專利名稱：：有機化合物的制作方法有機化合物本發(fā)明涉及有機化合物、它們的制備以及它們作為藥物的用途。在第一方面，本發(fā)明提供了游離或鹽形式的式I化合物，R1為d-C6烷基JLS羰基，其中烷基任選被一個或多個鹵素、羥基或crc6烷氧基基團取代，或R1是具有一個或多個選自氧、氮和石危的環(huán)雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)，所述環(huán)任選地被一個或多個囟素、羥基、d-Q烷基或d-C6烷氧基基團取代，其中所述烷基和烷氧基任選進一步被一個或多個卣素、羥基或d-C6烷氧基基團取代；R2為d-C3烷基；RS為d-C6烷基、<:3-<:6環(huán)烷基、^115議6或-0117，其中所述的烷基和環(huán)烷基基團任選被一個或或多個鹵素、羥基或C,-C6烷氧基基團取代，且所述環(huán)烷基基團任選進一步被CVC6烷基取代；R"為一個或多個獨立地選自鹵素、d-C6烷基、羥基或d-C6烷氧基的任選的苯基取代基，其中所述烷基和烷氧基基團任選進一步被一個或多個卣素、羥基和d-C6烷fL&基團取代；或R"和R"共同形成稠合的5-7元環(huán)烷酮環(huán)；R5和RS獨立地表示氫、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、羥基或d-C6烷氧基，其中所述烷基、烷lL&和環(huán)烷基基團任選被一個或多個鹵素、羥基或d-C6烷氧基取代，且所述環(huán)烷基基團任選進一步被CVC6烷基取代；其中:Ff為氫、d-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基基團任選被一個或多個卣素、羥基或CVC6烷氧基基團取代，且所述環(huán)烷基基團任選進一步地被d-C6烷基取代；X為-CH2畫C(R8)R9;RS和I^獨立地選自氫、鹵素、羥基和d-C6烷基，其中所述烷基基團任選被一個或多個卣素、羥基或d-C6烷氧基基團取代；且基團C(0)RS位于苯環(huán)的3或4位。本說明書中所用的術(shù)語具有下述含義"C廣C6烷基"表示包含1至6個碳的直鏈或支鏈烷基基團，其可以是例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基。"C3-C6環(huán)烷基"表示有3至6個環(huán)碳原子的全飽和碳環(huán)，例如單環(huán)基團諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。"d-C6烷氧基"表示與O連接的直鏈或支鏈烷基鏈，其可以是例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氡基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直鏈或支鏈的戊氧基、直鏈或支鏈的己氧基。"d-C6烷基狄，，、"d畫Cs烷氧基餘，，和"C廣C8鹵代烷基絲"分別表示如前文所定義的d-CV烷基、d-Cs-烷氧基或d-Cs-卣代烷基，以碳原子與羰基基團連接。本文使用的"含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)，，可以是例如，吹喃、吡咯、吡峻、。米峻、三唑、異三峻、四唑、嚷二唑、異噢唑、T懲二唑、吡咬、1懲唑、異？惡唑、吡噪、咬漆、嘧啶、三噢或噢唑。在本說明書和隨后的權(quán)利要求書中，除非上下文另有要求，"包含"將被理解為暗含包括指明的整體或步驟或者整體或步驟的集合，但不排除任何其它整體或步驟或者整體或步驟的集合。根據(jù)式(I)，本發(fā)明的以下適合的、優(yōu)選的、更優(yōu)選的或最優(yōu)選的方面可獨立地、全部地或以任意組合加入。優(yōu)選地，基團C(0)R'位于苯環(huán)上的4-位。其中W為任選取代的d-CV烷基氨基羰基，所述烷基適宜地是乙基或叔丁基，其任選被一個或多個、優(yōu)選一個至三個卣素、適宜地為氟取代。其中W是d-C6-烷基氨基羰基，W最適宜地是叔丁基-、2-氟乙基-2,2-二氟乙基-或2，2，2-三氟乙基-氨基羰基。其中R1為任選取代的有一個或多個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)，Ri適宜地為任選取代的咪唑基，例如咪唑-4-基、四唑基，例如2H-四唑-5-基或噁唑基，例如，噁唑-2-基，其中任選取代基適宜地是d-CV烷基，例如乙基或異丙基。其中所述烷基適宜地任選被卣素例如氟取代。其中W是任選取代的5-或6-元雜芳環(huán)，W優(yōu)選地是被乙基、異丙基或2-氟乙基取代的咪唑-4-基、2H-四唑-5-基或噁唑-2-基。W優(yōu)選為甲基。其中RS為-NR5R6，適宜地R5為氫或CrCV烷基，例如曱基，且R6為d-CV烷基，例如甲基或異丙基、C3-CV環(huán)烷基例如環(huán)丙基，或d-C6-烷氧基，例如甲氧基。其中rS是-OR7，r卩適宜地為氫或d-CV烷基，例如曱基、乙基。W適宜地為d-CV烷基，例如甲基或乙基，C3-CV環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，-NR5R6，例如甲基氨基、乙基氨基或環(huán)丙基氨基，或-OR7，例如，羥基或甲氧基。R"優(yōu)選為d-CV烷基。其中苯基是進一步被取代的，R"適宜地為單取代基，更適宜地為苯基3-取代基。RA適宜地為囟素，例如氟，優(yōu)選在3-位。其中W和1^4一起形成稠合的5-7元環(huán)烷酮環(huán)，與苯基形成的雙環(huán)適宜地為l-氧代-茚滿-5-基基團。X優(yōu)選為亞乙基，即RS和I^為氫。大多數(shù)式I化合物能形成酸加成鹽，特別是可藥用的酸加成鹽。式I化合物的可藥用酸加成鹽包括無機酸和有機酸的可藥用酸加成鹽，所述的無機酸例如是氫卣酸(如氬氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)、硝酸、硫酸或磷酸，所述的有機酸例如是脂肪族單羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羥基酸(如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸)、二羧酸(如馬來酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(如苯甲酸、對氯苯曱酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、芳香族羥基酸(如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、l-羥基萘-2-曱酸或3-羥^-2-曱酸)和磺酸(如曱磺酸或^t酸)。這些鹽可由式I化合物通過已知的成鹽方法來制備。含有酸性基團如羧基的式I化合物還能與堿、特別是可藥用堿形成鹽，例如本領(lǐng)域眾所周知的那些；這類適宜的鹽包括金屬鹽，特別是>^金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂或鉤鹽，或者與氨或可藥用有機胺或雜環(huán)堿(如乙醇胺、節(jié)胺或吡咬)的鹽。這些鹽可由式I化合物通過已知的成鹽方法來制備。在有不對稱碳原子的這些化合物中，化合物存在單一的旋光活性異構(gòu)形式或其混合物，例如消旋的或非對映異構(gòu)體混合物。本發(fā)明包含兩個單一旋光活性的R和S異構(gòu)體及其混合物，例如，其外消旋或非對映異構(gòu)體混合物。具體的優(yōu)選式I化合物在下文實施例中描述。在另一方面，本發(fā)明提供了游離或鹽形式的式I化合物的制備方法。根據(jù)第一種方法(A)，式(i)化合物可通過式(n)化合物與式(m)化合物通過在適宜的溶劑中與羰基二咪唑反應(yīng)而制備，如WO05/21519中所述。式(n)化合物可用wo05/21519中所述方法制備。式(n)化合物亦可通過式(iv)和(v)化合物反應(yīng)而制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中P是適宜的氮保護基團，例如乙酰基，通過與4G催化劑例如Pd(t-Bu)3在堿例如碳酸銫存在下、在適宜溶劑例如二甲基甲酰胺中，在升高溫度下反應(yīng)，之后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去保護基P。式(n)化合物亦可通過式(vi)和(vn)化合物反應(yīng)而制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(vi)(vn)其中P是適宜的氮保護基，例如形成二苯亞甲基，通過4巴催化劑，例如四三苯基膦把(O)，在堿存在下，例如碳酸銫，在適宜的溶劑例如二巧悉烷/水中，在升高溫度下反應(yīng)，接著在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去保護基P。式(m)化合物可用wo05/21519中所述的方法制備。式(m)化合物，其中x是亞乙基且W是取代的四唑基，可通過以下方案i中所描述的方法制備，其中r適宜地是根據(jù)式(i)的取代基，且p是適宜的n-保護基，例如t-Boc:方案l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>接著在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去n-保護基。式(m)化合物，其中x是亞乙基，且r1是i-取代的咪唑基，可通過wo05/21519中描述的方法制備，或可通過以下方案2中描述的方法制備，其中r是式(i)中描述的適宜取代基方案2l鵬'm微式(m)化合物，其中x是亞乙基，且W是被一個或多個氟取代的d-c6-烷基M羰基，可通過以下方案3中描述的方法制備，其中P是適宜的N-保護基，例如t-Boc:接著通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去N-保護基。應(yīng)當(dāng)理解式(I)化合物可用于制備其他式(I)化合物，例如其中R3表示NEt或OH的化合物通過本領(lǐng)域熟知的方法衍生化。式(iv)、(v)、(vi)和(vn)的化合物是已知的，或可由下文所述方法、或本領(lǐng)域中描述的和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。游離形式的式I化合物可以以常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物可以以7jc合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物形式獲得。式I化合物可以以常規(guī)方法從反應(yīng)混合物回收并純化。異構(gòu)體如對映異構(gòu)體可以以常規(guī)方式獲得，例如通過分步結(jié)晶或由相應(yīng)的不對稱取代的(例如旋光活性)原料進行的不對稱合成。方案3EDCI.HCI,HOBt,TEA,DCM,0°-20°C,2h式I化合物及其可藥用鹽，下文還稱為本發(fā)明的藥物，可用作藥物。具體而言，它們表現(xiàn)出對磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3激酶)、尤其是y同工型(pllO力的抑制作用，所述激酶引起磷酸化信號產(chǎn)物的產(chǎn)生。式I化合物的抑制性質(zhì)可在下述實驗方法中加以證明表達(dá)與GST融合的PI3K/的不同片段的桿狀病毒先前已經(jīng)在Stoyanova，S.、Bulgarelli-Leva，G.、Kirsch，C.、Hanck，T.、Klinger，R.、Wetzker，R.、Wymann，M.P.的"G蛋白偶聯(lián)的PI-3激酶的脂質(zhì)和蛋白激酶活性結(jié)構(gòu)活性分析以及與渥曼青霉素的相互作用"(Lipid-andproteinkinaseactivitiesofGprotein-coupledPI3-kinaseg:structure-activityanalysisandinteractionswithwortmannin，5!》c/re肌/"324:489，1997)中有描述。人PI3Ky的殘基38-1102被亞克隆至轉(zhuǎn)移栽體pAcG2T(Pharmingen)的BamHl和EcoRl位點，以產(chǎn)生缺乏PI3Ky的前37個殘基的GST-PI3Ky。為了表達(dá)重組蛋白，將Sf9(秋粘蟲(S/w—pte/Yi/f9)昆蟲細(xì)胞以3xl()5至3xl(^個細(xì)胞/ml的密度常規(guī)維持在含有血清的TNMFH培養(yǎng)基(Sigma)中。將Sf9細(xì)胞以2xl06密度用感染復(fù)數(shù)(m.o.i)為1的人GST-PI3K/A34桿狀病毒感染72小時。受感染細(xì)胞通過于4。C在1400g處離心4分鐘收集，細(xì)胞沉淀物于-80。C冷凍。Sf9和Sf21細(xì)胞均等同地工作良好。將Sf9細(xì)胞(lx109)重新懸浮在100ml冷的(4。C)溶解緩沖液(50mMTris畫HClpH7.5、l%TritonX國100、150mMNaCl、lmMNaF、2mMDTT和蛋白酶抑制劑)中。將細(xì)胞在水上孵育30分鐘，然后于4。C在15000g處離心20分鐘。上浮樣品的純化于4。C采用偶合有谷胱甘肽的SEPHAROSETM瓊脂糖凝膠珠(來自AmershamPharmaciaBiotech)通過親合色鐠法進行。使用細(xì)胞溶解物/GST樹脂的比率為50:1。GST樹脂首先預(yù)清洗以除去乙醇防腐劑，然后用溶解緩沖液平衡。加入細(xì)胞溶解物(上浮物)(通常在S0ml試管中l(wèi)mlGST樹脂中加入S0ml溶解物)，在混合器上于4。C輕孩吏旋轉(zhuǎn)2-3小時。未結(jié)合的流出樣品采用DENLEYtm萬心機于4'C在1000g處離心5分鐘收集。將1ml含有結(jié)合物質(zhì)的GST樹脂轉(zhuǎn)移至15mlFALCONTM離心管中，用于隨后的洗滌和洗脫步驟。首先如下進行一系列的洗滌循環(huán)3次(通過輕孩i翻轉(zhuǎn)混和)用15ml冰冷的洗滌緩沖液A(50mMTris畫HClpH7.5、l%TritonX國100、2mMDTT)進行，間或于4。C在1000g處離心5分鐘。最終的單次洗滌步驟如下進行用15ml水冷的洗滌緩沖液B(50mMTris-HClpH7.5，2mMDTT)洗滌，然后于4'C在1000g處離心5分鐘。所洗滌的GST樹脂最后用lml冰冷的洗脫緩沖液(50mMTris-HClpH7.5、lOmM還原型谷胱甘肽、2mMDTT、150mMNaCl、lmMNaF、50%乙二醇和蛋白酶抑制劑)循環(huán)洗脫4次，間或于4。C在1000g處離心5分鐘。將樣品分為等分試樣，于-20。C儲存。建立體外激酶測定法，測定三磷腺苷末端磷酸物至磷脂酰肌醇的轉(zhuǎn)移。激酶反應(yīng)在白色96孔微量滴定板中以親近閃爍分析法進行。每孔含有10^1在5%二甲亞砜中的測試化合物和20jd分析混合液(40mMTris、200mMNaCl、2mM乙二醇氨基乙基四乙酸(EGTA)、15將/ml磷脂酰肌醇、12.5jiM三碌腺苷(ATP)、25mMMgCl2、0.1|nCi33PATP)。反應(yīng)通過加入20^1酶混合液(40mMTris、200mMNaCl、2mMEGTA，含有重組GST畫pllOy)引發(fā)。將板于室溫溫育60分鐘，每孔加入150jdWGA-珠終止溶液(40mMTris、200mMNaCl、2mMEGTA、1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)、2.6jiMATP和0.5mgWheatGermAgglutinin-SPA珠(AmershamBiosciences)終止反應(yīng)。將板密封，于室溫溫育60分鐘，以1200rpm離心，然后采用閃爍計數(shù)器計數(shù)1分鐘?？偦钚酝?入10^15。/。二甲亞砜(DMSO)來測定，非特異性活性通過加入10^150mMEDTA代替測試化合物來測定。下文實施例的化合物具有以上所述測定中的0.75jiM以下的IC50值。例如，實施例1、5和27中的化合物分別具有0.1、0.11和0.09jnM的IC50值。已經(jīng)考慮到它們對磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游離或可藥用鹽形式的式I化合物，下文還稱為"本發(fā)明的藥物"，可用于治療被Pi3激酶激活介導(dǎo)的病癥，特別是炎性或過敏病癥。本發(fā)明的治療可以是對癥或預(yù)防性的治療。因此，本發(fā)明的藥物可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，導(dǎo)致例如組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重塑或疾病t艮的減輕。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括各種類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哞喘、輕度孝喘、中度哮喘、重度孝喘、支氣管哮喘、運動誘發(fā)的哞喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染后誘發(fā)的哞喘。對哞喘的治療還應(yīng)理解為包括對例如小于4歲或5歲的個體的治療，這些個體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為"喘鳴嬰兒(wheezyinfants)"，這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，目前通常鑒定為初期或早期哮喘。(為方侵爽見，將這種特定的哮喘病癥稱作"喘鳴嬰兒綜合征"。)哮喘治療中的預(yù)防有效性可以通過例如急性哞喘或支氣管收縮等癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或氣道高反應(yīng)性的改善得以證實。這種有效性可以進一步通過對其它對癥療法的需求的減少得以證實，所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時限制癥狀發(fā)作或^f吏其停止的療法，例如消炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張藥。預(yù)防哞喘的有益作用在傾向于"早間發(fā)作(mornhigdipping)"的個體中特別明顯。"早間發(fā)作"是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哮喘中非常常見且特征在于在例如約早上4至6點的幾小時之間津喘發(fā)作，即哮喘在通常離任何預(yù)先給予的對癥哞喘療法都相當(dāng)遠(yuǎn)的時間點發(fā)作。本發(fā)明適于治療的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支氣管炎或與之相關(guān)的呼吸困難、肺氣肺和其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、'隄性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。此外，本發(fā)明適用于治療的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有氣道阻塞且因反復(fù)吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病)，例如包括鞏土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺4失末沉著病、珪肺、煙草塵肺和棉塵肺?？紤]到其抗炎活性、特別是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化有關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的藥物還適用于治療與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的障礙，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，特別是與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的氣道障礙(例如包括嗜酸性粒細(xì)胞對肺組織的病態(tài)浸潤)，包括影響氣道和/或肺的嗜酸細(xì)胞過多癥以及例如作為勒夫勒綜合征、嗜酸細(xì)胞性肺炎、寄生蟲(特別W生動物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多癥)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括丘-施綜合征)、嗜酸細(xì)胞肉芽肺的結(jié)果或與之并發(fā)的與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的疾病，以及因藥物反應(yīng)引起的侵害氣道的與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的障礙。本發(fā)明的藥物還可用于治療炎性或過敏性皮膚病癥，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑形脫發(fā)、多形紅斑、皰滲樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、變應(yīng)性血管炎、蕁麻滲、大皰性類天皰瘡、紅斑狼疾、天皰瘡(pemphisus)、后天性大皰性表皮松解和其它炎性或過敏性皮膚病癥。本發(fā)明的藥物還可用于治療其它疾病或病癥，特別是涉及炎性組分的疾病或病癥，例如用于治療眼睛的疾病和病癥，如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；侵害鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎；和其中涉及自身免疫性反應(yīng)或有自身免疫組分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液障礙(如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞貧血和特發(fā)性血小板減少)、系統(tǒng)性紅斑狼疾、多發(fā)性軟骨炎、系統(tǒng)性硬化病(sclerodoma)、Wegenergranulamatosis、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、斯-約綜合征、特發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸病(如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯病、結(jié)節(jié)病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、(前或后)目艮色素層炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎、肺間質(zhì)纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎沐和無腎病綜合癥，如包括特發(fā)性腎病綜合征或礦物質(zhì)改變性腎病(minalchangenephropathy))?？捎帽景l(fā)明的藥物治療的其它疾病或病癥包括敗血癥性休克、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、增殖性疾病如癌癥、動樂K粥樣硬化、移植后同種異體移植物排斥、中風(fēng)、肥胖癥、再狹窄、糖尿病如I型糖尿病(青少年糖尿病)和n型糖尿病、腹瀉性疾病、缺血/再灌注損傷、視網(wǎng)膜病如糖尿病視網(wǎng)膜病或高壓氧引起的視網(wǎng)膜病，和以眼內(nèi)壓升高或眼房水分泌為特征的病癥，如青光眼。本發(fā)明藥物抑制炎性病癥、例如炎性氣道疾病的有效性可以在氣道炎性或其它炎性病癥的動物模型如小鼠或大鼠模型中來證明，例如如Szarka等人，//附附"《。/.Af"Ao必(1997)202:49-57;Renzi等人，j附.及ev.及esp/r.(1993)148:932-939;Tsuyuki等人，//"ve"(1995)96:2924-2931;和Cernadas等人，(1999)爿挑./i^s/7,>.0//Mo/.必/"20:1-8中所述。本發(fā)明的藥物還可用作共治療劑來與其它藥物物質(zhì)組合使用，例如抗炎、支氣管擴張或抗組胺藥物物質(zhì)，特別是治療阻塞性或炎性氣道疾病，如上文提及的那些，例如作為該藥物治療活性的增強劑或作為減少該藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。本發(fā)明的藥物可以與其它藥物物質(zhì)在固定藥物組合物中混合，或者它們可在另一藥物施用之前、同時或之后分別施用。因此，本發(fā)明包括如前文所述的本發(fā)明的藥物與抗炎、支氣管擴張、抗組胺藥物物質(zhì)的組合，所述本發(fā)明的藥物和所述其它藥物物質(zhì)在相同或不同的藥物組合物中。這類的抗炎藥物包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)激素，例如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、環(huán)索奈德或莫米松，LTB4拮抗劑如US5451700中所述的那些；LTD4拮抗劑，如孟魯司特和扎魯司特；多巴胺受體激動劑例如卡麥角林、溴隱亭、羅匹尼羅和4-羥基-7-2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基l-磺?；一?氨基]乙基2-(3H)-苯并噻唑酮及其藥學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽為Viozan⑧-AstraZeneca)，和PDE4抑制劑諸如Ariflo(GlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V畫11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)和PD189659(Parke-Davis)。這類支氣管擴張藥包括抗膽堿能或抗毒覃堿藥，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨和瘞托溴銨，和P-2-腎上腺素受體激動劑類諸如沙丁胺醇、特布他林、沙美特羅，及特別是，福莫特羅及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及PCT國際專利公開號W000/75114的式I化合物(以游離形式或鹽形式或溶劑合物形式)，本文引用該文獻(xiàn)作為參考，優(yōu)選其實施例的化合物，特別是下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>及其藥學(xué)上可接受的鹽。聯(lián)合治療的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嚷、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙溱、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定。本發(fā)明藥物與類固醇類、P-2激動劑、PDE4抑制劑或LTD拮抗劑的組合可用于在例如C0PD或者特別是哞喘的治療中。本發(fā)明藥物與抗膽喊能或抗毒萆堿藥、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動劑或LTB4拮抗劑的組合可用于在例如哮喘或者特別是C0PD的治療中。本發(fā)明的藥物與抗炎藥物的其它有用組合是與趨化因子受體拮抗劑組合的那些，例如CCR-1、CCR-2、CCR曙3、CCR畫4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCRIO、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是CCR-5拮抗劑如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗劑如N-[4-[[6，7-二氫-2-(4-曱基苯基)-5H-苯并環(huán)庚烯-8-基]羰基氨基l苯基]-甲基四氬-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)和下述文獻(xiàn)中描述的CCR-5拮抗劑US6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO00/66559(特別是權(quán)利要求9)。本發(fā)明的藥物可以以任何適宜的途徑施用，例如口服途徑，例如以片劑或膠嚢劑形式；胃腸道外途徑，例如靜脈內(nèi)；吸入途徑，例如治療炎性或阻塞性氣道疾??；鼻內(nèi)途徑，例如治療過敏性鼻炎；皮膚局部施用，例如治療特應(yīng)性皮炎；或者直腸途徑，例如治療炎性腸病。本發(fā)明還提供了包含游離或可藥用鹽形式的式I化合物與任選的可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可含有共治療劑，如上文所述的抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥。該組合物可采用常規(guī)稀釋劑或賦形劑以及蓋侖領(lǐng)域已知的技術(shù)來制備。因此口服劑型可包括片劑和膠嚢。局部施用的制劑可采取霜劑、軟膏、凝膠或透皮遞送系統(tǒng)如貼劑的形式。吸入組合物可包括氣霧劑或其它可霧化制劑或干粉末制劑。當(dāng)該組合物包含氣霧劑制劑時，它優(yōu)選含有例如氫氟烷烴(HFA)拋射劑如HFA134a或HFA227或它們的混合物，可以含有一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑，例如乙醇(至多20%重量)和/或一種或多種表面活性劑如油酸或去水山梨糖醇三油酸酯和/或一種或多種填充劑如乳糖。當(dāng)該組合物包含干粉末制劑時，它優(yōu)選含有例如粒徑至多IO微米的式I化合物、任選地具有所需粒徑分布的稀釋劑或載體如乳糖以及有助于保護產(chǎn)物免受濕氣破壞的化合物如硬脂酸鎂。當(dāng)該組合物包含噴霧制劑時，它優(yōu)選含有例如溶于或混懸于溶媒中的式I化合物，所述溶媒含有水、助溶劑如乙醇或丙二醇以及穩(wěn)定劑(它可以是表面活性劑)。本發(fā)明包括(A)可吸入形式的本發(fā)明的藥物，例如氣霧劑或其它可霧化組合物或可^v顆粒，例如微粒化形式，(B)可5S^藥物，其包含可^V形式的本發(fā)明的藥物；(C)藥物產(chǎn)品，其包含可級人形式的本發(fā)明的藥物與可吸入裝置的組合；以及(D)含有可吸入形式的本發(fā)明的藥物的吸入裝置。用于實施本發(fā)明的本發(fā)明的藥物的劑量當(dāng)然可根據(jù)例如所治療的具體病癥、所需作用和施用模式而改變。通常，適宜的口服施用日劑量為0.1至10mg/kg數(shù)量級。式I化合物示于以下的表1中，其制備方法描述于下文。該表亦顯示了質(zhì)譜(MH+)數(shù)據(jù)。這些實施例是游離形式的。實施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>具體實施例的制備所用縮寫如下BOC是叔丁氧基羰基，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二異丙基乙胺，DME是二曱氧基乙烷，DMF是二甲基甲酰胺，EDCI是l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺、HATU是0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基-脲六氟磷酸鹽，HOBt是4-羥基苯并三唑，NBS是N-溴代琥珀酰亞胺，RT是室溫，THF是四氫呋喃。以上所述實施例可按照一般描述的方法和WO05/21519中具體描述的方法制備。以下實施例說明式(I)化合物的制備。實施例la咪唑-l-甲酸5-(4-乙?；?苯基)-4-曱基-噻唑-2-基l-酰胺將1-[4-(2-#^-4-曱基-噻唑-5-基)-苯基]-乙酮(0.578，2.45mmol)溶液溶于THF(10ml)和二氯曱烷(20ml)的混合物中，并在i殳定于50X:的油浴中加熱。加入羰基二咪唑(0.64g，3.92mmol)且反應(yīng)化合物在50*€再加熱2小時，其中有淺黃色沉淀生成。在冷卻至室溫后過濾沉淀，用二氯甲烷洗滌并在高真空度下干燥。實施例lb343-『5-(4-乙?；?苯基)-4-曱基-噻唑-2-基l-脲卜N-叔丁基-丙酰胺將咪唑-l-甲酸5-(4-乙?；?苯基)-4-曱基-噻唑-2-基-酰胺(0.455g，1.40mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，并用三乙胺(0.21ml，1.47mmol)和3-氨基-N-叔丁基-丙酰胺(0.266g，1.47mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時，然后加入水(200ml)，過濾得到的混懸液。用水洗滌固體，并在高真空度下干燥得到淺黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。[M+H403.34中間體l以下合成是通過式(n)中間體制備式(I)化合物的"Suzuki"途徑的代表。中間體la二苯亞曱基-(4-甲基-^唑-2-基)-胺將二苯甲酮亞胺(39.8g，0.22mol)加至2國氨基畫4誦曱基畫l，3-瘞唑(30g，0.261)在甲苯中(450ml)的溶液中，并在惰性氣氛中加熱回流18h。將化合物冷卻至室溫并用枸櫞酸緩沖液(2x250ml)、水(2x250ml)、鹽水(2x250ml)洗滌，干燥(MgS04并活性炭脫色)，濾過并揮干得橙色固體(42.9g，70。/n)。中間體lb二苯亞曱基-(5-溴-4-甲基)-漆唑-2-基)-胺N-溴代琥珀酰亞胺(26.8g，0.15mol)加至二苯亞甲基-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺(41.9g，0.15mol)在水醋酸(200ml)中的溶液中并攪拌1.25h。濾除固體并真空干燥。該固體溶于二氯甲烷(400ml)中并用碳酸氫鈉溶液(2x400ml)、水(2x400ml)、鹽水(2x400ml)洗滌，千燥(MgS04)，濾過并揮發(fā)在真空中干燥得黃色固體(39.3&74%)。中間體lcl-M-『二苯亞甲基-氨基M-甲基-噻唑-5-基}-苯基-乙酮將在水中的4-乙酰基苯基硼酸(1.8g，O.Ollmol，l.leq)、四三苯基膦鈀(0)(0.7g，0.6mmo1)、碳酸銫(9.8g，0.03mol)加至二苯亞曱基-(5-溴-4-甲基畫噢唑-2-基)-胺(3,5g，0.01mol)在二^悉烷(80ml)中的溶液中，并加熱回流6h。真空除去該溶劑，并得到油狀混懸液，其在二氯甲烷(75ml)和飽和碳酸氫鈉(75ml)中分配。分層，有機層用水(75ml)和鹽水(75ml)洗滌，干燥(MgS04和活性炭)，濾過并揮干成棕色固體(4.0g)。中間體ldl一4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯基卜乙酮將2M鹽酸(45ml)加至在THF(175ml)中的1-{4-[二苯亞甲基-#^]-4-曱基-瘞唑-5-基)-苯基)-乙酮(4.0g，O.Olmol)中并攪拌lh。該混合物在O.SM鹽酸(50ml)、異己烷(100ml)和乙酸乙酯(50ml)中分配。水相用4M氫氧化鈉(30ml)堿化，并用二氯甲烷(2x200ml)萃取。干燥有^M目(MgS04),濾過并揮干成黃色固體(1.9g，82%)。以下合成是通過式(IV)中間體制備式(I)化合物的"Heck"途徑的代表。中間體2aN一『5一(4-環(huán)丙基羰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2基l-乙酰胺中間體2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將干燥的、脫氣的DMF(90ml)加至4-氯苯基環(huán)丙基酮(5.0g，27.6mmo1)、N-(4-甲基-蓉唑-2-基)-乙酰胺(3.6g，23.1mmo1)、雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(1.18g，2.31mmol)和碳酸銫(15.03g，46.1mmol)中，并將反應(yīng)混合物加熱至150匸持續(xù)4小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液真空濃縮。材料通過柱色鐠使用2:1至1:2異己烷:EtOAc梯度洗脫純化。(M+H)259.0。中間體2b-氨基甲酸叔丁酯(2.75g,10.9mmo1)混懸于在二噁烷(30ml)中的4M鹽酸中，并在RT下攪拌18h。加入二氯曱烷(50ml),并濾除固體，真空干燥(2.02g,100。/。)。中間體4以下合成是示于方案2中的咪唑乙胺中間體的代表中間體4{2-『1-(2-氟乙基)-lH-咪唑-4-基1-乙基)-氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>向溫?zé)?;30。C)的2_(2_氟-乙基)_5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑[l，5，c嘧啶-2-錯(1.01&3.82mmol)在叔丁醇(38ml)中的混懸液中加入Hunig，s堿(1.33ml，7.64mmo1)，并將混合物在惰性氣氛中加熱回流1.5h。將混合物冷卻，揮去溶劑成黃色半固體，與二氯甲烷一起研磨。濾除固體，濾液用硅膠柱色鐠純化，得到無色固體(0.384&39%)。中間體4b2-『l-(2國氟乙基誦lH-咪唑國4-基)畫乙胺三氟曱磺酸鹽向{2-[1-(2-氟乙基)-111-咪唑-4-基-乙基}-氨基曱酸叔丁酯(0.1g，0.389mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟醋酸(lml)并攪拌2h。揮去溶劑，加入乙醚研磨固體。該粗品用于下一步。權(quán)利要求1.游離或鹽形式的式I化合物，其中R1為C1-C6烷基氨基羰基，其中烷基任選被一個或多個鹵素、羥基或C1-C6烷氧基基團取代，或R1是具有一個或多個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)，所述環(huán)任選地被一個或多個鹵素、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基基團取代，其中所述烷基和烷氧基任選進一步被一個或多個鹵素、羥基或C1-C6烷氧基基團取代；R2為C1-C3烷基；R3為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-NR5R6或-OR7，其中所述的烷基和環(huán)烷基基團任選被一個或或多個鹵素、羥基或C1-C6烷氧基基團取代，且所述環(huán)烷基基團任選進一步被C1-C6烷基取代；R4為一個或多個獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、羥基或C1-C6烷氧基的任選的苯基取代基，其中所述烷基和烷氧基基團任選進一步被一個或多個鹵素、羥基和C1-C6烷氧基基團取代；或R3和R4共同形成稠合的5-7元環(huán)烷酮環(huán)；R5和R6獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、羥基或C1-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基和環(huán)烷基基團任選被一個或多個鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，且所述環(huán)烷基基團任選進一步被C1-C6烷基取代；R7為氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基基團任選被一個或多個鹵素、羥基或C1-C6烷氧基基團取代，且所述環(huán)烷基基團任選進一步地被C1-C6烷基取代；X為-CH2-C(R8)R9；R8和R9獨立地選自氫、鹵素、羥基和C1-C6烷基，其中所述烷基基團任選被一個或多個鹵素、羥基或C1-C6烷氧基基團取代；且基團C(O)R3位于苯環(huán)的3或4位。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中基團C(0)I^位于苯環(huán)的4位。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ri為任選被一至三個氟取代的CrC6烷基氨基羰基。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中W任選被咪唑-4-基、2H-四唑-5-基或？悉唑-2-基取代。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中W為甲基。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物，其中W為曱基、乙基、環(huán)丙基、曱基氨基、乙基氨基、環(huán)丙基氨基、羥基或曱氧基。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6中任意一項的化合物，其中X為亞乙基。8.式(I)的化合物，其選自3-{3-[5-(4-乙?；交?-4-甲基噻唑-2-基1-脲基}-N-叔丁基丙酰胺；3-{3-[5-(4-乙?；交?-4-甲基噻唑-2-基-脲基}-]\-(2-氟乙基)-丙酰胺；3—{3-[5-(4-乙?；交?-4-曱基噻唑-2-基-脲基)-N-(2，2-二氟乙基)-丙酰胺；3-{3-[5-(4-乙?；交?-4-甲基噻唑-2-基]-脲基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-丙酰胺；l畫[5-(4誦乙?；交?-4-甲基噢唑-2畫基〗國3畫(2畫[l誦(2-氟乙基)-lH誦咪唑畫4畫基]畫乙基}-脲；l畫[5-(4畫乙?；交?畫4-甲基蓉唑-2-基]-3-[2-(l-異丙基誦lH-咪唑-4-基)陽乙基卜脲；]\-叔丁基-3-{3-[4-甲基-5-(4-丙?；交?-噻唑-2-基-脲基}-丙酰胺；N-(2，2-二氟乙基)-3-{3-[4-甲基-5-(4-丙?；交?-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺;l-(2-[l-(2-氟乙基)-lH-咪唑-4-基]-乙基卜3-[4-甲基-5-(4-丙?；交?-噻唑-2-基]-脲；3-{3-[5-(4-乙?；?3-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基-脲基卜]>-叔丁基-丙酰胺；3-{3-[5-(4-乙?；?3-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-脲基)-N-(2,2-二氟乙基)-丙酰胺j1-[5-(4-乙?；?3-氟苯基)-4-曱基噻唑-2-基-3-[2-(1-異丙基-111-咪唑-4-基)-乙基-脲；N-(2，2-二氟乙基)-3-{3-[4-甲基-5-(l-氧代-茚滿-5-基)-噻唑-2-基1-脲基}-丙酰胺；1-{2-[1-(2-氟乙基)-lH-咪唑-4-基-乙基}-3-[4-甲基-5-(1-氧代-茚滿-5-基)-噻唑-2-基-脲；l一[2-(l-異丙基-111-咪唑-4-基)-乙基-3-[4-甲基-5-(l-氧代-茚滿-5-基)-噢唑-2-基-脲；N-叔丁基-3-(3-[5-(4-環(huán)丙烷羰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺；3畫{3畫[5陽(4-環(huán)丙烷絲苯基)誦4陽曱基瘞唑誦2國基]誦脲基)國N-(2，2畫二氟乙基)-丙酰胺；l一[5-(4-環(huán)丙烷羰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基卜3-[2-(l-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基-脲；1_[5-(4-環(huán)丙烷羰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-3-[2-(1-乙基-lH-咪唑-4-基)-乙基畫脲；l-[5-(4-環(huán)丙烷羰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-3-{2-1-(2-氟乙基)-lH-咪唑-4-基-乙基}-脲；1畫[5-(4-環(huán)丙烷羰基苯基)畫4畫甲基瘞哇誦2-基]-3-[2-(2-乙基-2H畫四哇-5-基)畫乙基]-脲；1_[5-(4-環(huán)丙烷羰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基-3-[2-(5-乙基噁唑-2-基)-乙基]-脲；4-{2-[3-(2-叔丁基氨基甲?；一?-脲基-4-甲基瘞唑-5-基)-N-異丙基-苯甲酰胺j4-(2-{3-2-(2-氟乙基氨基曱酰基)-乙基]-脲基}-4-甲基瘞唑-5-基)-N-異丙基-苯甲酰胺；4-(2-{3-[2-(2，2-二氟乙基氨基甲酰基+乙基]-脲基卜4-甲基瘞唑-5-基)-N-異丙基-苯甲酰胺；N-異丙基-4-(4-曱基-2-{3-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基曱?；?-乙基]-脲基卜噻唑-5-基-苯甲酰胺；4-{2-[3-(2-叔丁基氨基曱?；一?-脲基]-4-甲基蓉唑-5-基}-]\-環(huán)丙基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-(2-{3-2-(2，2-二氟乙基氨基曱?；?-乙基-脲基]-4-曱基噻唑-5-基}-苯甲酰胺；]\-環(huán)丙基-4-(2-{3-[2-(2-氟乙基氨基甲?；?-乙基-脲基}-4-曱基噻唑-5-基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-(4-甲基-2-{3-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基甲?；?-乙基]-脲基}-噻唑-5-基)-苯甲酰胺；4誦{2-[3-(2-叔丁基氨基曱?；一?-脲基-4國甲基蓬唑-5-基}-1\-甲基-苯甲酰胺；4-(2-(3-[2-(2,2-二氟乙基絲甲?；?-乙基-脲基)-4-甲基瘞唑-5-基)-N-甲基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-(2-{3-[2-(2，2-二氟乙基氨基曱酰基)-乙基-脲基}-4-甲基噻唑-5-基)-苯甲酰胺；N—環(huán)丙基_3-[2-(3-{2-[1-(2-氟乙基)-lH-咪唑并-4-基卜乙基}-脲基)-4-甲基嚷唑-5-基-苯甲酰胺；4-(2-{3-[2-(2，2-二氟乙基氨基甲?；?-乙基]-脲基}-4-曱基瘞唑-5-基)-苯甲酸曱酯；4-(2-{3-2-(1-異丙基-lH-咪唑-4-基》乙基-脲基}-4-甲基噻唑-5-基)-苯甲酸甲酯；4-[2-(3-{2-[1-(2-氟乙基)-lH-咪唑-4-基卜乙基}-脲基)-4-甲基噻唑-5-基-苯曱酸甲酯；4-(2-{3畫[2-(2,2-二氟乙基絲甲酰基)畫乙基-脲基}-4-甲基瘞唑畫5誦基)畫苯曱酸乙酯；4-[2-(3-{2-[1-(2-氟乙基)-111-咪唑-4-基-乙基}-脲基)-4-甲基瘞唑-5-基]-苯曱酸乙酯；4-(2-{3-2-(2，2-二氟乙基氨基甲?；?-乙基-脲基}-4-曱基噻唑-5-基)-苯曱酸；4-(2-{3-2-(1-異丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-4-曱基瘞唑-5-基)-苯甲酸;4-[2-(3-{2-[1-(2-氟乙基)-沮-咪唑-4-基]-乙基}-脲基)-4-曱基噻唑-5-基-苯甲4-{2-[3-(2-叔丁基#^曱酰基乙基)-脲基-4-曱基噻唑-5-基卜N-甲氧基-N-甲基-苯曱酰胺；4-(2-{3-[2-(1-異丙基-111-咪唑-4-基)-乙基-脲基}-4-甲基噻唑-5-基)-N-甲氧基—N-曱基-苯甲酰胺；和4-[2-(3-{2-[1-(2-氟乙基)-111-咪唑-4-基-乙基}-脲基)-4-甲基漆唑-5-基]-N-曱氧基-N-甲基-苯甲酰胺。9.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物和適宜的可藥用賦形劑。10.包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物用于治療炎性或阻塞性氣道疾病的用途。全文摘要游離或鹽形式的式(I)化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和X具有本說明書中所指出的含義，其可用于治療通過磷脂酰肌醇3-激酶介導(dǎo)的疾病。還描述了含有所述化合物的藥物組合物和制備所述化合物的方法。文檔編號A61K31/427GK101374823SQ200680046959公開日2009年2月25日申請日期2006年12月13日優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日發(fā)明者B·瓦拉德,D·M·萊格蘭德,E·巴德,J·D·I·哈多,J·F·海勒申請人:諾瓦提斯公司