專利名稱：用于治療多汗癥的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明總的來說涉及治療出汗疾患的方法，特別是涉及用于治療多汗 癥的局部用組合物。本發(fā)明的方法涉及組合物的局部應用，該組合物包含 治療上有效量的奧昔布寧、托特羅定或取代的苯甲酰胺如舒必利。
背景技術(shù)：
人的分泌腺主要被分為2個類型頂泌的和外分泌的。外分泌腺以更 高的密度位于腳掌和前額上，其次是手掌和面頰。頂泌汗腺主要位于腋窩 和泌尿生殖器的區(qū)域。第三種類型的腺，稱作頂外泌腺(apoeccrine glands ), 其在青春期發(fā)育而且主要存在于腋窩和肛周區(qū)。頂泌和頂外泌腺可能是形 成特有的外激素氣味的原因，但其不參與溫度的調(diào)節(jié)。
外分泌腺出汗是身體溫度調(diào)節(jié)的主要手段。外分泌腺被發(fā)現(xiàn)遍布在身 體的真皮和表皮中，除了肢體的邊緣、性器官和耳鼓。汗腺是由交感神經(jīng) 系統(tǒng)神經(jīng)支配的，而且當身體的內(nèi)部溫度超出下丘腦設定點時，交感反射 激活引起汗產(chǎn)量增加；汗的蒸發(fā)導致體溫的降低。
多汗癥
多汗癥，超出了正常溫度調(diào)節(jié)所需的過度出汗，是一種通常始于童年 或青春期的病癥?；加卸嗪拱Y的人出汗超過了冷卻身體至正常溫度所需的 出汗。當出汗發(fā)生在下列情況時通常不期望時或者對情緒或熱刺激反應 過度時，即可診斷為該疾患。這種病癥可以是先天性的(亦稱作原發(fā)性或 自發(fā)的多汗癥)或者是其他疾病、代謝紊亂、熱性疾病或藥物使用所繼發(fā) 的。多汗癥影響約1%的人口 ，而且包括了兩種性別以及所有人種的人(綜 述于Cheshire和Freeman, 2003 )。
原發(fā)性多汗癥是比繼發(fā)性多汗癥更常發(fā)生的病癥，而且通常集中于 手、足、腋窩或者這些的組合。緊張和焦慮可以引起或加劇出汗，但是心 理學的/精神病學的障礙只是該疾患的極少見起因。
受多汗癥影響的身體主要部位，以及相關的命名，包括
手掌，稱作手掌多汗癥；
腳掌，稱作足底多汗癥；
腋窩，稱作腋窩多汗癥；
頭部，稱作頭皮和面部多汗癥；
軀千或大腿，稱作軀千或大腿多汗癥； 唇、鼻和前額，稱作p木覺多汗癥； 許多個體患有上述類別的組合。
出汗過度引起窘迫和不舒服，而且可導致受治療者的情感性痛苦和職 業(yè)性無能。另外，多汗癥可加劇皮趺的疾患如皮炎和濕疹，而且可導致過 量的體液從身體損失和電解質(zhì)從身體損失。
現(xiàn)行的多汗癥治療
現(xiàn)行的多汗癥治療是針對癥狀的治療，除非生理學起因被明確。在患 有原發(fā)性多汗癥的患者中或在患有繼發(fā)性多汗癥患者中，對于大量出汗的 癥狀性治療是不可治療的，除非治療包括了局部注射肉毒桿菌毒素、外科 手術(shù)除去汗腺、含有鋁的局部用除臭劑、抗膽堿能藥物的系統(tǒng)性應用以及 用電流治療。
肉毒桿菌毒素注射已jf皮證明在治療多汗癥中具有一些功效，由于它們 在神經(jīng)肌肉接點處以及在汗腺中神經(jīng)節(jié)后交感膽堿能神經(jīng)中的抗膽堿能 作用。例如，BOTOX⑧的適應癥為治療重度原發(fā)性腋窩多汗癥。對于治療 身體其他部位包括手掌和背部的過度出汗，藥劑如BOTOX⑧實際上是無效 的。美國專利第6,683,049號涉及一種用肉毒桿菌毒素注射治療過度出汗 的方法。
鎮(zhèn)靜藥和/或抗膽堿能藥物在減少出汗方面是有效的，但是實現(xiàn)減少出
汗所需的劑量也引起不良副作用包括口千、便秘、視覺模糊、性交能力下 降、食欲不振、惡心、嗜睡、感覺體溫升高等。大多數(shù)局部化或全身化多 汗癥的患者不能耐受它們更長時間。
另一種治療選擇是離子電滲療法，它需要應用低強度的電流(15-18
mA)，應用于浸入電解質(zhì)溶液中的手掌和/或腳掌。弊端是可數(shù)的，包括需 要重復治療、成本高、中斷后出汗的復發(fā)、難于應用到腋窩區(qū)域以及在治 療面部或軀千/大腿區(qū)域的擴散性多汗癥方面的不實際性。副作用包括灼 熱、電擊、不適、刺痛感以及皮膚刺激。離子電滲療法還可在治療劑存在 下實施。例如，國際專利申請公布號WO 00/54834公開了一種出汗控制系 統(tǒng)，該系統(tǒng)提供的離子電滲療法使止汗劑進入了身體的區(qū)域。
外科手術(shù)除去汗腺，包括用于原發(fā)性多汗癥的胸腔鏡檢查法，是一種 可供選擇的治療，對受治療者產(chǎn)生一些緩解，但是可產(chǎn)生不想要的副作用， 包括補償性出汗。催眠術(shù)和激光療法是另外的治療選擇，對受治療者產(chǎn)生 一些緩解。
某些對治療多汗癥有用的藥物組合物是已知的。例如，美國專利第 5,730,964號教導了一種治療出汗相關病癥的方法，該方法包括口服或局部 地施用一種治療上有效量的5a-還原酶抑制劑。美國專利第6,433,003號教 導了一種用于治療多汗癥的方法，該方法包括局部地施用一種包含0.25% 至6%格隆溴銨化合物的組合物。美國專利第5,258,388號教導了作為散瞳 劑和作為止汗劑有用的新抗膽^ 成能/抗分泌劑。
美國專利申請公開號20040192754提供了用于治療先天性多汗癥的方 法，該方法包括對患者施用降低5-HT2C受體活性的化合物。包含5-HT2C 受體拮抗劑的組合物可與止汗劑、安定劑以及抗膽堿能劑同時施用。
國際專利申請公布號WO 2004/040660公開了用于治療皮膚皺紋和多 汗癥的組合物，該組合物包含抑制乙酰膽堿釋放的檸檬苦素類(liminoid) 成分。
奧昔布寧
奧昔布寧(Ditropan )是一種抗膽堿能藥，用于治療尿失禁。奧昔布
寧通常是以口服形式用藥的，但是用于實現(xiàn)治療尿失禁的藥物系統(tǒng)性治療 水平的局部和透皮的組合物是本領域已知的。
美國專利第5,900,250號教導了一種用于治療神經(jīng)源性膀胱障礙的方 法，該方法包括以治療上有效的速度對一定面積的皮膚施用奧昔布寧；同 時對該面積的皮膚施用一種足以基本上提高該面積對藥物滲透性的滲透 促進劑。美國專利第4,747,845號教導了一種用于延長藥物釋放持續(xù)時間 的透皮合成樹脂基質(zhì)系統(tǒng)，而且奧昔布寧被列為可被摻入這種系統(tǒng)的一種 藥劑。包含奧昔布寧的透皮組合物和透皮貼片被證明在治療尿失禁方面是 有效的(Dull, 2004)。 口服奧昔布寧被證實在治療相對稀少的、伴有低體 溫的偶發(fā)性多汗癥綜合癥方面是有用的(LeWitt， 1988)。
各種滲透促進劑已被報道，用于奧昔布寧的透皮系統(tǒng)給藥。例如，美 國專利第5,411,740、 5,500,222和5,614,211號每個都教導了一種作為滲透 促進劑的脂肪酸單甘油酯或其混合物，用于奧昔布寧透皮治療系統(tǒng)。美國 專利第6,267,984號公開了皮膚滲透促進劑組合物，其包含一種用于奧昔 布寧透皮遞送的棕櫚酸單甘油酯和乙酯。美國專利第5,747,065號公開了 一種單甘油酯和乳酸酯的組合，作為奧昔布寧的滲透促進混合物。
美國專利第5,843，468號描述了 一種單月桂酸甘油酯與乙酸月桂酯的 雙重滲透促進劑混合物，其用于特別是奧昔布寧的透皮給藥。美國專利第 6,004,578號公開了滲透促進劑，其選自聚乙二醇單烷基醚的烷基或芳基羧 酸酯與聚乙二醇烷基羧甲基醚所組成的組，用于特別是奧昔布寧的透皮藥 物遞送。美國專利第6,562,368號公開了氫氧化物釋放劑增加皮膚或粘膜 組織對透皮施用奧昔布寧的滲透性的用途。
國際專利申請公布號WO 2005/107812涉及一種用于增強抗膽堿能藥 系統(tǒng)性遞送的透皮組合物，該組合物包括在載體系統(tǒng)中的含脲化合物。
托特羅定(Detrol氣Detrusitof)是另一種抗膽堿能藥，用于治療排尿困 難，包括尿頻和無力控制排尿。美國專利第6,517,864和7,008,637號教導 了托特羅定作為抗毒蕈堿藥透皮施用治療尿失禁的用途。
舒必利(Modaf, Dolmatil , Dogmatyl , Sulpitif)是一種取代的苯甲酰 胺類精神抑制藥，用于治療緊張、眩暈、惡心、嘔吐、高血壓、腸易激綜
合癥和潰瘍。美國專利第4，751,236號教導了舒必利用于治療生殖器皰滲 的用途；美國專利第5,908,853號教導了一種H2激動劑與舒必利組合用于 治療勃起障礙的用途。
上面的公開內(nèi)容既沒有教導也沒有啟示奧昔布寧、托特羅定或取代的 苯甲酰胺藥物的局部給藥，用以治療多汗癥。
仍然存在一種未滿足的對于出汗和出汗過度包括多汗癥的治療需要， 它是非侵害性的，排除了不想要的副作用，易于施用而且對患者而言是劃 算的。
發(fā)明概述
法，其包括皮膚病學組合物的局部施用，該組合物包含一種選自奧昔布寧、
料不到的發(fā)現(xiàn)，即某些已知抗膽堿的和取代的苯甲酰胺治療劑當局部地施 用時在治療多汗癥方面是有效的。所述治療劑的局部應用避免了任何不想 要的、口服或透皮給藥遇到的系統(tǒng)性作用。
更預料不到地發(fā)現(xiàn)了 ，托特羅定或舒必利的口服遞送緩解了多汗癥。
一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療選自多汗癥、排汗以及頂泌出汗 所組成組的出汗相關疾患的方法，其中所述方法包括局部地對所需這種治 療的受治療者施用 一種皮膚病學組合物，該組合物包含治療上有效量的至 少一種選自奧昔布寧、托特羅定以及取代的苯曱酰胺所組成組的活性劑； 以及皮膚病學上可接受的賦形劑或載體。
在各種實施方案中，局部用組合物的基本成分是選自由奧昔布寧、托 特羅定以及它們兩個組合所組成的組。在某些實施方案中，皮膚病學組合 物包含奧昔布寧。在其他的實施方案中，皮膚病學組合物包含托特羅定。 在其他的實施方案中，取代的苯甲酰胺是舒必利。
在一些實施方案中，組合物是以下列形式而提供的，該形式選自由含 水溶液、非含水溶液、洗劑、乳膏、凝膠、油、軟膏、泡沫、摩絲、噴霧劑、乳劑以及^:乳所組成的組。
在一些實施方案中，組合物是一種凝膠，其包含治療上有效量的活性 劑，該活性劑選自奧昔布寧和托特羅定。在一些實施方案中，奧昔布寧是
以約0.01%至約5%(每體積的重量；w/v)的濃度而提供的。在一些優(yōu)選的 實施方案中，奧昔布寧是以約0.1%至約l%(w/v)的濃度而提供的。
在一些實施方案中，托特羅定是以約0.002%至約2% (w/v)的濃度而 提供的。在一些優(yōu)選的實施方案中，托特羅定是以約0.02%至約0.2%(w/v) 的濃度而提供的。在一些實施方案中，組合物包含奧昔布寧與托特羅定的 組合。
在一些實施方案中，組合物包含約0.01%至約5% (w/v)的奧昔布寧作 為活性劑；以一種凝膠制劑的形式。在其他的實施方案中，組合物包含約 0.1。/。的奧昔布寧(w/v)。優(yōu)選的制劑是一種包含庫拉索蘆薈(aloe vera)提 取物的凝膠。
在各種實施方案中，組合物在凝膠制劑中包含約0.002%至約2% (w/v)。在另外的實施方案中，組合物包含約0.02%至約0.2% (w/v)的托特 羅定。優(yōu)選的制劑是一種凝膠。
另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療多汗癥的方法，其包括對所需 這種治療的受治療者施用 一種組合物，該組合物包含治療上有效量的托特 羅定或取代的苯甲酰胺藥劑中的任何一種。在優(yōu)選的實施方案中，取代的 苯甲酰胺藥劑是舒必利。在優(yōu)選的實施方案中，組合物是經(jīng)口服或口腔而 施用的。
本發(fā)明進一 步提供了 一種化合物用于制備治療多汗癥的藥物的用途， 所述的化合物選自奧昔布寧、托特羅定和取代的苯甲酰胺藥劑。在一些實 施方案中，化合物是選自奧昔布寧、托特羅定和舒必利，用于局部用藥物 的制備。在其他實施方案中，化合物是選自托特羅定和舒必利，用于治療 多汗癥藥物的制備。
另 一方面，本發(fā)明提供了通常毗鄰(juxtaposed)于身體的物品種類中 的 一種物品，所述的物品包含治療上有效量的治療劑，該治療劑選自由奧昔布寧、托特羅定和舒必利組成的組。
在一些實施方案中，物品是選自鞋墊、鞋里襯、短襪、長襪、手套、 汗帶、腋下襯墊和內(nèi)衣所組成的組。
結(jié)合隨后的描述和權(quán)利要求，本發(fā)明的這些和其他實施方案會變得更 明白。
發(fā)明的詳述
本發(fā)明首次提出了一種有效且安全的局部施用藥物組合物，該組合物 包含一種選自奧昔布寧和托特羅定的抗膽堿能藥劑。本發(fā)明進一步地首次 公開了取代的苯曱酰胺舒必利是治療多汗癥有效藥物的發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明提供了 一種用于治療多汗癥和其他出汗相關疾患的方法，其包 括局部地對所需這種治療的受治療者施用一種治療上有效量的活性劑，所 述活性劑選自奧昔布寧、托特羅定和取代的苯曱酰胺。
應當明確地理解為，已知的藥物組合物被排除在本發(fā)明之外。
定義
為了便利和清楚，說明書、實施例和權(quán)利要求書中所用的某些術(shù)語被 描述于此。
"多汗癥"是指一種疾病，特征在于維持熱動態(tài)平衡所需生理數(shù)量的 過度排汗。原發(fā)性或先天性多汗癥和繼發(fā)性多汗癥是兩種主要類別。
繼發(fā)性多汗癥可由各種潛在的病癥引起。社交焦慮障礙和其他精神病 病癥與多汗癥相聯(lián)合也已有報道。另外，繼發(fā)性多汗癥可能是某種處方藥 和非處方藥的副作用(發(fā)汗劑)。
掌跖多汗癥是一種常見病癥，其中手掌(手掌的)和腳底(足底的) 的外分泌(汗)腺異乎尋常地分泌大量的汗。先天性掌跖多汗癥始于童年 而且常常光顧家庭。外分泌腺遍布身體大部，但是在手掌和腳掌中密度最 大。多汗癥患者具有正常的汗腺但是可能具有對情感刺激增強的反應
(Wenzel和Horn, 1998 )。
術(shù)語"透皮的"藥物遞送是指治療劑的遞送是經(jīng)過受治療者的皮膚表 面或粘膜進入受治療者血流中，藉此提供系統(tǒng)性作用。
術(shù)語"局部給藥(施用)"或"局部遞送"是指治療劑遞送至皮膚或 粘膜，藉此提供局部的而非系統(tǒng)性作用。局部給藥目的是賦予皮膚的作用， 同時保持藥物的藥理作用局部化于接觸的皮膚內(nèi)區(qū)域。理想地，局部遞送 發(fā)生微不足道的或根本沒發(fā)生系統(tǒng)性吸收或者積聚。
受治療者是指哺乳動物，優(yōu)選地是指人。
如這里所用的，用語"有效量"和"治療上有效量"描述了藥劑足以 基本上預防、消除或抑制多汗癥的數(shù)量。
這里，術(shù)語"治療"包括消除、基本上抑制、減緩、基本上改善臨床 癥狀或預防多汗癥。如這里所用的，用語"皮膚病學上可接受的載體"是 指一種載體或一種稀釋劑，它不引起對皮膚的顯著性刺激而且不會消除所 用治療劑的生物活性和性質(zhì)。
在本發(fā)明上下文中有用的皮膚病學上可接受載體的實例包括，但不限 于含水的和非含水的藥劑。適合的載體包括庫拉索,薈凝膠和組合物，該
組合物包括庫拉索聲薈提取物或庫拉索,薈凝膠；醇、尿囊素、甘油、維 生素A和E油、礦物油、PPG2、肉豆蔻基丙酸酯乳糖、葡萄糖、蔗糖、 山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅 酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和甲基纖維 素。
在一些實施方案中，優(yōu)選的載體是一種凝膠制劑，它含有庫拉索,薈 提取物或庫拉索,薈凝膠。
制劑可進一步地包括潤滑劑、潤濕劑、抗氧化劑、乳化劑和助懸劑和 或防腐劑。
本發(fā)明的組合物可被配制成制劑，以便在利用本領域已知的制劑施用 于患者之后提供治療劑的即刻、持續(xù)或延時釋放。
本發(fā)明治療劑的適合制劑包括乳劑、乳膏、含水溶液、油、軟膏、糊 劑、固體棒劑、凝膠、洗劑、奶液、泡沫、香波、肥皂和混懸劑。
成分的明智選擇使得活性劑可遞送，無論活性成分是水溶的，水溶性 差的還是水不溶的。根據(jù)本發(fā)明，還可將各自獨立地為水溶的或不溶的活 性成分相組合。對于溶解性較差成分的制劑問題，有多種可用的解決方案， 用于改善藥物的生物利用度，包括應用表面活性劑、膠束溶液、乳劑、微 乳和有機共溶劑，如在皮膚病學制劑領域中熟知的。
在一些實施方案中，皮膚病學上可接受的載體是親水性載體。在某些 實施方案中，本發(fā)明的組合物是基于含水的凝膠或泡沫。在一些實施方案 中，組合物包含水包油的乳劑或微乳。
在另外一些實施方案中，皮膚病學上可接受的載體是親脂性載體。在 某些實施方案中，組合物是基于脂類的軟膏或摩絲。在一些實施方案中， 組合物包含油包水的乳劑。
本發(fā)明的組合物可與治療多汗癥的其他方法同時使用，其他方法包括 局部用止汗劑、8(^(^@注射、離子電滲療法等。
本發(fā)明皮膚病學上可接受的載體可包括，例如，增稠劑、軟化劑、乳 化劑、保濕劑、表面活性劑、助懸劑、成膜劑、助泡劑、防腐劑、防泡劑、 香料、低級單醇的聚醇、推進劑、著色劑、顏料、或者它們的混合物。
本發(fā)明的組合物可以用本領域熟知的工藝來制造，例如，借助常規(guī)的
混合、溶解、造粒、牽引機制作(dragger-making)、研磨、乳化、包封、 包埋或凍干工藝。
因此，依據(jù)本發(fā)明使用的組合物可以常規(guī)方式配制，應用一種或多種 生理學上可接受的載體包括賦形劑和輔助劑，它們有助于將活性化合物加 工成可藥用的制品。
奧昔布寧
奧昔布寧(DitroparA 4-二乙氨基丁-2-炔基2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙
醇酯)是一種止痙攣的、抗膽堿能藥，用于過動性膀胱的治療，癥狀為急性 尿失禁、尿急、和尿頻。奧昔布寧對平滑肌發(fā)揮直接的止痙攣作用而且抑 制平滑肌上的乙酰膽堿的毒蕈堿作用。在骨骼神經(jīng)肌肉接頭或自主神經(jīng)節(jié) 未發(fā)生阻滯作用(抗煙堿的作用)。包含奧昔布寧的口服和透皮兩種組合
物被規(guī)定用于治療失禁。本發(fā)明包括了奧昔布寧的鹽，包括鹽酸奧昔布寧。 托特羅定
托特羅定(Detrol , Detmsitol , 2-[3-[雙(l-甲基乙基)氨基]-l-苯基-丙 基]_4_甲基_苯酚)是一種竟爭性毒蕈堿受體拮抗劑。托特羅定的主要作用是
增多殘余尿、反射膀胱的不完全排空，以及降低逼尿肌壓力，這與下尿道 上的抗毒蕈堿作用一致。
在口服給藥后，托特羅定在肝中被代謝，導致形成5-羥甲基托特羅定 衍生物， 一種主要的藥理學活性代謝物。托特羅定和5-羥曱基代謝物都表 現(xiàn)對毒蕈堿受體的高特異性，因為它們都顯示對其他神經(jīng)遞質(zhì)受體和其他 潛在細胞靶諸如鉤通道的無足輕重活性或親合性。
托特羅定及其活性代謝物5-鞋甲基托特羅定，都在毒蕈堿受體上作為 竟爭性拮抗劑而起作用。這導致膀胱收縮的抑制、逼尿肌壓力降低，以及 膀胱的不完全排空。
DetroP是托特羅定的酒石酸鹽。
舒必利及取代的苯曱酰胺
舒必利，是具有化學名N-[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-2-甲氧基-5-氨磺 ?；?苯甲酰胺的取代苯甲酰胺的通用名，用于治療精神分裂癥。舒必利是 一種具有抗精神病和抗抑郁活性的選"t,性多巴胺D2拮抗劑。其他的苯甲 酰胺衍生物包括曱氧氯普胺、泰必利和舒托必利。
舒必利，主要作為多巴胺D2拮抗劑而起作用，它比阻滯多巴胺Dl 和D2受體的大多數(shù)其他安定藥選擇性更好。
制劑
本發(fā)明的組合物包含皮膚病學上或化妝品上可接受的載體，該載體用 作奧昔布寧、托特羅定或舒必利或者它們組合的稀釋劑、分散劑或媒介物，
當組合物被應用于皮膚上時以便于它們的分布?；衔锟杀慌涑蛇m于應用 至受治療者的手、足包括腳掌、面部、頭皮、頸部、軀千、背部、肢體、 腋窩和/或腹股溝。
媒介物不是水或除水之外，包括液態(tài)或固態(tài)的軟化劑、溶劑、保濕劑 和增稠劑。本發(fā)明可以下列形式配制成用于局部給藥，該形式為含水溶液 或非含水溶液、洗劑、乳膏、凝膠、油、軟膏、泡沫、摩絲、噴霧劑、乳
劑、微乳、香波、肥皂等。
本發(fā)明的皮膚病學組合物優(yōu)選地不含滲透促進劑。
在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物是單相的組合物，即組合 物包含單一溶劑體系，諸如凝膠。制劑的非限定性實例如下
凝膠和固體
在一種實施方案中，凝膠組合物包含庫拉索，薈凝膠。庫拉索，薈(A
6"r6acfemw)植物可被分離成兩種基本產(chǎn)物凝膠和膠乳。庫拉索,薈凝 膠或提取物是葉漿或祐液， 一種從構(gòu)成葉子內(nèi)部的軟組織中獲得的稀薄澄 清果凍樣物質(zhì)。凝膠含有碳水化合物聚合物，諸如葡甘露聚糖或果膠酸， 外加各種其他的有機和無機化合物。,薈凝膠已被用于局部治療創(chuàng)傷、小 的燒傷和皮膚刺激。
包含庫拉索,薈提取物的凝膠被證明作為 一種奧昔布寧和托特羅定 載體是高度有效的。在一種優(yōu)選的實施方案中，組合物包含0.1% w/w的 奧昔布寧和一種含有庫拉索,薈提取物的皮膚病學載體。
凝膠組合物可以通過簡單地將適宜的增稠劑混合到前面所述溶液或 混懸液組合物中而配制。適宜增稠劑的實例包括，但不限于交聯(lián)氛基聚 亞曱基聚合物、乙基纖維素、聚乙二醇、黃芪膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、 斑脫土及其他翁土；羥烷基纖維素，包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。 凝膠化組合物包含有效濃度的活性劑；如前所述，有機溶劑為約5%至約 75%;增稠劑為約0.5%至約20%，和其余為水、另一種含水載體或載體組 合。
固體形式的組合物可被配制為棒型組合物，目的是用于皮膚。固體還 含有約50%至約98%的前述軟化劑。這種組合物可進一步包含約1%至約 20%的適宜增稠劑，以及，必要時，乳化劑和水或緩沖劑。關于洗劑的前 述增稠劑是適于以固體形式而應用于組合物中的。
其他的成分，諸如包括對羥基苯曱酸甲酯或?qū)αu基苯曱酸乙酯的防腐 劑、香料、染料等等，本領域已知這些成分為施用于皮膚的組合物提供想 要的穩(wěn)定性、香氣或顏色，或其他所需性質(zhì)。
配制為溶液或混懸液的組合物可被直接地應用于皮膚，或者配制成氣 溶膠并作為噴霧、泡沫或摩絲而應用于皮膚。氣溶膠組合物進一步地包含
約20%至80%、優(yōu)選地30%至50%的適宜的推進劑。這種推進劑的實例為 氯化、氟化和氯氟化的較低分子量的烴。 一氧化二氮、二氧化碳、丁烷和 丙烷同樣地可用作推進劑氣體。如本領域已知的，這些推進劑是以一定數(shù) 量和在適宜將容器內(nèi)容物拋出的壓力下而使用的。對于加壓的氣溶膠，劑 量單位可通過提供閥門從而遞送計量的數(shù)量來確定。
在其他的實施方案中，本發(fā)明配制為溶液、混懸液、洗劑和凝膠的組 合物-波配制成用于皮膚應用的泡沫或摩絲。
泡沫與摩絲
在某些實施方案中，泡沫或摩絲制劑是優(yōu)選的。如這里所用的，術(shù)語 "泡沫"或"摩絲，，被定義為包含蜂窩狀形式的任何輕量材料，它是通過 將氣泡引入液體中而制造的。
本發(fā)明的藥物組合物，以及應用這些組合物所制備的藥品，可以用本 領域已知的、生產(chǎn)泡沫或摩絲的方法來改變成泡沫或摩絲的形式。這類方 法的詳細描述參見例如美國專利申請公開文本20040057922 、 20020018812;以及美國專利第6,730,288、 5,369,131號；國際專利申請公 布第WO 2004/037225號，全部地通過引用并入本文。在一些實施方案中， 當將可成泡沫的組合物置于氣溶膠容器中并且與液化氣體推進劑組合時， 釋放治療上有益的泡沫或摩絲產(chǎn)物。在其他的實施方案中，組合物可被配 制為非氣溶膠的泡沫，例如在不含推進劑的分配器中。
香波與肥皂
本發(fā)明的組合物可進一步地^^配制成用作頭皮治療、香波或沐浴露。 用作香波或肥皂的組合物的非限定性實例見于美國專利第5,510,120號， 它公開了 一種局部應用于皮膚和或毛發(fā)的化妝品組合物，該組合物包含選 自微膠囊和脂質(zhì)體所組成組的、結(jié)合了凝集素的粒子。
軟膏
軟膏提供了一種將活性劑施用于皮膚的有效方法。軟膏可與合成的聚
合物如PEG 400和或PEG 4000 —起配制，或者可以礦物油和凡士林為基 質(zhì)。在某些實施方案中，本發(fā)明的皮膚用軟膏具有如下的組成約0.01% 至約5% (w/w)奧昔布寧；約70%至約80% (w/w) PEG 400;約15%至約25% (w/w) PEG 4000;約1%至約15% (w/w) Steareth-20;和約0.1至約1% (w/w) 維生素E。
其他皮膚用軟膏組合物l基于凡士林，并具有如下組成約0.01%至 約5。/。(w/w)的奧昔布寧；約35%至約60%(w/w)凡士林；約35%至約55% (w/w)礦物油；約1%至約10%(w/w) Steareth-2;以及約0.1至約l%(w/w) 維生素E。
洗劑與乳膏
本發(fā)明的組合物可以洗劑或以乳膏提供，而且可包括至少一種或多種 軟化劑，其可起到潤滑和增稠劑的一種或兩種作用。軟化劑可占組合物總 重量的約0.1%至約50%、優(yōu)選地約1%至約10%。對于本領域技術(shù)人員而 言，適合應用于人皮膚上的、任意已知的軟化劑都可被使用。這些包括， 但不限于烴油和蠟，包括礦物油、凡士林、石蠟、純地蠟、地蠟、微晶 蠟、聚乙烯，以及全氫角罝烯；硅油；甘油三酸酯脂肪和油，包括衍生自 蔬菜、動物和海洋來源的那些；包括霍霍巴油和牛油樹脂；乙酰甘油酯， 諸如乙酰化單甘油酯；乙氧化甘油酯，諸如乙氧化單硬脂酸甘油酯；脂肪 酸，脂肪醇及其衍生物。其他適合的軟化劑包括羊毛脂和羊毛脂衍生物； 多羥基醇和聚醚衍生物；多羥基醇酯；蠟酯類；植物蠟；磷脂，諸如卵磷 脂及衍生物；甾醇，包括但不限于膽固醇及膽固醇脂肪酸酯；酰胺，諸如 脂肪酸酰胺、乙氧化脂肪酸酰胺和固態(tài)脂肪酸烷醇酰胺。
洗劑進一步地含有約1%至約10%、更優(yōu)選地2%至5%的乳化劑。乳 化劑可以是非離子的、陰離子的或陽離子的。本領域的技術(shù)人員可選取適 于皮膚用組合物的乳化劑。
可包括這種洗劑和乳膏的其他常規(guī)組分。 一種這類的添加劑是增稠 劑，水平為組合物的1 %至10% 。適合增稠劑的實例公開在上面的凝膠中。
洗劑和乳膏是通過簡單地將所有組份混合在一起而配制的。優(yōu)選地， 將奧昔布寧、托特羅定和或取代的苯曱酰胺溶解、混懸或以其他方式均一 地分散在混合物中。
溶液與混懸液
溶液，可以是含水的或非含水的，被配制成含有一定有效濃度的活性劑。
適合用作溶劑或一種溶劑體系一部分的有機材料如下丙二醇、聚乙 二醇、聚丙二醇、甘油、山梨醇酯、1,2,6-己烷三醇、乙醇、異丙醇、酒石 酸二乙酯、丁二醇、以及它們的混合物。這種溶劑體系還可含有水。
當本發(fā)明的組合物^皮作為乳劑而配制時，油相的比例范圍為約5%至 約80%的重量比，和優(yōu)選地約5%至約50%重量比，相對于組合物的總重。 摻入乳劑形式組合物中的油、乳化劑以及輔助乳化劑選自化妝品或皮膚病 學領域4支術(shù)人員所知道的那些。
可制備一種油基質(zhì)的局部用制劑。美國專利第6,761,903號教導了用 于改善甘油三酸酯穩(wěn)定性和改善治療劑遞送的澄清油組合物。'903號專利 的組合物優(yōu)選地被配制成用于口服遞送，但也可被配制成用于局部給藥。
物品
本發(fā)明進一 步地包括某些物品以及接觸身體被影響區(qū)域的服飾物品， 而且特別是涉及一類通常毗鄰于身體的物品。物品可被暴露于、包覆以或 浸漬以含有一種治療劑的組合物，該治療劑選自奧昔布寧、托特羅定和舒 必利。服飾物品包括服裝、鞋4未和頭飾。對于服裝，通常是指那些一般被 穿在緊挨著皮膚的貼身衣，并且包括腋下出汗襯墊、內(nèi)衣、汗衫、緊身衣， 包括乳罩、腰帶、緊身胸衣；連衣褲、緊身褲襪、連褲襪。鞋襪包括襪類 (包括短襪和長襪)、鞋、旅游鞋、鞋墊和鞋里襯。頭飾包括無沿的帽子、 有沿的帽子和汗帶。
適合的物品包括，例如，鞋墊、鞋里襯、短襪、長襪、手套、腋下襯 墊、腕帶等。
鞋墊可以是長久性的、可移動的和或一次性的。某些鞋里襯的實例可 見于美國專利第5,261,169; 5,0350,68和7,037,571號。腋下村墊的實例可 見于美國專利第5,790,982和6,760,920號。
物品可以用治療劑處理，例如通過噴霧、印記、或在洗燙過程中暴露。 口服制劑
對于口服給藥，組合物可通過將托特羅定或活性苯甲酰胺化合物與本 領域已知的藥學上可接受載體相結(jié)合而配制。組合物可被配制成本領域已 知的任何固態(tài)或液態(tài)劑形，包括但不限于，片劑、嚢形片劑、膠嚢、微膠 嚢、小丸、丸劑、粉末、糖漿、凝膠、漿、顆粒、混懸劑、分散劑、乳劑、 液體、溶液、糖衣丸、小珠(bead)和微珠(beadlet)。 口服組合物可被配 制為速釋制劑，或為控釋或持續(xù)釋放制劑，使得在預定時間周期中活性成 分延長釋放。優(yōu)選的苯甲酰胺衍生物是舒必利。
固體制劑的適宜賦形劑包括，但不限于，填充劑如糖，包括乳糖、蔗 糖、甘露醇或山梨醇；基于淀粉的賦形劑諸如玉米淀粉、小麥淀粉、大米 淀粉、馬鈴薯淀粉等，凝膠，黃芪膠，基于纖維素的賦形劑如微晶纖維素、 羧曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖 維素等。還可使用聚合物諸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，而且還可以使用交 聯(lián)的PVP。另外，組合物可進一步地包含翁合劑(例如阿拉伯樹膠、玉米淀 粉、明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、 聚維酮)；崩解劑(例如，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、瓜爾膠、羥基乙酸淀粉鈉)；表面活性劑 (例如，十二烷基硫酸鈉)；以及潤滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二 醇、十二烷基硫酸鈉)。
對于液態(tài)制劑，藥學上可接受的載體可以是含水的或非含水的溶液、 混懸液、乳劑或油。非含水溶劑的實例為丙二醇、聚乙二醇和可注射的有 機酯。含水的載體包括水、乙醇的/含水的溶液、乳劑、微乳或混懸液，包 括鹽水和緩沖介質(zhì)。油的實例包括但不限于石油、動物、蔬菜、或合成起 源，例如，花生油、豆油、礦物油、橄欖油，葵花油，和魚肝油。美國專 利第6,790,435號教導了穩(wěn)定的止汗劑微乳。
口腔制劑可應用本領域已知的方法制備。非限定性口腔制劑的實例可 見于美國專利第4,755,386; 5,112,616和6,328,994號。
劑量
本發(fā)明的組合物-〖皮配制成用于活性成分單次或多次應用的局部給藥。 化合物的每日劑量是可變化的，其取決于患者的醫(yī)學病癥、皮膚狀態(tài)和患 者的年齡。例如，在治療排汗或頂泌出汗中，治療劑的劑量可少于治療多 汗癥所需的劑量。
本發(fā)明的化合物可以每日單次劑量而施用，或總的每日劑量可以是以 每日兩次、三次或四次的分開劑量而施用的。在一些實施方案中，制劑是 每日單次用藥而治療上有效的。主治醫(yī)師可確定劑量?；衔锟杀皇┯糜?人的手、足、面部、頭皮、頸部、軀干、背部、肢體、腋窩和/或腹股溝。
口服舒必利可以每日劑量為約10 mg至約1000 mg而施用；優(yōu)選的每 曰劑量為約100 mg至約600 mg。 添力口劑
局部用組合物可另外地包括其他的藥學上可接受的組分。本發(fā)明還涉 及根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的藥物制品，其對于治療由另外真菌感染并發(fā)的多汗癥 是特別有用的，而且它進一步地包含抗真菌藥?？拐婢幍姆窍拗菩詫嵗?包括咪康唑、克霉唑、特比萘芬、環(huán)吡酮、聯(lián)苯千唑、制霉菌素、酮康唑、 益康唑和阿莫羅芬。其他的添加劑包括著色劑、香料、穩(wěn)定劑、防腐劑、 鹽和礦物質(zhì)等。
實施例
實施例1:包含奧昔布寧的組合物
庫拉索,薈組合物將五毫升(5 ml)含庫拉索,薈提取物的商業(yè)凝膠與 五毫克(5 mg)奧昔布寧(0.1。/。 w/v)相混合直至形成均一的組合物。
庫拉索蘆薈組合物包含庫拉索,薈葉汁、水和至少一種膠凝劑。庫拉 索,薈凝膠可任選地進一步包含醇、甘油、 一種或多種乳化劑如聚山梨酯 20、 一種或多種增稠劑如卡波姆、 一種或多種pH平衡劑如三乙醇胺、一 種或多種防腐劑諸如對羥基苯曱酸曱酯、和或香料和色素。
局部用洗劑將12.5 mg奧昔布寧與0.25克羥乙基纖維素和25 ml純 化水混合以制備均 一 的洗劑(0.05% w/v)。
實施例2:包含托特羅定的組合物
庫拉索,薈組合物將五毫升(5 ml)含庫拉索,薈提取物的商業(yè)凝膠與 一毫克(l mg)托特羅定相混合直至形成均一的組合物(0.02。/。 w/v)。
局部用洗劑將2.5mg托特羅定與0.25克羥乙基纖維素和25 ml純化 水混合以制備均 一的洗劑(0.01% w/v)。
實施例3:包含舒必利的組合物
將含有100 mg舒必利的片劑溶于水中，加至含庫拉索,薈提取物的 凝MJ且合物并混合以形成均 一 的組合物(0.02% w/v)。 實施例4:包含奧昔布寧或托特羅定的泡沫組合物 應用如下范圍的成分，制備非限定性泡沫組合物實施例
%組成(占加壓的液體)
奧昔布寧(活性成分) 0.01-5
或托特羅定(活性成分) 0.002-2
或舒必利(活性成分) 0.01-5
黃原膠(活性成分增稠劑) 0.2
EDTA 二鈉鹽(活性成分抗氧化劑) 0.3 聚山梨酯20 (乳化劑，發(fā)泡表面活性劑)4 聚乙二醇300異硬脂酸酯(泡沫增稠劑)4
純化水 80.5-86.4
推進劑 5-10
在裝有漿式攪拌器和渦輪乳化器的適當容量不銹鋼溶解罐中，將 EDTA和黃原膠溶于水中。
在攪拌的同時，加入聚山梨酯、聚乙二醇和活性劑，然后運行渦輪乳 化器共15分鐘。
應用計量泵，以對應于理論重量的體積計量混懸液，在同時攪拌下裝 入氣溶膠小罐。通過扣緊分配器閥，將每個小罐立刻密封，然后借助于推 進劑進行加壓，在適當數(shù)量的壓力下用泵送裝置加料推進劑。
實施例5:纟且合物的施用
獨立地對以上組合物進行檢驗。受治療者是被診斷患有多汗癥的30 歲男性。將5ml組合物應用于受治療者后胸和手掌，該患者經(jīng)常大量出汗。 在應用三十分鐘后，該受治療者的治療區(qū)域未出汗。然后，該受治療者在 鍛煉用自行車上開始大量地鍛煉，并且治療區(qū)域未出汗。組合物是無刺激 的而且作用持續(xù)數(shù)小時。
實施例6:臨床試-驗
為了檢驗包含選自奧昔布寧和托特羅定的抗膽堿能藥的組合物在治 療多汗癥中的功效，根據(jù)相應管理部門的規(guī)定，進行了臨床試驗。對包含 各種濃度的奧昔布寧、托特羅定或舒必利的組合物進行了檢驗，并對比了 單獨的載體和已知的局部治療包i舌含鋁鹽的組合物。
實施例7:含舒必利的口服組合物
舒必利是一種取代的苯甲酰胺，用于治療反應性抑郁癥，其他來源 精神病相關的抑郁癥；用于預防和治療抑郁性精神病、精神分裂癥、急性 譫妄、急性幻覺和迷亂狀態(tài)、在所有年齡組中的行為障礙(其中異常挑釁 性癥狀是最為前列的)、身心起源的十二指腸潰癡、眩暈和嘔吐。舒必利 尚未^皮用于治療多汗癥。
將200 mg劑量的舒必利施用于患有多汗癥的患者。在開始服用藥物 后72小時起，患者立即報告出汗減少，而且只要患者每日服用一丸200 mg 就可持續(xù)下去。
參考文獻
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盡管對本發(fā)明已進行了特別地描述，但是本領域的技術(shù)人員應當認識 到可進行許多的改變和修飾。因此，本發(fā)明不能被解釋為僅限于所描述的 實施方案，而是，本發(fā)明的范圍、精神和概念通過參照下面的權(quán)利要求書 可以更好地理解。
權(quán)利要求
1.一種用于治療選自多汗癥、排汗以及頂泌出汗所組成組的出汗相關疾患的方法，其中所述方法包括局部地對所需這種治療的受治療者施用一種皮膚病學組合物，該組合物包含治療上有效量的至少一種選自奧昔布寧、托特羅定以及取代的苯甲酰胺所組成組的活性劑；以及皮膚病學上可接受的賦形劑或載體。
2. —種用于治療選自多汗癥、排汗以及頂泌出汗所組成組的出汗相關 疾患的方法，其中所述方法包括局部地對所需這種治療的受治療者施用一 種皮膚病學組合物，該組合物包含治療上有效量的至少 一種選自奧昔布寧 和托特羅定所組成組的活性劑；以及皮膚病學上可接受的賦形劑或載體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述活性劑是奧昔布寧。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中奧昔布寧是以約0.01%至約5% (w/v)的濃度而提供的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中奧昔布寧是以約0.1%至約1% Cw/v)的濃度而提供的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述活性劑是托特羅定。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中托特羅定是以約0.002%至約2% Cw/v)的濃度而提供的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中托特羅定是以約0.02%至約0.2% Cw/v)的濃度而提供的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物是以下列形式而提供 的，該形式選自由含水溶液、非含水溶液、洗劑、乳膏、凝膠、油、軟膏、 泡沫、摩絲、噴霧劑、乳劑、香波、肥皂以及微乳所組成的組。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述組合物是選自凝膠和泡沫。
11. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述凝膠包含庫拉索,薈提取 物或庫拉索,薈凝膠。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述凝膠組合物包含約0.01% 至約5。/。w/v的奧昔布寧。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述凝膠組合物包含約0.1% 的奧昔布寧w/v。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述凝膠組合物包含約0.002% 至約2。/。w/v的托特羅定。
15. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述組合物包含約0.02%至約 0.2。/。w/v的托特羅定。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物被配成適于應用至 所述受治療者的手、足包括腳掌、面部、頭皮、頸部、軀干、背部、肢體、腋窩和/或腹股溝。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物不含滲透促進劑。
18. —種用于治療多汗癥的方法，其包括對所需這種治療的受治療者 施用一種組合物，該組合物包含治療上有效量的一種選自托特羅定和取代 的苯甲酰胺藥劑的藥劑。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述組合物被配成適于口服或 口腔給藥。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述取代的苯曱酰胺藥劑是舒 必利。
21. —種通常毗鄰于身體的物品，所述物品包含治療上有效量的治療 劑，該治療劑選自由奧昔布寧、托特羅定和舒必利組成的組。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的物品，其中所述物品是選自由服裝、鞋襪 和頭飾組成的組。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的物品，其中所述服裝是選自內(nèi)衣、汗衫、 腋下襯墊、緊身衣、乳罩、腰帶、緊身胸衣、連衣褲、緊身褲襪和連褲4未 所組成的組。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的物品，其中所述鞋襪是選自短4未、長襪、 鞋、》良游鞋、鞋墊和鞋里襯所組成的組。
25. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的物品，其中所述頭飾是選自無沿的帽子、 有沿的帽子和汗帶所組成的組。
全文摘要
本發(fā)明總的來說涉及治療出汗疾患的方法，特別是涉及用于治療多汗癥的局部用組合物。本發(fā)明的方法涉及組合物的局部應用，該組合物包含治療上有效量的奧昔布寧、托特羅定或取代的苯甲酰胺如舒必利。
文檔編號A61K8/18GK101340884SQ200680047970
公開日2009年1月7日 申請日期2006年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月19日
發(fā)明者曼尼·馬納舍·辛格爾 申請人:曼尼·馬納舍·辛格爾