專利名稱：治療女性性功能障礙的包含他達(dá)拉非的藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及女性性功能障礙領(lǐng)域。特別涉及睪丸酮或其類似物
與他達(dá)拉非(tadalafil)的組合物對患有女性性功能障礙(如女性性 喚起障礙(FSAD)或女性性欲障礙(FSDD))的女性患者的性健 康的影響。本發(fā)明進(jìn)一步涉及睪丸酮或其類似物與能夠至少部分抑 制平滑肌收縮的化合物(例如， 一種能夠至少部分抑制腎上&泉素能 緊張度((adrenergic tone)的化合物)的組合物的影響。本發(fā)明還 披露了在女性性功能障礙治療中的其它組合療法。
背景技術(shù)：
女性性功能障礙(FSD)指的是性功能的各種紊亂或缺陷，包 括對性行為缺乏興趣、在獲得或保持性沖動上反復(fù)失敗、在充分喚 起(arousal)后不能獲得性高潮。最近的研究估計，在美國，43% 的女性受到性功能障礙的困擾、性欲低(22%患病率)和性喚起 問題(14%患病率)屬于女性性功能障礙的最常見類型。這些類型 便于為研究人員和臨床醫(yī)學(xué)家給出可行性定義以及可普遍采納的 專業(yè)詞匯。然而，^假定這些障礙;波此完全不同可能是不正確的。個 案研究和流行病學(xué)研究都表明，這些障礙可以交迭(重疊，overlaop ) 并且可能是相互依賴的。在某些情況下，有可能辨別出引起其它障 礙的原發(fā)性障礙，但是在許多情況下，這是不可能的。
在多項研究中已經(jīng)示出，選擇性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑 制劑改善了患有勃起障礙的男性的勃起功能，使平均起來接近于正
常功能15。在陰莖中，由神經(jīng)和內(nèi)皮釋放的一氧化氮(NO)-漆導(dǎo)產(chǎn) 生環(huán)磷酸鳥芬(cGMP)。 cGMP是放松平滑肌的主要機(jī)制，是i秀導(dǎo) 勃起所必不可少的。這種核苷祐:磷酸二酯酶水解，由此，陰莖海綿 體中的主要活性應(yīng)歸因于PDE5 。因此，在性刺激過程中，NO/cGMP 在勃起功能上的作用將通過PDE5 -抑制劑被增強。兩性的外生殖器 具有共同的胚胎學(xué)起源。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)陰蒂由勃起組織復(fù)合體 (complex)構(gòu)成，其包埋在陰道前壁中(O，connel等1998)。陰蒂 勃起和陰道前壁與女性性喚起及性反應(yīng)密切相關(guān)。近期已表明 一昔 多芬(sildenafil)——種PDE5-抑制劑 一改善了性功能障礙女性的 性能力。此外，最近發(fā)現(xiàn)鼠陰蒂的平滑肌+>弛和充血是由與陰莖勃 起中相同的胞內(nèi)和胞外機(jī)制引起的(Gragasin等，2004 )。
盡管在男性和女性中，在生殖器反應(yīng)中涉及相似的專門化脈管 機(jī)制，但是陰道搏動振幅(VPA)的增大不能被認(rèn)為等同于勃起。 對勃起來i兌一個必要4旦不充分的條件是動S永擴(kuò)張以及導(dǎo)致的增加 的血流。在陰莖中，有海綿體(主體)(二個)以及包含小的不規(guī) 則間隔(compartment)(脈管空間)的尿道海綿體( 一個)。海綿體 竇狀壁中的平滑肌通常在活躍的交感(腎上腺素能)緊張度的控制 下強力收縮。陰莖海綿體的平滑肌松弛引起充血和間隔擴(kuò)大，其將 伴隨著勃起。盡管還不知道確切的機(jī)制，但是認(rèn)為交感神經(jīng)支配(交 感3申纟至分布，sympathetic innervation )以及副交感4申纟至馬區(qū)動(drive) 的NANG (非膽堿能非腎上腺素能)神經(jīng)支配( 一氧化氮)都是陰 莖海綿體平滑肌松弛中的主要介質(zhì)。在陰莖中，血管的交感神經(jīng)支 配是稀疏的，盡管小梁平滑肌充分地被該系統(tǒng)支配。相反，陰莖的 血管充分;也凈皮副交感神經(jīng)系統(tǒng)支配，而該系統(tǒng)只寸小梁平滑月幾的4申經(jīng) 支配是稀疏的。因此，周圍神經(jīng)系統(tǒng)的這兩部分對與勃起發(fā)生相關(guān) 的過程具有相對獨立的作用。陰莖動脈擴(kuò)張的起始以及隨后流向海 綿狀組織的血流的增加是由副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的(這種月旦堿能活 性增加的起始取決于大腦的信號)。然而，沒有平滑力幾的+>弛就不始表現(xiàn)為相對獨立的先決條件。因此，響應(yīng)于骶副交感神經(jīng)支配的 活性增加以及交感神經(jīng)通路的活性降低而發(fā)生陰莖勃起。在陰莖
中，由NANG神經(jīng)以及內(nèi)皮釋放的一氧化氮(NO),-漆導(dǎo)產(chǎn)生環(huán)單 磷酸鳥苷(cGMP)。 cGMP是松弛平滑肌的主要機(jī)制，對誘導(dǎo)勃起 是必不可少的。NO的產(chǎn)生和釋力文可受到交感神經(jīng)支(sympathetic branch)活性降^f氐的影響，例如通過產(chǎn)生的副交感神經(jīng)支的異型抑 制(heterotropic inhibition )的F條4氐，其通過才目同的3申經(jīng)節(jié)后交感^申 經(jīng)節(jié)介導(dǎo)。
為了治療女性性障礙，具有或多或少效果的大量不同的療法已 經(jīng)被提出并且應(yīng)用。這些療法不是沒有完全成功就是由于副作用很 難被*接受。本發(fā)明提供了治療性物質(zhì)的多種新組合物，優(yōu)選以特別 適宜的給藥方案給出，在這種方案中組合物是有效的且沒有嚴(yán)重的 副作用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了睪丸酮或其類似物與他達(dá)拉非的組合物在 制備用于治療女性性功能障礙的藥物中的應(yīng)用，其中所述睪丸酮或 其類似物以及他達(dá)拉非基本上同時釋力欠并且其中所述睪丸酮或其 類似物是這樣4是供的，即在已給受試者的血液循環(huán)中存在睪丸酮或 其類似物的峰值(最大值，peak)。根據(jù)本發(fā)明的這個部分，盡管不 認(rèn)為其受理論限制，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及周圍系統(tǒng)的作用還是需 要的，其中到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號由睪丸酮或其類似物(具有相 同類型的活性)提供而周圍信號則由他達(dá)拉非提供。根據(jù)本發(fā)明， 游離睪丸酮的水平應(yīng)該為游離睪丸酮血漿水平的峰值，至少約為 0.010nmol/L，該峰值通常出現(xiàn)在睪丸酮鄉(xiāng)會藥后的1至20分4中之間。 在該血漿睪丸酮峰值后約3.5至5.5小時，出現(xiàn)睪丸酮的有效峰 (effect peak),也就是說，睪丸酮對于性功能障礙女性的生殖器喚
醒的作用存在時滯。直到最近，認(rèn)為他達(dá)^立非應(yīng)該在幾個小時后在
睪丸酮已經(jīng)在治療FSD中至少部分有效后給藥。然而，現(xiàn)在4皮露了
睪丸酮或其類似物與他達(dá)4i非可以基本上同時釋》文(導(dǎo)致他達(dá)4立非 的作用與睪丸酮的作用交迭)以及這就形成了對FSD的治療。
術(shù)語"基本上同時"應(yīng)該理解為是指優(yōu)選地睪丸酮或其類似物 與他達(dá)拉非互相之間在30分鐘內(nèi)在待治療的受試者體內(nèi)釋放，優(yōu) 選25-30分鐘，更優(yōu)選20-25分鐘，甚至更優(yōu)選15-20或10-15分鐘， 并且最優(yōu)選兩種化合物互相之間在5至10分鐘內(nèi)在受試者體內(nèi)釋放。
取決于睪丸酮或其類似物的制劑并且取決于他達(dá)拉非的制劑， 存在不同的可能性。例如，睪丸酮(或其類似物)以及他達(dá)拉非都 配制為在給藥后幾個小時(例如兩個小時)后釋放活性化合物(即， 遲釋)，以這種方式它們基本上同時釋放，例如相互之間在30分鐘 內(nèi)。如果以此方式配制睪丸酮(或其類似物)以及4也達(dá)^立非，則必 須在'l"生4亍為之前至少3-4.5小時加上釋》文時間(在本實例中為2小 時)使用該制劑。技術(shù)人員應(yīng)該清楚，取決于性行為所使用/花費的 時間量，該制劑給藥的準(zhǔn)確時4幾是有可能變化的。這些變化包含于 本發(fā)明中。然而，還可以這樣配制睪丸酮(或其類似物)以及他達(dá) 拉非，使它們基本上都在給藥后即基本上同時釋放。在這種情況下， 必須在性4于為前大約3-4.5小時使用該制劑。而且，睪丸酮(或其 類似物)以及他達(dá)拉非可以被分別配制(在這種情況下，制劑可同
時4吏用或相繼4吏用)或者4b合物可配制在一種以及相同的制劑中，
在這種情況下這些化合物-陂同時4吏用?！辜夹g(shù)人員應(yīng)該清楚，可以在 本發(fā)明的范圍內(nèi)對該劑型進(jìn)4亍各種改變。在優(yōu)選的實施方式中，同 時給藥或者使用睪丸酮(或其類似物)以及他達(dá)拉非，從而降低了 忘記使用其中一種化合物(完全忘記或未按時使用)并因此增大了 有效治療變化的風(fēng)險。然而，明確的是，如果待治療的女性受試者
在用藥方面是非常準(zhǔn)確的，睪丸酮(或其類似物)以及他達(dá)々立非也 可以4姿時分開^f吏用。在上述實施方式中，必須注意有步丈成分(即， 他達(dá)拉非以及睪丸酮)釋放是這樣的，即它們基本上同時釋放。
現(xiàn)在我們知道他達(dá)拉非的作用存在12-36小時，也可以首先釋 放他達(dá)拉非且隨后釋放睪丸酮。優(yōu)選地，睪丸酮在他達(dá)拉非的作用 開始減弱(即大約在12-24小時后)之前至少3-4.5小時釋;^丈。
因此，仍然在另一實施方式中，本發(fā)明4是供了睪丸酮或其類似 物與他達(dá)拉非的組合物在制備用于治療FSD的藥物中的應(yīng)用，其中 他達(dá)4立非在受試者中的釋方文或給藥先于睪丸酮或其類似物，并且其 中所述睪丸酮或其類似物可以被這樣提供，即在已給藥的受試者的 血液循環(huán)中具有睪丸酮或其類似物的峰值。優(yōu)選地，他達(dá)拉非先于 睪丸酮或其類似物2-14小時，更優(yōu)選4-12小時并且最優(yōu)選6-10小 時釋放。這種方式對早晨的性行為是非常有利的。在希望進(jìn)行性行 為之前的夜晚，他達(dá)拉非以這種配方進(jìn)行給藥/使用，即在給藥后即 釋》文或在例如1小時內(nèi)釋》文。睪丸酮可以^皮這樣^是供，即在6-10 小時后釋放。該釋放被這樣安排以使得在3-4.5小時后，患病(in question )女性4皮喚起并且作好性4亍為的準(zhǔn)備。
睪丸酮優(yōu)選以一種制劑給出，其中在已給藥的受試者的血液循 環(huán)中具有(持續(xù)時間短的)(高，也就是說正常睪丸酮血清水平增 加10-100倍)睪丸酮的峰值。術(shù)語"持續(xù)時間短"是指睪丸酮血清 水平的急劇增加，并且在給藥后約1-20分鐘得到睪丸酮血清水平的 峰值。峰值血清水平迅速下降，并且在大約120分鐘后睪丸酮血清 水平恢復(fù)到睪丸酮給藥前水平。因此，本發(fā)明提供一種應(yīng)用，其中 睪丸酮或其類似物以舌下制劑的形式提供，優(yōu)選包含作為載體的環(huán) 糊精的舌下制劑。適合的給藥途徑的其他實例為鼻黏膜 (buco-mucosally )或鼻內(nèi)，其也可以在環(huán)糊精制劑或其它常用賦形 劑、稀釋劑等的應(yīng)用下實施。制劑的典型實例以羥丙基-(3-環(huán)糊精給出，〗旦是其他P-環(huán)糊^青以及其他常用賦形劑、稀釋劑等都在用于 制備包含睪丸酮或其類似物的制劑(其基本上在一個短時突發(fā)內(nèi)釋 放所有的睪丸酮)的技術(shù)領(lǐng)域范圍內(nèi)。所述突發(fā)通常是在給藥后的
短時間間隔內(nèi)(例如60-120秒內(nèi)，更優(yōu)選60秒內(nèi))，導(dǎo)致在1-20 分鐘后產(chǎn)生睪丸酮的血液峰值水平。在優(yōu)選實施方式中，藥物被設(shè) 計為舌下給藥，并且甚至更優(yōu)選地所述組合物包括環(huán)糊精，如羥丙 基一 (3 -環(huán)糊精的。制備的睪丸酮樣品的典型實例(用于睪丸酮0.5mg ) 包含0.5mg睪丸酮、5mg羥丙基-P-環(huán)糊精(載體)、5mg乙醇，以 及5ml水，但是這些物質(zhì)中的每一種的含量都可以更高或更低。
循環(huán)中的睪丸酮通常被SHBG (甾類激素結(jié)合球蛋白)以及白 蛋白結(jié)合。重要的是，本發(fā)明中所定義的睪丸酮血漿水平峰值是以 游離的睪丸酮存在并計算的，是不與白蛋白以及SHBG結(jié)合的部 分。因此，給予的睪丸酮劑量應(yīng)該足夠高以飽和白蛋白以及SHBG (也就是說，睪丸酮的濃度必須足夠高來克服SHBG或白蛋白造成 的睪丸酮的全部結(jié)合)，或者必須i殳計其它方法來避免與白蛋白或 SHBG結(jié)合，例如SHBG上睪丸酮結(jié)合位點的竟?fàn)巹┑氖褂谩?br> 對于本發(fā)明，給藥途徑的選擇是那些最小侵入性(invasive )的 (例如口服、鼻黏膜或者鼻內(nèi)的)。性行為的動機(jī)不應(yīng)受到侵入性 給藥途徑的消極影響。
本發(fā)明還l是供了多部件的試劑盒，包4舌至少 一個含有睪丸酮或 其類似物的藥物組合物以及至少 一個含有他達(dá)拉非的藥物組合物， 其中所述試劑盒進(jìn)一步包括與所述組合物鄉(xiāng)合藥相關(guān)的i兌明，優(yōu)選該 試劑盒包括使得所述組合物基本上同時給藥的說明，或者所述試劑 盒包括使得他達(dá)拉非首先給藥而睪丸酮隨后給藥的說明。
在優(yōu)選實施方式中，所述包含睪丸酮的組合物^ti殳計為在靶位 上基本立即(例如在60秒內(nèi))釋方文全部睪丸酮。所述試劑盒優(yōu)選包括在性行為前3.5-4.5小時使用含有睪丸酮的藥物組合物以及含 有他達(dá)拉非的藥物組合物的說明。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以明了，該多 部件的試劑盒包括每種活性成分的有效量。多部件的試劑盒可以包 括睪丸酮或其類似物的舌下制劑以及含有他達(dá)^立非的片劑或其他 制劑。每份含有睪丸酮的藥物組合物的睪丸酮的量為至少0.3mg睪 丸酮以及至多2.5mg睪丸酮。取決于白蛋白以及SHBG的7^平以及 待治療受試者的體重，更高或更低的劑量也可以是必不可少的。含 有他達(dá)拉非的藥物組合物包含至少5mg他達(dá)拉非以及至多20mg他 達(dá)4立非。此劑量仍然可以隨病人的體重而改變。由于上述理由，才艮 據(jù)本發(fā)明的試劑盒可以進(jìn)一步包含可與睪丸酮(或其類似物)竟?fàn)?結(jié)合SHBG的化合物。
已知睪丸酮的4t學(xué)名為17-P-羥基力,甾-4-烯-3-酮，其可以多種 途徑獲得可以從自然界分離和提純或者用任何方式合成制備。術(shù) 語"或其類似物"包括任何有用的睪丸酮代謝產(chǎn)物或前體，例如代 謝產(chǎn)物二氫睪酮。如果使用睪丸酮的類似物，本文描述的時間范圍 應(yīng)該進(jìn)行一些改變，^f旦本領(lǐng)域的纟支術(shù)人員在沒有4壬何過度勞動下可 以輕易i也確定該改變。
他達(dá)拉非在化學(xué)上命名為吡。秦并[1 '，2': 1 ，6]吡啶并[3，4-b]卩引咮 匿1,4-二酮,6-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2,3,6，7,12,123陽六氫化-2-甲基-(6R，12aR)-。除了活性成分，他達(dá)拉非，每一種片劑都含有下 列成分交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、氧 化鐵、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、微晶纖維素、月桂基疏酸鈉、滑 石粉、二氧化鈦以及三乙酸甘油酯。如上所述，該片劑這樣服用或 配制為例如緩釋制劑。
為了進(jìn)一步增強本發(fā)明的多部件的試劑盒的效果，所述試劑盒 可以進(jìn)一步包括用于i人知千預(yù)和刺激的裝置(工具，mean)。這種 信息可以呈現(xiàn)在^f壬^Ttt據(jù)載體上(紙、CD、 DVD)，纟皮動的或相互
影響的，或者其可以是至少部分地被設(shè)計用于所述認(rèn)知刺激的目的
的一種網(wǎng)頁的鏈4妄。有時優(yōu)選下意識i也也就是潛意識地呈現(xiàn)所述i人 知刺激信息。
為了進(jìn)一步增強本發(fā)明的試劑盒的效果，可以向試劑盒中加入 一種物質(zhì)，其刺激受試者體內(nèi)邊緣葉的多巴胺能通路。這種通路涉 及相對不同種類的獎賞系統(tǒng)，其幫助提供與性行為有關(guān)的獎賞尋找 (rewardseeking)的增強。這種化合物的實例是，阿樸嗎啡， 一種 多巴胺D2激動劑；阿立派峻， 一種部分多巴胺D2激動劑；培高利 特， 一種非選擇性多巴胺(DA)激動劑；普拉克索， 一種與D2和 D4受體相比更優(yōu)選D3受體的新多巴胺受體激動劑；溴隱亭， 一種 非選擇性多巴胺(DA)激動劑；鹽酸羅匹尼羅， 一種非麥角林(結(jié)
構(gòu))多巴胺激動劑，在體外有相對高的特異性并且對D2和D3多巴
胺受體亞型具有完全的內(nèi)在活性；其與D3結(jié)合比與D2或D4受體亞 型結(jié)合具有更高的親和性；羅克吲咮， 一種有效的(自身受體)-
"選擇性"D3多巴胺激動劑；卡麥角林， 一種多巴胺D2激動劑； 利舒脲， 一種非選擇性多巴胺(DA)激動劑以及自身受體拮抗劑；
(+ ) -AJ 76, —種D3-優(yōu)選的多巴胺(DA)自身受體拮抗劑；(+ ) -UH232, —種多巴胺能性傳遞刺激物，其可以優(yōu)先拮抗多巴胺神經(jīng) 末梢的自身受體，也就是再攝取阻斷劑；安非他酮， 一種去曱腎上 腺素、血清素以及多巴胺的神經(jīng)攝取抑制劑；安咪奈丁， 一種(相 對)選擇性的多巴胺再攝取抑制劑；GBR 12909 (伐諾司林)， 一種 多巴胺再4聶取抑制劑；以及金剛烷胺， 一種NMDA受體拮抗劑以 及多巴胺再攝取抑制劑。
為了進(jìn)一步增強本發(fā)明的試劑盒的效果，(可選捐，地)加入一 種物質(zhì)，其抑制中樞及周圍腎上腺素能緊張度，即抑制或壓抑中樞 和外周細(xì)胞外的去曱腎上li素濃度。位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的a2腎 上腺素受體的激活產(chǎn)生了對交感神經(jīng)緊張的抑制。這種化合物的實
例是氯壓定， 一種a2腎上腺素受體激動劑；咪唑啉， 一種部分a2 腎上腺素受體激動劑；以及右旋美托咪定， 一種a2腎上腺素受體 激動劑。外周al腎上腺素能受體的拮抗作用阻斷了腎上腺素能緊 張度(去曱腎上腺素)的效果。這種化合物的實例是哌唑嘹、莫西 賽利(胸腺氧胺)、NMI-870、 HMP12或酚妥拉明。
低性欲、性喚起問題以及受阻礙的性高潮都是心理藥理學(xué)治療 的候選者。這些種類的性問題同樣關(guān)聯(lián)到人類性反應(yīng)的三個階段
(性欲、性喚起和性高潮)(過渡的和交迭的)，其由相對獨立的神 經(jīng)遞質(zhì)功能來調(diào)節(jié)。傳統(tǒng)上，動才幾性4于為已經(jīng)分為渴望和完成
(consummatory )部分。針對獲得獎賞和滿意的活性屬于渴望部分。 基本的渴望誘導(dǎo)的過程是一種固有的腦功能，并且特別涉及對于獎 賞的刺激的預(yù)測值。誘導(dǎo)性地相關(guān)信息的處理(也就是預(yù)測獎賞的 刺激)引起了中腦-伏隔(meso-accumbens )多巴胺能(DA )系統(tǒng)
(也就是伏隔核(NAS)支配的中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的DA神 經(jīng)元)，中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的一部分的活力增加。當(dāng)預(yù)料涉及性 交的獎賞時2，這個系統(tǒng)的活性在柔'1"生趨向4亍為(flexible approach behavior)過程中被增強。增強這些多巴胺能通路的活力促進(jìn)了性 誘導(dǎo)，特別是預(yù)想性行為3。其中，阿立哌唑是影響多巴胺能途徑 的藥物的實例，并且其可以用來與睪丸酮或其類似物以及PDE5-抑 制劑組合以影響性誘導(dǎo)和性行為。阿立派唑是一種多巴胺D2受體 和血清素5-HTla受體的高親和性的部分激動劑以及5-HT2a受體的 拮抗劑。阿立哌唑被描述成一種多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，這是由于其對 D2受體，尤其是突觸前D2受體的部分對抗作用，因此其具有更高 的親和力。對位于多巴胺神經(jīng)末梢的自身受體的刺激引起了多巴胺 合成和釋放的抑制。因此，在中腦-橫臥DA系統(tǒng)的低多巴胺能狀態(tài) 中，阿立哌唑?qū)卓雇挥|前D2受體，使得VTA中的NAS-突出 DA神經(jīng)核從自身抑制中釋放出來。中間的前額皮質(zhì)(mPFC )調(diào)解 行為的抑制。mPFC中的多巴胺在行為抑制中發(fā)揮著重要的作用。 示例性的mPFC-DA的抑制作用是抑制中腦-橫臥的DA系統(tǒng)； mPFC-DA的高胞外濃度抑制中腦-伏隔DA活性，通過去抑制， mPFC-DA的低胞外濃度激活中腦-橫臥DA活性。因此，可以想象， FSD中的多巴胺能作用并不4又限于中腦-伏隔DA，而可擴(kuò)展到 mPFC-DA,其中，雖然通過伏隔(accumbal) DA的抑制或通過其 它與FSAD有關(guān)的認(rèn)知或情感因子的抑制，F(xiàn)SD癥狀伴隨著高活力 的mPFC-DA而增強。然后，阿立咪唑的部分對抗作用將通過mPFC 中突觸前D2受體的激動，/人而抑制DA在這個區(qū)域的釋》文而對FSD 的減輕(綜合癥)具有積極的效果。預(yù)期的性獎賞將產(chǎn)生生殖器的 喚起，其中，至少與三種重要的神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)乙酰膽石咸、去曱腎 上腺素以及一氧化氮。乙酰膽堿和一氧化氮都促進(jìn)男性的勃起和女 性的潤滑和隆突。去曱腎上腺素抑制男性勃起和女性的潤滑和隆 突。'性高潮，人類4生反應(yīng)的完成(consummatory) ^!犬態(tài)受到下;^的 脊柱去甲腎上腺素能纖維和生殖器的神經(jīng)支配的促進(jìn)，并且受下游 的脊柱血清素能性纖維的抑制。
該多部件的試劑盒對于受到任何形式的FSD困擾的任何個體 都是有效的，它是通過心理或生理或它們的組合而引起的。因此， 其對于因為其它藥品和/或藥物，如SSRTs-而具有FSD的受治者、 受到性腺機(jī)能減退等等困擾的受試者同樣是有效的。
采用結(jié)合有4也達(dá)4立非的 一定劑量的睪丸酮的療法產(chǎn)生了腦部 和身體功能的改變，其將產(chǎn)生對性刺激、生殖器喚起以及可能的主 觀感受之間的積極聯(lián)系的認(rèn)識。此夕卜，用睪丸酮和他達(dá)拉非的組合 物治療FSD優(yōu)選通過"激發(fā)感應(yīng)(approach induction)"療法來增 強。為了引起更加持久的心理的改變，在與性相關(guān)的刺激下由睪丸 酮與他達(dá)拉非激活的身體中樞系統(tǒng)需要被感知并且需要與積極的 'f夬感度結(jié)合或與4亍為趨向系纟克(behavior approach system)的;敫;舌 結(jié)合。通過將注意力集中在生殖器喚起上的身體反應(yīng)的感知通過睪 丸酮成為可能(藉此，生殖器喚起通過他達(dá)拉非被協(xié)同地增強)并
且可以通過口頭指導(dǎo)而被加強。在FSD患者的群體中不能確保積極 的快感度。為了達(dá)到積極的快感度，患者可以在藥物的有效階段(也 就是，在攝取睪丸酮之后至少3個小時)受到積極的刺激。這些正 面的動機(jī)性刺激由患者的優(yōu)選性交人的快樂表情的印象構(gòu)成，有可 能包括伴侶的表情。這些表情的印象潛在存在，使得行為趨向系統(tǒng) 以 一種不顯眼的方式,皮激化。
FSD的治療可以包括創(chuàng)造一種氛圍，在其中，患者嘗試將生殖 器喚起與積才及的快感度或行為趨向系統(tǒng)的激活相聯(lián)系。這需要對生 殖器喚起的誘導(dǎo)(通過性刺激和他達(dá)拉非)，對性刺激以及對生殖 器喚起的持續(xù)關(guān)注(使用睪丸酮可能達(dá)到)以及行為趨向系統(tǒng)的激 活(通過潛意識存在的快樂表情的印象)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了 一種用于治療受到女性性功能障礙困擾 的女性的方法，通過向所述女性^是供他達(dá)4立非與睪丸酮或其類似物 的組合物。
除了通常使用睪丸酮(或其類似物)以及PDE5-抑制劑和特殊 情況下使用他達(dá)拉非，具有至少一種其它化合物的睪丸酮(或其類 似物)組合物同樣適用于治療FSD。 PDE5-抑制劑替換物的一個實 例是通常至少能夠部分抑制平滑肌收縮的化合物，并且優(yōu)選至少能 夠部分抑制(或壓抑)腎上腺素能緊張度的化合物。可以看出抑制 或減緩腎上腺素能緊張性可導(dǎo)致(i)在腎上腺素受體上可用的去 曱腎上腺素的量的減少(例如通過抑制去曱腎上腺素合成或通過自 受體激動抑制去甲腎上腺素的釋放)和/或(ii)突觸后腎上腺素受 體上可用的去曱腎上腺素的效果的降低(例如通過阻斷突觸后腎上 腺素能受體)，和/或(iii)突觸后腎上腺素受體活性的效果的降低 (例如，通過干擾去甲腎上腺素的下游)。因此，在另一個實施方 式中，本發(fā)明提供了睪丸酮或其類似物與能夠至少部分抑制腎上腺
素能緊張度的化合物的組合物在制備用于治療FSD的藥品中的應(yīng) 用，其中，所述睪丸酮或其類似物這樣提供，即在已經(jīng)給藥的受試 者的血液循環(huán)中存在睪丸酮或其類似物的峰值。在一個優(yōu)選的實施 方式中，所述能夠至少部分抑制腎上腺素能緊張度的化合物是al-腎上腺素受體拮抗劑，如哌唑。秦、莫西賽利(胸腺氧胺)、NMI-870、 HMP12或酚妥拉明、或a2腎上腺素受體激動劑，如可樂定(一種 a2腎上腺素受體激動劑)、咪唑啉( 一種部分a2腎上腺素受體激動 劑)或右旋美托咪定( 一種a2腎上腺素受體激動劑)。能夠至少部 分抑制平滑肌收縮的化合物的實例是Rho激酶拮抗劑、神經(jīng)肽Y 拮抗劑或血管緊張素II拮抗劑。
睪丸酮(或其類似物)適合的濃度和制劑如上所述。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，以上提及的化合物(例如提及的 腎上腺素受體拮抗劑)必須以這種方式服用和釋放，即它們的作用 與睪丸酮的作用至少部分一致，也就是所述化合物的作用必須在睪 丸酮(或其類似物)釋放后存在3.5-5.5小時。本領(lǐng)域的技術(shù)人員基 于所述化合物的藥理動力學(xué)可以容易i也確定所述化合物適合的制 劑以及適合的濃度。
PDE5是副交感神經(jīng)鏈的一部分，并且PDE5的存在引起了對 平滑肌松弛的抑制以及隨后的平滑肌組織的收縮。通過PDE5抑制 劑對PDE5的抑制是一種能夠治療FSD的途徑。然而，通過4吏用如 有才幾硝'酸鹽(例如作為鳥普酸環(huán)化酶刺激物的硝'化甘油)、K+通道 開放劑(例如BMS-2231321 )、 PGE1激動劑(例如前列地爾或前列 腺環(huán)素)或血管活性腸多肽(VIP)激動劑(例如阿肽地爾))的化 合物或通過給藥一氧化氮(例如通過吸入)或L-精氨酸谷氨酸鹽 (NO的前體)，同樣可能促進(jìn)副交感神經(jīng)誘導(dǎo)的應(yīng)答(也就是促進(jìn) 了平滑肌的松弛)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了睪丸酮(或其類似物)與任意上述化合物 (例如能夠至少部分地抑制或壓抑腎上腺素能緊張性的化合物)組
合，與PDE5抑制劑，如伐地那非、昔多芬或他達(dá)拉非或其它任何 已知的PDE5抑制劑組合的應(yīng)用。PDE5抑制劑的凄t量還在擴(kuò)大， 以下是非限制性實例E-4021、 E-8010、 E-4010、 AWD-12-217 (苯 氮噤呤酉同)、AWD 12-210、 UK陽343,664、 UK-369003、 UK-357903、 BMS畫341400、 BMS-223131、 FR226807、 FR國229934、 EMR-6203、 Sch畫51866、 IC485、 TA-1790、 DA-8159、 NCX-911或KS-505a。其 它的實例可以在WO 96/26940中4戈到。
如上所述，他達(dá)^立非可以這樣的方式給藥，其與睪丸酮同時釋 ;改。然而，也可以以下對^f戈地那非或昔多芬所描述的方式提供。
伐地那非或昔多芬優(yōu)選以這樣的方式提供，即它們的最大 (peak)效果至少部分地與睪丸酮的效果交迭。為了獲得這種交迭， 首先提供睪丸酮(優(yōu)選作為舌下制劑)而伐地那非或昔多芬優(yōu)選在 睪丸酮給藥后約1.5-2,5小時提供，甚至更優(yōu)選地，即Cmax出現(xiàn)在 血漿游離睪丸酮峰值后的約3到4小時。這可通過例如昔多芬或伐 地那非持續(xù)釋放形式，或通過遲釋制劑來實現(xiàn)。
一個典型的口月l給藥伐地那非的實例以伐地那非鹽酸鹽 (vardenafil HC1)示出，其化學(xué)命名為哌嗪，l-[[3-(l,4-二氫-5-曱基 -4-氧基-7-丙基咪唑并[5,1-3[1,2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧苯基]磺酰]-4-乙基-，一鹽酸鹽。除了活性成分，伐地那非HC1、每種片劑還包含 微晶纖維素、交聚維酮、二氧化硅(膠體)、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維 素、聚乙二醇、二氧化鈦、黃氧化鐵以及紅氧化鐵。另一個實例以 枸櫞酸西地那非示出，其化學(xué)命名為l-[[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧基 -3-丙基-lH吡唑啉酮[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺酰]-4-曱基枸 櫞酸艱。秦。除了活性成分、枸櫞酸西地那非，每種片劑還包含下列 成分微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸
鎂、羥丙甲纖維素、二氧化鈥、乳糖、三醋汀、以及FD&C藍(lán)色弁 2鋁色淀。
每種含有睪丸酮的藥物組合物的睪丸酮含量為至少0.3mg睪丸 酮和至多2.5mg睪丸酮。依賴白蛋白和SHBG水平以及待治療患者 的體重，更高或更低劑量可能是必不可少的。包括PDE5抑制劑的 藥物組合物包括至少25mg昔多芬(或5mg伐地那非，或5mg <也達(dá) 拉非)和至多l(xiāng)OOmg昔多芬(或20mg伐地那非，或20mg他達(dá)4立 非)，或相當(dāng)劑量的其它PDE5抑制劑。此外，這些劑量可以才艮i居患 者的體重改變。出于已經(jīng)在上文給出的這個原因，才艮據(jù)本發(fā)明的試 劑盒可以進(jìn)一步包4舌能夠與睪丸酮或其類似物竟?fàn)幗Y(jié)合SHBG的 化合物。
上面提及的化合物的組合物(例如睪丸酮(或其類似物)與能 夠至少部分抑制腎上腺素能緊張性的化合物以及可選擇的PDE5抑 制劑)可以作為試劑盒的部件(part)便利地包裝在一起，優(yōu)選附 有怎沖羊以及何時對獨立的(或組合的)的化合物給藥的i兌明。
這種試劑盒可以進(jìn)一步包括，對于充分性刺激的適當(dāng)狀態(tài)中將 注意力指向生殖器喚起的認(rèn)知干預(yù)的方法，或通過潛意識感受受試 者優(yōu)選性交人的快樂表情的印象誘導(dǎo)行為趨向系統(tǒng)或積極快感度 的激活的認(rèn)知干預(yù)的方法?；蛘叨嗖考脑噭┖锌梢赃M(jìn)一步包括多 巴胺途^圣(dopamine pathway )的;效動劑。
在存在PDE5抑制劑的情況下，PDE5結(jié)合到cGMP并且抑制 4丐通道的關(guān)閉以及鉀通道的打開(也就是抑制平滑力幾的超才及化)， 因此，其抑制平滑月幾+》弛。PDE5和cGMP之間的交互作用是通過 PDE5的GAF-AN-端結(jié)構(gòu)域(其是藥物開發(fā)的潛在靶點)的交互作 用完成。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了睪丸酮或其類似物與 能夠至少部分抑制GAF-A域和cGMP (例如GAF-A阻斷劑)之間
交互作用的化合物的組合物在制備用于治療女性性功能障礙的藥 物中的應(yīng)用，其中所述睪丸酮或其類似物這樣提供，即在已經(jīng)給藥 的受試者的血液循環(huán)中存在睪丸酮或其類似物的峰值。例如，
GAF-A阻斷劑的存在將至少部分地阻止PDE5結(jié)合cGMP,產(chǎn)生平
滑肌細(xì)胞松弛。
適合的睪丸酮(或其類似物)制劑已在上文給出。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，能夠至少部分抑制GAF-A域與 cGMP (例如GAF-A阻斷劑)交互作用的化合物必需以這樣的方式 服用和釋放，即其作用至少部分地與睪丸酮的作用相一致，也就是
-說所述4b合物的作用必須在i秀導(dǎo)的睪丸酮(或其類4以物)血漿峰4直 后存在3.5-5.5小時。本領(lǐng)域的技術(shù)人員基于所述化合物的藥物動力 學(xué)能夠容易地確定所述化合物的適合的制劑以及適合的濃度。
下面的非限制性實例將更加詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
具體實施例方式
實驗部分
實驗1:環(huán)糊精-結(jié)合的睪丸酮給藥結(jié)合他達(dá)拉非給藥對患有 FSD的女性響應(yīng)性愛影片片l殳的VPA的效果。
在雙盲試—瞼中，4艮據(jù)交叉i殳計隨才幾分配安慰劑， 一組16個患 有女性性功能障礙(FSD)的女性，在4個間隔的實驗日，將僅接 受他達(dá)拉非(10mg)、僅接受舌下環(huán)糊精-結(jié)合的睪丸酮(0.5mg)、
4妄受組合的他達(dá)4立非和舌下環(huán)糊^"-結(jié)合睪丸酮(分別為 10mg&0.5mg)或安f^劑。在給藥后立即測量、以及在給藥后4小 時測量響應(yīng)與無性愛影片片段和性愛影片片段的陰道搏動幅度。這4個實驗日將(至少)間隔3天時間。在整個給藥過程中，受試者
將接受一個包含他達(dá)拉非或者安慰劑的膠嚢，以及一個含有或不含 睪丸酮(其是無p木的)的液態(tài)環(huán)糊精混懸劑。兩者同時力l用。舌下
環(huán)糊精-結(jié)合的睪丸酮效果的時間滯后(約4小時)將與高的(約>
95%的他達(dá)拉非的Cmax)他達(dá)拉非的血清濃度交迭(他達(dá)拉非的Tmax
為2小時；T1/2=17.5小時)。
在實驗期間，受試者必須插入衛(wèi)生棉條狀的陰道探針(一種光 體積變化描記儀)，以測量VPA。然后，受試者將要觀看10分鐘的 無性愛片段，隨后是5分鐘性愛影片片段。在這些基準(zhǔn)測量后，受 試者接受上述四種藥物組合物之一。服用藥品后，觀看另一套無性 愛(5分鐘)以及性愛(5分鐘)影片片段。然后移除陰道探針。4 小時后，將會進(jìn)行響應(yīng)無性愛(5分鐘)以及性愛(5分鐘)影片 片段的另一個VPA測量。在整個實-瞼日里，將監(jiān)測血壓(仰臥以 及站立)、心率、呼吸率以及體溫。
篩選調(diào)查將先于實驗。在此篩選隨訪中，受試者接受Flevo醫(yī) 院婦禾^K主院醫(yī)師almere的該z活以及才企查，以i貪斷FSD并確定參與 研究的適合性。受試者將被要求填寫調(diào)查表；女性性功能指標(biāo) (FSFI)。篩選受試者，以排除有如下情況的受試者懷孕期或母 乳。畏養(yǎng)、陰道感染、陰道及/或外陰重大手術(shù)、未被4企出的重大婦科 疾病或未i兌明的婦科疾病。測量體重、身高、血壓(仰臥以及站立)。 測試心血管狀態(tài)并且才企查心電圖(ECG)是否有顯著異常。
有內(nèi)分泌、神經(jīng)或4青神疾病病史和/或治療史的受試者，將進(jìn)4亍 標(biāo)準(zhǔn)血液化學(xué)及血液學(xué)沖企測。在實—驗前一天晚上和當(dāng)天，要求參與 者不能飲酒或使用精神藥物。不檢測處于月經(jīng)期的受試者。
實驗2:環(huán)糊精-結(jié)合的睪丸酮給藥結(jié)合哌唑溱給藥對患有FSD 的女性響應(yīng)于性愛影片片段的對VPA的效果。
在雙盲試驗中，依據(jù)交叉設(shè)計隨機(jī)分配安慰劑， 一組16個患 有女性性功能障礙(FSD)的女性，在4個間隔的實驗日，將^5U妄 受哌唑。秦(0.5mg )、僅接受舌下環(huán)糊精-結(jié)合睪丸酮(0.5mg)、接受 組合的他達(dá)拉非和舌下環(huán)糊精-結(jié)合睪丸酮(分別0.5mg&0.5mg) 或安慰劑。在纟合藥后立即測量以及在給藥后4小時測量響應(yīng)于無性 愛影片片段和性愛影片片段的陰道搏動幅度。這4個實驗日將(至 少)間隔3天時間。在整個鄉(xiāng)合藥過程中，受試者將4妄受一個包含哌 唑。秦或者安慰劑的爿交嚢，以及一個含有或不含睪丸酮(其是無p未的) 的液態(tài)環(huán)糊精混懸劑。舌下環(huán)糊精-結(jié)合睪丸酮效果的時間滯后(約 4小時)將與高的(約>95%的哌唑。秦Cmax)哌唑，秦的血清濃度交 迭(哌唑。秦Tmax為1-2小時；丁1/2=2-3小時)。
因此，口底哇"秦必須按
這樣的方式給藥，即哌唑嗪Cmax在血漿游離睪丸酮達(dá)峰后3至4小
時產(chǎn)生。因此，哌唑喚必須在舌下睪丸酮主會藥后約2.5小時^合藥， 或者必須對哌唑溱進(jìn)行修飾以使其在給藥后約2.5小時釋放，或者
使Cmax在血漿游離睪丸酮達(dá)峰后3到4小時產(chǎn)生。
在這些實-驗性實例中，4吏用哌哇n秦遲釋(2.5小時)制劑。
在實—驗期間，受試者必須插入衛(wèi)生棉條狀的陰道揮:4十(一種光
體積變化描記儀)，以測量VPA。然后，受試者將要觀看10分鐘的 無性愛片段，隨后是5分鐘性愛影片片段。在這些基準(zhǔn)測量后，受 試者接受上述四種藥物組合物之一。服用藥品后，觀看另一套無性 愛(5分鐘)以及性愛(5分鐘)影片片段。然后移除陰道探針。4 小時后，將會進(jìn)行響應(yīng)無性愛(5分鐘)以及性愛(5分鐘)影片 片段的另一個VPA測量。在整個實驗日里，將監(jiān)測血壓(仰臥以 及站立)、心率、呼吸率以及體溫。
篩選調(diào)查將先于實—驗。在此篩選隨訪中，受試者4妄受Flevo醫(yī) 院婦科住院醫(yī)師almere的談話以及沖企查，以診斷FSD并確定參與 研究的適合性。受試者將被要求填寫調(diào)查表；女性性功能指標(biāo)(FSFI)。篩選受試者，以排除有如下情況的受試者懷孕期或母 乳喂養(yǎng)、陰道感染、陰道及/或外陰重大手術(shù)、未^皮檢出的重大婦科 疾病或未說明的婦科疾病。測量體重、身高、血壓(仰臥以及站立)。 測試心血管狀態(tài)并且4企查心電圖(ECG)是否有顯著異常。
有內(nèi)分泌、神經(jīng)或精神疾病病史和/或治療史的受試者，將進(jìn)行 標(biāo)準(zhǔn)血液化學(xué)及血液學(xué)才企測。在實一驗前一天晚上和當(dāng)天，要求參與 者不能^L酒或使用精神藥物。不檢測處于月經(jīng)期的受試者。
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權(quán)利要求
1.睪丸酮或其類似物與他達(dá)拉非的組合物在制備用于治療女性性功能障礙的藥物中的應(yīng)用，其中，所述睪丸酮或其類似物與他達(dá)拉非基本上同時釋放，并且其中所述睪丸酮或其類似物這樣提供，即在已給藥的受試者的血液循環(huán)中存在睪丸酮或其類似物的峰值。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述睪丸酮或其類似物與他 達(dá)拉非彼此在30分鐘內(nèi)釋放。
3. —種多部4牛的i式劑盒，包4舌至少一種含有睪丸酮或其類4以物的 藥物復(fù)合物以及至少一種含有他達(dá)拉非的藥物復(fù)合物，其中所 述試劑盒進(jìn)一步包括關(guān)于所述復(fù)合物給藥的說明，優(yōu)選針對所 述復(fù)合物基本上同時給藥的說明。
4. 睪丸酮或其類似物與能夠至少部分抑制腎上腺素能緊張度的 化合物的組合物在制備用于治療FSD的藥物中的應(yīng)用，其中， 所述睪丸酮或其類似物這樣提供，即在已給藥的受試者的血液 循環(huán)中存在睪丸酮或其類似物的峰4直。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述能夠至少部分抑制所述 腎上腺素能緊張度的化合物是突觸后腎上腺素受體拮抗劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的應(yīng)用，其中所述能夠至少部分抑制 腎上腺素能緊張度的化合物是(Xl腎上腺素受體拮抗劑，例 如，。底唑。秦、莫西賽利(胸腺氧胺)、NMI-870、 HMP12或酚妥拉明。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述能夠至少部分抑制腎上 腺素能緊張度的化合物是腎上腺素能自身受體激動劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4或7所述的應(yīng)用，其中所述能夠至少部分抑制 腎上腺素能緊張度的化合物是a2腎上腺素受體激動劑，例 如，可樂定或右旋美托咪定。
9. 睪丸酮或其類似物與能夠至少部分抑制GAF-AN-端結(jié)構(gòu)域與 cGMP (例如GAF-A阻斷劑)之間相互作用的化合物的組合 物在制備用于治療女性性功能障礙的藥物中的應(yīng)用，其中所述 睪丸酮或其類似物這樣提供，即在已給藥的受試者的血液循環(huán) 中存在睪丸酮或其類似物的峰值。
10. 睪丸酮或其類似物與他達(dá)拉非在制備用于治療女性性功能障 礙的藥物中的應(yīng)用，其中所述他達(dá)拉非先于所述睪丸酮或其類 似物釋》文，并且所述睪丸酮或其類似物這才羊才是供，即在已鄉(xiāng)合藥的受試者的血液循環(huán)中存在睪丸酮或其類似物的峰值。
11. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的應(yīng)用，其中所述他達(dá)拉非先于所述睪 丸酮或其類4以物2-14小時釋放。
全文摘要
本發(fā)明涉及女性性功能障礙領(lǐng)域。特別是涉及睪丸酮或其類似物與他達(dá)拉非的組合物對患有女性性功能障礙(如女性性喚起障礙(FSAD)或女性性欲障礙(FSDD))的女性受試者的性健康的影響。本發(fā)明進(jìn)一步涉及睪丸酮或其類似物與能夠至少部分抑制平滑肌收縮的化合物(例如，一種能夠至少部分抑制腎上腺素能緊張度的化合物)的組合物的影響。本發(fā)明還披露了在治療女性性功能障礙中的其它組合療法。
文檔編號A61K31/519GK101346143SQ200680049093
公開日2009年1月14日 申請日期2006年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月11日
發(fā)明者揚·約翰·阿德里安·圖伊滕, 約翰內(nèi)斯·馬蒂納斯·馬里亞·布勒默斯 申請人:情感智能有限責(zé)任公司