專(zhuān)利名稱(chēng)：：指甲用醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種可以充分發(fā)揮抗真菌藥效果的、并對(duì)指曱富于藥物滲透性的指曱用醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
：曱癬是指甲上的真菌感染癥，作為難治性的疾病而被公知?，F(xiàn)在，作為曱癬的治療方法，通過(guò)外用劑或口服劑進(jìn)行治療，不過(guò)，通過(guò)口服劑治療存在副作用或藥物相互作用的問(wèn)題，因此不能進(jìn)行治療的患者也很多，對(duì)于這樣的患者，通過(guò)外用劑進(jìn)行治療。不過(guò)現(xiàn)狀是現(xiàn)在市售的外用劑，由于對(duì)指甲的滲透性低，所以不能得到充分的治療效果。由于可以簡(jiǎn)單地涂布在指曱上，所以作為指甲真菌癥的治療用制劑，開(kāi)始研究曱涂劑和修曱制劑等被膜形成型組合物。不過(guò)，像這樣的被膜形成型組合物，為了得到被膜強(qiáng)度或耐水性而使用水不溶性的被膜形成劑作為被膜形成物質(zhì)，所以涂布在指甲時(shí)存在的問(wèn)題是從形成在涂布面上的被膜中釋放出抗真菌藥和對(duì)指曱的滲透不充分。進(jìn)而也存在著組合物中的丙酮、乙酸乙酯、曱苯等有機(jī)溶劑使指甲脫水、硬化，從而使抗真菌藥對(duì)指曱的滲透性降低的問(wèn)題。另一方面，已知含有親水性被膜形成物質(zhì)、抗真菌藥和水的被膜形成性抗真菌藥組合物(專(zhuān)利文獻(xiàn)l)。不過(guò)，該組合物的含水率為全部組合物的3~10%，由于含水率^f氐，對(duì)指曱的藥物滲透性低。因此通過(guò)該組合物，難以使抗真菌藥滲透到指曱上，也不能充分發(fā)揮其效果。另外，坪井等報(bào)告調(diào)制含有40%尿素的抗真菌藥乳膏，將涂布有該乳膏的指曱用聚氯乙烯膜包覆，利用該密封療法使指曱水合(非專(zhuān)利文獻(xiàn)l)的方法是有效的。不過(guò)由于含有40%尿素的藥膏的穩(wěn)定性和治療方法繁雜，所以并不能稱(chēng)為通用性的治療方法。進(jìn)而，已知由于指甲與皮膚角質(zhì)層比，對(duì)藥物透過(guò)性給與影響的脂質(zhì)成分含量明顯少，所以在指甲的治療用制劑上，通常的皮膚用抗真菌藥難于直接應(yīng)用，并且已知為了有效地進(jìn)行甲褲的藥物治療，需要提高藥物的水溶解度(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。作為提高藥物水溶解度的技術(shù)，例如將水難溶性的奈康唑做成鹽酸鹽來(lái)提高水溶解度，含有其和堿性物質(zhì)的指曱用抗真菌外用劑已被公知(專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。不過(guò)并不是哪一種抗真菌藥都能做成鹽酸鹽來(lái)提高水溶解度，這也不是一種通用的技術(shù)。另一方面，作為將水難溶性的抗真菌藥用于指甲治療用制劑的技術(shù)，公知的有，例如在指曱上涂布由乙醇、水和N-甲基吡咯烷酮構(gòu)成的前處理液，使藥劑的透過(guò)性提高后，涂布由凝膠基劑和抗真菌藥氟康唑構(gòu)成的指曱用組合物的方法(專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。不過(guò)該方法中存在必須分兩次涂布藥劑的繁雜性，另外，用于該方法的前處理液乙醇含量高，也存在著保存穩(wěn)定性的問(wèn)題。另外，公知的是將水難溶性的抗真菌藥灰黃霉素溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮的組合物(專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。不過(guò)該組合物是以高濃度含有乙醇、丙酮等有^U容劑或N-曱基-2-吡咯烷酮的物質(zhì)，存在穩(wěn)定性和刺激性方面的問(wèn)題。專(zhuān)利文獻(xiàn)1:日本特開(kāi)平10-152433號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2:曰本泮爭(zhēng)開(kāi)2004—83439號(hào)7A4艮專(zhuān)利文獻(xiàn)3:日本特表2004-529923號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)4:美國(guó)專(zhuān)利3，932,653號(hào)非專(zhuān)利文獻(xiàn)l:日本醫(yī)真菌學(xué)會(huì)志，vol.39,11-16，1998非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:7:r/^7、乂7，vol.35，569-573，1999
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的問(wèn)題如上所述，現(xiàn)有的用于指曱的外用劑任何一種的治療效果都不能滿(mǎn)意，希望開(kāi)發(fā)出對(duì)指曱的藥物滲透性?xún)?yōu)異、可充分發(fā)揮抗真菌藥效果的指甲真菌癥用的新的外用劑，本發(fā)明的課題是提供一種這樣的外用劑。解決問(wèn)題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明人們?yōu)榻鉀Q上述課題反復(fù)精心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)包含在烷基吡咯烷酮或其衍生物和交聯(lián)型含水凝膠中的指甲用醫(yī)藥組合物，對(duì)指曱的藥物滲透性?xún)?yōu)異，可以充分發(fā)揮抗真菌藥的效果，以及若將該指甲用醫(yī)藥組合物用于貼劑，則進(jìn)一步提高便利性，并完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供一種指曱用醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有抗真菌藥、烷基吡咯烷酮或其衍生物和交聯(lián)型含水凝膠。另外，本發(fā)明還提供一種將上述指曱用醫(yī)藥組合物在支持體上涂布、展開(kāi)而形成的指曱用貼劑。發(fā)明效果本發(fā)明的指甲用醫(yī)藥組合物，提高對(duì)指甲的藥物滲透性，可以充分發(fā)揮抗真菌藥的效果。另外，本發(fā)明的指甲用醫(yī)藥組合物由于不含有乙醇等，所以即使長(zhǎng)期保存也可以穩(wěn)定地保持藥劑。因此，本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物，被期待作為在甲癬等的治療上發(fā)揮效果的外用劑進(jìn)行利用。圖1是顯示試驗(yàn)例1中經(jīng)過(guò)時(shí)間與抗真菌藥向指曱中的累積透過(guò)量的關(guān)系的圖。圖2是設(shè)有覆蓋片的本發(fā)明的指曱用貼劑的俯視圖的一例。圖3是設(shè)有覆蓋片的本發(fā)明的指曱用貼劑的剖面圖的一例。圖4是將設(shè)有覆蓋片的本發(fā)明的指曱用貼劑做成片狀結(jié)構(gòu)的俯一見(jiàn)圖的一例。符號(hào)說(shuō)明1支持體2乳膏3覆蓋片4襯里5指曱用醫(yī)藥組合物具體實(shí)施例方式本發(fā)明的指甲用醫(yī)藥組合物，含有抗真菌藥、烷基吡咯烷酮或其衍生物和交聯(lián)型含水凝力交作為必須成分。作為用于本發(fā)明的指甲用醫(yī)藥組合物中的抗真菌藥，可列舉出蘭諾康唑、聯(lián)苯千唑、奈康唑、氯康唑、克霉唑、酮康唑、艾康唑(iconazole)、益康唑、奧昔康唑、-克康唑、咪康唑、異康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、盧立康唑等唑類(lèi)抗真菌藥，特比奈芬等烯丙基胺類(lèi)抗真菌藥，布替奈芬等芐胺類(lèi)抗真菌藥，托萘酯等硫代氨基曱酸類(lèi)抗真菌藥，阿莫羅芬等嗎啉類(lèi)抗真菌藥，制霉菌素等多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗真菌藥，十一碳烯酸、水楊酸、環(huán)吡酮胺、西卡寧、三環(huán)萜醛、木焦油、利4立萘酯、硝吡咯菌素、灰黃霉素、萘替芬、癬可凈等其它抗真菌藥和藥理學(xué)上允許的它們的鹽等。在本發(fā)明中，在這些抗真菌藥中優(yōu)選水難溶性的抗真菌藥，具體可以列舉蘭諾康唑、聯(lián)苯千唑、奈康唑、氯康唑、克霉唑、酮康唑、硝酸艾康哇、硝酸益康唑、硝酸奧昔康唑、硝酸碌u康唑、硝酸咪康唑、硝酸異康唑、p塞康哇、氟康哇、伊曲康唑、鹽酸特比奈芬、托萘酯、鹽酸阿莫羅芬、制霉菌素。在這些水難溶性抗真菌藥中，從具有廣譜抗菌譜、抗菌活性高的方面出發(fā)，特別優(yōu)選使用蘭諾康唑、聯(lián)苯芐唑、鹽酸特比奈芬、鹽酸布替奈芬、鹽酸阿莫羅芬等。另外，在本發(fā)明中，所謂的水難溶性是指按照日本藥局方的性狀項(xiàng)目中的溶解性評(píng)價(jià)法評(píng)價(jià)對(duì)水的溶解性時(shí)，在難溶程度以上的難以溶解的性質(zhì)，即對(duì)水的溶解度為0.01g/ml以下。指甲用醫(yī)藥組合物中的這些抗真菌藥的含量，可根據(jù)抗真菌藥種類(lèi)適當(dāng)決定，不過(guò)一般相對(duì)于指甲用醫(yī)藥組合物的總量為1~10質(zhì)量％(以下僅稱(chēng)為"％")，優(yōu)選1~5%。另一方面，作為用于本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物中的烷基吡咯烷酮或其衍生物(以下稱(chēng)作"烷基吡咯烷酮類(lèi)")，可以列舉例如選自N-甲基-2-吡咯烷酮、N-(2-羥乙基)吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、3-吡咯烷酮等烷基吡咯烷酮或其衍生物中的烷基吡咯烷酮類(lèi)的1種或2種以上。在這些烷基吡咯烷酮類(lèi)中，優(yōu)選增進(jìn)指曱透過(guò)性的N-曱基-2-吡咯烷酮。指曱用醫(yī)藥組合物中的這些烷基吡咯烷酮類(lèi)的含量?jī)?yōu)選1~20%，更優(yōu)選1~10%。如果低于該范圍，特別是配合有水難溶性的抗真菌藥時(shí)指曱用醫(yī)藥組合物的溶解性降低，另外，如果高于該范圍，則制劑穩(wěn)定性降低。本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物殘留的必須成分即交聯(lián)型含水凝膠，是通過(guò)將水溶性交聯(lián)性高分子在水存在下用交聯(lián)劑交聯(lián)得到的物質(zhì)。另外，水溶性交聯(lián)性高分子是指水溶性的高分子，通過(guò)交聯(lián)劑交聯(lián)、凝膠化的高分子。作為被交聯(lián)的水溶性交聯(lián)性高分子，可以列舉例如選自聚丙烯酸部分中和物(例如，鈉含量10~19%)、聚丙歸酸、聚丙烯酸鈉、羧曱基纖維素鈉、明膠中的水溶性交聯(lián)性高分子的一種或兩種以上。這些水溶性交聯(lián)性高分子中，優(yōu)選聚丙烯酸和/或聚丙烯酸(部分中和物)。這些水溶性交聯(lián)性高分子在指曱用醫(yī)藥組合物中的含量，可根據(jù)對(duì)水的溶解性、與后述的交聯(lián)劑(特別是鋁化合物)的反應(yīng)性、貼附指曱時(shí)的粘結(jié)力適當(dāng)決定，不過(guò)一般優(yōu)選1~30%，更優(yōu)選1~20%,如果低于該范圍，則制劑對(duì)指曱的粘著性降低，如果高于該范圍，則從指曱上的剝離性降低。作為用來(lái)交聯(lián)上述水溶性交聯(lián)性高分子以形成交聯(lián)型含水凝膠的交聯(lián)劑，可以使用各種多價(jià)金屬的鹽，例如鋁化合物、鎂化合物、鈣化合物，分子中至少具有2個(gè)以上環(huán)氧基的化合物等。該交聯(lián)劑在指曱用醫(yī)藥組合物中的含量?jī)?yōu)選O.l~1%，更優(yōu)選O.l~0,5%。為了得到交聯(lián)型含水凝膠，指曱用醫(yī)藥組合物中必須的水的含量?jī)?yōu)選20~80%，更優(yōu)選30~50%。另外，在本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物中，作為抗真菌藥的溶解(助)劑，可以配合多元醇。作為這樣的多元醇，可以列舉選自聚乙二醇、丙二醇等二醇類(lèi)，甘油、雙甘油、山梨醇中的多元醇的一種或兩種以上。其中優(yōu)選是二醇類(lèi)，具體可以列舉平均分子量為200、300、橋、600、1000、1500、1540、權(quán)0、6000、20000、35000的聚乙二醇、丙二酉孚、二丙二酉孚、聚丙二醇、1，3-丁二醇、1,4-丁二醇、異丁二醇等，特別優(yōu)選平均分子量為200、300、400、600、1000、1500的聚乙二醇。這些多元醇在指曱用醫(yī)藥組合物中的含量?jī)?yōu)選l~50%，更優(yōu)選20~50%。進(jìn)而，本發(fā)明的指甲用醫(yī)藥組合物中，除了上述成分外，可以添加不通過(guò)交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)而具有增強(qiáng)粘結(jié)作用的粘結(jié)增強(qiáng)劑。作為這樣的粘結(jié)增強(qiáng)劑，可列舉丙烯酸淀粉酯、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素、酪蛋白酸鈉、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉和甲基乙烯醚'馬來(lái)酸酐共聚物，它們可以-使用一種或兩種以上。這些粘結(jié)增強(qiáng)劑中，優(yōu)選羧甲基纖維素和/或羥丙基纖維素，特別是使用聚乙烯酸和/或聚乙蹄酸部分中和物作為上述水溶性交聯(lián)性高分子時(shí)，組合羧曱基纖維素和/或羥丙基纖維素，由此成型性良好，故優(yōu)選。這些粘結(jié)增強(qiáng)劑在指甲用醫(yī)藥組合物中的含量?jī)?yōu)選l~10%,更優(yōu)選l~5%。另外，在本發(fā)明的指甲用醫(yī)藥組合物中，根據(jù)需要還可以加入pH調(diào)整劑、濕潤(rùn)劑、增稠劑、濕潤(rùn)調(diào)整劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、防腐劑、抗氧化劑、香料等各種的任意成分。作為pH調(diào)整劑，可以使用乳酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、草酸、安息香酸、乙醇酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸等有機(jī)酸。這些pH調(diào)整劑可以單獨(dú)使用l種或使用2種以上。從制劑穩(wěn)定性方面考慮，可以添加這些pH調(diào)整劑以4吏基劑的pH達(dá)到3.5~6.5左右。作為增稠劑，可以列舉阿拉伯樹(shù)膠粉末、糊精、黃蓍膠粉末、果膠、黃原膠、甘油、滑石等。作為濕潤(rùn)調(diào)整劑可以列舉輕質(zhì)硅酸酐、d1-吡咯烷酮羧酸鈉等。作為吸收促進(jìn)劑可以列舉尿素、二曱亞^5風(fēng)、水楊酸乙二醇酯、克羅米通、芐醇、肉豆蔻酸異丙醇酯等。作為表面活性劑可以列舉聚山梨酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇、癸二酸二乙酯、單硬脂酸聚乙二醇酯等。*在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，可以適當(dāng)?shù)睾衅渌姆栏瘎?、抗氧化劑、香料。本發(fā)明的指甲用醫(yī)藥組合物可如下制造，即，將作為必須成分的抗真菌藥、烷基吡咯烷酮類(lèi)和構(gòu)成交聯(lián)型含水凝膠的水溶性交聯(lián)性高分子、交聯(lián)劑、水、根據(jù)需要的上述的任意成分溶解或分散并混合而制成。具體地，可以通過(guò)在抗真菌藥、烷基吡咯烷酮類(lèi)、水溶性交聯(lián)性高分子、交聯(lián)劑、水中加入任意成分，充分混合后，加入pH調(diào)整劑，再次充分混合而制成。在該指曱用醫(yī)藥組合物的制造中，優(yōu)選使藥劑即抗真菌藥事先溶解來(lái)使用。具體地，優(yōu)選在烷基吡咯烷酮類(lèi)中溶解抗真菌藥后，向其中加入其它成分充分混合，然后加入pH調(diào)整劑，再次充分混合而制造。上述這樣得到的指曱用醫(yī)藥組合物可以做成凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑、液劑、洗劑、乳劑、貼劑等劑型，在這些劑型中優(yōu)選貼劑。具體地，為了將本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物做成貼劑，首先將本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物利用如展開(kāi)機(jī)在適當(dāng)?shù)闹С煮w上涂布、展開(kāi)，進(jìn)而根據(jù)需要，可以將可剝離的襯里等貼合在應(yīng)用面?zhèn)?，用模具等打孔成貼附指曱用的大小。另外，進(jìn)而為了提高對(duì)應(yīng)用部位(患處)的固定性，優(yōu)選在上述貼劑的支持體上的、與涂布、展開(kāi)了指甲用醫(yī)藥組合物的面的相反側(cè)，設(shè)置設(shè)有粘合層的覆蓋片。涂布、展開(kāi)有指曱用醫(yī)藥組合物的支持體，優(yōu)選不會(huì)對(duì)藥物釋放產(chǎn)生影響的物質(zhì)，可以使用伸縮性和非伸縮性的任意一種支持體。另外，該支持體因?yàn)樾枰芊庵笗鮼?lái)提高對(duì)指曱的滲透性，所以?xún)?yōu)選使用不透水性的原材料。具體地，作為支持體可以列舉無(wú)紡布、布、薄膜(含片材)、多孔質(zhì)體、發(fā)泡體、紙、在無(wú)紡布或布上層壓有薄膜的疊層體等。作為這些支持體的原材料，可以列舉無(wú)紡布(化纖布)、短纖維平紋細(xì)布、氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚氨酯'聚氯乙烯共聚膜、聚氨酯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯類(lèi)(PET)、醋酸纖維素、乙基纖維素、塑性醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、尼龍、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、塑性聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、鋁等。另外，因?yàn)樾枰乐顾謴闹笗跤冕t(yī)藥組合物中蒸發(fā)，所以用于覆蓋指甲用醫(yī)藥組合物的襯里優(yōu)選不透水性的原材料。具體地可以列舉薄膜(含有片材)、多孔質(zhì)體、發(fā)泡體等。作為這些襯里的原材料，可以列舉短纖維平紋細(xì)布、氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚氨酯'聚氯乙烯共聚膜、聚氨酯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、聚對(duì)苯二曱酸乙二酯類(lèi)(PET)、醋酸纖維素、乙基纖維素、塑性醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、尼龍、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、塑性聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、剝離紙(脫模紙)等。進(jìn)而，為了調(diào)整剝離性可以進(jìn)行軋紋加工、硅酮處理、電暈處理等。進(jìn)而，作為設(shè)置在涂布、展開(kāi)有指曱用醫(yī)藥組合物的支持體上的覆蓋片材質(zhì)，可以列舉無(wú)紡布、布、網(wǎng)、針織物、紗布、薄膜等，在這些中，優(yōu)選不會(huì)引起固定部位的不透氣或破裂、有某種程度的透氣性的物質(zhì)。作為具體的覆蓋片原材料，可以列舉聚酯(纖維)、聚乙烯(纖維)、聚丙烯(纖維)、人造絲、銅氨絲、麻等。另外，作為用于覆蓋片粘合層的粘結(jié)劑，可以列舉丙烯酸烷基酯等丙烯酸類(lèi)、s-I-S共聚物等橡膠類(lèi)、硅類(lèi)等物質(zhì)。這樣得到的本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物對(duì)指甲的滲透性?xún)?yōu)異，可以充分發(fā)揮抗真菌效果，因此，本發(fā)明的指甲用醫(yī)藥組合物，可適當(dāng)利用于手指或腳趾的曱癬、指甲念珠菌病等疾病的治療中，特別是可利用于手指或腳趾的指甲感染真菌的甲癬癥的治療中。具體地，利用了本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物的劑貼劑在用于治療真菌癥時(shí)，優(yōu)選在手或腳的指曱患處每天貼附1~4個(gè)。實(shí)施例以下列舉實(shí)施例和試驗(yàn)例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例等的任何限制。實(shí)施例1指甲用醫(yī)藥組合物的制造(1):使用表]的配方，根據(jù)下述制法制造本發(fā)明的指甲用醫(yī)藥組合物。(制法)將蘭諾康唑溶解在N-曱基_2-吡咯烷酮中，向其中加入聚乙二醇、丙二醇后，加入聚丙烯酸部分中和物、干燥的氫氧化鋁凝膠、輕質(zhì)硅酸酐，充分?jǐn)嚢枰允蛊浞稚?。向分散后的該溶液中，每次少量地加入事先溶解在半量的純化水中的聚乙烯醇的水溶液，充分混合。向其中再每次少量地加入溶解在剩余半量的純化水中的乳酸，充分混合使其交?lián)，得到指曱用醫(yī)藥組合物。將得到的指曱用醫(yī)藥組合物，使用軟膏刮刀在作為支持體的無(wú)紡布上展開(kāi)涂布成100g/m2,在其上貼合聚丙烯膜以覆蓋。將其裁成適當(dāng)?shù)拇笮。缓笫褂媚＞咧瞥芍讣踪N附用，得到貼劑型的指甲用醫(yī)藥組合物(本發(fā)明品1)。實(shí)施例2指曱用醫(yī)藥組合物的制造(2):除了將表1的配方的蘭諾康唑換成克霉唑以及將聚乙烯醇換成羧基乙烯基聚合物外，使用與實(shí)施例1相同的制法，制造貼劑型的指甲用醫(yī)藥組合物(本發(fā)明品2)。實(shí)施例3指甲用醫(yī)藥組合物的制造(3):除了將表1配方的蘭諾康唑換成聯(lián)苯節(jié)唑，并添加了甘油外，使用與實(shí)施例1相同的制法，制造貼劑型的指曱用醫(yī)藥組合物(本發(fā)明品3)。并且，甘油與丙二醇一起添加。比季交例1比較指曱用醫(yī)藥組合物的制造通過(guò)常規(guī)方法制造表1所示配方的貼劑型的比較指曱用醫(yī)藥組合物(比較品1)。上述本發(fā)明品1~3和比較品l的配方列于表l中。(酉己方)表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>試-驗(yàn)例1使用牛蹄進(jìn)行指甲透過(guò)性試驗(yàn)使用牛指曱(蹄)，評(píng)價(jià)本發(fā)明品1和比較品1中的抗真菌藥(蘭諾康唑)的指甲透過(guò)性。如下進(jìn)行試驗(yàn)，即，將牛蹄切割成厚度約1.0mm,將其夾入縱型的Franzcell中，在其上部放入本發(fā)明品1和比較品1的試驗(yàn)樣品，在容器的一側(cè)，放入等滲磷酸緩沖液(pH:7.4)，每次測(cè)定時(shí)取樣1.5mL，測(cè)定其中的抗真菌藥量。將上述取的樣用高效液相色譜(HPLCXHPLC7^f乂夕，亍4少夕〉義亍厶日本分光社制)來(lái)進(jìn)行抗真菌藥量的定量。將實(shí)驗(yàn)開(kāi)始到經(jīng)過(guò)32個(gè)小時(shí)后抗真菌藥的指曱累積透過(guò)量與經(jīng)過(guò)時(shí)間的關(guān)系示于圖1中。如圖1所示，本發(fā)明品l的指曱用醫(yī)藥組合物抗真菌藥的累積透過(guò)量隨著經(jīng)過(guò)時(shí)間的增加而增加，可以確認(rèn)抗真菌藥隨著時(shí)間滲透到指曱中。另一方面，比較品l的貼劑，抗真菌藥的累積透過(guò)量相對(duì)于經(jīng)過(guò)的時(shí)間，幾乎沒(méi)有變化。試驗(yàn)例2指甲中抗真菌藥的濃度的測(cè)定對(duì)本發(fā)明品1和比較品1，在試驗(yàn)例1的指甲透過(guò)性試驗(yàn)結(jié)束后(經(jīng)過(guò)32個(gè)小時(shí)后)，從牛蹄切片的表面取走本發(fā)明品1和比較品1,用水和乙醇徹底擦拭，將該樣品放入等滲磷酸緩沖液(pH:7.4)中，用水浴搖床(PERSONAL-11:TAITEC公司制)振蕩提取24小時(shí)，取出樣品，取樣后再次進(jìn)行同樣的提取操作?；旌系玫降奶崛∫?，將提取液中的抗真菌藥與試驗(yàn)例1同樣用HPLC進(jìn)行定量分析。結(jié)果示于表2。(結(jié)果)表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>如表2的結(jié)果所示，可以確認(rèn)在試驗(yàn)開(kāi)始經(jīng)過(guò)32個(gè)小時(shí)后，使用本發(fā)明品l的指曱用醫(yī)藥組合物與使用比較品l相比，指曱中的抗真菌藥的滲透量多。試驗(yàn)例3長(zhǎng)期保存時(shí)抗真菌藥穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)對(duì)本發(fā)明品1的指甲用醫(yī)藥組合物，使用以制造時(shí)作為100%的殘余率來(lái)評(píng)價(jià)在5(TC保存1個(gè)月和2個(gè)月時(shí)抗真菌藥(蘭諾康唑)的穩(wěn)定性。結(jié)果示于表3。(結(jié)果)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>如表3的結(jié)果所示，本發(fā)明品的指曱用醫(yī)藥組合物即使長(zhǎng)期間保存，也能將抗真菌藥保持幾乎與制造時(shí)相同，因此，可確認(rèn)本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物即使長(zhǎng)期保存，也可以穩(wěn)定保持抗真菌藥。實(shí)施例4指曱用醫(yī)藥組合物的制造(4):使用表4的配方和下述的制法，制造本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物(本發(fā)明品4和本發(fā)明品5)。(制法)將溶解在N-曱基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇中的蘭諾康唑、水溶性高分子的一部分和甘油溶解在一部分純化水中，向其中加入其它的配合成分，充分混合。進(jìn)而，在其中加入其它成分并混合。最后加入剩余部分的純化水和聚丙烯酸部分中和物，再混合至均勻，得到乳膏。將此乳膏均勻涂布到無(wú)紡布上，形成規(guī)定的形狀后，包裝，制成貼劑。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>上述所得的本發(fā)明品，使用試驗(yàn)例1中的牛蹄進(jìn)行指甲透過(guò)性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如圖l所示，抗真菌藥的累積透過(guò)量隨著經(jīng)過(guò)時(shí)間的增加而增加，抗真菌藥隨著時(shí)間滲透到指曱中。實(shí)施例5指曱用醫(yī)藥組合物的制造(5):在縱向22mm、橫向75mm的聚酯(纖維)上，整體涂布作為粘合層的以丙烯酸2-乙基己酯為主要成分的丙烯酸類(lèi)粘結(jié)劑制成覆蓋片，將本發(fā)明品5的指甲用醫(yī)藥組合物的無(wú)紡布一側(cè)貼附在覆蓋片中央的粘合層，得到本發(fā)明的帶覆蓋片的指曱用醫(yī)藥組合物(本發(fā)明品6)。試驗(yàn)例4使用指曱用醫(yī)藥組合物和帶覆蓋片的指曱用醫(yī)藥組合物的貼附試驗(yàn)為了確認(rèn)覆蓋片的效果，使用本發(fā)明品5的指曱用醫(yī)藥組合物和本發(fā)明品6的帶覆蓋片的指曱用醫(yī)藥組合物，在下述試驗(yàn)條件下對(duì)志愿者進(jìn)行試驗(yàn)。另外，基于下述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)試驗(yàn)后的貼附性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表5。試驗(yàn)條件被試驗(yàn)者數(shù)腳趾甲5名手指甲4名試驗(yàn)制劑本發(fā)明品5(沒(méi)有覆蓋片)本發(fā)明品6(有覆蓋片)貼附部位腳(左右拇指的指甲)手(左右拇指的指甲)貼附時(shí)間約8小時(shí)評(píng)價(jià)基準(zhǔn)內(nèi)容評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)完全粘結(jié)◎3一部分剝落O2一半剝落△1剝落xo表5<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物可以提高對(duì)指甲的藥物滲透性，使抗真菌效果得到充分發(fā)揮。因此，本發(fā)明的指曱用醫(yī)藥組合物，可以期待作為在曱癬等指曱疾病的治療上發(fā)揮效果的外用劑來(lái)利用。權(quán)利要求1.一種指甲用醫(yī)藥組合物，其特征在于，其含有抗真菌藥、烷基吡咯烷酮或其衍生物和交聯(lián)型含水凝膠。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的指甲用醫(yī)藥組合物，抗真菌藥是選自由蘭諾康唑、聯(lián)苯節(jié)唑、奈康唑、氯康唑、克霉唑、酮康唑、艾康唑、益康唑、奧昔康唑、辟u(mài)康唑、口米康唑、異康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、盧立康唑、特比奈芬、布替奈芬、托萘酯、阿莫羅芬和制霉菌素或者藥理學(xué)上允許的它們的鹽等組成的組中的抗真菌藥。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的指曱用醫(yī)藥組合物，抗真菌藥是水難溶性的。4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中的任一項(xiàng)所述的指曱用醫(yī)藥組合物，烷基吡咯烷酮或其衍生物是選自由N-曱基_2-吡咯烷酮、N-(2-鞋乙基)吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、N-乙烯基-2-p比咯烷酮、2-p比咯烷酮和3-吡咯烷酮組成的組中的烷基吡咯烷酮或它們的衍生物的一種或兩種以上。5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中的任一項(xiàng)所述的指曱用醫(yī)藥組合物，交聯(lián)型含水凝膠是將水溶性交聯(lián)性高分子在水的存在下使用多價(jià)金屬的鹽進(jìn)行交聯(lián)而成的物質(zhì)。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的指甲用醫(yī)藥組合物，水溶性交聯(lián)性高分子是選自由聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、羧曱基纖維素鈉、明膠組成的組中的水溶性交聯(lián)性高分子的一種或兩^t以上。7.根據(jù)權(quán)利要求1~6中的任一項(xiàng)所述的指曱用醫(yī)藥組合物，還含有多元醇。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的指曱用醫(yī)藥組合物，多元醇是選白由平均分子量為200、300、400、600、1000、1500、1540、4000、6000、20000和35000的聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、異丁二醇、甘油、雙甘油和山梨醇組成的組中的多元醇的1種或2種以上。9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中的任一項(xiàng)所述的指曱用醫(yī)藥組合物，進(jìn)一步含有由丙烯酸淀粉酯、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素、酪蛋白酸鈉、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉和甲基乙烯基醚馬來(lái)酸酐共聚物組成的組中的粘結(jié)增強(qiáng)劑的1種或2種以上。10.—種指曱用貼劑，將權(quán)利要求1~9中的任一項(xiàng)所述的指曱用醫(yī)藥組合物在支持體上涂布、展開(kāi)而形成。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的指曱用貼劑，在支持體上的與涂布、展開(kāi)有指曱用醫(yī)藥組合物的面的相反一側(cè)，進(jìn)一步貼附了設(shè)有粘合層的覆蓋片。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供一種新的外用劑，現(xiàn)有的外用劑均不能實(shí)現(xiàn)其治療效果，其對(duì)指甲的藥物滲透性?xún)?yōu)異，可以充分發(fā)揮抗真菌藥的效果，對(duì)指甲真菌癥、指甲念珠菌癥等疾病的治療、特別是對(duì)甲癬的治療有效。一種指甲用醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有抗真菌藥、烷基吡咯烷酮或其衍生物和交聯(lián)型含水凝膠。文檔編號(hào)A61K31/4164GK101351227SQ20068004964公開(kāi)日2009年1月21日申請(qǐng)日期2006年12月26日優(yōu)先權(quán)日2005年12月28日發(fā)明者關(guān)根隆志,吉村知也,太田真一,成瀨守,石間智廣,金井和夫,金田秀男申請(qǐng)人:帝國(guó)制藥株式會(huì)社;日本農(nóng)藥株式會(huì)社