專利名稱：：膦過渡金屬配合物、其制造方法和含有該配合物的抗癌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的膦過渡金屬配合物、其制造方法和含有該配合物的抗癌劑。
背景技術(shù)：
：順鉑(順式二氯二氨合鉑(n))、卡鉑(順式i,i一環(huán)丁烷二羧酸二氨合鉑(n))、奈達(dá)鉑(順式o,o'—乙醇酸二氨合鉑(n))等鉑配合物具有很強(qiáng)的抗癌活性，用作現(xiàn)在主要的抗癌劑。另外，已知在下述通式(4)中，&'118'是相同或不同的苯基、取代苯基或吡啶基，A'是直鏈狀的亞烷基或順式亞乙烯基，M'是金、銀或銅原子，B'是陰離子類的膦過渡金屬配合物(參照專利文獻(xiàn)1);和R"RS'是相同的苯基、取代苯基或乙基，或者R1，、R2，、R7,R8'是苯基，R'R。是乙基，A是直鏈狀的亞烷基或順式亞乙烯基，M'是金、銀或銅原子，B'是陰離子類的膦過渡金屬配合物(參照專利文獻(xiàn)2)，具有與順鉑相同的抗癌作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>專利文獻(xiàn)l:日本專利特表平10—509957號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本專利特開昭61—10594號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容但是已知，通常化合物的抗癌活性和抗癌譜很大程度上依存于化學(xué)結(jié)構(gòu)，微小的結(jié)構(gòu)不同會(huì)給這些特性帶來很大的差異。并且，抗癌劑的效果因人而異，例如，即使是作為最高抗癌劑的泰素，有效率也是30%左右。因此，希望開發(fā)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的各種新穎的抗癌劑。本發(fā)明是鑒于這種情況完成的，其目的在于，提供具有優(yōu)異抗癌性的新穎的膦過渡金屬配合物、其制造方法和含有該配合物的抗癌劑。本發(fā)明人等對(duì)于具有抗癌作用的新穎的膦過渡金屬配合物反復(fù)進(jìn)行深入研究，結(jié)果，發(fā)現(xiàn)具有特定結(jié)構(gòu)的膦過渡金屬配合物具有優(yōu)異的抗癌性，至此完成本發(fā)明。艮口，本發(fā)明是下述通式(1)所示的膦過渡金屬配合物。(式中，A表示亞烷基、亞苯基或順式亞乙烯基；M表示金、銀、銅或鉑原子；B'和BZ分別表示含有能夠與A共價(jià)結(jié)合并與M配位結(jié)合的3價(jià)磷原子的可以具有取代基的雜環(huán)基；C表示陰離子原子。)另外，本發(fā)明的上述膦過渡金屬配合物，用下述通式(2)表示。(式中，A、M和C同上述定義，D^BDZ分別表示亞烷基，R'、R2、113和114分別表示氫原子、烷基、羥烷基、苯基、芐基、羰基、氨基或羥基。)另外，本發(fā)明的上述膦過渡金屬配合物，D^B02是四亞甲基，R1、R2、113和114分別為低級(jí)烷基。另外，本發(fā)明的上述膦過渡金屬配合物，M為金原子。B2—A—B另外，本發(fā)明的上述膦過渡金屬配合物，為雙(1,2_雙(2，5—二甲基膦基)乙烷)氯化金(I)、雙(1,2—雙(2，5—二乙基膦基)乙烷)氯化金(I)、雙U，2—雙(2，5—二異丙基膦基)乙垸)氯化金(I)、雙(1,2—雙(2,5—(二甲基膦基)苯))氯化金(I)、雙(1，2—雙(2,5—(二乙基膦基)苯))氯化金(I)、雙(1，2—雙(2,5_(二異丙基膦基)苯))氯化金(I)、雙U,2—雙(2,5—(二甲基)—3，4一(二羥基)膦基)苯))氯化金(I)或雙(1,2—雙(2，5—(二甲基)一3，4_(二芐氧基)膦基)苯))氯化金(I)。另外，本發(fā)明是上述膦過渡金屬配合物的光學(xué)活性體。另外，本發(fā)明為膦過渡金屬配合物的制造方法，該膦過渡金屬配合物由下述通式(1)表示，其特征在于，使下述通式(3)所示的雙膦衍生物與金、銀、銅或鉑的金屬鹽反應(yīng)，Bl—A一B2(3)(式中，A表示亞垸基、亞苯基或順式亞乙烯基；B'和BS分別表g含有能夠與A共價(jià)結(jié)合的3價(jià)磷原子的可以具有取代基的雜環(huán)基)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(式中，A、Bi和BZ同上述定義，M表示金、銀、銅或鉑原子，C表示陰離子類)。并且，本發(fā)明還是一種抗癌劑，含有下述通式(1)所示的膦過渡金屬配合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(1)(式中，A表示亞烷基、亞苯基或順式亞乙烯基；M表示金、銀、銅或鉑原子；B^n82分別表示含有能夠與A共價(jià)結(jié)合并與M配位結(jié)合的3價(jià)磷原子的可以具有取代基的雜環(huán)基；C表示陰離子原子)。具體實(shí)施方式下面，根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。本發(fā)明的膦過渡金屬配合物如下述通式(1)所示,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(1)(式中，A表示亞垸基、亞苯基或順式亞乙烯基；M表示金、銀、銅或鉑原子；Bi和BZ分別表示含有能夠與A共價(jià)結(jié)合并與M配位結(jié)合的3價(jià)磷原子的可以具有取代基的雜環(huán)基；C表示陰離子原子。)在通式(1)中，A是亞烷基、亞苯基或順式亞乙烯基。其中，作為亞垸基，可以列舉亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、亞丙基、乙基亞乙基等直鏈狀或支鏈狀的亞烷基。其中特別優(yōu)選亞乙基或亞苯基。另外，M是金、銀、銅或鉑原子。其中，特別優(yōu)選金原子。并且，B^B82分別為含有能夠與A共價(jià)結(jié)合并與M配位結(jié)合的3價(jià)磷原子的可以具有取代基的雜環(huán)基。作為這種雜環(huán)基的例子，可以列舉磷雜環(huán)丁基、磷雜環(huán)戊基、磷雜環(huán)己基、磷雜環(huán)庚基、磷雜環(huán)辛基等。作為取代基，例如可以列舉羰基、氨基、羥基等官能基，和羥乙基等羥烷基，芐基等。其中，B^卩BZ由于取代基的種類和位置，可以采取立體上不同的結(jié)構(gòu)，B'和BZ的立體結(jié)構(gòu)可以相同，也可以不同。例如，B'具有l(wèi)個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱點(diǎn)，其立體標(biāo)記分別標(biāo)記為R或RR等時(shí)，Bz可以是與B^目同結(jié)構(gòu)的R、RR，也可以是其相反結(jié)構(gòu)的S、SS。但是，本發(fā)明的膦過渡金屬配合物是光學(xué)活性物時(shí)，81和B^寺別優(yōu)選為立體上相同的結(jié)構(gòu)。另外，C是陰離子類，具體而言可以列舉氯、溴、碘等鹵原子，四氟化硼、六氟磷酸、高氯酸等。其中，特別優(yōu)選氯、溴、碘等鹵原子。在本發(fā)明的膦過渡金屬配合物中，特別優(yōu)選下述通式(2)所示的膦過渡金屬配合物。(式中，A、M和C同上述定義，Di和DZ分別表示亞烷基，R1、R2、W和W分別表示氫原子、烷基、羥烷基、苯基、芐基、羰基、氨基或羥基)。在通式(2)中，D!和02是相同或彼此不同的亞垸基。作為亞烷基，可以列舉亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基等碳原子數(shù)210、優(yōu)選碳原子數(shù)36的直鏈狀的亞垸基，其中優(yōu)選四亞甲基。另夕卜，R1、R2、RS和W是相同或彼此不同的氫原子、垸基、羥垸基、苯基、芐基、羰基、氨基或羥基。其中，作為烷基，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基等碳原子數(shù)110、優(yōu)選碳原子數(shù)15的直鏈狀或支鏈狀的烷基。作為羥垸基，可以列舉羥甲基、羥乙基等。其中特別優(yōu)選甲基。作為本發(fā)明的膦過渡金屬配合物的優(yōu)選化合物的例子，可以列舉雙(1，2—雙(2,5—二甲基膦基)乙垸)氯化金(I)、雙(1,2—雙(2,5—二乙基膦基)乙垸)氯化金(I)、雙(1,2—雙(2,5—二異丙基膦基)乙烷)氯化金(I)、雙(1,2—雙(2,5—(二甲基膦基)苯))氯化金(I)、雙(1,2—雙(2，5—(二乙基膦基)苯))氯化金(I)、雙(1,2—雙(2,5—(二異丙基膦基)苯))氯化金(I)、雙(1，2—雙(2,5—(二甲基)一3,4—(二羥基)膦基)苯))氯化金(I)、雙(1，2_雙(2,5—(二甲基)一3,4—(二節(jié)氧基)膦基)苯))氯化金(I)等。另外，本發(fā)明的膦過渡金屬配合物可以是光學(xué)活性體，作為特別優(yōu)選的光學(xué)活性體，可以列舉下述通式(5)(10)的膦過渡金屬配合物的(S,S)—體、(R,R)—體、內(nèi)消旋體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>下面，對(duì)本發(fā)明的膦過渡金屬配合物的制造方法進(jìn)行說明。本發(fā)明的膦過渡金屬配合物通過使下述通式(3)所示的雙膦衍生物與金、銀、銅或鉑的金屬鹽反應(yīng)而制造。B1—A—B2(3)(式中，A、B'和BZ同上述定義)。原料通式(3)所示的雙膦衍生物是公知的化合物，可以采用公知的方法制造。表示其一個(gè)例子，按照下述反應(yīng)式(I)(式中，A、B1和BZ同上述定義，RS表示甲基、乙基、異丙基等低級(jí)烷基，W表示碳原子數(shù)15的亞烷基)，首先使二元醇(化合物(ll))與亞硫酰氯反應(yīng)，生成對(duì)應(yīng)二元醇的環(huán)狀亞硫酸酯，接著，在催化劑量的RuCl3的存在下，使其與NaK)4反應(yīng)，得到原料二元醇環(huán)狀硫酸酯(化合物(12))。然后，使雙膦化合物(化合物(13))與正丁基鋰等強(qiáng)堿反應(yīng)，然后在反應(yīng)液中加入上述配制的二元醇環(huán)硫酸酯(化合物(12))，再加入正丁基鋰等強(qiáng)堿進(jìn)行反應(yīng)，由此能夠制造目的雙膦衍生物(化合物(14))(例如，參照日本專利特表平6—508848號(hào)公報(bào)、J.Am.Chem.Soc.,Vol.115,No.22，1993,p10125，TetrahedronLett.,Vol.38,1997,p2947，Synlett:1997,p1975，J.Org.Chem.，Vol63,1998,p8031，Chem.Euro.J.,Vol5，1999，pi160，Eur.J.Org.Chem.，2000,p4615，丄Org.Chem.,Vol65，2000,p600，J.Org.Chem.,Vol65，2000，p3489等)。n-Buliin-Bul)iH,P—A—PH，-~~~~^B1—A—B2(I)(13)(14)另外，12物的光學(xué)活性體，可以使用通式(2)所示的雙膦衍生物的光學(xué)活性體作為原料，進(jìn)行該光學(xué)活性體與后述的金、銅、鉑或銀的過渡金屬鹽的反應(yīng)。其中，為了得到通式(2)所示的雙膦衍生物的光學(xué)活性體，在反應(yīng)式(1)中，使用起始原料1,4—二元醇(化合物(ll))的光學(xué)活性體即可。另一種原料的金、銀、銅或鉑的金屬鹽，例如，可以使用這些金屬的鹵化物或硝酸鹽、高氯酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟磷酸鹽等。作為優(yōu)選的金的金屬鹽，例如，可以列舉氯金(I)酸、氯化金(I)或四丁基氯化銨，氯化金(I)等(參照社團(tuán)法人日本化學(xué)會(huì)編"第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座21"，平成16年3月30日，丸善株式會(huì)社發(fā)行，p366380;Aust.J.Chemm.,1997，50,775778頁)。作為優(yōu)選的銅的金屬鹽，例如，可以列舉氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)等(參照社團(tuán)法人日本化學(xué)會(huì)編"第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座21"，平成16年3月30曰，丸善株式會(huì)社發(fā)行，p349361)。作為優(yōu)選的鉑的金屬鹽，例如，可以列舉氯化鉑(n)、四氯鉑(II)酸鈉、四氯鉑(II)酸鉀等(參照社團(tuán)法人日本化學(xué)會(huì)編"第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座21"，平成16年3月30日，丸善株式會(huì)社發(fā)行，p327348)。另外，作為優(yōu)選的銀的金屬鹽，例如，可以列舉氯化銀(I)、溴化銀(I)、碘化銀(I)等(參照社團(tuán)法人日本化學(xué)會(huì)編"第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座21"，平成16年3月30日，丸善株式會(huì)社發(fā)行，p361366)。其中，這些金屬鹽可以是無水物，也可以是含水物。通常，通式(2)所示的雙膦衍生物與上述過渡金屬鹽的反應(yīng)，通過與相對(duì)于上述金屬鹽的摩爾比為15倍摩爾、優(yōu)選為1.S2.2倍摩爾量的上述通式(2)所示的雙膦衍生物，在反應(yīng)溫度一2060。C、優(yōu)選為025。C，反應(yīng)時(shí)間0.548小時(shí)、優(yōu)選為13小時(shí)，多數(shù)情況下在丙酮、乙腈、甲醇、乙醇等溶劑中反應(yīng)而制造。反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)需要，進(jìn)行通常方法的精制，得到制品。另外，本發(fā)明的膦過渡金屬配合物，通過合成通式(1)所示的膦過渡金屬配合物的式中的C為鹵原子的配合物，然后使所希望的無機(jī)酸、有機(jī)酸或它們的堿金屬鹽在溶劑中反應(yīng)，將式中的C誘導(dǎo)為其它的陰離子(參照日本專利特開平10—147590號(hào)公報(bào)、日本專利特開平10—114782號(hào)公報(bào)、日本專利特開昭61—10594號(hào)公報(bào))。如后所述，本發(fā)明的膦過渡金屬配合物具有優(yōu)異的抗癌作用，可以用作抗癌劑。艮口，本發(fā)明的抗癌劑是含有上述通式(1)所示的膦過渡金屬配合物或其光學(xué)活性體的1種或2種以上的抗癌劑。本發(fā)明的抗癌劑適用的癌的種類沒有特別限定，例如，可以列舉惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、消化器官癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、尿管腫瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、乳腺癌、肝臟癌、胰腺癌、睪丸腫瘤、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、卡波西肉瘤、血管瘤、白血病、真性多紅血球癥、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨髓瘤、膀胱瘤、肉瘤、骨肉瘤、肌肉瘤、皮膚癌、基底細(xì)胞癌、皮膚附件癌、皮膚轉(zhuǎn)移癌、皮膚黑色素瘤等，并且，不僅適用于惡性腫瘤，還適用于良性腫瘤。另外，本發(fā)明的抗癌劑也可以用于抑制癌轉(zhuǎn)移，特別是可以有效作為手術(shù)后的癌轉(zhuǎn)移抑制劑。本發(fā)明的抗癌劑可以以各種形態(tài)對(duì)人或動(dòng)物給藥，可以口服給藥，也可以向靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或皮內(nèi)等注射、直腸內(nèi)給藥、經(jīng)粘膜給藥等的非口服給藥。作為適合于口服給藥的制劑形態(tài)，例如，可以列舉片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液劑、懸濁劑、乳劑、糖漿劑等；作為適合于非口服給藥的醫(yī)藥組合物，例如，可以列舉注射劑、點(diǎn)滴劑、滴鼻劑、噴霧劑、吸入劑、栓劑或軟膏、膏劑、粉狀涂布劑、液狀涂布劑、貼劑等經(jīng)皮吸收劑等。并且，可以為埋入用顆粒或利用公知技術(shù)制成持續(xù)性制劑。上述中優(yōu)選的給藥形態(tài)和制劑形態(tài)等，根據(jù)患者的年齡、性別、體質(zhì)、癥狀、處理時(shí)期等，由醫(yī)生適當(dāng)選擇。在將本劑制成片劑、丸劑、散劑、粉劑、顆粒劑等固態(tài)制劑的情況下，可以按照通常的方法，將上述膦過渡金屬配合物與適當(dāng)?shù)奶砑觿├缛樘?、蔗糖、D—甘露糖醇、玉米淀粉、合成或天然橡膠、結(jié)晶纖維素等賦形劑，淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、聚乙烯基吡咯垸酮等粘合劑，羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、淀粉、玉米淀粉、褐藻酸鈉等崩解劑，滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉等潤滑劑，碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸鈉等填充劑或稀釋劑等適當(dāng)混合制造。根據(jù)需要，片劑等可以使用羥丙基甲基纖維素、白糖、聚乙二醇、氧化鈦等糖衣劑，實(shí)施糖衣、明膠、腸溶包覆、膜涂敷等。在將本制劑制成注射劑、滴眼劑、滴鼻劑、吸入劑、噴霧劑、洗發(fā)劑、糖漿劑、液劑、懸濁劑、乳劑等液態(tài)制劑的情況下，將上述膦過渡金屬配合物溶解于精制水，磷酸緩沖液等適當(dāng)?shù)木彌_液，生理鹽水、林格試液、洛克氏溶液等生理鹽類溶液，可可乳脂、芝麻油、橄欖油等植物油，礦物油、高級(jí)醇、高級(jí)脂肪酸、乙醇等有機(jī)溶劑等中，根據(jù)需要，適當(dāng)添加膽甾醇等乳化劑，阿拉伯膠等懸濁劑，分散助劑，浸潤劑，聚氧化乙烯固化蓖麻子油系、聚乙二醇系等表面活性劑，磷酸鈉等助溶劑，糖、糖醇、白蛋白等穩(wěn)定劑，對(duì)羥基苯甲酸酯等保存劑，氯化鈉、葡萄糖、甘油等等滲劑，緩沖劑，無痛化劑，防吸附劑，保濕劑，抗氧化劑，著色劑，甜味劑，調(diào)味劑，芳香物質(zhì)等，調(diào)制為經(jīng)過滅菌的水溶液、非水溶液、懸濁液、微脂?；蛉榛旱取４藭r(shí)，優(yōu)選注射劑具有生理學(xué)的pH，優(yōu)選為68范圍內(nèi)的pH。在將本制劑制成洗發(fā)劑、乳膏劑、軟膏等半固態(tài)制劑時(shí)，將上述膦過渡金屬配合物與脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、石蠟、蠟、硬膏劑、樹脂、塑料、甘醇類、高級(jí)醇、甘油、水、乳化劑、懸濁劑等適當(dāng)混合而制造。本發(fā)明的抗癌劑中所含的上述膦過渡金屬配合物的含量，根據(jù)給藥形態(tài)、病重度和目的給藥量等而不同，通常相對(duì)于制劑總重量為0.00180重量％，優(yōu)選為0.150重量％。本發(fā)明的抗癌劑的給藥量，例如，根據(jù)患者的年齡、性別、體重、癥狀和給藥途徑等條件，由醫(yī)生適當(dāng)決定，通常作為成人每日的有效成分的量，為從lfig/kg至1000mg/kg左右的范圍，優(yōu)選為從10昭/kg至10mg/kg左右的范圍。上述給藥量的藥劑，可以1日1次給藥，也可以分為數(shù)次(例如24次左右)給藥。本發(fā)明的抗癌劑，可以與已知的化學(xué)療法、外科治療法、放射線療法、溫?zé)岑煼ê兔庖忒煼ǖ冉M合使用。下面，利用實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。[實(shí)施例1]雙((+)—1,2—雙((2R,5R)—2,5—二甲基膦基)乙烷)氯化金(I)的合成在氮?dú)饬飨?，在充分脫氣干燥?口燒瓶中稱量436mg(1.69mmo1)(+)—1,2—雙((2R，5R)—2,5—二甲基膦基)乙烷(Strem社生產(chǎn))，在其中加入25mL經(jīng)過脫氣的氯仿并溶解。接著，一次性加入430mg(0.84mmo1)四丁基銨二氯化金(I)，在室溫(25°C)攪拌3小時(shí)，使之反應(yīng)。將該反應(yīng)液移入50mL分液漏斗中，依次用5mL的1當(dāng)量鹽酸水溶液、10mL純水X3、10mL飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉脫水。用蒸發(fā)器蒸餾除去溶劑，得到白色粉末的590mg標(biāo)題化合物。收率是94%。(鑒定數(shù)據(jù))'H畫R(CDC13):6=1.0—1.3(m，24H)，1.2—1.4(m，4H)，1.3—1.5(m，4H)，1.5—1.7(m，4H)，1.9—2.1(m，8H)，2.1—2.3(m，8H)，2.2—2.4(m，4H)13CNMR:S=13.78(s)，21.3(m)，25.1(m)，34.1，34.7，36.5(m)，36.9(m)31PNMR(1Hdecoupled,CDC13):S=37.2(s)IR(KBr):2927，2865，1454，1407，1375cm—1MS(FAB，POS):m/z713.(M+—C廠)[實(shí)施例2]雙((一)一1，2—雙((2S,5S)_2,5—二甲基膦基)乙烷)氯化金(I)在氮?dú)饬飨拢诔浞置摎飧稍锏?口燒瓶中稱量423mg(1.64mmo1)(—)—1,2—雙((2S,5S)—2,5—二甲基膦基)乙烷(Strem社生產(chǎn))，在其中加入25mL經(jīng)過脫氣的氯仿并溶解。接著，一次性加入418mg(0.82mmol)四丁基銨二氯化金(I)，在室溫(25°C)攪拌3小時(shí)，使之反應(yīng)。將該反應(yīng)液移入50mL分液漏斗中，依次用5mL的l當(dāng)量鹽酸水溶液、10mL純水X3、10mL飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉脫水。用蒸發(fā)器蒸餾除去溶劑，得到白色粉末的566mg標(biāo)題化合物。收率是94%。(鑒定數(shù)據(jù))'H畫R(CDCl3):5=1.0—1.3(m，24H)，1.2—1.4(m，4H)，1.3—1.5(m，4H)，1.5—1.7(m，4H)，1.9—2,1(m，8H)，2.1—2.3(m，8H)，2.2—2.4(m，4H)13CNMR:6=13.78(s)，21.3(m)，25.1(m)，34,1，34.7，36.5(m)，36.9(m)31PNMR(lHdecoupled,CDC13):S=37.2(s)IR(KBr):2927，2865，1454，1407，1375cm—1MS(FAB，POS):m/z713.(M+—C廠)[實(shí)施例3]雙(1,2—雙((2S,5S)—2,5—(二甲基膦基)苯))氯化金(I)在以氮?dú)庵脫Q的50ml2口燒瓶中加入0.50g(L60mmo1)1,2—雙((2S，5S)—2,5—(二甲基膦基)苯(Strem社生產(chǎn))的脫氣氯仿溶液。在其中加入0.42g(0.80mmo1)四丁基銨二氯化金，在室溫(25°C)攪拌4小時(shí)。干燥得到的溶液，用甲醇一二乙醚重結(jié)晶。洗凈得到的淺黃色針狀結(jié)晶，減壓干燥后，得到0.64g標(biāo)題化合物(收率是93%)。(鑒定數(shù)據(jù))'HNMR(300.4MHz，CDC13):8=0.74—0.81(m，12H)，1.16—1.25(m，12H)，1.52—1.63(m，4H)，1.74—1.88(m，4H)，2.21—2.34(m，8H)，2.54—2.68(m，8H)，7.58—7.62(m，4H)，7.71—7.74(m，4H)13CNMR(75.5MHz，CDC13):S=14.4(s)，21.3(m)，35.7(s)，35.9(s)，37.5(m)，40.3(m)，130.6(s)，133.2(m)，142.2(s)31PNMR(121.5MHz，CDC13):S=38.9(s)Mass(FAB，POS):m/z809.(M+—Cl一)[實(shí)施例4]雙(1,2—雙((2R,5R)—2,5—(二甲基膦基)苯))氯化金(I)在以氮?dú)庵脫Q的50ml2口燒瓶中加入0.50g(1.60mmo1)1，2—雙((2R,5R)—2，5—(二甲基膦基)苯(Strem社生產(chǎn))的脫氣氯仿溶液。在其中加入0.42g(0.8Ommo1)四丁基銨二氯化金，在室溫(25°C)攪拌4小時(shí)。干燥得到的溶液，用甲醇一二乙醚重結(jié)晶。洗凈得到的淺黃色針狀結(jié)晶，減壓干燥后，得到0.61g標(biāo)題化合物(收率是89X)。(鑒定數(shù)據(jù))Mass(FAB，POS):m/z■(M+—C廠)其中，在下述通式(15)和表1中匯總實(shí)施例14中得到的化合物。(<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>[實(shí)施例5]抗癌性評(píng)價(jià)用下述方法評(píng)價(jià)實(shí)施例中14得到的膦金配合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的活性。其中，作為比較例，也對(duì)順鉑(比較例l)同樣進(jìn)行評(píng)價(jià)。作為癌細(xì)胞，使用HL—60(人急性骨髓性白血病細(xì)胞)，在補(bǔ)充有10%胎牛血清和1%抗生物質(zhì)、抗真菌劑的RosewellParkMemorialInstitute培養(yǎng)基(RPMI1640)中，在5%二氧化碳?xì)夥障拢跐駶櫤銣叵渲?，?7'C進(jìn)行培養(yǎng)。細(xì)胞用PBS洗凈，算出細(xì)胞數(shù)后，使用同樣的培養(yǎng)基，配制1X106細(xì)胞/1111懸濁液。在滅菌的96孔微量培養(yǎng)板中加入上述懸濁液，以得到50000細(xì)胞/孔的密度。接著，加入完全溶解于水或二甲亞砜中的實(shí)施例14中配制的膦金配合物溶液或順鉑溶液(比較例l)，繼續(xù)在恒溫箱中培養(yǎng)24小時(shí)。然后，采用Mosmann(T.Mosmann,J.Immunnol.Method(1983)65，55—63)法評(píng)價(jià)生存細(xì)胞數(shù)。即，加入四镥鹽(3,[4,5—dimethylthiazole—2—yl]—2,5—diphenyltetrazoliumbromide,MTT)溶液，再以同樣的條件培養(yǎng)3小時(shí)。用0.04mol/HCl/異丙醇溶解由細(xì)胞內(nèi)的線粒體酶活性生成的甲臘結(jié)晶，使用微量培養(yǎng)板酶標(biāo)儀(Bio-Rad550)，測定595nm的吸光度。為了排除基底，測定630nm的吸光度，從實(shí)際測定值減去。將其作為生存細(xì)胞數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，算出50%細(xì)胞發(fā)育抑制濃度(IC5。)。其中，在算出ICs。值時(shí)，采用同樣實(shí)施的至少3次以上的實(shí)驗(yàn)值的平均值。在表2表示該結(jié)果。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>從表2的結(jié)果可知，本發(fā)明的膦過渡金屬配合物具有比順鉑更優(yōu)異的抗癌作用。[實(shí)施例5]毒性試驗(yàn)對(duì)在實(shí)施例4中得到的膦金配合物試樣，大鼠單次口服給藥進(jìn)行與順鉑(比較例l)的毒性比較試驗(yàn)。對(duì)Sprauge-Dawley系SPF雌性大鼠(CrJ:CD(SD))進(jìn)行約1周的檢疫、馴化飼養(yǎng)后，選出健康的8周齡大鼠，將選出的5只大鼠作為1組。對(duì)于給藥前一晚斷食的大鼠，使用玉米油作為溶劑，單次口服給藥20、50、100和300mg/kg的膦金配合物，10、20、50和100mg/kg的順鉑，給藥后，在10分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和以后每日到第14日進(jìn)行觀察，從大鼠的生存率求出50%致死量(LD50)。在表3中表示該結(jié)果。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>由表3的結(jié)果可以確認(rèn)，給與了本發(fā)明的膦金配合物的大鼠經(jīng)過14日后也沒有死亡，另外，此期間，在一般狀態(tài)、體重推移和內(nèi)臟所見中，也沒有應(yīng)該特別記載的變化，所以，暗示本發(fā)明的膦金配合物是低毒性的。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的膦過渡金屬配合物具有優(yōu)異的抗癌活性，作為各種癌的預(yù)防和抗癌劑極其有用。另外，本發(fā)明的膦過渡金屬配合物的副作用小，可以極其安全地利用。另外，根據(jù)本發(fā)明的制造方法，能夠采用工業(yè)上有利的方法提供這種膦過渡金屬配合物。權(quán)利要求1.一種下述通式(1)所示的膦過渡金屬配合物，式中，A表示亞烷基、亞苯基或順式亞乙烯基；M表示金、銀、銅或鉑原子；B1和B2分別表示含有能夠與A共價(jià)結(jié)合并與M配位結(jié)合的3價(jià)磷原子的可以具有取代基的雜環(huán)基；C表示陰離子原子。2.如權(quán)利要求l所述的膦過渡金屬配合物，由下述通式(2)表示，式中，A、M和C同上述定義，D^卩DZ分別表示亞烷基，R1、R2、RS和W分別表示氫原子、烷基、羥烷基、苯基、芐基、羰基、氨基或羥基。3.如權(quán)利要求2所述的過渡金屬配合物，DJ和DS是四亞甲基，R1、R2、R和I^分別為低級(jí)烷基。4.如權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的膦過渡金屬配合物，M是金原子。5.如權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的膦過渡金屬配合物，為雙(1，2一雙(2,5—二甲基膦基)乙烷)氯化金(I)、雙U,2—雙(2,5—二乙基膦基)乙烷)氯化金(I)、雙(1,2—雙(2，5—二異丙基膦基)乙垸)氯化金(I)、雙(1,2—雙(2，5—(二甲基膦基)苯))氯化金(I)、雙(1,2—雙(2,5—(二乙基膦基)苯))氯化金(I)、雙(1,2一雙(2，5_(二異丙基膦基)苯))氯化金(I)、雙(1,2—雙(2,5—(二甲基)一3,4—(二羥基)膦基)苯))氯化金(I)或雙(1，2一雙(2,5—(二甲基)—3，4_(二芐氧基)膦基)苯))氯化金(I)。6.—種權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的膦過渡金屬配合物的光學(xué)活性體。7.—種下述通式(1)所示的膦過渡金屬配合物的制造方法，其特征在于，使下述通式(3)所示的雙膦衍生物與金、銀、銅或鉑的金屬鹽反應(yīng)，B丄—A—B2(3〉式中，A表示亞烷基、亞苯基或順式亞乙烯基；B'和BZ分別表;'有能夠與A共價(jià)結(jié)合的3價(jià)磷原子的可以具有取代基的雜環(huán)基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(1)式中，A、Bi和BZ同上述定義，M表示金、銀、銅或鉑原子，C:示陰離子類。8.—種抗癌劑，含有下述通式(1)所示的膦過渡金屬配合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(1)式中，A表示亞烷基、亞苯基或順式亞乙烯基；M表示金、銀、銅或鉑原子；B'和82分別表示含有能夠與A共價(jià)結(jié)合并與M配位結(jié)合的3價(jià)磷原子的可以具有取代基的雜環(huán)基；C表示陰離子原子。全文摘要本發(fā)明提供一種具有優(yōu)異的抗癌活性且副作用小的新穎的膦過渡金屬配合物。本發(fā)明的新穎的膦過渡金屬配合物是所述通式(1)所示的膦過渡金屬配合物。式中，A表示亞烷基、亞苯基或順式亞乙烯基；M表示金、銀、銅或鉑原子；B¹和B²分別表示含有能夠與A共價(jià)結(jié)合并與M配位結(jié)合的3價(jià)磷原子的可以具有取代基的雜環(huán)基；C表示陰離子原子。文檔編號(hào)A61P35/00GK101326191SQ20068004586公開日2008年12月17日申請(qǐng)日期2006年11月30日優(yōu)先權(quán)日2005年12月6日發(fā)明者中對(duì)一博,兒玉浩明,大原宣彥,大渡啟介,金田嘉郎申請(qǐng)人:日本化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社