專利名稱：：聚乙烯基內(nèi)酰胺-聚氧化烯嵌段共聚物作為微水溶性化合物的加溶劑的用途的制作方法聚乙烯基內(nèi)酰胺-聚氧化烯嵌段共聚物作為微水溶性化合物的加溶劑的用途本發(fā)明涉及聚乙烯基內(nèi)酰胺-聚氧化烯嵌段共聚物作為微水溶性生物活性物質(zhì)的加溶劑的用途。此外，本發(fā)明涉及用于人類、動(dòng)物和植物上的對(duì)應(yīng)制劑。在生產(chǎn)生物活性物質(zhì)的均相制劑時(shí)，疏水性物質(zhì)，即孩t水溶性物質(zhì)的加溶在實(shí)踐中已經(jīng)變得非常重要。加溶應(yīng)理解為指通過界面活性化合物，即加溶劑使不溶于或微溶于特定溶劑，尤其是水中的物質(zhì)可溶。該類加溶劑能夠?qū)⒉涣妓苄曰蛩蝗苄晕镔|(zhì)轉(zhuǎn)化成透明，至多乳色水溶液，而這些物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)在該過程中不發(fā)生改變(參見R6mppChemieLexikon，第9版，第5巻，第4203頁(yè)，ThiemeVerlag,Stuttgart,1992)。所制備的加溶物的特征在于不良水溶性或水不溶性物質(zhì)在表面活性化合物分子于水溶液中形成的分子締合體一所謂的膠束中呈膠體溶解形式。所得溶液是呈視覺透明至乳色且可以不輸入能量而制備的穩(wěn)定單相體系。加溶劑例如可以通過使化妝品配制劑和食品制劑透明而改進(jìn)它們的外觀。此外，在藥物制劑的情況下，還可能通過^(吏用加溶劑而增加生物利用率并因此增力口藥物效果。用于藥物和化妝品活性成分的加溶劑主要是表面活性劑如乙氧基化(氬化)蓖麻油、乙氧基化脫水山梨糖醇脂肪酸酯或乙ll^化羥基硬脂酸。然而，迄今為止使用的上述加溶劑具有很多與應(yīng)用相關(guān)的缺點(diǎn)。已知的加溶劑對(duì)某些微溶性藥物如克霉唑僅具有低加溶效果。此外，迄今為止已知的加溶劑絕大部分為液體或半固體化合物，因此具有較為不利的加工性能。WO94/20073公開了聚乙烯吡咯烷酮嵌段共聚物及其作為脂質(zhì)體的壁材料的用途。WO03/072158公開了聚乙烯吡咯烷酮嵌段共聚物及其在藥物技術(shù)中的用途，例如用于導(dǎo)管的表面改性。為了生產(chǎn)嵌段共聚物，描述了使用異丙氧基乙醇對(duì)聚乙烯吡咯烷酮進(jìn)行羥基官能化。本發(fā)明的目的是提供用于藥物、化妝品、食品和農(nóng)業(yè)技術(shù)應(yīng)用的新型力口溶劑。'根據(jù)本發(fā)明，該目的通過將聚乙烯基內(nèi)酰胺-聚氧化烯嵌段共聚物用作微水溶性物質(zhì)的加溶劑而實(shí)現(xiàn)。在下文中，將聚乙烯基內(nèi)酰胺嵌段稱為A嵌段并將聚氧化烯嵌段稱為B嵌段。為了能夠使聚氧化烯嵌段偶聯(lián)到聚乙烯基內(nèi)酰胺嵌段上，在鏈開始處和/或在鏈結(jié)尾處用羥基官能化聚乙烯基內(nèi)酰胺。OH官能化可以經(jīng)由自由基引發(fā)劑或調(diào)節(jié)劑實(shí)現(xiàn)。經(jīng)由自由基引發(fā)劑的官能化在鏈開始處進(jìn)行，而通過調(diào)節(jié)劑的官能化在鏈結(jié)尾處進(jìn)行。因此，為了實(shí)現(xiàn)官能化，在聚乙烯基內(nèi)酰胺預(yù)聚物的聚合中必須使用至少一種帶有羥基的自由基引發(fā)劑或帶有羥基的調(diào)節(jié)劑。若要生產(chǎn)B-A-B嵌段共聚物，則自由基引發(fā)劑和調(diào)節(jié)劑必須帶有羥基。生產(chǎn)乙烯基內(nèi)酰胺預(yù)聚物的通用方法本身是已知的。該生產(chǎn)在水溶混性溶劑或混合的非水/含水溶劑中以自由基引發(fā)的聚合進(jìn)行。合適的N-乙烯基內(nèi)酰胺是N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺或N-乙烯基哌咬酮或其混合物。優(yōu)選4吏用N-乙烯基吡咯烷酮。合適的非水溶劑例如為醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇，以及二元醇類，如乙二醇和甘油。其他合適的溶劑是乙酸酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。聚合優(yōu)選在60-100。C的溫度下進(jìn)行。為了引發(fā)聚合，使用自由基引發(fā)劑。引發(fā)劑或引發(fā)劑混合物的用量基于單體用量為0.01-10重量％，優(yōu)選0.3-5重量％。取決于所用溶劑類型，有機(jī)或無(wú)機(jī)過氧化物如過硫酸鈉，或偶氮引發(fā)劑如偶氮二異丁腈、偶氮二(2-酰胺基丙烷)二鹽酸鹽或2，2，-偶氮二(2-甲基丁腈)是合適的。過氧化引發(fā)劑例如為過氧化二苯甲酰、過氧化二乙酰、過氧化琥珀酰、過新戊酸叔丁基酯、過2-乙基己酸叔丁基酯、過馬來酸叔丁基酯、二(叔丁基過氧)環(huán)己烷、碳酸叔丁基過氧異丙基酯、過乙酸叔丁基酯、2，2-二(叔丁基過氧)丁烷、過氧化二枯基、過氧化二叔戊基、過氧化二叔丁基、氫過氧化辟烷、氬過氧化蒗烷、氬過氧化枯烯、氬過氧化叔丁基、過氧化氫和所述f1發(fā)劑的混合物。所述引發(fā)劑還可以與氧化還原組分如抗壞血酸結(jié)合使用。若OH官能化經(jīng)由自由基引發(fā)劑進(jìn)行，則尤其合適的是OH官能化引發(fā)劑如2，2，-偶氮二[2-甲基-N-(2-羥基乙基)丙酰胺]、2，2，-偶氮二{2-甲基-N-[2-(l-羥基丁基)]丙酰胺}或2，2'-偶氮二{2-[1-(2-羥基乙基)-2-咪喳啉-2-基丙烷}二鹽酸鹽。合適的話，自由基聚合可以在乳化劑、合適的話其他保護(hù)性膠體、合適的話緩沖體系存在下進(jìn)行以及合適的話隨后借助堿或酸進(jìn)行pH調(diào)節(jié)。合適的分子量調(diào)節(jié)劑是硫化氫化合物如烷l琉醇，如正十二烷基琉醇、叔十二烷基硫醇，巰基乙酸及其酯，巰基鏈烷醇如巰基乙醇。其他合適的調(diào)節(jié)劑例如在DE19712247Al，第4頁(yè)中提到。分子量調(diào)節(jié)劑的所需量基于待聚合的單體量為0-5重量％，尤其是0.05-2重量％，特別優(yōu)選0.1-1.5重量％。優(yōu)選使用巰基乙醇。在聚合溫度下首先將單體或單體混合物或單體乳液與通常呈溶液形式的引發(fā)劑一起引入攪拌反應(yīng)器中(分批方法)或合適的話連續(xù)或在多個(gè)接連的步驟中計(jì)量加入聚合反應(yīng)器中(進(jìn)料方法)。在進(jìn)料方法中通常在實(shí)際聚合開始之前不僅向反應(yīng)器中裝填水(以使反應(yīng)器可以攪拌)，而且還向反應(yīng)器中裝填部分量，少有的是用于聚合的全部量的原料如乳化劑、保護(hù)性膠體、單體、調(diào)節(jié)劑等，或部分量的i^(通常是單體進(jìn)料或乳液進(jìn)料和引發(fā)劑進(jìn)料)。合適的聚氧化烯優(yōu)選為聚亞烷基二醇。聚亞烷基二醇可以具有300-25，000D[道爾頓，優(yōu)選1，000-15，000D，特別優(yōu)選1，000-10，000D的分子量。分子量由按照DIN53240測(cè)量的羥基數(shù)開始測(cè)定。合適的特別優(yōu)選的聚亞烷基二醇是聚乙二醇。此外，聚丙二醇、聚四氫呋喃或由2-乙基環(huán)氧乙烷或2，3-二甲基環(huán)氧乙烷得到的聚丁二醇也是合適的。合適的聚醚還有由氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯得到的聚亞烷基二醇的無(wú)規(guī)或嵌段狀共聚物，如聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以具有AB或ABA型。優(yōu)選的聚亞烷基二醇還包括在兩個(gè)OH端基之一上被取代的那些。合適的取代基是具有l(wèi)-30個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基。合適的芳基是苯基、萘基。合適的芳烷基例如為節(jié)基。合適的烷基為支化或未支化的、開鏈或環(huán)狀d-Qj2烷基。合適的環(huán)烷基例如為合適的話可以被一個(gè)或多個(gè)d-C4烷基取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。優(yōu)選合適的是d-ds烷基，如甲基、乙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。此類聚氧化烯易于制備或可以市購(gòu)。聚氧化烯基于聚氧化烯和乙烯基內(nèi)酰胺預(yù)聚物中的羥基以等摩爾量反應(yīng)。需要的話，存在的OH基團(tuán)的量可以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方式測(cè)定。為了測(cè)定羥基數(shù)，例如參見R6mppChemieLexikon，第9版，1990。在各種情況下使用何種聚氧化烯由所需嵌段結(jié)構(gòu)控制。若需要B-A-B型或A-B型，則可以使用其OH基團(tuán)在一端被取代的聚氧化烯。若需要A-B-A型，則僅可以使用在兩端均具有游離OH基團(tuán)的聚氧化烯。乙烯基內(nèi)酰胺聚合物與聚氧化烯的偶聯(lián)通過與二異氰酸酯反應(yīng)而進(jìn)行，其中與乙烯基內(nèi)酰胺共聚物的幾基的反應(yīng)導(dǎo)致聚氧化烯經(jīng)由氨基甲酸酯基團(tuán)偶聯(lián)到乙烯基內(nèi)酰胺共聚物上。這里乙烯基內(nèi)酰胺聚合物或聚氧化烯可以首先與二異氰酸酯反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，偶聯(lián)經(jīng)由被作為端基的異氰酸酯基團(tuán)官能化的聚氧化烯而進(jìn)行。為此，首先使聚氧化烯與二異氰酸酯反應(yīng)，然后使以此方式官能化的聚氧化烯與乙烯基內(nèi)酰胺聚合物反應(yīng)。不管選擇何種實(shí)施方案，該反應(yīng)可以按如下進(jìn)行合適的二異氰酸酯是通式OCN-R-NCO的化合物，其中R可以是還可被烷基取代的脂族、脂環(huán)族或芳族基團(tuán)。7合適的二異氰酸酯優(yōu)選為其異氰酸酯基團(tuán)由于分子結(jié)構(gòu)而對(duì)親核試劑具有不同反應(yīng)性的化合物，例如異佛爾酮二異氰酸酯或甲苯二異氰酸酯。原則上還合適的是對(duì)稱二異氰酸酯，例如六亞曱基二異氰酸酯或4，4，-亞甲基二(異氰酸苯酯)。優(yōu)選^f吏用異佛爾酮二異氰酸酯。與二異氰酸酯的反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑，如酮類，例如丙酮，還有二甲亞砜、二甲基甲酰胺，或通常非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑或該類溶劑的混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在升高的溫度下進(jìn)行，其中溫度也由所選溶劑的沸騰溫度控制。二異氰酸酯與第一組分的反應(yīng)可以在20-50°C下進(jìn)行，但需要的話也可以在高達(dá)100。C的溫度下進(jìn)行。第二異氰酸酯基團(tuán)的反應(yīng)可以在50-100oC的溫度下進(jìn)4亍。該反應(yīng)優(yōu)選等摩爾進(jìn)行，這意味著選擇定量比以使每mol待反應(yīng)的羥基使用lmol二異氰酸酯。若乙烯基內(nèi)酰胺聚合物經(jīng)由調(diào)節(jié)劑而OH官能化，則二異氰酸酯相對(duì)于該調(diào)節(jié)劑以等摩爾反應(yīng)。若乙烯基內(nèi)酰胺聚合物經(jīng)由自由基引發(fā)劑而被OH官能化，則每mol自由基引發(fā)劑使用2mo1二異氰酸酯。在對(duì)稱二異氰酸酯的情況下，還可能有利的是使用過量二異氰酸酯，然后通過蒸餾除去該過量部分。優(yōu)選該反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。合適的催化劑例如為有機(jī)金屬化合物，如有機(jī)鈥化合物或鋅化合物，如二月桂酸二丁基錫或辛酸錫，還有堿，如1,4-二氮雜(2.2.2)雙環(huán)辛烷或四甲基丁二胺。催化劑可以0.05-0.2mol/mol二異氰酸酯，優(yōu)選0.1-0.14mol/mol二異氰酸酯的量使用。該反應(yīng)通常在50-100。C的升高溫度下進(jìn)行。在具體情況下選取的溫度取決于所用有機(jī)溶劑類型。然后可以通過蒸鎦除去溶劑。該反應(yīng)通常以如下方式進(jìn)行首先使應(yīng)被異氰酸酯基團(tuán)官能化的組分與二異氰酸酯在催化劑和溶劑存在下反應(yīng)，直到反應(yīng)混合物中的異氰酸酯值下降一半。這可以由已知方法如滴定法確定。然后加入另一組分，其中再次選擇異氰酸酯基團(tuán)和OH或氨基的量為等摩爾。繼續(xù)該反應(yīng)，直到異氰酸酯值降到零。以此方式得到的共聚物是水溶性或水^L性的。取決于所用預(yù)聚物，分子量Mw可以為500-250,000g/mol，優(yōu)選500-20，000g/mol。分子量可以通過凝膠滲透色i瞽法測(cè)定。應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明待用的共聚物原則上可以用于所有其中意欲將僅具有水不溶性或僅微水溶性物質(zhì)用于含水制劑中或意欲在含7jc介質(zhì)中顯示其效果的領(lǐng)域。共聚物因此用作微水溶性物質(zhì)，尤其是生物活性物質(zhì)的加溶劑。術(shù)語(yǔ)"微水溶性"根據(jù)本發(fā)明還包括實(shí)際上不溶性物質(zhì)且指為了在20。C下將物質(zhì)溶于水中，每g物質(zhì)需要至少30-100g水。在實(shí)際上不溶性物質(zhì)的情況下，每g物質(zhì)需要至少10000g水。對(duì)本發(fā)明而言，微水溶性生物活性物質(zhì)應(yīng)理解為指用于人和動(dòng)物的藥物活性成分、化妝品或農(nóng)業(yè)化學(xué)活性成分或食品增補(bǔ)劑或營(yíng)養(yǎng)活性成分。此外，適于加溶的其他微溶性物質(zhì)還有染料如無(wú)機(jī)或有機(jī)顏料。本發(fā)明尤其提供了用作藥物和化妝品制劑以及食品制劑的加溶劑的兩親性化合物。它們對(duì)藥物和化妝品領(lǐng)域中的微溶性活性成分、孩i溶性食品增補(bǔ)劑如維生素和類胡蘿卜素以及用于作物保護(hù)組合物中的微溶性活性成分和獸醫(yī)用活性成分具有加溶性能。化妝品加溶劑才艮據(jù)本發(fā)明，該類共聚物可以在化妝品配制劑中用作加溶劑。它們例如適合作為化妝油的加溶劑。它們對(duì)脂肪和油如花生油、霍霍巴油、椰子油、杏仁油、歉敝油、棕櫚油、蓖麻油、大豆油或小麥胚芽油或精油如矮松油、薰衣草花油、迷迭香油、云杉針葉油、松針油、桉樹油、薄荷油、鼠尾草油、香種檬油、松節(jié)油、蜂花油、鼠尾草油、刺柏油、檸檬油、茴香油、小豆蔻油、薄荷油、樟腦油等或這些油的混合物具有良好的加溶能力。本發(fā)明的聚合物此外還可以用作微溶于或不溶于水中的UV吸收劑的加溶劑，這些UV吸收劑例如為2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮(Uvinu^M40,BASF)、2，2，，4，4，-四羥基二苯曱酮(UvinufD50)、2，2，-二羥基-4，4，-二甲氧基二苯甲酮(Uvinul⑧D49)、2，4-二羥基二苯甲酮(Uvinu^400)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2'-乙基己基酯(Uvinu1⑧N539)、2，4,6-三苯胺基-對(duì)-(2，-乙基己基-l，-氧羰基)-l，3，5-三嗪(UvimiPT150)、3-(4-甲氧基亞芐基)樟腦(Eusolex6300，Merck)、N，N-二曱基-4-氨基苯甲酸2-乙基己基酯(Eusolex6007)、7JC楊酸3，3，5-三曱基環(huán)己基酯、4-異丙基二苯甲?；鶗跬?Eusolex8020)、對(duì)甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯和對(duì)曱氧基肉桂酸2-異戊基酯及其混合物。本發(fā)明因此還提供了包含至少一種具有開頭所述組成的本發(fā)明共聚物作為加溶劑的化妝品制劑。優(yōu)選的制劑是除了該加溶劑外還包含一種或多種孩i溶性化妝品活性成分，例如上述油或UV吸收劑的那些。這些配制劑為基于水或7JC/醇的加溶物。本發(fā)明的加溶劑相對(duì)于微溶性化妝品活性成分以0.2:1-20:1，優(yōu)選1:1-15:1，特別優(yōu)選2:1-12:1的比例使用。本發(fā)明加溶劑在化妝品制劑中的含量取決于活性成分為1-50重量％,優(yōu)選3-40重量％，特別優(yōu)選5-30重量％。此外還可以向該配制劑中加入其他助劑，例如非離子、陽(yáng)離子或陰離子表面活性劑如烷基聚糖香、脂肪醇硫酸鹽、脂肪醇醚硫酸鹽、鏈烷烴磺酸鹽、脂肪醇乙氧基化物、脂肪醇磷酸鹽、烷基內(nèi)銨鹽、脫水山梨糖醇酯、POE-脫水山梨糖醇酯、糖脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸偏甘油酯、脂肪酸羧酸酯、脂肪醇磺基琥珀酸酯、脂肪B氨酸酯、脂肪酸羥乙磺酸酯、脂肪酸牛磺酸酯、檸檬酸酯、聚硅氧烷共聚物、脂肪酸聚乙二醇酯、脂肪酸酰胺、脂肪酸鏈烷醇酰胺、季銨化合物、烷基酚乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物，助溶劑如乙二醇、丙二醇、甘油等?？梢约尤氲钠渌煞质翘烊换蚝铣苫衔铮缪蛎苌?、膽甾醇衍生物、肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯、電解質(zhì)、染料、防腐劑、酸(例如乳酸、檸檬酸)。這些配制劑例如用于浴用添加劑如浴油、剃須后產(chǎn)品、面部營(yíng)養(yǎng)劑、生發(fā)油、古龍水、化妝水和防曬組合物中。其他應(yīng)用領(lǐng)域是口腔護(hù)理領(lǐng)域，例如在漱口劑、牙膏、牙用粘合膏等中。此外，該共聚物還適合例如制備孩i溶性著色劑的工業(yè)應(yīng)用、用于調(diào)色劑、磁性顏料制劑等中。力口溶方法的i兌明在化妝品配制劑用加溶物的制備中，本發(fā)明的共聚物可以100%純物質(zhì)或優(yōu)選以水溶液使用。通常將加溶劑溶于水中并與在每種情況下要4吏用的孩i溶性化妝品活性成分劇烈混合。然而，也可以將加溶劑與在每種情況下要使用的微溶性化妝品活性成分劇烈混合，然后在連續(xù)攪拌下加入軟化水。用于藥物應(yīng)用的加溶劑所涉及的共聚物同樣適于在任何類型的藥物制劑中用作加溶劑，這些藥物制劑的特點(diǎn)在于它們可以包含一種或多種微溶于或不溶于水的藥物和維生素和/或類胡蘿卜素的事實(shí)。具體而言，這些為口服給藥用水溶液或加溶物。因此，所涉及的共聚物適用于口服劑型如片劑、膠嚢、粉末、溶液。此時(shí)它們可能增加微溶性藥物的生物利用率。特別優(yōu)選使用活性成分和加溶劑的固溶液。在胃腸外給藥的情況下，除了加溶物外還可以使用乳液如脂肪乳液。所涉及的共聚物還適合加工用于該目的的微溶性藥物。上述類型的藥物配制劑可以通過4吏用已知和新型活性成分以常規(guī)方法加工所涉及的共聚物和藥物活性成分而得到。本發(fā)明的應(yīng)用可以額外包括藥物助劑和/或稀釋劑。特別提到的助劑是助溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑。所用藥物活性成分為不溶于或微溶于水的物質(zhì)。根據(jù)DAB9(GermanPharmacopeia),藥物活性成分的溶解性按如下分類少量可溶性(可溶于30-100份溶劑)；微溶性(可溶于100-1000份溶劑)；實(shí)際不溶性(可溶于超過10000份溶劑)。此時(shí)活性成分可以來自任何適應(yīng)癥領(lǐng)域。這里可以提到的實(shí)例是苯并二氮雜萆、抗高血壓藥、維生素、細(xì)胞抑制劑一尤其是紫杉酚、麻醉藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗生素、抗真菌藥、殺真菌劑、化療藥、泌尿用藥、血小板聚集抑制劑、磺酰胺、解痙藥、激素、免疫球蛋白、血清、甲狀腺治療藥、精神活性藥物、抗帕金森藥和其他抗運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)藥，眼科用藥，神經(jīng)病變用藥，釣代謝調(diào)節(jié)劑，肌肉松弛劑，麻醉藥，降脂藥，肝病治療藥，冠心病藥，強(qiáng)心藥，免疫治療藥，調(diào)節(jié)肽及其抑制劑，催眠藥，鎮(zhèn)靜藥，婦科用藥，痛風(fēng)治療藥，纖維蛋白溶解藥，酶制劑和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，酶抑制劑，催吐藥，循環(huán)促進(jìn)藥，利尿藥，診斷助劑，皮質(zhì)激素類，膽堿能藥，膽道治療藥，抗哞喘藥，支氣管擴(kuò)張藥，P受體阻斷劑，鈣拮抗劑，ACE抑制劑，動(dòng)脈J更化治療藥，抗炎藥，抗凝血藥，抗4氐血壓藥，抗4氐血糖藥，抗高血壓藥，抗纖'溶藥，抗癲癇藥，止吐藥，解毒藥，抗糖尿病藥，抗心律失常藥，抗貧血藥，抗過敏藥，驅(qū)腸蟲藥，鎮(zhèn)痛藥，回蘇劑，醛固酮拮抗劑和減肥藥。一種可能的制備方案是將該加溶劑溶于7jC相中，合適的話溫和加熱，然后將活性成分溶于該加溶劑水溶液中。同樣可以將加溶劑和活性成分同時(shí)溶于水相中。還可以通過例如將活性成分分散于作為加溶劑的本發(fā)明共聚物中，合適的話加熱，并在攪拌的同時(shí)與水混合而使用該加溶劑。此外，還可以將加溶劑與活性成分一起在熔體中加工。以此方式尤其可以得到固溶液。尤其適合該目的的還有熔體擠出方法。制備固溶液的另一方法還在于制備加溶劑和活性成分在合適的有機(jī)溶劑中的溶液，然后通過常規(guī)方法除去溶劑。本發(fā)明因此還一般性地提供了藥物制劑，其包含至少一種本發(fā)明的共聚物作為加溶劑。優(yōu)選的制劑除了加溶劑外還包含微溶于或不溶于水的藥物活性成分，例如來自上述適應(yīng)癥領(lǐng)域的那些。在上述藥物制劑中，特別優(yōu)選為可以口服給藥的配制劑的那些。藥物制劑中本發(fā)明加溶劑的含量取決于活性成分為1-75重量％，優(yōu)選5-60重量％,特別優(yōu)選5-50重量％。另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及其中活性成分和加溶劑以固溶液存在的藥物制劑。此時(shí)，加溶劑與活性成分的重量比優(yōu)選為1:1-4:1。用于食品制劑的加溶劑除了用于化妝品和藥物外，本發(fā)明的共聚物還適合在微溶于或不溶于水的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、助劑或添加劑如脂溶性維生素或類胡蘿卜素的食品領(lǐng)域作為加溶劑?？梢蕴岬降膶?shí)例是用類胡蘿卜素著色的透明飲料。用于作物保護(hù)制劑的加溶劑本發(fā)明共聚物在農(nóng)業(yè)化學(xué)中作為加溶劑的用途可尤其包括包含農(nóng)藥、除草劑、殺真菌劑或殺蟲劑的配制劑，尤其是包括作為噴霧混合物或澆灌混合物使用的作物保護(hù)試劑的那些制劑。本發(fā)明的嵌段共聚物的特征在于特別良好的加溶效果。下列實(shí)施例更詳細(xì)說明本發(fā)明嵌段共聚物的制備和應(yīng)用。乙烯基內(nèi)酰胺聚合物的制備VP:N-乙烯基吡咯烷酮；通用程序初始料19.8kg進(jìn)料l，880kg水進(jìn)料l:360kgVP,36kg巰基乙醇進(jìn)料2:3.1kg，27.9kg7K進(jìn)料3:1.8kg，16.2kg水準(zhǔn)確的量見下表。在氮?dú)鈿夥障略跀嚢璺磻?yīng)器中進(jìn)行制備。在60rpm的攪拌器速度下將初始料加熱到80。C，與1.6kg進(jìn)料1、2g2混合并聚合15分鐘。在2小時(shí)內(nèi)加入剩余的進(jìn)料1和iifl"2。然后作為一批料加入i^fr3并將該混合物在80°C下后聚合3小時(shí)。然后將該混合物冷卻至30°C并通過噴霧干燥分離聚合物。在濃度為1重量％的水溶液中測(cè)量的K值為12。如R6mppChemieLexikon,第9版所述測(cè)定羥基數(shù)，結(jié)果為65mgKOH/g。借助凝膠滲透色鐠法測(cè)定乙烯基內(nèi)酰胺聚合物的分子量，結(jié)果為Mn=720g/mol,Mw=3560g/mol，Mw/Mn=4.9。測(cè)定使用二曱基乙酰胺+0.5重量。/。LiBr作為溶劑進(jìn)行(溫度80°C，流速lml7min，溶液濃度5g/l)。GPC柱4吏用合適的PMMA標(biāo)才羊校正。13嵌段共聚物制備實(shí)施例l-9通用程序首先引入25mmol異佛爾酮二異氰酸酯、200g溶劑和5mmo1二月桂酸二丁基錫并升至所需溫度。然后加入基于OH基團(tuán)為25mmol的聚氧化烯并將該混合物維持在設(shè)定溫度，直到異氰酸酯值降至50%。然后加入基于OH基團(tuán)為25mmol的乙烯基內(nèi)酰胺預(yù)聚物并將溫度升至所選反應(yīng)溫度。聚氧化烯和乙烯基內(nèi)酰胺預(yù)聚物的OH數(shù)通過用乙酸酐乙?；u基并隨后用堿滴定所得乙酸而測(cè)定(DIN53240和DIN16945，參見R6mpp，第9版)。異氰酸酯值以滴定法測(cè)定將lg產(chǎn)物溶于20ml二丁基胺的0.1M曱苯溶液中并使用溴酚藍(lán)作為指示劑用O.IM鹽酸返滴定。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例號(hào)組成，mol%，基于用量<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>4H加溶物制備將2g共聚物稱入燒杯中。然后在每種情況下將一種藥物稱入下列混合物中以獲得過飽和溶液。(若稱入的物質(zhì)溶于該介質(zhì)中，則增加初始重量，直到形成沉降。)活性成分加入量17-p-雌二醇0.2g;吡羅昔康0.2g;克霉唑0.2g;卡馬西平0.3g;酮康唑0.25g;灰黃霉素0.25g;腦益噪0.25g。然后加入磷酸鹽緩沖液pH7.0，直到加溶劑和磷酸鹽緩沖液以重量比1:10存在。使用磁力攪拌器將該混合物在20°C下攪拌72小時(shí)。然后靜置至少1小時(shí)。在過濾該混合物之后，對(duì)其進(jìn)行光度法測(cè)量并測(cè)定活性成分含量?？R西平共聚物實(shí)施例號(hào)/在20°C下的加溶量[g/100ml<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>權(quán)利要求1.聚乙烯基內(nèi)酰胺-聚氧化烯嵌段共聚物作為微水溶性物質(zhì)的加溶劑的用途。2.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中所述嵌段共聚物通過將在一個(gè)或兩個(gè)鏈端被羥基封端的聚乙烯基內(nèi)酰胺與聚氧化烯經(jīng)由與二異氰酸酯的反應(yīng)偶聯(lián)而制備。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述聚乙烯基內(nèi)酰胺的K值為6-20。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的用途，其中所用聚乙烯基內(nèi)酰胺為聚乙烯基吡咯烷酮。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)的用途，其中所述聚氧化烯的分子量為300-10,000道爾頓。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的用途，其中所述聚氧化烯選自聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氫呋喃、聚丁二醇以及所述聚氧化烯的單烷氧基化衍生物。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的用途，其中所用聚氧化烯為聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的用途，其中所述聚氧化烯側(cè)鏈的偶聯(lián)經(jīng)由二異氰酸酯進(jìn)行。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其中所述聚氧化烯通過在與乙烯基內(nèi)酰胺共聚物反應(yīng)之前與二異氰酸酯反應(yīng)而官能化。10.根據(jù)權(quán)利要求l-9中任一項(xiàng)的用途,其中所述聚氧化烯基于乙烯基內(nèi)酰胺共聚物的羥基以等摩爾量使用。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的用途，其中所用二異氰酸酯為異佛爾酮二異氰酸酯。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的用途，其中所述聚乙烯基內(nèi)酰胺-聚氧化烯嵌段共聚物具有A-B、A-B-A或B-A-B結(jié)構(gòu)。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的用途，其中所述共聚物的分子量Mw為700-20，000g/mol。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的用途，其中所述微水溶性物質(zhì)為生物活性物質(zhì)。15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的用途，用于生產(chǎn)治療疾病用藥物制劑。16.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的用途，用于化妝品制劑。17.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的用途，用于農(nóng)業(yè)化學(xué)制劑。18.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的用途，用于食品增補(bǔ)劑或營(yíng)養(yǎng)試劑。19.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的用途，用于食品。20.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的用途，用于染料制劑。21.—種微水溶性物質(zhì)的制劑，通過使用根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的聚乙烯基內(nèi)酖胺-聚氧化烯嵌段共聚物作為加溶劑而得到。22.根據(jù)權(quán)利要求22的制劑，包含生物活性物質(zhì)作為微水溶性物質(zhì)。23.根據(jù)權(quán)利要求22或23的制劑，包含藥物活性成分作為微水溶性生物活性物質(zhì)。24.根據(jù)權(quán)利要求23的制劑，呈口服給藥形式。25.根據(jù)權(quán)利要求21或22的制劑，包含化妝品活性成分作為微水溶性生物活性物質(zhì)。26.根據(jù)權(quán)利要求21或22的制劑，包含農(nóng)業(yè)活性成分作為微水溶性生物活性物質(zhì)。27.根據(jù)權(quán)利要求21或22的制劑，包含食品增補(bǔ)劑或營(yíng)養(yǎng)活性成分作為微水溶性生物活性物質(zhì)。28.根據(jù)權(quán)利要求21的制劑，包含染料作為微水溶性物質(zhì)。全文摘要本發(fā)明涉及聚乙烯基內(nèi)酰胺-聚氧化烯嵌段共聚物作為微水溶性物質(zhì)的加溶劑的用途。文檔編號(hào)A61K47/34GK101325976SQ200680046407公開日2008年12月17日申請(qǐng)日期2006年11月30日優(yōu)先權(quán)日2005年12月9日發(fā)明者I·穆恩斯特,K·邁爾-伯姆,K·馬特豪爾,N·布羅,R·F·M·朗格,R·多布拉瓦申請(qǐng)人:巴斯夫歐洲公司