專(zhuān)利名稱(chēng)：：預(yù)先壓實(shí)的含鈣組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有多晶有孔的含鈣化合物和糖醇的預(yù)先壓實(shí)的材料。對(duì)于多晶性質(zhì)和多孔性而言，可以使用SEM照相來(lái)鑒定含鈣化合物的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及制備預(yù)先壓實(shí)的材料和固體劑型的方法。該方法包括通過(guò)碾壓使含鈣化合物和可藥用的糖醇附聚。通過(guò)碾壓獲得的預(yù)先壓實(shí)的材料適合用于將預(yù)先壓實(shí)的材料進(jìn)一步加工成組合物，例如藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，包括例如片劑、膠囊、袋劑等劑型，包括咀嚼片。
背景技術(shù)：
：以前，己經(jīng)描述了含鈣化合物的規(guī)格以及制備含有含鈣化合物的藥物組合物的方法對(duì)于獲得具有可接受的味道和口感的咀嚼片來(lái)說(shuō)是非常重要的(WO00/28973)。與WO00/28973相比，本發(fā)明的方法不使用通過(guò)濕式成粒法來(lái)使顆粒粘合在一起的步驟，這意味著當(dāng)需要摻入對(duì)潮濕敏感的物質(zhì)時(shí)，使用本發(fā)明的方法是有利的。這樣的物質(zhì)的例子是維生素D，它通常與鈣鹽一起包含在藥物劑型中。本發(fā)明為不需要例如包含濕式成粒的步驟就獲得這樣的劑型提供了簡(jiǎn)便、節(jié)約成本的可選方法。為此，本發(fā)明人以前己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，碾壓對(duì)于制備含有規(guī)則形狀的含鈣化合物和糖醇的預(yù)先壓實(shí)的含鈣材料來(lái)說(shuō)，是一種適合的方法。但是，不是所有的糖醇都同樣適合。因此，使用具有適合的微觀結(jié)構(gòu)的糖醇的有利的。特別適合的規(guī)格是具有低于50/mi的具體的小平均粒度的山梨糖醇。這些發(fā)現(xiàn)描述在共同待決的申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/DK2005/000338的PCT申請(qǐng)中，。US6,475,510描述了生產(chǎn)咬散片(bite-dispersiontablet)的方法。在實(shí)施例6中提到了碳酸鈣。但是，對(duì)于所使用的碳酸鈣的規(guī)格沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明，此外，還使用了蠟狀材料例如Precirol。在本發(fā)明的材料中，由于對(duì)含鈣物質(zhì)的規(guī)格進(jìn)行了仔細(xì)的選擇，因此不需要添加這樣的蠟狀材料。因此，在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的材料不含Precirol或任何其它在US6,475,510的第5欄的31-39行中提到的蠟狀物質(zhì)(即，單、雙或三-C10-C30脂肪酸甘油酯，特別是棕櫚酸硬脂酸甘油酯或二十二垸酸甘油酯；高分子量(C10-30)的直鏈脂肪醇例如十八垸醇或十六烷醇；以及高分子量脂肪酸和酯的混合物；或其組合。特別是，蠟狀物質(zhì)是十八垸醇或十六烷醇、或棕櫚酸硬脂酸甘油酯或二十二烷酸甘油酯。)。但是，對(duì)于象規(guī)則形狀的含鈣化合物那樣對(duì)其它含鈣化合物使用碾壓有著需求，此外，對(duì)于象使用具有粘合性質(zhì)和微觀結(jié)構(gòu)的糖醇那樣對(duì)其它種類(lèi)的糖醇也有著需求。特別是，使用木糖醇是非常重要的，因?yàn)槟咎谴紝?duì)于最終產(chǎn)品(例如咀嚼片)的感覺(jué)特性有著正面的影響。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是基于這樣的一個(gè)發(fā)現(xiàn)，即只要含鈣化合物本身在晶體結(jié)構(gòu)和多孔性方面滿(mǎn)足具體的要求，制備含有糖醇的預(yù)先壓實(shí)的含鈣材料而不對(duì)糖醇提出任何具體要求是可能的。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，只有在含鈣化合物具有多晶和有孔結(jié)構(gòu)的情況下，才可能獲得適合用于生產(chǎn)例如片劑劑型的預(yù)先壓實(shí)的材料。多晶結(jié)構(gòu)是指由晶體材料的顆粒組成的材料，而這些顆粒相對(duì)于彼此隨機(jī)取向(參見(jiàn)www.icknowledge.com/glossarv/p.html，www.wordnet.princeton.edu/perl/webwin_，或www.en.wikipedia.org/wiki/polvcrvstalline)。與具有光滑表面的立方體(規(guī)則形狀的晶體)相比，多晶結(jié)構(gòu)導(dǎo)致晶體具有不規(guī)則的結(jié)構(gòu)。這種不規(guī)則的結(jié)構(gòu)在本文中也稱(chēng)為有孔的結(jié)構(gòu)。在本文的文本中，術(shù)語(yǔ)"預(yù)先壓實(shí)的"是指材料的最初壓緊("具有低于大約100/rni的粒度")，目的在于獲得可流動(dòng)的顆粒，它在后面的生產(chǎn)過(guò)程中可以被進(jìn)一步壓成片劑。正如上面提到的那樣，在本發(fā)明中，粉末的碾壓方法被用作現(xiàn)有的成粒或附聚方法、即濕式成粒或制備片劑時(shí)使用干粘合劑的直接壓縮方法的替代方法。本發(fā)明人以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碾壓方法是非常溫和的方法，不會(huì)破壞獲得具有可接受的口感并同時(shí)沒(méi)有顯著的類(lèi)似白堊的味道或感覺(jué)的產(chǎn)品的可能性。但是，該發(fā)現(xiàn)僅限于規(guī)則形狀的含鈣化合物和具有粘合性質(zhì)和微孔結(jié)構(gòu)的糖醇。通常情況下，碾壓被用于增加特定的物質(zhì)或組合物的堆積密度，例如用于將松散材料轉(zhuǎn)化為體積較小的材料，它們更容易用于藥物組合物的生產(chǎn)。但是，通常情況下，碾壓不被用作維持或不破壞材料(即含鈣化合物)的重要性質(zhì)、以便獲得可接受的味道、口感等的溫和成粒方法。為了制備較小的但仍然具有可接受的味道和口感的片劑，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在附聚方法中使用可藥用的糖醇是特別適合的。但是，本發(fā)明人以前發(fā)現(xiàn)，為了獲得含有含鈣化合物的經(jīng)碾壓的化合物的適合的性質(zhì)，有兩個(gè)主要因素是非常重要的，即是上面討論過(guò)的含鈣化合物本身的性質(zhì)和在附聚方法中用作粘合劑的糖醇的選擇。但是，本發(fā)明消除了對(duì)糖醇選擇的限制，只要含鈣化合物具有多晶和有孔的結(jié)構(gòu)就行。因此，本發(fā)明的一種情況涉及含有一種或多種含鈣化合物和一種或多種糖醇的預(yù)先壓實(shí)的材料，所述含鈣化合物具有多晶有孔的結(jié)構(gòu)。正如在本文的實(shí)施例中證明的那樣(參見(jiàn)實(shí)施例3)，為了能夠制備適合的預(yù)先壓實(shí)的材料，含鈣化合物僅具有不規(guī)則的形狀是不夠的。實(shí)施例3證明了不規(guī)則形狀的含鈣化合物DicafosPA(參見(jiàn)圖6A)，不具有能夠成功地與糖醇碾壓的足夠的性質(zhì)。因此，含鈣化合物的多孔性質(zhì)也是重要的。通常來(lái)說(shuō)，在本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料中含鈣化合物的濃度為大約60%w/w或以上，例如大約65%w/w或以上，大約70%w/w或以上，大約75%w/w或以上，大約80%w/w或以上，大約85%Ww或以上，大約卯％w/w或以上或大約95%w/w或以上。與本發(fā)明人預(yù)計(jì)的相反，本發(fā)明人進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示，在規(guī)格上可用于直接壓縮的含鈣化合物不能自動(dòng)用作碾壓的良好的出發(fā)點(diǎn)。從本文的實(shí)施例3和6可以看出，為了能夠制備適合的預(yù)先壓實(shí)的材料和隨后將其進(jìn)一步加工成例如片劑，DC的規(guī)格還必須是多孔的。正如上面描述的那樣，將含鈣化合物與一種或多種糖醇預(yù)先壓實(shí)在一起是特別有利的。從本文的實(shí)施例可以看出可以使用相對(duì)廣的濃度范圍而不改變預(yù)先壓實(shí)的材料在壓片方面的總體性質(zhì)。此外，本文的實(shí)施例顯示出，當(dāng)含鈣化合物具有所需的多晶和有孔性質(zhì)時(shí)，糖醇的結(jié)構(gòu)(例如，晶體、微觀結(jié)構(gòu)、有孔性等)對(duì)于產(chǎn)品的技術(shù)性質(zhì)來(lái)說(shuō)影響較小。適合用于本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)材料的糖醇包括木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、肌醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)及其混合物。對(duì)于本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料中一種或多種糖醇的濃度來(lái)說(shuō)，通常為大約5%w/w或以上，例如大約7.5%w/w或以上，大約10%w/w或以上，大約15%w/w或以上，大約20%w/w或以上，大約25%w/w或以上，大約30。/。w/w或以上，大約35%w/w或以上或大約40%w/w。正如上面提到的那樣，最重要的性質(zhì)是含鈣化合物的多晶和有孔性質(zhì)。這些性質(zhì)可以在SEM照片中看到，參考本文實(shí)施例。只要具有這些性質(zhì)，含鈣化合物可以選自碳酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣包括磷酸三鈣、葡萄糖酸鈣、雙甘氨酸鈣(bisglycinocalcium)、檸檬酸馬來(lái)酸鈣、羥基磷灰石包括其溶劑化物，以及它們的混合物。根據(jù)本文的實(shí)施例，顯然特別適合的含鈣化合物是碳酸l丐和磷酸鈣。'因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，含鈣化合物是碳酸鈣，例如Sturcal，包括例如SturcalL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，含鈣化合物是磷酸鈣，包括磷酸三鈣、磷酸二鈣或磷酸單鈣。適合的規(guī)格(quality)包括磷酸三鈣(Ca5(P04)3OH)和磷酸二鈣(CaHP04)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，含鈣化合物為可直接壓縮的形式。本發(fā)明的具體實(shí)施方案包括預(yù)先壓實(shí)的材料包括SturcalL和木糖醇、SturcalL和甘露糖醇、SturcalL和麥芽糖醇、TricafosP和木糖醇、TricafosP和甘露糖醇、TricafosP和麥芽糖醇、TricafosA和木糖醇、TricafosA和甘露糖醇、TricafosA和麥芽糖醇。Sturcal也可以是D、H、LS、M或X規(guī)格的或其混合物，Tricafos可以是S或R規(guī)格的或其混合物。此外，Dicafos可以是AN規(guī)格的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料還包括木糖醇、甘露糖醇或麥芽糖醇之外的糖醇。在這些情況下，最終組合物中一種或多種糖醇的總濃度從大約5%w/w到大約40%w/w，例如大約5%w/w，大約10%w/w，大約25%w/w或大約40%。使用碾壓作為使含鈣化合物附聚以獲得適合用于制備例如具有可接受的味道和口感的咀嚼片的預(yù)先壓實(shí)的材料的手段，在含鈣化合物方面有兩個(gè)關(guān)鍵的參數(shù)，即多晶性和有孔性。在下面的段落中給出了對(duì)含鈣化合物的描述。但是，正如本文前面提到的那樣，用于本發(fā)明的碾壓方法的含鈣化合物是多晶的和有孔的，例如具有特定規(guī)格的鈣鹽如碳酸鈣。在優(yōu)選方面，鈣鹽是碳酸鈣，并顯然具有與StrucalL相應(yīng)的形狀和平均粒度，或是磷酸鈣例如DicafosA或TricafosPo但是，上述的含鈣化合物可以與其它含鈣化合物，例如在下面的段落中描述的那些，特別是檸檬酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣包括磷酸三鈣、葡萄糖酸鈣、雙甘氨酸鈣(bisglycinocalcium)、檸檬酸馬來(lái)酸鈣、羥基磷灰石包括其溶劑化物，以及它們的混合物一起混合使用。在特定的情況下，本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料含有上面提到的多晶和有孔的含鈣化合物以及另一種含鈣化合物(即，不論它的晶體性質(zhì)和有孔結(jié)構(gòu)如何)。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料還含有具有非多孔結(jié)構(gòu)的含鈣化合物。在這些情況下，非多孔的含鈣化合物和多晶的有孔含鈣化合物之間的重量比一般為最多0.4,例如最多0.35，最多0.3，最多0.25，最多0.2，最多0.15，最多0.1或最多0.05。更具體來(lái)說(shuō)，多晶有孔含鈣化合物可以是SturcalL、TricafosP或DicafosA或其混合物，而非多孔含鈣化合物可以是Scoralite或CafosDB或其混合物。在存在不同結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的含鈣化合物的情況下，非多孔含鈣化合物的濃度一般從大約5%到大約40°/。，例如40%w/w或以下，25%w/w或以下，10%w/w或以下或5%w/w或以下。一般來(lái)說(shuō)，預(yù)先壓實(shí)的材料中多晶和有孔含鈣化合物的含量在從大約40%到大約100%w/w的范圍內(nèi)，例如從大約45%到大約98%w/w，從大約50%到大約95%w/w，從大約55%到大約90%w/w，或至少大約60%w/w，至少大約65%w/w,至少大約70%w/w或至少大約75%通過(guò)碾壓獲得的預(yù)先壓實(shí)的材料可以含有100%w/w的含鈣化合物，或者它可以含有片劑中包含的含鈣化合物的總量的大約50%到大約90%w/w，例如大約70%到大約80%w/w。因此，含鈣化合物總量的一部分可以在碾壓后加入。本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料還可以含有一種或多種可藥用的賦形劑或添加劑、一種或多種具有治療活性、預(yù)防活性和/或診斷活性的物質(zhì)。在本文中給出了適用于本發(fā)明的可藥用的賦形劑的描述。一種特別感興趣的活性物質(zhì)是維生素D。在另一種情況下，本發(fā)明涉及使用上述的預(yù)先壓實(shí)的材料制備制劑，包括藥物制劑或營(yíng)養(yǎng)制劑。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，涉及了含有本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料的固體劑型。本發(fā)明的劑型含有預(yù)先壓實(shí)的材料，并且任選連同一種或多種可藥用的賦形劑。感興趣的具體的實(shí)施方案是其中本發(fā)明的劑型為片劑(包括咀嚼片、吮吸片和吞咽片)、膠囊、袋劑等形式的實(shí)施方案。一般來(lái)說(shuō)，在本發(fā)明的組合物中(例如片劑中)多晶有孔含鈣化合物的濃度是50%w/w或以上，例如大約55%w/w或以上，大約60%w/w或以上，大約65%w/w或以上，大約70%w/w或以上，大約75%w/w或以上，大約80%w/w或以上，大約85%w/w或以上或大約90%w/w或以上。此外，碾壓含有含鈣化合物和糖醇的組合物以獲得本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料，產(chǎn)生預(yù)先壓實(shí)的材料，其具有的可流動(dòng)性，使得當(dāng)使用壓片機(jī)以至少每分鐘300片的速度將預(yù)先壓實(shí)的材料任選與最多10%w/w、例如最多大約7.5%w/w或最多大約5%w/w的助流劑一起混合制備片劑時(shí)，獲得的片劑的重量的偏差滿(mǎn)足Ph.Eur提出的要求。壓片機(jī)可以以例如1000片/分鐘或更高的速度運(yùn)行，例如2000片/分鐘、3000片/分鐘、4000片/分鐘、5000片/分鐘、6500片/分鐘、700片/分鐘或8000片/分鐘等。在片劑制備過(guò)程中，停留時(shí)間為最多大約l秒鐘。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料含有大約60到95%w/w的含f丐化合物和大約5到大約40%w/w的可藥用的糖醇，只要總和不超過(guò)100%w/w就行。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料含有大約60到大約94%w/w、例如大約65%到大約80%w/w的含鈣化合物，大約5到大約35%w/w、例如大約15到大約30%w/w的可藥用的糖醇和大約1到大約15。/。w/w的一種或多種可藥用的賦形劑和/或活性物質(zhì)，只要成分的總和等于100y。w/w就行。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料優(yōu)選含有大約65%到大約80%wAv、例如大約70%到大約75%w/w的含鈣化合物和大約15。/0到大約25%w/w例如大約20到大約25%w/w的山梨糖醇或異麥芽酮糖醇或其混合物。本發(fā)明的預(yù)先壓實(shí)的材料可以直接使用，但是通常將它加工成適合的固體劑型。為了制備劑型可以加入一種或多種可藥用的賦形劑。劑型是為了口服施用，例如以單一單位或多個(gè)單位的劑型的形式，例如以片劑、膠囊、袋劑、球形或小丸形等的形式。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體劑型是片劑的形式。本發(fā)明的固體劑型可以含有相當(dāng)于大約300到大約1200mg鈣、例如大約400到大約600mg鈣的量的一種或多種含鈣化合物。一般來(lái)說(shuō)，在劑型中一種或多種含鈣化合物的總濃度在從大約40%到大約99%w/w的范圍內(nèi)，例如從大約45%到大約98%w/w，從大約50%到大約95%w/w，從大約55%到大約90%w/w，或至少大約60%w/w,至少大約65%w/w，至少大約70%w/w。在具體的實(shí)施方案中，劑型中包含的預(yù)先壓實(shí)的材料的總濃度從大約65%到大約100%w/w，例如從大約70%到大約98%w/w,從大約75%到大約95%w/w，從大約80%到大約95%或從大約85%到大約95%w/w。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體劑型含有從大約60%到大約95%w/w的含鈣化合物，以及從大約5%到大約40%w/w的可藥用的糖醇，只要總和不超過(guò)100。/。w/w就行?；蛘撸腆w劑型含有從大約60到大約94%w/w、例如從大約65。/o到大約80%w/w的含鈣化合物，從大約5到大約35%w/w、例如從大約15到大約30%的可藥用的糖醇，以及從大約1到大約15。/。w/w的一種或多種可藥用的賦形劑和/或活性物質(zhì)，只要成分量的總和等于100y。w/w就行。固體劑型的斷裂表面的SEM照片顯示出糖醇的變形的顆粒的表面與一種或多種含鈣化合物的表面緊密接觸。在優(yōu)選的方面，固體劑型釆用可咀嚼的、可吮吸的和/或可吞咽的片劑的形式。對(duì)于咀嚼片來(lái)說(shuō)重要的是味道，當(dāng)被至少6個(gè)人的專(zhuān)業(yè)/熟練的感覺(jué)測(cè)試小組測(cè)試時(shí)，本發(fā)明的這些片劑必須在甜味、香味和類(lèi)似白堊的特征方面具有可接受的味道。本發(fā)明的固體劑型可以含有選自如下的甜味劑右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、阿力甜(alitame)、阿斯巴甜、安賽蜜(acesulfampotassium)、環(huán)己垸氨基磺酸、環(huán)已烷氨基磺酸鹽(例如環(huán)已垸氨基磺酸鈣、環(huán)已烷氨基磺酸鈉)、新橙皮甙二氫査爾酮、索馬甜(thaumatin)、糖精(saccharin)、糖精鹽(例如糖精銨、糖精鈣、糖精鉀、糖精鈉)、及其混合物。本發(fā)明還涉及了制備上面定義的預(yù)先壓實(shí)的材料的方法，該方法包括碾壓含有多晶有孔的含鈣化合物和一種或多種可藥用的糖醇的組合物。關(guān)于本發(fā)明的主要方面(即預(yù)先壓實(shí)的材料)的詳細(xì)情況，經(jīng)過(guò)必要的修改后可以用于本發(fā)明的這個(gè)和其它的方面。本發(fā)明的另一方面是將預(yù)先壓實(shí)的材料的生產(chǎn)和片劑的生產(chǎn)相結(jié)合。通過(guò)使用碾壓機(jī)上的小輥(pocketroller)，可以將粉末混合物直接轉(zhuǎn)化成固體劑型，即片劑。本發(fā)明的另一方面是制備含有含鈣化合物的片劑的方法，該方法包括i)制備本文定義的預(yù)先壓實(shí)的材料，ii)任選與一種或多種可藥用的賦形劑或添加劑和/或一種或多種活性物質(zhì)混合，以及m)將材料壓成片劑一般來(lái)說(shuō)，步驟iii)中的壓片所用的壓縮力按照片劑的直徑和所需的高度進(jìn)行調(diào)整，使得當(dāng)片劑具有大約16mm的直徑或?yàn)槟z囊形狀(9.4x18.9mm)，并且獲得的高度為最多大約10mm，例如大約9mm，大約8mm或大約7mm，大約6mm或大約5mm時(shí)，所施加的壓縮力為最多大約80kN，例如最多70kN，最多60kN，最多50kN，最多大約40kN，最多大約30kN或最多大約20kN。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及了制備片劑的方法，該片劑中包含i)碳酸鈣、磷酸鈣或其混合物，ii)山梨糖醇和/或異麥芽酮糖醇(在其它實(shí)施方案中可以包含麥芽糖醇和/或木糖醇)，iii)維生素D，以及iv)任選的一種或多種可藥用賦形劑。片劑可以含有i)從大約50%到大約95%w/w的碳酸鈣，ii)從大約5到大約40%w/w的山梨糖醇和/或異麥芽酮糖醇，iii)從大約0.01到大約1%w/w的維生素D，以及iv)任選的一種或多種可藥用的賦形劑，只要成分的總量相當(dāng)于大約100%w/w就行。含轉(zhuǎn)化合物在按照本發(fā)明制造的預(yù)先壓實(shí)的材料中包含的含鈣化合物是具有治療和/或預(yù)防活性的生理可耐受的含鈣化合物。鈣，以離子化的鈣和鈣復(fù)合物的形式，對(duì)于身體中的許多重要功能來(lái)說(shuō)是必需的(CampellAK.ClinSci1987;72:1-10)。細(xì)胞的行為和生長(zhǎng)受到鈣的調(diào)節(jié)。鈣與肌鈣蛋白一起控制肌肉的收縮和松弛(EbashiS.ProcRSocLond1980;207:259-86)。鈣選擇性通道是細(xì)胞膜的普遍特征，并且神經(jīng)組織的電活性和神經(jīng)分泌顆粒的放電是細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外鈣水平之間的平衡的函數(shù)(BurgoyneRD.BiochimBiophysActa1984;779:201-16)。激素的分泌以及關(guān)鍵酶和蛋白的活性依賴(lài)于鈣。最后，鈣以磷酸鈣復(fù)合物的形式賦予了骨骼以剛性和強(qiáng)度(BoskeyAL.Springer,1988:171-26)。由于骨骼含有超過(guò)99%的身體中的總鈣量，骨骼中的鈣也作為主要的長(zhǎng)期鈣貯存器。鈣鹽例如碳酸鈣或磷酸鈣被用作鈣源，特別是對(duì)于患有骨質(zhì)疏松癥或有患其的風(fēng)險(xiǎn)的病人。此外，碳酸鈣在抗酸片劑中被用作酸中和劑。正如上面提到的那樣，鈣在哺乳動(dòng)物特別是人的體內(nèi)具有許多重要的功能。此外，在許多動(dòng)物模型中，慢性的低鈣攝取引起骨質(zhì)減少(osteopenia)。骨質(zhì)減少對(duì)松質(zhì)骨的影響比對(duì)皮層骨的影響大，并且可能在補(bǔ)充鈣時(shí)不能完全逆轉(zhuǎn)。如果動(dòng)物正在生長(zhǎng)，減少的鈣的攝入將導(dǎo)致生長(zhǎng)受阻。在早熟的人類(lèi)新生兒中，鈣的攝入越高，骨骼鈣吸積的增加越大，如果足夠高的話，可以等于妊娠鈣保留。在生長(zhǎng)過(guò)程中，慢性的鈣缺乏引起佝僂病。在青春期前和后都補(bǔ)充鈣的健康兒童中骨質(zhì)量增加。在青少年中鈣的攝入越高，鈣的保留越多，其中最高的保留發(fā)生在緊接月經(jīng)初潮之后。將這些數(shù)據(jù)放在一起，表明在所考慮的攝取了足夠量鈣的兒童和青少年中，通過(guò)在飲食中補(bǔ)充鈣使峰值骨質(zhì)量最適化。與生長(zhǎng)過(guò)程中骨骼中鈣的最適化積累有關(guān)的機(jī)理尚不了解?？赡苁堑V物化過(guò)程的內(nèi)在性質(zhì)確保了在鈣供應(yīng)高的情況下類(lèi)骨質(zhì)的最適鈣化。在鈣缺乏狀態(tài)下導(dǎo)致生長(zhǎng)受阻的因素也不清楚，但是顯然涉及了調(diào)控骨骼大小的生長(zhǎng)因子。在成年人中，補(bǔ)充鈣減小了與衰老有關(guān)的骨損失的速度(Dawson-HughesB.AmJClinNut1991;54:S274-80)。補(bǔ)充鈣對(duì)于不能或?qū)⒉荒軓氖澄镏蝎@得最適鈣攝取的個(gè)體來(lái)說(shuō)是重要的。此外，補(bǔ)充鈣對(duì)于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥來(lái)說(shuō)是重要的。此外，鈣在結(jié)腸內(nèi)可能具有抗癌作用。幾項(xiàng)初步研究已經(jīng)顯示高鈣飲食或攝入鈣添加劑與減少的結(jié)腸直腸癌有關(guān)。有增加的證據(jù)表明鈣與乙酰水楊酸(AS)和其它非甾族抗炎性藥物(NSAIDS)—起降低結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。最近的研究表明鈣可能能夠緩解經(jīng)前綜合癥(PMS)。一些研究人員相信，鈣調(diào)控的破壞是發(fā)展出PMS綜合癥的潛在因素。在一項(xiàng)研究中，對(duì)于來(lái)自全美國(guó)的446個(gè)絕經(jīng)前女性組中一半的女性跟蹤了三個(gè)月經(jīng)周期，并且在整個(gè)周期中每天補(bǔ)充1200mg鈣。最終結(jié)果顯示48%的服用安慰劑的女性患有與PMS相關(guān)的綜合癥。而接受鈣片的女性中比例只有30%。鈣鹽例如碳酸鈣被用在片劑中，由于需要高劑量的鈣，這樣的片劑通常采取咀嚼片的形式。配制例如含有鈣鹽的咀嚼片、同時(shí)使該片劑具有令人喜歡的味道和可接受的口感而且沒(méi)有白堊的特征性的顯著味道和感覺(jué)，是一種挑戰(zhàn)。用于本發(fā)明的含鈣化合物可以是例如雙甘氨酸鈣(bisglycinocalcium)、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋(píng)果酸鈣、calciumcomate、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、酒石酸鈣、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。其它的鈣源可以是水溶性鈣鹽或復(fù)合物，例如藻酸鈣、鈣-EDTA等或含有鈣的有機(jī)化合物例如有機(jī)磷酸鈣。不鼓勵(lì)使用骨粉、白云石和其它未精制的鈣源，因?yàn)檫@些來(lái)源可能含有鉛和其它有毒的污染物。但是，如果這些來(lái)源被純化到所需的程度，它們也可能是適合的。含轉(zhuǎn)化合物可以單獨(dú)使用，也可以與其它含鈣化合物組合使用。其中特別感興趣的是雙甘氨酸鈣(bisglycinocalcium)、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋(píng)果酸鈣、calciumcornate、氟化l丐、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、酒石酸鈣、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。不同的含鈣化合物的混合物也可以使用。正如本文的實(shí)施例所顯示的那樣，碳酸鈣和磷酸鈣特別適合于用作含鈣化合物，并且碳酸鈣、磷酸三鈣(Ca5(P04)OH)和/S-磷酸三鈣(Ca3(P04))具有高的鈣含量，然而磷酸二鈣(CaHP04)具有較低的鈣含量，但是可以高密度的規(guī)格使用。特別有興趣的是碳酸鈣和磷酸鈣。一般來(lái)說(shuō)，按照本發(fā)明制備的片劑含有的含鈣化合物的量相當(dāng)于從大約100到大約1000mgCa，例如從大約150到大約800mg、從大約200到大約700mg、從大約200到大約600mg或從大約200到大約500mgCa。碳酸鈣碳酸鈣可以為三種不同的晶體結(jié)構(gòu)方解石、霰石和球霰石(vaterite)。在礦物學(xué)上，它們是特定的礦物相，涉及了晶體結(jié)構(gòu)中鈣、碳和氧原子的獨(dú)特排列。這些獨(dú)特的相影響了晶形的形狀和對(duì)稱(chēng)性。例如，方解石可以有四種不同的形狀偏三角面體、棱柱形、球形和斜方體，霰石晶體可以以例如分離的或成簇的針狀的形式獲得。其它的形狀也存在，例如立方體形(來(lái)自Scora的Scoralite1A+B)。正如在本文實(shí)施例中顯示的那樣，特別適合的碳酸鈣規(guī)格是具有60/mi或以下、例如50]um或以下或40/mi或以下的平均粒度的碳酸鈣。此外，感興趣的碳酸鈣的規(guī)格為具有低于2g/mL的堆積密度。碳酸鈣2064Merck(從Merck,Darmstadt,Germany獲得)具有10-30/mi的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表觀堆積密度和0.3m2/g的比表面積；碳酸l丐2069Merck(從Merck,Darmstadt,Germany獲得)具有大約3.9/im的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表觀堆積密度；Scoralite1A(從ScoraWatrigantSA，F(xiàn)rance獲得)具有5-20/mi的平均粒度，0.7到1.0g/mL的表觀堆積密度和0.6m2/g的比表面積；Scoralite1B(從ScoraWatrigantSA,France獲得)具有10-25pm的平均粒度，0.9到1.2g/mL的表觀堆積密度和0.4-0.6m2/g的比表面積；Scoralite1A+B(從ScoraWatrigantSA,France獲得)具有7-25/im的平均粒度，0.7到1.2g/mL的表觀堆積密度和0.35-0.8m2/g的比表面積；PharrnacarbLL(從Chr.Hansen,MahawahNewJersie獲得)具有12-16/mi的平均粒度，1.0到1.5g/mL的表觀堆積密度和0.7m2/g的比表面積；SturcalH(從SpecialtyMinerals,Bethlehem,Pensylvania獲得)具有大約4/mi的平均粒度，0.48到0.61g/mL的表觀堆積密度；SturcalF(從SpecialtyMinerals,Bethlehem,Pensylvania獲f尋)具有大約2.5pm的平均粒度，0.32到0.43g/mL的表觀堆積密度；SturcalM(從SpecialtyMinerals,Bethlehem,Pensylvania獲得)具有7/nn的平均粒度，0.7到1.0g/mL的表觀堆積密度和1.5m2/g的比表面積；SturcalL(從SpecialtyMinerals,Bethlehem,Pensylvania獲得)具有大約7/mi的平均粒度，0.78到0.96g/mL的表觀堆積密度，SturcalL由偏三角面體形狀的晶體構(gòu)成；SocalP2PHV(從Solvay，Brussels,Belgium獲得)具有的平均粒度，0.28g/mL的表觀堆積密度和7.0m2/g的比表面積，SocalP2PHV由偏三角面體形狀的晶體構(gòu)成；Mikhart10、SPL、15、40禾口65(從Provencale,Provencale,France獲得)，Mikhart10具有l(wèi)Opm的平均粒度，MikhartSPL具有20/mi的平均粒度，Mikhart15具有17pm的平均粒度，Mikhart40具有30/mi的平均粒度，1.1到1.5g/mL的表觀堆積密度；Mikhart65具有60/mi的平均粒度，1.25到1.7g/mL的表觀堆積密度；HubercalElite500(從J.M.HuberCorp.,USA獲得)具有5.8拜的平均粒度和1.8m2/g的比表面積；HubercalElite500(從J.M.HuberCorp.,USA獲得)具有8.2/mi的平均粒度和1.3m2/g的比表面積；Omyapure35(從OmyaS.A.S,Paris,France獲得)具有5-30拜的平均粒度和2.9m2/g的比表面積；CalciPure250Heavy、CalciPure250ExtraHeavy禾卩CalciPureGCCHD212具有10-30/mi的平均粒度，0.9到1.2g/mL的表觀堆積密度禾卩0.7m2/g的比表面積(從ParticleDynamicInc.,St.LouisMontana獲得)。磷酸韋丐DI-CAFOSA(CaHP04)(從ChemischeFabrikBuddenheimKG,Buddenheim,Germany獲得)具有大約70pm的平均粒度，大約1.3g/mL的堆積密度和多晶有孔的性質(zhì)；DI-CAFOSPA(CaHP04)(從ChemischeFabrikBuddenheimKG，Buddenheim,Germany獲得)具有小于7jtmi的平均粒度和大約0.9g/mL的堆積密度；TRI-CAFOSP(Ca5(P04)3OH)(從ChemischeFabrikBuddenheimKG，Buddenheim,Germany獲得)具有小于的平均粒度，大約0.25g/mL的堆積密度和多晶有孔的性質(zhì)；TRI陽(yáng)CAFOSS(Ca5(P04)3OH)(從ChemischeFabrikBuddenheimKG,Buddenheim,Germany獲得)具有大約70pm的平均粒度和大約0.5g/mL的堆積密度；CAFOSDB(Ca3(P04)2)(從ChemischeFabrikBuddenheimKG，Buddenheim,Germany獲得)具有小于的平均粒度和大約0.6g/mL的堆積密度；其它的規(guī)格，只要它們具有多晶和有孔的性質(zhì)，也可以適合用于本發(fā)明。在按照本發(fā)明制備的片劑中含鈣化合物的含量在大約40%到大約100%w/w的范圍內(nèi)，例如從大約45%到大約98%w/w，從大約50%到大約95%w/w，從大約55%到大約90%w/w，或至少大約60%w/w、至少大約65%w/w、至少大約70%w/w或至少大約75%w/w。一般來(lái)說(shuō)，用于治療或預(yù)防目的的鈣的劑量從每天大約350mg(例如新生兒)到大約1200mg(哺乳女性)。片劑中含鈣化合物的量可以被調(diào)整到使片劑適合于每天服用1-4次，優(yōu)選為每天1到2次。正如上面提到的那樣，通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的顆粒可以直接使用，但是它也非常適合用于進(jìn)一步制造成固體劑型例如片劑、膠囊或袋劑。本領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員將了解如何調(diào)整組合物和各種不同的加工參數(shù)以獲得所需的含鈣產(chǎn)品。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，意圖將通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的顆粒加工成片劑。通常情況下，需要加入一種或多種可藥用的賦形劑(例如潤(rùn)滑劑)以避免粘附或增加獲得的顆粒的流動(dòng)能力。因此，本方法還可以包括將獲得的顆粒與一種或多種可藥用的賦形劑混合的步驟。在需要包含除了含鈣化合物之外的其它活性物質(zhì)的情況下，本發(fā)明的方法還可以包括在獲得的顆粒中加入一種或多種有治療、預(yù)防和/或診斷活性的物質(zhì)的步驟。這樣的物質(zhì)包括一種或多種營(yíng)養(yǎng)物例如一種或多種維生素或礦物質(zhì)。在具體的實(shí)施方案中，其它的活性物質(zhì)是D族維生素，例如維生素D3、維生素D2或其衍生物。D族維生素或其它活性物質(zhì)通過(guò)本發(fā)明獲得的預(yù)先壓實(shí)的材料以及片劑可以含有其它具有治療和/或預(yù)防活性的物質(zhì)。其中特別感興趣的是一種或多種D族維生素化合物。非限制性的例子是來(lái)自Roche的干維生素D3100CWS和來(lái)自BASF的干維生素D3100GFP。按照本發(fā)明制備的預(yù)先壓實(shí)的材料或片劑可以含有其它具有治療和/或預(yù)防活性的物質(zhì)，或者它可以含有一種或多種營(yíng)養(yǎng)物例如一種或多種維生素或礦物質(zhì)。其中特別感興趣的是例如維生素B、維生素C、維生素D和/或維生素K，以及礦物質(zhì)例如鋅、鎂、硒等。其中特別感興趣的是一種或多種D族維生素化合物，例如維生素D2(麥角鈣化甾醇)和維生素D3(膽鈣化固醇)，包括來(lái)自Roche的干維生素D3100CWS和來(lái)自BASF的干維生素D3100GFP。除了對(duì)鈣和骨骼的動(dòng)態(tài)平衡的作用之外，維生素D還參與了體內(nèi)幾個(gè)重要系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。維生素D對(duì)基因組的作用是通過(guò)主要在腎臟中產(chǎn)生的l,25-(OH)2維生素D與維生素D受體(VDR)形成的復(fù)合物介導(dǎo)。后者廣泛分布于許多類(lèi)型的細(xì)胞中。l，25-(OH)2維生素D/VDR復(fù)合物在細(xì)胞分化和免疫系統(tǒng)中具有重要的調(diào)節(jié)功能。某些這樣的作用可能依賴(lài)于腎臟之外的某些組織局部地產(chǎn)生l,25-(OH)2維生素D并作為旁分泌起作用的能力(AdamsJS等，Endocrinology1996;137:4514-7)。在人類(lèi)中，缺乏維生素D在兒童中導(dǎo)致佝僂病，在成年人中導(dǎo)致軟骨病。基本的異常是類(lèi)骨質(zhì)礦化的速度的延遲，因?yàn)樗潜怀晒羌?xì)胞擱置(laiddown)(PeacockM.LondonLivingstone,1993:83-118)。還不清楚這種延遲是因?yàn)槌晒羌?xì)胞中l(wèi)，25-(OH)2維生素D依賴(lài)性機(jī)制的故障，還是因?yàn)橛晌照系K導(dǎo)致的鈣和磷的減少的供應(yīng)，還是由于兩者的共同作用。伴隨著礦化的延遲，有減少的鈣和磷供應(yīng)、嚴(yán)重的次級(jí)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)伴隨著低鈣癥和低磷癥，以及骨更新的增加。維生素D不足、維生素D缺乏的臨床表現(xiàn)前期，也會(huì)導(dǎo)致減少的鈣供應(yīng)和次級(jí)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，盡管在程度上比維生素D缺乏時(shí)發(fā)現(xiàn)的程度要溫和一些。如果保持這種狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致慢性的骨質(zhì)減少。這種鈣不足的狀態(tài)下隱藏的生物化學(xué)過(guò)程可能是l,25-(OH)2維生素D的不適當(dāng)?shù)乃?，這是由于其底物25-OHD的減少(FrancisRM等，EurJClinInvest1983;13:391-6)。維生素D不足的狀態(tài)最通常在中年以后發(fā)現(xiàn)。隨著年齡的增加，由于曬太陽(yáng)的減少，以及可能由于皮膚合成的減少，血清中的25-OH維生素D減少了。此外，在中年以后，病癥被鈣攝取的減少和鈣吸收的反常的減少所加劇。隨著衰老，腎功能的降低導(dǎo)致的腎臟l，25-(OH)2維生素D產(chǎn)生的減少可能也是一個(gè)促使因素。關(guān)于中年以后補(bǔ)充維生素D對(duì)骨損失的影響有許多研究。其中一些沒(méi)有添加鈣，其它一些添加了鈣。研究顯示，盡管添加維生素對(duì)于逆轉(zhuǎn)缺乏和不足是必需的，但是更重要的是要考慮為骨骼提供補(bǔ)充鈣的程度，因?yàn)榇蟛糠值墓侨毕菔氢}缺乏。在基于臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)中，最近的發(fā)現(xiàn)表明對(duì)于中年以后病人來(lái)說(shuō)趨于需要更高劑量的維生素D(CotnpstonJE.BMJ1998;317:1466-67)。對(duì)于每年注射150.000-300.000IU的維生素D(相當(dāng)于大約400-800IU/天)進(jìn)行的公開(kāi)的準(zhǔn)隨機(jī)研究，顯示出在治療的病人中總骨折比率明顯降低，但是髖部骨折的比率沒(méi)有降低(HeikinheimoRJ等，CalcifTissueInt1992;51:105-110)。正如上面顯示的那樣，鈣和維生素D的組合是有價(jià)值的。鈣和維生素D3的每日推薦容許量(RAD)如下(歐洲委員會(huì)，《關(guān)于歐洲共同體中骨質(zhì)疏松癥的報(bào)告預(yù)防行動(dòng)》ReportonosteoporosisintheEuropeanCommunity.Actionforprevention.OfficeforofficialPublicationsoftheEuropeanCommunities,Luxembourg1998):組別年齡(歲)鈣(mg)*維生素D3(/xg)新生兒0-0.50.5-1.0400360-40010-2510-25兒童1.0-3.04.0-7.08.0-10400-600450-600550-700100-100-10男性11-1718-2425-6565+900-1000900-1000700-800700-8000-100-150-1010女性11-1718-2425-5051-6565+900-1000900-1000700-800800700-8000-150-100-100-1010懷孕期700-90010哺乳期120010*牽丐的RDA在不同國(guó)家有所不同，在許多國(guó)家被重新評(píng)估,維生素D對(duì)于潮濕非常敏感并易于降解。因此，維生素D通常被放置在保護(hù)性的基質(zhì)中。因此，當(dāng)制備含有維生素D的片劑時(shí)，最重要的是在制片步驟中施加的壓縮力不會(huì)降低基質(zhì)的保護(hù)效果并從而損壞維生素D的穩(wěn)定性。為此，將各種不同成分組合在根據(jù)本發(fā)明制備的顆?；蚱瑒┲幸呀?jīng)被證明非常適合于那些在制劑中也摻入維生素D的情況，因?yàn)槠淠軌蛟谥破^(guò)程中使用相對(duì)低的壓縮力并仍然能夠獲得具有適合的機(jī)械強(qiáng)度(抗碎強(qiáng)度、脆性等)的片劑。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中含有:i)作為活性物質(zhì)的含鈣化合物，ii)維生素D，以及iii)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物質(zhì)。更具體來(lái)說(shuō)，片劑可以含有-i)至少200mg的含鈣化合物(通常范圍為200-1500mg)ii)至少5jug的維生素D(通常范圍為5-100Mg，lMg=40IU)，以及iv)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物質(zhì)。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中含有--i)從大約50%到大約90%w/w的含鈣化合物，ii)從大約0.00029°/。到大約0.0122%w/w的維生素D，以及iii)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物質(zhì)，只要成分的總量相當(dāng)于大約100。/qw/w就行。具體來(lái)說(shuō)，片劑可以包含i)從大約50%到大約90%w/w的含鈣化合物，ii)從大約5到大約40%w/w的甜味劑iii)從大約0.12%到大約4.9%w/w的包括保護(hù)性基質(zhì)的維生素iv)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物質(zhì)，只要成分的總量相當(dāng)于大約100%w/w就行?？伤幱玫馁x形劑在本文中，術(shù)語(yǔ)"可藥用的賦形劑"是指任何惰性的物質(zhì)，其中的惰性是指它本身不具有任何治療和/或預(yù)防效果這樣的意義上的惰性?？伤幱玫馁x形劑可以被添加到活性藥物物質(zhì)中，以便能夠獲得具有可接受的技術(shù)性質(zhì)的藥物組合物。盡管可藥用的賦形劑可能對(duì)活性藥物物質(zhì)的釋放有某些影響，用于獲得改性釋放的材料不被包括在該定義中。含鈣化合物和糖醇也可以在碾壓之前或之后與一種或多種可藥用的賦形劑混合。這樣的賦形劑包括通常在固體劑型的配制中使用的賦形劑，例如填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、著色劑，包括甜味劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑等。一般來(lái)說(shuō)，崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(羧甲基纖維素鈉的交聯(lián)聚合物)、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉NF、波拉克林(polacrilin)鈉或鉀以及淀粉羥乙酸鈉。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到。對(duì)于可壓縮的片劑來(lái)說(shuō)，在30分鐘內(nèi)崩解是理想的，更理想的是在10分鐘內(nèi)，最理想在5分鐘內(nèi)崩解；因此，使用的崩解劑優(yōu)選導(dǎo)致片劑在30分鐘內(nèi)崩解，更優(yōu)選在10分鐘內(nèi)，最優(yōu)選在5分鐘內(nèi)崩解?？梢允褂玫谋澜鈩┑睦邮抢缋w維素衍生物，包括微晶體纖維素、低取代的羥基丙基纖維素(例如LH22、LH21、LH20、LH32、LH31、LH30);淀粉，包括土豆淀粉；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(即羧甲基纖維素鈉鹽的交聯(lián)聚合物，例如Ac-Di-Sol);藻酸或藻酸鹽；不溶性聚乙烯吡咯烷酮(例如PolyvidonCL、PolyvidonCL-M、KollidonCL、PolyplasdcmeXL、PolyplasdoneXL-10);羧甲基淀粉鈉(例如Primogel⑧和Explotab)。可以包括的填充劑/稀釋劑/粘合劑為例如多元醇、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、赤蘚糖醇Erythrito1⑧、塔格糖Tagatose⑧、乳糖(例如噴霧干燥的乳糖、a-乳糖、13-乳糖、Tabletose⑥、各種不同級(jí)別的Pharmatose⑧、Microtose或Fast-Floe)、微晶纖維素(例如各種級(jí)別的Avicel,諸如AvicelPHIOI、AvicelPH102或AvicelPH105、Elcema⑧P層、Emcocel、Vivacel、MingTai和Solka-Floc)、羥基丙基纖維素、L-羥基丙基纖維素(低取代的)(例如乙-HPC-CH31、L-HPC-LHll、LH22、LH21、LH20、LH32、LH31、LH30)、糊精、麥芽糖糊精(例如Lodex⑧5和Lodex⑧10)、淀粉或改性淀粉(包括土豆淀粉、玉米淀粉和大米淀粉)、氯化鈉、磷酸鈉、硫酸鈣、碳酸鈣。在按照被發(fā)明制備的藥物制劑中，具體來(lái)說(shuō)微晶纖維素、L-羥基丙基纖維素、糊精、麥芽糖糊精、淀粉和改性淀粉可能非常適合。在具體的實(shí)施方案中，含鈣化合物可以與一種或多種可藥用的粘合劑一起碾壓，或者粘合劑也可以在碾壓之后加入。適合的粘合劑包括在制藥領(lǐng)域中通常使用的粘合劑，盡管通常用于濕式成粒法的粘合劑可能不能在附聚過(guò)程中基本上不存在液體的情況下發(fā)揮同樣程度的作用。更具體來(lái)說(shuō)，例子包括纖維素衍生物，包括甲基纖維素、羥基丙基纖維素(HPC、L-HPC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、微晶纖維素(MCC)、羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)等；單糖-、二糖-、寡糖、多糖，包括右旋糖、果糖、葡萄糖、異麥芽糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖、塔格糖、海藻糖、菊粉和麥芽糖糊精；多元醇包括糖醇例如乳糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇和肌醇；聚乙烯吡咯烷酮包括KollidonK30、Kollidon90F或KollidonVA64，以及蛋白，包括酪蛋白?？梢园ǖ闹鲃┖蜐?rùn)滑劑為例如硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、滑石粉、蠟和具有高融解溫度的甘油酯、膠體硅、硬脂酸反丁烯二酸鈉、聚乙二醇和烷基硫酸酯。可以使用的表面活性劑例如非離子型的(例如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯21、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯61、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯81、聚山梨酸酯85、聚山梨酸酯120、單異硬脂酸失水山梨糖酯、單月桂酸失水山梨糖酯、單棕櫚酸失水山梨糖酯、單硬脂酸失水山梨糖酯、單油酸失水山梨糖酯、倍半油酸失水山梨糖酯、三油酸失水山梨糖酯、單油酸甘油酯和聚乙烯醇)，陰離子型的(例如多庫(kù)脂鈉和十二烷基硫酸鈉)，以及陽(yáng)離子型的(例如苯扎氯銨、苯索氯銨和十六垸基三甲基溴化銨)或其混合物。其它適合的可藥用的賦形劑可以包括著色劑、調(diào)味劑和緩沖劑。正如從權(quán)利要求中顯示出來(lái)的那樣，本發(fā)明還提供了方法，包括將通過(guò)碾壓獲得的預(yù)先壓實(shí)的材料加工成固體劑型的步驟。這樣的劑型也可以提供有包衣，只要包衣基本上不阻礙活性藥物物質(zhì)從組合物中的釋放就行。典型情況下，可以使用薄膜包衣。適合的潤(rùn)滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等。優(yōu)選情況下使用硬脂酸鎂。適合的填充劑包括木糖醇、甘露糖醇、可壓縮的糖、乳糖、磷酸鈣和微晶纖維素。適合的人工甜味劑包括右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、阿力甜、阿斯巴甜、安賽蜜、環(huán)己烷氨基磺酸、環(huán)已烷氨基磺酸鹽(例如環(huán)已烷氨基磺酸鈣、環(huán)已烷氨基磺酸鈉)、新橙皮甙二氫查爾酮、索馬甜(thaumatin)、糖精、糖精鹽(例如糖精銨、糖精鈣、糖精鉀、糖精鈉)、及其混合物。如果需要，可以在組合物中加入已知的香料和已知的FD&C著色劑。實(shí)施例1規(guī)則形狀和多晶有孔碳酸鈣化合物的基于碾壓的片劑的比較本研究基于下面的配方表l、基于規(guī)則形狀的碳酸鈣的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表2、基于多晶有孔的碳酸鈣的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>對(duì)于從l-14所有的試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，糖醇在使用250/mi篩孔的搖擺篩中打碎塊，然后與碳酸鈣在高剪切力的混合器(FielderPM25，使用低攪拌速度，不使用切碎器)中混合2分鐘。將混合物在碾壓機(jī)上(Gerteis3W-Polygran)成粒。最后手動(dòng)用硬脂酸鎂潤(rùn)滑。碾壓是基于帶有壓花輥和控制器的裝置。關(guān)鍵的設(shè)置參數(shù)是縫隙寬度(GW)、力量(F)、輥速度(RS)和篩孔尺寸。表3、碾壓參數(shù)GW,mm3.5F,kN/cm1215RS，rpm篩孔尺寸，mm1.5顆粒在裝備完整的帶有橢圓形(18.9x9.4mm)沖頭的FettePT1090型壓片機(jī)上被壓片。片劑的重量為大約1,683mg。所有加工過(guò)程中抗碎強(qiáng)度的數(shù)據(jù)都是使用SchleunigerAT4獲得的。根據(jù)圖1可以看出，對(duì)于規(guī)則形狀的碳酸鈣來(lái)說(shuō)，所選擇的糖醇的類(lèi)型和粒度對(duì)于抗碎強(qiáng)度有顯著的影響。優(yōu)選的是具有細(xì)小粒度的山梨糖醇和異麥芽酮糖醇。不同的糖醇對(duì)片劑抗碎強(qiáng)度的影響可以用圖2中顯示的壓縮性質(zhì)的不同來(lái)解釋。在該圖中，僅僅基于單個(gè)糖醇的片劑抗碎強(qiáng)度已經(jīng)被測(cè)量。但是，根據(jù)圖3，可以看到對(duì)于非規(guī)則形狀的碳酸鈣來(lái)說(shuō)，糖醇的類(lèi)型和粒度對(duì)于實(shí)際應(yīng)用來(lái)說(shuō)變得不重要了。所有含有不規(guī)則形狀的碳酸鈣的片劑所具有的抗碎強(qiáng)度，都位于或高于通過(guò)使用規(guī)則形狀的碳酸鈣與具有細(xì)小粒度的優(yōu)選糖醇一起時(shí)獲得的最大值。當(dāng)比較基于規(guī)則形狀的和多晶有孔的碳酸鈣的片劑的抗碎強(qiáng)度時(shí)觀察到的多晶有孔含鈣化合物的較好的壓縮性質(zhì)，也可以在比較匹配的顆粒的篩分分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，如圖4所顯示的那樣。在該圖中，在含有規(guī)則形狀的碳酸鈣的批次中可以看到明顯較高量的細(xì)粉，它們是小于125/mi的顆粒。較高量的細(xì)粉是較不適合的壓縮性質(zhì)引起的。實(shí)施例2基于多晶有孔碳酸鈣化合物的碾壓獲得的具有不同糖醇含量的片劑的比較本研究是基于下面的配方。試驗(yàn)編號(hào)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>對(duì)于所有的試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，糖醇在使用250pm篩孔的搖擺篩中打碎塊，然后與碳酸鈣手動(dòng)混合。對(duì)于所有的試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，混合物按照實(shí)施例l在碾壓機(jī)上成粒。對(duì)于所有試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，手動(dòng)進(jìn)行硬脂酸鎂(0.3%)潤(rùn)滑。顆粒在裝備完整的帶有橢圓形(18.9x9.4mm)沖頭的FettePT1090型壓片機(jī)上被壓片。片劑的重量被調(diào)整為使片劑的高度達(dá)到7.0±0.1mm。所有加工過(guò)程中抗碎強(qiáng)度的數(shù)據(jù)都是使用SchleunigerAT4獲得的。從圖IO可以看出，正如從實(shí)施例1可以預(yù)計(jì)到的那樣，使用濃度大約為25%的木糖醇給出的壓縮性質(zhì)，與使用規(guī)則形狀的碳酸鈣和具有最適粒度、即比"目前的山梨糖醇"的尺寸要小一些的山梨糖醇時(shí)看到的壓縮性質(zhì)相同。濃度為5%和10%的木糖醇導(dǎo)致略微低一些的最適壓縮性質(zhì)，正如需要使用較高的沖壓力才能獲得適合的抗碎強(qiáng)度所證實(shí)的那樣。這意味著使用具有多晶有孔結(jié)構(gòu)的碳酸鈣，使得能夠加入足夠大量的木糖醇，以便能夠?qū)τ谄瑒┑母杏X(jué)性質(zhì)產(chǎn)生影響。加入木糖醇是需要的，因?yàn)镾turcalL的感覺(jué)性質(zhì)明顯比使用Scoralite時(shí)所獲得的感覺(jué)性質(zhì)差。關(guān)于壓縮性質(zhì)的進(jìn)一步的討論將在實(shí)施例6中繼續(xù)進(jìn)行。實(shí)施例3基于含磷酸鈣化合物的碾壓獲得的片劑的比較加入木糖醇是需要的，因?yàn)楹辛姿徕}的片劑的感覺(jué)性質(zhì)明顯比含有Scoralite的片劑的感覺(jué)性質(zhì)差。在這種情況下，如果可以對(duì)木糖醇的濃度進(jìn)行改變而只對(duì)片劑的抗碎強(qiáng)度有有限的或沒(méi)有影響，這將是明顯有利的。這意味著可以利用木糖醇掩蓋味道性質(zhì)的全部影響。這是一種挑戰(zhàn)，因?yàn)檎缭趯?shí)施例1圖2中看到的那樣，木糖醇是一種壓縮性質(zhì)較差的糖醇。本研究是基于下面的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>*:Psd:基于D(v;0.5)的平均粒度**:DC:可直接壓縮對(duì)于所有試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，糖醇在使用250/m!篩孔的搖擺篩中打碎塊，然后與磷酸鈣手動(dòng)混合。對(duì)于從15到29號(hào)試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，混合物按照實(shí)施例1的描述在碾壓機(jī)上成粒。對(duì)于從30到39號(hào)試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，不需要對(duì)混合物進(jìn)行成粒以便獲得易于制片的顆粒，因?yàn)楹}化合物是可直接壓縮規(guī)格(DC)的。對(duì)于所有試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，手動(dòng)進(jìn)行硬脂酸鎂(0.3%)潤(rùn)滑。顆粒在裝備完整的帶有橢圓形(18.9x9.4mm)沖頭的FettePT1090型壓片機(jī)上被壓片。片劑的重量被調(diào)整為使片劑的高度達(dá)到7.0±0.1mm。所有加工過(guò)程中抗碎強(qiáng)度的數(shù)據(jù)都是使用SchleunigerAT4獲得的。根據(jù)圖5可以看見(jiàn)，使用Tri-CafosP規(guī)格的磷酸三鈣時(shí)，為了獲得與使用規(guī)則形狀的碳酸鈣和具有最適粒度的山梨糖醇時(shí)(試驗(yàn)2)同樣的抗碎強(qiáng)度，需要較低的主壓縮力。即使磷酸鈣被具有不好的壓縮性質(zhì)的糖醇稀釋時(shí)也是這樣(參見(jiàn)實(shí)施例l，圖2)。此外，沒(méi)有觀察到木糖醇的濃度對(duì)抗碎強(qiáng)度的明顯影響。從圖6可以看到，當(dāng)含鈣化合物是DicafosPA時(shí)，為了獲得具有可與試驗(yàn)2相比的抗碎強(qiáng)度的片劑，需要大約加倍量的糖醇。這是由于如圖2中顯示的木糖醇的不好的壓縮性質(zhì)以及木糖醇在壓縮過(guò)程中不能象山梨糖醇那樣被細(xì)分所共同引起的。此外，在圖6中使用的DicafosPA是不規(guī)則形狀的含鈣化合物(參見(jiàn)圖22)。因此，為了能夠?qū)}化合物和糖醇進(jìn)行碾壓，含鈣化合物的不規(guī)則性是不夠的。正如本文描述的那樣，重要的是含轉(zhuǎn)化合物具有多晶和有孔的性質(zhì)。從圖6A中可以看到，DicafosPA本身是壓緊的，即它不具有有孔的結(jié)構(gòu)。此外，DicafbsPA不是多晶體。在比較圖6和5時(shí)可以看到，DicafosPA比TricafosP的壓縮性質(zhì)更差。這在實(shí)施例6中得到了進(jìn)一步的說(shuō)明。從圖7可以看出，使用CafosDB規(guī)格的jS-磷酸三鈣產(chǎn)生了壓縮性質(zhì)不好的顆粒。其結(jié)果是從試驗(yàn)25-27不可能獲得滿(mǎn)意的片劑，并且從試驗(yàn)28-29獲得的片劑頂裂(capping)。這種情況在實(shí)施例6中被進(jìn)一步討論。從圖8中可以看到，木糖醇濃度低于或等于25%將產(chǎn)生具有好的壓縮性質(zhì)的片劑。最高達(dá)到25%的木糖醇濃度對(duì)于抗碎強(qiáng)度沒(méi)有影響，但是40%的濃度使得片劑在高的主壓縮力下才能頂裂。使用高濃度糖醇的木糖醇/山梨糖醇混合物時(shí)，完全不能被壓縮。這種情況在實(shí)施例6中被進(jìn)一步討論。從圖9可以看出，所有使用濃度的木糖醇與Di-CafosA規(guī)格的磷酸二鈣混合時(shí)產(chǎn)生的片劑，都與基于使用規(guī)則形狀的碳酸,丐和具有最適粒度的山梨糖醇時(shí)的顆粒產(chǎn)生的片劑有可比性(本發(fā)明人以前己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有比"目前的山梨糖醇"的平均粒度小得多的平均粒度的山梨糖醇，更適合于與規(guī)則形狀的含鈣化合物一起被壓縮時(shí)使用)。木糖醇/山梨糖醇混合物具有更好的壓縮性質(zhì)。這種情況在實(shí)施例6中被進(jìn)一步討論?；诒緦?shí)施例，本發(fā)明人令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，不是所有規(guī)格的磷酸鈣都同樣容易用于碾壓。多晶體本質(zhì)和多孔性對(duì)于是否可能碾壓磷酸鈣來(lái)說(shuō)具有主要的影響。實(shí)施例4基于與和不與糖醇混合的含有磷酸鈣的化合物的碾壓獲得的片劑的比較本研究基于下面的配方表l、基于磷酸鈣的配方。試驗(yàn)號(hào)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>和5%、10%和25%的木糖醇感覺(jué)測(cè)試由7個(gè)訓(xùn)練過(guò)的人進(jìn)行。測(cè)試按照ISO8587(等級(jí)測(cè)試)和ISO5495(配對(duì)測(cè)試)進(jìn)行。這些評(píng)估的結(jié)果如下對(duì)于Di-CafosA來(lái)說(shuō)*5%含量的木糖醇對(duì)于味道掩蓋來(lái)說(shuō)不是最適的*木糖醇的含量在10和25。/。之間變化對(duì)于木糖醇的味道掩蓋性質(zhì)沒(méi)有明顯的影響。*對(duì)于所有被測(cè)試的片劑來(lái)說(shuō)，使用的Di-CafosA的大的粒度導(dǎo)致類(lèi)似沙的感覺(jué)。對(duì)于Tri-CafosP來(lái)說(shuō)*為了獲得與Di-CafosA中觀察到的類(lèi)似的味道掩蓋，需要的木糖醇的水平為40%。*由于粒度小，沒(méi)有察覺(jué)到類(lèi)似沙的感覺(jué)。實(shí)施例6基于SEM-分析的磷酸f丐與多晶有孔碳酸鈣的壓縮性質(zhì)的評(píng)估對(duì)于粉末的規(guī)格可以得出下面的結(jié)論根據(jù)圖12-15可以看出，如果含鈣化合物具有大約幾微米的平均粒度，就可以獲得粘結(jié)的片劑。此外，每個(gè)顆粒必須是產(chǎn)生有孔結(jié)構(gòu)的多晶體性質(zhì)的。正如在實(shí)施例2，圖10和實(shí)施例3，圖5中看到的那樣，使用SturcalL(碳酸鈣)或TricafosP(磷酸三鈣)產(chǎn)生了具有高抗碎強(qiáng)度的片劑。與此相反，從圖18和19可以看出，非有孔結(jié)構(gòu)的顆粒(CafosDB、/3-磷酸三鈣)產(chǎn)生了不粘結(jié)的片劑，即使在低的壓力下也顯示出頂裂。此外，加入低于40%的糖醇不能產(chǎn)生象實(shí)施例3中描述的那種令人滿(mǎn)意的片劑。因?yàn)镈icafosPA(磷酸二鈣)也具有非有孔的結(jié)構(gòu)(參見(jiàn)圖22和23)，因此也看到了同樣的抗碎強(qiáng)度的趨勢(shì)。在高濃度木糖醇情況下，抗碎強(qiáng)度與CafosDB相比得到了略微的提高，因?yàn)轫斄掩厔?shì)不那么明顯了。對(duì)于可直接壓縮(dc)規(guī)格的鈣來(lái)說(shuō)，可以得出下面的結(jié)論從圖20和21可以看出，如果所用的含鈣化合物是dc規(guī)格的，即使是象TricafosS(磷酸三鈣)那樣的非有孔結(jié)構(gòu)的顆粒也能夠產(chǎn)生具有高抗碎強(qiáng)度的片劑，正如在實(shí)施例3，圖8中圖示的那樣。這可能是因?yàn)轭w粒的斷裂產(chǎn)生了新的表面可以用于粘合。但是，高濃度的木糖醇抵消了這種效應(yīng)。從圖16和17并結(jié)合實(shí)施例3中的圖9可以看出，如果dc規(guī)格由如DicafosA(磷酸二f丐)具有多晶性質(zhì)并導(dǎo)致有孔結(jié)構(gòu)的顆粒構(gòu)成，片劑將與如SturcalL和TricafosP具有幾微米尺寸的有孔顆粒時(shí)看到的具有相同的抗碎強(qiáng)度。根據(jù)本實(shí)施例可以得出結(jié)論，當(dāng)使用不好的粘合劑例如木糖醇時(shí)，為了獲得令人滿(mǎn)意的片劑抗碎強(qiáng)度，含鈣化合物需要具有下列特點(diǎn)對(duì)于碳酸鈣來(lái)說(shuō)多晶的顆粒*顆粒應(yīng)該具有有孔的結(jié)構(gòu)對(duì)于磷酸鈣來(lái)說(shuō)-具有幾微米的平均粒度的顆粒0顆粒應(yīng)該具有多晶的本質(zhì)0顆粒應(yīng)該具有有孔的結(jié)構(gòu)*DC規(guī)格的顆粒o顆粒的有孔結(jié)構(gòu)是有利的權(quán)利要求1.預(yù)先壓實(shí)的材料，含有一種或多種含鈣化合物以及一種或多種糖醇，其中的含鈣化合物具有多晶有孔的結(jié)構(gòu)。2.權(quán)利要求1中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中含鈣化合物的濃度是大約60%w/w或以上，例如大約65%w/w或以上、大約70%w/w或以上、大約75%w/w或以上、大約80%w/w或以上。3.權(quán)利要求1或2中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中一種或多種糖醇的濃度是大約5%w/w或以上，例如大約7.5%或以上、大約10。/。w/w或以上、大約15%w/w或以上、大約20%w/w或以上、大約25%w/w或以上、大約30%w/w或以上、大約35%w/w或以上或大約40%w/w。4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的含鈣化合物選自碳酸鈣、擰檬酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣包括磷酸三鈣和磷酸二鈣、葡萄糖酸鈣、雙甘氨酸鈣、檸檬酸馬來(lái)酸鈣、羥基磷灰石包括其溶劑化物，以及它們的混合物。5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的含鈣化合物是碳酸鈣。6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的含鈣化合物是Sturcal，包括SturcalL和SocalP2PHV。7.權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的含鈣化合物是磷酸鈣。8.權(quán)利要求7中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的磷酸鈣是磷酸三鈣、磷酸二鈣或磷酸單鈣。9.權(quán)利要求8中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的磷酸鈣是磷酸三鈣(Ca5(P04)3OH)。10.權(quán)利要求8中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的磷酸鈣是磷酸二,丐(CaHP04)。11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的含鈣化合物為可直接壓縮的形式。12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的糖醇選自木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、肌醇、異麥芽酮糖醇及其混合物。13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，含有SturcalL和木糖醇。14.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，含有SturcalL和甘露糖醇。15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，含有SturcalL和麥芽糖醇。16.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，含有TricafosP和木糖醇。17.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，含有TricafosP和甘露糖醇。18.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，含有TricafosP和麥芽糖醇。19.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，含有DicafosA和木糖醇。20.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，含有DicafosA和甘露糖醇。21.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，含有DicafosA和麥芽糖醇。22.權(quán)利要求13-21任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，還含有不同于木糖醇、甘露糖醇或麥芽糖醇的糖醇。23.權(quán)利要求13-22任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的一種或多種糖醇的總濃度從大約5%w/w到大約40%w/w，例如大約5%w/w、大約10%w/w、大約25%w/w或大約40%。24.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的預(yù)先壓實(shí)的材料，還含有具有非有孔結(jié)構(gòu)的含鈣化合物。25.權(quán)利要求24中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的非有孔含鈣化合物和多晶有孔含鈣化合物的重量比是最多0.4，例如最多0.35、最多0.3、最多0.25、最多0.2、最多0.15、最多0.1或最多0.05。26.權(quán)利要求24或25中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中的多晶有孔含鈣化合物為如SturcalL、SocalP2PHV、TricafosP或DicafosA或其混合物，非有孔含釣化合物為如Scoralite、碳酸鈣2064Merck或CafosDB或其混合物。27.權(quán)利要求26中的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中非有孔含鈣化合物的濃度是從大約5%到大約40%，例如40。/。w/w或以下、25。/。w/w或以下、10%w/w或以下或5%w/w或以下。28.權(quán)利要求l-27任一項(xiàng)中限定的預(yù)先壓實(shí)的材料在制備固體劑型中的應(yīng)用。29.含有權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)中限定的預(yù)先壓實(shí)的材料、任選地連同一種或多種可藥用的賦形劑的劑型。30.權(quán)利要求29中的劑型，為片劑、膠囊、袋劑等的形式。31.權(quán)利要求30中的劑型，為片劑的形式，包括咀嚼片、吮吸片和可吞咽片。32.權(quán)利要求29-31任一項(xiàng)中的劑型，其中多晶有孔含鈣化合物的濃度是50%w/w或以上，例如大約55%w/w或以上、大約60%w/w或以上、大約65%w/w或以上、大約70%w/w或以上、大約75%w/w或以上、大約80%w/w或以上、大約85%w/w或以上或大約90%w/w或以上。33.權(quán)利要求29-32任一項(xiàng)中的劑型，還包括含有維生素D的維生素。34.制備權(quán)利要求l-28任一項(xiàng)中限定的預(yù)先壓實(shí)的材料的方法，該方法包括下列步驟i)將一種或多種多晶有孔含鈣化合物與一種或多種糖醇混合，ii)將由此獲得的混合物進(jìn)行碾壓。全文摘要本申請(qǐng)公開(kāi)了含有一種或多種含鈣化合物以及一種或多種糖醇的預(yù)先壓實(shí)的材料，其中含鈣的化合物具有多晶的有孔結(jié)構(gòu)。預(yù)先壓實(shí)的材料優(yōu)選通過(guò)碾壓獲得，并適合用于將預(yù)先壓實(shí)的材料進(jìn)一步加工成組合物，例如片劑。文檔編號(hào)A61K33/06GK101365426SQ200680046402公開(kāi)日2009年2月11日申請(qǐng)日期2006年12月7日優(yōu)先權(quán)日2005年12月7日發(fā)明者佩德·莫爾·奧爾森,保羅·埃貢·貝特爾森申請(qǐng)人:奈科明制藥有限公司;尼克麥德丹麥公司