專利名稱：：給予胰島素治療與組織皺縮或萎縮有關(guān)的成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的方法給予胰島素治療與組織皺縮或萎縮有關(guān)的成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的方法本申請(qǐng)要求2005年11月11日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/735，606的35U.S.C.119(e)下的權(quán)益，該專利的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。政府基金本發(fā)明由疾病控制和損傷中心的資助R49/CR811509部分地完成。因此，美國(guó)政府擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
：1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明總體涉及醫(yī)學(xué)治療。更具體地講，本發(fā)明涉及胰島素在制備治療成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的藥物中的用途，和的方法。這^^的疾病或病癥與組織皺縮或萎縮有關(guān)。2.相關(guān)領(lǐng)域的描述許多人患腦病癥和疾病，其中有顯著的組織缺縮、損失、萎縮或細(xì)胞死亡。這樣的萎縮可與組織濕重、干重、蛋白質(zhì)、DNA和/或細(xì)胞的損失有關(guān)。這樣的病癥和疾病可包括阿爾茲海默氏(Alzheimer)病、與糖尿病和癡呆(糖尿病性癡呆)有關(guān)的腦萎縮、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、老年性癡呆、多發(fā)性硬化癥、與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)的癡呆、皮克病、中風(fēng)、創(chuàng)傷、Schilder彌漫性腦硬化癥、急性壞死出血性腦脊髓炎、皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)綜合征、家族性癡呆和進(jìn)行性核上麻痹。已將MRI或PET掃描用于顯示例如在以下疾病中腦質(zhì)量的損失或腦皺縮阿爾茨海默病、糖尿病性癡呆、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、與AIDS有關(guān)的癡呆和老年性或家族性癡呆。在中風(fēng)、創(chuàng)傷、阿爾茨海默病和糖尿病性癡呆中，腦細(xì)胞的消亡程度可依賴于侵襲的嚴(yán)重度和持續(xù)時(shí)間而改變。在各種神經(jīng)學(xué)教科書(shū)中，良好地記載了腦的這些疾病和病癥。假如更徹底地理解正常調(diào)節(jié)成人腦重量的因素，將對(duì)臨床有用。這樣的因素可用于治療其中有腦組織萎縮、組織濕重、干重、蛋白質(zhì)和細(xì)胞的損失的疾病或病癥。例如已知某些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)可支持腦細(xì)胞存活。然而，NGF僅作用于含TrkA受體的細(xì)胞，主要為腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元，NGF的作用限于小部分的膽堿能腦細(xì)胞。顯然期望鑒別更廣泛地作用于腦內(nèi)多類神經(jīng)元的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。已知胰島素存在于腦中，胰島素受體廣泛地分布于全腦。然而，除調(diào)節(jié)飽感和體重之外，很少了解胰島素在成年哺乳動(dòng)物腦內(nèi)的作用。先前論述了胰島素的效應(yīng)(Recio-Pinto和Ishii,1988年)，包括胰島素在腦內(nèi)的分布、它對(duì)攝食行為、神經(jīng)元的電活動(dòng)性和神經(jīng)調(diào)節(jié)的影響。在Recio-Pinto和Ishii(1M8年)中還論述了胰島素對(duì)突觸、神經(jīng)元存活、神經(jīng)突生長(zhǎng)和培養(yǎng)的胚細(xì)胞的蛋白質(zhì)、RNA和DNA含量的影響。然而，應(yīng)理解在本領(lǐng)域中胚胎神經(jīng)元和成人神經(jīng)元經(jīng)常對(duì)相同的因素沒(méi)有應(yīng)答或不同地應(yīng)答。此外，應(yīng)認(rèn)識(shí)到在細(xì)胞培養(yǎng)中的應(yīng)答不預(yù)報(bào)體內(nèi)效應(yīng)。在本發(fā)明之前，不知道胰島素是否可預(yù)防腦萎縮或組織損失，特別是在成年哺乳動(dòng)物中，或胰島素是否可直接調(diào)節(jié)糖尿病腦病癥的腦重量、萎縮或組織損失。事實(shí)上，理解胰島素對(duì)腦的直接效應(yīng)的概念上的障礙阻礙了該領(lǐng)域的發(fā)展。在糖尿病中，MRI顯示了在1型糖尿病患者和2型糖尿病患者中的腦皺縮或萎縮(Lunetta等，1994年；Dejgaard等，1991年;Araki等，1994年)。這樣的萎縮不依賴于腦血管疾病(Araki等，1994年)。非常多的臨床醫(yī)生認(rèn)為在糖尿病中神經(jīng)病并發(fā)癥是由于高血糖6癥(高的血液葡萄糖水平)。因此認(rèn)為用胰島素治療、或增加其從胰腺釋放的治療或增加胰島素體內(nèi)效力的治療，通過(guò)降低高血糖來(lái)預(yù)防神經(jīng)病并發(fā)癥。然而，該看法忽視以下的事實(shí)這樣的治療改變了兩個(gè)變量。用胰島素治療糖尿病、或用增加胰島素的釋放或效力的口服藥物治療糖尿病，可通過(guò)胰島素受體來(lái)增強(qiáng)信號(hào)。這樣的增強(qiáng)的信號(hào)降低了糖尿病中的高血糖癥。然而，幾乎普遍忽略的是這樣的增強(qiáng)的胰島素受體信號(hào)同時(shí)可改變胰島素應(yīng)答基因的表達(dá)或與葡萄糖調(diào)節(jié)無(wú)關(guān)的過(guò)程。因此，由于胰島素的治療而改變了兩個(gè)變量。先前沒(méi)有研究胰島素可不依賴于高血糖而直接預(yù)防腦萎縮的可能性。當(dāng)足夠嚴(yán)重時(shí)，損傷的認(rèn)知/記憶可導(dǎo)致自理能力的喪失，患糖尿病性癡呆(Ott等，1999年)、老年性癡呆、AIDS癡呆或阿爾茨海默病的患者變得不能親自穿衣、吃飯、沐浴或找到回家的路。癡呆也可發(fā)生于帕金森氏病中。在療養(yǎng)院中，所有患者中的幾乎一半具有癡呆。糖尿病大鼠為與腦萎縮和損傷的認(rèn)知/記憶有關(guān)的腦疾病或病癥的模型(Lupien等，20(B年)。這類似于在人類糖尿病性癡呆和其它癡呆中觀察到的與細(xì)胞消亡有關(guān)的腦萎縮。特別感興趣的是阿爾茨海默病與腦胰島素抗性有關(guān)，該胰島素抗性涉及降低的腦胰島素水平和降低的胰島素信號(hào)(Craft等，1998年；Frolich等，1998年)。因此，阿爾茨海默病與糖尿病共有腦萎縮、癡呆和降低的胰島素信號(hào)，但沒(méi)有高血糖癥。因此，對(duì)治療成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的有效方法存在需要，其中該疾病或病癥與組織皺縮或萎縮有關(guān)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及胰島素在制備治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的藥物中的用途，其中該病癥或疾病與組織皺縮或萎縮或疾病的方法，其中該病癥或疾病與組織皺縮或萎縮有關(guān)。該方法包括給予成人個(gè)體藥學(xué)有效量的胰島素。本發(fā)明也涉及以下的方法通過(guò)按約0.001單位更具體地講約O.OOl國(guó)際單位(IU)/kg體重/天-約10單位更具體地講約10IU/kg體重/天的胰島素的量，用胰島素經(jīng)顱內(nèi)或經(jīng)鞘內(nèi)給予成人個(gè)體，治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病，其中該病癥或疾病與組織鈹縮或萎縮有關(guān)。本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的方法，其中該病癥或疾病與組織鈹縮或萎縮有關(guān)。該方法包括給予成人個(gè)體藥學(xué)有效量的提高內(nèi)源性胰島素活性的組合物。考慮到本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的以下詳述，結(jié)合附圖，本發(fā)明的上述優(yōu)點(diǎn)和其它優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講將是顯而易見(jiàn)的。附圖簡(jiǎn)述當(dāng)結(jié)合附圖閱讀時(shí)，通過(guò)參考以下的例示性實(shí)施方案的詳述，可最好地理解本發(fā)明以及優(yōu)選的使用方法的特征、進(jìn)一步的目的及其優(yōu)點(diǎn)，其中圖1A、1B和1C顯示依照本發(fā)明，胰島素預(yù)防腦萎縮。圖2A和2B顯示在圖1A-1C中所示的胰島素治療對(duì)高血糖癥無(wú)效，然而部分地預(yù)防體重的損失。詳述本發(fā)明涉及胰島素在制備治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的藥物中的用途，和使用胰島素或提高內(nèi)源性胰烏素活性的纟且合物治療這一羊的疾病或病癥的方法。這纟羊的疾病或病癥與組織皺縮或萎縮有關(guān)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供胰島素在制備治療或預(yù)8防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的藥物中的用途，其中該病癥或疾病與組織皺縮或萎縮有關(guān)。這樣的疾病或病癥的代表性實(shí)例包括阿爾茨海默病、與糖尿病有關(guān)的腦萎縮、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、老年性癡呆、多發(fā)性硬化癥、與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)的癡呆、皮克病、中風(fēng)、創(chuàng)傷、Schilder彌漫性腦硬化癥、急性壞死出血性腦脊髓炎、皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)綜合征、家族性癡呆和進(jìn)行性核上麻痹。特別是，胰島素可為人胰島素、牛胰島素、豬胰島素或魚(yú)胰島素。可用于本發(fā)明的胰島素的代表性實(shí)例包括常規(guī)的可溶性胰島素、賴脯人胰島素、低精蛋白鋅(NPH)胰島素、中效胰島素、超長(zhǎng)效胰島素、精蛋白鋅胰島素或甘精(Glargine)胰島素。還特別是，上述藥物還包含藥物賦形劑或助劑例如乙酸鹽(酯)、鋅、精蛋白、甘露醇、甘氨酸或檸檬酸鹽(酯)，并為胰島素的給藥形式，胰島素的用量為約O.OOl單位，更具體地講約0.001國(guó)際單位(IU)/kg體重/天-約10單位，更具體地講約IOIU/kg體重/天。在經(jīng)顱內(nèi)或經(jīng)鞘內(nèi)給藥的情況中，胰島素的量?jī)?yōu)選為約0.001單位，更具體地講約O.OOlIU/kg體重/天-約5單位，更具體地講約5IU/kg體重/天。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的方法，其中該病癥或疾病與組織皺縮或萎縮有關(guān)。該方法包括給予成人個(gè)體藥學(xué)有效量的胰島素。這樣的疾病或病癥的代表性實(shí)例包括阿爾茨海默病、與糖尿病有關(guān)的腦萎縮、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、老年性癡呆、多發(fā)性硬化癥、與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)的癡呆、皮克病、中風(fēng)、創(chuàng)傷、Schilder彌漫性腦硬化癥、急性壞死出血性腦脊髓炎、皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)綜合征、家族性癡呆和進(jìn)行性核上麻痹。特別是，經(jīng)顱內(nèi)或經(jīng)鞘內(nèi)給予胰島素，用量為約0.001單位，更具體地講約O.OOlIU/kg體重/天-約10單位，更具體地講約10IU/kg體重/天，更優(yōu)選約0.001單位，更具體地講約10IU/kg體重/天-約5單位，更具體地講約5IU/kg體重/天。0.001IU-10IU的單位劑量與30納克-0.3毫克胰島素/kg體重/天大約相同，因?yàn)樵诟叨燃兓囊葝u素中，有25-30IU/mg。國(guó)際單位(IU)基于功能試驗(yàn)，參考Bangham等(1978年)定義?；旧?，IU為在一定重量的兔或小鼠中，在一定時(shí)間內(nèi)，將葡萄糖降至一定水平以下的胰島素的量。因?yàn)樗鼮楣δ軉挝?，所以lIU的豬胰島素具有與lIU的另一種屬的胰島素相同的活性。胰島素制造商通常以IU/ml標(biāo)記他們的胰島素濃度。以IU定義胰島素制劑，因?yàn)椴煌囊葝u素制劑每單位所需的毫克數(shù)可改變?；颊咧械囊葝u素需求也可例如根椐以下參數(shù)而改變重量、年齡、性別、運(yùn)動(dòng)水平、進(jìn)餐頻率和由于疾病、手術(shù)、創(chuàng)傷或情緒脅迫導(dǎo)致的壓力。在經(jīng)顱內(nèi)、經(jīng)鞘內(nèi)或直接將胰島素制劑釋放進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的情況中，優(yōu)選的劑量將為患者每日使用或在體內(nèi)產(chǎn)生的每日總胰島素單位的約0.1%-6%。為了經(jīng)顱內(nèi)給藥，使用泵，通過(guò)導(dǎo)管將胰島素釋放至側(cè)腦室。為了經(jīng)鞘內(nèi)給藥，將胰島素釋放至蛛網(wǎng)膜下腔或脊髓的小腦延髓池。或者，按約30單位，更具體地講約30IU-約600單位，更具體地講約600IU/天的量，經(jīng)鼻內(nèi)給予胰島素。在這樣的鼻內(nèi)釋放中，經(jīng)在血液-中樞神經(jīng)系統(tǒng)-屏障(B-CNS-B)處轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)或通過(guò)局部鼻循環(huán)系統(tǒng)而不是通過(guò)嗅覺(jué)神經(jīng)通路，給予胰島素。除上述給藥途徑之外，也可以通過(guò)以下途徑給予胰島素將含胰島素基因的載體注射至中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，用胰島素基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞，然后將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，將胰島素封裝至脂質(zhì)體中，然后將脂質(zhì)體釋放至中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，或在基質(zhì)中制備胰島素，然后將基質(zhì)植入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。胰島素制劑可作為單一制劑或混合物使用，和/或可連續(xù)的或間斷的給予胰島素。特別是，胰島素可為人胰島素、牛胰島素、豬胰島素或魚(yú)胰島素，例如常規(guī)的可溶性胰島素、賴脯人胰島素、低精蛋白鋅(NPH)10胰島素、中效胰島素、超長(zhǎng)效胰島素、精蛋白鋅胰島素或甘精胰島素。在本發(fā)明的還另一個(gè)實(shí)施方案中，提供以下的方法通過(guò)按以下的量將胰島素經(jīng)顱內(nèi)或經(jīng)鞘內(nèi)給予成人個(gè)體約0.001單位，更具體地講約O.OOlIU/kg體重/天-約10單位，更具體地講約10IU/kg體重/天，優(yōu)選約0.001單位，更具體地講約O.OOlIU/kg體重/天-約5單位，更具體地講約5IU/kg體重/天，來(lái)治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病，其中該病癥或疾病與組織皺縮或萎縮有關(guān)。在本發(fā)明的還另一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的方法，其中該病癥或疾病與組織鈹縮或萎縮有關(guān)。該方法包括將藥學(xué)有效量^提高內(nèi)源性胰島素活性的組合物給予成人個(gè)體。這樣的病癥或疾病的代表性實(shí)例包括阿爾茨海默病、與糖尿病有關(guān)的腦萎縮、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、老年性癡呆、多發(fā)性硬化癥、與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)的癡呆、皮克病、中風(fēng)、創(chuàng)傷、Schilder彌漫性腦硬化癥、急性壞死出血性腦脊髓炎、皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)綜合征、家族性癡呆或進(jìn)行性核上麻痹。也特別是，如以下的分子適用于本發(fā)明曱苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡。秦、格列齊特、格列美脲和二曱雙胍。本研究第一次證明胰島素為廣泛起作用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可治療腦或脊髓的疾病或病癥，包括其中有組織皺縮、萎縮和腦或脊髓物質(zhì)損失的那些疾病或病癥。這樣的疾病或病癥的實(shí)例包括阿爾茨海默病、與糖尿病和癡呆(糖尿病性癡呆)有關(guān)的腦萎縮、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、老年性癡呆、多發(fā)性硬化癥、與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)的癡呆、皮克病、中風(fēng)、創(chuàng)傷、Schilder彌漫性腦硬化癥、急性壞死出血性腦脊髓炎、皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)綜合征、家族性癡呆和進(jìn)行性核上麻痹。數(shù)據(jù)表明胰島素可用于制備藥物，該藥物通過(guò)以增加腦或脊髓組織內(nèi)胰島素濃度的方式，給予胰島素來(lái)治療腦或脊髓的疾病或病癥。在非糖尿病患者的情況，所給予的胰島素進(jìn)入外周循環(huán)內(nèi)可引起不必要的和潛在危險(xiǎn)的低血糖癥，包括精神混亂、昏迷、驚厥和潛在的死亡。使用具有腦萎縮和腦質(zhì)量損失的腦疾病或病癥的動(dòng)物模型，研究避免或使低血糖癥風(fēng)險(xiǎn)最小化的將胰島素給予腦的途徑。本研究也證明在各種其中有腦組織萎縮或損失的病癥中胰島素有效地預(yù)防或改善腦疾病或障礙，包括阿爾茨海默病、與糖尿病和癡呆(糖尿病性癡呆)有關(guān)的腦萎縮、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、老年性癡呆、多發(fā)性硬化癥、與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)的癡呆、皮克病、中風(fēng)、創(chuàng)傷、Schilder彌漫性腦硬化癥、急性壞死出血性腦脊髓炎、皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)綜合征、家族性癡呆和進(jìn)行性核上麻痹。例如，中風(fēng)可由于腦血管意外或缺氧性-缺血性發(fā)作導(dǎo)致。與腦萎縮或退化有關(guān)的疾病可包括腦葉萎縮、小頭畸型、腦積水、Wernicke-Korsakoff綜合4正、Niemann-Pick病、Gaucher氏病、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良或Fabry氏病。本研究還證明胰島素在治療癡呆動(dòng)物^t型中有效，這提示可使用胰島素治療其中可能有與癡呆有關(guān)的組織或細(xì)胞損失的腦疾病或病癥，包括糖尿病性癡呆、阿爾茨海默病、帕金森氏病、AIDS癡呆和與中風(fēng)和創(chuàng)傷有關(guān)的認(rèn)知和記憶障礙?？赏ㄟ^(guò)重組DNA技術(shù)生產(chǎn)胰島素。已知各種屬包括人、牛、豬和魚(yú)的胰島素的完整氛基酸序列?？蓮慕M織純化或從重組體cDNA制備動(dòng)物胰島素。賴脯人胰島素為人胰島素的類似物，其中在B28和B29處的氛基酸殘基被反轉(zhuǎn)。Aspart胰島素也為人胰島素類似物，其中在B28處天冬氨酸用脯氨酸代替。低精蛋白鋅胰島素為NPH胰島素，也稱為低精蛋白胰島素混懸液。中效胰島素為胰島素鋅混懸液。超長(zhǎng)效胰島素呈結(jié)晶狀，然而速效胰島素為無(wú)定形胰島素的乙酸鹽緩沖液溶液。精蛋白鋅胰島素為包含精蛋白和鋅的復(fù)合物，延長(zhǎng)了胰島素的半衰期。甘精胰島素為人胰島素，其中將兩個(gè)精氨酸殘基添加至B鏈的C端，在A鏈的A21位置，用甘氨酸取代天冬酰胺?？蓪⒍绦б葝u素和長(zhǎng)效胰島素的各種制劑混合，以改變胰島素作用的持續(xù)時(shí)間。這些12人胰島素和動(dòng)物胰島素市購(gòu)可得，已用來(lái)治療人患者，本領(lǐng)域已知它們的純化和制備方法。胰島素制劑可包含各種藥物賦形劑或助劑，以穩(wěn)定、緩沖、增加半衰期或增強(qiáng)含胰島素的藥物作用。賦形劑或助劑可包括但不限于乙酸鹽(酯)、鋅、精蛋白、甘露醇、甘氨酸或檸檬酸鹽(酯)。在健康的瘦成人中，正常的胰島素產(chǎn)量為約0.5IU/kg體重/天，然而由于胰島素抗性，肥胖的2型糖尿病患者需要約2IU/kg體重/天。依照本發(fā)明，優(yōu)選的胰島素給藥途徑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)將按有效劑量釋放胰島素，而同時(shí)避免不希望的低血糖癥。不僅胰島素(例如胰島素制劑或含胰島素基因的載體)必須能夠通過(guò)血液-中樞神經(jīng)系統(tǒng)-屏障(B-CNS-B),而且它也必須在病灶部位存在，或在含胰島素基因的載體的情況，必須在病灶部位以足夠的量表達(dá)這樣的胰島素基因，以治療疾病，周時(shí)為了避免毒性，在病灶部位釋放或表達(dá)的胰島素的量一定不能過(guò)量。如果胰島素過(guò)量存在，毒性可包括潛在致命的低血糖癥。可使用各種給藥途徑，用胰島素治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和疾病。例如，經(jīng)顱內(nèi)給藥可包括將胰島素從導(dǎo)管輸注至側(cè)腦室，該導(dǎo)管連接到由機(jī)械力或滲透力驅(qū)動(dòng)的泵。也可將胰島素經(jīng)鞘內(nèi)輸注至蛛網(wǎng)膜下腔，以治療脊髓。其它可能的給藥途徑包括在合適的啟動(dòng)子控制下，將胰島素基因克隆進(jìn)合適的載體，然后將載體直接注射至腦或脊髓中?；蛘?，可首先將含胰島素基因的載體轉(zhuǎn)染入細(xì)胞(包括患者的細(xì)胞)中，然后將這樣的細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腦或脊髓中，以便在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)長(zhǎng)期產(chǎn)生胰島素。另一給藥途徑為在基質(zhì)中制備胰島素，然后將該基質(zhì)植入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，以緩慢釋放胰島素。也可將胰島素?fù)饺牖蚍庋b至脂質(zhì)體中，注射該脂質(zhì)體，以通過(guò)血液-中樞神經(jīng)系統(tǒng)-屏障(B-CNS-B)釋放胰島素，該B-CNS-B包括血液-腦-屏障(BBB)或血液-脊髓-屏障(B-SC-B)。還另一可能的途徑為可經(jīng)鼻內(nèi)給予胰島素，其中在高度血管化鼻室中的高局部濃度的胰島素可通過(guò)血液-腦-屏障，有效地將胰島素釋放至腦血管液體中。鼻內(nèi)的胰島素將在全身循環(huán)中變13得稀釋，因此避免低血糖癥。經(jīng)鼻內(nèi)的胰島素可配制成液體、混懸液或粉末。當(dāng)經(jīng)鼻內(nèi)給藥時(shí)，由于不完全攝取，胰島素的量需要高于經(jīng)顱內(nèi)或經(jīng)鞘內(nèi)釋藥的量。優(yōu)選有效劑量為約30-約600IU/天，以3或4個(gè)分劑量釋^:。另一方面，不優(yōu)選胰島素給藥的皮下或肌內(nèi)途徑。這些給藥途徑可降低葡萄糖的全身濃度，潛在地引起低血糖癥，尤其在非糖尿病年長(zhǎng)患者中。通過(guò)上述的優(yōu)選給藥途徑，也可將提高內(nèi)源性胰島素活性的小成分給予中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥中的萎縮、皺縮或組織損失。這樣的小分子包括甲苯胺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡。秦、格列齊特、格列美脲或二甲雙胍。已經(jīng)工業(yè)制備這些分子，本領(lǐng)域中已知它們的制備方法。不應(yīng)將這樣的小分子用于與l型糖尿病有關(guān)的糖尿病性癡呆，因?yàn)樵谠摷膊≈挟a(chǎn)生的胰島素的量很不足以使這些小分子有效。然而，這樣的小分子可用于年長(zhǎng)的非糖尿病受試者或具有2型糖尿病的那些患者。為了舉例說(shuō)明本發(fā)明的各種實(shí)施方案目的，給出以下實(shí)施例，這些實(shí)施例無(wú)意以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例材料和方法將成年大鼠隨機(jī)分組，一組用鏈唑霉素(streptozotocin)處理，以誘發(fā)糖尿病(非糖尿病，12只大鼠；糖尿病，9只大鼠)。鏈唑霉素結(jié)合到胰腺P細(xì)胞，并破壞胰腺(3細(xì)胞，導(dǎo)致無(wú)能力產(chǎn)生胰島素。在12周之后，將大鼠無(wú)痛處死，在小腦喙緣用單個(gè)小刀切割，切除腦。測(cè)定濕重，在緩沖液中勻化腦，在液氮中迅速冷凍，在-70。C儲(chǔ)存。在冷凍干燥機(jī)中將等分試樣干燥，以測(cè)量干重。用染料結(jié)合測(cè)定法，用等分試樣測(cè)定每個(gè)腦的蛋白質(zhì)含量，用Hoechst染料33258和熒光計(jì)(用鮭魚(yú)精液DNA作標(biāo)準(zhǔn)濃度曲線)，測(cè)定每個(gè)腦的DNA含量。數(shù)值為組平均值。用CSS統(tǒng)計(jì)軟件包計(jì)算Newman-Keuhls事后檢驗(yàn)的均值。表1表明在與癡呆有關(guān)的腦萎縮大鼠模型中，腦濕重、干重、DNA和蛋白質(zhì)均顯著減少。組織干重由組織所有的非水成分組成，包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和小分子。進(jìn)一步表明腦萎縮與腦蛋白質(zhì)含量和腦DNA含量的顯著減少有關(guān)。在大鼠腦中有約1，000億個(gè)細(xì)胞。9%的腦DNA損失或約90億個(gè)細(xì)胞的損失表明有顯著的細(xì)胞消亡。在;f皮同等處理的大鼠中，發(fā)現(xiàn)在Morris水迷宮(Lupien等，2003年)中，與非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠的認(rèn)知和記憶能力顯著受損。因此，在該腦疾病和病癥才莫型中，腦萎縮與受損的認(rèn)知功能相關(guān)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>胰島素在治療腦萎縮中的作用將成年大鼠隨機(jī)分配到治療組，用鏈唑霉素處理其中的一些大鼠，以誘發(fā)糖尿病。將Alzet滲透型微型泵(泵速率，0.5til/小時(shí))與導(dǎo)管相連，持續(xù)10周遞送人工腦脊液(D+aCSF)或0.3U胰島素/kg體重/天(D十胰島素)進(jìn)入糖尿病大鼠的側(cè)腦室中。每?jī)芍芨鼡Q泵。去除腦并測(cè)量濕重。在緩沖液中勻化腦，取出等分試樣，以測(cè)定干重。由腦濕重和干重的差值計(jì)算水的重量。結(jié)果顯示于圖1A-1C,其中值為均值士SEM(N=7只大鼠/組)。用CSS統(tǒng)計(jì)軟件包計(jì)算Newman-Keuls事后檢驗(yàn)的均值。非糖尿病組與D+aCSF組比較，*尸<0.01,表明糖尿病大鼠的顯著腦萎縮。D+胰島素組與D+aCSF組比較，i30.02,表明胰島素預(yù)防腦萎縮，包括腦濕重和干重的損失(見(jiàn)圖1A-1C)。此外，胰島素的給藥劑量太小以致于不能減輕高血糖癥，如圖2A所示。在圖1A-1C所述的相同實(shí)驗(yàn)中，在第10周安樂(lè)死之前，將大鼠稱重，取尾部血用于葡萄糖分析測(cè)定。值為均值士SEM。用CSS統(tǒng)計(jì)軟件包計(jì)算Newman-Keuls事后檢驗(yàn)的均值。圖2A和2B證明以上討論的胰島素治療對(duì)高血糖癥無(wú)影響，然而部分地防止體重的損失。圖2A顯示血清葡萄糖水平。非糖尿病大鼠與D+aCSF大鼠或D+胰島素大鼠比較，*尸<0.01，表明兩組糖尿病大鼠的顯著高血糖癥。D+胰島素大鼠與D+aCSF大鼠比較的非顯著性/值表明胰島素治療不減輕高血糖癥。圖2B顯示大鼠體重。非糖尿病組與D+aCSF組比較，"O.01和D+胰島素組與D+aCSF組比較，尸<0.02,表明胰島素可部分地防止與高血糖癥無(wú)關(guān)的體重?fù)p失。此外，在糖尿病大鼠中，腦內(nèi)胰島素的較高濃度將腦重量完全標(biāo)準(zhǔn)化。存在于腦上矢狀竇的腦脊液(CSF)中的胰島素被釋放進(jìn)入循環(huán)中和被稀釋；因此極低的胰島素濃度存在于腦外。如此低濃度的胰島素僅部分地防止體重?fù)p失(見(jiàn)圖2B)，但不足以減輕高血糖癥(見(jiàn)圖2A)。盡管有高血糖癥，低劑量的胰島素仍能部分地防止體重?fù)p失可能由于胰島素能直接調(diào)節(jié)基因。在葡萄糖鉗(clamp)實(shí)驗(yàn)中，患者的葡萄糖水平保持恒定，在基因芯片陣列實(shí)驗(yàn)中，在肌肉活組織檢查中，發(fā)現(xiàn)胰島素輸入調(diào)節(jié)超過(guò)700個(gè)不同基因的表達(dá)。因此，胰島素可不依賴葡萄糖而在體內(nèi)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。本發(fā)明研究顯示腦也是響應(yīng)胰島素的器官，與高血糖癥無(wú)關(guān)。胰島素可很好地調(diào)節(jié)腦內(nèi)大量基因的表達(dá)，以維持腦重量。討論本發(fā)明研究首次表明胰島素直接調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的腦重量，這提示糖尿病的腦萎縮是由于腦中胰島素的直接活性的損失導(dǎo)致。阿爾茨海默病的腦萎縮現(xiàn)在可理解為腦部胰島素信號(hào)減少的結(jié)果。在老16化過(guò)程中，緩慢發(fā)展的胰島素抗性可促進(jìn)腦的緩慢皺縮和老年性癡呆。本發(fā)明證明胰島素療法可預(yù)防腦皺縮或萎縮，這可進(jìn)一步預(yù)防腦退化的發(fā)展。盡管僅以其一些形式顯示了本發(fā)明，〗旦是對(duì)本領(lǐng)域的4支術(shù)人員來(lái)講，本發(fā)明并不限于此而允許不背離本發(fā)明范圍進(jìn)行各種變化應(yīng)是顯而易見(jiàn)的。權(quán)利要求1.胰島素在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病，其中所述病癥或疾病與組織皺縮或萎縮有關(guān)。2.權(quán)利要求1的用途，其中所述病癥或疾病為阿爾茨海默病、與糖尿病有關(guān)的腦萎縮、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、老年性癡呆、多發(fā)性硬化癥、與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)的癡呆、皮克病、中風(fēng)、創(chuàng)傷、Schilder彌漫性腦硬化癥、急性壞死出血性腦脊髓炎、皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)綜合征、家族性癡呆或進(jìn)行性核上麻痹。3.權(quán)利要求l的用途，其中所述藥物還包含藥物賦形劑或助劑。4.權(quán)利要求3的用途，其中所述藥物賦形劑或助劑為乙酸鹽、鋅、精蛋白、甘露醇、甘氨酸或檸檬酸鹽。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中所述胰島素為人胰島素、牛胰島素、豬胰島素或魚(yú)胰島素。6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中所述胰島素為常規(guī)的可溶性胰島素、賴脯人胰島素、低精蛋白鋅(NPH)胰島素、中效胰島素、超長(zhǎng)效胰島素、精蛋白鋅胰島素或甘精胰島素。7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物為所述胰島素用量為約0.001國(guó)際單位(IU)/kg體重/天-約10IU/kg體重/天的給藥形式。8.權(quán)利要求7的用途，其中所述藥物為所述胰島素用量為約0.001IU/kg體重/天-約5IU/kg體重/天的給藥形式。9.一種治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病的方法，其中所述病癥或疾病與組織皺縮或萎縮有關(guān)，所述方法包括將藥學(xué)有效量的胰島素給予所述成人個(gè)體。10.^l利要求9的方法，其中所述病癥或疾病為阿爾茨海默病、與糖尿病有關(guān)的腦萎縮、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、老年性癡呆、多發(fā)性硬化癥、與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)的癡呆、皮克病、中風(fēng)、創(chuàng)傷、Schilder彌漫性腦硬化癥、急性壞死出血性腦脊髓炎、皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)綜合征、家族性癡呆或進(jìn)行性核上麻痹。11.權(quán)利要求9的方法，其中按約0.001IU/kg體重/天-約10IU/kg體重/天的量，經(jīng)顱內(nèi)或經(jīng)鞘內(nèi)給予所述胰島素。12.權(quán)利要求11的方法，其中按約0.001IU/kg體重/天-約5IU/kg體重/天的量，經(jīng)顱內(nèi)或經(jīng)鞘內(nèi)給予所述胰島素。13.權(quán)利要求11或12的方法，其中所述胰島素通過(guò)泵經(jīng)顱內(nèi)給予，該泵通過(guò)導(dǎo)管將所述胰島素釋放至所述成人個(gè)體的側(cè)腦室。14.權(quán)利要求U或12的方法，其中所述胰島素經(jīng)鞘內(nèi)給予至所述成人個(gè)體蛛網(wǎng)膜下腔或脊髓的小腦延髓池。15.權(quán)利要求9的方法，其中按每天約30IU-約600IU的量，經(jīng)鼻內(nèi)給予所述胰島素。16.權(quán)利要求15的方法，其中通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)至所述成人個(gè)體在血液-中樞神經(jīng)系統(tǒng)-屏障(B-CNS-B)處的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，或通過(guò)局部鼻循環(huán)系統(tǒng)，經(jīng)鼻內(nèi)給予所述胰島素。17.權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)將含有胰島素基因的載體注射至所述成人個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，給予所迷胰島素。18.權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)用胰島素基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞，然后將該轉(zhuǎn)染的細(xì)胞轉(zhuǎn)移至所述成人個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，給予所述胰島素。19.權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)將所述胰島素封裝至脂質(zhì)體中，然后將所述脂質(zhì)體釋放到所述成人個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，給予所述胰島素。20.權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)在基質(zhì)中制備所述胰島素，然后將所述基質(zhì)植入所述成人個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，給予所述胰島素。21.權(quán)利要求9的方法，其中所述胰島素為人胰島素、牛胰島素、豬胰島素或魚(yú)胰島素。22.權(quán)利要求9的方法，其中所述胰島素為常規(guī)的可溶性胰島素、賴脯人胰島素、低精蛋白鋅(NPH)胰島素、中效胰島素、超長(zhǎng)效胰島素、精蛋白鋅胰島素或甘精胰島素。23.—種治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病的方法，其中所述病癥或疾病與組織皺縮或萎縮有關(guān)，所述方法包括按約0.001IU/kg體重/天-約10IU/kg體重/天的胰島素量，將胰島素經(jīng)顱內(nèi)或經(jīng)鞘內(nèi)給予所述成人個(gè)體。24.權(quán)利要求23的方法，其中按約0.001IU/kg體重/天-約5IU/kg體重/天的量，給予所述胰島素。25.—種治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或疾病的方法，其中所述病癥或疾病與組織皺縮或萎縮有關(guān)，所述方法包括將藥學(xué)有效量的提高內(nèi)源性胰島素活性的成分給予所述成人個(gè)體。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述病癥或疾病為阿爾茨海默病、與糖尿病有關(guān)的腦萎縮、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、老年性癡呆、多發(fā)性硬化癥、與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)的癡呆、皮克病、中風(fēng)、創(chuàng)傷、Schilder彌漫性腦硬化癥、急性壞死出血性腦脊髓炎、皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)綜合征、家族性癡呆或進(jìn)行性核上麻痹。27.權(quán)利要求25的方法，其中所述成分為甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡。秦、格列齊特、格列美脲或二曱雙胍。全文摘要本發(fā)明提供胰島素在制備治療或預(yù)防成人個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的藥物中的用途，其中該病癥或疾病與組織皺縮或萎縮有關(guān)。也提供使用藥學(xué)有效量的胰島素或提高內(nèi)源性胰島素活性的組合物，治療這樣的病癥或疾病的方法。文檔編號(hào)A61K38/28GK101466397SQ200680050674公開(kāi)日2009年6月24日申請(qǐng)日期2006年11月10日優(yōu)先權(quán)日2005年11月11日發(fā)明者D·N·伊施申請(qǐng)人:奧羅根公司