Iap-抑制劑和紫杉烷7的組合的制作方法

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專利名稱：Iap-抑制劑和紫杉烷7的組合的制作方法
IAP-抑制劑和紫杉烷7的組合
本發(fā)明涉及包括抑制Smac蛋白與細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)結合的化合物和紫杉烷的藥物組合，以及這類組合產(chǎn)品在例如增殖性疾病如腫瘤、骨髓瘤和白血病治療中的用途。
盡管增殖性疾病患者有眾多的治療選擇，但仍然需要有效和安全的分子靶向的抗增殖藥物。將這類探索性的試劑與現(xiàn)有治療相組合，有時導致協(xié)同的相互作用和比單獨施用的各試劑更強的療效。
發(fā)明概述
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，包括至少一種抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品，例如本文所定義的組合產(chǎn)品，具有對于增殖性疾病如腫瘤、骨髓瘤和白血病的治療作用。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及藥物組合產(chǎn)品，其包括
(a) 紫杉烷；和
(b) 抑制IAP的抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-9活性的化合物(IAP抑制劑)，以及任選地
(c) 至少一種藥學上可接受的載體，用于同時、分開或先后施用，特別是用于增殖性疾病、尤其是實體瘤疾病的治療；包含這類組合產(chǎn)
品的藥物組合物；所述組合產(chǎn)品在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途；包含所述組合產(chǎn)品作為組合制劑，用于同時、分開或連續(xù)施用的商品包裝或產(chǎn)品；以及治療溫血動物、特別是人的方法。當化合物(a)和(b)聯(lián)合施用時，出現(xiàn)了大于二者相加的效應。
紫杉烷是微管靶向性試劑，其與孩t管蛋白相結合，并通過干擾有絲分
裂紡錘體的功能阻斷細胞分裂。紫杉烷代表了用于轉移性的乳腺癌、肺癌、卵巢癌和消化道癌的一線療法，并且常用于乳腺癌的輔助設置中。
紫杉烷包括紫杉醇，其商品名為TAXOL，以及多烯紫杉醇，其商品名為TAXOTERE。其他的紫杉烷包括長春瑞濱和埃坡霉素類，例如埃坡霉素B和帕妥匹隆(patupilone)。
抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物包括式(I)的化合物或其藥學上的可接受鹽
R,為H、 d-C4烷基、d-C4鏈烯基、d-C4炔基或C3-do環(huán)烷基，其
為未取代的或取代的；
R2為H、 d-Cj烷基、d-Cj鏈烯基、CrC4炔基或C3-do環(huán)烷基，其
為未取代的或取代的；
R3為H、 -CF3、 -C2FS、 d-C4烷基、C廣C4鏈烯基、d-C4炔基、-CH2-Z，其中Z為H、國OH、 F、 Cl、 CH3 -CF3 -CH2C1、 -CH2F或-CH20H,
或
R2和R3與氮一起構成het環(huán)；
R4為d-Q6直鏈或支鏈的烷基、d-Cw鏈烯基、CrC16炔基或-C3-do 環(huán)烷基、-(CHO^Zp -(CH2)0_6芳基和-(CH2)o—6het，其中烷基、環(huán)烷基和苯基為未取代或取代的，
Zi為-N(Rs)-C(O)-d-d。烷基、-l^R+CXOMCH^wCVC 環(huán)烷基、 -N(R8)-C(0)-(CH2)。_6苯基、-N(R8)-C(OHCH2)i6het、 -C(O)-N(R9)(R10)、國C(O)-O-d-do烷基、國C(0)國0-(CH2)L6C3-C7環(huán)烷基、-C(0)-0-(CH2)o_6苯基、陽C(0)-0-(CH2)^het、 -O-C(O)d陽do烷基、-0-C(0)-(CH2)16C3-C7環(huán)
其中'.
其中烷基、-0-<:(0)畫(<:112)0-6苯基、-O-QOHCH^whet,其中烷基、環(huán)烷基和苯基為未取代或取代的；且
het為含有選自N、 0和S的l-4個雜原子的5至7元雜環(huán)，或包括至少一個含有選自N、 O和S的l、 2或3個雜原子的5至7元雜環(huán)的8到 12元稠環(huán)系統(tǒng)，所述的雜環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)在碳原子或氮原子上為未取代或取代的，
其中
Rs為H、 -CH3、 -CF3、 -CH2OH或隱CH2C1;
R9和Rn)各自獨立地為H、 d-d烷基、CVC7環(huán)烷基、-(CHdwCrC 環(huán)烷基、-(<:112)()-6苯基，其中烷基、環(huán)烷基和苯基為未取代或取代的，或 R9和Rie與氮一起構成het;
Rs為H、 C廣do烷基、芳基、苯基、OC7環(huán)烷基、(CH2)16C3C7環(huán) 烷基、-d-do烷基芳基、-(CH2)。_6CrC7環(huán)烷基-(CH2)。_6苯基、 -(CH2)。.4CH-((CH2)L4苯基)2、 -( 12)。.6 1(苯基)2、-茚滿基、-C(O)畫d-d。
坑基、-<:(0)-(<:112)1.6(:3-<:7畫環(huán)坑基、-c(o)-(ch2)0_6笨基、-(ch2)0—6c(o)-
苯基、-(CH2)0—6het、 -QOHCH^het,或
Rs為氨基酸殘基，其中烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基為未取代或取代的；且
U為式(II)所示
<formula>complex formula see original document page 12</formula>
其中
n為0-5;
X為-CH或N;
Ra和Rb獨立地為O、 S或N原子或QrC8烷基，其中烷基鏈中的一個或多個碳原子可被選自O、 S或N的雜原子替換，并且所述的烷基可以是未取代或取代的； Rd選自
(a) -Re - Q - (Rf)p(Rg)q;或
(b) Ar廣D-Ar2，其中
p和q獨立的為0或l;
Re為d-C8烷基或亞烷基，以及
Re可以為取代或未取代的；
Q為N、 O、 S、 S(0)或S(0)2;
和Ar2為取代或未取代的芳基或het;
Rf和Rg各自獨立地為H、 -C廣do烷基、C廣do烷基芳基、-OH、 -O畫CrQo烷基、-(CH2)。_6C3-C7環(huán)烷基、-0-(CH2)。.6芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CH2)L6het 、 -(HCH^whet 、 -ORu 、 -C(O)-Rn 、 -C(0)-N(R )(R12)、-翠u)(Ru) 、 -S-Ru 、國S(O)-Ru 、 -S(0)2-R 、 -S(0)2-NRuRu、 -NRn-S(0)rR12、 S-CrC1()烷基、芳基國C廣Q烷基、 het-CrCr烷基，其中烷基、環(huán)烷基、het和芳基為取代或未取代的， -S02-CrC2烷基、-802-<:1-(:2烷基苯基、-0-CrC4烷基或
Rg和Rf構成選自het或芳基的環(huán)；
D為-CO-、 -C(0)-d-C7亞烷基或亞芳基、-CF2-、 -O-、 -S(O)"其中 r為0-2， 1，3-二氧戊環(huán)或d-C7烷基-OH，其中烷基、亞烷基或亞芳基可
以是未取代的或被一個或多個鹵素、oh、 -0《1-(:6烷基、-8-<:1-<:6烷基或
-CF3取代，或
D為-N(Rh)，其中Rh為H、 d-C7烷基(取代或未取代的)、芳基、 -0(d-C7環(huán)烷基)(取代或未取代的)、C(O)-d-do烷基、C(O)-Q-do烷基 -芳基、C-O畫ddo烷基、CO-C0-C10烷基陽芳基或S02-C廣do-烷基、 SO;r(C。-do-烷基芳基)；
Rc為H，或者
Rc和Rd可以一起構成環(huán)烷基或het,其中如果Rd和Rc構成環(huán)烷基或het，則Rs在C或N原子處與所構成的環(huán)相連；
R6、 R7、 R、和R、各自獨立地為H、 -d-d。烷基、-C廣do烷氧基、芳基-d-do烷氧基、-OH、 -0-CrC1()烷基、-(CH2)。.6C3-C7環(huán)烷基、 -O-(CH2)0.6芳基、苯基、-(CH2)L6het、 -(MCH^whd -OR 、 -C(O)-R"、 -C(O)畫翠u)(Ru) 、 -N(R )(R12) 、 -S-R 、 -S(O)-Ru 、 -S(0)2-Ru 、 -S(0)2-NRuRi2、 -NRirS(0)2-R12，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代或取代的；且
R6、 R7、 R，6和R，7可以聯(lián)合構成環(huán)系統(tǒng)；其中
Rn和Ri2獨立地為H、烷基、-(CH2)。.6C3-C7環(huán)烷基、
-(CH2)。.6(CH)(m(芳基)m、 -C(O)-C廣do烷基、-CXOXCH^^QrC 環(huán)烷基、 -C(O)-O-(CH2)0.6芳基、國C(0)-(CH2V60-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0.6芳基、 -C(0)-(CH2)o_6芳基、-CXOHCBy^het 、 -C(S)-CVd()烷基、 -C(S)-(CH2)L6C3-C7環(huán)烷基、-C(S)-O-(CH2)0.6芳基、-(:(8)-(012)0_60-芴基、 -C(S)-NH-(CH2V6芳基、-(:(8)-((:112)0.6芳基、-CXSHCH^^het,其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代或取代的；或者
Rii和Ri2是幫助該分子通過細胞膜轉運的取代基，或
Rii和Ri2與氮原子一起構成het，
其中
Ru和R12的烷基取代基可以是未取代的或被一個或多個選自CrC10 烷基、卣素、OH、 -0-<:1-<:6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3的取代基所取代； Rn和R12的,皮取代的環(huán)烷基取代基是被一個或多個選自CVdo鏈烯
烴、d-C6烷基、卣素、oh、 -0-<:1-(:6烷基、-s-c1-c6烷基或-CF3的取代
基取代；以及
Rn和R12的4皮取代的苯基或芳基是被一個或多個選自鹵素、羥基、 d-C4烷基、d-C4烷氧基、硝基、-CN、 -o-c(o)-crc4烷基和-C(0)-0-C廣C4 芳基的取代基取代。
除非有其他說明，上下文中使用的通用術語在本文內(nèi)容的背景內(nèi)優(yōu)選具有以下的含義
"芳基"為具有6-14個碳原子的芳香基團，其可以是稠合或非稠合的，并且其是未取代的或被1個或多個、優(yōu)選1或2個取代基取代，其中所述取代基如下所述。優(yōu)選的"芳基"為苯基、萘基或茚滿基。
"Het"是指雜芳基和雜環(huán)，以及包含芳香和非芳香雜環(huán)的稠環(huán)。"Het" 為含有1-4個選自N、 0和S的雜原子的5至7元雜環(huán)，或包括至少一個含有選自N、 O和S的l、 2或3個雜原子的5至7元雜環(huán)的8到12元稠環(huán)系統(tǒng)。合適的het取代基包括未取代或取代的吡咯烷基、四氫^^喃基、四氫硫代呋喃基、哌t基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎琳基、1，3-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧雜硫雜環(huán)庚烷、呋喃基、噢哈基、吡咯、吡唑、三唑、1，2，3-三唑、四唑基、？悉二唑、嚷哈、咪唑、吡咯烷、吡咯酮、漆唑、t懲峻、吡咬、嗜咬、異5惡哇基、吡-秦、會啉、異喹啉、吡吱并吡，秦、吡唑并吡咬、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并硫代呋喃、苯并吲哚、苯并嗜、唑、吡咯并會啉等。所述het取代基為未取代的或在碳原子上被卣素，尤其是氟或氯；羥基；d-C4烷基例如甲基和乙基；Q-C4烷氧基，尤其是曱氧基和乙氧基；硝基；-0-C(0)-CrC4烷基或-C(0)-0-d-C4烷基所取代；或在氮原子上被d-C4烷基，尤其是甲基或
乙基；-0-<:(0)-<:1-<:4烷基或-(:(0)-0-(:1-(:4烷基，例如甲酯基或乙酯基所取代。
當2個取代基與其通常結合的氮形成het時，應當理解，所得到的雜
環(huán)為含氮的環(huán)，例如氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、
吡咯、吡峻、塞峻、巧悉峻、吡咬、嘧咬、異巧悉峻基等。
鹵素為氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。
除非另有說明，"烷基"包括直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支鏈戊基、正己基和支鏈己基等。
"環(huán)烷基，，表示具有3-8個環(huán)碳原子的C3-d。環(huán)烷基，可以是例如環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)庚基。所述環(huán)烷基可以是未取代的或被任何下述取代基取代，優(yōu)選卣素、羥基或d-C4烷基例如曱基。
氨基酸殘基包括標準的氨基酸殘基，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸的殘基。氨基酸殘基同樣包括非常見側鏈和經(jīng)修飾的氨基酸。非常見和經(jīng)修飾的氨基酸對于本領域技術人員來說是已
知的[參見命J:ft口 Fields, Tiam和Barany， Synthetic Peptides A Users Guide, University of Wisconsin Biochemistry Center,第3章，(1992)，包括氨基酸如4-羥基脯氨酸、5-鞋基賴氨酸、鎖鏈素、P-丙氨酸、ct-、 Y-和(3-氨基丁酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、2-或3-氨基脂肪酸、6-氨基己酸、2-或3-氨基異丁酸、2，3-二氨基丙酸、二苯基丙氨酸、羥脯氨酸等。如果氨基酸殘基的側鏈含有可衍生的基團，例如COOH、 -OH或氨基，所述側鏈可以通過與該衍生基團反應的取代基衍生化。例如，酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸、或具有羥基取代側鏈的氨基酸如絲氨酸或蘇氨酸可以
被衍生化形成酯，或氨基側鏈可以形成酰胺或烷基氨基衍生物。特別的是，所述衍生物可以是有助于通過細胞膜轉運的取代基。此外氨基酸殘基中的任何羧酸基團例如a-羧基，可以通過上述的方式衍生為酯或酰胺。
有助于分子穿過細胞膜轉運的取代基對于藥物化學領域的技術人員是已知的。參見例如Gangewar等人，Dn/gi^ 7Vw/"y，一Vo1. 2， 148-155 (1997) 頁；和Bundgaard與Moss， i^"r附fl/ M， Vol. 7， 885頁(1990)。通常這類取代基為親脂取代基。這些親脂取代基包括飽和的、單不飽和的、多不飽和的CVC3o烷基，包括被亞甲基中斷的多烯、苯基、被l個或2個d-Cs烷基取代的苯基、Cs-C9環(huán)烷基、被l個或2個d-C8烷基取代的C5-Q環(huán)烷基、-&-苯基、苯環(huán)上被l個或2個CrCs烷基取代的-Xr苯基、XrCs-Cg 環(huán)烷基、被1個或2個d-Cs烷基取代的X廣Cs-C9環(huán)烷基，其中XI為d-C24 烷基，其為飽和、單不飽和或多不飽和的并且可以是直鏈或支鏈。
未取代是指氫是唯一的取代基。
任何上文定義的芳基、het、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基團可以是未取代的或獨立地被最多4個、優(yōu)選l、 2或3個選自下述的取代基所取代卣素，如氯或溴；羥基；低級烷基，如d-C3低級烷基；被本文定義的任何取代基所取代的低級烷基；低級鏈烯基；低級炔基；低級烷?；?；烷氧基，例如甲氧基；芳基例如苯基或千基；取代的芳基，如氟代苯基或曱氧基苯基；氨基；單或二取代的氨基；氨基低級烷基，例如二甲基氨基；乙酰氨基；氨基低級坑氧基，例如乙氧基氨基；硝基；氰基；氰基低級烷基；羧基；酯化的羧基，例如低級烷氧基羰基，如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或異丙氧基羰基；烷?；?；苯曱?；?；氨基甲?；?；N-單或N，N-二取代氨基甲酰基；氨基曱酸酯；烷基氨基甲酸酯；脒基；胍基；尿素；脲基；巰基；磺基；低級烷硫基；磺酰氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯；低級烷硫基例如甲硫基；磺酰氨基；被取代的或未取代的磺酰胺，例如苯磺酰胺；取代或未取代的磺酸酯，例如氯代苯磺酸酯；低級烷基亞磺?；?；苯基亞磺酰基；苯基-低級烷基亞磺?；煌榛交鶃喕酋；?；低級烷基磺酰基；M ?；?；苯基-低級烷基磺?；?；烷基苯基磺酰基；卣代低級烷硫基；卣代低級烷基磺?；缬绕涫侨鷷趸酋；混Ⅴ；?-P(=0)(OH)2);羥基-低級烷氧基磷?；蚨图壨檠趸柞；?；被取代的脲，例如3-三氟甲基-苯基脲；氨基曱酸烷基酯或氨基曱酸酯，例如乙基-7V-苯基-氨基甲酸酯或 -NR4R5，其中
Rt和Rs可以相同或不同，獨立地為H;低級烷基，例如甲基、乙基或丙基，或
R4和Rs與N原子一起構成含有1-4個氮原子、氧原子或硫原子的3 至8元雜環(huán)，例如哌，秦基、吡噪基、低級烷基-哌嗪基、吡咬基、吲味基、噻吩基、噻唑基、n-曱基派，秦基、苯并噻吩基、吡咯烷基、哌啶子基或咪唑基，其中所述雜環(huán)可以被本文所定義的任何取代基所取代。
上述提到的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基團可以優(yōu)選地被鹵素、羰基、硫醇、S(O)、 S(02)、 -OH、 -SH、 -OCH3、 -SCH3、 -CN、 -SCN或硝基取代。在化合物、鹽、藥用制劑、疾病等使用復數(shù)形式時，還意欲包括單個的化合物和鹽等。
對于本領域:R術人員來說顯而易見，本發(fā)明的化合物可以以鹽的形式存在，特別是酸加成鹽或堿加成鹽。當化合物可以以鹽形式存在時，這類鹽形式包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。盡管任何鹽形式都可以用于化學操作如純化步驟中，但只有藥學上可接受的鹽才用于藥物產(chǎn)品。
在適當?shù)臅r候，藥學上可接受的鹽包括藥學上可接受的堿加成鹽和酸
加成鹽，例如，金屬鹽如堿金屬和堿土金屬鹽；銨鹽；有機胺加成鹽；氨基酸加成鹽以及磺酸鹽類。酸加成鹽包括無機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；以及有機酸加成鹽，例如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乳酸鹽。金屬鹽的例子是堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鎂鹽和鈣鹽；鋁鹽和鋅鹽。銨鹽的例子是銨鹽和四甲基銨鹽。有機胺加成鹽的例子是嗎啉和哌啶的鹽。氨基酸加成鹽的例子是甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和賴氨酸的鹽?；撬猁} 類包括甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽。
考慮到游離形式的化合物和其鹽形式之間的密切關系，所述鹽形式包括那些可以在例如化合物、互變異構體或互變異構體混合物及其鹽的純化或鑒別中用作中間體的鹽類，如果沒有特別說明，在適宜的和有利的情況下，任何上下文中所述的化合物、特別是式(I)的化合物應當理解為還涉及這些化合物、特別是式(I)化合物相應的互變異構體、其互變異構體的混合物或任:何它們的鹽。
任何不對稱碳原子可以以(及)-、(5)-或(及，5>構型存在，優(yōu)選為(及)-或(5)-構型。如果可能的話，環(huán)上具有飽和鍵的原子的取代基可以為順(-Z-)或反 (-E-)式。因此，化合物可以以異構體混合物形式存在，或優(yōu)選為純的異構體形式，優(yōu)選為對映異構體-純的非對映異構體或純對映異構體。
在式(I)范圍內(nèi)的化合物及其制備方法公開于2005年10月20日出版的 WO 05/097791,其整體引入本申請作為參考。在式(I)范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物為式(III)的iV-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3^吡啶-1-基-
乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺:<formula>formula see original document page 19</formula>
其他抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物包括式(IV)的化合物:<formula>formula see original document page 19</formula>
R2為H、 d-C4烷基，其為未取代的或被一個或多個選自囟素、-OH、 -SH、 -OCH3、 -SCH3、 -CN、 -SCN和硝基的取代基所取代；
R3為H、 -CF3、 -C2F5、 -CH2-Z，其中Z為H、 -OH、 F、 Cl、 -CH3、 ■CF3、 -CH2C1、 -CH2F或-CH20H，或
R2和R3與氮一起構成C3-C6雜脂肪環(huán)；
R4為CrC16直鏈烷基、C3-C1()支鏈烷基、-(CH2)。.6C3-C7環(huán)烷基、 -(CH2)L6Zp -(CH2)G.6苯基和-(CH2V6het，其中烷基、環(huán)烷基和苯基取代基為未取代或取代的，
為-N(R9)曙C(0)-d-do烷基、國N(R9)-C(0)-(CH2)L6C3-C7環(huán)烷基、 -N(R9)-C(OHCH2)o_6苯基、-l^R+QOHCH^shet, -C(O)-N(Rkj)(Ru)、 -C(O)-O畫d-do烷基、-CXOhO^CH^wCVC^i^:^!^ -C(O)-O-(CH2)0.6苯
其中 Ri為H;
其中基、-C(0)-0-(CH2)16het、 -O畫C(O)-C廣do烷基、-0-C(0)-(CH2)16C3-C7 環(huán)烷基、-0-<:(0)-(012)0_6苯基、-O-CXOHCHO^het,其中所述烷基、環(huán)
烷基和苯基取代基為未取代或取代的，
其中
R9為H、 -CH3、 -CF3、 CH2OH或CH2C1;
Rw和Rn各自獨立的為H、 d-C4烷基、CVC7環(huán)烷基、-(CH^^CVCV 環(huán)烷基、-(0!12)。_6苯基，其中所述烷基、環(huán)烷基和苯基取代基為未取代或取代的，或
R10和Ru與氮一起構成het;
het為含有選自N、 O和S的l、 2或3個雜原子的5-至7-元雜環(huán)或包括至少一個含有選自N、 O和S的l、 2或3個雜原子的5至7元雜環(huán)的8 或12元稠環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)為未取代的或在碳原子上凈皮囟素、羥基、d-C4烷基、d-Ct烷氧基、硝基、-O-QCO-d-Ct烷基或 -C(0)-0-d-C4烷基取代，或在氮原子上被d-C4烷基、-O-CXO^d-Ct烷基或-C(0)-0-CVC4烷基取代；
X為CH或N;
Rs為H、 c廣do烷基、<:3-<:7環(huán)烷基、-(012)1_6(:3-<:7環(huán)烷基、-c廣do 烷基-芳基、-(<:112)()-6(:3-<:7環(huán)烷基-(012)()-6苯基、-(CEywCH-acH""苯基)2、 -( 12)().6(:11(苯基)2、 -c(o)-c廣do烷基、-c(OHCH2)L6C3國C7環(huán)烷基、
-C(0)-(CH2V6苯基、畫(CH2)^het、 -CXOHCH^^het,或
Rs為氨基酸殘基，其中烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基為未取代或取代的；
R6為H、甲基、乙基、-CF3、 -CH2OH或誦CH2C1，或 Rs和R6與氮原子一起構成het;
R7和Rs相對于環(huán)上l位的?；〈鶠轫樖?，其各自獨立地選自H、 -d畫do烷基、-OH、 -O-d-do烷基、-(CH2)0.6C3-C7環(huán)烷基、-O-(CH2)0_6 芳基、苯基、-(CH^^heL -CKCHO^he" -N(R12)(R13)、 -S-R12、 -S(0)-R12、 -S(0)2-R12，-S(0)2-NR12R13，其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基取代基為未取代或取代的，其中
Ri2和Ri3獨立地為H、 CrC1()烷基、-(CH2)。_6C3-C7環(huán)烷基、 -( 12)。.6(<:11)()-1(芳基)1-2、誦C(O)-d-Cu)烷基、國c(0)誦(CH2V6CrC7環(huán)烷基、
-c(o)畫o陽(ch2)0.6芳基、-<:(0)-(<:112)0_60畫芴基、-c(o)-nh-(ch2)。_6芳基、
-C(O)-(CH2)0_6芳基、-QOHCH^^het,其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基取代基為未取代或取代的；或是有助于分子通過細胞膜轉運的取代基，或
Ri2和Ri3與氮一起構成het;且
芳基為未取代或取代的苯基或萘基；
n為0、 1或2;
被取代的烷基取代基是被一個或多個選自雙鍵、離素、OH、 -O-d-Q
烷基、-8-<:1-<:6烷基和《卩3的取代基所取代；
被取代的環(huán)烷基取代基是被一個或多個選自雙鍵、d-C6烷基、鹵素、
oh、 -0-<:1-<:6烷基、-s-c1-c6烷基和-cf3的取代基所取代；且
被取代的苯基或芳基是被一個或多個選自囟素、羥基、d-C4烷基、
c廣C4烷氧基、硝基、-cn、 -0-(:(0)-(:1-<:4烷基和-€:(0)-0-<:1-<:4烷基的取代基所取代。
未取代是指氫為唯一的取代基。
囟素為氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。
除非另有說明，烷基取代基包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支鏈戊基、正己基和支鏈己基等。
環(huán)烷基取代基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在式(VIII)范圍內(nèi)的化合物及其制備方法公開于WO 04/005284,其整體引入本申請作為參考。
在任何引用上面給出的專利申請的情況下，關于化合物的主題整體引入本申請作為參考。同樣也包括其中公開的它們的藥學上可接受的鹽、相應的外消旋物、非對映異構體、對映異構體、互變異構體，以及(如果存在
的話)上述公開化合物的相應晶態(tài)修飾產(chǎn)物，例如溶劑化物、7K合物和多晶形物。在本發(fā)明的組合產(chǎn)品中用作活性成分的化合物可以分別按照所引用文件中描述的方法進行制備和給藥。在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有超過上述的2 種單獨活性成分的組合，即，本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合產(chǎn)品可以包括三種或更多的活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的特別發(fā)現(xiàn)，提供了
1. 藥物組合產(chǎn)品，包括
a) 抑制Smac蛋白與IAP結合的式(I)或式(IV)的化合物；以及
b) 至少一種紫杉烷。
2. 在有需要的患者中治療或預防增殖性疾病的方法，包括向所述患者例如同時或先后地聯(lián)合給予治療有效量的抑制Smac蛋白和IAP結合的式 (I)或(VIII)的化合物和紫杉烷。增殖性疾病的例子包括如腫瘤、白血病和
3. 如上述1)中定義的藥物組合產(chǎn)品，其用于如上述2)中定義的方法。
4. 如上迷1)中定義的藥物組合產(chǎn)品，用于制備在上述2)中定義的方法中使用的藥物。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品在上文所述方法中的用途可以在依照下述方法的動物和臨床試驗中證明。
現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品具有治療性質(zhì)，這使得其在增殖性疾病的治療中特別有用。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療增殖性疾病的方法，該方法包括向需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的抑制Smac蛋白和IAP結合的化合物與紫杉烷或其藥學上可接受的鹽或前藥的組合產(chǎn)品。
在另一個實施方案中，抑制Smac蛋白和IAP結合的化合物選自上述的式(I)或(IV)的化合物。
優(yōu)選的，本發(fā)明提供了治療患有增殖性疾病的哺乳動物、尤其是人類的方法，該方法包括向需要該治療的哺乳動物施用抑制量的抑制Smac蛋白和IAP結合的化合物與紫杉烷或其藥學上的可接受鹽的組合產(chǎn)品。
在本發(fā)明中，術語"治療，，包括預防性的治療以及治愈性的或疾病抑制性的治療，包括治療具有罹患疾病風險的或懷疑已經(jīng)罹患該疾病的患者以及確診的患者。該術語還包括對所述疾病延遲逸艮的治療。
術語"治愈性的"在本文中表示在治療包括增殖性疾病在內(nèi)的正在發(fā) 作的疾病中有效。
術語"預防性的"表示預防包括增殖性疾病在內(nèi)的疾病的發(fā)作或復發(fā)。術語"延遲進展，，在本文中表示向處于所治療疾病的前期或早期的患者施用活性化合物，其中所述患者例如4皮診斷為預先形成了相應疾病，或所述患者例如處于內(nèi)科治療期間或處于意外事故所致的狀態(tài)下，在該狀態(tài) 下可能發(fā)展成相應疾病。
這種不可預知范圍的特點表明，使用抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品，對于制備治療增殖性疾病的藥物具有特別的意義。
為了證明抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品特別適用于治療增殖性疾病，并且具有良好的治療限和其他優(yōu)點，可以按本領域技術人員已知的方法進行臨床試驗。
A. 聯(lián)合治療一種組合產(chǎn)品，包括
(a) 紫杉烷；以及
(b) IAP抑制劑，其中活性成分以游離形式或藥學上可接受的鹽的形式存在；以及任選地至少一種藥學上可接受的載體，
在下文中稱為本發(fā)明組合產(chǎn)品。
合適的臨床研究是，例如在增殖性疾病患者中的開放標簽、按比例增加劑量的研究。這類研究證明了特別是本發(fā)明組合產(chǎn)品的協(xié)同效應?？梢?直接從本領域技術人員已知的所述研究的結果中確定有益的效應。這類研究特別適用于比較使用活性成分的單一治療和本發(fā)明組合產(chǎn)品的療效，優(yōu) 選的劑量為將藥物(a)按比例增加，直至最大耐受劑量；并且
將藥物(b)按固定劑量給藥。
或者，將成分(a)按固定劑量給藥，而按比例增加成分(b)的劑量。每名患者每天或間斷性地接受成分(a)。該研究中的療效可以通過每6周一次的癥狀得分評估，在例如12、 18或24周后確定。
與只應用本發(fā)明組合產(chǎn)品中所用的一種藥物活性成分的單一治療相比，本發(fā)明組合產(chǎn)品的給藥不僅導致有益的效果，例如減輕、延遲或抑制所述癥狀的協(xié)同療效，還導致更令人驚訝的有益效果，例如副作用更少、生活質(zhì)量提高或發(fā)病率下降等。
另一種益處是可以使用更低劑量的本發(fā)明組合產(chǎn)品的活性成分，例如所需劑量不僅通常更小，而且施用頻率更低，它可以減少副作用的發(fā)生或降低副作用的嚴重程度，這與所治療患者的需求相符。
本文所用的術語"聯(lián)合給藥"或"組合給藥"等是指包括向單個患者施用所選擇的治療劑，并且意圖包括其中藥物不需要通過同一途徑給藥或同時給藥的治療方案。
本發(fā)明的目的之一是提供藥物組合物，其包含針對或預防增殖性疾病治療有效的一定量的本發(fā)明組合產(chǎn)品。在所述組合物中，藥物(a)和(b)可以以單個組合的單位劑型或以2個單獨的單位劑型同時、先后或分開施用。所述單位劑型也可為固定組合。
按照本發(fā)明，用于單獨給藥的藥物(a)和(b)或用于以固定組合給藥的藥物組合物，即包含至少2種組合成分(a)和(b)的單一制劑組合物，可以通過本身已知的方法制備，它是適于向哺乳動物(溫血動物)包括人類進行胃腸內(nèi)如口服或直腸方式或胃腸外給藥的組合物，該組合物包括治療有效量的至少一種如上所述單獨的藥物活性的組合成分，或者與一種或多種特別適于胃腸內(nèi)或胃腸外施用的藥學上可接受載體或稀釋劑組合的藥物活性的組合成分。
合適的藥物組合物包括例如從約0.1%至約99.9%、優(yōu)選從約1%至約 60%的活性成分。用于胃腸內(nèi)和胃腸外給藥的聯(lián)合治療的藥物制劑是，例如以單位劑量的形式如糖衣片劑、片劑、膠嚢劑或栓劑或安瓿劑的制劑。如果沒有另外說明，通過本身已知的方法包括常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干的過程來制備這些制劑。應當理解，每種劑型中單個劑量所包含的組合成分的單位含量本身并不需要達到有效量，因為通過施用多個劑量單位可以達到所需的有效量。
特別的，治療有效量的本發(fā)明組合產(chǎn)品的各組合成分可以同時、先后或以任何順序給藥，所述組分可以分開或按固定組合進行給藥。例如，本
發(fā)明所述的預防或治療增殖性疾病的方法可以包括
(i) 施用游離形式或藥學上可接受的鹽形式的第一藥物(a);以及
(ii) 施用游離形式或藥學上可接受的鹽形式的藥物(b)，這類施用是按照共同的治療有效量、優(yōu)選協(xié)同的有效量，例如每天或
間斷性地以對應于本文所述量的劑量進行同時、先后或以任何順序給藥。本發(fā)明組合產(chǎn)品的各組分在治療期間可以在不同時間下單獨給藥或以多次劑量或單次劑量的組合形式同時給藥。而且，術語"給藥"同樣包括在體內(nèi)可以轉化為所迷組分的組分前藥的給藥。因此本發(fā)明應當理解為包括所有這類同時或交替治療的給藥方案，應當相應地解釋術語"給藥"。
本文所用的術語"組合制劑"定義了特別是"包括幾部分的藥盒"，其含義為如上所定義的組合成分(a)和(b)可以獨立地給藥或通過采用其中組合成分(a)和(b)的量有區(qū)別的不同固定組合進行給藥，即，同時或在不同時間點給藥。所述藥盒的各部分可以例如同時或按時間錯開給藥，即，在不同的時間點并按照相同或不同的時間間隔進行給藥。在組合制劑中施用的成分(a)和成分(b)的總量比例可以變化，例如，以應付所治療患者的亞群體或單個患者的需要。
本發(fā)明組合產(chǎn)品中所用各組分的有效劑量可以根據(jù)所使用的特定化合物或藥物組合物、給藥模式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴重程度而變化。因此，本發(fā)明組合產(chǎn)品的給藥方案根據(jù)包括給藥途徑和患者的腎功能與肝功能等在內(nèi)的多種因素進行選擇。臨床醫(yī)生或內(nèi)科普通技術人員可以容易地確定和給出減輕、抑制或阻止病癥進展所需的單個活性成分的有效量。使活性成分達到有效濃度的范圍而不產(chǎn)生毒性的最佳精確度需要基于活性成分的靶點利用度的動力學的給藥方案。
當然，藥物(a)或(b)的日劑量根據(jù)多種因素例如所選擇的化合物、特定的治療病癥以及所期望的效果而有所不同。但是一般來說，作為單次劑量或分份劑量給藥時，藥物(a)按日劑量約0.03-5mg/kg/天、特別是0.1-5mg/kg/ 天、例如0.1-2.5mg/kg/天給藥，可以獲得滿意的結果。藥物(a)和(b)可通過任何常規(guī)途徑進行給藥，特別是胃腸內(nèi)如口服給藥，例如以片劑、膠嚢劑、飲液的形式；或胃腸外給藥，例如以注射液或混懸液的形式。適合于口服給藥的單位劑量形式包含約0.02-50mg、通常為0.1-30mg的活性成分，例如藥物(a)或(b)，以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體。
成分(b)可以以日劑量為0.5-1000mg對人給藥。用于口服的合適單位劑量包括約0.1-500 mg活性成分以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或栽體。
本發(fā)明的藥物組合產(chǎn)品的施用不僅能夠導致有益的效果如協(xié)同療效，例如抑制造血干細胞的不受控的增殖，或減緩白血病如慢性髓樣白血病 (CML)、急性淋巴性白血病(ALL)或急性髓樣白血病(AML)的進展或腫瘤的生長，還能產(chǎn)生其他令人驚訝的有益效果，例如與本發(fā)明組合產(chǎn)品中采用的只有一種藥物活性成分的單一治療相比，副作用更少、生活質(zhì)量提高或發(fā)病率下降。
另一種益處是可以使用更低劑量的本發(fā)明組合產(chǎn)品的活性成分，例如所需劑量不僅通常更小，而且施用頻率更低，或者可以用于減少副作用的發(fā)生。這與所治療患者的希望和需求相符。
抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品可以獨立地或與一種或多種藥學上可接受的栽體以及任選的一種或多種常規(guī)藥物輔劑組合，并以例如片劑、膠嚢劑、飲液的形式等通過胃腸內(nèi)如口服給藥，或以例如無菌注射液或混懸液的形式通過胃腸外如腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。胃腸外和胃腸內(nèi)的組合物可通過常規(guī)方法制備。
抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品在所迷病癥中可單獨使用或與至少一種其他藥物活性化合物聯(lián)用。這些活性化合物可以組合在同一藥物制劑中，或者采取組合制劑"包括幾部分的藥盒"的形
式，可以獨立地給藥或通過采用其中組合成分(a)和(b)的量有區(qū)別的不同固定組合進行給藥，即，同時或在不同時間點給藥。所述藥盒的各部分可以例如同時或按時間錯開給藥，后者是指所述藥盒的任何部分在不同的時間點并按照相同或不同的時間間隔進行給藥。可用于與抑制Smac蛋白與IAP 結合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品進行組合的化合物非限制性的例子包括細胞毒的化療藥物，例如胞嘧啶阿糖核苷、柔紅霉素、多柔比星、環(huán)磷酰胺、VP-16或伊馬替尼等。而且，抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品可以與其他信號轉導抑制劑或其他癌基因靶向的藥物相組合，預期獲得顯著的協(xié)同效應。
本發(fā)明組合產(chǎn)品可以為組合制劑或藥物組合物。
而且，本發(fā)明涉及治療具有增殖性疾病的溫血動物的方法，所述方法包括向該動物施用能有效治療該增殖性疾病的一定量的本發(fā)明組合產(chǎn)品。
此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合產(chǎn)品在治療增殖性疾病和制備治療增殖性疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明進一步提供了一種商品包裝，其包括作為活性成分的本發(fā)明組合產(chǎn)品，以及用于治療增殖性疾病或延遲其進展的同時、分開或先后給藥的說明書。
代表本發(fā)明優(yōu)選的實施方案的組合產(chǎn)品包括
化合物I和紫杉醇；
化合物IV和紫杉醇；
化合物I和多西紫杉醇；以及
化合物IV和多西紫杉醇。在其他方面，本發(fā)明提供了
組合產(chǎn)品，其包括
(a)本發(fā)明組合產(chǎn)品，其中活性成分在各種情況下以游離形式或藥學上可接受的鹽形式或其任何水合物的形式存在；以及任選的
(b)至少一種藥學上可接受的載體，用于同時、分開或先后施
用；
藥物組合物，其包括
(a) 對增殖性疾病治療有效的一定量的本發(fā)明組合產(chǎn)品；以及
(b) 至少一種藥學上可接受的載體；
本發(fā)明組合產(chǎn)品在治療增殖性疾病中的應用；
本發(fā)明組合產(chǎn)品在制備治療增殖性疾病的藥物中的應用；
本發(fā)明組合產(chǎn)品的應用，其中抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物為式(I)的化合物；以及
本發(fā)明組合產(chǎn)品的應用，其中抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物為式(IV)的化合物。
具體而言，本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品，其包括
(a) 紫杉烷，以及
(b) 抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物。此外，本發(fā)明特別涉及組合制劑，其包括
(a) —種或多種單位劑量形式的紫杉烷，以及
(b) —種或多種單位劑量形式的抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物。
而且，本發(fā)明特別涉及組合產(chǎn)品在制備治療增殖性疾病的藥物中的應用，該組合產(chǎn)品包括
(a) 紫杉烷，以及
(b) 抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物。 B. 所治療的疾病
術語"增殖性疾病"包括但不限于腫瘤、銀屑病、再狹窄、硬皮病 (sclerodermitis)和纖維化。
術語骨髓惡性腫瘤特別是指白血病，特別是那些表達Bcr-Abl、 c-Kit 或HDAC的疾病(或那些依賴Bcr-Abl、 c-Kit或HDAC的疾病)，包括但不限于CML和ALL,特別是費城染色體陽性的急性淋巴性白血病 (Ph+ALL)以及抗伊馬替尼的白血病。特別優(yōu)選的是本發(fā)明組合產(chǎn)品在白血病例如CML、 ALL或AML中的應用。最優(yōu)選的是用于抗伊馬替尼(商品名為Gleevec)的疾病。
術語"實體瘤疾病"特別是指卵巢癌、乳腺癌、結腸癌和一般的胃腸道癌、子宮頸癌、肺癌，例如小細胞肺癌和非小細胞肺癌，頭頸癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西氏肉瘤。
因此，抑制所述蛋白激酶的活性、特別是上下文中所述的酪氨酸蛋白激酶活性的本發(fā)明組合產(chǎn)品可以用于治療蛋白激酶依賴的疾病。蛋白激酶依賴的疾病特別是增殖性疾病，優(yōu)選良性的或特別是惡性的腫瘤，例如腎、腦、肝、腎上腺、膀胱、乳腺、胃部(尤其是胃腫瘤)、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰腺、肺(尤其是SCLC)、陰道或甲狀腺的腫瘤、肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、膠質(zhì)母細胞瘤和多種頭頸部的腫瘤以及白血?。挥绕涫墙Y腸癌或結直腸癌，或頭頸部的腫瘤、表皮增殖過度尤其是4艮屑病、前列腺增生、瘤形成，特別是上皮性的瘤形成，優(yōu)選乳癌或白血病。它們能夠導致腫瘤退化，防止腫瘤轉移形成以及轉移灶(微轉移灶)生長。此外，它們可以用于表皮增殖過度，例如4艮屑病；前列腺增生；和治療瘤形成、特別是上皮特征的瘤形成，例如乳癌。還能夠使用本發(fā)明的組合產(chǎn)品治療一些免疫系統(tǒng)疾病，或特別是涉及酪氨酸蛋白激酶的免疫疾??；此外，本發(fā)明的組合產(chǎn)品還可以用于治療中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中信號轉導涉及至少一種酪氨酸蛋白激酶、尤其選自特別提及的那些蛋白激酶。
在CML中，造血干細胞(HSC)的相互平衡的染色體易位產(chǎn)生Bcr-Abl 雜交基因。后者編碼癌基因Bcr-Abl的融合蛋白。而Abl編碼緊密調(diào)控的蛋白酪氨酸激酶，其在調(diào)控細胞增殖、粘附和凋亡中起基礎的作用，Bcr-Abl 融合基因編碼組成性激活的激酶，其轉化HSC產(chǎn)生表現(xiàn)為失調(diào)的克隆增殖的表型，降低粘附骨髓間質(zhì)的能力和減少響應于突變刺激的細胞凋亡，這使之能夠累積更多的惡性轉化。生成的粒細胞不能發(fā)育成成熟的淋巴細胞并釋放到循環(huán)中，導致成熟細胞減少，增加對感染的敏感性。Bcr-Abl的 ATP-竟爭性抑制劑被描述為阻止激酶的有絲分裂激活和抗細胞凋亡途徑 (例如P-3激酶和STAT5)，導致Bcr-Abl表型的細胞死亡，從而提供了對CML的有效治療。因此，本發(fā)明的組合產(chǎn)品特別適合于治療與過表達相關的疾病，尤其是白血病如CML或ALL。
從本發(fā)明更廣泛的意義上說，增殖性疾病包括過度增殖病癥，例如白血病、增生、纖維化(尤其是肺纖維化，也包括其他類型的纖維化，例如腎纖維化)、血管發(fā)生、銀屑病、動脈粥樣硬化；以及血管平滑肌增生，例如狹窄或血管成形術后的再狹窄。另一方面，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以用于治療關節(jié)炎。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品也可以用于治療或預防纖維發(fā)生病癥，例如硬皮癥 (系統(tǒng)性硬化癥)；與蛋白積聚和淀粉樣蛋白形成有關的疾病，例如亨廷頓氏病；抑制丙肝病毒復制并治療丙肝病毒；治療與病毒感染有關的腫瘤，例如人乳頭瘤狀病毒；以及抑制依賴熱休克蛋白的病毒。
本發(fā)明組合產(chǎn)品首先抑制血管生長，因而對許多與血管發(fā)生失調(diào)有關的疾病是有效的，特別是由眼部新生血管形成引起的疾病，尤其是視網(wǎng)膜病變，例如糖尿病視網(wǎng)膜病變或年齡相關的黃斑變性；銀屑病；成血管細胞瘤例如血管瘤；腎小球膜細胞增殖病變，例如慢性或急性腎病，例如糖尿病腎病；惡性腎硬化癥、血栓性孩bfe管病綜合征或移植排斥；或者尤其是炎性腎病，例如腎小球腎炎，如系膜增殖性腎小球腎炎；溶血性尿毒癥；糖尿病腎病；高血壓腎硬化；粥樣斑；動脈再狹窄；自身免疫疾?。惶悄??。蛔訉m內(nèi)膜異位癥；久喘；和尤其是腫瘤病(實體瘤，還有白血病和其他血液學惡性胂瘤)，例如尤其是乳腺癌、結腸癌、肺癌(尤其是小細胞肺癌)、前列腺癌或卡波西肉瘤。本發(fā)明的組合產(chǎn)品抑制腫瘤的生長，特別適合預防腫瘤轉移傳播和微小轉移灶的生長。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以特別是用于治療
(i)乳腺腫瘤；表皮樣瘤例如表皮樣頭和/或頸部腫瘤或口腔腫瘤；肺腫瘤如小細胞或非小細胞肺腫瘤；胃腸道肺瘤如結直腸腫瘤；或生殖泌尿道腫瘤如前列腺腫瘤，特別是激素抗拒的前列腺腫瘤；
(ii) 抗拒其他化療藥物治療的增殖性疾??；或
(iii) 由于多藥抗藥性而抗拒其他化療藥物治療的腫瘤。
實施例1
多西紫杉醇與式(III)化合物的組合在卵巢癌細胞系SKOV3中導致了顯著的體外協(xié)同作用。

圖1說明了單獨施用式(III)化合物(最底部的一行)、單獨施用多西紫杉醇(最左邊的一列)以及兩種試劑在一定劑量范圍之內(nèi) 組合的抗增殖活性。
圖2為在70%生長抑制下相應的等效線圖解。
實施例2
在同位的乳腺癌模型MDA-MB-231中，紫杉醇與式(III)化合物的組合與各成分單獨施用相比具有更好的抗腫瘤活性。已建立的腫瘤采用圖2中所示的給藥方案治療2周。
實施例3
圖4表明通過與式(III)化合物的組合，泰素(Taxol)的抗增殖活性在黑素瘤細胞系A375中顯著升高。上部的曲線顯示了在為期三天的增殖試驗中對A375單獨施用泰素的劑量效應。底部的兩條曲線顯示了在6pM或 12|LiM的式(III)化合物存在下泰素的劑量效應。
式(III)化合物在A375中沒有單獨活性(數(shù)據(jù)未顯示)。
實施例4
IAP抑制劑化合物如LBW242在有限數(shù)量的肺瘤細胞系中顯示出了體外的單獨藥物活性。為了測定是否有大量的細胞系對于IAP抑制劑與泰素的組合有響應，在LBW242存在或不存在下，用10-12種腫瘤細胞系進行了泰素的劑量效應評價，這些細胞系代表下述癌癥肺癌、卵巢癌、黑素瘤、胰腺癌。用于指定組合活性的標準(相加作用或協(xié)同作用)是泰素和
LBW242的組合相對于單獨施用泰素的IC50最少有五倍的效能改變。對 LBW242單一療法有響應的腫瘤細胞系，例如MDA231和SKOV3也表現(xiàn) 出對與泰素的組合的響應。在所有檢測的癌癥類型中，確認了其中IAP抑
制劑化合物沒有單獨治療活性但仍然增強對于泰素的響應的腫瘤細胞系。因此，對LBW242與細胞毒藥物的組合敏感的腫瘤細胞系的范圍比響應單一藥物的范圍更大。
LBW242、 LCJ917、 LCP656和LCL161是對XIAP和CIAP1的BIR3 結構域具有nM親和性的Smac模擬小分子。由于凋亡蛋白抑制劑(IAP) 被認為防止肺瘤細胞的凋亡，預期這類藥物將增加腫瘤細胞對于凋亡刺激的敏感性。有趣的是，這類藥物單獨施用時僅對于很小范圍內(nèi)的腫瘤細胞系具有抗增殖/細胞凋亡誘導活性，其原因還不清楚。為了確定是否有更廣語的腫瘤細胞系響應這類藥物與細胞毒藥物泰素的組合，我們選取了代表多種人類癌癥的許多腫瘤細胞系來進行體外組合分析。
材料和方法
MTS試劑(弁G1111;普洛麥格公司(Promega))的PBS溶液，pH6-6.5。吩溱甲硫酸鹽(PMS) (#P-5812;西格瑪公司(Sigma))。 96孔組織培養(yǎng)板 (#3585;康寧-考斯塔公司(Corning Costar))。 RPMI 1640細胞培養(yǎng)基 (#22400-071;英杰公司(Invitrogen))。青霉素/鏈霉素(#15140-122;英杰公司)。胎牛血清(#10082-139;英杰公司)。(注意RPMI 1640 + 10% FBS + 青霉素/鏈霉素為"RPMI/10% FBS完全培養(yǎng)基")。0.25。/。胰蛋白酶-EDTA (#25200-056;英杰公司)。將IAP抑制劑化合物LBW242、 LCJ917、 LCP656 和LCL161溶于DMSO中，濃度為10mM，并在-20。C下儲存。肺瘤細胞系購于ATCC。
MTS試驗
在72小時內(nèi)分析細胞增殖/細胞死亡。3-(4，5-二甲基瘞哇-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-硫苯基)-2H-四唑錯的內(nèi)鹽(MTS)試驗。將腫瘤細胞系以接近匯合的密度接種于96孔板中，并使之附著12-16小時。按照以下方案加入化合物i.單獨加入化療劑或細胞毒化合物(Ctx)，采用從高劑量到低劑量的8-點/10-倍效價方案，重復三份。ii.單獨加入IAP抑制劑 (NVP-LBW242)，采用單一固定劑量(通過標準的單一 MTS試驗確定劑量)，重復三份。iii.將Ctx藥物(8-點/10-倍方案)和LBW242 (單一固定劑量)同時加入，重復三份。所有試劑添加完畢后，細胞再培養(yǎng)72小時，然后采用 MTS方式進4于測定前l(fā)天
1. 將細胞接種到RPMI/10。/。FBS完全培養(yǎng)基中。在適宜情況下對每個細胞系建立零時(T.O)板和試驗(EXP)板，每個板子均含有單獨的培養(yǎng)基 (CM)孑L(空白孔)(200jd/孔)。
2. 額外的"空白"板含有空白孑L:中間的24個孔包括12個含有l(wèi)OOfil CM/孔的孔以及12個含有l(wèi)lOjd CM/孔的孔。周圍的孔都含有200jU CM/ 孔。
3. 在37。C/5%C02下用胰蛋白酶處理細胞最多5分鐘，用CM猝滅胰蛋白酶，隨后將細胞以90jd/孔在96孔板上鋪板。各細胞系按照適宜的密度接種細胞(適宜的細胞密度可以產(chǎn)生最佳的細胞生長，其反映在T.O OD4卯值上為0.3-0.8)。向T.O板的6個空白孔中加入90pl CM，所有周圍的孔中加入200nlCM。在Exp板的所有外圍孔中加入200nlCM。培養(yǎng)板在37X:/ 5%C02條件下培養(yǎng)24 (T.O板)至96小時(EXP板)。
第0天
1. 向T.0板中加入MTS/PMS試劑。各試劑充分混合(每個96孔板中有2ml的333ng/ml MTS試劑，其中每2ml的MTS試劑有l(wèi)OOpl的500nM PMS)，用量為20nl/孔。向各孔加入20jil混合物，在37'C/5%C02下孵育 2小時。用SoftMax Pro軟件在Molecular Devices (Sunnyvale, CA)分光光度計上讀取OD4卯nm下的值。將各細胞系T.O孔(每細胞系6個孔)的 OD490nm讀數(shù)的平均值減去空白孔的平均OD490值來計算各個細胞系的 T.0值。
2. 按圖5所示的方案用合適的化合物向EXP板給藥，重復三份。板子在37°C/5%C02下孵育72小時。第3天
1.向EXP板中加入MTS/PMS試劑。各試劑充分混合(每個96孔板中有2ml的333ng/ml MTS試劑，其中每2ml的MTS試劑有l(wèi)OO^il的500nM PMS),用量為20fil/孔。向各孔加入20jil混合物，在37X:/5。/。C02下孵育 2小時。用SoftMax Pro軟件在Molecular Devices分光光度計上讀取 OD490nm下的值。采用下述方法得到MTS數(shù)據(jù)
計算。/。CG，計算方法是首先將3份重復(扣除空白培養(yǎng)基的值)計算平均值
如果處理的OD值> T.O的OD值，則％CG =
lOOx [(處理的OD值-T.O的OD值)/ (未處理的72小時后的OD 值一 T.O的OD值)
如果處理的OD值< T.O的OD值，則％ CG = lOOx [(處理的OD值—T.O的OD值)/ T.O的OD值
IAP抑制劑的劑量水平選擇
在化合物作為單一藥物施用顯示無效果(IC50〉10nM)的情況下，在細胞系中按單一固定劑量10jiM(最早的測定中為12jiM)使用IAP抑制劑。
在化合物作為單一藥物施用具有中等活性(IC50為l-10fiM)的情況下，在細胞系中按能產(chǎn)生70-80。/?？刂萍毎L率(。/。CG)的單一固定劑量使用 IAP抑制劑(IC20 - IC30劑量之間)。
在大多數(shù)情況下，具體細胞系中的固定劑量根據(jù)MTS試驗的經(jīng)驗數(shù) 據(jù)確定。
組合活性的標準
假如在類似情況下LBW242自身不導致〈70。/。CG(IC30)，則與單獨施用泰素相比IC50值具有^ 5倍效能變化的組合被視為有組合活性的組合。
協(xié)同作用的真實評估需要對組合成分固定比例的滴定以及組合指標的確定。上述標準在協(xié)同作用和相加作用方面沒有形式的區(qū)別。
卵巢肺瘤細月包系
圖5: OVCAR-4中泰素+ 100 nM N-(l-環(huán)己基-2-(2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖6: OVCAR-4中泰素+ 1 nM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氬 -吡咯并[2，3-c吡咬-l-基)-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖7: TOV21G中泰素+ 10 pMN-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫 -吡咯并2，3《吡咬-1-基)-乙基1-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖8: SKOV-3中泰素+ 80 nM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并 [2,3-c
吡啶-1-基)-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺的組合
黑素瘤癌細胞系
圖9: SKMEL-2中泰素+ 10 pM N-(l-環(huán)己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-瘞唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖10: SKMEL誦2中泰素+ 10 pM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基誦八氫-吡咯并2，3^吡啶-1-基)-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖11: MEWO中泰素+10^1]\1]\-[1-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫 -吡咯并[2，3<1吡咬-1-基)-乙基卜2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖12: A375中泰素+ 10 jiM N-(l-環(huán)己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基1-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖13: A375中泰素+ 1 jiM N-[l-環(huán)己基-2-(2-口-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基-吡咬-4-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖14: A375中泰素+ 6 nM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cl吡咬-l-基)-乙基I-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖15: A375中泰素+ 10 N-(l-環(huán)己基-2-{2-5-(4-氟-苯曱?；?-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基絲-丙酰胺的組合
圖16: A375中泰素 + 10 jiM N (l畫環(huán)己基畫2-{2 [4陽(4-氟-苯甲酰基)畫噻唑-2-基-吡咯烷-l-基}-2-氧代- 乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖17: A375中泰素+ 1 jiM N-[l-環(huán)己基-2-(2-{2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖18: A375中泰素+ 10 jiM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并 [2，3-c吡吱-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖19: A375中泰素+ 10 pM N-(l-環(huán)己基-2-(2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡咬 -3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
肺腫瘤細胞系
圖20: NCI-H2030中泰素+ 10 fiM N-(l-環(huán)己基-2-口-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖21: NCI-H23中泰素+ 2 jiM N-(l-環(huán)己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基-吡咯烷-l-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖22: SK-LU-1中泰素+ 0.5 nM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氬-吡咯并[2，3-c吡咬-l-基)-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖23: NCI-H441中泰素+ 7 jiM N-(l-環(huán)己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?隱噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖24: NCI-H441中泰素+ N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡吱-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖25: A-427中泰素+ 4 N-(l-環(huán)己基-2-(2-[4-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖26: A-427中泰素+ 10 fiM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-cl吡啶-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
權利要求
1.一種藥物組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包括(a)抑制Smac蛋白與細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)結合的式(I)化合物或其藥學上的可接受鹽其中R1為H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基或C3-C10環(huán)烷基，其為未取代的或取代的；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基或C3-C10環(huán)烷基，其為未取代的或取代的；R3為H、-CF3、-C2F5、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基、-CH2-Z，其中Z為H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH，或R2和R3與氮一起構成het環(huán)；R4為C1-C16直鏈或支鏈的烷基、C1-C16鏈烯基、C1-C16炔基或-C3-C10環(huán)烷基、-(CH2)1-6Z1、-(CH2)0-6芳基和-(CH2)0-6het，其中烷基、環(huán)烷基和苯基為未取代或取代的，其中Z1為-N(R8)-C(O)-C1-C10烷基、-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-N(R8)-C(O)-(CH2)0-6苯基、-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6het、-C(O)-N(R9)(R10)、-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6het、-O-C(O)C1-C10烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-O-C(O)-(CH2)0-6苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6het，其中烷基、環(huán)烷基和苯基為未取代或取代的；且het為含有選自N、O和S的1-4個雜原子的5至7元雜環(huán)，或包括至少一個含有選自N、O和S的1、2或3個雜原子的5至7元雜環(huán)的8到12元稠環(huán)系統(tǒng)，所述的雜環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)在碳原子或氮原子上為未取代或取代的，其中R8為H、-CH3、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl；R9和R10各自獨立地為H、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)0-6苯基，其中烷基、環(huán)烷基和苯基為未取代或取代的，或R9和R10與氮一起構成het；R5為H、C1-C10烷基、芳基、苯基、C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C1-C10烷基芳基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4苯基)2、-(CH2)0-6CH(苯基)2、-茚滿基、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7-環(huán)烷基、-C(O)-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-6C(O)-苯基、-(CH2)0-6het、-C(O)-(CH2)1-6het，或R5為氨基酸殘基，其中烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基為未取代或取代的；且U為式(II)所示其中n為0-5；X為-CH或N；Ra和Rb獨立地為O、S或N原子或C0-C8烷基，其中烷基鏈中的一個或多個碳原子可被選自O、S或N的雜原子替換，并且所述的烷基可以是未取代或取代的；Rd選自(a)-Re-Q-(Rf)p(Rg)q；或(b)Ar1-D-Ar2，其中p和q獨立地為0或1；Re為C1-C8烷基或亞烷基，以及Re可以為未取代或取代的；Q為N、O、S、S(O)或S(O)2；Ar1和Ar2為取代或未取代的芳基或het；Rf和Rg各自獨立地為H、-C1-C10烷基、C1-C10烷基芳基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-O-(CH2)0-6芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-OR11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-S-R11、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(O)2-NR11R12、-NR11-S(O)2-R12、S-C1-C10烷基、芳基-C1-C4烷基、het-C1-C4-烷基，其中烷基、環(huán)烷基、het和芳基為未取代或取代的，-SO2-C1-C2烷基、-SO2-C1-C2烷基苯基、-O-C1-C4烷基或Rg和Rf構成選自het或芳基的環(huán)；D為-CO-、-C(O)-C1-C7亞烷基或亞芳基、-CF2-、-O-、-S(O)r，其中r為0-2，1，3-二氧戊環(huán)或C1-C7烷基-OH，其中烷基、亞烷基或亞芳基可以是未取代的或被一個或多個鹵素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3取代，或D為-N(Rh)，其中Rh為H、C1-C7烷基(未取代或取代的)、芳基、-O(C1-C7環(huán)烷基)(未取代或取代的)、C(O)-C1-C10烷基、C(O)-C0-C10烷基-芳基、C-O-C1-C10烷基、C-O-C0-C10烷基-芳基或SO2-C1-C10-烷基、SO2-(C0-C10-烷基芳基)；Rc為H，或Rc和Rd可以一起構成環(huán)烷基或het，其中如果Rd和Rc構成環(huán)烷基或het，則R5在C或N原子處與所構成的環(huán)相連；R6、R7、R’6和R’7各自獨立地為H、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、芳基-C1-C10烷氧基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-O-(CH2)0-6芳基、苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-OR11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-S-R11、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(O)2-NR11R12、-NR11-S(O)2-R12，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代或取代的；且R6、R7、R’6和R’7可以聯(lián)合構成環(huán)系統(tǒng)；其中R11和R12獨立地為H、C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)0-6(CH)0-1(芳基)1-2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)1-6het、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)0-6O-芴基、-C(S)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)1-6het，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代或取代的；或者R11和R12是幫助該分子通過細胞膜轉運的取代基，或R11和R12與氮原子一起構成het，其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或被一個或多個選自C1-C10烷基、鹵素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3的取代基所取代；R11和R12的被取代的環(huán)烷基取代基是被一個或多個選自C1-C10鏈烯烴、C1-C6烷基、鹵素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3的取代基取代；以及R11和R12的被取代的苯基或芳基是被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、-CN、-O-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)-O-C1-C4芳基的取代基取代；或式(IV)其中R1為H；R2為H、C1-C4烷基，其為未取代的或被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、-SCN和硝基的取代基所取代；R3為H、-CF3、-C2F5、-CH2-Z，其中Z為H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH，或R2和R3與氮一起構成C3-C6雜脂肪環(huán)；R4為C1-C16直鏈烷基、C3-C10支鏈烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6Z1、-(CH2)0-6苯基和-(CH2)0-6het，其中烷基、環(huán)烷基和苯基取代基為未取代或取代的，其中Z1為-N(R9)-C(O)-C1-C10烷基、-N(R9)-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-N(R9)-C(O)-(CH2)0-6苯基、-N(R9)-C(O)-(CH2)1-6het、-C(O)-N(R10)(R11)、-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6het、-O-C(O)-C1-C10烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-O-C(O)-(CH2)0-6苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6het，其中所述烷基、環(huán)烷基和苯基取代基為未取代或取代的，其中R9為H、-CH3、-CF3、-CH2OH或CH2Cl；R10和R11各自獨立的為H、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)0-6苯基，其中所述烷基、環(huán)烷基和苯基取代基為未取代或取代的，或R10和R11與氮一起構成het；het為含有選自N、O和S的1、2或3個雜原子的5-至7-元雜環(huán)或包括至少一個含有選自N、O和S的1、2或3個雜原子的5至7元雜環(huán)的8或12元稠環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)為未取代的或在碳原子上被鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基取代，或在氮原子上被C1-C4烷基、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基取代；X為CH或N；R5為H、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C1-C10烷基-芳基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4苯基)2、-(CH2)0-6CH(苯基)2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-(CH2)0-6苯基、-(CH2)1-6het、-C(O)-(CH2)1-6het，或R5為氨基酸殘基，其中烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基為未取代或取代的；R6為H、甲基、乙基、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl，或R5和R6與氮原子一起構成het；R7和R8相對于環(huán)上1位的?；〈鶠轫樖?，并各自獨立地選自H、-C1-C10烷基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-O-(CH2)0-6芳基、苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-N(R12)(R13)、-S-R12、-S(O)-R12、-S(O)2-R12，-S(O)2-NR12R13，其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基取代基為未取代或取代的，其中R12和R13獨立地為H、C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)0-6(CH)0-1(芳基)1-2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)1-6het，其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基取代基為未取代或取代的；或是有助于分子通過細胞膜轉運的取代基，或R12和R13與氮一起構成het；且芳基為未取代或取代的苯基或萘基；n為0、1或2；以及(b)至少一種紫杉烷。
2. 在有需要的患者中治療或預防增殖性疾病的方法，該方法包括向所述患者聯(lián)合施用治療有效量的至少一種紫杉烷以及如權利要求1所述的抑制Smac蛋白和IAP結合的式(I)或(IV)化合物。
3. 用于如權利要求2所述方法的如權利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品。
4. 用于制備用于如權利要求2所述方法的藥物的如權利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品。
5. 如權利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品，其中藥物a)為式(III)所示的 7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3<1吡啶-1-基-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺
6. 如權利要求l所述的藥物組合產(chǎn)品，其中藥物b)選自紫杉醇、多西紫杉醇、長春瑞濱和埃坡霉素類或它們的組合。
7. —種治療增殖性疾病的方法，該方法包括施用紫杉烷和抑制Smac 蛋白與IAP結合的式(I)或(IV)的化合物的組合產(chǎn)品。
8. —種治療增殖性疾病的方法，該方法包括施用紫杉烷和選自式(III) 的7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氬-吡咯并[2，3^]吡啶-1-基-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的化合物及其藥學上可接受的鹽的組合產(chǎn)品。
9. 一種治療增殖性疾病的方法，該方法包括施用紫杉烷和抑制Smac 蛋白與IAP結合的式(I)或(IV)化合物的組合產(chǎn)品，其中所述紫杉烷選自紫杉醇和多西紫杉醇以及它們的組合。
10. —種治療選自乳腺、卵巢和肺肺瘤的增殖性疾病的方法，該方法包括施用紫杉烷和抑制Smac蛋白與凋亡蛋白抑制劑(IAP)結合的式(I)或 (IV)化合物的組合產(chǎn)品。
11. 一種治療選自乳腺、卵巢和肺腫瘤的增殖性疾病的方法，該方法包括施用紫杉烷和選自式(III)的iV-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡咬-l-基-乙基)-2-曱基^J^-丙酰胺的化合物及其藥學上可接受鹽的組合產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明提供了藥物組合產(chǎn)品，其包括a)抑制Smac蛋白與IAP結合的化合物；和b)紫杉烷，并提供了使用上述組合產(chǎn)品治療或預防增殖性疾病的方法。
文檔編號A61K31/337GK101340947SQ200680048209
公開日2009年1月7日申請日期2006年12月18日優(yōu)先權日2005年12月20日
發(fā)明者C·S·斯特勞布, L·扎維, M·A·德蘭, M·R·詹森, Y·王申請人:諾瓦提斯公司

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