專利名稱：：新型芳脒衍生物及其鹽、以及含有它們的抗真菌藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有抗真菌活性新型芳脒衍生物及其鹽和含有它們作為活性成分的抗真菌藥。
背景技術(shù)：
：重癥深部真菌病如侵襲性念珠菌病常常會(huì)致命。人們認(rèn)為，宿主組織對抗真菌如念珠菌屬的主要防御機(jī)制最初歸功于中性粒細(xì)胞的非特異性免疫。只要這些防御機(jī)制正常發(fā)揮作用，被真菌感染的危險(xiǎn)是很有限的。然而，近幾年，患深層真菌病的危險(xiǎn)不斷上升，這歸因于一些患有損害機(jī)體免疫功能的惡性腫瘤、愛滋病等基礎(chǔ)疾病的患者人數(shù)的增加、過量使用抗癌藥物或免疫抑制藥物、大量^f吏用抑菌抗生素或類固醇激素、長期靜脈高營養(yǎng)治療或靜脈導(dǎo)管插入(非專利文獻(xiàn)1)。目前我們所知的只有兩性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、米卡芬凈和伏立康唑這七種治療深部真菌病的藥。兩性霉素B具有很強(qiáng)的殺菌功能，但因?yàn)闀?huì)產(chǎn)生如中毒性腎損害之類的副作用，它在臨床中的使用有限。當(dāng)前氟胞嘧啶存在產(chǎn)生耐受性的問題，很少單獨(dú)使用。米卡芬凈對抗隱球菌屬的活性很弱。其他藥都被稱作唑類抗真菌類藥，它們的殺真菌效果有劣于兩性霉素B的傾向。但因(非專利文獻(xiàn)2)。最近，在接受了氟康唑反復(fù)給藥的愛滋病患者的口咽念珠菌病病灶中，耐受氟康唑的白色念珠菌病被頻繁檢出。此外，許多耐藥性林表現(xiàn)出對伊曲康唑和其他唑類藥物的交叉耐藥性。而且，從患有慢性皮膚粘膜念珠菌病和深部念珠菌病的非愛滋病患者體內(nèi)分離出耐藥性林也有報(bào)道(非專利文獻(xiàn)3)。耐藥性的問題在對快速增長的深部真菌病患者的管理上有著深刻的影響(非專利文獻(xiàn)3)。另一方面，已知一種具有抗真菌活性的芳脒衍生物。(專利文獻(xiàn)1和2)專利文獻(xiàn)l:WO-A-03-074476專利文獻(xiàn)2:WO-A-2006-003881非專利文獻(xiàn)l:RinshotoBiseibutsu(臨床和微生物)，第17巻，p265-266，1990非專利文獻(xiàn)2:RinshotoBiseibutsu(臨床和微生物)，第21巻，p277-283，1994非專利文獻(xiàn)3:RinshotoBiseibutsu(臨床和微生物)，第28巻，p51-58，200
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題強(qiáng)烈希望開發(fā)出一種與現(xiàn)有藥物的作用機(jī)理不同的、即便是對于對唑類藥物產(chǎn)生了耐藥性的真菌也有效的、副作用少且口服吸收良好的抗真菌藥。解決課題的方法在此情況下，本發(fā)明人深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了一種以通式[l]表示的芳脒衍生物或其鹽，它們的口服吸收效果很好、能有效抗對唑類藥物產(chǎn)生了耐藥性的真菌、副作用少，從而完成了本發(fā)明。通式[l〗<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(式中，Ri和R2相同或不同，表示任選被取代的C3—4烷基)發(fā)明效果本發(fā)明化合物對真菌(包括對唑類藥物產(chǎn)生了耐藥性的真菌)具有很強(qiáng)的活性，它的口服吸收性優(yōu)良、與其它藥物的相互作用少，作為抗真菌藥來說具有4艮高的安全性和實(shí)用性。具體實(shí)施例方式以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)記載。本說明書中，除非特殊說明，卣素原子是指例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；低級烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基和異戊基等直鏈或支鏈Cw烷基；Cw烷基是指丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；芳烷基是例如指苯甲基、二苯甲基、三苯曱基、苯乙基和萘甲基等芳基d-6烷基；烷氧基烷基是指例如甲氧基甲基、l-乙氧基乙基等Cw烷氧基-CH烷基；芳烷氧基烷基是指例如苯甲氧基甲基、苯乙氧基甲基等芳基Cw烷基磺?；侵竏-6烷基磺?；缂谆酋；?、乙磺酰基和丙磺?；?；芳基磺酰基是指例如苯磺?；?、甲苯磺酰基和萘磺?；然鶊F(tuán)。烷基磺酰氧基是指d—6烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基；芳基磺酰氧基是指例如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。?；侵咐缂柞；恢辨溁蛑ф淐w2烷酰基，例如乙酰基、丙?；彤愇祯；?；芳基Cw烷基羰基，例如節(jié)基羰基；芳?；?，例如苯甲?；⑤良柞；?；雜環(huán)羰基，例如煙酰基、逸吩甲?；?、吡咯烷羰基和呋喃甲?；霍然鵆w烷基羰基，例如3-羧基丙酰基和4-羧基丁?；籆w烷氧羰基d-6烷基羰基，例如3-(甲氧羰基)丙?；?-(曱氧羰基)丁?；?；琥珀酰基；戊二?；获R來?；?；鄰苯二甲?；灰约坝砂被?氨基酸例如可舉出甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、羥賴氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸和鞋脯氨酸等)衍生的N-末端任選地被保護(hù)的直鏈或支鏈的oc-氨基烷酰基。烷氧羰基是指直鏈或支鏈的Cw2烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、異丙氧羰基、2-乙基己氧羰基、叔丁氧羰基和叔戊氧羰基；芳烷氧羰基是指芳基CH烷氧羰基，例如千氧羰基和苯乙氧羰基；芳氧羰基是指例如苯氧羰基等基，含氧雜環(huán)基是指例如四氫呋喃和四氫吡喃基等基；雜環(huán)氧基羰基是指例如2-糠基氧基羰基和8-壹啉氧基羰基；取代甲硅烷基是指例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三丁基甲硅烷基等基。上述各基團(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子、羥基、羧基和低級烷基的取代基取代。氨基保護(hù)基包括所有通?？捎米靼被谋Ｗo(hù)基的基團(tuán)，如?；⑼檠豸驶?、芳烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、烷磺?；?、芳磺?；腿〈坠柰榛?。羥基保護(hù)基包括所有通?？捎米髁u基的保護(hù)基的基團(tuán)，如?；?、烷氧羰基、芳烷氧羰基、雜環(huán)氧羰基、芳烷基、含氧雜環(huán)基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、烷磺酰基、芳磺?；腿〈坠柰榛?。離去基包括例如卣素原子、烷磺酰氧基和芳磺酰氧基。通式[l]的化合物的鹽包括例如與鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸等無機(jī)酸的鹽；例如與甲酸、三氯乙酸、L-酒石酸、馬來酸、富馬酸和三氟乙酸等有機(jī)羧酸的鹽；例如與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均通式[l]的化合物的優(yōu)選的鹽可舉出藥理學(xué)可接受的鹽。W和R2的任選被取代的Cw烷基的取代基包括囟素原子、羥基和羧基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括以下化合物優(yōu)選W為Cw烷基的化合物，更優(yōu)選W為丙基、異丙基或丁基的化合物，進(jìn)一步優(yōu)選Ri為丁基的化合物。優(yōu)選112為Cw烷基的化合物，更優(yōu)選112為丙基、異丙基或丁基的化合物，進(jìn)一步優(yōu)選R2為丁基的化合物。優(yōu)選R1和R2相同的化合物。以下說明本發(fā)明化合物的制備方法。本發(fā)明化合物可通過組合本身公知的方法來制備，例如可通過以下制備方法制備。[制備方法1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>[3]I氨或銨鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中，W表示低級烷基，Ri和R2的定義與上述相同。(l-l)通式[4]化合物可以通過在酸的存在下,使通式[2]化合物與通式[3]化合物發(fā)生反應(yīng)來制備。該反應(yīng)中可用的溶劑只要不會(huì)對反應(yīng)產(chǎn)生不良影響就沒有特殊限定。溶劑例如包括醇類，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-曱基-2-丙醇；酰胺類，例如N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卣代烴類，例如二氯曱烷、氯仿和二氯乙烷；芳烴類，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類，例如二嚙烷、四氫呋喃、苯甲醚、二甘醇二曱醚、二甘醇二乙醚和乙二醇單曱醚；亞砜類，例如二甲亞砜；酮類，例如丙酮和2-丁酮；酯類，例如乙酸乙酯；羧酸類，例如乙酸。這些溶劑可以混合使用。通式[3]化合物也可以用作溶劑。該反應(yīng)中可使用的酸例如包括氯化氫、溴化氫、高氯酸、對甲苯磺酸和曱磺酸。此類酸的使用量相對于通式[2]化合物可以為1~200倍摩爾、優(yōu)選為5~100倍摩爾。在該反應(yīng)中，通式[3]化合物的使用量相對于通式[2]化合物可以為21000倍摩爾，通式[3]化合物可優(yōu)選用作溶劑。該反應(yīng)可以在-30~150X:，優(yōu)選在1050X:的條件下實(shí)施30分鐘~24小時(shí),(l一2)備。該反應(yīng)中可用的溶劑只要不會(huì)對反應(yīng)產(chǎn)生不良影響就沒有特殊限定。溶劑包括醇類，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；酰胺類，例如N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-甲基-2-吡咯烷酮；卣代烴類，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烴類，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類，例如二嚙烷、四氫吹喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇單甲醚；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲亞砜；雜芳類例如吡咬；以及水。這些溶劑可以混合4吏用。銨鹽包括例如氯化銨、溴化銨和乙酸銨等。氨或銨鹽的使用量相對于通式[4]化合物可以為3~100倍摩爾、優(yōu)選為3~10倍摩爾。該反應(yīng)可以在0~150"，優(yōu)選20120X:的條件下實(shí)施1分鐘~24小時(shí)。(1-3)通式[l]化合物可以通過在堿的存在或不存在下，4吏通式[5]化合物與反應(yīng)性衍生物進(jìn)行烷氧羰基化反應(yīng)來制備。該反應(yīng)中可用的溶劑只要不會(huì)對反應(yīng)產(chǎn)生不良影響就沒有特殊限定。溶劑包括酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-甲基-2-吡咯烷酮；自代經(jīng)類，例如二氯曱烷、氯仿和二氯乙烷；芳烴類，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類，例如二喁烷、四氫呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇單甲醚；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二曱亞砜；酮類，例如丙酮、曱基異丁基酮和2-丁酮；酯類，例如乙酸乙酯；羧酸類，例如乙酸；雜芳類例如吡咬；以及水。這些溶劑可以混合使用。反應(yīng)性衍生物包括例如氯甲酸酯，例如氯曱酸丙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸丁酯和氯甲酸異丁酯；活性酯，例如丙基碳酸4-硝基苯基酯、異丙基碳酸4-硝基苯基酯、4-硝基苯基碳酸丁酯、4-硝基苯基碳酸異丁酯、lH-咪唑-l-碳酸丙酯、1H-咪唑-l-羧酸丁酯、1H-咪峻-1-羧酸異丙酯、lH-咪唑-l-羧酸異丁酯。這些反應(yīng)性衍生物在反應(yīng)體系內(nèi)制備后，不用進(jìn)行分離就可以使用。該反應(yīng)中可選用的堿包括金屬醇鹽類，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉；無機(jī)堿類，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉和氫化卻；有機(jī)堿，例如三乙胺，N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和吡啶。反應(yīng)性衍生物和堿的使用量相對于通式[5]化合物可以為2~100倍摩爾、優(yōu)選為210倍摩爾。該反應(yīng)可以在-20~IOOTC，優(yōu)選在20~80匸的條件下實(shí)施1分鐘~24小時(shí)。式中，R'表示任選被取代的?；⒌图壨榛蚍纪榛?；Ri和R2的定義與上述相同。通式[6]化合物可以由通式[2]化合物制備。然后，可通過使通式[6]化合物烷基化或?；瘉碇苽渫ㄊ絒7]化合物。進(jìn)而，可通過還原通式[6]化合物制備通式[5]化合物。也可以通過還原通式[7]化合物來制備通式[5]化合物。這些反應(yīng)可以按照或基于Tetrahedron,第51巻，p.12047-12068(1995);SyntheticCommunication,第26巻，p.4351-4367(1996);SynthesisCommunication,第16巻，p.2467-2469(2003);Heterocycles，第60巻，p.1133-1145(2003);和BioorganicandMedicinalChemistryLetter,第12巻，p.1203-1208(2002)等記栽的方法進(jìn)行。然后，對通式[5]化合物進(jìn)行烷氧羰基化從而可制備通式[l]化合物。以下，對這一系列反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記載。(2-1)通式[6]化合物可以通過在堿的存在下或不存在下，使通式[2]化合物與羥胺或其鹽反應(yīng)來制備。該反應(yīng)中可用的溶劑只要不會(huì)對反應(yīng)產(chǎn)生不良影響就沒有特殊限定。溶劑包括醇類，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；酰胺類，例如N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺和l-甲基-2-吡咯烷酮；囟代烴類，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烴類，例如苯、甲苯和二曱苯；醚類，例如二喁烷、四氫呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇單甲醚；亞砜類，例如二曱亞砜；酮類，例如丙酮和2-丁酮；雜芳類例如吡咬；以及水。這些溶劑可以混合使用。反應(yīng)中可選用的堿包括金屬醇鹽，例如曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉；無才幾堿，例如氬氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氬鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氬化鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺和吡咬。堿的使用量相對于通式[2]化合物可以為2~100倍摩爾、優(yōu)選為2~20倍摩爾。羥胺的鹽包括鹽酸鹽和硫酸鹽等。羥胺或其鹽的使用量相對于通式[2]化合物可以為2~100倍摩爾、優(yōu)選為2~20倍摩爾。該反應(yīng)可以在0~150匸，優(yōu)選在50~150^:的條件下實(shí)施1分鐘~24小時(shí)。通式[7]化合物可以通過在堿的存在下或不存在下，使通式[6]化合物與反應(yīng)性衍生物或烷基化劑反應(yīng)來制備。該反應(yīng)中可用的溶劑只要不會(huì)對反應(yīng)產(chǎn)生不良影響就沒有特殊限定。溶劑包括酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-甲基-2-吡咯烷酮；卣代烴類，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳爛類，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類，例如二喁烷、四氫呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇單甲醚；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲亞砜；酮類，例如丙酮和2-丁酮；酯類，例如乙酸乙酯；羧酸類，例如乙酸；雜芳類例如吡啶；以及水。這些溶劑可以混合^f吏用。反應(yīng)性衍生物包括例如甲酸乙酸酐、乙酸酐、三氯乙酸酐和三氟乙酸酐等酸酐；乙酸等有機(jī)羧酸與氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等碳酸單烷基酯的混合酸酐；乙酸等有機(jī)羧酸與新戊酸等有機(jī)酸的混合酸酐；乙酰氯、三氯乙酰氯和三氟乙酰氯等酰氯，乙酰溴等酰溴；對硝基苯基酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯和N-羥基鄰苯二曱酰亞胺酯等活性酯。這些反應(yīng)性衍生物在反應(yīng)體系中制備后，不用進(jìn)行分離就可以使用。在反應(yīng)體系中，可以使用偶聯(lián)劑生成反應(yīng)性衍生物。偶聯(lián)劑包括碳二亞胺類，例如N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺和N-乙基-N，-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺；羰基類，例如羰基二咪唑；酰基疊氮物類，例如二苯基磷酰疊氮化物；酰氰化物類，例如二乙基磷酰氰化物；2-乙氧基-l-乙氧羰基-l，2-二氫喹啉；0-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯和0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯。烷基化劑包括離代烷類，例如碘甲烷或碘乙烷；卣代芳烷類，例如節(jié)基氯和節(jié)基溴;硫酸酯類，例如硫酸二曱酯。該反應(yīng)中可選用的堿可列舉金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鐘和叔丁醇鈉；無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氯鈉、碳酸鈉、碳酸鐘、氫化鈉、氫化鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺和吡咬。反應(yīng)性衍生物、烷基化劑和堿的使用量相對于通式[6]化合物可以為2~100倍摩爾、優(yōu)選為21G倍摩爾。該反應(yīng)可以在-20~100t:，優(yōu)選在0-50"C的條件下實(shí)施1分鐘~24小時(shí)。(2-3)通式[5]化合物可以通過對通式[6]化合物進(jìn)行還原反應(yīng)來制備。另外，通式[5]化合物可以通過對通式[7]化合物進(jìn)行還原反應(yīng)來制備。這里可釆用的還原反應(yīng)可舉出使用金屬催化劑的催化加氫反應(yīng)和使用鋅-乙酸等金屬和酸的還原反應(yīng)。當(dāng)對通式[6]化合物或通式[7]化合物進(jìn)行催化加氫反應(yīng)時(shí)，可使用的溶劑只要不會(huì)對反應(yīng)產(chǎn)生不良影響就沒有特殊限定。溶劑包括醇類，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-曱基-2-吡咯烷酮；囟代烴類，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烴類，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類，例如二噁烷、四氫呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇單曱醚；腈類，例如乙腈；酮類，例如丙酮和2-丁酮；酯類，例如乙酸乙酯；羧酸類，例如乙酸；雜芳類例如吡啶；以及水。這些'溶劑可以混合4吏用。金屬催化劑包括鈀催化劑，例如鈀碳、氧化鈀、氫氧化鈀和鈀黑；鎳催化劑，例如阮內(nèi)鎳；以及氧化鉑。其使用量相對于通式[6]或通式[7]化合物的使用量可以為0.0011倍(W/W)、優(yōu)選為0.01~0.5倍(W/W)。除氫以外的還原劑包括甲酸，甲酸鈉、甲酸銨和甲酸三乙銨等甲酸鹽；環(huán)己烯和環(huán)己二烯等。其使用量相對于通式[6]或通式[7]化合物可以為2~100倍摩爾、優(yōu)選為2~10倍摩爾。對通式[6]化合物進(jìn)行催化加氫反應(yīng)時(shí)的氬壓力可以是大氣壓30atm、優(yōu)選為2~10atm。對通式[7]化合物進(jìn)行催化加氫反應(yīng)時(shí)的氫壓力為常壓即可。該反應(yīng)可以在o~200t:，優(yōu)選在o~ioox:的條件下實(shí)施i分鐘~24小時(shí)。(2-4)通式[l]化合物可以通過在堿的存在下或不存在下，使通式[5]化合物和反應(yīng)性衍生物經(jīng)過烷氧羰基化反應(yīng)來制備。該反應(yīng)可以根據(jù)制備方法l-3來進(jìn)行。[制備方法3]式中，R5表示任選被取代的低級烷基或芳烷基；R1、112和113的定義與上述相同。通式[9]化合物可以由通式[4]的化合物制備。通過還原通式[9]化合物可制備通式[5]化合物。然后，通式[5]化合物可被烷氧羰基化而制備通式[l]化合物。以下，對該一系列反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記載。(3-1)通式[9]化合物可以通過使通式[4]化合物與通式[8]化合物或其鹽反應(yīng)來制備。通式[8]化合物包括O-甲基羥胺和0-芐基羥胺。通式[8]化合物的鹽包括鹽酸鹽和硫酸鹽。該反應(yīng)可以根據(jù)制備方法1-2來進(jìn)行。(3-2)通式[5]化合物可以通過還原通式[9]化合物來制備。該反應(yīng)可以根據(jù)制備方法2-3來進(jìn)行。(3-3)通式[1]的化合物可以通過在堿的存在下或不存在下，使通式[5]的化合物和反應(yīng)性衍生物進(jìn)行烷氧羰基化反應(yīng)來制備。該反應(yīng)可以根據(jù)制備方法1-3來進(jìn)行。在以上制備方法中的化合物還可以以溶劑合物、水合物和各種形狀的結(jié)晶形式使用。以下，對作為本發(fā)明化合物的制備原料的通式[2]化合物的制備方法做詳細(xì)說明。通式[2]的化合物可通過組合公知的方法來制備，例如可通過以下所示制備方法制備。制備方法AR^^y^v[1031》HO^^^"CM["3'，2〉脫保護(hù)式中，R6表示氨基保護(hù)基，i;和i/表示離去基。通式[10]化合物包括例如4-(3-溴丙基)哌啶-l-羧酸節(jié)基酯(J.Med.Chem.，第46巻，p.2606-2620(2003))，4-(3-溴丙基)-l-哌啶羧酸叔丁酯(Tetrahedron,第55巻，p.11619-11639(1999))和3-[N-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基]丙基碘(J.Med.Chem.，第37巻，p.2537-2551(1994))。另外，也可以以4-(3-羥基丙基)-l-哌啶羧酸叔丁酯等為原料，通過組合公知方法來合成。(A-l)通式[12]化合物可以通過在堿的存在下或不存在下，使通式[IO]與通式[ll]化合物反應(yīng)后再脫保護(hù)來制備。該反應(yīng)中可用的溶劑只要不會(huì)對反應(yīng)產(chǎn)生不良影響就沒有特殊限定。溶劑包括醇類，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-曱基-2-丙醇；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-甲基-2-吡咯烷酮；卣代烴類，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烴類，例如苯、曱苯和二甲苯；醚類，例如二喁烷、四氫呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇單甲醚；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲亞砜；酮類，例如丙酮和2-丁酮；酯類，例如乙酸乙酯；雜芳類例如吡啶；以及水。這些溶劑可以混合使用。該反應(yīng)中可選用的堿包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉；無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、和吡啶。堿的使用量相對于通式[10]化合物可以為1~10倍摩爾、優(yōu)選為1~3倍摩爾。該反應(yīng)中所用的通式[11]化合物的使用量相對于通式[10]化合物可以為1~20倍摩爾、優(yōu)選為1~5倍摩爾。該反應(yīng)可以在0~200X:，優(yōu)選在0~150TC的條件下實(shí)施1分鐘~24小時(shí)。另外，R6所示的氨基保護(hù)基的去除，例如可按照或基于"Protectivegroupsinorganicsynthesis"(第三版，p.494-653(1999))記載的方法或類似方法進(jìn)行。(A-2)通式[2]化合物可以通過使通式[12]化合物與通式[13]化合物反應(yīng)來制備。該反應(yīng)可根據(jù)制備方法A-l來實(shí)施。制備方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式中，R7表示氫原子或羥基保護(hù)基，1/和I^的定義與上述相同。作為通式[14]化合物，3-(4-哌啶基)-l-丙醇已眾所周知。另外，通式[14]化合物可以以4-(3-羥基丙基)-l-哌啶羧酸叔丁酯等為原料，組合公知方法來制備。(B-l)通式[15]化合物可以通過使通式[13]化合物與通式[14]化合物反應(yīng)后，再根據(jù)需要脫保護(hù)來制備。該反應(yīng)可基于制備方法A-l來進(jìn)行。R7所示的羥基保護(hù)基的去除，例如可按照或基于"Protectivegroupsinorganicsynthesis"(第三版，p.17-245(1999))記載的方法或類似方法進(jìn)行。(B-2)通式[16]化合物可通過將通式[15]化合物的羥基轉(zhuǎn)換為離去基來制備。當(dāng)離去基為烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基時(shí)，在堿的存在下或不存在下，使通式[15]化合物與甲磺酰氯等烷基磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ鹊确蓟酋Ｂ劝l(fā)生反應(yīng)即可。該反應(yīng)中可選用的堿包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉；無機(jī)堿，例如氬氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氬鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺和吡咬。烷基磺酰氯或芳基磺酰氯和堿的使用量相對于通式[15]化合物可以為1~10倍摩爾、優(yōu)選為1~3倍摩爾。當(dāng)離去基為卣素原子時(shí)，通式[15]化合物可以和例如亞硫酰氯、亞疏酰溴、三溴化硼和四溴化碳-三苯膦等反應(yīng)。這些試劑的使用量相對于通式[15]化合物可以為1~10倍摩爾、優(yōu)選為1~3倍摩爾。該反應(yīng)中可用的溶劑只要不會(huì)對反應(yīng)產(chǎn)生不良影響就沒有特殊限定。溶劑包括酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-曱基-2-吡咯烷酮；囟代烴類，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烴類，例如苯、曱苯和二甲苯；醚類，例如二喁烷、四氫呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇單曱醚；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲亞砜；雜芳類例如吡啶。這些溶劑可以混合使用。通式[2]化合物可通過使通式[16]化合物與通式[ll]化合物反應(yīng)來制備。該反應(yīng)可基于制備方法A-1來進(jìn)行。[制備方法C]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中，y表示離去基，L2的定義與上述相同。通式[17]化合物例如包括3-氯-l-丙醇和3-溴-l-丙醇等。(C-l)通式[18]化合物可通過使通式[11]化合物與通式[17]化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備。該反應(yīng)可基于制備方法A-l來進(jìn)行。(C-2)通式[13]化合物可通過將通式[18]化合物的鞋基轉(zhuǎn)換為離去基來制備。該反應(yīng)可基于制備方法B-2來進(jìn)行。在將本發(fā)明化合物用作藥品時(shí)，通?？梢赃m當(dāng)混合在制劑化中使用的賦形劑、載體和稀釋劑等，它們可以根據(jù)常規(guī)方法以片劑、膠囊、散劑、糖漿、顆粒劑、丸劑、混懸液、乳劑、液體制劑、粉體制劑、栓劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、貼劑、軟骨劑或注射液等形式口服或非口服給藥?？梢愿鶕?jù)患者的年齡、體重和癥狀來適當(dāng)選擇給藥方法、劑量和給藥次數(shù)。通常，對每個(gè)成年人，可通過口服或非口服(例如注射、靜脈滴注和直腸給藥)給藥，每天分1次或數(shù)次給藥0.01~1000mg/kg。為闡明本發(fā)明化合物的有效性進(jìn)行了如下的試驗(yàn)。WO-A-03-074476的實(shí)施例91記載的化合物、及W0-A-2006-003881的實(shí)施例32和33記載的化合物可作為比較化合物使用。比較化合物1(W0-A-03-074476，實(shí)施例91)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>比較化合物2(W0-A-2006-003881，實(shí)施例32)比較化合物3(WO-A-2006-003881，實(shí)施例33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>試驗(yàn)例1:小鼠念珠菌感染模型試驗(yàn)(口服給藥)使用實(shí)施例1，實(shí)施例2，實(shí)施例3和實(shí)施例4的化合物作為試驗(yàn)化合物。將35"C下培養(yǎng)一夜的薩布羅右旋糖瓊脂培養(yǎng)基(SDA)板上的白色念珠菌TIMM1623混懸于滅菌生理鹽水中，進(jìn)行稀釋，制備接種菌液。感染4天前，對雄鼠(4周齡，5只/組)用環(huán)磷酰胺以200mg/kg的劑量以及感染第2天以100mg/kg的劑量腹腔給藥，使其處于短暫易感染狀態(tài)。將制備的白色念珠菌TI匪1623的接種菌液0.2mL接種至小鼠的尾靜脈以誘發(fā)感染(約3xl(TCFU/小鼠)。將試驗(yàn)化合物溶解于0.lmol/L鹽酸中，用滅菌水進(jìn)行稀釋，以相對小鼠體重3mg/kg的劑量口服給藥。治療在感染2小時(shí)后開始，每天1次持續(xù)7天。對未給予試驗(yàn)化合物的組給予等量的滅菌生理鹽水。感染后持續(xù)14天觀察并記錄小鼠的存活數(shù)。結(jié)果，未接受試驗(yàn)化合物的組的小鼠全部死亡，另一方面，接受了實(shí)施例1,實(shí)施例2，實(shí)施例3和實(shí)施例4的化合物的組有80%以上的小鼠存活。實(shí)施例l，實(shí)施例2，實(shí)施例3和實(shí)施例4的化合物都顯示出了良好的治療效果。試驗(yàn)例2:小鼠念珠菌感染模型試驗(yàn)(皮下給藥)使用實(shí)施例3的化合物作為試驗(yàn)化合物。感染4天前，對雄鼠(4周齡，5只/組)用環(huán)磷酰胺以200mg/kg的劑量以及感染后第2天以100mg/kg的劑量腹腔給藥，使其處于短暫易感染狀態(tài)。將用SDA在35X:下培養(yǎng)的白色念珠菌TIMM1623混懸于滅菌生理鹽水中制備1.5x105細(xì)胞/mL的混懸液。對每只鼠在尾靜脈接種0.2mL的溶液(約3x104CFU/小鼠)以誘發(fā)感染。將試驗(yàn)化合物溶于少量的0.1mol/L鹽酸中，用滅菌生理鹽水將溶液稀釋成0.01mg/mL。以相對小鼠體重10mL/kg(0.lmg/kg體重)的劑量皮下給藥。感染2小時(shí)后給藥1次，第2天起連續(xù)3天每天給藥l次，共4次。對未給予試驗(yàn)化合物的組給予等量的滅菌生理鹽水。感染后持續(xù)21天觀察并記錄小鼠的存活數(shù)。結(jié)果，未接受試驗(yàn)化合物的組的小鼠全部死亡，另一方面，接受了實(shí)施例3化合物的組有80%的小鼠存活下來。實(shí)施例3的化合物顯示出了良好的治療效果。試驗(yàn)例3:小鼠曲霉菌感染模型試驗(yàn)(口服給藥)使用實(shí)施例3的化合物和比較化合物1作為試驗(yàn)化合物。在30X:條件下、在馬鈴薯右旋糖瓊脂培養(yǎng)基中培養(yǎng)煙曲霉IFM46895的孢子一周?；厥真咦樱鞈矣谔砑佑?.05%吐溫80的滅菌生理鹽水中，稀釋后制成接種菌液。感染4天前，對雄鼠(4周齡，5只/組)用環(huán)磷酰胺以200mg/kg的劑量以及感染后第2天以100mg/kg的劑量腹腔給藥，使其處于短暫易感染狀態(tài)。對每只鼠在尾靜脈接種0.2mL的接種菌液(約1x105CFU/小鼠)以誘發(fā)感染。將試驗(yàn)化合物溶解于少量的0.lmol/L鹽酸中，用滅菌蒸餾水將溶液稀釋成lmg/mL。以相對小鼠體重10mL/kg(10mg/kg體重)的劑量來口服給藥。感染2小時(shí)后給藥1次，第2天起連續(xù)6天每天給藥1次，共7次。對未給予試驗(yàn)化合物的組給予等量的滅菌生理鹽水。感染后持續(xù)21天觀察并記錄小鼠的存活數(shù)。結(jié)果，未接受試驗(yàn)化合物的組的小鼠全部死亡，接受比較化合物1的組的小鼠有20%存活，而接受了實(shí)施例3的化合物的組的小鼠有80%存活下來。實(shí)施例3的化合物顯示出了良好的治療效果。試驗(yàn)例4:小鼠曲霉菌感染模型試驗(yàn)(皮下給藥)使用實(shí)施例3的化合物作為試驗(yàn)化合物。在30匸條件下，在馬鈴薯右旋糖瓊脂培養(yǎng)基中培養(yǎng)煙曲霉IFM46895的孢子一周?；厥真咦樱鞈矣谔砑佑?.05°/。吐溫80的滅菌生理鹽水中，稀釋后制成接種菌液。感染4天前，對雄鼠(4周齡，5只/組)用環(huán)磷酰胺以200mg/kg的劑量以及感染后第2天以100mg/kg的劑量腹腔給藥，使其處于短暫易感染狀態(tài)。對每只鼠在尾靜脈接種0.2mL的接種菌液(約lx105CFU/小鼠)以誘發(fā)感染。將試驗(yàn)化合物溶解于少量的0.lmol/L鹽酸中，用滅菌生理鹽水將溶液稀釋成0.03mg/mL。以相對小鼠體重IOmL/kg(0.3mg/kg體重)的劑量皮下給藥。感染2小時(shí)后給藥l次，第2天起連續(xù)6天每天給藥1次，共7次。對未給予試驗(yàn)化合物的組給予等量的滅菌生理鹽水。感染后持續(xù)21天觀察并記錄小鼠的存活數(shù)。結(jié)果，未接受試驗(yàn)化合物的組的小鼠全部死亡，另一方面，接受了實(shí)施例3化合物的組的小鼠有60%存活下來。實(shí)施例3的化合物顯示出了良好的治療效果。試驗(yàn)例5:Vero細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)使用實(shí)施例1和實(shí)施例2的化合物以及比較化合物1作為試驗(yàn)化合物。用Vero細(xì)胞來評價(jià)化合物的細(xì)胞毒性。將各試驗(yàn)化合物溶解于二甲亞砜(DMS0)中制成10mg/mL的溶液。將溶液用添加有10%FBS的E，MEM稀釋成最終濃度為50ng/mL，然后添加于96孔培養(yǎng)板中。將細(xì)胞混懸于添加有10%FBS的E，MEM中，以3000細(xì)胞/孔(％孔板)接種，在37X:下，在C02保溫箱中培養(yǎng)3天。Vero細(xì)胞的生長程度用2，3-雙-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯氨基)羰基]-2H-四唑鎮(zhèn)(內(nèi)鹽)一鈉鹽("XTT，，)測定來評價(jià)。即，將含有l(wèi)mg/mLXTT和25nmol/L吩溱硫酸二甲酯(PMS)的XTT溶液添加到各孔中。在C02寸呆$顯箱中培養(yǎng)2小時(shí)后，用酵才示儀(microplatereader)領(lǐng)'J定各孑L在450nm(參照655nm)的吸光度。計(jì)算對照組(未添加化合物)和各孔的吸光度比，算出T/COi)。結(jié)果示于表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>與比較化合物l相比，本發(fā)明化合物在安全性方面更優(yōu)異試驗(yàn)例6:小鼠反復(fù)靜脈給藥的毒性試驗(yàn)使用實(shí)施例3的化合物、比較化合物2和比較化合物3作為試驗(yàn)化合物。采用ICR系雄鼠(6周齡，5只/組)實(shí)施反復(fù)靜脈給藥的毒性試驗(yàn)。向各試驗(yàn)化合物中加入3倍摩爾量的鹽酸、再加入滅菌生理鹽水，制成給藥液。分別將實(shí)施例3的化合物和比較化合物2以25mg/kg的劑量，比較化合物1以6.25mg/kg的劑量，每日1次，持續(xù)3天從尾靜脈內(nèi)給藥。另外，向?qū)φ战M給予滅菌生理鹽水。給藥結(jié)束后的第l天，用乙醚將各小鼠麻醉。用含有作為抗凝劑的肝素液(Novo-Heparin肝素注射劑1000，AventisPharma公司)的注射器從腹部大靜脈取血，通過離心分離(3300rpm，4C，IO分鐘；Kubota5900型)得到血漿。使用該血漿，根據(jù)JSCC標(biāo)準(zhǔn)化測定方法進(jìn)行天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的血液生化學(xué)檢查。計(jì)算將對照物(給予滅菌生理鹽水)設(shè)為100時(shí)的試驗(yàn)化合物和比較化合物的值。采用實(shí)施例3的化合物時(shí)，在AST或ALT上未觀察到異常。另一方面，對于比較化合物2和比較化合物3，則觀察到AST和ALT的增多，這說明發(fā)生了肝損傷。本發(fā)明化合物在安全性方面優(yōu)于比較化合物2和比較化合物3。試驗(yàn)例7:小鼠急性毒性試驗(yàn)(口服給藥)將實(shí)施例3的化合物用0.lmol/L的鹽酸制成100mg/mL的混懸液。對雄鼠(6周齡，2只/組)以10mL/kg(1000mg/kg體重)的劑量口服給藥試驗(yàn)化合物液體，給藥后觀察小鼠直到第2天。結(jié)果，所有小鼠在給藥后都存活到了2天。試驗(yàn)例8:小鼠急性毒性試驗(yàn)(靜脈給藥)將實(shí)施例3的化合物用少量的0.lmol/L鹽酸溶解，然后用滅菌生理鹽水稀釋以得到5mg/mL的溶液。對雄鼠(4周齡，2只/組)以10mL/kg(50mg/kg體重)的劑量靜脈給藥，給藥后觀察小鼠直到第2天。結(jié)果，所有小鼠在給藥后都存活到了第2天。試驗(yàn)例7和8表明本發(fā)明化合物在安全性方面優(yōu)異。試驗(yàn)例9:對人體肝藥物代謝酶的抑制作用(1)對CYP2D6的抑制作用比較實(shí)施例3的化合物、比較化合物1、比較化合物2和比較化合物3對人體肝藥物代謝酶CYP2D6的抑制活性。使用由表達(dá)人CYP2D6的昆蟲細(xì)胞制備的微粒體，底物使用3-[2-(N，N-二乙基-N-甲銨)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素碘化物。反應(yīng)在磷酸緩沖液(100mmol/L，pH7.4)中進(jìn)行。反應(yīng)體系的最終濃度為，酶20nmol/L、底物1.5jifflol/L、煙酰胺腺噪呤二核苷酸磷酸氧化形式(NADP+)1.55mmol/L、葡萄糖-6-磷酸3.3m邁ol/L、氯化鎂3.3mmol/L和葡萄糖-6-磷酸脫氳酶(G6PDH)0.4單元/mL。反應(yīng)液中各化合物的濃度制成3倍稀釋的系列，最終濃度在72~0.0329jimol/L的濃度范圍內(nèi)。使這些反應(yīng)液在37X:下反應(yīng)30分鐘。然后用80%乙腈溶液(含有最終濃度為0.lmol/L的TRIS)使反應(yīng)終止，在激發(fā)波長400nm、熒光波長465nm下進(jìn)行測定，通過測定值求出活性。抑制活性用ICs。表示。陽性對照使用奎尼丁。實(shí)施例3的化合物在72pmol/L下對人的CYP2D6完全沒有抑制。比較化合物1在IC5。為0.68nmol/L時(shí)強(qiáng)烈抑制人的CYP2D6。比較化合物2和比較化合物3抑制人的CYP2D6。(2)對CYP2C19的抑制作用比較實(shí)施例3的化合物和比較化合物1對人體肝藥物代謝酶CYP2C19的抑制活性。使用由表達(dá)人CYP2C19的昆蟲細(xì)胞制備出的微粒體。底物使用二節(jié)基熒光素。反應(yīng)在磷酸緩沖液(100醒ol/L，pH*7.4)中進(jìn)行，反應(yīng)體系的最終濃度為，酶15nmol/L、底物1.0jimol/L、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化物(NADP+)為1.55mmol/L、葡萄糖-6-磷酸3.3mmol/L、氯化鎂3.3mmol/L和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH)0.4單元/mL。反應(yīng)液中各化合物的濃度制成3倍稀釋的系列，最終濃度在72~0.0329nmol/L的濃度范圍內(nèi)。使這些反應(yīng)液在3"C下反應(yīng)30分鐘。然后用2mol/L的氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)停止，再在37X:下培養(yǎng)2小時(shí)。在激發(fā)波長485nm、熒光波長535nm下進(jìn)行測定，通過測定值求出活性。抑制活性用ICs。表示。陽性對照使用反苯環(huán)丙胺。實(shí)施例3的化合物在72nmol/L下對CYP2C19完全沒有抑制。而比較化合物1在IC5。為4.36nmol/L時(shí)強(qiáng)烈抑制人的CYP2C19。(3)對CYP3A4的抑制作用比較實(shí)施例3的化合物和比較化合物1對人體肝藥物代謝酶CYP3A4的抑制活性。使用由表達(dá)人CYP3A4的昆蟲細(xì)胞制備出的微粒體。底物使用二苯基熒光素。反應(yīng)在磷酸緩沖液(100mmol/L，pH7.4)中進(jìn)行，反應(yīng)體系的最終濃度為，酶2.5nmol/L、底物1.(Vmol/L、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化物(MDP+)1.55mmol/L、葡萄糖-6-磷酸3.3mmol/L、氯化鎂3.3mmol/L和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH)0.4單元/mL。反應(yīng)液中各化合物的濃度制成3倍稀釋的系列，最終濃度在72~0.0329nmol/L的濃度范圍內(nèi)。使這些反應(yīng)液在37C下反應(yīng)15分鐘。用2mol/L氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)停止后，再在37t:下培養(yǎng)2小時(shí)。在激發(fā)波長485nm、熒光波長535nm下進(jìn)行測定，通過測定值求出活性。抑制活性用ICs。表示。陽性對照使用克霉唑。實(shí)施例3的化合物在IC5Q為45.—mol/L時(shí)，微弱抑制人的CYP3A4。而比較化合物1在ICs。為4.73nmol/L時(shí)，強(qiáng)烈抑制人的CYP3A4。本發(fā)明化合物對各種肝藥物代謝酶的抑制作用微弱，與比較化合物相比，與其它試劑的藥物相互作用少、安全性優(yōu)異。實(shí)施例以下舉出參考例和實(shí)施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于此。予以說明，洗脫液中的混合比都以容量比表示，柱色譜中的載體，除非特別說明，使用BW硅膠BW-127ZH(FujiSilysiaChemical公司)。各實(shí)施例中的縮寫分別表示以下意思。Ac:乙?；?，Me:甲基，Ms:甲磺?；珼MS0-D6:含重氫的二甲亞砜參考例1在9.4&叔丁醇鉀的100mLN,N-二甲基甲酰胺混懸液中，在水冷下，加入10.0g4-氰基苯酚和7.02mL3-氯-l-丙醇，在IOOX:下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，在其中加入200mL水和200mL乙酸乙酯。分離出有機(jī)層，依次用5%碳酸鐘水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將所得油狀物11.9g溶解于100mL的二嚙烷中。向該混合物中加入9.28mL三乙胺，在水冷下，用8分鐘滴入5.15mL甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)化合物中滴入100mL水，在室溫下攪拌45分鐘。過濾收集固體成分，用100mL水和50mL2-丙醇洗滌，得到12.3g白色固體的甲磺酸3-(4-氰基苯氧基)丙酯。工H-NMR(CDC13)S:2.27(2H,tt,J-6.0,6.0Hz),3.02(3H,s),4.15(2H,t,Hz),4.45(2H,t,J=6.0Hz),6.93-6.99(2H,m),7.57-7.61(2H,m).參考例2在室溫下，在甲磺酸3-(4-氰基苯氧基)丙酯50.Og的N，N-二甲基甲酰胺250mL溶液中，加入32.5g碘化鉀、32.9g碳酸氫鈉和37.0g3-(4-哌啶基)-1-丙醇鹽酸鹽，在70C下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，向其中加入250mL水和150mL甲苯，用鹽酸將pH調(diào)整至l.O。分離出水層，用2(^氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整至10.0，在室溫下攪拌15分鐘，在冰冷下攪拌30分鐘。過濾收集固體成分，然后用50mL水洗滌兩次并用50mL甲苯洗滌兩次，得到52.3g白色固體的4-{3-[4-(3-羥基丙基)-1-哌啶基]丙氧基}千腈一水合物。丄H-NMR(CDC13)5:1.20-1.75(10H,m),1.85-2.05(4H,m),2.46-2.50(2H,m),2.90-2.94(2H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz〉，6.92-6.%(2H,m),7.55-7.59(2H,m)參考例3加熱96.2g4-{3-[4-(3-羥基丙基)-l-哌啶基]丙氧基}千腈一水合物的四氫呋喃870mL溶液，在常壓下蒸餾除去480mL四氫呋喃。水冷下，在該溶液中加入36.4g三乙胺，花10分鐘滴入36.1g甲磺酰氯，在室溫下攪拌20分鐘。然后加入6.07g三乙胺和6.87g甲磺酰氯，在室溫下攪拌20分鐘，再加入3.03g三乙胺和3.44g甲磺酰氯，在室溫下攪拌20分鐘。隨后加入192mL的2-丙醇，在冰冷下花25分鐘滴入670mL水。在相同溫度下攪拌30分鐘后，過濾收集固體成分，然后用50%(V/V)2-丙醇水溶液100mL洗滌兩次，得到93.4g白色固體的甲磺酸3-{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙酯。工H-NMR(CDC13)5:1.18-1.38(5H,m),1.55-1.82(4H,m),1.88-2.05(4H,m),2.44-2.52(2H,m),2.88-2.96(2H,m),3.01(3H,s),4.06(2H,t,J-6.3Hz),4,22(2H,t,J=6.6Hz),6.92-6.96(2H,m),7.56-7.59(2H,m).參考例4在甲磺酸3-U-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙酯91.9g的二甲亞砜460mL溶液中，在室溫下加入66.9g碳酸鉀和28.8g4-氰基苯酚，在60*€下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，花20分鐘滴入640mL水，室溫下攪拌35分鐘，然后在水冷下攪拌30分鐘。過濾收集固體成分，然后用180mL水洗滌兩次并用360mL2-丙醇洗滌，得到90.0g白色固體的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)千腈。4-脆(CDC13)S:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2,55(2H,m),2.85-3.00(2H,ra),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6,93(2H,d,J=8-8Hz),6.94(2H,d,J=88Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz).參考例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)千腈12.6g的二甲亞砜126mL混懸液中，加入19.lmL50%的羥胺水溶液，在50C下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，花50分鐘滴入260mL水，在室溫下攪拌30分鐘、然后在水冷下攪拌2小時(shí)。過濾收集固體成分，得到15.0g白色固體的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基卜N'-羥基芐脒。工H-NMR(DMSO-cU)5:1.05-1,40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.90(4H,m),2,35-2.45(2H,m),2.80-2,90(2H,m),3.96<2H,t,J-6.5Hz),4.01(2H,t,J=6.5Hz),5.65-5.75"H,m),6.85-6.95(4H,m),7.55-7.65(4H,in),9.43(1H,s),9.43(1H,s).參考例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基卜N，-羥基芐脒l.07g的乙酸10mL混懸液中，在室溫下，加入O.64mL乙酸酐，在室溫下攪拌40分鐘。向該混合物中加入5%4巴碳0.10g，在氫氣氛下攪拌2小時(shí)15分鐘。過濾除去不溶物，加入6.0mol/L鹽酸4mL，再次過濾除去不溶物，然后減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入5.Omol/L氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)整至12.5，然后過濾收集固體成分，得到0.61g白色固體的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)曱基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基}芐脒。工H-腿(DMSO-d6)S:1.00-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J-6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.30-7.20(4H,broad),6.85-7.00(4H,m),7.65-7.80(4H,m).參考例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在丙醇0.75g和三乙胺1.90mL的四氫呋喃lOmL溶液中，在冰冷下，滴入氯甲酸4-硝基苯基酯2.50g的四氫呋喃15mL溶液。在室溫下攪拌20分鐘后，在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水。分離出有機(jī)層，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入己烷，過濾除去不溶物。減壓下蒸餾除去溶劑，得到2.59g淡黃色油狀的丙基碳酸4-硝基苯基酯。丄H-NMR(CDC13)S:1.03(3H,t,J=7.4Hz),1.71-1.85(2H,m),4.26(2H,t,J=6.7Hz),7.39(2H,d,J=9.0Hz),8.28(2H,d,J=9.0Hz).參考例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在4-硝基苯酚3.OOg和三乙胺3,31mL的四氫吹喃30mL溶液中，在水冷下，滴入2.46mL氯甲酸異丙酯。在相同溫度下攪拌IO分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉氷溶液洗涂，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于50mL乙酸乙酯中，依次用5%碳酸鉀水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到3.OOg淡黃色固體的異丙基碳酸4-硝基苯基酯。(CDC13)S:1.41(6H,d,J=6.3Hz),4.96-5.07(1H,m),7.36-7.41(2H,m),8.25-8.30(2H,m).參考例9在4-硝基苯酚3.OOg和三乙胺3.31mL的四氫呋喃30mL溶液中，在水冷下滴入2.75mL氯甲酸丁酯。在相同溫度下攪拌10分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到4.60g淡黃色油狀的丁基碳酸4-硝基苯基酯。4-NMR(CDC13)S:0.99(3H,t,J-7.4Hz〉，1.41-1.52(2H,m),1.70-1.80(2H,m),4.30(2H,t,J-6.6Hz),7.36-7.41(2H,m),8.26-8.31(2H,m).參考例10與參考例9同樣地，由3.OOg卜硝基苯酚和2.80mL氯曱酸異丁酯，獲得了5.63g淡黃色油狀的異丁基碳酸4-硝基苯基酯。Hi-NMR(CDC13)5:1,02(6H,d,J-6.6Hz),2.02-2.13(1H,m),4.08(2H,d,J-6.6Hz),7.39(2H,d,J-9.1Hz),8.28(2H,d,J-9.1Hz).實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在丙基碳酸4-硝基苯基酯1.71g的N，N-二甲基甲酰胺15mL溶液中，在室溫下加入1.50g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基)節(jié)脒，在相同溫度下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氯仿和水。分離出有機(jī)層，依次用水、5°/碳酸鉀水溶液洗滌2次并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘留物用硅膠柱色語(洗脫液；氯仿曱醇=4:l)精制。將所得固體溶解在氯仿中，依次用5%碳酸鉀水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，得到1.25g白色固體的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丙氧羰基亞氨基)曱基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基}-N，-(丙氧羰基)芐脒。工H-NMR(CDC13)S:0.99(6H,t,J=7.4Hz),1.22-1.45(5Hm),1.66-1.86(8H,m),1.90-2.04(4H,ni),2.46-2.54(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J-6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.11(4H,t,J=7.0Hz),6,88-6.96(4H,m),7,82-7,88(4H,m).與實(shí)施例1同樣地，由1.71g異丙基碳酸4-硝基笨基酯和1.50g4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基)丙基)-l-哌啶基]丙氧基}爺脒，獲得1.35g白色固體的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(異丙氧羰基亞氨基)曱基]苯氧基}丙基)-1_哌啶基]丙氧基}-『-(異丙氧羰實(shí)施例2基)千脒。工H-腿R(CDC13)5:1.20-1.46(5H,m),1.34(12H,d,J-6.3Hz),1.56-1.86(4H,m),1.88-2.04(4H,m),2.46-2.54(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J-6.5Hz),4.Q6(2H,t,J-6.3Hz),4.94-5.04(2H,m),6.88-6.96(4H,m),7.80-7.88(4H,m).實(shí)施例3-1與實(shí)施例1同樣地，由1.82g丁基碳酸4-硝基苯基酯和1.50g4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}芐脒，獲得l.39g白色固體的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧羰基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基}-N，—(丁氧羰基)芐脒。工H-腿(CDC13)5:0.95(6H,t,J=7.3Hz),1.20-1.50(9H,m),1.60-2.05(12H,m》，2.45-2.54(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J-6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.16(4H,t,J=6.8Hz),6.88-6.96(4H,m),7.82-7.88(4H,m).實(shí)施例3-2在丁基碳酸4-硝基苯基酯1.82g的N，N-二甲基甲酰胺15mL溶液中，在室溫下加入1.50g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)曱基]苯氧基}丙基)-l-哌吱基]丙氧基}芐脒，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氯仿和水。分離出有機(jī)層，依次用5%碳酸鉀水溶液洗滌2次并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水^l酸鎂千燥。減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘留物用硅膠柱色鐠(洗脫液氯仿甲醇-4:1)精制。將所得固體溶解在氯仿中，依次用5%碳酸鉀水溶液洗滌2次并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑。得到1.39g白色固體的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧羰基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基}-N，-(丁氧羰基)爺脒。丄H-麗R(CDC13)S:0.95(6H,t,J=7.3Hz),1.20-1.50(9H,m),1.60-2.05(12H,m),2.45-2.54(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3,99(2H,t,J-6.6Hz),4.06(2H,t,J-6.3Hz),4.16(4H,t,J=6.8Hz),6.88-6,96(4H,m),7.82-7.88(4H,iti).實(shí)施例4在異丁基碳酸4-硝基苯基酯1.82g的N，N-二甲基曱酰胺15mL溶液中，在室溫下加入1.50g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基)丙基)-l-哌啶基]丙氧基)節(jié)脒，在相同溫度下反應(yīng)17小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氯仿和水。分離出有機(jī)層，依次用水、5%碳酸鉀水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘留物用硅膠柱色譜(洗脫液氯仿甲醇"l)精制。所獲殘留物溶解在氯仿中，依次用5%碳酸鉀水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，得到1.43g白色固體的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(異丁氧羰基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N，-(異丁氧羰基)芐脒。丄H-麗R(CDC13)5:0*99(12H,d,J=6.8Hz),1.20-1.45(5H,m),1.55-2.12(10H,m),2.46-2.53(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.94(4H,d,J=6.8Hz),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.88-6,96(4H,m),7.80-7.90(4H,m).制備例1向1.8L注射用水中加入100mg實(shí)施例l所得化合物和18g氯化鈉。用鹽酸將pH調(diào)整至4、溶解，加入注射用水至總量為2L。用0.22jim的濾膜對溶解液進(jìn)行過濾，將所得藥液lOOmL填充入安瓿瓶中密封，獲得注射劑。制備例2將500mg實(shí)施例1所得化合物、350mg孔糖、250mg玉米淀粉和400mg結(jié)晶纖維素(商品名CeolusPHIOI，旭化成化學(xué)公司)混合，加入5%羥丙基纖維素水溶液0.6mL和水，進(jìn)行搮和。將所得混合物在60。C下干燥，然后加入100mg交聯(lián)聚維酮(商品名KollidonCL，BASF)、100mg輕質(zhì)硅酸酐和20mg硬酯酸鎂進(jìn)行混合。將該混合物175mg壓片為直徑8mm的圓片，獲得片劑。制備例3將500mg實(shí)施例1所得化合物、200mg乳糖和530mg玉米淀粉混合，加入5%羥丙基纖維素水溶液0.6mL和水進(jìn)行揉和。將所得混合物在60"C下干燥，然后加入70mg交聯(lián)聚維酮(商品名KollidonCL，BASF)、180mg結(jié)晶纖維素(商品名CeolusPH302，旭化成化學(xué)7>司)和20mg硬酯酸鎂進(jìn)行混合。將該混合物150mg填充入3號明膠膠嚢中，獲得膠囊。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物對真菌(包括對唑類藥物產(chǎn)生了耐藥性的真菌)具有很強(qiáng)的活性，顯示口服吸收良好、安全性高，因此可用作抗真菌藥。權(quán)利要求1.下述通式所示的芳脒衍生物或其鹽[通式1]式中，R1和R2相同或不同，表示任選被取代的C3-4烷基。2.權(quán)利要求1的芳脒衍生物或其鹽，其中，Ri和R2相同，表示C烷基。3.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丙氧羰基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基)-N，-(丙氧羰基)千脒或其鹽。4.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(異丙氧羰基亞氨基)甲基]苯氧基)丙基)-1-哌啶基]丙氧基)-N，-(異丙氧羰基)芐脒或其鹽。5.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧羰基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基)-N，—(丁氧羰基)芐脒或其鹽。6.抗真菌藥，含有權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)的芳脒衍生物或其鹽。全文摘要本發(fā)明涉及下述通式表示的芳脒衍生物或其鹽，其可用作抗真菌藥(式中，R¹和R²各自獨(dú)立地表示任選被取代的C_3-4烷基)。文檔編號A61K31/445GK101351204SQ20068004975公開日2009年1月21日申請日期2006年12月27日優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日發(fā)明者林一也申請人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社