專利名稱：：3,4-二氫苯并嗪化合物以及香草酸受體1型(vr1)活性抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有香草酸受體1型(VR1)活性抑制作用的新型3,4-二氫苯并隨嗪化合物及其在藥學(xué)上允許的鹽，以這些化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物，以及對于疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛等與香草酸受體l型(VR1)活性相關(guān)的疾病、特別是疼痛的治療方法和/或預(yù)防方法。
背景技術(shù)：
：作為辣椒的主要成分的辣椒素(Capsaicin)是辛辣的成分，同時(shí)也是引起疼痛的物質(zhì)。報(bào)道有許多傷害感覺神經(jīng)、特別是無髓鞘C纖維具有辣椒素敏感性，己知向幼齡期的嚙齒動(dòng)物給予辣椒素，則C纖維選擇性地脫落。也報(bào)道有辣椒素的作用部位多分布于皮膚或角膜、口腔粘膜，另外也確認(rèn)了在肌肉、內(nèi)臟、特別是心血管系統(tǒng)、呼吸器官系統(tǒng)、膀胱尿道系統(tǒng)中的分布，其對于感覺神經(jīng)的活動(dòng)很重要。另外，在丘腦的視前區(qū)的神經(jīng)中也觀察到辣椒素敏感性，推測與體溫調(diào)節(jié)有關(guān)。在傷害感覺神經(jīng)中，通過辣椒素給藥觀察到由于Na+、C流入而引起的去極化，引起從脊髓背角的初級(jí)傳入纖維的中樞側(cè)端谷氨酸和神經(jīng)肽(主要是p物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽)的釋放。通過確認(rèn)產(chǎn)生與辣椒素同樣作用的resiniferatoxin(RTX)的特異性結(jié)合活性，以及明確辣椒素(capsazepine)作為競爭性抑制劑，由此認(rèn)為脂溶性的辣椒素被作用于受體蛋白(SzallasiA，BlumbergPM.(1999)Pharmacol.Rev.51,159-212(非專利文獻(xiàn)l))。1997年克隆了辣椒素受體基因(例如，參照CaterinaMJ，SchumacherMATominagaM,PosenTA,LevineJD，JuliusD.(1997)Nature389，816-824(非專利文獻(xiàn)2))。從其氨基酸序列推測其為具有6次跨膜區(qū)的離子通道。由于辣椒素在其結(jié)構(gòu)上具有香草(vanillyl)基，因此與RTX等類似物質(zhì)一起總稱為香草酸(vanilloid)，將克隆的受體命名為香草酸受體1型(vanilloidreceptorsubtypel(以下為VR1))(另外，該VR1也稱為TRPV1(transientreceptorpotentialvanilloidl))。其后，在爪蟾卵母細(xì)胞和來自人的培養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)VR1，進(jìn)行使用了膜片鉗法的電生理學(xué)的功能解析，明確了VR1不通過細(xì)胞內(nèi)第二信使而是直接被辣椒素活化(例如，參照CaterinaMJ，SchumacherMATominagaM,PosenTA,LevineJD,JuliusD.(1997)Nature389,816-824(非專利文獻(xiàn)2))，另外，VR1是具有外向整流性的Ca"透過性高的非選擇性陽離子離子通道(例如，參照PremkumarLS，AgarwalS,SteffenD.(2002)J.Physiol.545,107-117(非專利文獻(xiàn)3))。辣椒素是引起疼痛的物質(zhì)，但為了減輕糖尿病性神經(jīng)病變或風(fēng)濕性神經(jīng)癥的疼痛，可以作為鎮(zhèn)痛藥來使用(例如，參照SzallasiA，BlumbergPM.(1999)Pharmacol.Rev.51,159-212(非專利文獻(xiàn)l))。這可以理解為是暴露在辣椒素中的感覺神經(jīng)末端對于疼痛刺激沒有應(yīng)答、即脫敏作用引起的?？梢哉J(rèn)為VR1的脫敏機(jī)制與通過(^2+的調(diào)節(jié)、依賴于電位的調(diào)節(jié)、或通過磷酸化/脫磷酸化的VR1的活性控制等有關(guān)，但尚有很多不明之處。與辣椒素同樣，熱和酸也引起疼痛，己知辣椒素感受性的傷害感覺神經(jīng)對多次刺激產(chǎn)生應(yīng)答。己經(jīng)明確VR1不僅通過辣椒素，而且通過43°C以上的熱刺激也直接進(jìn)行活化(例如，參照YangD,GereauRW4th.(2002)J.Neurosci.22,6388-6393(非專利文獻(xiàn)4))。溫度43。C與人和動(dòng)物引起疼痛的溫度閾值幾乎一致，提示VR1參與傷害性熱刺激感應(yīng)。己知炎癥或缺血時(shí)產(chǎn)生的組織酸化引起或增強(qiáng)疼痛(例如，參照BevanS,GeppettiP.(1994)TrendsNeurosci.17,509-512(非專利文獻(xiàn)5))。已知在由組織損害引起的酸化的范圍內(nèi)使細(xì)胞外pH降低時(shí)，通過酸化(質(zhì)子)單獨(dú)可以將VR1直接活化，推測VR1是炎癥或缺血時(shí)產(chǎn)生的組織酸化所引起的刺激感應(yīng)的分子實(shí)際狀態(tài)(例如，參照YangD,GereauRW4th.(2002)J.Neurosci.22,6388-6393(非專利文獻(xiàn)4))。通過使用了特異性抗體的免疫組織學(xué)解析確認(rèn)在炎癥部位與正常部位相比表達(dá)VR1的無髓鞘C纖維的數(shù)目增加(例如，參照CarltonSM,CoggeshallRE.(2001)Neurosci.Lett.310，53-56(非專利文獻(xiàn)6))。實(shí)際上，確認(rèn)了在人體的炎癥性腸病中粘膜下神經(jīng)叢中的VR1表達(dá)的增加(例如，參照YiangouY,FacerP,DyerNH，ChanCL,KnowlesC,WilliamsNS,AnandP.(2001)Lancet357,1338-1339(非專利文獻(xiàn)7))。認(rèn)為這樣的VRl的表達(dá)量的增加引起在炎癥組織中的外周敏化，有助于炎癥性的痛覺過敏的持續(xù)。也報(bào)道了作為炎癥相關(guān)物質(zhì)的細(xì)胞外ATP、緩激肽、神經(jīng)生長因子使VRl活性增大(例如，參照TominagaM,WadaM，MasuM.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA98，6951-6956(非專利文獻(xiàn)8);ShuX，MendellLM.(1999)Neurosci.Lett.274，159-162(非專利文獻(xiàn)9);ChuangHH,PrescottED，KongH,ShieldsS,JordtSE，BasbaumAI，Chao，MV，JuliusD.(2001)Nature411，957-962(非專利文獻(xiàn)10);以及SugiuraT,TominagaM，KatsuyaH,MizumuraK.(2002)J.Neurophysiol.88，544-548(非專利文獻(xiàn)ll))，據(jù)稱VRl參與由炎癥引起的疼痛或痛覺過敏是毫無疑問的事實(shí)(例如，參照NumazakiM，TominagaM(2003)生化學(xué)75，359-371(非專利文獻(xiàn)12))。VRl缺陷小鼠的感覺神經(jīng)細(xì)胞對于辣椒素、質(zhì)子和熱中的任一種刺激均沒有反應(yīng)。也報(bào)道有在行為解析中，VRl缺陷小鼠沒有顯示由于辣椒素給藥而產(chǎn)生的疼痛反應(yīng)，熱刺激感應(yīng)性降低，另外也沒有觀察到炎癥性痛覺過敏(例如，參照CaterinaMJ,LefflerA，MalmbergAB，MartinWJ,TraftonJ,Peterson-ZeitzKR，KoltzenburgM，BasbaumAI，JuliusD.(2000)Science288，306-313(非專利文獻(xiàn)13)以及DavisLB,GrayJ，GunthorpeMJ等(2000)Nature405,183-187(非專利文獻(xiàn)14))。由此，通過VRl缺陷小鼠的解析，確認(rèn)了在個(gè)體水平中VRl也作為寬范圍的疼痛刺激受體發(fā)揮作用。另外，關(guān)于香草酸受體l型(VRl)與疾病的關(guān)系，多數(shù)已經(jīng)報(bào)道了抑制VRl活性的物質(zhì)作為各種疾病的治療劑是有用的。特別是關(guān)于疼痛治療藥，報(bào)道了作為VRl拮抗劑已知的辣椒素在動(dòng)物模型中顯示了顯著的鎮(zhèn)痛效果(例如，參照IkedaY,UenoA，NambaH,Oh-ishiS,(2001)LifeScience69,2911-2919(非專利文獻(xiàn)15))，可以期待作為具有VRl活性抑制作用的新型疼痛治療藥來使用。關(guān)于膀胱過緊張型尿頻/尿失禁，己經(jīng)確認(rèn)了VRl缺陷小鼠的膀胱收縮功能下降，報(bào)道有具有辣椒素樣的藥理機(jī)制的化合物或者對于VRl顯示抑制作用的化合物、即抑制香草酸受體l型(VRl)活性的物質(zhì)對于膀胱功能的改善是有用的，例如，作為尿頻、尿失禁等有效的治療藥也是有用的(例如，參照(2002)Nat.Neurosci.5，856-860(非專利文獻(xiàn)16))。另外，根據(jù)其他的文獻(xiàn)，也報(bào)道了具有香草酸受體l型(VR1)拮抗活性的物質(zhì)、特別是VR1受體的拮抗劑，對于VR1活性涉及的疾病的預(yù)防和治療是有用的，特別是對于急迫性尿失禁、膀胱過度活動(dòng)癥、慢性痛、神經(jīng)障礙性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏、神經(jīng)損傷、缺血癥、神經(jīng)變性、腦中風(fēng)、尿失禁、以及炎癥性疾病的預(yù)防和治療是有用的(例如，參照日本特開2003-192673(專利文獻(xiàn)l))。另外，已知與香草酸受體的活性相關(guān)的疾病中可以包括疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、手術(shù)后疼痛、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)障礙、神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)性皮膚疾病、腦中風(fēng)、膀胱過敏癥、過敏性腸綜合征、哮喘和慢性阻塞性肺疾患等呼吸器官異常、皮膚、眼或粘膜的刺激、發(fā)熱、胃-十二指腸潰瘍、炎癥性腸病、以及炎癥性疾病等(例如，參照日本特表2004-506714號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)2))。這樣，據(jù)稱具有香草酸受體l型(VR1)拮抗活性的物質(zhì)，對于C纖維涉及的病態(tài)、例如，瘙癢癥、過敏性及過敏性鼻炎、膀胱過度活動(dòng)型尿頻/尿失禁、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘/慢性阻塞性肺疾患等呼吸器官疾病、皮炎、粘膜炎、胃，十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征等自然不必說，作為疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、手術(shù)后疼痛、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)障礙、神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏、神經(jīng)性皮膚疾病、腦中風(fēng)、肥胖、急迫性尿失禁、缺血癥、炎癥性疾病等的治療藥也是有用的。下面，對于被認(rèn)為與已知的香草酸受體1型(VR1)拮抗劑和本發(fā)明化合物比較近似的化合物進(jìn)行說明。WO03/068749中，作為對于VR1顯示拮抗作用的化合物，記載了由下述通式[A]、[B]、[C]表示的酰胺類化合物(參照專利文獻(xiàn)3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>WO03/080578中，作為對于VR1顯示拮抗作用的化合物，記載了由下述通式[D]表示的尿素類化合物(參照專利文獻(xiàn)4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>WO03/006019中，作為對于在膀胱中辣椒素所誘發(fā)血漿蛋白質(zhì)血管外滲顯示抑制作用的化合物，記載了奎寧環(huán)-3'-基l-苯基-l,2，3，4-四氫異喹啉-2-羧酸酯(參照專利文獻(xiàn)5)。WO03/053945中，作為對于VR1顯示拮抗作用的化合物，記載了由下述通式[E]表示的尿素類化合物(參照專利文獻(xiàn)6)。WO03/099284中，作為對于VR1顯示結(jié)合活性的化合物，記載了由下述通式[F]表示的化合物(參照專利文獻(xiàn)7)。但是，這些化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上不同，另外，也沒有發(fā)現(xiàn)啟示本發(fā)明化合物的記載。另外，如參考中所述，本發(fā)明人之前對于由下述式表示的VR1抑制劑也進(jìn)行了申請(PCT/JP2005/013446(專利文獻(xiàn)8))。非專利又獻(xiàn)1:SzallasiA,BlumbergPM.(1999)Pharmacol.Rev.51，159-212非專禾U文獻(xiàn)2:CaterinaMJ，SchumacherMATominagaM,PosenTA，LevineJD,JuliusD.(1997)Nature389,816-824非專利文獻(xiàn)3:PremkumarLS,AgarwalS,SteffenD.(2002)J.Physiol.545，107-117非專利文獻(xiàn)4:YangD，GereauRW4th.(2002)J.Neurosci.22,6388-6393非專利文獻(xiàn)5:BevanS,GeppettiP.(1994)TrendsNeurosci.17，509-512非專利文獻(xiàn)6:CarltonSM，CoggeshallRE.(2001)Neurosci.Lett.310,53-56非專利文獻(xiàn)7:YiangouY,FacerP,DyerNH,ChanCL，KnowlesC,WilliamsNS，AnandP.(2001)Lancet357，1338-1339非專利文獻(xiàn)8:TominagaM,WadaM,MasuM.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA98,6951-6956非專利文獻(xiàn)9:ShuX,MendellLM.(1999)Neurosci.Lett.274,159-162非專利文獻(xiàn)10:ChuangHH,PrescottED,KongH，ShieldsS,JordtSE,BasbaumAI，Chao,MV,JuliusD.(2001)Nature411，957-962非專利文獻(xiàn)11:SugiuraT，TominagaM，KatsuyaH，MizumuraK.(2002)J.Ne咖physiol,88,544-548非專利文獻(xiàn)12:NumazakiM,TominagaM(2003)Biochemistry75，359-371非專利文獻(xiàn)13:CaterinaMJ，LefflerA，MalmbergAB,MartinWJ，TraftonJ，Peterson-ZeitzKR，KoltzenburgM,BasbaumAI,JuliusD.(2000)Science288,306-313非專利文獻(xiàn)14:DavisLB,GrayJ，GunthorpeMJ等(2000)Nature405,183-187非專利文獻(xiàn)15:IkedaY，UenoA，NarabaH,Oh-ishiS，(2001)LifeScience69,2911-2919非專利文獻(xiàn)16:(2002)Nat.Neurosci.5,856-860專利文獻(xiàn)1:日本特開2003-192673號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本特表2004-506714號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3:WO03/068749號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4:WO03/080578號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5:WO03/006019號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6:WO03/053945號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7:WO03/099284號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)8:PCT/JP2005/01344
發(fā)明內(nèi)容目前，作為鎮(zhèn)痛藥主要使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥(嗎啡等)、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥(NSAID(非甾體抗炎藥))等。但是，麻醉性鎮(zhèn)痛藥由于產(chǎn)生耐藥性/依賴性或其他嚴(yán)重副作用，因而其使用受到嚴(yán)格限制。也已知非麻醉性鎮(zhèn)痛藥在長期給藥下高頻率地發(fā)生上消化道障礙和肝障礙，迫切期待鎮(zhèn)痛效果更高且副作用小的鎮(zhèn)痛藥。此外，對于糖尿病性神經(jīng)障礙性疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛這樣的神經(jīng)性疼痛還沒有發(fā)現(xiàn)有效的鎮(zhèn)痛藥，也期待對于它們有效的鎮(zhèn)痛藥的開發(fā)?？梢哉J(rèn)為作用于VR1的辣椒素樣的化合物，基于與以往的鎮(zhèn)痛藥完全不同的藥理機(jī)制(辣椒素感覺神經(jīng)的阻滯)，顯示了鎮(zhèn)痛效果，作為對于以往的鎮(zhèn)痛藥不起作用的神經(jīng)性疼痛為主的、由風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等各種病態(tài)引起的疼痛的治療藥，可以期待其有效性。各種發(fā)炎相關(guān)物質(zhì)的最終靶向?yàn)閂R1的事實(shí)，顯示出作用與VR1的藥劑對于各種炎癥性疼痛或間質(zhì)性膀胱炎有效的可能性，作為代替這些以往的藥劑的鎮(zhèn)痛藥，可以期待其有效性。因此，本發(fā)明的目的在于，提供基于與以往的鎮(zhèn)痛藥完全不同的藥理機(jī)制(辣椒素感覺神經(jīng)的阻滯)的新型的鎮(zhèn)痛藥、即VR1活性抑制劑，以及提供用于其的新型化合物。更加詳細(xì)而言，本發(fā)明的目的在于提供一種VR1活性抑制劑，其不僅具有VR1抑制活性，而且吸收性、持續(xù)性優(yōu)異，進(jìn)一步實(shí)用化的可能性高。另外，其他的目的在于提供疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛等與香草酸受體l型(VR1)活性相關(guān)的疾病、特別是疼痛的治療方法和/或預(yù)防方法。本發(fā)明人為了開發(fā)代替非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、吡唑啉酮類鎮(zhèn)痛藥、非吡唑啉酮類鎮(zhèn)痛藥、NSAIDs等以往的鎮(zhèn)痛藥的，基于新的作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥，進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異的VR1作用抑制活性、并且具有更加優(yōu)異的吸收性、更加優(yōu)異的持續(xù)性的縮合苯并酰胺類化合物，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明更加詳細(xì)的說明如下所述。1.由下述通式[l]表示的3,4-二氫苯并瞎嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>[1]。2.如上述1所述的3,4-二氫苯并瞎嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽，其選自1)(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-^(4-叔丁氧基-3,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]螺嗪-8-氨甲酰、2)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-(3，5-二氟-4-異丙氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]嗨嗪-8-氨甲酰、3)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-(3,5-二氟-4-乙氧苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]螺嗪-8-氨甲酰、4)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-[2-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-5-基]-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嗯嗪-8-氨甲酰、5)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-(2-叔丁氧基吡啶-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-氨甲酰、6)(5)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-^[2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-5-基]-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰、7)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-(2-異丁氧基吡啶-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]P惡嗪-8-氨甲酰、8)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-[3,5-二氟-4-(2,2，2-三氟乙氧基)苯基]-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]隨嗪-8-氨甲酰、9)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-[3,5-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]瞎應(yīng)-8-氨甲酰、以及10)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-[3，5-二氟-4-(l，l-二甲基-2-羥基乙氧基)苯基]-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰。3.醫(yī)藥組合物，其中，含有權(quán)利要求1或2所述的3,4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽，以及在藥學(xué)上允許的載體。4.醫(yī)藥組合物，其中，含有權(quán)利要求l或2所述的3，4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽、以及在藥學(xué)上允許的載體，用于治療和/或預(yù)防選自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、皮炎、粘膜炎、胃*十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、尿頻以及尿失禁中的疾病。5.醫(yī)藥組合物，其中，含有上述1或2所述的3,4-二氫苯并螺嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽、以及在藥學(xué)上允許的載體，用于治療和/或預(yù)防疼痛。6.如上述5所述的醫(yī)藥組合物，其中，疼痛為急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變或神經(jīng)變性疾病。7.辣椒素受體1型(VR1)活性抑制劑，其中，含有上述1或2所述的3,4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽，以及在藥學(xué)上允許的載體。8.—種選自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、尿頻以及尿失禁中的疾病的治療方法和/或預(yù)防方法，其中，給予藥學(xué)上有效量的上述1或2所述的3,4-二氫苯并嚼嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽。9.一種疼痛的治療方法和/或預(yù)防方法，其中，給予藥學(xué)上有效量的上述1或2所述的3,4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽。10.如上述9所述的治療方法和/或預(yù)防方法，其中，疼痛為急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變或神經(jīng)變性疾病。11.商品套包，其中，包括上述36中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物、以及關(guān)于該醫(yī)藥組合物的說明書，所述說明書記載了在選自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃*十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、尿頻以及尿失禁中的疾病的治療和/或預(yù)防的用途中可以使用、或應(yīng)該使用該醫(yī)藥組合物。12.上述1或2所述的3，4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽在制造用于選自上述4中所述的疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、尿頻以及尿失禁中的疾病的治療和/或預(yù)防的醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。13.上述1或2所述的3，4-二氫苯并噁嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽在制造用于上述5或6所述的疼痛的治療和/或預(yù)防的醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。14.如上述13所述的3，4-二氫苯并鵬嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽的應(yīng)用，其中，疼痛為急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變或神經(jīng)變性疾病。15.—種藥品，由以下兩者的組合構(gòu)成，所述兩者為含有上述1或2所述的3，4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽、以及在藥學(xué)上允許的載體而構(gòu)成的醫(yī)藥組合物；選自抗病毒劑、抗抑郁藥、抗痙攣藥、抗心律不齊藥、局部麻醉劑、麻醉劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯劑、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥品、拮抗性鎮(zhèn)痛藥、OC2腎上腺素受體激動(dòng)劑、外用藥、鈣通道拮抗劑、鉀通道開放劑和解熱劑中的l種以上的藥劑。16.上述1或2所述的3，4-二氫苯并嗯嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽在制造上述15所述的藥品中的應(yīng)用。17.選自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃*十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、尿頻以及尿失禁中的疾病的治療方法和/或預(yù)防方法，其特征在于，將選自抗病毒劑、抗抑郁藥、抗痙攣藥、抗心律不齊藥、局部麻醉劑、麻醉劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯劑、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥品、拮抗性鎮(zhèn)痛藥、a2腎上腺素受體激動(dòng)劑、外用藥、鈣通道拮抗劑、鉀通道開放劑和解熱劑中的1種以上的藥劑，與在藥學(xué)上有效量的上述1或2所述的3,4-二氫苯并鵬嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽進(jìn)行并用。18.—種疼痛的治療方法和/或預(yù)防方法，其中，將上述1或2所述的3,4-二氫苯并卩惡嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽的給予，與選自針灸、經(jīng)皮電針剌激療法、經(jīng)皮電神經(jīng)剌激療法、點(diǎn)剌激鎮(zhèn)痛療法(SSP)、末梢神經(jīng)刺激療法、脊柱電刺激、電痙攣療法、激光治療以及低頻率療法中的剌激鎮(zhèn)痛療法進(jìn)行并用。19.一種術(shù)后疼痛的治療方法和/或預(yù)防方法，其中，在進(jìn)行選自瘢痕切除術(shù)、神經(jīng)冷凍凝固術(shù)、末梢神經(jīng)切除術(shù)、脊髓后根切除術(shù)、交感神經(jīng)切除術(shù)、脊髓后根入?yún)^(qū)破壞術(shù)、脊髓丘腦外側(cè)束切斷術(shù)和額葉切除術(shù)中的外科手術(shù)后，給予上述1或2所述的3,4-二氫苯并嚼、嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽。本發(fā)明的3,4-二氫苯并隨嗪化合物由于有效抑制香草酸受體1型(VR1)的活性，因此，對于疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃*十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、膀胱過度活動(dòng)型尿頻、以及膀胱過度活動(dòng)型尿失禁等疾病的治療和/或預(yù)防是有效的。特別是，作為疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病等伴有疼痛癥狀的疾病的治療藥、預(yù)防藥有效。另外，也期待由于與以往的鎮(zhèn)痛藥不同的機(jī)制而產(chǎn)生的效果。另外，由上述通式[l]表示的本發(fā)明的3,4-二氫苯并螺嗪化合物，不僅具有卓越的VR1活性抑制作用，而且難以被氧化代謝，在該抑制作用的持續(xù)性方面也具有卓越的效果，具有吸收性極高和/或在胃液中的穩(wěn)定性極高的特性。這樣的效果即使對于本領(lǐng)域技術(shù)人員也是不能預(yù)見的。因此，本發(fā)明的新型化合物是作為藥品實(shí)用可能性更高的、優(yōu)異的化具體實(shí)施例方式本說明書中使用的各種用語的定義如下。"Cl-6垸基"是指碳原子數(shù)為16的直鏈或支鏈垸基，優(yōu)選為"Cl-4垸基"。作為"Cl-6垸基"，具體可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、己基等。另外，"Cl-4烷基"是指碳原子數(shù)為14的直鏈或支鏈垸基，具體可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。"鹵原子"為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選為氟原子、氯原子，特別優(yōu)選為氟原子。"C1-6烷氧基，，是其烷基部位為上述定義的"Cl-6烷基"的烷氧基，具體可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、l，l-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等。另外，"可被15個(gè)鹵原子取代的Cl-6垸氧基"是指上述"Cl-6烷氧基"以外，構(gòu)成其Cl-6烷氧基部分的"Cl-6烷基"被15個(gè)、優(yōu)選被13個(gè)、更優(yōu)選被3個(gè)相同或不同的鹵原子、優(yōu)選被相同的3個(gè)鹵原子取代的鹵代烷氧基。這樣的鹵代烷氧基，具體可以列舉氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、溴代甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、2,2-二氯乙氧基、三氯甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2，2-三氯乙氧基、4-氟丁氧基等。另外，"可被15個(gè)羥基取代的C1-6垸氧基"是指上述"C1-6烷氧基"以外，構(gòu)成其Cl-6烷氧基部分的"Cl-6烷基"被15個(gè)、優(yōu)選被12個(gè)、進(jìn)一步優(yōu)選被1個(gè)羥基取代的垸氧基。這樣的被羥基取代的垸氧基具體可以列舉羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、2-羥基-2-甲基丙氧基、1,1-二甲基-2-羥基乙氧基等。在通式[l]中，各符號(hào)的優(yōu)選例子和特別優(yōu)選的例子如下。但是，本發(fā)明并不限于此。R'為氫原子或鹵原子。在此，作為鹵原子，優(yōu)選為氟原子或氯原子，特別優(yōu)選為氟原子。但是，當(dāng)X為氮原子時(shí)，W優(yōu)選為氫原子，當(dāng)X為CR^寸，R"優(yōu)選為鹵原子，特別優(yōu)選為氟原子。更優(yōu)選為R3和R'同時(shí)為氟原子的情況。更具體而言，如下所示。R！為(1)氫原子、或(2)鹵原子，優(yōu)選為(1)氫原子、或(2)氟原子。(但是，當(dāng)X為CW時(shí)，RM尤選氟原子)。W是可被選自鹵原子和羥基中的相同或不同的15個(gè)取代基取代的Cl-6垸氧基，優(yōu)選為可被13個(gè)鹵原子或13個(gè)羥基取代的Cl-6烷氧基。在此，該"Cl-6烷氧基"可以是烷基部位為直鏈的烷氧基，也可以是支鏈的垸氧基。優(yōu)選的"Cl-6垸氧基"為可以分支的C2-5烷氧基，具體可以列舉異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、2，2-二甲基-丙氧基等。"可被13個(gè)鹵素原子取代的Cl-6烷氧基"是指上述"Cl-6垸氧基"以外，被l3個(gè)鹵素原子取代的Cl-6烷氧基。另外，被13個(gè)鹵素原子取代的Cl-6烷氧基，是指被相同或不同的13個(gè)鹵素原子、優(yōu)選被相同的13個(gè)鹵素原子、特別優(yōu)選被13個(gè)氟原子取代的Cl-6烷氧基，具體可以列舉2,2，2-三氟-乙氧基、2,2,2-三氯-乙氧基、2,2，2-三溴-乙氧基、2,2,2-三碘-乙氧基等。特別優(yōu)選的"被13個(gè)氟原子取代的Cl-6垸氧基"為被13個(gè)氟原子取代的C2-5烷氧基，具體可以列舉2，2,2-三氟-乙氧基等。"可被13個(gè)羥基取代的Cl-6垸氧基"是指上述Cl-6烷氧基以外，被13個(gè)羥基、優(yōu)選被1個(gè)羥基取代的Cl-6烷氧基。另外，作為被13個(gè)羥基取代的Cl-6垸氧基，優(yōu)選為被1個(gè)羥基取代的C2-5垸氧基，具體可以列舉2-羥基-2-甲基-丙氧基、2-羥基-l,l-二甲基-乙氧基等。[優(yōu)選的R3]W為鹵原子，在此，鹵原子優(yōu)選為氟原子或氯原子，特別優(yōu)選為氟原子。更加優(yōu)選W和W同時(shí)為氟原子。[X為氮原子時(shí)優(yōu)選的R1和R2]X為氮原子時(shí)，優(yōu)選R"是氫原子，W是可被相同或不同的13個(gè)鹵素原子取代的Cl-6烷氧基。特別優(yōu)選R1是氫原子，R2是可被相同的3個(gè)鹵原子取代的Cl-6烷氧基、或者被l個(gè)羥基取代的Cl-6烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選R'是氫原子，W是叔丁氧基、異丁氧基、2,2,2-三氟—乙氧基、或2,2-二甲基-丙氧基。當(dāng)X為CR3時(shí)優(yōu)選的R1和R3是R1和R3為相同或不同的鹵原子，特別優(yōu)選為相同的鹵原子。進(jìn)一步優(yōu)選RS和R1同時(shí)為氟原子的情況。當(dāng)X為CRS時(shí)優(yōu)選的R2，為乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、2,2-二甲基-丙氧基等C2-5垸氧基；2，2，2-三氟-乙氧基、2,2,2-三氯-乙氧基、2,2,2-三溴-乙氧基、2,2，2-三碘-乙氧基等被13個(gè)鹵原子、優(yōu)選被氟原子取代的Cl-6垸氧基；或者2-羥基-2-甲基-丙氧基、2-羥基-l，l-二甲基-乙氧基等被1個(gè)或2個(gè)羥基取代的Cl-6烷氧基。更加具體而言，當(dāng)X為CW時(shí)，W和ie優(yōu)選為相同或不同的鹵原子，特別優(yōu)選為氟原子。W優(yōu)選被選自氟原子和羥基中的相同或不同的13個(gè)取代基取代的Cl-6垸氧基，更具體為乙氧基、叔丁氧基、異丙氧基、2，2,2-三氟-乙氧基、2-羥基-2-甲基-丙氧基、或2-羥基-l,l-二甲基-乙氧基。本發(fā)明中的"藥學(xué)上允許的鹽"只要可以形成由上述通式[l]表示的化合物和鹽，則可以為任意鹽，例如，可以通過與以下酸反應(yīng)來得到，所述酸為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等無機(jī)酸；或草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、醋酸、三氟醋酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、節(jié)磺酸等有機(jī)酸；或賴氨酸、精氨酸、丙氨酸等氨基酸。另外，本發(fā)明中，也包括各化合物的含水物或水合物以及溶劑合物。另外，由上述通式m表示的化合物中，存在各種異構(gòu)體。例如，作為幾何異構(gòu)體存在E體和Z體，另外，存在不對稱碳原子的情況下，作為基于它們的立體異構(gòu)體存在對映體和非對映體，可以存在互變異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的范圍中包含這些所有的異構(gòu)體和它們的混合物。另外，本發(fā)明除了由上述通式[l]表示的化合物之外，作為等價(jià)化合物也包括這些化合物的前藥化合物和代謝化合物。"前藥"是本發(fā)明化合物的衍生物，其具有在化學(xué)上或代謝上可以分解的基團(tuán)，在向生物體給藥后化學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂凶鳛樗幤返幕钚缘幕衔?，并顯示本來的藥效，包括不是通過共價(jià)鍵形成的復(fù)合物及鹽。前藥被利用于例如改善在口服給藥中的吸收、或者到靶部位的靶向。作為用于前藥化的修飾部位，可以列舉本發(fā)明化合物中的羥基、氨基等反應(yīng)性高的官能團(tuán)。作為羥基的修飾基團(tuán)，具體可以列舉乙?；?、丙?；?、異丁?；⑻匚祯；⒈郊柞；?、4-甲基苯甲?；⒍谆被柞；?、磺基等。作為氨基的修飾基團(tuán)，具體可以列舉己基氨基甲?；?-甲硫基-l-(乙酰氨基)丙基氨基甲?；-磺基-l-(3-乙氧基-4-羥基苯萄甲基、(5-甲基-2-氧-1,3-二氧雜-4-基)甲基等。"醫(yī)藥組合物"除了由作為藥品的有效成分和配合劑等構(gòu)成的所謂"組合物"之外，含有與其他藥劑的合劑等。本藥品組合物在醫(yī)療現(xiàn)場允許的范圍中可以與任意其他的藥劑并用，這是當(dāng)然的。因此，本醫(yī)藥組合物也可以說是用于與其他的藥劑并用的醫(yī)藥組合物。"疼痛"不論其癥狀如何(例如，不論是鈍痛還是銳痛、慢性還是急性等)，另外，不論作為該疼痛原因的疾病的種類如何(例如，不論是風(fēng)濕引起的疼痛還是癌癥引起的疼痛等)，是指所有疼痛的癥狀。因此，"疼痛"除了被稱為"疼痛"的疼痛之外，還包括急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、以及神經(jīng)變性疾病的疼痛。"香草酸受體1型(VR1)活性抑制劑"是指抑制香草酸受體1型的作為離子通道的功能、消除或者減弱其活性的物質(zhì)。具體可以列舉香草酸受體1型拮抗劑等。香草酸受體1型拮抗劑是指抑制作用于香草酸受體1型的激動(dòng)劑的效果、抑制香草酸受體1型作為離子通道的功能的物質(zhì)。另外，本抑制劑，可以是不與激動(dòng)劑競爭但也抑制作為VR1離子通道的功能的物質(zhì)。作為作用于香草酸受體l型的激動(dòng)劑，具體可以列舉:辣椒素、辣椒素衍生物、酸刺激(質(zhì)子)、熱剌激等，但香草酸受體1型(VR1)活性抑制劑，可以是對通過這樣的辣椒素、酸刺激(質(zhì)子)或熱刺激的激動(dòng)劑刺激引起的細(xì)胞內(nèi)Ca"流入進(jìn)行抑制的物質(zhì)。另外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物并不限于人，可以向其他哺乳動(dòng)物(小鼠、大鼠、倉鼠、家兔、貓、狗、牛、馬、羊、猴子等)給藥。因此，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物對于人來講自不必說，作為動(dòng)物用藥品也是有用的。使用本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥制劑時(shí)，與通常本身公知的制藥上允許的載體、賦形劑、稀釋劑、膨脹劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、保存劑、緩沖劑、乳化劑、芳香劑、著色劑、甜味劑、增稠劑、矯味劑、助溶劑、以及其他添加劑、具體為水、植物油、乙醇或苯甲醇等醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明膠、乳糖、淀粉等碳水化合物、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、凡士林等進(jìn)行混合，根據(jù)常法制成片劑、丸劑、散劑、顆粒、栓劑、注射劑、滴眼劑、液體制劑、膠囊劑、糖衣片、氣霧劑、酏劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑等形式，由此可以在全身或局部通過口服或非口服進(jìn)行給藥。給藥量根據(jù)年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法等而不同，通常，成人每人每次在0.01mglg的范圍，1日1次數(shù)次，可以通過口服制劑或靜脈注射等注射劑的形式等進(jìn)行給藥。"預(yù)防"是所謂的預(yù)防，例如，是指預(yù)防性地抑制神經(jīng)痛的發(fā)癥或神經(jīng)痛的慢性化。關(guān)于疼痛，具體可以列舉預(yù)防性地抑制急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)癥、帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)癥、從急性帶狀皰疹痛向帶狀皰疹后神經(jīng)痛的轉(zhuǎn)變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛的慢性化、術(shù)后神經(jīng)痛的發(fā)癥、術(shù)后神經(jīng)痛的慢性化、癌性疼痛的發(fā)癥、癌性疼痛的慢性化、炎癥性疼痛的發(fā)癥、間質(zhì)性膀胱炎的發(fā)癥、炎癥性疼痛的慢性化、外傷后神經(jīng)痛的發(fā)癥或外傷后神經(jīng)痛的慢性化等。"由合劑構(gòu)成的藥品"是指一種藥品，其特征在于，其是含有由本發(fā)明化合物[1]或其在藥學(xué)上允許的鹽構(gòu)成的醫(yī)藥組合物、和可以與這些組合物組合的醫(yī)藥組合物或者藥劑而成的配合劑；一種藥品，其特征在于，其是含有由本發(fā)明化合物[1]或其在藥學(xué)上允許的鹽構(gòu)成的醫(yī)藥組合物、和可以與這些組合物進(jìn)行組合的醫(yī)藥組合物或者藥劑而成的藥盒；一種藥品，其特征在于，通過相同或不同的給藥途徑，給予含有由本發(fā)明化合物[1]或其在藥學(xué)上允許的鹽構(gòu)成的醫(yī)藥組合物、和可以與這些組合物組合的醫(yī)藥組合物或者藥劑。本發(fā)明的化合物或醫(yī)藥組合物，可以通過在通常醫(yī)療現(xiàn)場進(jìn)行的一般方法，與l種或多種其他的藥劑進(jìn)行并用。在進(jìn)行并用時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行并用的藥劑可以同時(shí)給藥，或者設(shè)置時(shí)間差分別進(jìn)行給藥。與本發(fā)明的化合物可以并用的藥劑有多種，但特別優(yōu)選為抗病毒劑、抗抑郁藥、抗痊攣劑、抗心律不齊藥、局部麻醉劑、麻醉劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯劑、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥品、拮抗性鎮(zhèn)痛藥、OC2腎上腺素受體激動(dòng)劑、刺激鎮(zhèn)痛法、外用藥、鈣通道拮抗劑、鉀通道開放劑、解熱劑。作為抗病毒劑，具體可以列舉阿糖腺苷、阿昔洛維、更昔洛韋、齊多夫定、地達(dá)諾新、金剛垸胺、碘苷、干擾素等。作為抗抑郁藥，具體可以列舉阿米替林、米帕明、氯米帕明、曲米帕明、洛非帕明、度硫平、地昔帕明、阿莫沙平、去甲替林、氟西汀、氟甲沙明、馬普替林、米安色林、司普替林、曲唑酮等。作為抗痙攣劑，具體可以列舉加巴噴丁、普加巴林、苯巴比妥、去氧苯比妥、苯妥英、美芬妥英、尼凡諾、乙苯妥英、三甲雙酮、乙琥胺、乙酰苯丁脲、卡馬西平、唑尼沙胺、乙酰唑胺、地西泮、氯硝西泮、硝西泮、二苯海因、丙戊酸、巴氯芬等。作為抗心律不齊藥，具體可以列舉奎尼丁、雙異丙吡胺、普魯卡因胺、阿義馬林、丙緩脈靈、西苯唑啉、利多卡因、美西律、安搏律定、投尼卡德(tonicaid)、苯妥英、氟卡胺、吡西卡尼、普羅帕酮、普萘洛爾、胺碘酮、維拉帕米、芐普地爾等。作為局部麻醉劑，具體可以列舉利多卡因、美西律、可卡因、普魯卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、丁卡因、地布卡因、苯佐卡因等。作為麻醉劑，具體可以列舉苯二氮卓類、地西泮、咪達(dá)唑侖、硫噴妥鈉、硫戊巴比妥、異丙酚、巴氯芬、達(dá)哌啶醇、舒芬太尼等。作為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，具體可以列舉氯胺酮、右美沙芬、美金剛、金剛烷胺等。作為腎上腺皮質(zhì)類固醇，具體可以列舉氫化可的松、可的松、去氫氫化可的松、去炎松、地塞米松、倍他米松、對氟米松、氟西奈德、氟輕松、倍氯米松、氟氫可的松等。作為神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，具體可以列舉星狀神經(jīng)節(jié)阻滯、硬膜外阻滯、臂神經(jīng)叢阻滯、神經(jīng)根阻滯、胸部/腰部交感神經(jīng)節(jié)阻滯、觸痛點(diǎn)阻滯、蛛網(wǎng)膜下神經(jīng)節(jié)阻滯、三叉神經(jīng)阻滯、交感神經(jīng)阻滯、局部浸潤阻滯、周圍神經(jīng)阻滯等。作為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，具體可以列舉塞來考昔、羅非考昔、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、雙氯芬酸鈉、甲芬那酸、扎托洛芬、氯索洛芬鈉、舒林酸、萘普酮、雙氟尼酸、吡羅昔康、布洛芬、甲氧萘丙酸、非諾洛芬、乙酰水楊酸、托美汀、吲哚美辛、氟吡洛芬、隨丙嗪、酮基布洛芬、莫苯唑酸、對乙酰氨基酚、酮咯酸、苯酰吡酸鈉、硝基阿司匹林、噻洛芬、安吡昔康、羥哌苯酮、依匹唑等。作為麻醉藥品，具體可以列舉嗎啡、芬太尼、羥氫可待酮、美沙酮、可待因、可卡因、度冷丁、鴉片、吐根等。作為拮抗性鎮(zhèn)痛藥，具體可以列舉攀達(dá)康、丁丙諾啡叔丁啡、烯丙嗎啡、環(huán)唑辛、布托啡諾等。作為002腎上腺素受體激動(dòng)劑，具體可以列舉可樂定、右旋美托咪啶、替扎尼定、胍法辛、胍那芐等。作為外用藥，具體可以列舉辣椒素膏等。作為解熱劑，具體可以列舉雙氯芬酸鈉、甲芬那酸、氯索洛芬鈉、布洛芬、乙酰水楊酸、吲哚美辛、對乙酰氨基酚等。作為刺激鎮(zhèn)痛法，具體可以列舉針灸、經(jīng)皮電針刺激療法、經(jīng)皮電神經(jīng)刺激療法、點(diǎn)刺激鎮(zhèn)痛療法(silverspikepoint(SSP))、末梢神經(jīng)刺激療法、脊柱電刺激、電痙攣療法、激光治療、低頻率療法等。另外，本發(fā)明的化合物，按照在一般藥品中進(jìn)行的方法，通過在進(jìn)行外科手術(shù)后給藥，可以用于預(yù)防或治療疼痛。可以與本發(fā)明的化合物并用的外科手術(shù)有多種，但特別優(yōu)選為瘢痕切除術(shù)、神經(jīng)冷凍凝固術(shù)、末梢神經(jīng)切除術(shù)、脊髓后根切除術(shù)、交感神經(jīng)切除術(shù)、脊髓后根入?yún)^(qū)破壞術(shù)、脊髓丘腦外側(cè)束切斷術(shù)、額葉切除術(shù)。以上的說明，主要是作為疼痛和預(yù)防或治療的用途對本發(fā)明的化合物的應(yīng)用進(jìn)行說明，但是，即使對于C纖維涉及的病態(tài)、例如瘙癢癥、過敏性及過敏性鼻炎、膀胱過度活動(dòng)型尿頻/尿失禁、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘/慢性阻塞性肺疾患之類的呼吸器官疾病、皮炎、粘膜炎、胃，十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征等的預(yù)防或治療，也可以應(yīng)用本發(fā)明的化合物。下面，對于由通式[l]表示的本發(fā)明化合物的制造方法進(jìn)行具體地說明，但本發(fā)明當(dāng)然不限于這些制造方法。因此，本發(fā)明化合物可以通過下述制造方法A或B進(jìn)行合成，也可以根據(jù)后述的實(shí)施例，或者參考這些制法來進(jìn)行制造。在制造本發(fā)明化合物時(shí)，反應(yīng)順序可以進(jìn)行適宜變更?？梢詮恼J(rèn)為合理的工序或取代部位進(jìn)行反應(yīng)。例如，在引入化合物(II)之前可以引入化合物(X)，也可以相反。另外，對于3,4-二氫苯并嗯嗪環(huán)的形成，在引入化合物(II)和域化合物(X)之前，可以進(jìn)行為了形成該雜環(huán)的閉環(huán)反應(yīng)，或者，在引入化合物(n)和/或化合物(X)之后，可以進(jìn)行為了形成該雜環(huán)的閉環(huán)反應(yīng)。具有反應(yīng)性官能團(tuán)的情況下，可以進(jìn)行適宜保護(hù)、脫保護(hù)。為了促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，可以適宜使用例示出的試藥以外的試藥。下述制造工序過程是代表的制造方法的一個(gè)例子，但本發(fā)明化合物的制造并不特別限定于下述方法。在各工序中得到的化合物可以全部按照常規(guī)方法進(jìn)行分離和純化，根據(jù)情況，不進(jìn)行分離純化也可以進(jìn)行以下工序。1.制造方法A;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(式中，R表示羧基保護(hù)基(在此，羧基保護(hù)基是指在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中通常使用的羧基保護(hù)基，例如，可以列舉甲基、乙基、丙基、叔丁基、芐基、對甲氧基芐基等)，通過水解或催化氫化反應(yīng)等，容易形成引入到羧酸中的酯。X'和X"可以分別相同或不同，表示氯、溴等鹵原子或3-硝基苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、對溴苯磺酰氧基、甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基等磺酰氧基。R'表示通過水解或催化氫化反應(yīng)等可以容易地除去的酚性羥基的保護(hù)基(在此，酚性羥基的保護(hù)基是指在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中通常使用的酚性羥基保護(hù)基，例如，可以列舉:甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐基、叔丁基、四氫吡喃基、乙?；?。R"表示通過水解或催化氫化反應(yīng)等可以容易地除去的羥基的保護(hù)基(在此，羥基的保護(hù)基是指在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中通常使用的羥基保護(hù)基，例如，可以列舉甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐基、四氫吡喃基、乙酰基等)。其他各符號(hào)分別與上述相同含義。)第l工序這是由化合物(I)和化合物(II)通過鈀催化劑Buchwald/Hartwig型氨基化反應(yīng)來得到化合物(in)的工序。在甲苯、1，4-二隨烷、四氫呋喃等或它們的混合溶劑中，使用醋酸鈀和2,2'-雙(二苯基膦基)-i，r-二萘基的混合物、或者雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀等鈀催化劑，和碳酸鈉、磷酸三鉀(K3P04)、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、叔丁醇鉀等堿，在20。C至回流溫度、優(yōu)選60。C至回流溫度下，使化合物(I)與化合物(II)反應(yīng)5小時(shí)至96小時(shí)、優(yōu)選8小時(shí)至48小時(shí)，由此可以得到化合物(III)。第2工序這是除去化合物(III)的R'來得到化合物(IV)的工序。例如，當(dāng)R，為甲氧基甲基、節(jié)氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基、四氫吡喃基、乙?；鶗r(shí)，在無溶劑或者水、甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃等或它們的混合物溶劑中，使用鹽酸、三氟醋酸等酸，在0。C至回流溫度、優(yōu)選0°C至50°C下，使化合物(III)反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)、優(yōu)選0.5小時(shí)至8小時(shí)，由此可以得到化合物(IV)。另外，當(dāng)R，為節(jié)基等時(shí)，在甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃等或它們的混合物溶液中，在鈀碳催化劑等存在下，使用氫或甲酸銨等，在約0。C至回流溫度、優(yōu)選約20°C至50°C下，使其反應(yīng)0.5小時(shí)至96小時(shí)、優(yōu)選1小時(shí)至48小時(shí)，由此可以得到化合物(IV)。第3工序這是在堿性條件下使化合物(IV)與化合物(V)反應(yīng)來得到化合物(VI)的工序。在氯仿、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、醋酸乙酯、甲醇、水或它們的混合溶劑中，在碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺等堿存在下，在0。C至回流溫度、優(yōu)選0。C至60。C下，使化合物(IV)與化合物(V)即縮水甘油氯化物、縮水甘油甲苯磺酸酯、縮水甘油硝基苯磺酸酯(glyddylnosylate)等反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)，由此得到化合物(VI)。第4工序這是在堿性條件下，將化合物(VI)引入到化合物(VII)的工序。在氯仿、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、醋酸乙酯或它們的混合溶劑中，在碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺等堿存在下，在0。C至回流溫度、優(yōu)選0。C至60。C下，使化合物(VI)反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)，由此得到化合物(VII)。第5工序這是除去化合物(vn)的r來得到化合物(vm)的工序。例如，當(dāng)r為甲基、乙基、丙基等時(shí)，在水、甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃等或它們的混合物溶劑中，使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉等堿，在-20。C至回流溫度、優(yōu)選20。C至回流溫度下，對化合物(VII)進(jìn)行水解0.5小時(shí)至24小時(shí)、優(yōu)選0.5小時(shí)至8小時(shí)，由此可以得到化合物(vin)。例如，當(dāng)r為叔丁基時(shí)，在無溶劑或者水、甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃等或它們的混合溶劑中，使用鹽酸、三氟醋酸等酸，在0。C至回流溫度、優(yōu)選0°C至50°C下，使化合物(VII)反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)、優(yōu)選0.5小時(shí)至8小時(shí)，由此可以得到化合物(vni)。當(dāng)r為芐基、對甲氧基芐基等時(shí)，在甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃等或它們的混合溶劑中，在鈀碳催化劑等存在下，使用氫或甲酸銨等，在約0。C至回流溫度、優(yōu)選約20。C至50。C下，使化合物(VII)反應(yīng)0.5小時(shí)至96小時(shí)、優(yōu)選1小時(shí)至48小時(shí)，由此可以得到化合物(Vin)。第6工序這是將化合物(VIII)的羥基進(jìn)行保護(hù)來得到化合物(IX)的工序。例如，當(dāng)R"為乙?；鶗r(shí)，在氯仿、四氫呋喃、甲苯、醋酸乙酯、吡啶或無溶劑下，使用乙酰氯或醋酸酐，在吡啶、三乙基胺等堿的存在或不存在下，在0。C至回流溫度、優(yōu)選0。C至50。C下，使化合物(VIII)反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)、優(yōu)選0.5小時(shí)至8小時(shí)，由此可以得到化合物(IX)。當(dāng)R，，為四氫吡喃基時(shí)，在氯仿、四氫呋喃、甲苯、醋酸乙酯或無溶劑下，使用2，3-二氫吡喃，在對甲苯磺酸、氯化氫等酸催化劑存在下，在0°C至回流溫度、優(yōu)選0°C至50°C下，使化合物(VIII)反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)、優(yōu)選0.5小時(shí)至8小時(shí)，由此可以得到化合物(IX)。當(dāng)R"為甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐基時(shí)，在四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在氫氧化鈉、二丙酰胺鋰等堿存在下，使用甲氧基甲基氯、甲氧基乙氧基甲基氯、芐基氯或芐基溴，在0。C至回流溫度、優(yōu)選0°C至50°C下，使化合物(VIII)反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)、優(yōu)選0.5小時(shí)至8小時(shí)，由此可以得到化合物(IX)。第7工序這是通過化合物(IX)與化合物(X)的縮合反應(yīng)來得到化合物(XI)的工序。例如，使用縮合劑進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)，在N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿等或它們的混合溶劑中，使用二環(huán)己基碳二亞胺、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺等縮合劑，在-20。C至回流溫度、優(yōu)選0。C至50。C下，使化合物(IX)與化合物(X)反應(yīng)約1小時(shí)至48小時(shí)、優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)，由此可以得到化合物(XI)。此時(shí)，也可以加入羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酸亞胺等添加物。通過?；冗M(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)，在氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等或它們的混合溶劑中，使化合物(IX)與亞硫酰氯、草酰氯等反應(yīng)，得到(IX)的?；龋蛊渑c化合物(X)在甲苯、氯仿、四氫呋喃等或它們的混合溶劑中，在三乙胺、吡啶等堿存在下，在-20。C至回流溫度、優(yōu)選0。C至40。C下進(jìn)行反應(yīng)約0.5小時(shí)至24小時(shí)、優(yōu)選0.5小時(shí)至12小時(shí)，由此可以得到化合物(XI)。第8工序這是將化合物(XI)的羥基保護(hù)基進(jìn)行脫保護(hù)來得到由通式[1]表示的化合物的工序。例如，當(dāng)R"為乙?；鶗r(shí)，在四氫呋喃、乙醇、甲醇、異丙醇、水或它們的混合溶劑中，在氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等堿存在下，在-20。C至回流溫度、優(yōu)選約0。C至40。C下，使化合物(XI)反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)、優(yōu)選0.5小時(shí)至12小時(shí)，由此可以得到由通式[l]表示的化合物。當(dāng)R"為甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃基、乙酰基時(shí)，在無溶劑或水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃等或它們的混合溶劑中，使用鹽酸、三氟醋酸等酸，在0。C至回流溫度、優(yōu)選0。C至50。C下，使化合物(XI)反應(yīng)0.5小時(shí)至24小時(shí)、優(yōu)選0.5小時(shí)至8小時(shí)，由此可以得到由通式[l]表示的化合物。當(dāng)R"為芐基等時(shí)，在甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃等或它們的混合溶劑中，在鈀碳催化劑等存在下，使用氫或甲酸銨等，在約0。C至回流溫度、優(yōu)選約20°C至50°C下，使化合物(XI)反應(yīng)0.5小時(shí)至96小時(shí)、優(yōu)選1小時(shí)至48小時(shí)，由此可以得到由通式[l]表示的化合物。因此，上述由通式(I)至(XI)表示的化合物，作為用于制造由通式[l]表示的本發(fā)明化合物的中間體是有用的。2.制造方法B:這是從化合物(vm)不進(jìn)行羥基的保護(hù)而直接引入由通式[i]表示的本發(fā)明化合物的制造方法。(式中的各符號(hào)分別與前述相同含義)。在N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿等或它們的混合溶劑中，使用二環(huán)己基碳二亞胺、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺等縮合劑，在-20°C至回流溫度、優(yōu)選約0°C至50°C下，使化合物(vni)與化合物(x)反應(yīng)約1小時(shí)至48小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)至24小時(shí)，由此可以得到由通式[l]表示的本發(fā)明化合物。此時(shí)，也可以加入羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酸亞胺等添加物。3.制造方法C由通式[l]表示的本發(fā)明化合物的鹽，可以根據(jù)常規(guī)方法，例如如下述進(jìn)行制造。將由通式[l]表示的本發(fā)明化合物在溶劑(例如，水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、2-丁酮、四氫呋喃、醋酸乙酯、醋酸異丁酯、二乙醚、二異丙基醚、甲苯、正己垸、正庚垸、或它們的混合溶劑)中溶解或混懸，加入不含氧酸(hydroadd)(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘-l,5-二磺酸、萘-2-磺酸、富馬酸或馬來酸等)作為固體、原液或稀釋液(作為稀釋溶劑，例如，水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、2-丁酮、四氫呋喃、醋酸乙酯、醋酸異丁酯、二乙醚、二異丙基醚、甲苯、正己垸、正庚垸、或它們的混合溶劑)，在-20。C至回流溫度、優(yōu)選約0。C至50。C下，進(jìn)行攪拌或靜置1小時(shí)至48小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)至24小時(shí)，由此可以得到由通式[l]表示的本發(fā)明化合物的鹽。[實(shí)施例]以下通過實(shí)施例對本發(fā)明化合物的制造進(jìn)行具體地說明。但是，本發(fā)明并不被這些實(shí)施例限定。另外，也同時(shí)記錄了制造的各化合物的NMR數(shù)據(jù)。0-4-〖5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-^(4-叔丁氧基-3,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并「l，41J嗪-8-氨甲酰；工序13-硝基水楊酸甲酯的制造；將3-硝基水楊酸(500g)溶解在甲醇(2.25L)中，加入濃硫酸(0.25L)，進(jìn)行回流22小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行冰浴冷卻，過濾所析出的固體，進(jìn)行干燥，得到標(biāo)題化合物(517.3g)。(400MHz,DMS0-d6):3.95(s，3H)，7.16(t，J=8,1Hz,1H)，8.11(dd，J=7.9,1.9Hz,1H)，8.21(dd,J=8.3,1.9Hz，1H),11.49(s,1H).工序22-(2-甲氧基乙氧基)甲基氧基-3-硝基苯甲酸甲酯的制造將由上工序得到的3-硝基水楊酸甲酯(516.3g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.0L)中，加入碳酸鉀(362g)，在冰浴冷卻攪拌下加入l-氯甲氧基-2-甲氧基乙烷(0.329L)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在水-醋酸乙酯之間將反應(yīng)液進(jìn)行分層，用水洗滌醋酸乙酯層，進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物(706.9g)。(400MHz，DMSO-d6):3.22(s,3H)，3.41-3.43(m,2H)，3.65-3.68(m，2H)，3.87(s,3H)，5.16(s,2H)，7.47(t,J=7.9Hz，1H),8.06(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),8.11(dd，J=7.9,1.8Hz,1H).工序33-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)甲基氧基苯甲酸甲酯的制造將由上工序得到的2-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(704.5g)溶解在醋酸乙酯(lL)、四氫呋喃(1L)中，加入5%鈀碳(含水50%)(35g)，在氫氣氛圍下攪拌4小時(shí)。將所得到的反應(yīng)液過濾，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(617.7g)。(400MHz，DMSO-d6):3.24(s,3H)，3.46-3.48(m,2H),3.78-3.79(m，5H)，4.98(s,2H)，5.16(s，2H),6.84-6.84(m，1H)，6.88-6.91(m，2H).工序43-(5-甲基吡啶-2-基慮基水楊酸甲酯的制造在甲苯(lL)中依次加入碳酸銫(415g)、醋酸鈀(8.8g)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1，1'-二萘(25§)、由上工序得到的3-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苯甲酸甲酯(200g)、2-氯-5-甲基吡啶(103g)，在100。C下攪拌2天。將反應(yīng)液進(jìn)行過濾，濃縮反應(yīng)液。在殘?jiān)屑尤爰状?500mL)、6N鹽酸(200mL)，進(jìn)行回流攪拌0.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入活性炭(25g)，攪拌1小時(shí)后進(jìn)行過濾，在濾液中加入檸檬酸鉀(2L)，將析出的結(jié)晶進(jìn)行過濾并收集(218g)。將過濾收集的結(jié)晶溶解在醋酸乙酯(1L)中，加入硅膠(100g)，在室溫下攪拌后，進(jìn)行過濾，濃縮濾液。將殘?jiān)帽?水(2:l)(2L)進(jìn)行重結(jié)晶，過濾結(jié)晶，進(jìn)行干燥，得到得到標(biāo)題化合物(128g)。(400MHz，DMS0-d6):2.18(s，3H),3.92(s，3H),6.89(t,J=8.0Hz,1H)，7.04(d,J=8.6Hz，1H)，7.35(dd,J=7.9,1.5Hz，1H)，7.42(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.98(s，1H),8.19(s，1H),8.48(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),11.30(s,1H).工序5(RV2-諷氧乙烷-2-基)甲基氧基-3-(5-甲基吡啶-2-基)氨基苯甲酸甲酯的制造；將上工序中得到的3-(5-甲基吡啶-2-基)氨基水楊酸甲酯(139.5g)、(R)-縮水甘油基硝基苯磺酸酯(139.7g)溶解在二甲基亞砜(700mL)中，加入碳酸鉀(74.6g)，在室溫下攪拌l小時(shí)。在反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(1L)，進(jìn)行過濾。將濾液進(jìn)行水洗之后，用無水硫酸鈉干燥后，進(jìn)行濃縮。將殘?jiān)鞈矣?-丙醇(400mL)中，室溫下攪拌析出結(jié)晶。將結(jié)晶過濾，進(jìn)行干燥，得到標(biāo)題化合物(124g)。(楊MHz，DMSO-d6):2.19(s，3H),2.76(q，J=2.6Hz，1H),2.86(dd,J=5.0,4.3Hz,1H),3.40-3.41(m，1H)，3.86(s,3H)，3.93(q,J=5.7Hz，1H)，4.16(dd,J=11.2,2.6Hz,1H)，6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.16(t，J=7.9Hz，1H)，7.24(dd,J=7.7，1.8Hz，1H),7.46(dd,J=8.5,2.3Hz，1H)，8.01(d,J=2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.53(dd，J=8.2，1.8Hz，1H).工序6(SV甲基4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羥甲基-3,4-二氫-2H-苯并n,41g嗪-8-羧酸酯的制造；將上工序中得到的(R)-2-(環(huán)氧乙烷-2-基)甲基氧基-3-(5-甲基吡啶-2-基)氨基苯甲酸甲酯(124g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.24L)中，加入碳酸鉀(81.8g)，在100。C下攪拌2小時(shí)。在水-醋酸乙酯之間將反應(yīng)液進(jìn)行分層，將醋酸乙酯層進(jìn)行水洗后，用無水硫酸鎂干燥，進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物(142,1g)。(400MHz，DMS0匿d6):2.23(s，3H)，3.57-3.62(m，1H)，3.80(s，3H),3.98-4.00(m，1H),4.06-4.11(m，1H)，4.36-4.38(m,1H)，4.55(d，J=10.8Hz，1H),5.15(t，J=5.4Hz,1H)，6.84(t,J=7.9Hz,1H)，7.17-7.18(m，2H),7.35(d,J=8.2Hz,1H)，7.53(d，J=8.4Hz,1H),8.15(s，1H).工序7(SV4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-3,4-二氫-2H-苯并「l，41」g嗪-8-羧酸的制備；將上工序中得到的(S)-甲基4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-3,4-二氫-211-苯并[1，4]隨嗪-8-羧酸酯(142g)溶解中甲醇(700mL)中，加入4N氫氧化鈉(150mL)，進(jìn)行回流攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，用6N鹽酸進(jìn)行中和后，用醋酸乙酯進(jìn)行提取。水洗醋酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。在殘?jiān)屑尤氪姿嵋阴?50mL)、二異丙醚(400mL)，將析出的固體進(jìn)行過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(101.6g)。(400MHz,DMS0-d6):2.23(s,3H)，3,38(t，J=9.9Hz,1H),3.59(dd,J=10.6,5.7Hz,1H)，3.98(dd,J=10.8,2.6Hz,1H),4.37-4.39(m，1H),4.55(dd，J=10.9,1.2Hz,1H),5.14(brs,1H)，6.82(t,J=7.9Hz，1H),7.16-7.18(m，2H)，7.32(dd，J=8.2，1.5Hz，1H),7.53(dd，J=8.4,2.4Hz，1H)，8.14-8.14(m,1H)，12.66(brs,1H).工序8(S)-4-〖5-甲基吡啶-2-基V3-羥甲基-N-(4-叔丁氧基-3,5-二氟苯基)-3,4-二氫-211-苯并「1,41_^嗪-8-氨甲酰的制造將上工序中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]螺嗪-8-羧酸(400mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入4-叔丁氧基-3，5-二氟苯胺(268mg)、1-羥基苯并三唑(204mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(281mg)，在室溫下進(jìn)行攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入水、飽和碳酸氫鈉水后，用醋酸乙酯進(jìn)行提取。將醋酸乙酯層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷:醋酸乙酯=4:3)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(364mg)。[實(shí)施例1-2](S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-a5-二氟-4-異丙氧基苯基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41—g嗪-8-氨甲酰的制造將實(shí)施例1-1的工序7中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]卩惡嗪-8-羧酸(400mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入3,5-二氟-4-異丙氧基苯胺(249mg)、1-羥基苯并三唑(204mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(281mg)，在室溫下進(jìn)行攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入水、飽和碳酸氫鈉水后，用醋酸乙酯進(jìn)行提取。將醋酸乙酯層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己垸:醋酸乙酯=4:3)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(332mg)。[實(shí)施例1-3](S)-4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羥甲基-N-(3,5-二氟-4-乙氧苯基)-3,4-二氫-2H-苯并「1,41_§嗪-8-氨甲酰的制造將實(shí)施例1-1的工序7中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]嗨嗪-8-羧酸(400mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入3,5-二氟-4-乙氧基苯胺(230mg)、1-羥基苯并三唑(204mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(281mg)，在室溫下進(jìn)行攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入水、飽和碳酸氫鈉水后，用醋酸乙酯進(jìn)行提取。將醋酸乙酯層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷:醋酸乙酯=5:4)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(358mg)。(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-^「2-(2,2-二甲基丙氧基)吡啶-5-基1-3,4-二氫-2H-苯并「l,41」g嗪-8-氨甲酰的制造將實(shí)施例1-1的工序7中得到的問-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]嚼、嗪-8-羧酸(300mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入5-氨基-2-(2,2-二甲基丙氧基)吡啶鹽酸液(253mg)、三乙胺(0.14mL)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(211mg)，在室溫下進(jìn)行攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入水、飽和碳酸氫鈉水后，用醋酸乙酯進(jìn)行提取。將醋酸乙酯層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(340mg)。[實(shí)施例1-5]0-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-^(2-叔丁氧基吡啶-5-基)-3,4-二氫-2&苯并ri，41J嗪-8-氨甲酰的制造:將實(shí)施例1-1的工序7中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]隨嗪-8-羧酸(148mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入5-氨基-2-叔丁氧基吡啶(8Smg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(103mg)，在室溫下進(jìn)行攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入水、飽和碳酸氫鈉水后，用醋酸乙酯進(jìn)行提取。將醋酸乙酯層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。將所得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷:醋酸乙酯=1:1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(94mg)。[實(shí)施例1-6]04"5_甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-^「2-(2,2,2-三氟乙氧基)卩比啶-5-基卜3,4-二氫-2H-苯并ri,41一g嗪-8-氨甲酰的制造將實(shí)施例1-1的工序7中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-萄-3-羥甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]隨嗪-8-羧酸(150mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，依次加入5-氨基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽(114mg)、三乙胺(0.07mL)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(105mg)，在室溫下進(jìn)行攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入水、飽和碳酸氫鈉水后，用醋酸乙酯進(jìn)行提取。將醋酸乙酯層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。將所得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己垸:醋酸乙酯=1:1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(154mg)。(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-^(2-異丁氧基吡啶-5-基)-3,4-二氫-2&苯并「1,41一g嗪-8-氨甲酰的制造；將實(shí)施例1-1的工序7中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-羧酸(388mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入5-氨基-2-異丁氧基吡啶鹽酸鹽(262mg)、三乙胺(0.18mL)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(272mg)，在室溫下進(jìn)行攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入水、飽和碳酸氫鈉水后，用醋酸乙酯進(jìn)行提取。將醋酸乙酯層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己垸:醋酸乙酯=1:1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(402mg)。(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羥甲基-N43,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基l-3,4-二氫-2H-苯并「1,41—鵬嗪-8-氨甲酰的制造工序1(S)-3-乙酰氧甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基V3,4-二氫-2H-苯并「l,41一鵬嗪-8-羧酸的制造將實(shí)施例1-1的工序7中得到的(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]鵬嗪-8-羧酸(24.1mg)溶解在四氫呋喃(240mL)中，加入4-(二甲基氨基)吡啶(9.8mg)、醋酸酐(7.6mL)，在室溫下進(jìn)行攪拌0.5小時(shí)。在醋酸乙酯-稀檸檬酸之間將反應(yīng)液進(jìn)行分層，水洗醋酸乙酯層后，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，濃縮。在濃縮殘?jiān)屑尤攵惐?，過濾所析出的結(jié)晶，進(jìn)行干燥，得到標(biāo)題化合物(23.33g)。(400MHz,DMSO隱d6)1.99(s，3H),2.23(s，3H),4.03-4.11(m,2H),4.18-4.21(m,1H)，4.48(d，J=11.25Hz,1H),4.72-4.74(m，1H),6.86(dd,J=7.61,7.61Hz,1H)，7.17-7.20(m，2H),7.33(dd,J=8.16，0.88Hz,1H),7.54(dd,J=8.49,2.32Hz,IH)，8.15(d,J=1.54Hz,IH)，12.64(brs，IH).工序2(S)-3-乙酰氧甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-N-「3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基l-3,4-二氫-2H-苯并n,41—賺嗪-8-氨甲酰的制造將上工序中得到的(S)-3-乙酰氧甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-211-苯并[1，4]嚼應(yīng)-8-羧酸(400mg)溶解在四氫呋喃(4mL)中，在冰浴攪拌下，加入亞硫酰氯(0.102mL)，攪拌1.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)谒臍溥秽?4mL)中進(jìn)行稀釋，室溫?cái)嚢柘录尤肴野?0.245mL)、3,5-二氟-4-(2，2,2-三氟乙氧基)苯胺(267mg)，攪拌0.5小時(shí)。在水-醋酸乙酯之間將反應(yīng)液進(jìn)行分層，用飽和食鹽水洗滌醋酸乙酯層后，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，濃縮。得到標(biāo)題化合物(749mg)。(400MHz,DMSO-d6)1.99(s,3H),2.25(s，3H)，4.12-4.16(m，2H)，4.22-4.25(m,1H),4.52(d，J=11.25Hz,1H),4.75-4.77(m,3H),6.93(dd,J=7.94,7.94Hz,1H),7.12(d,J=7.72Hz，1H)，7.19(d，J=8.60Hz，1H)，7.36(dJ=8,16Hz，1H)，7.56-7.58(m,3H)，8.17(d，J=1.54Hz，1H),10.47(s，1H),工序3〖S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-r3,5-二氟-4-(Z2,2-三氟乙氧基)苯基l-3,4-二氫-2H-苯并「1,41—賺嗪-8-氨甲酰的制造將上工序中得到的(S"-乙酰氧甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-N-[3,5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-3,4-二氫-211-苯并[1,4]嗨嗪-8-氨甲酰(749mg)溶解在甲醇(4mL)中，加入4N氫氧化鈉(0.35mL)，在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，在水-醋酸乙酯之間進(jìn)行分層，用飽和食鹽水洗滌所得到的醋酸乙酯層后，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(340mg)。[實(shí)施例1-9](S)-4-(5-甲基妣啶-2-基V3-羥甲基-N-r3,5-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基l-3,4-二氫-2H-苯并「1,41—鵬嗪-8-氨甲酰的制造；工序l(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羥甲基-N-(3,5-二氟-4-羥苯基V3,4-二氫-2H-苯并「1,41一鵬嗪-8-氨甲酰的制造；將實(shí)施例1-1的工序7中得到的(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]卩惡嗪-8-羧酸(900mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)中，依次加入3,5-二氟-4-羥基苯胺(330mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(630mg)，在室溫下進(jìn)行攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入水、飽和碳酸氫鈉水后，用醋酸乙酯進(jìn)行提取。將醋酸乙酯層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷:醋酸乙酯-l:l)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(550mg)。(400MHz，DMSO-d6)2.25(s,3H),3.44-3.46(m,1H)，3.63-3.65(m,1H),4.05-4.08(m,1H)，4.39-4.41(m,1H),4.60(d,J=9.74Hz,1H),5.15(brs,IH)，6.89(dd,J=7.88,7.88Hz,IH)，7.10(dd,J=7.65,1.62Hz，1H),7.21(d，J=8.35Hz,1H),7.34(dd,J=8.12,1.62Hz,IH)，7.46-7.49(m，2H)，7.56(dd,J=8.35,1.86Hz,1H),8.17(dd,J=U6,1.16Hz，1H),9.91(brs,IH),10.23(s，IH).工序2(SV4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羥甲基-N-「3,5-二氟-4-(乙氧羰基甲氧基)苯基l-3,4-二氫-2H-苯并「1,41—鵬嗪-8-氨甲酰的制造將上工序中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-(3,5-二氟-4-羥苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-氨甲酰(459mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL)中，加入碳酸鉀(150mg)、溴乙酸乙酯(180mg)，在60。C下攪拌3小時(shí)。在水-醋酸乙酯之間將反應(yīng)液進(jìn)行分層，用飽和食鹽水洗滌醋酸乙酯層后，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥后濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己垸:醋酸乙酯=2:3)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(310mg)。(400MHz,DMS0-d6)1,21(t，J=7.06Hz，3H)，2.24(s,3H),3.43-3.45Cm,1H)，3.60-3.65(m,1H)，4.04-4.08(m,1H),4.16(q，J=7.06Hz,2H),4.38-4.39(m,1H),4.59(d,J=10.81Hz，1H)，4.79(s，2H)，5.12(t，J=5.51Hz:1H),6.89(dd,J=7.83,7.83Hz，1H)，7.08(dd，J=7.50，1.32Hz，1H)，7.20(d,J=8.60Hz，1H),7.33(dd,J=8.16，1.32Hz,1H),7.52-7.56(m，3H),8.16(d,J=2.43Hz,1H)，10.39(s,1H).工序3(SV4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羥甲基-N-「3，5-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基l-3,4-二氫-2H-苯并「1，41—賺嗉-8-氨甲酰的制造將上工序中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-[3,5-二氟-4-(乙氧羰基甲氧基)苯基]-3,4-二氫-211-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰(310mg)溶解在四氫呋喃(3.1mL)中，在冰浴攪拌下滴加甲基鋰(0.98M四氫呋喃溶液)(3.7mL)，之后攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液注入到5%檸檬酸水中，用醋酸乙酯進(jìn)行提取。用飽和食鹽水洗滌醋酸乙酯層，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥后濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷:醋酸乙酯=1:3)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(72mg)。(SV4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羥甲基-N-「3,5-二氟-4-(l,l-二甲基-2-羥基乙氧基)苯基l-3,4-二氫-2H-苯并ri,41一隨嗪-8-氨甲酰的制造；工序1(SV4-(5-甲基吡啶-2-基V3-羥甲基-N-r3,5-二氟-4-(l-乙氧羰基-l-甲基)乙氧基苯基l-3,4-二氫-2H-苯并n,41一鵬嗪-8-氨甲酰的制造將實(shí)施例1-9的工序1中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-(3,5-二氟-4-羥苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-氨甲酰(780mg)溶解在二甲基亞砜(7.8mL)中，加入碳酸鉀(240mg)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.279mL)，在80。C下攪拌1小時(shí)。在水-醋酸乙酯之間將反應(yīng)液進(jìn)行分層，用飽和食鹽水洗滌醋酸乙酯層后，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥后濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己垸:醋酸乙酯=1:1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(740mg)。(400MHz，DMS0-d6)1.24(t，J=7.19Hz，4H)，1.49(s,6H)，2.25(s，3H),3.44-3.46(m,1H),3.63-3.66(m,1H),4.06-4.09(m,1H),4.17(q,J=7.11Hz,2H)，4.39-4.41(m，1H),4.60(d，J=10.20Hz，1H),5.15(t，J=5.57Hz，1H),6.90(dd，J=7.88,7.88Hz,1H)，7.09(dd，J=7.42,1.39Hz，1H),7.22(d，J=8.81Hz，1H)，7.35(dd，J=8.12，1.62Hz，1H)，7.53-7.57(m，3H)，8.17-8.17(m，1H),10.47(s，1H).工序2(SVK5-甲基吡啶-2—基X3-羥甲基-N-「3,5-二氟-4-(l-羧基-l-甲基)乙氧基苯基l-3,4-二氫-2H-苯并n,41—鵬嗪-8-氨甲酰的制造；將上工序中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-[3,5-二氟-4-(1-乙氧羰基-l-甲基)乙氧基苯基]-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]瞎嗪-8-氨甲酰(740mg)溶解在乙醇(7.4mL)中，加入4N的氫氧化鈉水溶液(0.38mL)，在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)液注入到5%檸檬酸水中，用四氫呋喃進(jìn)行提取。用飽和食鹽水洗滌四氫呋喃層，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥后濃縮。得到標(biāo)題化合物(586mg)。(400MHz,DMSO-d6)1.45(s，6H),2.25(s，3H),3.45(dd，J=9.97，9.97Hz,1H),3.63-3.64(m,1H)，4.06-4.08(m,2H)，4.38-4.41(m，1H)，4.59(d，J=10.20Hz，1H),6.90(dd,J=7.88，7.88Hz,1H),7,09(dd，J=7.65,1.62Hz,1H),7.21(d，J=8.81Hz，1H),7.35(dd，J=8.12，1.62Hz,1H)，7.53-7.56(m，3H),8.17(dd,J=1.16,0.58Hz,1H)，10.45(s，1H)，12,94(brs,1H).工序3(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-r3,5-二氟-4-(U-二甲基-2-羥基乙氧基)苯基l-3,4-二氫-2H-苯并「l,41一鵬嗪-8-氨甲酰的制造；在四氫呋喃(3mL)中，冰浴攪拌下，加入三乙胺(0.191mL)、氯碳酸乙酯(O.nimL)、接著將上工序中得到的(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基隱N-[3，5-二氟-4-(l-羧基-l-甲基)乙氧基苯基]-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-氨甲酰(586mg)的四氫呋喃混懸液(5.9mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液在冰浴下冷卻，加入四氫化硼鈉(43mg)、甲醇(5.9mL)。將反應(yīng)液注入到10%氯化銨水溶液中，用醋酸乙酯進(jìn)行提取。用飽和食鹽水洗滌醋酸乙酯層，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥后濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己垸:醋酸乙酯=2:1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(136mg)。將通過上述實(shí)施例1-1至l-10得到的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式及NMR數(shù)據(jù)示于表l、表2中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>試驗(yàn)例下面，對于本發(fā)明化合物的VR1抑制作用的評價(jià)方法進(jìn)行說明。使用本發(fā)明化合物以及下述表3中示出的比較例化合物，作為體外的評價(jià)，對于以下試驗(yàn)進(jìn)行了研究，所述試驗(yàn)為對于通過作為VR1激動(dòng)劑的質(zhì)子而產(chǎn)生的向細(xì)胞內(nèi)(^2+流入作用的抑制作用(試驗(yàn)例[1])、肝S9中代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)(試驗(yàn)例[2])、體外膜透過性試驗(yàn)(試驗(yàn)例[3])、以及在日本藥典1溶液中的穩(wěn)定性試驗(yàn)(實(shí)施例[4])。比較例化合物艱據(jù)PCT/JP2005/013446中記載的制造方法來得到。試驗(yàn)例「11:細(xì)胞內(nèi)Ca^流入抑制作用的研究通過測定向細(xì)胞內(nèi)的(^2+攝取，對VR1活性的抑制作用進(jìn)行評價(jià)。將穩(wěn)定表達(dá)人VR1的大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤(C6BUl)細(xì)胞在20mMMES緩沖液(pH6.8/20mM2-嗎啉基乙磺酸酯(以下為MES)、115mMNaCl、5mMKC1、lmMMgCl2、14mMD-葡萄糖)中進(jìn)行混懸，使成為lx106細(xì)胞/mL。在該細(xì)胞混懸液中添加作為熒光色素的Fura2-AM溶液(同仁化學(xué)研究所株式會(huì)社，Cat.No.343-05401)，使?jié)舛葹?pM，再加入PluronicF-127(和光純藥株式會(huì)社，Cat.No.P6866),使?jié)舛葹?.01%，之后在37。C下進(jìn)行培養(yǎng)30分鐘。用20mMMES緩沖液洗滌2次后，進(jìn)行再混懸，使細(xì)胞數(shù)為5xl()5細(xì)胞/mL。在試管(MCMEDICAL株式會(huì)社，Cat.No.SSR3121)中量取該細(xì)胞混懸液500pL，在其中加入含有250mMCaCl2的20mMMES緩沖液10(iL，從而在細(xì)胞內(nèi)混入Ca^。與此同時(shí)，添加待測物質(zhì)(用DMSO稀釋至100(iM10nM)5)uL(最終濃度為lpM至O.OlnM)，或者作為對照僅添加DMSO5|uL(最終濃度1%DMS0)，在添加10分鐘后裝入到細(xì)胞內(nèi)離子測定裝置(CAF-110;日本分光株式會(huì)社)中。作為激動(dòng)劑，通過加入pH1.1的20mMMES緩沖液50|aL使細(xì)胞混懸液的pH為5.7，施加質(zhì)子刺激。由激動(dòng)劑的刺激之前的熒光強(qiáng)度的最小值與刺激后的熒光強(qiáng)度的最大值之差來測定待測物質(zhì)的活性，通過相對于對照的抑制率來算出IC50值。試驗(yàn)例「21肝S9中的代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)的研究；將人的肝S9(最終濃度2mg蛋白質(zhì)/mL)懸浮于100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4、包括(3-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸1.3mM，D-葡萄糖-6-磷酸酯3.3mM,氯化鎂3.3mM、6-磷酸葡萄糖脫氫酶0.45U/mL)中，進(jìn)一步與在DMSO中溶解的待測物質(zhì)混合。在37°C下培養(yǎng)0和60分鐘后，加入含有甲酸(最終濃度0.1%)的乙腈，使用高效液相色譜法/質(zhì)譜法(LC/MS)對離心分離后的上清液中的待測物質(zhì)(未變化體)進(jìn)行測定。根據(jù)所得到的測定值用以下式算出殘存率(％)。殘存率(％)=(培養(yǎng)60分鐘后的待測物質(zhì)量/培養(yǎng)0分鐘時(shí)的待測物質(zhì)量)x100試驗(yàn)「31體外膜透過性試驗(yàn)的研究將待測物質(zhì)的10mMDMSO溶液用Hanks緩沖液(pH6.5)稀釋至25iaM的濃度，制成待測物質(zhì)溶液。在透過試驗(yàn)用板(BIOCOATHTSCaco2Assaysystem:BDBiosciences)上接種的Caco2細(xì)胞(接種后培養(yǎng)6天的細(xì)胞)的Apical側(cè)(粘膜側(cè))添加Apical緩沖液(Hanks緩沖液(pH6.5))300|iL，在Basolateral頂ij(漿膜側(cè))添加Basolateral緩沖液(4.5%含BSA的Hanks緩沖液(pH7.4))lrnL，在37。C下培養(yǎng)20分鐘后，測定經(jīng)上皮電阻值。抽吸除去Apical側(cè)和Basolateral側(cè)各自的緩沖液后，在Apical側(cè)加入待測物質(zhì)溶液300jliL、在Basolateral側(cè)加入lmL的Basolateral緩沖液，在600rpm下進(jìn)行攪拌，同時(shí)在37°C下培養(yǎng)2小時(shí)。之后，分別由Apical側(cè)和Basolateral側(cè)取樣，加入乙腈，進(jìn)行離心分離，使用高效液相/串聯(lián)質(zhì)譜法(LC/MSMS:Quantum,ThermoQuest),對上清液中的待測物質(zhì)(未變化體)進(jìn)行測定。由下述式算出膜透過系數(shù)(Papp)。Papp(cm/秒)氣dx/dt)/(AxC。)(在此，dx為培養(yǎng)后的Basolateral側(cè)的待測物質(zhì)(未變化體)量，dt為培養(yǎng)時(shí)間，A為細(xì)胞膜的表面積，Q為Apical側(cè)的待測物質(zhì)初始濃度)。試驗(yàn)例[41在日本藥典1液體中的穩(wěn)定性試驗(yàn)的研究；將待測物質(zhì)溶解在CH3CN與日本藥典1液體的混合液(體積比3:7)中，在HPLC用玻璃瓶中調(diào)節(jié)為0.05mM。在40°C下通過HPLC在0禾口8小時(shí)后對待測物質(zhì)進(jìn)行測定。將O小時(shí)的測定值設(shè)為100%，求得8小時(shí)后的待測物質(zhì)的殘存率。在此，"日本藥典1液體"是指在氯化鈉6g中加入濃鹽酸21ml再用蒸餾水調(diào)節(jié)為3L的溶液。將上述對于向細(xì)胞內(nèi)C^+流入作用的抑制作用(試驗(yàn)例[1])、肝S9中代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)(試驗(yàn)例[2])和體外膜透過性試驗(yàn)(試驗(yàn)例[3])的結(jié)果示于下述表46中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表6<table>complextableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>關(guān)于細(xì)胞內(nèi)C^+流入抑制作用的試驗(yàn)結(jié)果的考察(試驗(yàn)例「ll):在由通式[l]表示的本發(fā)明化合物中包含的實(shí)施例1—1至I一IO的化合物的IC5。值，如表46所示，分別為0.024nM,0.038nM、0.24nM、0.019nM、0.66nM、0.15nM、0.14nM、0.038nM、0.54nM、0.69nM，這10個(gè)化合物的平均IC5Q值為0.25nM。特別是實(shí)施例1-1、1-2、1-4和1-8的化合物的ICso值分別為0.024、0.038、0.019、0.038，具有卓越的VR1活性的抑制作用。另一方面，比較例1至13的化合物的IC5o值如表46所示，分別為3nM、1.3nM、18nM、5.2nM、42.0nM、0.3nM、0.4nM、7nM、0.12nM、0.04nM、0.36nM、0.03nM、0.12nM，這13個(gè)比較例化合物的平均IC50值為5.99nM。這樣，本發(fā)明化合物，與比較例化合物比較，在平均的IQo值上具有約24倍的抑制活性?！?1關(guān)于人肝S9中的代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的考察a式驗(yàn)例「21):在由通式[l]表示的本發(fā)明化合物中包含的實(shí)施例1_1至1一10的化合物的人肝S9殘存率，如表46所示，分別為90.8%、65.3%、59.6%、39.7%、82.2%、91.8%、50.4%、91.5%、77.3%、92.2%，這10個(gè)化合物的平均人肝S9殘存率為74°%。特別是實(shí)施例l-l、1-6、l-8和1-10的化合物的殘存率為90%以上，顯示顯著高的殘存率，即，顯示顯著高的肝S9中的代謝穩(wěn)定性。因此，這些化合物難以受到氧化代謝，具有作用的持續(xù)性，在這些方面，作為顯著優(yōu)異的藥品是有用的。另一方面，比較例1至13的化合物的人肝S9殘存率，如表46所示，分別為86.3%、90.1%、89.4%、92.5%、64.9%、77.3%、55.1%、62.9%、65.9%、82.3。/。、66.7%、54.5%、91.3%，這13個(gè)比較例化合物的平均殘存率為75%。m關(guān)于體外膜透過性試驗(yàn)結(jié)果的考察(試驗(yàn)例m):在由通式[l]表示的本發(fā)明化合物中包含的實(shí)施例l一l至1一10的化合物的體外膜透過性，如表46所示，Papp值(cm/秒)中分別為8.59x10—6、20.96xl0-0、26,93xl0-b、30.25xl(T、38.07xl(T0、37.53xl(T、37.94xl(T、13.61xl(T6、50.36xl(T6、39.22xl(T6，這10個(gè)化合物的平均Papp值(cm/秒)為30.35x10-6。特別是實(shí)施例l一2至1—10的化合物的膜透過性為10xl0，cm/秒)以上，顯示顯著高的膜透過性。因此，這些化合物不僅具有卓越的IQ()值，而且作為藥品實(shí)用化時(shí)具有不可欠缺的高吸收性，因此，作為藥品具有極其優(yōu)異的特性。另一方面，比較例1至13的化合物的Papp值(cm/秒)如表46所示，分別為27.1xl(T6、24.2xl0-6、25.6x10-6、5.3x10-6、7.9x10-6、21.1xl0-6、18.2xl0-6、43.1xl0-6、19.4x10—6、6.7x10-6、40.3xl0陽6、10.4x10-6、28.6xl(T6，這13個(gè)比較例化合物的平均Papp值(cm/秒)為21.38xl0'6。這樣，本發(fā)明化合物與比較例化合物相比，在平均的Papp值上具有約1.4倍的膜透過性?！?1關(guān)于日本藥典1液體中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的考察(試驗(yàn)例「41)「在由通式[l]表示的本發(fā)明化合物中包含的實(shí)施例l一6至l一8的化合物在日本藥典1液體中穩(wěn)定性試驗(yàn)中的殘存率，分別為100和101%。另一方面，比較例化合物13的殘存率為62.1%。假定日本藥典1液體與胃酸具有同等的pH，因此，已知在其中的穩(wěn)定性通常提示在胃液中的穩(wěn)定性。因此，這些化合物與比較例化合物13相比，作為在胃液中穩(wěn)定上優(yōu)異的藥品是有用的?！?1總結(jié)(l)關(guān)于IC旦值作為抑制VR1活性的物質(zhì)已知的BCTC，根據(jù)文獻(xiàn)(JPharmacolExpTher.2003Jul;306(1):377-86)，已知其抑制活性(IC5o值)為數(shù)nM。另外，在我們進(jìn)行的試驗(yàn)中，已經(jīng)確認(rèn)BCTC的ICs。值為數(shù)nM。本發(fā)明化合物，具體而言，實(shí)施例l一l至1_10的化合物的IC50值全部低于lnM。另一方面，比較例化合物中，IC5o值低于lnM的化合物為比較例6、7、9、10、11、12、13的7個(gè)化合物。但是，這7個(gè)比較例化合物，或者在肝S9中的代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)中的殘存率低于80%，和/或膜透過性的Papp值低于10xl0—6，或者在胃液中的穩(wěn)定性差等，在綜合進(jìn)行判斷時(shí)，不一定能夠全部滿足。(2)關(guān)于在人肝S9中的代謝穩(wěn)定性;代謝穩(wěn)定性是作為藥品重要的要素之一，優(yōu)選具有80%以上的代謝穩(wěn)定性。實(shí)施例l-l、1-6、1-8和1-10的化合物的殘存率為90%以上，顯示顯著高的殘存率，即，顯示顯著高的肝S9中的代謝穩(wěn)定性。另一方面，比較例化合物1、2、3、4、10、13等也顯示優(yōu)異的代謝穩(wěn)定性，但比較例化合物1、2、3和4的ICso為lnM以上，在抑制活性的方面不能夠滿足。另外，比較例化合物10的Papp值為6.7xl(T6，在膜透過性方面不能滿足。另外，比較例化合物13在胃液中的穩(wěn)定性差，不~"定能輛足o(3)關(guān)于膜透過性試驗(yàn)結(jié)果關(guān)于膜透過性，如上所述，本發(fā)明化合物與比較例化合物相比，在平均的Papp值上具有約1.4倍的膜透過性。特別是實(shí)施例l-4、1-5、1-6、1-7、1-9、l-10具有在Papp值上為30xl0's以上的高膜透過性。另一方面，比較例化合物中，比較例8和11的化合物具有高膜透過性，但比較例8化合物的抑制活性的ICso值為7nM，在抑制活性方面不能滿足，另外，比較例ll化合物，作為代謝穩(wěn)定性的指標(biāo)的人肝S9殘存率為66.7。Z，作為藥品也未必能夠滿足。(4)從化學(xué)結(jié)構(gòu)觀察到的本發(fā)明化合物的特征;如果比較例11的化合物與實(shí)施例l一2的化合物進(jìn)行比較，則前者在苯基上僅具有l(wèi)個(gè)氟原子，而與此相對，后者具有2個(gè)氟原子，兩者在這一點(diǎn)上不同。后者的IC50值與前者相比，約上升10倍。如果比較例8的化合物與實(shí)施例l一6的化合物進(jìn)行比較，則前者在吡啶上的取代基為三氟甲基，而與此相對，后者為2,2,2-三氟乙氧基，兩者僅在這一點(diǎn)上不同。后者與前者相比，肝S9殘存率改善為約1.5倍，另外IC5。值也改善為約50倍。如果比較例7和比較例9的化合物與實(shí)施例l一8的化合物進(jìn)行比較，則實(shí)施例l一8的化合物作為苯基上的取代基具有2個(gè)氟原子和1個(gè)2,2,2-三氟乙氧基，而與此相對，比較例7的化合物僅具有1個(gè)三氟甲基，在這一點(diǎn)上不同，另外，比較例9的化合物僅具有1個(gè)氟原子和1個(gè)三氟甲基，在這一點(diǎn)上不同。但是，實(shí)施例l一8的化合物與比較例7和比較例9的化合物相比，肝S9殘存率改善為約1.4倍至1.7倍，另外IQo值也改善為約3倍至11倍。如果比較例13的化合物與實(shí)施例l一l的化合物進(jìn)行比較，則前者在苯基上僅具有l(wèi)個(gè)氟原子，而與此相對，后者具有2個(gè)氟原子，在這一點(diǎn)上不同。后者與前者相比，ICs。值上升至約5倍，是本領(lǐng)域技術(shù)人員也不能預(yù)想的驚人結(jié)果。在由通式[l]表示的化合物、特別是實(shí)施例1-1至1-10的化合物，是具有卓越的VR1抑制活性、并且兼具優(yōu)異的肝S9中的代謝穩(wěn)定性和/或高膜透過性的化合物。因此，在由通式[l]表示的本發(fā)明化合物中包含的實(shí)施例l一l至1—10的化合物，不僅在作為VR1活性抑制劑的有效性上作為顯著優(yōu)異的藥品是有用的，而且作為在難以受到氧化代謝、具有作用的持續(xù)性的方面，在具有高吸收性的方面也顯著優(yōu)異的藥品也是有用的。因此，這些化合物不僅在作為VR1活性抑制劑的有效性上作為顯著優(yōu)異的藥品是有用的，而且可以期待作為在難以受到氧化代謝、具有作用的持續(xù)性的方面、以及在具有高吸收性的方面也顯著優(yōu)異的藥品的實(shí)用化。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的3，4-二氫苯并瞎、嗪化合物，由于有效抑制香草酸受體1型(VR1)的活性，因此，作為疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、膀胱過度活動(dòng)型尿頻、以及膀胱過度活動(dòng)型尿失禁等疾病的治療藥和/或預(yù)防藥是有效的。權(quán)利要求1.由下述通式[1]表示的3，4-二氫苯并噁嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽，式中，X為(1)氮原子、或(2)CR3；R1為(1)氫原子、或(2)鹵原子，當(dāng)X為CR3時(shí)，R1為鹵原子；R2為可被選自下述組中的相同或不同的1～5個(gè)取代基取代的C1-6烷氧基，所述組為(1)鹵原子、或(2)羥基；R3為鹵原子。2.如權(quán)利要求1所述的3，4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽，其特征在于，選自1)(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-^(4-叔丁氧基-3，5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]瞎、嗪-8-氨甲酰、2)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-(3，5-二氟-4-異丙氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗯嗪-8-氨甲酰、3)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-(3,5-二氟-4-乙氧苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-氨甲酰、4)(8)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基->1-[2-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-5-基]-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰、5)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-(2-叔丁氧基吡啶-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰、6)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)卩比啶-5-基〗-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]隨嗪-8-氨甲酰、7)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-(2-異丁氧基吡啶-5-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]螺嗪-8-氨甲酰、8)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-[3,5-二氟-4-(2，2,2-三氟乙氧基)苯基]-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]嗯嗪-8-氨甲酰、9)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-[3，5-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗨嗪-8-氨甲酰、以及10)(S)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3-羥甲基-N-[3,5-二氟-4-(l，l-二甲基-2-羥基乙氧基)苯基]-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]隨嗪-8-氨甲酰。3.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1或2所述的3,4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽，以及在藥學(xué)上允許的載體。4.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求l或2所述的3，4-二氫苯并隨、嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽、以及在藥學(xué)上允許的載體，用于治療和/或預(yù)防選自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、皮炎、粘膜炎、胃，十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、尿頻以及尿失禁中的疾病。5.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1或2所述的3,4-二氫苯并賺嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽、以及在藥學(xué)上允許的載體，用于治療和/或預(yù)防疼痛。6.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，疼痛為急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變或神經(jīng)變性疾病。7.辣椒素受體1型(VR1)活性抑制劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1或2所述的3,4-二氫苯并嗨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽，以及在藥學(xué)上允許的載體。8.—種選自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、尿頻以及尿失禁中的疾病的治療方法和/或預(yù)防方法，其特征在于，給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1或2所述的3，4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽。9.一種疼痛的治療方法和/或預(yù)防方法，其特征在于，給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1或2所述的3，4-二氫苯并嗯嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽。10.如權(quán)利要求9所述的治療方法和/或預(yù)防方法，其特征在于，疼痛為急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變或神經(jīng)變性疾病。11.商品套包，其特征在于，包括權(quán)利要求36中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物、以及關(guān)于該醫(yī)藥組合物的說明書，所述說明書記載了在選自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指腸漬瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、尿頻以及尿失禁中的疾病的治療和/或預(yù)防的用途中可以使用、或應(yīng)該使用該醫(yī)藥組合物。12.權(quán)利要求1或2所述的3,4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽在制造用于選自權(quán)利要求4中所述的疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、尿頻以及尿失禁中的疾病的治療和/或預(yù)防的醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。13.權(quán)利要求1或2所述的3，4-二氫苯并嗯嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽在制造用于權(quán)利要求5或6所述的疼痛的治療和/或預(yù)防的醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。14.如權(quán)利要求13所述的3,4-二氫苯并U惡嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽的應(yīng)用，其特征在于，疼痛為急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變或神經(jīng)變性疾病。15.—種藥品，由以下兩者的組合構(gòu)成，所述兩者為含有權(quán)利要求1或2所述的3,4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽、以及在藥學(xué)上允許的載體而構(gòu)成的醫(yī)藥組合物；選自抗病毒劑、抗抑郁藥、抗痙攣藥、抗心律不齊藥、局部麻醉劑、麻醉劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯劑、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥品、拮抗性鎮(zhèn)痛藥、OC2腎上腺素受體激動(dòng)劑、外用藥、鈣通道拮抗劑、鉀通道開放劑和解熱劑中的l種以上的藥劑。16.權(quán)利要求1或2所述的3，4-二氫苯并鵬嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽在制造權(quán)利要求15所述的藥品中的應(yīng)用。17.選自疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、痛覺過敏癥、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)痛、癌性疼痛、炎癥性疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、外傷后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腦中風(fēng)、缺血癥、神經(jīng)損傷癥、神經(jīng)性皮膚疾病、炎癥性疾病、瘙癢癥、過敏性鼻炎、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、皮炎、粘膜炎、胃，十二指腸潰瘍、炎癥性腸綜合征、膀胱過敏癥、尿頻以及尿失禁中的疾病的治療方法和/或預(yù)防方法，其特征在于，將選自抗病毒劑、抗抑郁藥、抗痙攣藥、抗心律不齊藥、局部麻醉劑、麻醉劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯劑、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥品、拮抗性鎮(zhèn)痛藥、OC2腎上腺素受體激動(dòng)劑、外用藥、鈣通道拮抗劑、鉀通道開放劑和解熱劑中的1種以上的藥劑，與在藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1或2所述的3,4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽進(jìn)行并用。18.—種疼痛的治療方法和/或預(yù)防方法，其特征在于，將權(quán)利要求1或2所述的3,4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽的給予，與選自針灸、經(jīng)皮電針刺激療法、經(jīng)皮電神經(jīng)刺激療法、點(diǎn)刺激鎮(zhèn)痛療法、末梢神經(jīng)刺激療法、脊柱電刺激、電痙攣療法、激光治療以及低頻率療法中的刺激鎮(zhèn)痛療法進(jìn)行并用。19.一種術(shù)后疼痛的治療方法和/或預(yù)防方法，其特征在于，在進(jìn)行選自瘢痕切除術(shù)、神經(jīng)冷凍凝固術(shù)、末梢神經(jīng)切除術(shù)、脊髓后根切除術(shù)、交感神經(jīng)切除術(shù)、脊髓后根入?yún)^(qū)破壞術(shù)、脊髓丘腦外側(cè)束切斷術(shù)和額葉切除術(shù)中的外科手術(shù)后，給予權(quán)利要求1或2所述的3,4-二氫苯并隨嗪化合物或其在藥學(xué)上允許的鹽。全文摘要本發(fā)明的3，4-二氫苯并噁嗪化合物由下述式[1](式中，X為氮原子或CR³；R¹為氫原子或鹵原子；R²為可被選自鹵原子和羥基中的相同或不同的1～5個(gè)取代基取代的C1-6烷氧基；R³為鹵原子。但當(dāng)X為CR³時(shí)，R¹為鹵原子)表示。這些化合物對于疼痛等與香草酸受體1型(VR1)活性相關(guān)的疾病的治療是有效的。文檔編號(hào)A61K45/00GK101351462SQ200680050068公開日2009年1月21日申請日期2006年12月22日優(yōu)先權(quán)日2005年12月28日發(fā)明者古賀義久,堀義和,山崎貴之,松本龍彌,矢田伸二,近藤涉,阪田昌弘申請人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社