不溶性聚合物包括(但不限于)丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物。酸不溶性聚合物的含量為濕凝膠漿狀體的重量的約8重量％至約20重量％。酸不溶性聚合物與成膜聚合物的重量比為約25%至約50%。水性溶劑是水或堿(如氨或二乙胺)的水溶液或堿的水陽醇溶液(hydroalcoholicsolution)。合適的增塑劑包括甘油和檸檬酸三乙酯。腸溶性膠囊殼以及制備膠囊殼的方法在專利文獻WO2004/030658(BannerPharmacaps公司)中有所描述。III.制備方法A.雙重控釋基質(zhì)雙重控釋基質(zhì)可以使用在室溫下是固體或液體的親水性載體制備而得。如果親水性載體在室溫下是固體，則雙重控釋基質(zhì)可以通過將親水性載體熔融從而形成液體基材來制備?？扇芜x地是，將一種或多種表面活性劑或液態(tài)賦形劑加入親水性載體中。在一個實施方案中，首先將活性劑加入水凝膠形成性聚合物材料中，從而形成二級控速屏障；然后將二級控速屏障溶解或分散于親水性載體中。通過在高于親水性載體的凍凝溫度的溫度下，將水凝膠形成性聚合物材料與親水性載體混合或均化，從而使二級控速屏障溶解或分散于親水性載體中。在一些實施方案中，以與水凝膠形成性聚合物材料分開的方式將活性劑溶解或分散于親水性載體中。通過混合或均化將活性劑溶解或分散于親水性載體中。然后在進行封裝之前，(例如)通過施用真空或用其它氣體吹掃來使填充材料(其包含親水性載體、水凝膠形成性聚合物材料和活性劑)脫氣，以除去任何夾帶的空氣。B.對雙重控釋基質(zhì)的包封可在室溫或高溫(對于軟明膠膠囊而言，該溫度最高為35°C，而對于非動物源軟殼膠囊而言，該溫度最高為60°C)下將上述經(jīng)脫氣的填充材料包封，以有利于填充物的流動。采用轉(zhuǎn)模式灌封機、通過標準方法將上述填充材料包封在軟殼膠囊中。將膠囊干燥至所需的硬度和/或填充物含水量，以有利于膠囊在包裝、運輸和儲存過程中的操作。任何需要控制釋放的活性劑都可被封裝在基于親水性載體的基質(zhì)中，其中活性劑的填充的重量在尺寸適于吞咽的膠囊中為100mg至2200mg。將膠囊按照標準程序處理，并可封裝在小瓶或泡罩型包裝體中。實施例實施例l.雙氯芬酸鈉填充基質(zhì)的制備制備包含下列成分的基于親水性載體的雙重控釋基質(zhì)系統(tǒng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在溫度剛好高于聚乙二醇的凍凝溫度的條件下，將CARBOPOL⑥禾卩PVPK90分散于液化的/熔融的聚乙二醇中，同時使用合適的混合器進行混合。在攪拌下將羥丙甲纖維素加入該混合物中。然后在連續(xù)攪拌下將雙氯芬酸鈉加入上述混合物中。在封裝于軟明膠膠囊中之前，將混合物均化和脫氣。使用相同的步驟制備地爾硫萆和布洛芬的填充基質(zhì)制劑。使用USP溶解裝置II(槳式)以50rpm的轉(zhuǎn)速進行體外藥物釋放研究。將結(jié)果示于圖l中。在37.0土0.5。C溫度下的溶解介質(zhì)中(磷酸鹽緩沖液的pH為6.8)進行試驗達8小時。定期取出樣品，并使用紫外("UV")法分析雙氯芬酸鈉的含量。在276nm的波長下對樣品進行分析。實施例2.鹽酸地爾硫萆填充基質(zhì)的制備制備包含下列成分的基于親水性載體的雙重控釋基質(zhì)系統(tǒng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>使用USP溶解裝置II(槳式)以100rpm的速度進行體外藥物釋放研究。將結(jié)果示于圖3中。在37.0土0.5。C溫度下的溶解介質(zhì)中(磷酸鹽緩沖液的pH為7.2)進行試驗達8小時。定期取出樣品，并使用紫外("UV")法分析布洛芬的含量。在276nm的波長下對樣品進行分析。應(yīng)該理解的是，本文所公開的發(fā)明不限于所述的特定的方法、方案和試劑，因為它們可以變化。還應(yīng)該理解的是，本文所用的術(shù)語僅僅是為了描述特定的實施方案的目的，而無意于限定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅由所附的權(quán)利要求書來限定。除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)術(shù)語和科學術(shù)語均與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員一般所理解的意義相同。雖然在本發(fā)明的實踐或試驗中可以使用任何與本文所述相似或相當?shù)姆椒ê筒牧?，但是?yōu)選的方法、裝置和材料如本文所述。權(quán)利要求1.一種用于封裝在膠囊中的雙重控釋液態(tài)基質(zhì)，該基質(zhì)包含(a)一級控速屏障，其包含親水性載體；(b)二級控速屏障，其包含溶解或分散于所述親水性載體中的水凝膠形成性聚合物材料；和(c)治療劑、預防劑或診斷劑，其溶解或分散于所述一級控速屏障和所述二級控速屏障中。2.如權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述二級控速屏障被溶解或分散于所述一級控速屏障中。3.如權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述親水性載體選自由聚乙二醇、聚氧乙烯(32)月桂酸甘油酯；以及聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油酯、四氫呋喃聚乙二醇醚和聚山梨醇酯組成的一組。4.如權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述親水性載體的量為所述基質(zhì)的重量的約10重量％至約80重量％。5.如權(quán)利要求3所述的基質(zhì)，其中所述親水性載體的量為所述基質(zhì)的重量的約20重量％至約60重量％。6.如權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述親水性載體還包含一種或多種與所述親水性載體可混溶的溶劑。7.如權(quán)利要求6所述的基質(zhì)，其中所述一種或多種可混溶的溶劑選自由甘油、丙二醇、乙醇、四氫呋喃聚乙二醇醚以及CapmulMCMC8組成的一組。8.如權(quán)利要求6所述的基質(zhì)，其中所述一種或多種可混溶的溶劑的量為所述填充物的重量的約0重量％至約80重量％。9.如權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述水凝膠形成性聚合物材料選自由纖維素醚、交聯(lián)的丙烯酸酯、海藻酸鹽、瓜爾膠、黃原膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素、高分子量的聚吡咯垸酮及它們的混合物組成的一組。10.如權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述水凝膠形成性聚合物材料的量為所述基質(zhì)的重量的約3重量％至約80重量％。11.如權(quán)利要求IO所述的基質(zhì)，其中所述水凝膠形成性聚合物材料的量為所述基質(zhì)的重量的約5重量％至約50重量％。12.如權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述治療劑、預防劑和診斷劑選自興奮劑；鎮(zhèn)痛劑；麻醉劑；平喘劑；抗關(guān)節(jié)炎藥；抗癌劑；抗膽堿能劑；抗驚厥劑；抗抑郁劑；抗糖尿病藥；止瀉藥；止吐劑；驅(qū)蟲劑；抗組胺劑；抗高血脂藥；抗高血壓藥；抗感染藥；抗炎藥；抗偏頭痛藥；抗腫瘤藥；抗帕金森病藥；止癢劑；抗精神病藥；退熱藥；鎮(zhèn)痙劑；抗結(jié)核藥；抗?jié)兯?；抗病毒劑；抗焦慮劑；食欲抑制劑(食欲減退劑)；治療注意力缺陷障礙及注意力缺陷多動障礙的藥物；心血管類藥物，包括鈣離子通道阻斷劑、防心絞痛藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)("CNS")藥、p-受體阻斷劑和抗心律失常劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；利尿劑；遺傳物質(zhì)；激素阻滯劑；催眠藥；降血糖藥；免疫抑制劑；肌肉松弛劑；麻醉品拮抗劑；尼古??；營養(yǎng)劑；副交感神經(jīng)阻滯劑；多肽類藥物；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜劑；催涎劑；類固醇；戒煙劑；類交感神經(jīng)藥；鎮(zhèn)定劑；血管舒張劑；P-受體激動劑；宮縮抑制劑；及其組合。13.如權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述治療劑、預防劑或診斷劑是易于濫用的藥物。14.如權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述基質(zhì)被封裝在膠囊中。15.如權(quán)利要求14所述的基質(zhì)，其中所述膠囊選自由軟明膠膠囊、硬明膠膠囊和非明膠軟膠囊組成的一組。16.如權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述藥物活性劑的釋放被調(diào)控最長達24小時。17.如權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述治療劑、預防劑或診斷劑的釋放為兩階段釋放方式。18.—種包含權(quán)利要求1至13或15至17中任意一項所限定的基質(zhì)的膠囊。19.一種制造用于封裝在膠囊中的雙重控釋基質(zhì)的方法，該方法包括將二級控速屏障和一種或多種治療劑、預防劑或診斷劑分散于一級控速屏障中，從而形成權(quán)利要求1至17中任意一項所限定的基質(zhì)，其中所述的二級控速屏障包含水凝膠形成性聚合物材料，所述的一級控速屏障包含親水性載體。全文摘要本發(fā)明開發(fā)出適合封裝于硬膠囊或軟膠囊中的基于親水性載體的雙重控釋基質(zhì)系統(tǒng)。該基質(zhì)為溶液或混懸液的形式，這使得可以更容易地對低劑量的化合物進行調(diào)配。所述基質(zhì)包含兩種用于對一種或多種藥物活性劑進行控制釋放的控速屏障。一級控速屏障包含親水性載體，如高分子量和低分子量的聚乙二醇的組合物。一級控速屏障還可包含一種或多種可與親水性載體混溶的溶劑。二級控速屏障包含溶解或分散于親水性載體中的水凝膠形成性聚合物材料。在干燥過程中當水從外殼遷移到填充物中時，可以形成水凝膠，或者在膠囊殼溶解時，隨著周圍的水性介質(zhì)與基質(zhì)接觸，也可以形成水凝膠。聚合物的水化以及隨后聚合物材料的溶脹借助于藥物擴散穿過水凝膠和/或水凝膠溶蝕的過程來控制藥物的釋放。對于可溶于親水性介質(zhì)的藥物而言，該系統(tǒng)可以形成透明的控釋液狀凝膠。對聚合物基質(zhì)的定性組成和定量組成進行適當?shù)倪x擇，使得可以調(diào)控藥物的釋放曲線(包括兩階段藥物釋放曲線)最長達24小時。水凝膠形成性聚合物材料(其與水溶液接觸后形成水凝膠，從而包合藥物)的存在使藥物更難從劑型中提取出來。這種特征可以有利于使包含易于濫用的藥物的劑型被誤用的情況得到抑制或達到最低程度。文檔編號A61K9/48GK101360485SQ200680045727公開日2009年2月4日申請日期2006年10月26日優(yōu)先權(quán)日2005年10月26日發(fā)明者卡魯納卡爾·蘇庫魯申請人:班納制藥公司