專利名稱：：治療和/或預防剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒感染的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及喂養(yǎng)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的方法。技術(shù)背景人乳包含了非消化低聚糖，這些低聚糖能特異地促進產(chǎn)乳酸細菌的生長，比如屬于雙歧桿菌種和乳酸菌種的一些細菌，并且能預防其他致病菌的生長和/或其對腸壁的粘附。因此，當嬰兒得到了人乳的哺乳，這個嬰兒的腸道菌群發(fā)展成含有豐富乳酸菌的有益菌群。腸道有益菌群的存在能夠促進腸屏障的成熟和/或完整，促進粘液的形成和抑制病原體的生長，并且增強免疫系統(tǒng)。國際專利申請W02005039597揭示了一種可以增強免疫系統(tǒng)的方法，這種方法可以治療和預防哺乳動物尤其是嬰兒免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病，上述方法包括酸性低聚糖和中性低聚糖的給予。在出生前嬰兒的腸道通常是無菌的。在陰道分娩的過程中，嬰兒的腸道接種了陰道的和/或母親排泄物的細菌，導致嬰兒的胃腸道被來源于其周圍環(huán)境的細菌的侵襲。Natren⑧公司生產(chǎn)了益生菌產(chǎn)品LifeStart,這種產(chǎn)品是專為嬰兒設(shè)計的并且適合剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒。LifeStart⑧是用嬰兒雙歧桿菌制成的。因為這種LifeStart⑧產(chǎn)品僅僅包含唯一的一種雙歧桿菌菌種，這樣對于嬰兒的益處就會非常有限。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明發(fā)現(xiàn)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒體內(nèi)有一種腸遣菌類，這類腸道菌類不同于陰道分娩的嬰兒的腸道菌類。尤其是剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒雙歧桿菌定殖的速度延遲，并且腸道雙歧桿菌菌種多樣化比陰道分娩的嬰兒也要少，尤其是缺少短雙歧桿菌，長雙歧桿菌，嬰兒雙歧桿菌，分叉雙歧桿菌(例1)。進一步發(fā)現(xiàn)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的腸道菌群中的雙歧桿菌含量比陰道分娩的嬰兒低。而且發(fā)現(xiàn)在分娩6周后，剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的腸道菌群具有高含量的(不好的)埃希氏大腸桿菌?？朔诉@些不足就可以提高健康和預防和/或治療各種疾病。健康和完全形成的胃腸道細菌叢有著重要的生理功效。一個重要的方面就是它能降低胃腸道感染的發(fā)生。因為剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒缺乏有益的菌群，對于這些嬰兒來說，預防感染顯得尤為重要。這些嬰兒通常在醫(yī)院的環(huán)境生產(chǎn)，由于醫(yī)源性細菌的存在使剖腹產(chǎn)有病原感染的風險。而且有益腸道菌群的弱勢發(fā)展導致了病原細菌的迅速定殖，就好像嬰兒的腸道被母親的細菌接種了一樣的情形。本發(fā)明特別的目的在于減少剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的胃腸道感染的數(shù)量和嚴重度，通過(i)降低致病細菌對腸道上皮細胞和腸道粘液的粘附性；(ii)抑制致病細菌的生長；(iii)刺激有益細菌尤其是乳酸菌的生長；并且/或iv)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)糖醛酸低聚糖，尤其是源自果膠的低聚糖能夠預防和治療胃腸道感染。上述的糖醛酸低聚糖非常適合于腸道給予(尤其是口服)，它使得包括在授乳期的嬰兒奶粉配方變的簡單易行。上述的糖醛酸低凌糖減少了感染的發(fā)生，也降低了由于糖醛酸低聚糖的抗粘附作用引起感染的嚴重度(見例2)。除了上述的糖醛酸低聚糖，剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒感染的發(fā)生和嚴重度甚至可以進一步通過提供一種或更多種益生菌低聚糖而減少。這些低聚糖能夠促進有益胃腸道菌群的發(fā)展。低聚半乳糖和/或低聚果糖尤其適合作為促進長雙歧桿菌，短雙歧桿菌和/或嬰兒雙歧桿菌的生長(例3)。除了減少感染的發(fā)生外，剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的其他重要的疾病可以被本方法預防。像過敏和濕疹這種疾病可以通過促進有益腸道菌群的生長來預防。另一個方面，本發(fā)明能夠通過摻入上述的活性組分到一種營養(yǎng)組合物中而恰當?shù)倪M行實踐。這種組合物可以給予嬰兒并且不會引起剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒過重的負擔。發(fā)明的詳細描述本發(fā)明提供了一種包含糖醛酸低聚糖的且用于制造對剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒進行腸道給予的一種組合物的應用。另一個方面，本發(fā)明提供了一種包含糖醛酸低聚糖且用于制造i)治療和/或預防剖腹產(chǎn)分娩嬰兒的疾病和/或ii)促進剖腹產(chǎn)分娩嬰兒健康的一種組合物的應用。另一個方面，本發(fā)明提供了一種對于剖腹產(chǎn)分娩嬰兒給予糖醛酸低聚糖的方法，尤其是對于預防和/或治療剖腹產(chǎn)分娩嬰兒的感染和/或過敏的一種較好的方法。另一個方面，本發(fā)明提供了一種促進剖腹產(chǎn)分娩嬰兒的腸道有益菌群的發(fā)展和/或減少其腸道病原體的發(fā)生的方法，這種方法包括以下步驟a)混合I)在營養(yǎng)上的或配藥學上可接受的液體；并且II)一種干燥的組合物，其中這種干燥的組合物n包含糖醛酸低聚糖，尤其是選自低聚古羅糖醛酸，低聚艾杜糖醛酸，核糖酸低聚糖，低聚甘露糖醛酸，低聚半乳糖醛酸，低聚葡萄糖醛酸，并且b)向這些嬰兒給予從步驟a)中得到的組合物。更進一步地方面，本發(fā)明提供了能夠促進剖腹產(chǎn)分娩嬰兒的腸道有益菌群的發(fā)展和/或減少其腸道病原體的一種方法，包括給予嬰兒一種含有糖醛酸低聚糖、尤其是選自低聚古羅糖醛酸，低聚艾杜糖醛酸，核糖酸低聚糖，甘露糖醛酸，低聚半乳糖醛酸，低聚葡萄糖醛酸的組合物。剖腹生產(chǎn)術(shù)本發(fā)明涉及向剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒腸道給予一種包含糖醛酸低聚糖的組合物。剖腹產(chǎn)(c-section)是一種外科生產(chǎn)程序，其中嬰兒是通過切開母親的腹壁和子宮壁而分娩出來的。通常剖腹產(chǎn)是當相對于陰道分娩對母親或嬰兒更安全時被施行。作為一種選擇，產(chǎn)婦可以選定剖腹產(chǎn)而不進行陰道分娩。糖醛酸低聚糖上述組合物包含糖醛酸低聚糖。本發(fā)明中使用的術(shù)語糖醛酸低聚糖涉及一種低聚糖，該低聚糖中至少25%的單糖單元是糖醛酸，至少50%單糖單元是糖醛酸則更好，尤其是一種選自低聚古羅糖醛酸，低聚艾杜糖醛酸，核糖酸低聚糖，甘露糖醛酸，低聚半乳糖醛酸，低聚葡萄糖醛酸的糖醛酸。首選的糖醛酸低聚糖應包含至少占糖醛酸低聚糖中全部糖醛酸單元50%的半乳糖醛酸。本發(fā)明中使用的糖醛酸低聚糖較好的是來源于果膠，果膠酸鹽，藻酸鹽，軟骨素，透明質(zhì)酸，肝磷脂，乙酰型肝素，細菌糖類，和/或唾液酸多糖，更好是來源于果膠和/或藻酸鹽，甚至更好的來源是果膠，最好是來源于多聚半乳糖醛酸。上述的糖醛酸低聚糖最好是果膠降解產(chǎn)物和/或藻酸鹽降解產(chǎn)物。最好的果膠降解產(chǎn)物是一種果膠水解產(chǎn)物(經(jīng)過水解制成)禾口/或是果膠溶解產(chǎn)物(經(jīng)過3-降解)。果膠降解產(chǎn)物較好的是由水果膠質(zhì)或者蔬菜膠質(zhì)制備而成的，更好的是由蘋果，柑橘類和/或甜菜中提取的蘋果膠質(zhì)，柑橘類膠質(zhì)和/或甜菜膠質(zhì)。這種果膠降解產(chǎn)物最好是經(jīng)過果膠裂解酶，也就是經(jīng)過P-降解和/或經(jīng)過不同的溫度和壓力處理而制成的。這種果膠降解產(chǎn)物較好的是經(jīng)裂解酶和/或不同溫度、壓力的裂解酶得到的，更好的是經(jīng)果膠溶解產(chǎn)物制得，即經(jīng)P-降解的果膠溶解產(chǎn)物。這種果膠降解產(chǎn)物較好的是膠質(zhì)溶菌液。上述的組合物較好的是包含具有2-250個聚合度(DP)的糖醛酸低聚糖，更好的是具有2-100個聚合度，甚至更好是有2-50個聚合度，最好地是具有2-20個聚合度。上述組合物較好的是包含占該組合物中糖醛酸的總重量的25-100wt.%，更好地是50-100wt。/。的具有2-250個聚合度，更好的是2-100個聚合度，甚至更好是2-50個聚合度，最好地是2-20個聚合度糖醛酸低聚糖。上述的糖醛酸低聚糖最好是通過果膠裂解酶，內(nèi)切多聚半乳糖醛酸酶和/或果膠酶對果膠進行消化得到的。最好果膠裂解酶和/或半乳糖醛酸低聚糖是從細菌產(chǎn)物中制備的。一個首選的例子是至少在糖醛酸低聚糖中有一個末端己糖醛酸單元有一個雙鍵，這個雙鍵最好位于末端的己糖醛酸單元C4和C5之間。這個雙鍵能有效的抵抗致病細菌粘附到腸道上皮細胞。最好有一個末端的己糖醛酸單元含有一個雙鍵。例如這個末端的己糖醛酸單元雙鍵能夠通過果膠進一步的例子為糖醛酸低聚糖混合物的應用，它們有著不同的聚合度和/或包含不飽和的及飽和的末端的己糖醛酸單元。較好的是至少5%的糖醛酸低聚糖中的末端的己糖醛酸單元是一個不飽和的己糖醛酸單元，更好是至少10%，甚至更好是25%。每一個單獨的糖醛酸低聚糖最好含有唯一的一個不飽和的末端己糖醛酸單元，最好不超過50%的末端己糖醛酸單元是不飽和的己糖醛酸單元(也就是含有一個雙鍵)。糖醛酸低聚糖混合物最好包含占末端己糖醛酸單元總量2%-50%的不飽和末端己糖醛酸單元，最好在10%-40°/。之間。糖醛酸低聚糖可以被衍生化。糖醛酸低聚糖可以被甲氧基化和/或酰胺化。一個首選的例子是糖醛酸低聚糖甲氧基化度超過20%,更好是超過30%，甚至更好是超過70%。在這里，"甲氧基化度"(也可以為DE或"酯化度")是要平均在糖醛酸低聚糖中的游離的羧酸基被酯化(例如被甲氧基化)的程度。在另外一個首選的例子中，糖醛酸低聚糖的甲基化度超過20%，較好的甲基化度是30%甚至超過70%。上述組合物最好是每100g上述的組合物干重含有0.01-10g酯化度為2-250的糖醛酸低聚糖，更好是含有0.05-6g，甚至更好是含有0.2-2g。上述的組合物最好是每100g上述組合物干重含有O.Ol-lOg酯化度為2-250(更好是酯化度為2-100)的半乳糖醛酸低聚糖，更好是在0.05-6g，甚至更好是0.2-2g。糖醛酸低聚糖在人體上消化道內(nèi)最好是不易被消化的并且是水溶性的(根據(jù)L.L.Proskyetal,J.Assoc.Anal.Chem71:1017-1023，1988所揭露的方法)。糖醛酸低聚糖最好是可被腸道菌群發(fā)酵的。本發(fā)明中的糖醛酸低聚糖有效地減少了致病微生物對腸道上皮細胞的粘附，因此減少了剖腹產(chǎn)分娩嬰兒結(jié)腸中醫(yī)源性致病細菌的定殖。此外，本發(fā)明中的糖醛酸低聚糖是被發(fā)酵的，能很好地促進腸道有益菌群的形成和/或調(diào)整免疫系統(tǒng)，導致腸道有機酸產(chǎn)物和降低腸道pH值，這樣能夠抑制醫(yī)源性致病細菌的生長。不同于糖醛酸低聚糖的非消化低聚糖除了糖醛酸低聚糖以外，上述組合物最好包含非消化低聚糖(下文被稱為"非消化中性低聚糖")，能夠很好地促進腸道乳酸菌的生長，尤其是雙歧桿菌和乳酸桿菌。在本發(fā)明中所使用的術(shù)語"非消化低聚糖"是指低聚糖/碳水化合物，它們在腸道中不能被消化或者僅僅在人上消化道(小腸和胃)中的酸或消化酶的作用下在腸中被部分消化，而是被人腸道菌群進行發(fā)酵。上述的非消化低聚糖包含聚合度為2-250的低聚糖，較好是聚合度為2-100，甚至更好是聚合度為2-60，最好聚合度為2-10。例如蔗糖，乳糖，麥芽糖和糊精被認為是可消化的。不同于糖醛酸，非消化低聚糖是非消化中性低聚糖。在本發(fā)明中使用的術(shù)語"中性低聚糖"是指低聚糖，其中超過75%的糖類單位是選自葡萄糖，果糖，巖藻糖，半乳糖，甘露糖，核糖，樹膠醛糖，鼠李糖和木糖的，較好是超過85%，最好是超過95°/。，甚至最好是超過99%。首選的非消化中性低聚糖是低聚半乳糖和低聚果糖。上述非消化低聚糖是益生菌低聚糖。術(shù)語"益生菌低聚糖"是指不能被消化的低聚糖，其進入結(jié)腸后可有選擇地促進結(jié)腸中的一種或少數(shù)幾種有益細菌的生長和/或活動，從而對宿主產(chǎn)生有益的作用。最好上述非消化低聚糖是可溶的。在這里使用的術(shù)語"可溶"意思是根據(jù)L.Proskyetal.，J.Assoc.Off.Anal.Chem.71,1017-1023(1988)描述的方法，當涉及多糖，纖維或低聚糖時是可溶的。最好上述組合物包括至少一種低聚糖選自低聚半乳糖，非消化糊精，低聚木糖，低聚阿拉伯糖，低聚葡萄糖(包括龍膽低聚糖和環(huán)式糊精)，甲殼低聚糖，低聚巖藻糖，低聚甘露糖，低聚異麥芽糖，葡甘露低聚糖，半乳甘露低聚糖，阿拉伯半乳糖低聚糖，低聚果糖，更好低聚半乳糖和低聚果糖，尤其是低聚半乳糖。這里提到的術(shù)語"低聚果糖"是指一種碳水化合物，它含有一個至少有3個p-連接的果糖單位的鏈，聚合度為2-250，較好是聚合度為7-100，更好是聚合度在20-60。尤其是菊糖的使用。菊糖的商標是"RaftilinHP"。上述低聚果糖的平均聚合度是較好至少為7，更好是至少為10，最好低于100。菊糖最好有一個P(2—l)鍵連接的果糖單元。在本發(fā)明中的低聚果糖包括例如菊糖，果糖多聚糖，多聚果糖，果聚糖或者果糖的混合物。上述的組合物最好包含聚合度為2-100的低聚果糖。非消化多聚糊精是指能夠抵抗消化的(麥芽)糊精或多聚糊精，它們具有10-50的聚合度，較好是10-20的聚合度。非消化的多聚糊精含有a(144)，oc(l—6)糖苷鍵且具有1—2和1—3連接。非消化多聚糊精的商標是來自Matsutami產(chǎn)業(yè)的"Fibersol2，，或Danisco公司的Litesse⑧。本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)低聚半乳糖能夠有效地應用于本發(fā)明的組合物中，因為這些低聚糖能特別促進雙歧桿菌的生長。因此，本發(fā)明的組合物中首選包含低聚半乳糖。在這里提到的術(shù)語"低聚半乳糖"是指非消化的低聚糖，其中至少30%的糖單元是半乳糖單元，較好至少50%，更好是至少60%。本發(fā)明的組合物最好包含聚合度為2-100的低聚半乳糖，更好的是包含聚合度是2-10。最好低聚半乳糖中的這些糖單元是以卩連接的方式連接的，因為人乳中低聚糖-核心結(jié)構(gòu)就是這樣的。本發(fā)明組合物中最好包含一種選自反式低聚半乳糖，乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(neo-LNT)的低聚半乳糖。特別優(yōu)選的例子是本發(fā)明的方法包含反式低聚半乳糖([半乳糖]n-葡萄糖；其中n是在1至60之間的整數(shù)，也就是2，3，4，5，6，....59，60;最好是2，3，4，5，6，7，8，9和/或10)的給予。例如反式低聚半乳糖(TOS)是以商標名VivinalTM(BorculoDomoIngredients公司，荷蘭)在銷售。最好這些低聚半乳糖中的糖單元是以卩連接的方式連接的。本發(fā)明的組合物最好每100g干重包括0.5-75g非消化低聚糖，較好是0.5-50g。本發(fā)明的組合物中較好是每100g干重包含0.1-95g低聚半乳糖，最好是包含0.1-50g。本發(fā)明的方法最好是包含0.05-25g非消化低聚糖/餐的給予，最好是在0.1-5g。本發(fā)明的方法最好包含0.05-25g低聚半乳糖/餐的給予，最好在0.1-5g低聚半乳糖。本發(fā)明的發(fā)明者也發(fā)現(xiàn)一種長鏈非消化低聚糖和短鏈非消化低聚糖的混合物能夠互相促進有益腸道菌群的生長，尤其是雙歧桿菌并且能減少剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒體內(nèi)的大腸桿菌的存在。本發(fā)明的組合物因此最好包含至少兩種具有不同平均聚合度的非消化的中性低聚糖。最好重量比為a.(聚合度為2-5的非消化中性低聚糖)(聚合度為6，7，8和/或9的非消化中性低聚糖)〉h并且/或b.(聚合度為10-60的非消化的中性低聚糖)(聚合度為6，7，8和/或9的非消化中性低聚糖)>1;較好的是兩種重量比都大于2，甚至更好為大于5。為了進一步的改進，上述非消化低聚糖最好有相當高含量的短鏈非消化低聚糖，因為這些低聚糖可以強烈的促進雙歧桿菌的生長。因此，最好至少10wt。/。的非消化低聚糖的聚合度為2-5(也就是2，3，4，和/或5)并且至少5wt。/。聚合度為10-60。至少50wt.°/。的非消化低聚糖具有2-9的聚合度(也就是2，3，4，5，6，7，8，和/或9)是比較好的，至少75wt,/。則更好。為了促進生物多樣性和促進腸道微生物的多樣性的生長，本發(fā)明的組合物最好包含兩種具有不同結(jié)構(gòu)的非消化低聚糖。本發(fā)明的組合物最好包含至少兩種不同的非消化低聚糖，其中非消化低聚糖90%以下具有一種同源的糖單元，較好是50%以下，甚至吏好是25%以下，甚至最好是5%以下。在本發(fā)明中提到的術(shù)語"同源"是同樣的糖單元在不同的非消化低聚糖中的百分比的累積。例如，低聚糖l(OLl)具有fruofruc-glu-gal的結(jié)構(gòu)，因此其^含50%的fruc，25%gal禾B25%glu。低聚糖2(0L2)具有fruc-fruc-glu的結(jié)構(gòu)，因此其包含66°/。fruc,33°/Qglu。不同的非消化低聚糖因此具有75%同源性(50°/。fruc+25%glu)。本發(fā)明的組合物包含低聚半乳糖和低聚果糖，較好的是包含具有聚合度為2-7的反式低聚半乳糖和聚合度為10-100的低聚果糖。乳酸菌本發(fā)明組合物最好包含乳酸菌，不管是死的乳酸菌還是活的乳酸菌。例如死的乳酸菌經(jīng)過加熱和/或超聲波降解法對細菌進行滅活處理來制備?；畹娜樗峋梢杂欣慕M合在一起促進迅速的定殖于嬰兒的腸道。乳酸菌可以更好的提供活的微生物單一或混合的培養(yǎng)物。每克本發(fā)明組合物干重應包含10M(^個乳酸菌的集落形成單元(cfU)，較好是102-1012，更好是10、101。，最好是104-5xl09cfli.。本發(fā)明組合物最好包含乳酸菌種或者雙歧桿菌種的細菌。本發(fā)明組合物至少包含一種選自長雙歧桿菌，短雙歧桿菌，嬰兒雙歧桿菌，鏈狀雙歧桿菌，假小鏈雙歧桿菌，青春雙歧桿菌，動物雙歧桿菌，高盧雙歧桿菌，乳雙歧桿菌和分叉雙歧桿菌的雙歧桿菌，較好是短雙歧桿菌，嬰兒雙歧桿菌，分叉雙歧桿菌，鏈狀雙歧桿菌，長雙歧桿菌，暈好是長雙歧桿菌和短雙歧桿菌，尤其是短雙歧桿菌。最好上述組合物至少包含兩種不同的雙歧桿菌菌種，亞種或者菌株。最好上fel組分至少包含一種，更好的是至少包含兩種，甚至更好的是包含三種，甚至最好的是包含四種不同的雙歧桿菌菌種。最好上述組分至少包含一種，更好的是至少包含兩種，甚至更好的是包含三種，甚至最好的是包含四種不同的雙歧桿菌菌株。最好上述組分至少包含長雙歧桿菌和短雙歧桿菌。通常的上面提到的組合的目的在于增加剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒腸道中的微生物的種類和/或數(shù)量。這有利的影響嬰兒并提供大量的健康益處。本發(fā)明的組合物最好包含一種乳酸菌，乳酸菌選自于干酪乳桿菌，羅伊氏乳酸桿菌，副干酪乳桿菌，鼠李糖乳桿菌，嗜酸乳桿菌，約氏乳桿菌，乳酸乳球菌，唾液乳酸桿菌，巻曲乳桿菌，格氏乳酸桿菌，玉米乳桿菌，發(fā)酵乳桿菌和植物乳桿菌；較好的是干酪乳桿菌，副干酪乳桿菌，鼠李糖乳桿菌，約氏乳桿菌，嗜酸乳桿菌，發(fā)酵乳桿菌；最好是副干酪乳桿菌。甚至更好地，本發(fā)明的組合物包含短雙歧桿菌和/或副干酪乳桿菌，因為相比母乳喂養(yǎng)的嬰兒在配方喂養(yǎng)的嬰兒的腸道中這些細菌的生長要受損。進一步增加的生物多樣性對剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的健康會帶來促進的作用。長鏈多聚不飽和脂肪酸本發(fā)明的組合物最好包含長鏈多聚不飽和脂肪酸(LC-PUFA)。LC-PUFA是具有22-24個碳原子，最好是20-22個碳原子的，且有兩個或更多雙鍵的長鏈脂肪酸或?；湣１景l(fā)明的組合物最好包含二十碳五烯酸(EPA，n-3)，二十二碳六烯酸(DHA,n-3)和/或花生四烯酸(ARA，n-6)，因為這些LC-PUFA能夠高效地減少腸道緊密連接的滲透性。降低了的緊密聯(lián)結(jié)的滲透性減少了感染的發(fā)生并且7或者減少了過敏原的通道。因此在本發(fā)明的組合物中的EPA，DHA和/或ARA的結(jié)合能夠增強腸屏障的完整性，這對于剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒來說是非常重要的，因為這些嬰兒只有不太完善的腸道菌群，因此他們只有成熟較緩慢的腸屏障。這些LC-PUFA的結(jié)合會進一步的互相促進降低感染和過敏的發(fā)生和嚴重度。由于低濃度的ARA，DHA和/或EPA已經(jīng)能夠有效地減低緊密聯(lián)結(jié)的滲透性，在本發(fā)明的組合物當中的具有20-22個碳原子的LC-PUFA的含量較好不要超過總脂肪含量的15wt.%，更好是不要超過總脂肪含量的10wt.%，最好不要超過總脂肪含量的5wt.%。本發(fā)明組合物應包含至少占總脂肪含量0.1wt.%，較好是至少0.25wt.%，更好是至少0.6wt.%，甚至更好是至少0.75wt。/。的具有20-22個碳原子的LC-PUFA。由于相同的原因，EPA的含量最好不要超過總脂肪含量的5wt.%，更好的是不要超過1wt.%，但是至少要占總脂肪含量的0.03wt.%，更好的是至少0.05wt.°/0。DHA的含量較好不要超過總脂肪含量的5wt.%，更好不要超過1wt.%，但是至少是總脂肪含量的0.1wt.%。既然ARA被發(fā)現(xiàn)對降低緊密聯(lián)結(jié)的滲透性特別有效，本發(fā)明組合物包含相當高的含量，較好至少為總脂肪量的0.1wt.°/。，甚至更好是至少0.25wt.%，最好是至少0.35wt.°/。。ARA的含量較好不要超過5wt.%，更好是不要超過總脂肪量的1wt.%。當上述的腸道組合物成分包含ARA時，加入EPA和DHA有利于平衡ARA的作用，例如減少ARA代謝產(chǎn)物潛在的促炎癥反應的作用。過量的ARA的代謝產(chǎn)物能夠引起炎癥反應。因此，上述組合物最好包含ARA，EPA和DHA，上述組合物中ARA/DHA的重量卩匕是0.25以上，較好是0.5以上，甚至更好是1以上。這個比率較好是低于25，更好是低于15。ARA/EPA的重量比率較好是在1-100之間，更好是5-20之間。上述組合物較好是包含占總脂肪量5-75wt%的多聚不飽和脂肪酸，較好是10-50%。LC-PUFA的含量，尤其是具有20-22個碳原子的LC-PUFA，較好是不要超過總脂肪含量的3%，這樣才能盡可能地模擬接近人乳。LC-PUFA可以提供游離的脂肪酸，甘油三酸酯，甘油二酯，甘油一酸酯，磷脂，或者是以上其中一種或更多的混合物。上述組成較好應包含至少ARA和DHA在磷脂形式的任何一種。核苷酸本發(fā)明的組合物最好包含核苷酸和/或核苷，尤其是包含核苷酸。它應包含5'-胞苷酸、5'-尿苷酸、5'-腺苷酸、5'-鳥苷酸和/或5'-次黃苷酸，尤其是包含5'-胞苷酸、5'-尿苷酸、5'-腺苷酸、5'-鳥苷酸和5'-次黃苷酸。本發(fā)明的組合物每100g組合物干重較好包含5-100mg，更好是包含5-50mg，最好是包含10-50mg的核苷酸和/或核苷。核苷酸和/或核苷能夠有利地增強嬰兒的腸的生長和成熟，對于剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒來說是至關(guān)重要的。核苷酸和/或核苷能進一步的促進免疫系統(tǒng)，因此能夠增強對腸道內(nèi)病原體諸如大腸桿菌的高負荷的抵抗。核苷酸和/或核苷被認為是起到能夠增強本發(fā)明組合物其他成分的作用。配方奶粉本發(fā)明組合物較好地是腸道i合予，最好是口服。本發(fā)明組合物是很好的營養(yǎng)配方，尤其是嬰兒的配方。本發(fā)明組合物能夠被有效地作為嬰兒的完全營養(yǎng)物。本發(fā)明組合物應包含一種脂質(zhì)成分，蛋白成分和碳水化合物成分并且能夠較好的以液體的形式給予。本發(fā)明包括干燥性食品(例如粉末)，并隨附關(guān)于用適量的液體(例如水)來混合上述的干燥性食品的說明。本發(fā)明方便的提供了一種組合物，其中脂質(zhì)成分提供總熱量的5-50%，蛋白成分提供總熱量的5-50%，碳水化合物成分提供總熱量的15-90%。最好在上述組合物中脂質(zhì)成分提供總熱量的35-50%，蛋白質(zhì)成分提供總熱量的7.5-12.5%，碳水化合物成分提供總熱量的40-55%。為了計算蛋白質(zhì)成份所提供熱量占總熱量的百分比，由蛋白質(zhì)、肽類和氨基酸提供的總能量需要被考慮在內(nèi)。本發(fā)明組合物最好包含選自動物油脂(不包括人體油脂)和蔬菜油脂的至少一種油脂。較好地，本發(fā)明組合物包含蔬菜油脂，及魚油、動物油、藻類油、真菌油和細菌油中的至少一種。本發(fā)明的組合物包含除人乳以外的非消化低聚糖。在上述的營養(yǎng)備料中的蛋白質(zhì)成份較好是選自非人類的動物蛋白(最好是奶蛋白)，蔬菜蛋白(最好是大豆蛋白和/或大米蛋白)，它們的水解產(chǎn)物，游離的氨基酸和它們的混合物。牛奶中含有氮源，尤其是牛乳蛋白質(zhì)諸如酪蛋白和乳清蛋白是首選的氮源。較好是蛋白質(zhì)含有完整蛋白成分，更好是含有完整牛乳清蛋白和/或完整酪蛋白。因為本發(fā)明組合物非常適合被用于減少嬰兒的過敏反應，萁中的蛋白質(zhì):fe好是從含有水解牛乳蛋白中選擇的。最好本發(fā)明的組合物含有水解酪蛋白和/或水解乳清蛋白，蔬菜蛋白和/或氨基酸。這些蛋白的使用可以進一步減少嬰兒的過敏反應。這些水解蛋白的使用可以有利地促進食物中的蛋白質(zhì)成份通過剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的未成熟的腸道的吸收。本發(fā)明組成物中的可消化的碳水化合物最好是選自蔗糖，乳糖，葡萄糖，果糖，淀粉糖漿干粉，淀粉和麥芽，還有他們的混合物，最好是乳糖。不規(guī)則的大便(例如過硬的大便，不足的大便體積，腹瀉)是剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒中重要的問題。這些可能是由于糞便中大量的大腸桿菌的引起的。研究發(fā)現(xiàn)大便的問題可以通過在液體的食物中給予滲透壓為50-500mOsm/kg，更好是在100-400mOsm/kg之間的上述的糖醛酸低聚糖來減少。減少了無規(guī)則的大便就會增強腸道有益菌群的定殖和發(fā)展。根據(jù)上面的敘述，雖然仍需給主體提供充足的熱量，但是液體的食物不能含有過量的熱量密度也是很重要的。因此，液體食物較好應含有在0.1-2.5kcal/ml的熱量密度，甚至更好是含有0.5-1.5kcal/ml，最好是含有0.6-0.8kcal/ml。濃縮的非消化低聚糖根據(jù)進一步首選的實例，本發(fā)明提供了對于向剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒提供營養(yǎng)的一種方法，其中一種含有糖醛酸低聚糖的組合物被混合到這種營養(yǎng)物中，然后這種營養(yǎng)物被給予剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒。因此本發(fā)明提供了對于向剖sM產(chǎn)分娩的嬰兒提供營養(yǎng)的一種方法，上述方法包括以下步驟a)混合含有糖醛酸低聚糖的組合物到一種營養(yǎng)物中，這種營養(yǎng)物將給予剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒；并且b)給予剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒以從步驟a)中得到的混合物。在本方法中步驟a)中提到的營養(yǎng)物較好應是嬰兒配方乳粉或者是人乳，包含步驟a)中使用的非消化低聚糖的組合物是濃縮的非消化低聚糖組合物或者換句話說是含有高含量的非消化低聚糖的組合物。在上述方法中步驟a)中提到的組合物，較好是應包含占組合物干重的至少5wt%,更好是至少10wt%，最好是至少25wt°/。的糖醛酸低聚糖。本發(fā)明也同樣提供了一種組合物，這種組合物可以被恰當?shù)脑诒景l(fā)明的方法中作為提供一種營養(yǎng)物來使用，也就是，一種組合物，它含有高濃度的非消化的中性低聚糖。這種組合物包含占其干重的至少5wt。/。(更好是至少10wt%)的非消化低聚糖，其中非消化低聚糖最好是選自低聚半乳糖，非消化的糊精，低聚木糖，低聚阿拉伯糖，低聚葡萄糖(包括龍膽低聚糖和環(huán)式糊精)，甲殼低聚糖，低聚巖藻糖，低聚甘露糖，低聚異麥芽糖和低聚果糖(包括菊糖)，和占組合物干重至少lwt.%(最好至少10wt.%)的上述糖醛酸低聚糖。這種合物最好含有低聚半乳糖和/或低聚果糖。這種組合物最好是設(shè)計成添加到專門的嬰兒營養(yǎng)餐中。在本發(fā)明中的糖醛酸低聚糖的累積重量，每餐最好在0.01-10g，更好是在0.2-5g。這種組合物較好是按每餐的量M包裝起來，也就是說，按一餐的單位劑量^裝起來，較好是以小袋的形式包裝。每餐的這種組合物應有0.5-25g的干重，最好在l-10g。應用本發(fā)明提供了i)治療和/或預防剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒疾病和/或ii)促進剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的健康。尤其是那些由雙歧桿菌菌群含量低而造成的疾病。尤其是感染和過敏這樣的疾病。本發(fā)明被用于調(diào)整剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的免疫系統(tǒng)。給予含有上述糖醛酸低聚糖的組合物能降低在剖腹產(chǎn)分娩嬰兒還未發(fā)育完全的腸道中的病源微生物的粘附性和生長。因此本發(fā)明提供了一種為預防和/或治療感染和/或感染性疾病，尤其是腸與胃感染的方法，特別是治療和/或預防那些由于一種或多種包括埃希氏菌屬，克雷伯菌屬，腸桿菌屬，氣單胞菌屬，不動桿菌，變形桿菌屬，假單胞菌(尤其是銅綠假單胞菌)，腸球菌，鏈球菌(尤其是b族鏈球菌)，葡萄球菌(尤其是表皮葡萄球菌，金黃色葡萄球菌，溶血葡萄球菌)，芽孢桿菌(尤其是枯草芽孢桿菌)，梭狀芽孢桿菌(尤其是艱難梭菌)在內(nèi)的，尤其是大腸桿菌的微生物而引起的感染。本發(fā)明中的組合物特別是為了治療或預防剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的腸道感染，尿路感染，腸炎和/或腹瀉的方法中的應用。尤其是用于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)預防過敏。本發(fā)明的組合物較好是給予出生一年內(nèi)的剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒，較好是在出生后的三個月，甚至更好是在出生后的兩個星期之內(nèi)，甚至更加好是在出生的后100個小時，更加好是在出生后的72個小時，最好的是在出'生后的48小時之內(nèi)。本發(fā)明也同樣提供了一種能夠促進嬰兒腸道有益菌群發(fā)展的方法，包括步驟A:混合I)一種特別的營養(yǎng)學上或者配藥學上可以接受的液體；和II)一種干燥的組合物，其中這種干燥的組合物II包含糖醛酸低聚糖；和步驟B)給予剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒以這種從步驟A)中得到的組合物。給予本發(fā)明中的組合物能夠?qū)е赂牧嫉哪c道菌群和/或由微生物發(fā)酵產(chǎn)生的代謝終產(chǎn)物有機酸的形成。有機酸量的增加能導致粘液產(chǎn)物的增加，促進腸道的成熟和/或增強腸屏障的功能。因此另一方面，本發(fā)明提供一種治療和/或預防剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒過敏(尤其是食物過敏)，特應性濕疹(例如特應性皮炎)，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎的方法，上述的方法包括給予嬰兒包含本發(fā)明所述的糖醛酸低聚糖的組合物。并且，本發(fā)明組合物的給予能夠增強免疫系統(tǒng)。另一方面，本發(fā)明能提供一種治療和/或預防剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的全身感染，耳炎和/或呼吸系統(tǒng)感染的方法。具體實施例實施例1:剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒和陰道分娩的嬰兒的腸道微生態(tài)分子特征的對比在本發(fā)明的研究中，通過利用特異性引物PCR擴增十種雙歧桿菌種，三種瘤胃球菌和一種類桿菌種的方法來研究分娩方式(剖腹產(chǎn)相對于陰道分娩)對于出生后第三天腸道微生物成分的影響。微生物的DNAte取和分析是根據(jù)論文Favieretal,EnvironMicrobiol2002;68:219-226andSatokarietal,ApplEnvironMicrobiol2001;67:504-513;SatorkarietalSystemApplMicrobiol2003;26:572-584所提供的方法進行的。表1中列出了在21個剖腹產(chǎn)分娩嬰兒的排泄物樣品中發(fā)現(xiàn)并在出生第3天獲得的雙歧桿菌和其他菌種。表2給出了在21個陰道分娩嬰兒的排泄物樣品中發(fā)現(xiàn)并在出生第3天獲得的雙歧桿菌和其他菌種。剖腹產(chǎn)分娩嬰兒和陰道分娩嬰兒的排泄物中都沒有發(fā)現(xiàn)齒雙歧桿菌，角雙歧桿菌，乳酸雙歧桿菌，布氏瘤胃球菌，伶俐瘤胃球菌和卵瘤胃球菌菌種的特殊信號?？梢缘贸鼋Y(jié)論認為，剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒與陰道分娩的嬰兒所具有的微生物菌群不同。剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒體內(nèi)不僅僅雙歧桿菌和其他菌種的數(shù)量少很多，而且比剖陰道分娩的嬰兒的菌群的菌種種類水平也變化較少。因為雙歧桿菌在嬰兒的體內(nèi)菌群中是占主要的種類，這些結(jié)果也能被推廣為剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的體內(nèi)的腸道菌群數(shù)量較少和種類較少，導致腸道更易被病原體侵害。這些結(jié)果顯示了本發(fā)明的組合物和方法是非常有使用價值的，例如一種能夠喂養(yǎng)剖腹產(chǎn)分娩嬰兒，減少腸道內(nèi)病原體，促進腸道內(nèi)有益菌群并且相應地預防感染，促進健康的免疫系統(tǒng)和腸道成熟的方法。表l:剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>(-)=無擴增信號；(+/-)=弱擴增信號；(+)=陽性擴增信號；(++)=強烈的擴增信號表2:陰道分娩的嬰兒<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>的侵襲性檢測中，由桌膠來源的低聚糖被證實具有抗大腸桿菌侵襲ii染的作用。這個結(jié)果顯示了粘附性和侵襲性的降低在有果膠低聚糖的存在下，在有果膠低聚糖的存在下，1小時接觸后，大腸桿菌侵入小腸上皮細胞是49%(對照組是100%)，這最有可能是由于大腸桿菌對小腸上皮細胞的粘附性降低的原因(相比于對照組是46%)。結(jié)果也顯示了在有果膠低聚糖的存在下，大腸桿菌相對于對照組布細胞外的生長減少了。實施例3:非消化低聚糖對于剖腹產(chǎn)分娩嬰兒的菌群的雙歧基因影響。在糞渣中雙歧細菌的含量被測定。在第一周剖腹產(chǎn)分娩嬰兒(數(shù)目n=44)體內(nèi)的所有雙歧桿菌種類對于全部細菌的百分比是4.3%，相對于陰道分娩的嬰兒(數(shù)目11=28)是19.8%。剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒在第6周后，大腸桿菌的百分比是11.8%。這個結(jié)果顯示給予剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒以本發(fā)明所述的糖醛酸低聚糖是令人滿意的。實施例4:給予剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的組合物一種嬰兒配方組合物每100ml現(xiàn)成的食物配方包含1.6g蛋白質(zhì)，3.6g脂肪，6.4g可消化的碳水化合物(主要是乳糖)，含有0.54g反式低聚半乳糖的0.8g非消化碳水化合物，0.06g菊糖，和0.2g果膠低聚糖(柑橘類果膠水解酶制備而成的)。在這種配方組合物附隨的包裝和/或支撐物上可指明這種配方組合物適合用于a)防止和/或治療剖腹產(chǎn)嬰兒感染;b)防止和/或治療剖腹產(chǎn)嬰兒大腸桿菌感染；c)防止和/或治療剖腹產(chǎn)嬰兒過敏和/或遺傳性過敏皮炎；和/或d)調(diào)整免疫系鏡。實施例5:喂養(yǎng)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的方法小袋包裝包括-0.2g糖醛酸低聚糖(約占干重的2wt.%)-2g低聚半乳糖和0.3g低聚果糖(約占干重的20wt.%)-短雙歧桿菌和長雙歧桿菌，每種菌株的滴度約5*10、&;-填充劑權(quán)利要求1.一種適用于生產(chǎn)腸道給予剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的組合物的應用，其特征在于它包含糖醛酸低聚糖。2.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其特征在于這種組合物還包括選自低聚半乳糖和/或低聚果糖的非消化低聚糖。3.根據(jù)任何一項上述的權(quán)利要求，其特征在于這種組合物還包含長鏈的聚不飽和脂肪酸和/或核苷酸。4.根據(jù)任何一項上述的權(quán)利要求，其特征在于這種組合物還包含脂質(zhì)成份，蛋白質(zhì)成分和碳水化合物成分，其中上述的脂質(zhì)成分占總熱量的5-50%，上述的蛋白質(zhì)成分占總熱量的5-50%并且上述的碳水化合物成分占總熱量的15-90%。5.根據(jù)上述任何一項權(quán)利要求，其特征在于適合于治療和/或預防感染和/或剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的感染疾病。6.根據(jù)上述任何一項權(quán)利要求，其特征在于適用于治療和/或預防剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的食物過敏，特應性濕疹即特應性皮炎，哮喘，過敏性鼻炎和/或過敏性結(jié)膜炎。7.根據(jù)上述任何一項權(quán)利要求，其特征在于糖醛酸低聚糖是選自具有聚合度DP為2-250的果膠降解產(chǎn)物和/或具有聚合度DP為2-250的海藻酸鹽的降解產(chǎn)物。8.根據(jù)上述任何一項權(quán)利要求，其特征在于組合物包含0.01-10g聚合度為2-250的糖醛酸低聚糖/100g組合物干重。9.根據(jù)'上述任何一項權(quán)利要求，其特征在于糖醛酸低聚糖包含占上述的全部末端已酸單元的2-50%的末端不飽和己酸單元。10.根據(jù)上述任何一項權(quán)利要求，其特征在于組合物是用于給予出生后一周內(nèi)的嬰兒，最好是在出生后100個小時之內(nèi)。11.促進剖腹產(chǎn)分娩嬰兒的腸道有益菌群的發(fā)展和/或減少腸道病源體的方法，其特征在于混合I)營養(yǎng)上或者配藥上可以接受的液體；和n)—種干燥的組合物，其中這種干燥的組合物II選自聚古洛糖醛酸低聚糖，艾杜糖醛酸低聚糖，核糖酸低聚糖，甘露糖醛酸低聚糖，半乳糖醛酸低聚糖，葡萄糖醛酸低聚糖，并且b.給予嬰兒以步驟a.中得到的組合物。12.促進剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的腸道有益菌群的發(fā)展的方法，其特征在于-包含給予這些嬰兒一種含有選自古洛糖醛酸低聚糖，艾杜糖醛酸低聚糖，核糖酸低聚糖，甘露糖醛酸低聚糖，半乳糖醛酸低聚糖，葡萄糖醛酸低聚糖的糖醛酸低聚糖的組合物。13.向剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒提供營養(yǎng)的方法，其特征在于上述方法包括以下步驟a.將含有糖醛酸低聚糖的組合物與一種營養(yǎng)成分混合后給予剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒；并且b.給予剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒以從步驟a.中得到的這種混合物。14.一種包含占這種組合物干重的至少5wt.。/。(最好10wt.%)的糖醛酸低聚糖和至少5wty。(最好10wt.。/。)的非消化糖醛酸低聚糖的組合物，其特征在于非消化低聚糖選自低聚半乳糖和低聚果糖。全文摘要本發(fā)明提供了一種包含糖醛酸低聚糖的且用于制造對剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒進行腸道給予的一種組合物的應用。文檔編號A61K31/732GK101330837SQ200680047332公開日2008年12月24日申請日期2006年10月6日優(yōu)先權(quán)日2005年10月21日發(fā)明者伯恩德·斯塔爾,瓊希姆·施密特,詹·諾爾申請人:荷蘭紐迪希亞公司