專利名稱：：含有鉑絡(luò)合物的水溶液醫(yī)藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有鉑絡(luò)合物的水溶液醫(yī)藥制劑。更詳細(xì)地說，涉及將含有鉑絡(luò)合物的水溶液收容在透氣性容器中、再將該透氣性容器收容在隔氧性容器中而形成的穩(wěn)定的水溶液醫(yī)藥制劑。
背景技術(shù)：
：近年來，惡性腫瘤作為死亡原因有增加的傾向，各種抗腫瘤藥正在被研制，作為鉑絡(luò)合物，已知的有順氯氨鉑、卡鉑等二價鉑絡(luò)合物和異丙鉑等4價鉑絡(luò)合物等抗腫瘤藥。順氯氨鉑的副作用為引起重度腎功能障礙，另外，由于難以溶于水和有機溶劑，因此給藥途徑也受到限制?？ㄣK是減輕了順氯氨鉬的腎毒性的有效的抗腫瘤藥。目前，市售的卡鉑注射制劑有通過冷凍干燥在使用時溶解的溶解型的粉末制劑、或使用少量溶解液的濃度為1%的水溶液制劑?？ㄣK水溶液制劑市售的有裝入小瓶(vial)的制劑(參照非專利文獻(xiàn)13)。這些制劑是在給患者施用前將其混合注入生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，稀釋后使用。要求這種再溶解或稀釋的操作為無菌操作，從對免疫功能低下的癌癥患者預(yù)防細(xì)菌感染的觀點出發(fā)，必須避免在制備時微生物和雜質(zhì)混入到藥液中。另外，由于藥物具有細(xì)胞毒性，從配制者的完全方面考慮，也必須避免在注射筒內(nèi)的藥液在吸入排出時藥物向外界的散布。為此，配制操作時必須要小心注意，這給配制者帶來了負(fù)擔(dān)。為防止如上所述的配制者暴露于藥物，減輕配制者的負(fù)擔(dān)，其對策有通過使用水溶液的預(yù)灌裝注射器制劑，來提高配制操作的安全性和簡便性的方法。通常，預(yù)灌裝注射器制劑具有在緊急情況下使用及配制時的安全性、簡便性等便利性，注射器內(nèi)填充有藥液以使氣體盡可能不存在。然而，已知卡鉑水溶液的穩(wěn)定性由于容器內(nèi)空氣(氧氣)的存在而提高。根據(jù)專利文獻(xiàn)l，為使卡鉑水溶液穩(wěn)定，優(yōu)選用空氣或氧氣吹掃容器中的液體及上部空間，而且容器中的液體占整個容積的50%以下，即沒有用液體充滿的上部空間的容積占容器整個容積的50%以上。實際上，如果玻璃容器內(nèi)不存在空氣(氧氣)而是被100%填充時，卡鉑水溶液會析出沉淀。因而，在使用玻璃容器的注射器的情況下，必須設(shè)置充分的空間才能不產(chǎn)生沉淀，因而容器要大型化。例如，卡鉑水溶液50mL的制劑，需要另外50mL的空間部分，那么作為容器就必須要有100mL以上的內(nèi)容積。對于如此大的預(yù)灌裝注射器制劑而言，注射筒的內(nèi)徑必然會增加，注入藥液所需要的力氣也變大，因而導(dǎo)致操作變得困難。另外，注射筒內(nèi)的空間部分增大時，為了與輸液混合，抽出空氣的操作也成為必要的，故很麻煩。而且，對于卡鉑這樣具有細(xì)胞毒性的化合物制劑而言，抽出注射器內(nèi)的空氣等操作，也有少量藥液散布到外面(氣霧化現(xiàn)象)的可能，存在配制者被藥液危害的危險性。因此，在專利文獻(xiàn)2中公開了使用透氧性樹脂制注射器的卡鉑水溶液預(yù)灌裝注射器制劑。文獻(xiàn)2中記載有通過使用透氧性的注射器，即使在注射器內(nèi)不設(shè)置空間部分，卡鉑水溶液也是穩(wěn)定的，可以制造便攜式預(yù)灌裝注射器制劑。然而，專利文獻(xiàn)2的制劑，實際上沒有被制成產(chǎn)品，長期保存時的穩(wěn)定性不一定能充分滿足醫(yī)療用醫(yī)藥品的需要。因此，在醫(yī)療現(xiàn)場，作為醫(yī)療用醫(yī)藥品，期待即使長期保存時也穩(wěn)定、且便于攜帶的含鉑絡(luò)合物的預(yù)灌裝注射器制劑。專利文獻(xiàn)1:日本特開平7-53368號公報專利文獻(xiàn)2:日本特開平11-124329號公報非專利文獻(xiàn)i:"八°，:/，千乂(注冊商標(biāo))注射液"醫(yī)療用醫(yī)薬品添付文書、2005年9月修訂非專利文獻(xiàn)2:"力》求乂》夕(注冊商標(biāo))注射液"醫(yī)療用醫(yī)薬品添付文書、2005年9月修訂非專利文獻(xiàn)3:"力少求y，于乂注射液1%<、*寸>，"醫(yī)療用醫(yī)薬品添付文書、2005年9月修訂
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明以提供配制者不用擔(dān)心受到具有細(xì)胞毒性的藥物危害、可以以簡便的操作進(jìn)行配制、便于攜帶并且在長期保存時也可抑制藥物變質(zhì)的鉑絡(luò)合物的水溶液醫(yī)藥制劑作為課題。本發(fā)明人等進(jìn)行了專心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了解決上述課題的方法，從而完成了本發(fā)明。艮P，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的鉑絡(luò)合物水溶液醫(yī)藥制劑，通過將含有鉑絡(luò)合物的水溶液收容在透氧性容器中、再將該透氧性容器收容于隔氧性容器中而形成，其特征在于，隔氧性容器和透氧性容器之間的間隙中填充有含有氧氣的氣體。另外，本發(fā)明還提供一種鉑絡(luò)合物水溶液制造方法，其特征在于，在向溶劑中通入空氣或氧氣的同時，加入鉑絡(luò)合物并進(jìn)行攪拌，使其溶解。發(fā)明效果本發(fā)明的含鉑絡(luò)合物的水溶液醫(yī)藥制劑可提供被預(yù)先填充的預(yù)灌裝注射器制劑及袋裝制劑等，由于是在輸液時可直接混注的制劑或者是可直接靜脈注射的制劑，所以不需要目前的從小瓶向輸液袋中混注藥液的操作等，使配制時的操作簡化，能夠減輕配制操作者的負(fù)擔(dān)。而且，不需要用于吸入排出等的注射器，從而也可以使被抗癌藥污染的廢棄物的數(shù)量減少。也可以縮短配制時所需的時間，減少用于配制的器具的數(shù)量等。以往的含鉑絡(luò)合物水溶液制劑，在從小瓶吸入藥液后，必須注入輸液的容器中并混合，會引起藥物的飛濺等。與此相對，本發(fā)明的水溶液醫(yī)藥制劑不需要這些藥液的吸入排出操作，只需直接注入輸液容器中就可以完成，所以是可以減少配制者暴露于藥物的機會的安全制劑。在含有使用濃度的鉑絡(luò)合物的袋裝制劑的情況下，也不需要再注入到輸液容器中，可以直接用于患者。這樣，在如具有細(xì)胞毒性這樣的藥劑中，操作性優(yōu)良的制劑特別具有意義。另外，通過減少吸入排出藥劑的次數(shù)，可以減少配制時受藥劑危害的機會。進(jìn)而，本發(fā)明的制劑由于在隔氧性容器和透氧性容器之間的間隙中填充有含有高濃度氧氣的氣體，所以可提供抑制著色等藥液變質(zhì)的穩(wěn)定的水溶液醫(yī)藥制劑。即使不預(yù)先將空氣(氧氣)迫入容器內(nèi)等也是穩(wěn)定的，也沒有沉淀析出。另外，可以相對于容器的內(nèi)容積將藥物溶液有效地進(jìn)行填充，從而可以使制劑小型化。具體實施例方式下面，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。所謂本發(fā)明的鉑絡(luò)合物，是二價或四價的鉑配位后形成的化合物的總稱。具體地說可以列舉卡鉑、順氯氨鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉬、異丙鉑等。作為本發(fā)明的鉑絡(luò)合物，特別優(yōu)選卡鉑。本發(fā)明的含鉑絡(luò)合物的水溶液是上述鉑絡(luò)合物的水溶液，作為溶劑(水)，通常使用注射用水。水溶液中的鉑絡(luò)合物含量通常為0.01~20mg/mL，優(yōu)選0.5~18mg/mL。鉑絡(luò)合物為卡鉑時，水溶液中的卡鉑濃度優(yōu)選l~18mg/mL，特別優(yōu)選516mg/mL。水溶液的pH沒有特別限定，但通常為約5~約8，更優(yōu)選約5~約7。溶解鉑絡(luò)合物時，優(yōu)選在向溶劑中通入含有氧氣的氣體的狀態(tài)下進(jìn)行攪拌。而且溶劑的溫度優(yōu)選維持在204(TC，更優(yōu)選維持在2535°C。優(yōu)選用水作為溶劑。本發(fā)明的含鉑絡(luò)合物的水溶液，根據(jù)需要也可以添加pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、穩(wěn)定劑等。通常除了硫化合物外，不含有鈣、鎂等2價的電解質(zhì)。而且，優(yōu)選不含有亞硫酸氫鈉等穩(wěn)定劑等。上述水溶液的pH通常為2~8，優(yōu)選5~8，更優(yōu)選5~7。在含有使用濃度的鉑絡(luò)合物的袋裝制劑的情況下，為了在對患者進(jìn)行靜脈給藥時不引起血管疼痛，該水溶液優(yōu)選pH為6~7.5、滴定酸度在10以下的范圍。本發(fā)明中，所謂透氧性容器，其材質(zhì)只要透氧性良好即可，沒有特別的限定，但優(yōu)選用樹脂制成的。樹脂只要是醫(yī)療用容器等常用的各種樹脂材料即可，但優(yōu)選聚烯烴類樹脂或聚乙烯基類樹脂。作為樹脂的具體例子可以優(yōu)選列舉聚丙烯(PP)、例如聚4-甲基戊烯-l(TPX)、聚乙烯(PE)等聚烯烴類樹脂；聚氯乙烯(PVC)、聚醋酸乙烯酯等聚乙烯基類樹脂。特別優(yōu)選PP、TPX、PE、PVC。另外，從衛(wèi)生方面、安全方面考慮，本發(fā)明的透氧性容器優(yōu)選在制造后能耐高頻滅菌或者高壓蒸汽滅菌等熱滅菌的材質(zhì)。對于在本發(fā)明中使用的容器，用以下方法測定其透氧度時，通常為100cc/(m2dayatm)以上，優(yōu)選500cc/(m2dayatm)以上，更優(yōu)選1000cc/(m2dayatm)以上。透氧度的測定，利用JIS規(guī)格(1987年版)K7126(第826頁)中記載的"塑料薄膜及薄片的透氣度試驗方法"的壓差法進(jìn)行測定。本發(fā)明所使用的透氧性容器的形狀，通常為預(yù)灌裝注射器形狀，但是只要能達(dá)到本發(fā)明的目的，也可以是袋、小瓶、瓶子等中的任意一種。例如也可以使用收容有適合使用時的低濃度的鉑絡(luò)物水溶液的袋裝制劑。另外，透氧性容器的容積通常為11500mL，優(yōu)選3500mL，特別優(yōu)選5100mL。該容器壁的厚度只要是具有作為容器的強度、且透氧性良好即可，根據(jù)使用的材質(zhì)不同，通常為0.05mm5mm，更優(yōu)選0.1mm2mm左右。上述透氧性容器中收容的鉑絡(luò)合物水溶液的量，通常相對于透氧性容器的內(nèi)容積為50~100%，優(yōu)選70~100%，更優(yōu)選90~100%。向透氧性容器中填充鉑(II)化合物水溶液可以按照公知的方法進(jìn)行。例如，可以列舉在含有氧氣的氣體環(huán)境下將鉑(II)化合物水溶液填充到透氧性容器中后，封閉然后進(jìn)行加熱滅菌的方法；或在含有氧氣的氣體環(huán)境下進(jìn)行無菌填充后封閉的方法。本發(fā)明中的隔氧性容器實質(zhì)上是內(nèi)外均不透氧氣的容器，該容器的透氧度通常為5.0cc/(m2'day'atm)以下，優(yōu)選3.0cc/(m2'day'atm)以下，更優(yōu)選1.0cc/(m2dayatm)。但是，透氧度的測定，利用JIS規(guī)格(1987年版)K7126(第826頁)中記載的"塑料薄膜及薄片的透氣度試驗方法"的壓差法進(jìn)行測定。上述隔氧性容器優(yōu)選用樹脂制成。作為樹脂，只要是醫(yī)療用容器等常用的各種樹脂材料即可，作為容器的材質(zhì)可以使用一般醫(yī)療上通用的各種材質(zhì)的薄膜、薄片等，而作為具體的材質(zhì)可列舉含有乙烯-乙烯醇共聚物、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚酰胺、尼龍等，或含有其中至少一種的樹脂薄膜，涂布或?qū)訅哼@些樹脂而得到的層壓薄膜。作為市售的隔氧性容器材料優(yōu)選三菱樹脂株式會社制的亍、7夕AU了(Techbarrier)(注冊商標(biāo))等。另外，也可以是蒸鍍了氧化硅、氧化鋁等金屬氧化物的金屬蒸鍍薄膜。蒸鍍金屬的樹脂優(yōu)選尼龍、聚對苯二甲酸乙二醇酯等。除上述樹脂制容器之外，作為隔氧性容器的材質(zhì)也可以使用實施表面處理使其不與藥液反應(yīng)的鋁等金屬構(gòu)成的金屬箔。隔氧性容器的形狀可以為袋、瓶子等中的任意一種，而從收容性的觀點考慮優(yōu)選柔軟的袋狀。本發(fā)明中隔氧性容器與透氧性容器之間的間隙，是指隔氧性容器的內(nèi)部空間內(nèi)、透氧性容器外部的空間部分。在本發(fā)明的水溶液醫(yī)藥制劑中，該間隙填充有含有氧氣的氣體。本發(fā)明中所使用的含有氧氣的氣體，通常氣體中的氧氣濃度為10~99摩爾％，優(yōu)選20~99摩爾％，更優(yōu)選30~99摩爾％，尤其優(yōu)選40~99摩爾％。該氣體中也可以含有氧氣以外的其他氣體，其他氣體通常為空氣、氮氣等，優(yōu)選氮氣。具體地說，例如可列舉以摩爾比為2:3等一定比例含有氧氣和氮氣的氣體等。向上述間隙填充含有氧氣的氣體的操作可以根據(jù)公知的方法進(jìn)行。本發(fā)明的制劑可用作抗癌劑，但是每次通常都與250mL以上的輸液一同給藥，卡鉑的給藥量為約480mg約640mg。也可以將卡鉑和輸液預(yù)先混合制成通常的袋裝制劑，但是必須選擇配合穩(wěn)定性優(yōu)良的輸液，例如除使用葡萄糖溶液之外還可以使用甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇溶液。另外，也可以制成具有分別收容卡鉑和輸液的多室的袋裝制劑。舉出以下實施例，更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。實施例1〈鉑絡(luò)合物水溶液的配制〉將9g作為鉑(II)絡(luò)合物的卡鉑加入通有氧氣的3(TC的注射用水中，攪拌、溶解后，混合成900mL。〈對透氧性容器的過濾滅菌、填充〉使用0.22ym的微孔濾膜將上述卡鉑水溶液過濾滅菌，并向每個聚丙烯(PP)制的預(yù)灌裝注射器容器中無菌各填充5mL?！床捎酶粞跣匀萜鞯耐獍b〉將以上得到的收容有卡鉑水溶液的透氧性容器收容在具有隔氧性的袋(原材料三菱樹脂株式會社制的于、;/夕7(注冊商標(biāo))、氧透過度1.0cc/(m2dayatm)以下)中，在用40%的氧氣和60%的氮氣組成的氣體充滿透氧性容器和隔氧性袋的間隙的狀態(tài)下，通過熱封將隔氧性袋的開口部密封，得到本發(fā)明的含鉑絡(luò)合物的水溶液醫(yī)藥制劑。另外，作為具有隔氧性的袋，即使是使用了鋁蒸鍍薄片(對尼龍進(jìn)行鋁蒸鍍而形成的薄片)的袋，也同樣地得到水溶液醫(yī)藥制劑。實施例2除將充滿透氧性容器和隔氧性容器的間隙的氣體改變?yōu)楹?1%的氧氣的空氣外，與實施例1同樣地得到含鉑絡(luò)合物的水溶液醫(yī)藥組合物。實施例3除將充滿透氧性容器和隔氧性容器的間隙的氣體分別改變?yōu)?0%的氧氣和90%的氮氣組成的氣體、含21%氧氣的空氣、30%的氧氣和70%的氮氣組成的氣體、40%的氧氣和60%的氮氣組成的氣體或50%的氧氣和50%的氮氣組成的氣體外，與實施例1同樣地得到含鉬絡(luò)合物的水溶液醫(yī)藥組合物。另外，隔氧性容器使用與實施例1相同的亍，夕^y7(注冊商標(biāo)、三菱樹脂株式會社制)。(比較例1)進(jìn)行實施例1中記載的"鉑絡(luò)合物水溶液的配制"、"對透氧性容器的過濾滅菌、填充"的步驟，不進(jìn)行"隔氧性容器包裝的外包裝"，得到水溶液醫(yī)藥組合物。(比較例2)自制與已經(jīng)市售的"5y，f>(注冊商標(biāo)、yy只卜/P7,亇一株式會社制)相同的小瓶制劑。但是，與實施例13、比較例1不同，在卡鉑溶解時不通入氧氣。(比較例3)除將充滿透氧性容器和隔氧性容器的間隙的氣體改變?yōu)橛裳鯕鉃?%的高純度氮氣組成的氣體外，與實施例3同樣地得到含鉑絡(luò)合物的水溶液醫(yī)藥組合物。下面，對本發(fā)明的試驗例進(jìn)行敘述。(試驗例1)穩(wěn)定性比較試驗1將實施例1、實施例2、比較例1或比較例2中得到的制劑保存10、20、30天(保存條件50°C、75%RH)，用高速液相色譜(HPLC)法測定各時間點的效價。將理論值設(shè)定為100時測定值的換算值表示在表1中。對于實施例1、實施例2、比較例1及比較例2中得到的制劑，表示卡鉑含量的經(jīng)時變化。結(jié)果表示在表1中。用于卡鉑定量的HPLC條件，按照以下條件進(jìn)行測定。裝置日立制液相色譜儀柱COSMOSILNH2-MS(于力，^fx7夕帝D檢測230nm注入量20uL試樣濃度約O.lmg/mL溫度3(TC左右的一定溫度移動相乙腈/水混合液(4:1)流量約lmL/分鐘測定時間15分鐘表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(試驗例2)將實施例1、實施例2、比較例1及比較例2中得到的制劑保存10、20、30天(保存條件50°C、75%RH)，測定透過率(T43Q%)。將水作為對照，用分光光度計測定在430nm處的透過率，將其測定值表示在表2中。裝置日立分光光度計表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>透過率(T430%)(試驗例3)將實施例3、比較例2及比較例3中得到的制劑保存10、20、30天(保存條件50°C、75%RH)，用與試驗例1相同的測定方法，用HPLC法測定各時間點的效價。結(jié)果表示在表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>(試驗例4)將實施例3、比較例2及比較例3中得到的制劑保存10、20、30天(保存條件50°C、75%RH)，用與試驗例2相同的測定方法測定透過率(T430%)。結(jié)果表示在表4中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由測定藥液中的效價的表1的結(jié)果中可知，實施例的制劑與比較例相比具有相同程度的穩(wěn)定性。然而，由測定藥液著色的表2的結(jié)果可知，特別是在經(jīng)過30天后，與比較例l和2相比，實施例l和2具有同等以上的抑制著色的效果。特別是發(fā)現(xiàn)實施例1較之比較例有明顯的抑制著色的效果。另外，由測定實施例3的各氧氣濃度的藥劑的效價或著色的表3或表4的結(jié)果可知，氧氣濃度為10~50%，效價的下降少；而且氧氣濃度為40和50%，與比較例2相比具有同等程度以上的抑制著色的效果。另一方面，由比較例3可知，氧氣濃度為0%時，藥劑的效價下降并且明顯出現(xiàn)著色。由以上結(jié)果可知，對于本發(fā)明的水溶液醫(yī)藥制劑，通過使隔氧性的外包裝和透氧性的內(nèi)容器之間的間隙中存在含有氧氣的氣體，可抑制藥液的變質(zhì)，得到穩(wěn)定的含鉑絡(luò)合物水溶液制劑。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明提供一種穩(wěn)定性得到改善的含鉑絡(luò)合物水溶液醫(yī)藥制劑，可作為抗腫瘤藥等有效地使用在醫(yī)療現(xiàn)場。另外，作為預(yù)灌裝注射器形態(tài)的水溶液醫(yī)藥制劑，可以直接混合注入點滴用葡萄糖注射液或生理鹽水中使用。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的鉑絡(luò)合物水溶液醫(yī)藥制劑，通過將含有鉑絡(luò)合物的水溶液收容在透氧性容器中、再將該透氧性容器收容于隔氧性容器中而形成，其特征在于，在隔氧性容器和透氧性容器的間隙中填充有含有氧氣的氣體。2.如權(quán)利要求l所述的水溶液醫(yī)藥制劑，其中，所述含有氧氣的氣體的氧氣濃度為20%~99%。3.如權(quán)利要求l所述的水溶液醫(yī)藥制劑，其中，所述鉑絡(luò)合物為卡鉑。4.如權(quán)利要求l所述的水溶液醫(yī)藥制劑，其中，所述透氧性容器用樹脂制成。5.如權(quán)利要求l所述的水溶液醫(yī)藥制劑，其中，所述樹脂為聚烯烴類樹脂或聚乙烯基類樹脂。6.如權(quán)利要求l所述的水溶液醫(yī)藥制劑，其中，所述透氧性容器為預(yù)灌裝注射器、塑料瓶或塑料袋。7.如權(quán)利要求l所述的水溶液醫(yī)藥制劑，其中，所述隔氧性容器的壁的透氧度為5.0cc/(m2天大氣壓)以下。8.如權(quán)利要求l所述的水溶液醫(yī)藥組合物，其中，所述鉑絡(luò)合物水溶液中的鉑絡(luò)合物含量為0.01~20mg/mL。9.一種鉑絡(luò)合物水溶液的制造方法，其特征在于，在向溶劑中通入含有氧氣的氣體的同時，加入鉑絡(luò)合物并進(jìn)行攪拌，使其溶解。全文摘要本發(fā)明以提供配制者不用擔(dān)心受到具有細(xì)胞毒性的藥物危害且可以以簡便的操作進(jìn)行配制、便于攜帶并且長期保存時也可抑制藥物變質(zhì)變差的鉑絡(luò)合物的水溶液醫(yī)藥制劑作為課題。本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的鉑絡(luò)合物水溶液醫(yī)藥制劑，將含有鉑絡(luò)合物的水溶液收容在透氧性容器中、再將該透氧性容器收容于隔氧性容器中而形成，其特征在于，隔氧性容器和透氧性容器之間的間隙中填充有含有氧氣的氣體。文檔編號A61J1/00GK101351201SQ20068004999公開日2009年1月21日申請日期2006年12月13日優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日發(fā)明者佐藤誠,勝又崇,西田誠司申請人:尼普洛株式會社