專利名稱：：用于酶抑制的化合物的制作方法用于酶抑制的化合物發(fā)明背景在真核生物中，蛋白質(zhì)的降解主要是通過(guò)泛蛋白途徑介導(dǎo)的，其中需要破壞的靶蛋白與76個(gè)氨基酸的多肽泛蛋白相連接。一旦與靶蛋白連接，泛蛋白化蛋白質(zhì)就充當(dāng)26S蛋白酶體的底物，26S蛋白酶體是一種多催化功能蛋白酶，通過(guò)其三種主要的蛋白水解活性將蛋白質(zhì)切割成為短肽。盡管蛋白酶體介導(dǎo)的降解在胞內(nèi)蛋白質(zhì)更新中具有基本功能，但是它在I類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)呈遞、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分裂和NF-kB激活等許多過(guò)程中都具有關(guān)鍵性作用。20S蛋白酶體是一種700kDa圓柱形多催化功能蛋白酶復(fù)合體，由28個(gè)亞基組成，這28個(gè)亞基構(gòu)成4個(gè)環(huán)，其在細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)、I類主要組織相容性復(fù)合體呈遞、細(xì)胞凋亡、抗原加工、NF-kB激活以及促炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中都具有重要作用。在酵母和其它真核生物中，7個(gè)不同的ot亞基構(gòu)成外環(huán)，7個(gè)不同的(3亞基構(gòu)成內(nèi)環(huán)。亞基作為19S(PA700)和11S(PA28)調(diào)節(jié)復(fù)合體的結(jié)合位點(diǎn)，也是2個(gè)(3亞基環(huán)構(gòu)成的內(nèi)部蛋白水解腔的物理屏障。因此，一般認(rèn)為蛋白酶體在體內(nèi)以26S顆粒("26S蛋白酶體")存在。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，抑制20S形式的蛋白酵體，很容易與抑制26S蛋白酶體聯(lián)系起來(lái)。在顆粒形成期間，切割(3亞基氨基端前序列后，用作催化親核基團(tuán)的氨基端蘇氨酸殘基被暴露出來(lái)。因此，蛋白酶體中負(fù)責(zé)催化活性的亞基具有氨基端親核殘基，這些亞基屬于N端親核(Ntn)水解酶家族(例如，親核N端殘基為Cys、Ser、Thr和其它親核部分)。該家族包括例如青霉素G?；D(zhuǎn)移酶(PGA)、青霉素V?；D(zhuǎn)移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶(GAT)和細(xì)菌糖基天冬酰胺酶。高等脊推動(dòng)物除了具有普遍表達(dá)的P亞基以外，還具有三種Y-干擾素-誘導(dǎo)性(3亞基(LMP7、LMP2和MECL1),它們分別替代其正常對(duì)應(yīng)物X、Y和Z，由此改變蛋白酶體的催化活性。通過(guò)利用不同的肽底物，已定義了真核生物20S蛋白酶體的三種主要蛋白水解活性胰凝乳蛋白酶樣活性(CT-L),它在大的疏水殘基后切割；胰蛋白酶樣活性(T-L)，它在堿性殘基后切割；肽基谷氨酰肽水解活性(PGPH),它在酸性殘基后切割。蛋白酶體還有另外兩個(gè)次要的特征性活性BrAAP活性，它在支鏈氨基酸后切割；SNAAP活性，它在小的中性氨基酸后切割。蛋白酶體的主要蛋白水解活性似乎是受益于不同的催化位點(diǎn)，因?yàn)橐种苿?、p亞基中的點(diǎn)突近年來(lái)，蛋白酶體已成為吸引人的治療干預(yù)癌癥、免疫和自免疫疾病、炎癥、局部缺血疾病、一中經(jīng)變性疾病和其他疾病的耙點(diǎn)。到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的唯一蛋白酶體抑制劑為硼替佐米(VELCADETM)，然而，目前正在對(duì)其他幾種蛋白酶體抑制劑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。到現(xiàn)在為止，所有這些治療的蛋白酶體抑制劑目前均通過(guò)IV給藥。蛋白酶體抑制劑在治療血液惡性胂瘤(例如骨髓瘤和^^巴瘤)中的臨床應(yīng)用部分受限于通常需要IV給藥，其將通過(guò)口服(PO)給藥得到改善。然而，由于這些分子的肽本性，PO給藥后這些抑制劑的系統(tǒng)暴露取決于多個(gè)因素，這些因素包括胃的pH、胃腸肽酶、外排泵、膽汁排泄以及腸和肝的代謝活性。用于克服肽被酶降解和增強(qiáng)從消化道至血液的吸收的方法包括制備結(jié)構(gòu)上更不象肽同時(shí)分子量變小的類似物。當(dāng)所述肽類似物口服給藥后獲得了令人滿意的血液濃度時(shí)，或者在蛋白酶體抑制劑的情況，當(dāng)?shù)鞍酌阁w在血液中的活性令人滿意地降低時(shí)，認(rèn)為此類方法取得了成功。上述方法已用于制備肽環(huán)氧酮蛋白酶體抑制劑類似物，從而使其可口服。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通常稱為肽a，，(3，-環(huán)氧化物和肽a，,(3，-氮丙啶的分子。我們認(rèn)為母體分子可有效地、不可逆地、選擇性地與N端親核(Ntn)水解酶結(jié)合，并且可以特異性地抑制具有多催化活性的酶的某些特殊活性。曾經(jīng)認(rèn)為，蛋白酶體僅僅負(fù)責(zé)破壞變性蛋白和錯(cuò)折疊蛋白，但是現(xiàn)在認(rèn)為蛋白酶體是組成型蛋白水解機(jī)器，通過(guò)信號(hào)依賴性方式的降解作用來(lái)調(diào)節(jié)各種胞內(nèi)蛋白水平。因此，非常有益的是，鑒定出能夠特異性千擾蛋白酶體活性和其它Ntn水解酶活性的試劑，從而用作探針以研究這些酶在生物過(guò)程中的作用。本文描述、合成并研究了靶向Ntn水解酶的化合物。本文公開(kāi)了能夠有效地、選擇性地、不可逆地抑制特定蛋白酶體活性的肽環(huán)氧化物和肽氮丙啶，并且要求保護(hù)這些化合物。與其它幾種基于肽的抑制劑不同，本文描述的肽環(huán)氧化物和肽氮丙啶在高達(dá)50pM的濃度下不會(huì)明顯抑制非蛋白酶體的蛋白酶，例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、組織蛋白酶B、木瓜蛋白酶和鈣蛋白酶。在更高濃度時(shí)，可能會(huì)觀察到抑制作用，但是如果所述抑制劑僅僅與底物竟?fàn)?，將是竟?fàn)幮缘那铱赡娴囊种?。新的肽環(huán)氧化物和肽氮丙啶還可抑制NF-kB激活以及穩(wěn)定細(xì)胞培養(yǎng)物中的p53水平。此外，這些化合物具有抗炎活性。因而，這些化合物可以是獨(dú)特的多功能分子探針，用于研究Ntn酶在正常生物過(guò)程及病理過(guò)程中的功能。一方面，本發(fā)明提供含有含雜原子三元環(huán)的抑制劑。這些抑制劑在約50pM以下的濃度時(shí)，可以抑制N端親核水解酶(例如20S蛋白酶體或26S蛋白酶體)的催化活性。就20S蛋白酶體而言，特定的水解酶抑制劑在約5foM以下的;農(nóng)度時(shí)，抑制20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性，而不會(huì)抑制20S蛋白酶體的胰蛋白酶樣活性或PGPH活性。所述水解酶抑制劑可以是例如肽a',(3'-環(huán)氧酮或a',p'-氮丙。定酮，所述肽可以是四肽。所述肽可以包含支鏈或直鏈的側(cè)鏈，例如氬、Ci_6烷基、C,-6羥基烷基、Cw烷氧基烷基、芳基、CM芳烷基、Q一6烷基酰胺、CL6烷基胺、C,-6羧酸、C,—6羧基酯、C,-6烷基碌u醇或C,—6烷基硫醚，例如異丁基、l-萘基、笨基曱基和2-苯基乙基。a，，p，-環(huán)氧酮或a，,(3，-氮丙啶酮的a，-碳可以為手性碳原子，例如(R)或(3構(gòu)型的碳，如本文定義的手性碳原子。另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其中包含藥物可接受載體和藥物有效量的水解酶抑制劑，它改善神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病)、肌肉萎縮病、癌癥、慢'性傳染病、發(fā)熱、肌肉廢用、去神經(jīng)、神經(jīng)損傷、禁食以及免疫相關(guān)性疾病等的影響。另一方面，本發(fā)明提供可口服的化合物和藥物組合物。另一方面，本發(fā)明提供抗炎組合物。另一方面，本發(fā)明提供以下的方法:.抑制或減輕患者的HIV感染；影響患者的病毒基因表達(dá)水平；改變生物體中蛋白酶體產(chǎn)生的各種抗原肽；測(cè)定生物體的細(xì)胞、發(fā)育或生理過(guò)程或輸出量是否由特定Ntn水解酶的蛋白水解活性調(diào)節(jié)；治療患者的阿爾茨海默??；降低細(xì)胞的肌肉蛋白降解速率；降低細(xì)胞的胞內(nèi)蛋白降解速率；降低細(xì)胞的p53蛋白降解速率；抑制患者的p53相關(guān)性癌生長(zhǎng)；抑制細(xì)胞的抗原呈遞；抑制患者的免疫系統(tǒng)；抑制生物體的lKB-a降解；減少細(xì)胞、肌肉、器官或患者中NF-kB含量；影響細(xì)胞周期蛋白依賴性真核細(xì)胞周期；治療患者的增殖性疾??；影響細(xì)胞的癌基因蛋白的蛋白酶體依賴性調(diào)節(jié)；治療患者的癌生長(zhǎng)；治療患者的p53相關(guān)性細(xì)胞凋亡；篩選細(xì)胞的N端親核水解酶加工的蛋白。所有上述方法都包括給予患者、細(xì)胞、組織、器官或生物體或使其接觸有效量的含有本文公開(kāi)水解酶抑制劑的組合物。根據(jù)下面的發(fā)明詳述和權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)是顯而易見(jiàn)的。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可用作酶抑制劑的化合物。這些化合物通?？捎糜谝种圃贜端具有親核基團(tuán)的酶。例如，含有在側(cè)鏈具有親核基團(tuán)的N端氨基酸(例如蘇氨酸、絲氨酸或半胱氨酸)的酶或酶亞基的活性，可以被本文描述的酶抑制劑成功地抑制。在N端具有非氨基酸親核基團(tuán)(例如保護(hù)基或糖基)的酶或酶亞基的活性，也可被本文描述的酶抑制劑成功地抑制。雖然不希望受任何具體理論的束綽，但是認(rèn)為Ntn的N端親核基團(tuán)與本文所述酶抑制劑的環(huán)氧官能團(tuán)構(gòu)成共價(jià)加合物。例如，在20S蛋白酶體的P5/Pre2亞基中，一般認(rèn)為，N端蘇氨酸在與下文描述的肽環(huán)氧化物或肽氮丙啶反應(yīng)后，不可逆地形成嗎啉代或哌。秦基加合物。以上加合物形成過(guò)程將涉及環(huán)氧化物或氮丙。定的開(kāi)環(huán)裂解。在含有連接至a喊的這種基團(tuán)的實(shí)施方案中，a'-碳(構(gòu)成環(huán)氧環(huán)或氮丙啶環(huán)部分的碳)的立體化學(xué)構(gòu)型可以是(R)或(S)。本發(fā)明在某種程度上基于本文公開(kāi)的結(jié)構(gòu)-功能信息，這些信息表明了下述的優(yōu)選立體化學(xué)關(guān)系。注意，優(yōu)選的化合物可能含有多個(gè)立體中心，這些立體中心具有所指出的上-下關(guān)系(或者p-a關(guān)系，其中圖示的(3在紙平面以上)或(R)-(S)關(guān)系(即不需要化合物中所有立體中心都符合指出的優(yōu)選狀態(tài))。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，a，碳的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)是(R),即x原子為p或在分子平面以上。關(guān)于立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，遵循測(cè)定絕對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的Cahn隱Ingold-Prelog頭見(jiàn)則。例i口OrganicChemistry(Fox和Whitesell;JonesandBartlettPublishers,Boston,MA(1994);第5-6節(jié),pl77-178,該節(jié)內(nèi)容通過(guò)《I用結(jié)合到本文中)介紹了這些規(guī)則。肽類可以具有重復(fù)的主鏈結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈從主鏈單元延伸出來(lái)。通常，每個(gè)主鏈單元都有與其連接的側(cè)鏈，雖然在某些情況下，側(cè)鏈?zhǔn)菤逶印Ｔ谄渌鼘?shí)施方案中，并不是所有主鏈單元都連接有側(cè)鏈?？捎糜陔沫h(huán)氧化物或肽氮丙啶的肽具有兩個(gè)或以上的主鏈單元。在某些可用于抑制蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣(CT-L)活性的實(shí)施方案中，存在2-4個(gè)主鏈單元，而在某些可用于CT-L抑制的優(yōu)選實(shí)施方案中，存在3個(gè)主鏈單元。從主鏈單元延伸的側(cè)鏈可包括天然脂族或芳族氨基酸側(cè)鏈，例如氫(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、異丙基(纈氨酸)、仲丁基(異亮氨酸)、異丁基(亮氨酸)、苯基曱基(苯丙氨酸)以及構(gòu)成氨基酸脯氨酸的側(cè)鏈。側(cè)鏈還可以是其它支鏈或直鏈的脂族或芳族基團(tuán)，例如乙基、正丙基、正丁基、叔丁基和芳基取代的衍生基團(tuán)，例如l-苯基乙基、2-苯基乙基、(l-萘基)曱基、(2-萘基)曱基、l-(l-萘基)乙基、l-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基和類似組合基團(tuán)。所述芳基可以被以下基團(tuán)進(jìn)一步取代支鏈或直鏈C,-6烷基、取代的烷基、乙酰基等，或者其它芳基或取代的芳基(例如苯甲酰基等)。雜芳基和雜環(huán)基也可用作側(cè)鏈取代基。雜芳基包括含氮、氧和硫的芳基，例如p塞吩基、苯并噢吩基、萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、p比。秦基、p引咮基、。票呤基、喹啉基等。雜環(huán)基包括四氫呋喃、哌啶、哌。秦、吡咯烷、嗎啉、內(nèi)酯和內(nèi)酰胺等。在某些實(shí)施方案中，極性或帶電殘基可以被引入肽環(huán)氧化物或肽氮丙啶。舉例來(lái)講，可以引入天然氨基酸，例如含羥基(Thr、Tyr、Ser)或硫(Met、Cys)的氨基酸，以及非必需的氨基酸，例如氨基乙磺酸、肉毒堿、瓜氨酸、胱氨酸、鳥(niǎo)氨酸和正亮氨酸等。也可以包含非天然的含帶電或極性部分的側(cè)鏈取代基，例如含一個(gè)或多個(gè)羥基、短鏈烷氧基、硫基、硫代、羧基、酯基、二氧磷基、酰胺基或氨基的CL6烷基或。6.12芳基，或者被一個(gè)或多個(gè)囟原子取代的上述取代基。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，在肽部分的側(cè)鏈上存在至少一個(gè)芳基。在部分實(shí)施方案中，主鏈單元為酰胺單元[-NH-CHR-C(=0)-],其中R為側(cè)鏈。這樣的標(biāo)示沒(méi)有排除天然的氨基酸脯氨酸或其它非天然的環(huán)狀仲氨基酸，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解這一點(diǎn)。在其它實(shí)施方案中，主鏈單元為N-烷基化酰胺單元(例如N-曱基等)、烯烴類似物(其中一個(gè)或多個(gè)酰胺鍵被烯鍵替代)、四唑類似物(其中四唑環(huán)使主鏈呈順式構(gòu)型)、或者這些主鏈鍵的組合。在另外一些實(shí)施方案中，氨基酸a-碳被a-烷基取代修飾，例如氨基異丁酸。在另外一些實(shí)施方案中，側(cè)鏈被局部修飾，例如通過(guò)厶E或厶z脫氬修飾，其中雙鍵位于側(cè)鏈的a和卩原子之間，或者例如通過(guò)AE或Az環(huán)丙基修飾，其中環(huán)丙基位于側(cè)鏈的a和卩原子之間。在另外一些利用氨基酸基團(tuán)的實(shí)施方案中，可以使用D-氨基酸。其它實(shí)施方案可以包括側(cè)鏈與主鏈環(huán)化、形成二硫鍵、形成內(nèi)酰胺、形成偶氮鍵以及下述文獻(xiàn)闡述的其它fi務(wù)飾Hruby和Boteju:"PeptidesandMimics,DesignofConformationallyConstrained",RobertA.Meyers主編"MolecularBiologyandBiotechnology:AComprehensiveDeskReference",VCHPublishers(1995)，p.658-664，通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明一方面涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽R5ZL、(I)其中L選自C=0、C=S和S02,優(yōu)選C=0;X選自O(shè)、S、NH和N-CL6烷基；Z表示不存在、C,-6烷基或CL6烷氧基，優(yōu)選不存在；R1、R2和R3各自獨(dú)立選自氫、Cw烷基、Cw烯基、Cw炔基、C,，6羥基烷基、C卜6烷氧基烷基、芳基、C,-6芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、Cw雜環(huán)烷基、Cw雜芳烷基、碳環(huán)基和C卜6碳環(huán)烷基；R4選自氫、C,-6芳烷基和C,-6烷基；W為雜芳基；和W和R"蟲(chóng)立選自氫、C"6烷基和C,-6芳烷基。N-R在某些實(shí)施方案中，R1、112和113獨(dú)立選自氫、C,，6烷基、C,.6羥基烷基、C,-6烷氧基烷基、Cu6芳烷基、Cw雜環(huán)烷基、C,-6雜芳烷基和Cw碳環(huán)烷基。在某些實(shí)施方案中，R'、112和113中的任一個(gè)獨(dú)立為選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和異丁基的C,-6烷基。在某些實(shí)施方案中，R1、112和113中的任一個(gè)獨(dú)立為C卜6羥基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R1、112和113中的任一個(gè)獨(dú)立選自羥甲基和羥乙基，優(yōu)選羥曱基。在某些實(shí)施方案中，R1、112和W中的任一個(gè)獨(dú)立為C,，6烷氧基烷基。在某些此類實(shí)施方案中，R1、R和113中的任一個(gè)獨(dú)立選自甲氧基曱基和曱氧基乙基，優(yōu)選曱氧基曱基。在某些實(shí)施方案中，R1、W和W中的任一個(gè)獨(dú)立為C卜6雜芳烷基。在某些此類實(shí)施方案中，R1、112和R3中的任一個(gè)獨(dú)立選自咪唑基曱基、吡唑基曱基、噻唑基甲基和吡啶基甲基，優(yōu)選咪唑-4-基甲基、噻唑-4-基曱基、2-吡啶基曱基、3-吡啶基曱基或4-吡啶基曱基。在某些實(shí)施方案中，R1、W和W中的任一個(gè)獨(dú)立為Cw芳烷基。在某些此類實(shí)施方案中，R'、112和113中的任一個(gè)獨(dú)立選自苯基曱基(節(jié)基)和苯基乙基，優(yōu)選笨基曱基。在某些實(shí)施方案中，R1、fe和w中的任一個(gè)獨(dú)立為C,-6碳環(huán)烷基。在某些此類實(shí)施方案中，R'為環(huán)己基曱基。在某些實(shí)施方案中，R1、112和113均不同。在某些實(shí)施方案中，R'、112和113中的任兩項(xiàng)相同。在某些實(shí)施方案中，R1、112和113均相同。在某些實(shí)施方案中，R'和R"中的至少一個(gè)選自C"6羥基烷基和C,-6烷氧基烷基。在某些此類實(shí)施方案中，R'和RS中的至少一個(gè)為烷氧基烷基。在某些此類實(shí)施方案中，R'和W中的至少一個(gè)選自曱氧基甲基和曱氧基乙基。在某些實(shí)施方案中，W選自C"6烷基和C，，6芳烷基，優(yōu)選CN6烷基。在某些此類實(shí)施方案中，W選自甲基、乙基、異丙基、仲丁基和異丁基。在某些此類實(shí)施方案中，W為異丁基。在某些可供選擇的實(shí)施方案中，W選自苯基曱基和苯基乙基，優(yōu)選苯基曱基。在某些實(shí)施方案中，R4、116和117獨(dú)立選自氫和曱基，優(yōu)選氬。在某些實(shí)施方案中，115為5-或6-元雜芳基。在某些此類實(shí)施方案中，RS選自異嗯唑、異瘞唑、呋喃、漆吩、嗯唑、，塞唑、吡唑或咪唑，優(yōu)選異嚼哇、吹喃或p塞哇。在某些實(shí)施方案中，RS為雙環(huán)雜芳基。在某些此類實(shí)施方案中，雙環(huán)雜芳基選自苯并異嗯唑、苯并噁唑、苯并噻唑或苯并異噻唑。在某些實(shí)施方案中，L為C=0，Z不存在，115為異蝶唑-3-基或異噁唑-5-基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，當(dāng)異嗯唑-3-基被取代時(shí)，其至少在5-位被取代。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)異嚼唑-5-基被取代時(shí)，其至少在3-位被取代。在某些實(shí)施方案中，L為C=0，Z不存在，115為未取代的異嗯唑-3-基。在某些實(shí)施方案中，L為C=0，Z不存在，115為取代的異嚼唑-3-基。在某些此類實(shí)施方案中，W為被選自Cw烷基、Cw烷氧基、CN6烷氧基烷基、<^.6羥基烷基、羧基(carboxylicacid)、氨基曱?；?aminocarboxylate)、C卜6烷基氨基甲?；?C"6alkylaminocarboxylate)、(C,.6烷基)2氨基甲?；?(C,-6alkyl)2aminocarboxylate)、C,.6烷氧基羰基(C，.6alkylcarboxylate)、d.6雜芳烷基、C,.6芳烷基、C，—6雜環(huán)烷基和<^.6碳環(huán)烷基的取代基取代的異嗯唑-3-基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，RS為被選自甲基、乙基、異丙基和環(huán)丙基甲基的取代基取代的異嗯唑-3-基。在某些實(shí)施方案中，L為C=0,Z不存在，115為被4-至6-元含氮Ci.6雜環(huán)烷基取代的異嚼唑-3-基。在某些此類實(shí)施方案中，W為被氮雜環(huán)丁基曱基(優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷小基甲基)取代的異嗯唑-3-基。在某些可供選擇的此類實(shí)施方案中，L為OO,Z不存在，R5為被或C卜6烷基。在某些此類實(shí)施方案中，W為O。在某些實(shí)施方案中，L為C=0，Z不存在，RS為被5-元含氮C,.6雜芳烷基(例如吡唑基曱基、咪唑基甲基或三唑-5-基甲基，優(yōu)選1，2，4-三唑-5-基甲基)取代的異嗯唑-3-基。在某些實(shí)施方案中，L為OO,Z不存在，RS為被CL6烷氧基或C,-6烷氧基烷基(優(yōu)選曱氧基、乙氧基、曱氧基甲基或曱氧基乙基)取代的異嚼唑-3-基。在某些實(shí)施方案中，L為C=0，Z不存在，RS為被C，-6羥基烷基(優(yōu)選羥曱基或羥乙基)取代的異嗯唑-3-基。在某些實(shí)施方案中，L為C=0，Z不存在，115為被羧基、氨基曱酰基、C,-6烷基氨基甲?；?、(C,-6烷基)2氨基曱酰基或C,—6烷氧基羰基取代的異嗯唑-3-基。在某些此類實(shí)施方案中，115為甲氧基羰基或乙氧基羰基，優(yōu)選曱氧基羰基取代。在某些實(shí)施方案中，L為C=0,Z不存在，RS為未取代的異噁唑陽(yáng)5-基。在某些實(shí)施方案中，L為C=0，Z不存在，115為取代的異噁唑-5-基。在某些此類實(shí)施方案中，RS為被選自C,-6烷基、C,—6烷氧基、C,.6烷氧基烷基、Cu6羥基烷基、羧基、氨基曱酰基、Ci-6烷基氨基甲?；?、(CL6烷基)2氨基曱?；?、Cw烷氧基羰基、d，6雜芳烷基、Cw芳烷基、Q.6雜環(huán)烷基和d-6碳環(huán)烷基的取代基取代的異嗯唑-5-基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，RS為被選自曱基、乙基、異丙基和環(huán)丙基甲基的取代基取代的異嚼唑-3-基。在某些實(shí)施方案中L為C=0，Z不存在，115為被4-至6-元含氮CL6雜環(huán)烷基取代的異嗯唑-3-基。在某些此類實(shí)施方案中，W為被氮雜環(huán)丁基曱基(優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷-l-基曱基)取代的異嗯唑-5-基。在某些可供選擇的此類實(shí)施方案中，L為C=0,Z不存在，R5為被<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>取代的異嗯唑-3-基，其中W為O、NR或CH2，R為H或Cu6烷基。在某些此類實(shí)施方案中，W為O。在某些實(shí)施方案中，L為C=0,Z不存在，R^為被5-元含氮C,.6雜芳烷基(例如吡唑基曱基、咪唑基甲基或三唑-5-基曱基，優(yōu)選1，2,4-三唑-5-基曱基)取代的異噁唑-5-基。在某些實(shí)施方案中，L為C=0，Z不存在，115為被(^.6烷氧基或C,-6烷氧基烷基(優(yōu)選曱氧基、乙氧基、曱氧基曱基或曱氧基乙基)取代的異嗯唑-5-基。在某些實(shí)施方案中，L為C=0，Z不存在，RS為被C,-6羥基烷基(優(yōu)選輕曱基或羥乙基)取代的異嚼唑-5-基。在某些實(shí)施方案中，L為C=0，Z不存在，115為被羧基、氨基甲酰基、d-6烷基氨基曱?；?Cw烷基)2氨基曱?；駽,-6烷氧基羰基取代的異噁唑-3-基。在某些此類實(shí)施方案中，RS為曱氧基羰基或乙氧基羰基，優(yōu)選甲氧基羰基取代。在某些實(shí)施方案中，式I化合物選自以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>本發(fā)明一方面涉及醫(yī)療裝置，所述裝置包括本發(fā)明公開(kāi)的組合物，所述組合物包含具有式I結(jié)構(gòu)的抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物被并入醫(yī)療裝置中。在某些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置為包含聚合物基質(zhì)或陶瓷基質(zhì)和抑制劑的凝膠。所述聚合物可以是天然的或合成的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述凝膠用作藥物貯庫(kù)、粘結(jié)劑、縫線、屏障或封閉劑。本發(fā)明另一方面涉及包括基材的醫(yī)療裝置，所述基材的表面可涂覆具有式I結(jié)構(gòu)的抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抑制劑直接涂在醫(yī)療裝置上。在另一個(gè)實(shí)施方案中，醫(yī)學(xué)裝置被涂覆上涂層，所述涂層包含聚合物基質(zhì)或陶瓷基質(zhì)，具有式I結(jié)構(gòu)的抑制劑分散或溶解于基質(zhì)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所迷醫(yī)療裝置是冠狀動(dòng)脈支架、血管支架、外周血管支架或膽道支架。更具體地講，本發(fā)明支架是可擴(kuò)張支架。當(dāng)涂上含有式I結(jié)構(gòu)的抑制劑的基質(zhì)時(shí)，所述基質(zhì)具有柔韌性，以適應(yīng)可擴(kuò)張支架的壓縮和擴(kuò)張狀態(tài)。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，支架至少有一部分可嵌入或植入患者的身體內(nèi)，所述部分的表面應(yīng)適合與患者身體組織接觸，并且至少部分表面涂有式I結(jié)構(gòu)的抑制劑，或者涂有包含基質(zhì)的涂層，而具有式I結(jié)構(gòu)的抑制劑分散或溶解于基質(zhì)中。美國(guó)專利4,733,665公開(kāi)了合適支架的實(shí)例，其通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明醫(yī)療裝置是外科工具，例如血管植入物、管腔內(nèi)裝置、外科封閉劑或血管支持器。更具體地講，本發(fā)明醫(yī)療裝置是導(dǎo)管、可植入血管留置針(implantablevascularaccessport)、中心靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、血管移植物、主動(dòng)脈內(nèi)氣嚢泵、縫線、心室輔助泵、藥物洗脫屏障、粘結(jié)劑、血管包覆物、血管外/血管周圍支持器、血液過(guò)濾器或者適合在血管內(nèi)展開(kāi)的過(guò)濾器，在這些裝置上直接涂有式I結(jié)構(gòu)的抑制劑，或者涂有含式I結(jié)構(gòu)的抑制劑的基質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，管腔內(nèi)醫(yī)療裝置被涂上具有式I結(jié)構(gòu)的抑制劑，或者涂上涂層，涂層包括生物可耐受基質(zhì)和分散于聚合物中的具有式I結(jié)構(gòu)的抑制劑，所述裝置具有內(nèi)表面和外表面，涂層涂覆在至少部分的內(nèi)表面、外表面或內(nèi)外兩面。在某些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置可以用于防止血管成形術(shù)后的再狹窄。通過(guò)局部給予具有式I結(jié)構(gòu)的抑制劑，所述醫(yī)療裝置還可用于治療多種疾病和病癥。這類疾病和病癥包括再狹窄、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥引起的組織損傷、過(guò)度增殖性疾病、重度或關(guān)節(jié)炎性銀屑病、肌肉萎縮病、慢性傳染病、異常免疫反應(yīng)、涉及易損斑塊的疾病、局部缺血疾病相關(guān)的損傷、病毒感染和增殖?？捎猛吭卺t(yī)療裝置上的本發(fā)明藥物治療的疾病和病癥實(shí)例包括動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、阿爾茨海默病、癌癥、發(fā)熱、肌肉廢用(萎縮)、去神經(jīng)、血管閉塞、中風(fēng)、HIV感染、神經(jīng)損傷、酸中毒相關(guān)性腎衰竭、肝衰竭。參見(jiàn)例如Goldberg的美國(guó)專利5,340,736。術(shù)語(yǔ)"Q.y烷基"是指取代或未取代的飽和烴基，包括鏈中含x至y個(gè)碳原子的直鏈烷基和支鏈烷基，包括卣代烷基，例如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。Co烷基是指該基團(tuán)在末端位置時(shí)為氬，如果在內(nèi)部時(shí)，則為化學(xué)鍵。術(shù)語(yǔ)"C2.y烯基"和"C2.y炔基"是指長(zhǎng)度和可能的取代與上述烷基類似的取代或未取代不飽和脂族基，但是分別包含至少一個(gè)雙鍵或三^fc。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指連接有一個(gè)氧原子的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。"醚"是通過(guò)氧共價(jià)連接的兩個(gè)烴。因此，使烷基成為醚的烷基取代基是烷氧基或者類似于烷氧基。術(shù)語(yǔ)"d-6烷氧基烷基"是指被烷氧基取代的C^烷基，從而形成醚。本文所用術(shù)語(yǔ)"CL6芳烷基"是指被芳基取代的C^烷基。術(shù)語(yǔ)"胺"和"氨基"具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，是指未取代或取代的胺及其鹽，例如可以由以下通式表示的部分—N'或一NjtRl0、R化—o,其中R9、111()和111()'各自獨(dú)立地為氬、烷基、烯基、-(CH2)m-R8,或者R9和R1Q與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)；W為芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；m為0或l-8的整數(shù)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，僅僅119或111()之一可以為羰基，例如R9、R"和氮一起不構(gòu)成酰亞胺。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W和R^(以及任選的R'G')各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R8。在某些實(shí)施方案中，氨基為堿性，即質(zhì)子化形式的pK^7.00。術(shù)語(yǔ)"酰胺，，和"酰胺基"具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，為氨基取代的羰基，包括可以由以下通式表示的部分人'R1。一其中R9、R^如上定義。酰胺的優(yōu)選實(shí)施方案不包括可能不穩(wěn)定的酰亞胺。本文所用術(shù)語(yǔ)"芳基"包括5元、6元和7元取代或未取代的單環(huán)芳基，其中所述環(huán)的所有原子都是碳原子。術(shù)語(yǔ)"芳基"還包括具有兩個(gè)或以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)或以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是芳族環(huán)，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。芳基包括笨、萘、菲、苯酚、苯胺等。本文所用術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"和"碳環(huán)基"是指取代或未取代的非芳族環(huán)，其中所述環(huán)的所有原子都是碳原子。術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"和"碳環(huán)基"還包括具有兩個(gè)或以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)或以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是碳環(huán)，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)"羰基"具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，包括可以由以下通式表示的部分JlR"或、義其中X為化學(xué)鍵、氧或硫，R"為氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或藥物可接受鹽，R"為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R8,其中m和R8如上定義。當(dāng)X為氧且R"或RU'不為氫時(shí)，以上結(jié)構(gòu)式表示"酯"。當(dāng)X為氧且R"為氬時(shí)，以上結(jié)構(gòu)式表示"羧酸"。本文所用術(shù)語(yǔ)"酶"可以是任何部分或全部為蛋白質(zhì)的分子，它使化學(xué)反應(yīng)以催化方式進(jìn)行。這樣的酶可以是天然酶、融合酶、酶原、脫輔酶、變性酶、法尼基化酶、泛蛋白化酶、脂肪酰化酶、維牛兒基維牛兒基化酶(gerangeranylatedenzyme)、連接GPI的酶、連接脂質(zhì)的酶、異戊二烯化酶、天然或人工制備的突變酶、側(cè)鏈或主鏈被修飾的酶、具有前導(dǎo)序列的酶以及與非蛋白物質(zhì)復(fù)合的酶(例如蛋白聚糖、脂蛋白體)。酶可以通過(guò)任何方法制備，包括天然表達(dá)、促使表達(dá)、克隆、各種溶液相和固相肽合成法以及與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法類似的方法。本文所用術(shù)語(yǔ)"C卜6雜芳烷基"是指被雜芳基取代的C6烷基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"包括取代或未取代的5-7元，優(yōu)選5-6元芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)結(jié)構(gòu)中包含l-4個(gè)雜原子。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"還包括具有兩個(gè)或以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)或以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是雜芳族環(huán)，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、P塞P分、咪哇、噁峻、，塞唑、三喳、吡唑、P比，定、吡。秦、。達(dá)。秦和嘧啶等。本文所用術(shù)語(yǔ)"雜原子，，是指除碳和氫以外的任何原子。優(yōu)選的雜原子是氮、氧、磷和硫。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基'，是指取代或未取代的3-10元，更優(yōu)選3-7元非芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)結(jié)構(gòu)中包含l-4個(gè)雜原子。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"還包括具有兩個(gè)或以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)或以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是雜環(huán)基，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。雜環(huán)基包括例如四氬呋喃、哌咬、哌喚、吡咯烷、嗎琳、內(nèi)酯和內(nèi)酰胺等。本文所用術(shù)語(yǔ)"C,-6雜環(huán)烷基"是指被雜環(huán)基取代的C,.s烷基。術(shù)語(yǔ)"Q，6羥基烷基"是指被羥基取代的C,.e烷基。本文所用術(shù)語(yǔ)"抑制劑"是指阻斷或減少酶活性(例如抑制標(biāo)準(zhǔn)熒光肽底物如suc-LLVY-AMC、Box-LLR-AMC和Z-LLE-AMC的蛋白酶剪切，抑制20S蛋白酶體的各種催化活性)的化合物。抑制劑可以竟?fàn)幮?、反竟?fàn)幮曰蚍蔷範(fàn)幮苑绞狡鹱饔?。抑制劑可以可逆地或不可逆地結(jié)合，因此術(shù)語(yǔ)"抑制劑"包括是酶的自殺性底物的化合物。抑制劑可以修飾酶活性部位或其附近的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)，或者可以引起酶上其它位置的構(gòu)象變化。本文所用術(shù)語(yǔ)"可口服"是指以40mg/kg或更少、20mg/kg或更少或10mg/kg或更少將某一化合物給予小鼠，其中口服給藥1小時(shí)后，該化合物在血液中表現(xiàn)出至少約50%、至少約75%或至少約90%蛋白酶體CT-L活性抑制。本文所用術(shù)語(yǔ)"肽"不僅包括具有標(biāo)準(zhǔn)ot取代基的標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵，而且通常也采用肽模擬物(peptidomimetic)、其它修飾的鍵、非天然的側(cè)鏈和側(cè)鏈纟務(wù)飾，如下文所述。術(shù)語(yǔ)"多環(huán)基，，是指兩個(gè)或以上的環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個(gè)或以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，例如所述環(huán)是"稠合環(huán)"。多環(huán)的各個(gè)環(huán)可以是取代或未取代的。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，當(dāng)與病癥(例如局部復(fù)發(fā)如疼痛)、疾病(例如癌癥)、綜合征(例如心力衰竭)或任何其它醫(yī)學(xué)病癥關(guān)聯(lián)使用時(shí)，其含義是本領(lǐng)域眾所周知的，包括給予組合物，給予組合物的患者相對(duì)未接受組合物的患者，其醫(yī)學(xué)病癥的發(fā)生頻率將減少，或者其發(fā)病、癥狀將延遲。由此，預(yù)防癌癥包括例如接受預(yù)防性治療的患者人群相對(duì)于未接受治療的對(duì)照人群，出現(xiàn)可檢出癌生長(zhǎng)的人數(shù)減少，和/或接受治療人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，出現(xiàn)可檢出癌生長(zhǎng)的時(shí)間延遲，并且在統(tǒng)計(jì)學(xué)和/或臨床上均具有顯著性差異。預(yù)防感染包括例如接受治療的人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，診斷出感染的人數(shù)減少，和/或接受治療的人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，出現(xiàn)感染癥狀的時(shí)間延遲。預(yù)防疼痛包括例如接受治療的人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，患者出現(xiàn)疼痛感覺(jué)的人數(shù)減少或者出現(xiàn)疼痛感覺(jué)的時(shí)間延遲。術(shù)語(yǔ)"前藥"包括在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為治療活性藥物的化合物。一種制備前藥的常見(jiàn)方法是使其包括可在生理?xiàng)l件下水解以釋放出所需分子的部分。在其它實(shí)施方案中，前藥由接受動(dòng)物的酶活性轉(zhuǎn)化。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防性或治療性"治療具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，包括給予接受者一種或多種本發(fā)明組合物。如果在不良病癥有臨床表現(xiàn)之前給予(例如接受動(dòng)物的疾病或其它不良狀態(tài))，則這種治療就是預(yù)防性的(即避免接受者產(chǎn)生不良病癥)，反之，如果在不良病癥有臨床表現(xiàn)之后給予，則這種治療就是治療性的(即用于減少、改善或穩(wěn)定現(xiàn)有的不良病癥或其副作用)。本文所用術(shù)語(yǔ)"蛋白酶體"包括免疫性蛋白酶體和組成性蛋白酶體。術(shù)語(yǔ)"取代(的)"是指取代基置換了一個(gè)或多個(gè)主鏈碳上的氫。應(yīng)該理解的是，"取代"或"被……取代"存在隱含的限制條件，即這樣的取代符合被取代原子和取代基的化合價(jià)要求，并且取代后得到穩(wěn)定化合物，例如所得化合物不會(huì)通過(guò)重排、環(huán)化、消除等而自發(fā)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。本文所用術(shù)語(yǔ)"取代(的)"包括有機(jī)化合物的所有允許取代基。在廣義方面，所述允許取代基包括有機(jī)化合物的無(wú)環(huán)和環(huán)狀的、支鏈和直鏈的、碳環(huán)和雜環(huán)的、芳族和非芳族的取代基。對(duì)于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)化合物，所述允許取代基可以有一個(gè)或多個(gè)，并且可以相同或不同的。對(duì)于本發(fā)明來(lái)講，雜原子例如氮可以有氫取代基和/或本文所述有機(jī)化合物的任何允許取代基，其滿足雜原子的化合價(jià)要求。取代基可以包括例如卣素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲?；蝓；?、硫代羰基(例如硫酯、疏代乙酸酯或硫代曱酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、氨基、酰胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、磺?；㈦s環(huán)基、芳烷基、芳基或雜芳基部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，適當(dāng)時(shí)，烴鏈上的取代部分本身可以被取代。關(guān)于所述治療方法的化合物的"治療有效量"，是指制劑中的化合物含量使得在將制劑作為所需劑量方案的部分給予(哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人)后，對(duì)于待治療疾病或病癥或者對(duì)于美容目的，按照臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)，例如以適合于任何醫(yī)學(xué)治療的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比減輕癥狀、改善病癥或延遲疾病發(fā)作時(shí)間。術(shù)語(yǔ)"硫醚"是指具有連接的硫部分的上文定義的烷基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，"硫醚"用-s-烷基表示。代表性的硫醚基包括曱硫基、乙硫基等。本文所用術(shù)語(yǔ)"治療，，包括以改善或穩(wěn)定患者病癥的方式逆轉(zhuǎn)、減輕或#卩制疾病的癥狀、臨床4爭(zhēng);f正和基礎(chǔ)病理。20S蛋白酶體的選擇性本文公開(kāi)的酶抑制劑是有用的，部分原因是它們抑制20S蛋白酶體的作用。此外，與其它20S蛋白酶體抑制劑不同的是，相對(duì)于其它蛋白酶而言，本文公開(kāi)的化合物對(duì)于20S蛋白酶體具有高度選擇性。也就是說(shuō)，本發(fā)明化合物對(duì)于20S蛋白酶體的選擇性高于其它蛋白酶，例如組織蛋白酶、4丐蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、三肽基肽酶II。20S蛋白酶體的酶抑制劑的選擇性是，在酶抑制劑濃度低于約50pM時(shí)，所述酶抑制劑可抑制20S蛋白酶體的催化活性，而不會(huì)抑制其它蛋白酶的催化活性，例如組織蛋白酶、4丐蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、三肽基肽酶II。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酶抑制劑在濃度低于約OpM時(shí)可抑制20S蛋白酶體的催化活性，而在這些濃度不會(huì)抑制其它蛋白酶的催化活性。在更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酶抑制劑在濃度低于約l(iM時(shí)可抑制20S蛋白酶體的催化活性，而在這些濃度不會(huì)抑制其它蛋白酶的催化活性。美國(guó)申請(qǐng)09/569748的實(shí)施例2中以及Stein等在Biochem.(1996)，35，3899-3908中公開(kāi)了酶動(dòng)力學(xué)測(cè)定法。胰凝乳蛋白酶樣活性的選擇性本文描述的酶抑制劑化合物的具體實(shí)施方案是更有用的，因?yàn)榕c胰蛋白酶樣活性和PGPH活性相比，20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性可以被有效地選擇性抑制。20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性的特征在于緊鄰大疏水殘基切割肽。具體地講，Ntn水解酶的胰凝乳蛋白酶樣活性可以通過(guò)切割標(biāo)準(zhǔn)底物確定。這樣的底物實(shí)例是本領(lǐng)域已知的。例如，可以使用亮氨酰纈氨酰酪氨酸衍生物。美國(guó)申請(qǐng)09/569748的實(shí)施例2中以及Stein等在Biochem.(1996)，35,3899-3908中公開(kāi)了酶動(dòng)力學(xué)測(cè)定法。酶抑制劑的用途有多種蛋白g抑制的生物效應(yīng)。蛋白^抑制已被建議用于許多疾病的預(yù)防和/或治療，包括但不限于增殖性疾病、毒害神經(jīng)/變性疾病、阿爾茨海默病、局部缺血疾病、炎癥、免疫相關(guān)疾病、HIV、癌癥、器官移植排異、膿毒性-沐克、抗原呈遞抑制、降低病毒基因表達(dá)、寄生蟲(chóng)感染、與酸中毒相關(guān)的疾病、黃斑變性、肺部疾病、肌肉萎縮病、纖維化疾病以及骨和毛發(fā)生長(zhǎng)疾病。因此，蛋白酶體抑制劑組合物，例如本文所述的可口服的肽環(huán)氧酮類分子，提供了治療患有這些疾病患者的方法。蛋白酶體抑制劑組合物可用于治療蛋白酶體的蛋白水解功能直接介導(dǎo)的病癥(例如肌肉廢用)或者通過(guò)蛋白酶體加工的蛋白質(zhì)(例如NF-kB)間接介導(dǎo)的病癥。蛋白酶體參與蛋白質(zhì)(例如酶)的快速消除和翻譯后加工，所述蛋白質(zhì)涉及細(xì)胞調(diào)節(jié)(例如細(xì)胞周期、基因轉(zhuǎn)錄和代謝途徑)、胞間通訊和免疫反應(yīng)(例如抗原呈遞)。下文闡述的具體例子包括；P-淀粉狀蛋白和調(diào)節(jié)蛋白，例如細(xì)胞周期蛋白和轉(zhuǎn)錄因子NF-kB。據(jù)報(bào)道，在細(xì)胞水平上，用各種蛋白酶體抑制劑處理細(xì)胞后，出現(xiàn)多泛蛋白化蛋白的累積、細(xì)胞形態(tài)變化和細(xì)胞凋亡。蛋白酶體降解成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞和生長(zhǎng)中成纖維細(xì)胞內(nèi)的許多蛋白。在缺乏胰島素或血清的細(xì)胞中，蛋白水解速率幾乎加倍。抑制蛋白酶體可減少蛋白水解作用，由此減少肌肉蛋白損失以及腎或肝的氮負(fù)荷。本發(fā)明一方面涉及惡病質(zhì)和肌肉萎縮病的治療。本發(fā)明化合物可用于治療例如癌癥、慢性傳染病、發(fā)燒、肌肉廢用(萎縮)和去神經(jīng)、神經(jīng)損傷、禁食、與酸中毒相關(guān)的腎衰竭以及肝衰竭等疾病。參見(jiàn)例如Goldberg的美國(guó)專利5,340,736。因此，本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括用于以下用途的組合物降低細(xì)胞的肌肉蛋白降解速率；降低胞內(nèi)蛋白降解速速率；降低細(xì)胞的p53蛋白降解速速率；以及抑制p53相關(guān)性癌生長(zhǎng)。上述方法都包括使細(xì)胞(體內(nèi)或體外，例如患者的肌肉)與有效量的包含本文所述蛋白酶體抑制劑的藥物組合物接觸。胞內(nèi)蛋白水解產(chǎn)生用于呈遞給T淋巴細(xì)胞的小肽，從而誘導(dǎo)I類MHC介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。免疫系統(tǒng)篩選被病毒感染或已經(jīng)歷癌轉(zhuǎn)化的自體細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞的抗原呈遞的方法，該方法包括使細(xì)胞與本發(fā)明化合物接觸。本發(fā)明蛋白酶體抑制劑可以用于治療免疫相關(guān)性疾病，例如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、器官/組織排斥反應(yīng)(移植物抗宿主病)和自身免疫疾病，包括但不限于狼瘉、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化和炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制患者免疫系統(tǒng)的方法，該方法包括給予患者有效量的本發(fā)明蛋白酶體抑制劑化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及改變由蛋白酶體或其它具有多催化活性的Ntn產(chǎn)生的抗原肽庫(kù)的方法。例如，如果20S蛋白酶體的PGPH活性被選擇性抑制，由該蛋白酶體產(chǎn)生并用MHC分子呈遞到細(xì)胞表面的抗原肽組，不相同于沒(méi)有任何酶抑制作用或者例如該蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性;波選擇性抑制這兩種情況任一種所產(chǎn)生和呈遞的抗原肽組。本發(fā)明另一方面涉及利用本文公開(kāi)的蛋白酶體抑制劑組合物治療神經(jīng)變性疾病和病癥，包括但不限于中風(fēng)、神經(jīng)系統(tǒng)的缺血性損傷、神經(jīng)外傷(例如撞擊性腦損傷、脊髓損傷以及神經(jīng)系統(tǒng)的外傷性損傷)、多發(fā)性硬化和其它免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病(例如Guillain-Barre綜合征及其變異型、急性運(yùn)動(dòng)性軸索神經(jīng)病、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和Fisher綜合征)、HIV/AIDS癡呆綜合征、axonomy、糖尿病性神經(jīng)病、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化、細(xì)菌性腦膜炎、寄生蟲(chóng)性腦膜炎、真菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎、腦炎、血管性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、路易體癡呆、額葉型癡呆(例如皮克病(Pick，sdisease))、皮質(zhì)下型癡呆(例如亨廷頓病或進(jìn)行性核上麻痹)、局部皮質(zhì)萎縮綜合征(例如原發(fā)性失語(yǔ))、代謝性/中毒性癡呆(例如慢性曱狀腺功能減退或B12缺乏癥)以及感染引起的癡呆(例如梅毒或慢性腦膜炎)。阿爾茨海默病的特征為老年斑和腦血管中p-淀粉狀蛋白(P-AP)的胞外沉積。卩-AP是衍生自淀粉狀蛋白前體(APP)的39-42個(gè)氨基酸的肽片段。已知APP的至少三種同工型(695、751和770個(gè)氨基酸)。mRNA的可變剪接產(chǎn)生所述同工型；正常加工影響一部分(3-AP序列，因此阻止了(3-AP的產(chǎn)生。人們認(rèn)為蛋白酶體的異常蛋白質(zhì)加工使阿爾茨海默病患者腦中p-AP數(shù)量增加。大鼠的APP加工酶包含約10個(gè)不同的亞基(22kDa-32kDa)。25kDa亞基具有N端序列X-Gln畫(huà)Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser，它與人巨蛋白(macropain)的(3-亞基相同(Kojima，S.等，F(xiàn)ed.Eur.Biochem.Soc.,(1992)304:57-60)。APP加工酶在Gin15—Lys"鍵處切割；在鈣離子存在下，所述酶還在Met-1—Asp1鍵和Asp1—Ala2鍵處切割，從而釋放卩-AP的胞外域。因此，本發(fā)明一方面涉及治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予患者有效量的本文公開(kāi)的蛋白酶體抑制劑組合物。這樣的治療包括降低p-AP加工率、降低(3-AP斑形成速率、降低|3-AP生成速率以及減少阿爾茨海默病的臨床癥狀。纖維化是疤痕組織的持續(xù)過(guò)度形成，是由于成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖性生長(zhǎng)導(dǎo)致，并且纖維化與TGF-P信號(hào)途徑的激活相關(guān)。纖維化涉及胞外基質(zhì)的大量沉積，可能出現(xiàn)在幾乎任何組織或跨越多種不同的組織。胞內(nèi)信號(hào)蛋白(Smad)在TGF-P刺激后激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，通常所述蛋白水平由蛋白酶體活性調(diào)節(jié)(Xu等，2000)。然而，在癌癥以及其它過(guò)度增殖性疾病中觀測(cè)到TGF-(3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分的加速降解。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療過(guò)度增殖性疾病的方法，過(guò)度增殖性疾病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、IgA腎病、肝硬化、膽道閉鎖、充血性心力衰竭、硬皮病、放射性纖維化和肺纖維化(特發(fā)性肺纖維化、膠原血管病、結(jié)節(jié)病、間質(zhì)性肺病和外源性肺病)。燒傷者的治療經(jīng)常^Ml纖維化阻礙，因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及局部或全身給予本發(fā)明抑制劑以治療燒傷。外科手術(shù)后的傷口愈合常常產(chǎn)生疤痕，這可通過(guò)抑制纖維化來(lái)預(yù)防。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防或減少疤痕的方法。某些蛋白酶體抑制劑在體外和體內(nèi)阻斷泛蛋白化NF-kB的降解和加工。蛋白酶體抑制劑還阻斷IicB-a降解和NF-kB激活(Palombella等，Cell(1994)78:773-785;Traenckner等，EMBOJ.(1994)13:5433-5441)。本發(fā)明一方面涉及抑制IkB-cx降解的方法，該方法包括使細(xì)胞與本發(fā)明化合物接觸。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及降低NF-kB在細(xì)胞、肌肉、器官或患者中的細(xì)胞含量的方法，該方法包括使細(xì)胞、肌肉、器官或患者與本發(fā)明蛋白酶體抑制劑化合物接觸。NF-kB為Rel蛋白家族的成員。Rel家族的轉(zhuǎn)錄激活蛋白可以分為兩組。第一組需要蛋白酶解加工，包括p50(NF-kB1，105kDa)和p52(NF-k2、00kDa)。第二組不需要蛋白酶解加工，包括p65(RelA、Rel(c-Rel)和Re舊)。同二聚體和雜二聚體均可由Rd家族成員形成；例如，NF-kB是p50-p65雜二聚體。IkB和p105在磷酸化和泛蛋白化后，這兩種蛋白分別被降解和加工，從而產(chǎn)生活性NF-kb，NF-kB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核。泛蛋白化p105也由純化的蛋白酶體加工(Palombella等，Cell(1994)78:773-785)?；钚訬F-kB與其它轉(zhuǎn)錄激活因子以及例如HMGI(Y)形成立體特異性增強(qiáng)子復(fù)合物，誘導(dǎo)選擇性表達(dá)特定基因。NF-KB調(diào)節(jié)涉及免疫、炎癥反應(yīng)和有絲分裂事件的基因。例如，免疫球蛋白輕鏈k基因、IL-2受體a鏈基因、I類主要組織相容性復(fù)合體基因以及編碼例如IL-2、IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子和IFN-(3的許多細(xì)胞因子基因的表達(dá)都需要NF國(guó)kB(Palombella等，Cell(1994)78:773-785)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及影響IL-2、MHC-I、IL-6、TNFcc、IFN-P或任何其它前述蛋白的表達(dá)水平的方法，每種方法都包括給予患者有效量的本文公開(kāi)的蛋白酶體抑制劑組合物。包括p50的復(fù)合體是急性炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的快速介質(zhì)(Thanos，D.和Maniatis，T.,Cell(1995)80:529-532)。脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子(例如TNFa)的過(guò)度產(chǎn)生被認(rèn)為是膿毒性休克的相關(guān)過(guò)程的決定因素。此外，通常公認(rèn)的是，LPS激活細(xì)胞的第一步是LPS與特異性膜受體結(jié)合。20S蛋白酶體復(fù)合物的a-亞基和p-亞基被確認(rèn)為L(zhǎng)PS結(jié)合蛋白，這表明在治療或預(yù)防敗血癥中，LPS誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是重要的治療靶(Qureshi,N.等，J.Immun.(2003)171:1515-1525)。因此，在某些實(shí)施方案中，蛋白酶體抑制劑可用于抑制TNFa,從而預(yù)防和/或治療膿毒性休克。NF-kB還參與編碼E-選擇蛋白、P-選擇蛋白、ICAM和VCAM-1的細(xì)胞粘附基因的表達(dá)(Collins,T.,Lab.Invest.(1993)68:499-508)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞粘附(例如E-選擇蛋白、P-選擇蛋白、ICAM或VCAM-1介導(dǎo)的細(xì)胞粘附)的方法，該方法包括使細(xì)胞與有效量的包含本文^^開(kāi)的蛋白酶體抑制劑的藥物組合物接觸，或者給予患者有效量的包含本文公開(kāi)的蛋白酶體抑制劑的藥物組合物。NF-kB還特異性結(jié)合HIV-增強(qiáng)子/啟動(dòng)子。與mac239的Nef相比，pbj14的HIV調(diào)節(jié)蛋白Nef在調(diào)控蛋白激酶結(jié)合的區(qū)域有兩個(gè)不同的氨基酸。人們認(rèn)為，蛋白激酶發(fā)出使IKB磷酸化的信號(hào)，從而觸發(fā)IkB通過(guò)泛蛋白-蛋白酶體途徑降解。降解后，NF-KB被釋放到細(xì)胞核內(nèi)，由此增強(qiáng)HIV轉(zhuǎn)錄(Cohen，J.，Science,(1995)267:960)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制或減輕患者HIV感染的方法或者降低病毒基因表達(dá)水平的方法，每種方法都包括給予患者有效量的本文公開(kāi)的蛋白酶體抑制劑組合物。病毒感染有助于許多疾病的病理。已認(rèn)為例如發(fā)病的心肌炎和擴(kuò)張性心肌病等心臟疾病與柯薩奇病毒B3有關(guān)。在纟皮感染的小鼠心臟的對(duì)照全基因組微陣列分析中，患慢性心肌炎的小鼠的心臟中特定蛋白酶體亞單元一致上調(diào)(Szalay等，AmJPathol1681542-52,2006)。一些病毒在病毒侵入步驟中利用泛蛋白-蛋白酶體系統(tǒng)，其中病毒從核內(nèi)體釋放進(jìn)入胞漿。小鼠肝炎病毒(MHV)屬于也包括嚴(yán)重急性呼吸綜合癥(SARS)冠狀病毒的冠狀病毒科。Yu和Lai(JVirol79644-648，2005)表明利用蛋白酶體抑制劑治療MHV感染的細(xì)胞導(dǎo)致病毒復(fù)制降低，這與病毒滴定度相對(duì)于未治療的細(xì)胞降低相關(guān)。人肝炎B病毒(HBV)(肝炎病毒科的成員)同樣需要病毒編碼的包膜蛋白以增殖。抑制蛋白酶體降解途徑導(dǎo)致分泌的包膜蛋白的量明顯降低(Simsek等，JVirol79,12914-12920,2005)。除HBV外，其他肝炎病毒(A、C、D和E)也可利用泛蛋白-蛋白酶體降解途徑分泌、成形和發(fā)病。相應(yīng)地，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療病毒感染(例如SARS或肝炎A、B、C、D和E)的方法，該方法包括使細(xì)胞與有效量的本文公開(kāi)的化合物接觸，或者給予患者有效量的本文公開(kāi)的化合物。局部缺血和再灌注損傷可導(dǎo)致缺氧癥，一種到達(dá)身體組織的氣缺乏癥。該病引起IK-Ba降解增力a,由此導(dǎo)致NF-KB被激活(Koong等，1994)。已經(jīng)證實(shí)，缺氧癥導(dǎo)致的損傷的嚴(yán)重程度可以通過(guò)給予蛋白酶體抑制劑而降低(Gao等，2000;Bao等，2001;Pye等，2003)。因此，本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及治療局部缺血癥或再灌注損傷的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的本發(fā)明蛋白酶體抑制劑化合物。這類病癥或損傷的實(shí)例包括但不限于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(易損斑塊)、動(dòng)脈閉塞性疾病(心臟、腦、外周動(dòng)脈和血管閉塞)、動(dòng)脈粥樣硬化(冠狀動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈病)、梗塞形成、心力衰竭、胰腺炎、心肌肥大、狹窄和再狹窄。需要蛋白酶解加工的其它真核轉(zhuǎn)錄因子包括通用轉(zhuǎn)錄因子TFIIA、單純皰瘆病毒VP16輔助蛋白(宿主細(xì)胞因子)、病毒誘導(dǎo)性IFN調(diào)節(jié)因子2蛋白以及結(jié)合膜的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及影響細(xì)胞周期蛋白依賴性真核細(xì)胞周期的方法，該方法包括使細(xì)胞(體外或體內(nèi))與本文公開(kāi)的蛋白酶體抑制劑組合物接觸。細(xì)胞周期蛋白涉及細(xì)胞周期調(diào)控。蛋白酶體參與細(xì)胞周期蛋白的降解。細(xì)胞周期蛋白的實(shí)例包括有絲分裂細(xì)胞周期蛋白、Gl細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白B。細(xì)胞周期蛋白的降解使得細(xì)胞退出一個(gè)細(xì)胞周期階4殳(例如有絲分裂)，而進(jìn)入另一個(gè)階段(例如分裂)。人們認(rèn)為所有的細(xì)胞周期蛋白都與p34"^蛋白激酶或相關(guān)激酶締合。蛋白水解耙向信號(hào)定位于氨基酸42-RAALGNISEN-50(降解框)。有證據(jù)表明，細(xì)胞周期蛋白被轉(zhuǎn)化為易被泛蛋白連接酶破壞的形式，或者細(xì)胞周期蛋白特異性連接酶在有絲分裂期間被激活(Ciechanover,A.，Cell,(1994)79:13-21)。抑制蛋白酶體可抑制細(xì)胞周期蛋白降解，從而抑制例如細(xì)胞周期蛋白相關(guān)性癌癥中的細(xì)胞增殖(Kumatori等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87:7071-7075)。本發(fā)明一方面涉及治療患者增殖性疾病(例如癌癥、銀屑病或再狹窄)的方法，該方法包括給予患者有效量的本文公開(kāi)的蛋白酶體抑制劑組合物。本發(fā)明還涉及治療患者細(xì)胞周期蛋白相關(guān)性炎癥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明蛋白酶體抑制劑組合物。本發(fā)明其他實(shí)施方案涉及影響癌基因蛋白的蛋白酶體依賴性調(diào)節(jié)的方法以及治療或抑制癌生長(zhǎng)的方法，每種方法都包括使細(xì)胞(體內(nèi)，例如患者體內(nèi)，或^MH^^^j^r^^p制劑組合物接觸。HPV-16和HPV-18-衍生的E6蛋白在粗制網(wǎng)織紅細(xì)胞裂解物中刺激p53的ATP-和泛蛋白-依賴性綴合和降解。已經(jīng)證實(shí)，具有突變不耐熱El的細(xì)胞系中隱性癌基因p53在非許可溫度下累積。高水平的p53可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。由泛蛋白系統(tǒng)降解的原癌基因蛋白實(shí)例包括c-Mos、c-Fos和c-Jun。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療p53相關(guān)性細(xì)胞凋亡的方法，該方法包括給予患者有效量的本文公開(kāi)的蛋白酶體抑制劑組合物。在某些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的組合物可用于治療寄生蟲(chóng)感染，例如原蟲(chóng)類寄生蟲(chóng)引起的感染。認(rèn)為這些寄生蟲(chóng)的蛋白酶體主要涉及細(xì)胞分化和復(fù)制活性(Paugam等，TrendsParasitol2003,19(2):55-59)。此外，已證實(shí)內(nèi)阿米巴在接觸蛋白酶體抑制劑后失去成嚢能力(Gonzales等,Arch.Med.Res.1997，28,SpecNo:139-140)。在部分此類實(shí)施方案中，蛋白酶體抑制劑組合物的給藥方案可用于治療人寄生蟲(chóng)感染，所述感染是由以下原蟲(chóng)類寄生蟲(chóng)引起瘧原蟲(chóng)(Plasmodium)(包括惡性疾原蟲(chóng)(P.falciparum)、間日疾原蟲(chóng)(P.vivax)、三日癡原蟲(chóng)(P.malariae)和卵形瘧原蟲(chóng)(P.ovale),它們引起疾疾)、錐蟲(chóng)(包括克氏錐蟲(chóng)(Trypanosomacruzi)，它引起恰加斯病(Chagas，disease),布氏錐蟲(chóng)(T.brucei)，它引起非洲睡眠病)、利什曼原蟲(chóng)(包括亞馬遜利什曼原蟲(chóng)(L.amazonesis)、杜氏利什曼原蟲(chóng)(L.donovani)、嬰兒利什曼原蟲(chóng)(L.infantum),墨西哥利什曼原蟲(chóng)(L.mexicana)等)、卡氏肺嚢蟲(chóng)(Pneumocystiscarinii)(—種已知在AIDS和其他免疫抑制患者體內(nèi)引起肺炎的原生動(dòng)物)、剛地弓形蟲(chóng)(Toxoplasmagondii)、溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica),侵襲內(nèi)阿米巴(Entamoebainvadens)和蘭氏賈第蟲(chóng)(Giardialamblia)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明蛋白酶體抑制劑組合物可用于治療以下原蟲(chóng)類寄生蟲(chóng)引起的動(dòng)物和家畜寄生蟲(chóng)感染Plasmodiumhermani、隱孑包子蟲(chóng)(Cryptosporidiumsps.)、細(xì)4立凈束J求纟條蟲(chóng)(Echinococcusgranulosus)、柔妨i艾美耳J求蟲(chóng)(Eimeriatenella)、Sarcocystisneurona和斗且糙脈孑包菌(Neurosporacrassa)。WO98/10779中記載了可用于治療寄生蟲(chóng)病的其它一些蛋白酶體抑制劑化合物，其通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。在某些實(shí)施方案中，蛋白酶體抑制劑組合物在寄生蟲(chóng)中抑制蛋白酶體活性，而不會(huì)恢復(fù)紅細(xì)胞和白細(xì)胞。在部分這樣的實(shí)施方案中，血細(xì)胞的長(zhǎng)半衰期在有關(guān)防止再次接觸寄生蟲(chóng)的治療中可以提供長(zhǎng)時(shí)間的保護(hù)。在某些實(shí)施方案中，蛋白酶體抑制劑組合物在有關(guān)防止將來(lái)感染的化學(xué)預(yù)防中可提供長(zhǎng)時(shí)間的保護(hù)。已經(jīng)證實(shí)，與20S蛋白酶體結(jié)合的抑制劑在骨器官培養(yǎng)物中刺激骨形成。此外，在這類抑制劑全身給予小鼠后，某些蛋白酶體抑制劑使骨體積和骨形成率提高了70。/。以上(Garrett,I.R.等，J.Clin.Invest.(2003)111:1771-1782),因此說(shuō)明泛蛋白-蛋白酶體機(jī)器系統(tǒng)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化和骨形成。因此，公開(kāi)的蛋白酶體抑制劑組合物可用于治療和/或預(yù)防骨丟失相關(guān)疾病，例如骨質(zhì)疏松癥。已將蛋白酶體抑制確認(rèn)為癌癥(尤其是多發(fā)性骨髓瘤)治療的治療策略。然而，基于體外和體內(nèi)模型，可預(yù)測(cè)其可作為對(duì)抗癌癥的策略，尤其是血紅素相關(guān)性惡性腫瘤和實(shí)體瘤。因此，本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及治療癌癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的本發(fā)明蛋白酶體抑制劑化合物。給藥根據(jù)待治療疾病和患者的年齡、健康狀況和體重，按照本文所述方法制備的化合物可以按各種不同的形式給藥，這是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，當(dāng)化合物準(zhǔn)備用于口服給藥時(shí)，它們可以配制為片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑；或者用于胃腸外給藥時(shí)，可以配制為注射劑(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、輸注制劑或栓劑。通過(guò)眼粘膜途徑給藥時(shí)，它們可以配制為滴眼劑或眼膏劑。這些制劑可以通過(guò)常M^方法制備，必要時(shí)，活性成分可以與任何常規(guī)添加劑或賦形劑(例如粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、增溶劑、懸浮劑、乳化劑、包衣劑、環(huán)糊精和/或緩沖劑)混合。盡管劑量將取決于患者的癥狀、年齡和體重、所要治療或預(yù)防的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑和藥物形式，但是一般來(lái)講，本發(fā)明化合物對(duì)成人患者的推薦日劑量為0.01mg-2000mg，可作為單劑量或多個(gè)分劑量給予。與載體混合制備單劑量形式的活性成分量通常是可產(chǎn)生治療效果的化合物量。就特定患者上的治療效果而言，獲得最佳療效的精確給藥時(shí)間和/或組合物劑量將取決于具體化合物的活性、藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度、患者的生理狀況(包括年齡、性別、疾病類型和階段、一般身體狀況、對(duì)特定劑量的反應(yīng)以及藥物類型)、給藥途徑等。無(wú)論如何，以上的準(zhǔn)則可用作精確調(diào)整療法的基礎(chǔ)，例如確定最佳的給藥時(shí)間和/或給藥劑量，這僅僅需要常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，包括監(jiān)測(cè)患者和調(diào)節(jié)劑量和/或給藥時(shí)間。本文所用術(shù)語(yǔ)"藥物可接受"是指那些配體、原料、組合物和/或劑型在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適合與人體組織和動(dòng)物組織接觸，而不會(huì)有過(guò)度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或者其它問(wèn)題或并發(fā)癥，同時(shí)具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。本文所用術(shù)語(yǔ)"藥物可接受載體"是指藥物可接受原料、成分或溶媒，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料。所有栽體都必須是"可接受的"，即與制劑的其它制劑成分是相容的，并且對(duì)患者沒(méi)有害處?？捎米魉幬锟山邮茌d體的部分實(shí)例包括(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉以及取代或未取代的p-環(huán)糊并青；(3)纖維素及其衍生物，例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可油和栓劑用蠟；(9)油，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，例如丙二醇；(ll)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無(wú)熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏液(Ringer，ssolution);(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；(2])藥物制劑中使用的其它無(wú)毒相容性物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物是非致熱的，即在給予患者后不會(huì)引起明顯的體溫升高。術(shù)語(yǔ)"藥物可接受鹽"是指抑制劑的相對(duì)無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸加成鹽和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可以在抑制劑的最終分離和純化時(shí)在原位制備，或者使游離堿形式的純化抑制劑單獨(dú)與合適的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，然后分離由此形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氬鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘?xí)跛猁}(naphthylate)、曱磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽和氨基酸鹽等。(參見(jiàn)例如Berge等,(1977)"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。在其它情況下，用于本發(fā)明方法的抑制劑可包含一個(gè)或多個(gè)酸性官能團(tuán)，因此，能夠與藥物可"^妾受堿形成藥物可接受鹽。在這些情況下，術(shù)語(yǔ)"藥物可接受鹽"是指抑制劑的相對(duì)無(wú)毒的無(wú)機(jī)堿加成鹽和有機(jī)堿加成鹽。這些鹽同樣可以在抑制劑的最終分離和純化時(shí)在原位制備，或者使游離酸形式的純化抑制劑單獨(dú)與合適的堿(例如藥物可接受金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽)、氨或者藥物可接受有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)。代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的代表性有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、派。秦等(參見(jiàn)例如Berge等，出處同上)。組合物中也可以加入潤(rùn)濕劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑(例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、增香劑、防腐劑和抗氧劑。藥物可接受抗氧劑例子包括(l)水溶性抗氧劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧劑，例如棕櫚酸維生素C酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥曱苯(BHT)、卵磷脂、沒(méi)食子酸丙酯、a-生育酚等；(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。適合口服給藥的制劑可以為膠嚢劑、扁嚢劑、丸劑、片劑、錠劑(使用經(jīng)調(diào)味的基質(zhì)，通常用蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠或西黃蓍膠)、散劑、顆粒劑，或者為水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，或者為水包油或油包水的液體乳劑，或者為酏劑或糖漿劑，或者為軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠)和/或?yàn)槭趧┑?，所有劑型都包含預(yù)定量的抑制劑作為活性成分。組合物還可以大丸劑、沖劑或糊劑給藥。在口服固體劑型中(膠嚢劑、片劑、丸劑、糖錠、散劑、顆粒劑等)，活性成分與一種或多種藥物可接受載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二4丐和/或以下任何載體(l)填充劑或增量劑，例如淀粉、環(huán)糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合劑，例如羧曱基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯樹(shù)膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸4丐、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶解遲延劑，例如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(7)潤(rùn)濕劑，例如乙酰醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸附劑，例如高呤土和膨潤(rùn)土；(9)潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(IO)著色劑。在為膠囊劑、片劑和丸劑時(shí)，藥物組合物還可包含緩沖劑。相似類型的固體組合物也可以在軟質(zhì)和硬質(zhì)填充明膠膠囊劑中用作填充劑，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑。片劑可以通過(guò)壓制或模制制備，任選使用一種或多種助劑。壓制片劑可以使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備。通過(guò)將惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀抑制劑混合物在合適的機(jī)器中模壓，可制備模制片劑。片劑和其它固體劑型(例如糖錠、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑)可以任選被刻痕或者制備為具有包衣和外殼，例如腸溶衣和制藥領(lǐng)域公知的其它包衣。它們也可以配制為用于緩釋或控釋活性成分，使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體以提供所需釋放速率。它們可以通過(guò)例如以下方式滅菌通過(guò)細(xì)菌過(guò)濾器過(guò)濾，或者摻入無(wú)菌固體形式的滅菌劑，它可以在臨用前溶于無(wú)菌水或某些其它無(wú)菌注射介質(zhì)。這些組合物還可任選包含遮光劑，可以是僅僅或者優(yōu)先在胃腸道某些部位釋放活性成分的組合物，并且任選采用延遲釋放方式?？梢允褂玫陌窠M合物例子包括聚合物和蠟。活性成分也可為微膠囊形式，適當(dāng)時(shí)，具有一種或多種上述賦形劑?？诜后w劑型包括藥物可接受乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分以外，液體劑型還可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸節(jié)酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油類(尤其是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氬呋喃醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯和它們的混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物還可包含輔劑，例如潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、香味劑和防腐劑。除活性成分以外，混懸劑還可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂、西黃蓍膠和它們的混合物。直腸或陰道給藥制劑可以為栓劑，可通過(guò)將一種或多種抑制劑與一種或多種無(wú)刺激的合適賦形劑或載體混合而制備栓劑，所述賦形劑或載體包括例如可可油、聚乙二醇、栓劑用蠟或水楊酸酯，它們?cè)谑覝叵率枪腆w，而在體溫下是液體，因此，將在直腸或陰道腔中熔融，釋放活性劑。適合陰道給藥的制劑還包括陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，這些制劑中包含本領(lǐng)域已知的合適載體。局部或透皮給予抑制劑的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑?；钚猿煞挚梢栽跓o(wú)菌條件下與藥物可接受載體和4壬何必需的防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。除抑制劑以外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可包含賦形劑，例如動(dòng)物和植物油脂、油類、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石粉、氧化鋅或它們的混合物。除抑制劑以外，散劑和噴霧劑還可包含賦形劑，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣、聚酰胺粉末或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可包含常用的拋射劑，例如含氯氟烴和揮發(fā)性無(wú)取代烴，例如丁;^和丙火克。抑制劑還可通過(guò)氣霧劑給予。這可以通過(guò)制備含有所述組合物的水性氣霧劑、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒而實(shí)現(xiàn)。可以使用非水的(例如碳氟化合物拋射劑)懸浮液。優(yōu)選采用聲波霧化器，因?yàn)樗鼈兡軌蜃钚』梢鸹衔锝到獾募羟辛ΑＭǔ?，通過(guò)將藥物的水性溶液或懸浮液與常規(guī)的藥物可接受載體和穩(wěn)定劑一起配制，制備水性氣霧劑。載體和穩(wěn)定劑根據(jù)具體組合物的要求而變化，但是通常包括非離子型表面活性齊'J(吐溫、Pluronic、山梨聚糖酯、卵磷脂、Cremophor)、藥物可接受助溶劑(例如聚乙二醇)、無(wú)害蛋白(如血清白蛋白)、油酸、氨基酸(例如甘氨酸)、緩沖劑、鹽、糖或糖醇。氣霧劑通常用等滲溶液制備。在控制給予身體抑制劑方面，透皮貼劑具有更多的優(yōu)勢(shì)。將藥物溶于或分散于合適介質(zhì)中可制備這樣的劑型。還可以使用吸收促進(jìn)劑來(lái)增加抑制劑穿過(guò)皮膚的通量。這樣的遷移速率可以通過(guò)速率調(diào)控膜控制，或者通過(guò)將抑制劑分散到聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制。適合胃腸外給藥的本發(fā)明藥物組合物包含一種或多種抑制劑以及一種或多種藥物可接受無(wú)菌水性或非水性溶液、分散體、懸浮液或乳液，或者在臨用前可重建為無(wú)菌注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末，它們可包含抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與預(yù)定接受者血液等滲的溶質(zhì)、懸浮劑或增稠劑?？稍诒景l(fā)明藥物組合物中使用的合適水性和非水性載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、它們的合適混合物、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯，例如油酸乙酯。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可以通過(guò)例如以下方式維持使用包衣材料(例如卵磷脂)，對(duì)分散體可維持其所需的粒徑，以及使用表面活性劑。這些組合物還可以包含輔劑，例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。加入各種不同的抗細(xì)菌劑和抗真菌劑可以防止微生物作用，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。組合物中也可能需要張力調(diào)節(jié)劑例如糖、氯化鈉等。另外，通過(guò)加入延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)可延長(zhǎng)注射藥物制劑的吸收。在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥物效果，需要減緩皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收速率。例如，通過(guò)將藥物溶解或懸浮于油溶^^某來(lái)延遲胃腸外給予的藥物的吸收。通過(guò)在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成抑制劑的微膠嚢基質(zhì)來(lái)制備注射貯庫(kù)制劑。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所用的具體聚合物性質(zhì)，可以調(diào)控藥物的釋放速率。其它生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通過(guò)將藥物包封于與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中，制備貯庫(kù)注射制劑。藥物制劑可以通過(guò)口服、胃腸外、局部或直腸給藥。當(dāng)然，是以適合各種給藥途徑的劑型給予。例如，它們以片劑或膠嚢劑形式給予，通過(guò)注射劑、吸入劑、洗眼劑、軟膏劑、栓劑、輸液劑給予；用洗劑或軟膏劑局部給予；用栓劑直腸給予。優(yōu)選口服給藥。本文所用術(shù)語(yǔ)"胃腸外給予"是指除腸內(nèi)和局部給藥以外的給藥方式，通常是指注射和輸注給予，注射包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、嚢內(nèi)、眶內(nèi)、心臟內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、嚢下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射。本文所用術(shù)語(yǔ)"全身給予"和"外周給予"是指配體、藥物或其它物質(zhì)不是直接給予進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這樣它們進(jìn)入患者全身，并且因此經(jīng)歷代謝或其它類似過(guò)程，例如皮下給予。這些抑制劑可以給予人或其它動(dòng)物用作治療目的，可采用任何合適的給藥途徑，包括口服、經(jīng)鼻(例如用噴霧劑)、直腸、陰道內(nèi)、胃腸外、腦池內(nèi)和局部(例如用散劑、軟膏劑或滴劑，包括口腔含服和舌下給藥)。不管選擇哪種給藥途徑，本發(fā)明抑制劑(可以使用其合適的水合形式)和/或本發(fā)明藥物組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法配制為藥物可接受劑型?？梢愿淖儽景l(fā)明藥物組合物活性成分的實(shí)際劑量水平，從而針對(duì)具體患者、組合物和給藥方式，獲得活性成分實(shí)現(xiàn)所需治療反應(yīng)而不會(huì)使患者中毒的有效量。藥物可接受混合物中本發(fā)明化合物的濃度將根據(jù)多種因素變化，包括所給予化合物的劑量、所用化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特征和給藥途徑。一般來(lái)講，本發(fā)明組合物可作為含約0.1-10%w/v本發(fā)明化合物的水溶液劑提供，用于胃腸外給藥。典型劑量為每天約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重，分l-4次給予。各分劑量中可以包含相同或不同的本發(fā)明化合物。給藥劑量一定是有效劑量，有效劑量將取決于多種因素，包括患者的總的健康狀況、所選化合物的制劑和給藥途徑。本發(fā)明另一方面提供聯(lián)合療法，其中一種或多種其它治療藥物與本發(fā)明蛋白酶體抑制劑一起給予。這類聯(lián)合療法可以通過(guò)同時(shí)、序貫或單獨(dú)給予治療各組分實(shí)現(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種或多種其它蛋白酶體抑制劑聯(lián)合給予。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與化療藥聯(lián)合給予。合適的化療藥可包括天然產(chǎn)品，例如長(zhǎng)春花屬生物堿(即長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱)、紫杉醇、表鬼臼毒素(印idipod叩hyllotoxin)(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、多柔比星和伊達(dá)比星)、蒽環(huán)霉素類、米^^蒽醌、博來(lái)霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，它系統(tǒng)性代謝L-天冬酰胺，清除不能合成自已的天冬酰胺的細(xì)胞)；抗血小板藥；抗增殖/抗有絲分裂的烷基化劑，例如氮芥類(氮芥、環(huán)磷酰胺及其類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、氮丙啶類和曱基三聚氰胺類(六曱蜜胺和噻替派)、磺酸烷基酯類(白消安)、亞硝基脲類(卡莫司汀(BCNU)及其類似物、鏈佐星)、trazenes-達(dá)卡巴。秦(dacarbazinine)(DTIC);抗增殖/抗有絲分裂類抗代謝藥例如葉酸類似物(曱氨蝶呤)、嗜啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、。票呤類似物及相關(guān)抑制劑(巰基嗜呤、硫鳥(niǎo)。票呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷)；芳香酶抑制劑(阿那曲唑、依西美坦和來(lái)曲唑)；鈾配位絡(luò)合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；組蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制劑；激素(即雌激素)和激素類激動(dòng)劑，例如促黃體生成激素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑(戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林)。其它化療藥物可包括氮芥、喜樹(shù)堿、異環(huán)磷酰胺、他莫昔芬、雷洛西芬、吉西他濱、諾維本或者前述藥物的任何類似物或衍生物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與細(xì)胞因子聯(lián)合給予。細(xì)胞因子包括但不限于干擾素-y、-a和-p、白細(xì)胞介素l-8、10和12、粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、TNF-a和-P、TGF-卩。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與類固醇聯(lián)合給予。合適的類固醇包括但不限于21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉+>、二氟可龍、二氟潑尼酯(difuprednate)、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡+>、福莫可他、p合西奈德、丙酸由倍他索、卣米松、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、曱潑尼松、曱潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基醋酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的+>、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德和它們的鹽和/或衍生物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與免疫治療劑聯(lián)合給藥。合適的免疫治療劑包括但不限于MDR調(diào)節(jié)劑(維拉帕米、伐司樸達(dá)(valspordar)、比立考達(dá)、tariquidar、laniquidar)、雷帕霉素、霉酚酸酯、cyclophosomide、環(huán)孢菌素、沙利度胺和單克隆抗體。單克隆抗體可以是^^果單克隆抗體或者綴合單克隆抗體，例如利妥昔單抗、托西莫單抗、阿侖單抗、賽尼哌、依帕珠單抗、替伊莫單抗、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin)、貝伐單抗、西妥昔單抗、埃羅替尼和曲妥珠單抗。實(shí)施例部分實(shí)施例1流程l:化合物010的合成卿009010化合物(003):IO分鐘內(nèi)向0。C的N-Boc絲氨酸(甲基醚)(001)(2.5g,11.4mmol)、L-丙氨酸千酯鹽酸鹽(002)(3.3g,11.4mmol)、HOBT(2.5g，18.2mmol)和HBTU(6.9g,18.24mmol)的四氫呋喃(400mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(8.0mL，45.6mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液。室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)。減壓去除大部分溶劑，用乙酸乙酯(300mL)稀釋所得物質(zhì)。然后用飽和碳酸氫鈉水:容液(2x50mL)和鹽水(100mL)洗滌溶液。石克酸鈉干燥有機(jī)層，濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)純化殘留物，分離得所需化合物(003)(4.4g),并用LC/MS表征(LCRS(MH)m/z457.23)。化合物(004):向0。C的(003)(5.14g，11.25mmol)的四氬呋喃(100mL)溶液加入10%Pd/C(500mg)。在1個(gè)大氣壓的氫氣中攪拌所得混合物4小時(shí)。4吏混合物濾過(guò)Celite-545，用四氬呋喃洗涂濾餅。減壓濃縮有機(jī)濾液，置于高真空中2小時(shí)得(004)，經(jīng)LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z367.18)。不進(jìn)一步純化而直接使用(004)?；衔?006):向(005)((005)的合成見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)11/131，688)(3.9g,3mmo1)的三氟乙酸(50mL)溶液加入10%Pd/C(600mg)。在1個(gè)大氣壓的氫氣中攪拌所得混合物6小時(shí)。使混合物濾過(guò)Celite-545,用二氯曱烷(200mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，置于高真空中過(guò)夜得(006),LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z172.13)。不進(jìn)一步純化而直接將(006)用于隨后的轉(zhuǎn)化。化合物(007):10分鐘內(nèi)向0。C的(004)、(006)、HOBT(2.5g,18mmol)和HBTU(6.9g,18mmol)的四氫呋喃(400mL)溶液加入N，N-二乙基異丙胺(8mL，46mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液。室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)。減壓去除大部分溶劑，用乙酸乙酯(400mL)稀釋所剩物質(zhì)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl00mL)和鹽水(100mL)洗滌所得溶液。碌u酸鈉干燥有^/l層，濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙西旨)純化殘留物得(007)(3.5g),LC/MS表征(LCRS(畫(huà))m/z520.29)?；衔?008):向0。C的(007)(320mg，0.616mmol)的二氯曱烷(10mL)溶液加入三氟乙酸(10mL),在相同溫度繼續(xù)攪拌所得溶液1小時(shí)。減壓濃縮有機(jī)濾液，然后置于高真空中2小時(shí)得(008),LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z420.24)。不進(jìn)一步純化而直接使用(008)?；衔?010):5分鐘內(nèi)向0"C的(008)、5-曱基-異嚼唑-3-曱酸(009)(94mg，0.74mmo1)、HOBT(135mg，l.Ommol)和HBTU(350mg,l.Ommol)的四氫呋喃(100mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.5mL，2.5mmol)的四氬呋喃(2mL)溶液。室溫繼續(xù)攪」泮混合物5小時(shí)，然后用乙酸乙酯C200mL)稀釋。然后用飽和碳酸氬鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌，硫酸鈉干燥有機(jī)層，濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(010)(195mg),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z529.26);在40mg/kgPO，>90%蛋白酶體CT-L抑制。實(shí)施例2流程2:實(shí)例023的合成化合物(013):5分鐘內(nèi)向(TC的N-BocL-亮氨酸(011)(2.6g，llmmol)、1-苯丙氨酸千酯鹽酸鹽(012)(2.9g，lOmmol)、HOBT(1.7g，llmmol)和HBTU(3.9g,11mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(4.9mL，30mmol)的四氫呔喃(10mL)溶液。室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)，混合物變均相。然后用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氬鈉水溶液(2x50mL)和鹽水(100mL)洗滌。碌u酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)純化殘留物得(013)(4.4g),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z469.26)?；衔?04):向0。C的(0I3)(4.32g，9.24mmol)的四氬呋喃(100mL)溶液加入10%Pd/C(500mg)。在1個(gè)大氣壓的氬氣中攪拌所得混合物4小時(shí)。4吏混合物濾過(guò)Celite-545，用四氫呋喃洗滌濾餅。減壓濃縮有機(jī)濾液，置于高真空中得(014)(3.5g),LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z378.22)。不進(jìn)一步純化而直接使用(014)?；衔?015):5分鐘內(nèi)向(TC的(014)(3.5g,9.24mmol)、(006)(2.4g,llmmol)，HOBT(1.7g，11mmol)和HBTU(3.9g,1lmmol)的四氫呋喃(200mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(4.9mL，30mmol)的四氳呋喃(10mL)溶液。室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)，混合物變均相。然后用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x1OOmL)和鹽水(1OOmL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)純化殘留物，分離得所需化合物(015)(5.0g),并用LC/MS表征(LCRS(MH)m/z532.33)?；衔?016):5分鐘內(nèi)向(TC的(015)(5.0g,9.40mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入三氟乙酸(20mL)，在相同溫度繼續(xù)攪拌所得溶液1小時(shí)。減壓濃縮有機(jī)層，置于高真空中得(016)，LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z432.33)。不進(jìn)一步純化而直接使用(016)?；衔?018):在室溫向5-曱基-3-異嚼唑曱酸曱酯(017)(14.1g，100mmol)的四氯化碳(500mL)溶液加入N-溴代丁二酰亞胺(23g，130mmol)和過(guò)氧化笨酰(2.5g,]0mmo)。在80。C和氬氣氣氛中攪拌所得混合物過(guò)夜。冷卻反應(yīng)物，用500mL二氯曱烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3x1OOmL)洗滌。用200mL二氯曱烷萃取水相，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgS04干燥。去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)純化殘留物得(018)(7.9g)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z219.95)?；衔?019):向0。C的(018)(12g，55mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液加入氬氧化鋰溶液(35mL，4N)。室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^(guò)夜。然后用鹽酸(2N)酸化至pH-l,用四氬呋喃(3x200mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過(guò)濾。去除溶劑，凍干殘留物得(019)(8.2g)，LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z205.95)。不進(jìn)一步純化而直接使用(019)?；衔?020):100。C攪拌(019)(6.0g，30mmo1)、芐醇(3.5mL)和對(duì)甲笨磺酸(Ug，6mmol)的甲苯(100mL)溶液過(guò)夜。然后冷卻，用300mL乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌。然后用200mL乙酸乙酯萃耳又水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過(guò)濾。去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)純化殘留物得(020)(5.8g),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z295.98)?；衔?021):室溫?cái)嚢?020)(2.0g,6.8mmol)和嗎啉(3.0mL)的四氫呋喃(50mL)溶液2小時(shí)。然后去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯/曱醇)純化殘留物得(021)(820mg)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z303.13)?；衔?022):向(021)(400mg,1.32mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液加入10%Pd/C(100mg),在室溫和1個(gè)大氣壓氫氣中攪拌混合物2小時(shí)。然后濾過(guò)Celite,濃縮得(022)，LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z213.08)。不進(jìn)一步純化而直接使用(022)?；衔?023):向0°C的(016)(130mg,0.3mmol)、(022)(70mg,0.4mmol)、HOBT(70mg，0.5mmol)和HBTU(170mg，0.5mmol)的四氬吹喃(50mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.5mL,2.5mmol)的四氬呋喃(5mL)溶液。室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)，混合物變均相。然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得化合物(023)(125mg)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z626.35);在40mg/kgPO，>80%蛋白酶體CT-L抑制。實(shí)施例3流程3:實(shí)例029的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>化合物(025):向0。C的Fmoc-Val-OH(024)(348mg,1.6mmol)的二氯曱烷(4mL)溶液加入MSNT(474mg,1.6mmol)和N-曱基-咪唑(0.13mL,1.6mmo1)。一旦混合物變均相便加入HMPB樹(shù)脂(400mg,0.32mmo1)。室溫震搖所得反應(yīng)混合物2小時(shí)。過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N,N-二曱基曱酰胺(3xl0mL)和二氯曱烷(3xl0mL)洗滌，空氣干燥得(025)?；衔?026):將樹(shù)脂(025)置于20%的哌啶的N，N-二曱基甲酰胺(20mL)溶液中，室溫震搖所得混合物1小時(shí)。過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N,N-二曱基甲酰胺(3xlOmL)和二氯甲烷(3xlOmL)洗滌。向O"C的Fmoc-Ser(OMe)-OH(546mg，1.6mmol)的N，N-二曱基甲酰胺(4mL)溶液加入HOBT(245mg,1.6mmo1)、HBTU(606mg,1.6mmo1,)和N，N-二異丙基乙胺(0.6mL,3.2mmo1)。一旦反應(yīng)混合物便均相便加入樹(shù)脂。震搖所得混合物過(guò)夜。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N，N-二甲基甲酰胺(3xl0mL)和二氯曱烷(3xl0mL)洗滌，空氣干燥得(026)?；衔?027):將樹(shù)脂(026)置于20°/。的哌啶的N,N-二曱基曱酰胺(20mL)溶液中，室溫震搖所得混合物1小時(shí)。過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N，N-二曱基甲酰胺(3xl0mL)和二氯曱烷(3xl0mL)洗滌。向0。C的5-曱基-異噁唑-3-曱酸(009)(162mg,1.6mmol)的N，N-二曱基甲酰胺(4mL)溶液加入HOBT(245mg,1.6mmo1)、HBTU(606mg,1.6mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.6mL,3.2mmo1)。一旦所得混合物變均相便加入樹(shù)脂，震搖所得反應(yīng)混合物過(guò)夜。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N，N-二曱基甲酰胺(3xl0mL)和二氯曱烷(3xl0mL)洗滌，空氣干燥樹(shù)脂得(027)?；衔?028):向樹(shù)脂(027)加入50。/。的三氟乙酸的二氯曱烷(10mL)溶液，震搖所得混合物30分鐘。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用二氯曱烷(3xl0mL)洗滌。減壓去除揮發(fā)物得(028),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z328.14)。不進(jìn)一步純化而直接使用(028)?；衔?029):向0。C的(029)和(006)(117mg,0.4mmo1)、HOBT(70mg,0.5mmo1)和HB丁U(170mg,0.5mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.5mL,2.5mmo)的四氬呋喃(5mL)溶液。室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)，混合物變均相。然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(029)(125mg),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z481.26);在20mg/kgPO,>70%蛋白酶體CT-L抑制。實(shí)施例4流程4:實(shí)例035的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>化合物(031):向0。C的Fmoc-L-4-噻唑基丙氨酸(030)(1.0g，2.5mmol)的二氯曱烷(4mL)溶液加入N-曱基-咪p坐(150ul,1.9mmo1)，一旦混合物變均相便加入MSNT(755mg,2.55mmol)和HMPB樹(shù)脂(800mg,0.51mmo1)。室溫震搖所得反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N，N-二甲基甲酰胺(3x20mL)和二氯曱烷(3x20mL)洗滌，空氣千燥得(031)?；衔?032):將樹(shù)脂(031)(360mg,0.23mmol)置于20%的哌啶的N,N-二曱基曱酰胺(20mL)溶液中，室溫震搖所得混合物1小時(shí)。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N，N-二甲基甲酰胺(3xlOmL)和二氯甲烷(3xlOmL)洗滌。向(TC的Fmoc-L-亮氨酸(204mg,0.58mmol)的N，N-二曱基甲酰胺(4mL)溶液加入HOBT(124mg,0.92mmo1)、HBTU(349mg0.92mmo1)和N，N-二異丙基乙胺(402ul，2.3mmo1)。一旦反應(yīng)混合物變均相便加入樹(shù)脂。5。C震搖所得混合物5小時(shí)。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N,N-二甲基曱酰胺(3x20mL)和二氯甲烷(3x20mL)洗滌，空氣干燥所得樹(shù)脂得(032)?；衔?033):將樹(shù)脂(032)(0.23mmol)置于20%的哌啶的N,N-二甲基曱酰胺(20mL)溶液中，室溫震搖所得混合物1小時(shí)。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N,N-二曱基曱酰胺(3xlOmL)和二氯曱烷(3xlOmL)洗滌。向0。C的(022)(123mg,0.58mmol)的N，N-二甲基曱酰胺(4mL)溶液加入HOBT(124mg,0.92mmo1)、HBTU(349mg，0.92mmol)和N，N-二異丙基乙胺(402^L,2.3mmo1)。一旦所得混合物變均相便加入樹(shù)脂，室溫震搖所得反應(yīng)混合物過(guò)夜。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N，N-二曱基曱酰胺(3xl0mL)和二氯曱烷(3xlOmL)洗滌，空氣干燥所得樹(shù)脂得(033)?；衔?034):向樹(shù)脂(033)加入500/()的三氟乙酸的二氯曱烷(10mL)溶液，震搖所得混合物30分鐘。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用二氯曱烷(3x0mL)洗滌。減壓去除揮發(fā)物得(34),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z480.18)。不進(jìn)一步純化而直接使用(34)?；衔?035):向0。C的(034)、(006)(70mg,0.23mmo1)、HOBT(50mg,0.37mmo)和HBTU(140mg,0.37mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.5mL,2.5mmol)的四氬呋喃(5mL)溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，濾過(guò)Celite-545，減壓去除溶劑。HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化所得殘留物得(035)(15mg)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z633.3);在40mg/kgPO，>90%蛋白酶體CT-L抑制。實(shí)施例5流程5:實(shí)例039的合成FmocHN032I.20%哌啶2.FmooLeU"OHDIEA.HOBTHBTU，DMFFmocHN,OMeI.20%喊啶036、、SDIEA,HOBTHBTUDMI(卿>,OMe037化合物(036):將樹(shù)脂(031)(800mg,0.23mmol)置于20%的哌啶的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，室溫震搖所得混合物小時(shí)。過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N,N-二甲基曱酰胺(3x1OmL)和二氯甲烷(3xlOmL)洗滌。向(TC的Fmoc-L-Ser(OMe)-OH(435mg，1.3mmol)的N，N-二曱基曱酰胺(10mL"容液加入HOBT(276mg,2.0mmo1)、HBTU(710mg,2.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.9mL，5.1mmo1)。一旦反應(yīng)混合物變均相便加入樹(shù)脂。5。C震搖所得混合物5小時(shí)。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N,N-二曱基曱酰胺(3x20mL)和二氯曱烷(3x20mL)洗滌，空氣干燥得(036)?；衔?037):將樹(shù)脂(036)置于20%的哌啶的N,N-二甲基曱酰胺(20mL)溶液中，室溫震搖所得混合物1小時(shí)。過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N,N-二曱基曱酰胺(3x20mL)和二氯曱烷(3x20mL)洗滌。向0。C的(009)(62mg,1.3mmol)的N，N-二曱基甲酰胺(4mL)溶液TFA(006),HOBT，HBTUDIEA,THF,0oC加入HOBT(276mg，2.0mmol)、HBTU(710mg,2.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.9mL,5.1mmo1)。一旦所得混合物變均相便加入樹(shù)脂，室溫震搖所得反應(yīng)混合物過(guò)夜。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N,N-二曱基曱酰胺(3xl0mL)和二氯曱烷(3xl0mL)洗滌，空氣干燥得(037)。化合物(038):向(037)加入50。/。的三氟乙酸的二氯曱烷(10mL)溶液，震搖所得混合物30分鐘。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用二氯曱烷(3xlOmL)洗滌。減壓去除揮發(fā)物得(38)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z383.09)。不進(jìn)一步純化而直接使用(38)?；衔?039):向0°C的(038)、(006)(156mg，0.51mmol)、HOBT(11lmg,0.82mmo1)和HBTU(311mg,0.82mmol)的四氬吹喃(50mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.5mL,2.5mmol)的四氬呋喃(5mL)溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，混合物變均相。然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC純化殘留物(乙酸銨水溶液和乙腈)得(039)(22mg)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z536.21);在20mg/kgPO，>75%蛋白酶體CT-L抑制。實(shí)施例6流程6:實(shí)例045的合成(方法A)045化合物(041):向0。C的Fmoc-L-丙氨酸(040)(1.0g，3.2mmol)的二氯曱烷(30mL)溶液加入N-曱基-咪唑(190(iL，12.4mmo1)，一旦混合物變均相然后便加入MSNT(950mg，3.2mmol)和HMPB樹(shù)脂(1.0g,0.64mmo1)。室溫震搖所得反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N，N-二曱基曱酰胺(3x20mL)和二氯曱烷(3x20mL)洗滌得(041)?；衔?042):將樹(shù)脂(041)置于20%的哌啶的N，N-二曱基甲酰胺(20mL)溶液中，室溫震搖所得混合物1小時(shí)。過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N，N-二甲基甲酰胺(3x20mL)和二氯曱烷(3x20mL)洗滌。向O'C的Fmoc-Ser(OMe)畫(huà)OH(546mg，1.6mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(10mL)溶液加入HOBT(346mg,2.6mmo1)、HBTU(970mg，2.6mmol)和N，N-二異丙基乙胺(l.lmL,6.4mmo1)。一旦反應(yīng)混合物變均相便加入樹(shù)脂。5。C震搖所得混合物5小時(shí)。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N,N-二甲基曱酰胺(3x20mL)和二氯曱烷(3x20mL)洗滌，空氣干燥得(042)。化合物(043):將樹(shù)脂(042)(0.23mmol)置于20%的哌啶的N，N-二曱基曱酰胺(20mL)溶液中，室溫震搖所得混合物1小時(shí)。過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N，N-二曱基曱酰胺(3xlOmL)和二氯甲烷(3xlOmL)洗滌。向0。C的(009)(203mg，1.6mmol)的N，N-二曱基曱酰胺(10mL)溶液加入HOBT(346mg,2.6mmo1)、HBTU(970mg,2.6mmol)和N,N-二異丙基乙胺(l.lmL,6.4mmo1)。一旦所得混合物變均相便加入樹(shù)脂，室溫震搖所得反應(yīng)混合物過(guò)夜。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N,N-二曱基曱酰胺(3x20mL)和二氯曱烷(3x20mL)洗滌，空氣干燥得(043)?；衔?044):向(043)加入50。/。的三氟乙酸的二氯曱烷(10mL)溶液，震搖所得混合物30分鐘。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用二氯曱烷(3xl0mL)洗滌。減壓去除揮發(fā)物得(044),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z300.11)。不進(jìn)一步純化而直接使用(028)。化合物(045):向0°C的上述中間體(044)和(006)(195mg,0.64mmo1)、HOBT(137mg,l.Ommol)和HBTU(357mg,1.0mmol)的四氬吹喃(50mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.5mL,2.5mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氬鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC純化殘留物(乙酸銨水溶液和乙腈)得(045)(84mg),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z453.23);在20mg/kgPO，>80%蛋白酶體CT-L抑制。實(shí)施例7流程7:實(shí)例045的合成(方法B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>化合物(047):10分鐘內(nèi)向(TC的N-Boc-絲氨酸(甲基醚)(001)(6.57g,33mmol)、L-丙氨酸節(jié)酯鹽酸鹽(046)(6.45g，30mmol)、HOBT(5.05g，33mmol)和HBTU(l1.8g,33mmol)的四氫呋喃(400mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(9.0g，70mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液?；旌衔镒兙?，室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)。然后減壓去除大部分溶劑，用乙酸乙酯(500mL)稀釋所得物質(zhì)。用飽和碳酸氬鈉水溶液(2xl50mL)和鹽水(200mL)洗滌，石克酸鈉千燥有^U層，濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)純化殘留物得(047)(11.8g)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z381.19)。化合物(048):IO分鐘內(nèi)向(TC的(047)(11.8g,31.0mmol)的二氯曱烷(100mL)溶液加入三氟乙酸(50mL),在相同溫度繼續(xù)攪拌所得混合物3小時(shí)。然后減壓去除溶劑，將殘留物置于高真空中過(guò)夜得LC/MS表征的(048)的TFA鹽(LCRS(MH)m/z281.15),不進(jìn)一步純化而直接使用048)的TFA鹽?；衔?049):10分鐘內(nèi)向(TC的(048)、5-甲基-異嚼唑-3-曱酸(009)(3.93g,31mmo1)、HOBT(4.7g，35mmol)和HBTU(12.5g,35mmol)的四氬咬喃(400mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(20mL)的四氫呋喃(100mL)溶液，所得混合物的pH為8。室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)。然后減壓去除大部分溶劑，用乙酸乙酯(1.0L)稀釋。然后用飽和碳酸氬鈉水溶液(2xl00mL)和鹽水(100mL)洗滌，硫酸鈉干燥有機(jī)層，濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)純化殘留物得(049)(0.8g)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z3卯.16)?；衔?044):向0。C的(049)(3.28g,8.4mmol)的四氬呋喃(100mL)溶液加入10%Pd/C(500mg)。在個(gè)大氣壓的氬氣中攪拌所得混合物4小時(shí)。然后使混合物濾過(guò)Celite-545，用四氬呋喃洗滌濾餅。減壓濃縮有機(jī)濾液，置于高真空中2小時(shí)得(044)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z281.15)。不進(jìn)一步純化而直接使用(044)。化合物(045):向0。C的(044)、(006)(1.9g，8.5mmo1)、HOBT(2.0g,13mmol)和HB丁U(5.4g,14mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(5.4g，42mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)。然后減壓去除大部分溶劑，用乙酸乙酯(400mL)稀釋所得物質(zhì)。然后用飽和碳酸氬鈉水溶液(2x50mL)和鹽水(50mL)洗滌，硫酸鈉干燥有機(jī)層，濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(045)(1.35g)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z453.23)。實(shí)施例8流禾呈8:實(shí)例055的合成向0。C的N-Boc-L-2-吡啶基丙氨酸(050)(1.0g，3.76mmo1)、L-笨丙氨酸千酯鹽酸鹽(002)(1.3g，3.76mmo1)、HOBT(0.68g,5.0mmol)和HBTU(1.8g，5.0mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(1.6mL)的四氫呋喃(10mL)溶液。室溫繼續(xù)攪拌混合物3小時(shí)，然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x50mL)和鹽水(100mL)洗滌，石克酸鈉干燥有才幾層，濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)純化殘留物得(051)(1.45g),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z504.24)。化合物(052):向0。C的(051)的四氫呋喃(100mL)溶液加入10%Pd/C(100mg),在1個(gè)大氣壓的氫氣中攪拌所得混合物4小時(shí)。然后使混合物濾過(guò)Cdite-545,用四氫呋喃洗滌濾々并。然后減壓濃縮有機(jī)濾液，置于高真空中得(052)，LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z414.2)。不進(jìn)一步純化而直接使用(052)?；衔?053):向0。C的(052)、(006)(0.85g，3.9mmo1)、HOBT(0.70g，5.3mmo1)和HBTU(1.70g,4.9mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(3mL)的四氫吹喃(10mL)溶液，室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x5OmL)和鹽水(50mL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，濾過(guò)Celite-545，減壓去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)和HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(053)(1.51g)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z567.21)。化合物(054):向0。C的(053)(200mg,0.352mmol)的二氯曱烷(10mL)溶液加入三氟乙酸(10mL)，在相同溫度繼續(xù)攪拌所得溶液1小時(shí)。減壓濃縮溶液，置于高真空中得(054)，LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z467.26)。不進(jìn)一步純化而直接使用(054)?；衔?055):向0。C的(054)、5-曱基-異嗨唑-3-曱酸(009)(127mg,l.Ommol)、HOBT(135mg,l.Ommol)和HBTU(350mg,l.Ommol)的四氬呋喃(100mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.5mL)的四氬呋喃(2mL)溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，濾過(guò)Celite-545，減壓去除溶劑，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(055)(40mg),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z576.27);在20mg/kgPO,>80%蛋白酶體CT-L抑制。實(shí)施例9流程9:實(shí)例061的合成化合物(057):向0。C的N-Boc-L-n-纈氨酸(056)(.0g，4.6mmo1)、1-苯丙氨酸千酯鹽酸鹽(002)(1.4g,4.6mmo1)、HOBT(1.0g,7.4mmol)和HBTU(2.8g,7.4mmo1)的四氫呋喃(100mL);容液加入N，N-二異丙基乙胺(3.2mL,18.4mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用々包和碳酸氫鈉水溶液(2x5OmL)和鹽水(100mL)洗滌，碌u酸鈉干燥有才幾層，濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)純化殘留物得(057)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z455.25)?；衔?058):向0。C的(057)(1.30g，2.875mmol)的四氬咬喃(100mL)溶液加入10%Pd/C(100mg)。在1個(gè)大氣壓的氫氣中攪拌所得混合物4小時(shí)。使混合物濾過(guò)Celite-545,用四氫呋喃洗滌濾餅。然后減壓濃縮濾液，置于高真空中得(058),LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z365.2)。不進(jìn)一步純化而直接使用(058)。化合物(059):向0。C的(058)、(006)(0.99g,4.6mmo1)、HOBT(0.62g,4.6mmo1)和HBTU(1.70g，4.9mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(2.4mL)的四氫呋喃(10mL)溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜，然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氬鈉水溶液(2x50mL)和鹽水(50mL)洗滌。好u酸鈉干燥有才凡層，并濾過(guò)Celite-545。然后減壓去除溶劑，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(0S9)(121g)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z518.32)?；衔?060):向0。C的(059)(250mg，0.48mmol)的二氯曱烷(10mL)溶液加入三氟乙酸(10mL)，在相同溫度繼續(xù)攪拌所得溶液1小時(shí)。減壓濃縮有機(jī)層，置于高真空中得(060),LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z418.26)。不進(jìn)一步純化而直接使用(060)?；衔?061):向0。C的(060)、(022)(122mg,0.58mmo)、HOBT(104mg,0.77mmo1)和HBTU(292mg,0.72mmol)的四氬呋喃(100mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.35mL)的四氬呋喃(2mL)溶液，室溫繼續(xù)攪拌混合物4小時(shí)。然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(061)(88.4mg),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z612.33);在40mg/kgPO,>80%蛋白酶體CT-L抑制。實(shí)施例10流程10:實(shí)例068的合成化合物(063):向O'C的N-Boc畫(huà)HoSer(OMe)-OH(062)(1.0g，4.3mmo1)、L-笨丙氨酸千酯鹽酸鹽(002)(1.3g,4.3匪o1)、HOBT(0.88g,6.5mmol)和HBTU(2.3g，6.5mmol)的四氬呋喃(100mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(2.0mL)的四氫呋喃(5mL)溶液。室溫繼續(xù)攪拌混合物3小時(shí)，然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x50mL)和鹽水(100mL)洗滌?！房怂徕c干燥有一幾層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)純化殘留物得(063)(1.81g),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z471.24)。化合物(064):向0。C的(063)(1.35g,2.875mmol)的四氬呔喃(100mL)溶液加入10°/。Pd/C(100mg)。在1個(gè)大氣壓的氫氣中攪拌所得混合物4小時(shí)。使混合物濾過(guò)Celite-545，用四氬呋喃洗滌濾餅。減壓濃縮有機(jī)濾液，置于高真空中得(064),LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z38U9)。不進(jìn)一步純化而直接使用(064)。向0'C的(065)和(006)(0.99g，4.6mmo1)、HOBT(0.62g,4.6mmo1)和HBTU(1.70g，4.9mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(2.4mL)的四氬呋喃(10mL)溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜，然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氬鈉水溶液(2x50mL)和鹽水(50mL)洗滌。辟u酸鈉干燥有^L層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(065)(l.llg)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z534.31)?；衔?066):向0。C的(065)(230mg，0.43mmol)的二氯曱烷(20mL)溶液加入三氟乙酸(10mL)，在相同溫度繼續(xù)攪拌所得溶液1小時(shí)。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，置于高真空中得(066),LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z434.26)。不進(jìn)一步純化而直接使用(066)。化合物(068):向0。C的(066)、5-異丙基異嗯唑-3-曱酸(067)(81mg，0.52mmo1)、HOBT(93mg,0.69mmol)和HBTU(262mg，0.69mmol)的四氬咬喃(1OOmL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.30mL)的四氫呋喃(2mL)溶液，室溫繼續(xù)攪拌混合物4小時(shí)。然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。辟b酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(068)(75.7mg),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z571.31);在40mg/kgPO,>70°/。蛋白酶體CT-L抑制。實(shí)施例11流程11:實(shí)例075的合成(方法A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>化合物(070):向L-絲氨酸(甲基醚)鹽酸鹽(069)(1.0g,6.4mmol)的水/二氧六環(huán)(1:1,80mL)溶液加入氫氧化鈉(768mg,19.2mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘后，冷卻至0。C,滴加氯曱酸9-藥基曱基酯(1.65g,6.4mmo1)的二氧六環(huán)(16mL)溶液。室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。然后去除溶劑，用水稀釋殘留物，用INHC1調(diào)節(jié)pH至~1,用乙酸乙酯(4xl00mL)萃取水層。減壓濃縮有機(jī)層，置于高真空中得(070)(1.8g)，LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z342.13)。不進(jìn)一步純化而直接使用(070)?；衔?071):用二氯曱烷洗滌樹(shù)脂HMPB-BHA(500mg，0.32mmo1)。在干燥的燒瓶中，將Fmoc-Ser(Me)-OH(070)(546mg，1.6mmo1)溶解在二氯曱烷中，向溶液依次加入1-曱基咪唑(95|11,1.2mmol)和MSNT(474mg,1.6mmo1)。一旦所得混合物變均相(IO分鐘)，將其加入HMPB-BHA樹(shù)脂的二氯曱烷(5mL)懸浮液中。震搖所得反應(yīng)混合物過(guò)夜。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用DMF(3x20mL)、MeOH(3x20mL)和DCM(3x20mL)洗滌，空氣干燥得(071)?；衔?072):將樹(shù)脂(071)(300mg,0.192mmol)置于20%的哌啶的N,N-二甲基曱酰胺(20mL)溶液中，室溫震搖所得混合物30分鐘。過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N，N-二曱基曱酰胺(3x20mL)和二氯曱烷(3x20mL)洗滌兩次。向0。C的Fmoc-Ser(Me)-OH(070)(0.48mmo1，163mg)的N,N-二曱基甲酰胺(10mL)溶液加入HOBT(104mg,0.77mmo1)、HBTU(291mg，0.77mmol)和二異丙基乙胺(0.34mL,1.92mmo1)。一旦所得混合物變均相便加入樹(shù)脂(0.13mmol，200mg),震搖所得反應(yīng)混合物過(guò)夜。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用DMF(10mL)、DCM(10mL)、MeOH(10mL)、H2O(10mL)、DMF(10mL)、MeOH(10mL)和DCM(10mL)洗滌，空氣干燥得(072)。化合物(073):向(072)(300mg,0.19mmol)加入20%的。底咬的N，N-二曱基曱酰胺(20mL)溶液，室溫震搖所得混合物30分鐘。過(guò)濾掉樹(shù)脂，用N,N-二曱基曱酰胺(3x20mL)和二氯曱烷(3x20mL)洗涂?jī)纱?。?。C的(009)(61mg,0.48mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(2mL)溶液加入HOBT(104mg,0.77mmo1)、HBTU(291mg0.77mmoI)和N,N畫(huà)二異丙基乙胺(0.34mL，1.92mmo1)。一旦所得混合物變均相便加入樹(shù)脂(300mg,0.192mmo1)，室溫震4吝所得反應(yīng)混合物過(guò)夜。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用DMF(10mL)、DCM(10mL)、MeOH(10mL)、H2O(10mL)、DMF(10mL)、MeOH(10mL)和DCM(10mL)洗滌，空氣干燥得(073)?；衔?074):向(073)加入50。/。的三氟乙酸的二氯曱烷(10mL)溶液，震搖所得混合物30分鐘。然后過(guò)濾掉樹(shù)脂，用二氯曱烷(3xl0mL)洗滌。減壓去除揮發(fā)物，得所需化合物(074),用LC/MS表征(LCRS(MH)m/z330.12)。不進(jìn)一步純化而直接使用(074)。化合物(075):向0。C的(074)、(006)(78mg，0.38mmo1)、HOBT(41mg，0.30mmo1)和HBTU(l16mg,0.30mmol)的乙腈(50mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.1mL,0.6mmol)溶液。0-4。C攪拌混合物過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋。然后用飽和碳酸氬鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌，硫酸鈉干燥有機(jī)層，濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC純化殘留物(乙酸銨水溶液和乙腈)得(075)(29mg)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z483.24);在20mg/kgPO，>80%蛋白酶體CT-L抑制。實(shí)施例12流程12:實(shí)例075的合成(方法B)化合物(076):30分鐘內(nèi)向0。C的N-Boc絲氨酸(甲基醚)-OH(43.8g,200mmo1)、三乙胺(26.5g，260mmol)和4-(二曱基氨基)吡啶的二氯曱烷(.21)溶液加入氯曱酸千酯(41g,240mmol)的二氯曱烷(250mL)溶液，在相同溫度繼續(xù)攪拌所得混合物3小時(shí)。然后加入飽和碳酸氬鈉水溶液(200mL),用飽和碳酸氬鈉水溶液(200mL)和鹽水(200mL)洗滌有機(jī)層。硫酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析(己烷和乙酸乙酯)純化殘留物得(076)(54g)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z310.16)?；衔?077):IO分鐘內(nèi)向0。C的(076)(54g,174.6mmol)的二氯曱烷(200mL)加入三氟乙酸(200mL)溶液，在相同溫度繼續(xù)攪拌所得混合物3小時(shí)。然后減壓去除溶劑，將殘留物置于高真空中過(guò)夜得(077)的TFA鹽，LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z210.11)。不進(jìn)一步純化而直接使用(077)的TFA鹽?；衔?078):IO分鐘內(nèi)向0。C的(077)(43.8g,200mmol)、N-Boc絲氨酸(曱基醚)-OH(36.7g,67mmo1)、HOBT(27g,200mmol)和HBTU(71.4g，200mmol)的四氫呋喃(l.21)加入溶液N，N-二異丙基乙胺(75g，600mmo1)的四氫呋喃(250mL)溶液，所纟尋混合物的pH為~8。室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)。然后減壓去除大部分溶劑，用乙酸乙酯(1.0L)稀釋所得物質(zhì)。然后用飽和碳酸氬鈉水溶液(2xl50mL)和鹽水(200mL)洗滌，硫酸鈉千燥有機(jī)層，濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析純化(己烷和乙酸乙酯)殘留物得(078)(65g)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z411.21)?；衔?079):向0。C的(079)(13.4g,32.7mmol)的四氬呋喃(300mL)溶液加入10%Pd/C(2.7g),在1個(gè)大氣壓的氫氣中攪拌所得混合物4小時(shí)。使混合物濾過(guò)Celite-545,用四氫呋喃洗滌濾餅。減壓濃縮有機(jī)層，置于高真空中得(079),LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z321.16)。不進(jìn)一步純化而直接使用(079)?；衔?080):向0。C的(079)、(006)(5.6g，26mmo1)、HOBT(6.0g,41.4mmo1)和HBTU(14.8g，41.4mmol)的四氬呔喃(400mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(23mL)的四氬呔喃(40mL)溶液，室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。然后減壓去除大部分溶劑，用乙酸乙酯(500mL)稀釋所得物質(zhì)，用飽和碳酸氬鈉水溶液(2xl00mL)和鹽水(100mL)洗滌。好u酸鈉干燥有4幾層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，快速柱層析純化(己烷和乙酸乙酯)殘留物得(080)(9.2g),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z474.27)?；衔?081):向0。C的(080)(200mg，0.43mmol)的二氯曱烷(10mL)溶液加入三氟乙酸(10mL),在相同溫度繼續(xù)攪拌所得溶液1小時(shí)。減壓濃縮有機(jī)層，置于高真空中得(081)，LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z374.22)。不進(jìn)一步純化而直接使用(081)?；衔?075):向0。C的(081)、5-甲基-異嗯唑-3-甲酸(009)(65mg，0.5mmo1)、HOBT(65mg，0.5mmol)和HBTU(175mg，0.5mmol)的四氬呋喃(50mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.5mL)的四氫呋喃(2mL)溶液，室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)。然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氬鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(075)(85mg)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z483.24)。實(shí)施例13流程13:實(shí)例083的合成081082083化合物(083):向0。C的(081)(160mg,0.43mmol)、異嚼唑-3-曱酸(082)(60mg，0.5mmol)、HOBT(65mg,0.5mmol)和HBTU(175mg，0.5mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.5mL)的四氫呋喃(2mL)溶液，室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)。然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氬鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。好u酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得LC/MS表征的(083)(74mg)(LCRS(MH)m/z469.22);在20mg/kgPO,>80%蛋白酶體CT-L抑制。流程14:實(shí)例085的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>向0。C的(081)(160mg,0.43mmo1)、異嗯唑-3-曱酸(084)(65mg,0.5mmo1)、HOBT(65mg,0.5mmol)和HBTU(175mg,0.5mmol)的四氫吠喃(50mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.5mL)的四氫呋喃(2mL)溶液，室溫繼續(xù)攪拌混合物5小時(shí)。然后用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應(yīng)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，并濾過(guò)Celite-545。減壓去除溶劑，HPLC純化殘留物(乙酸銨水溶液和乙腈)得LC/MS表征的(085)(71mg)(LCRS(MH)m/z483.24);在20mg/kgPO,>50%蛋白酶體CT-L抑制。流程15:實(shí)例088的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>向(086)(利用與(005)相同的方法制備，不同之處在于用Cbz-苯丙氨酸代替Cbz-亮氨酸)(0.100g,.0295mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液加入10%Pd/C(20mg)。在1個(gè)大氣壓的氳氣中攪拌所得混合物6小時(shí)。然后^f吏混合物濾過(guò)Celite-545,用二氯曱烷(50mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，置于高真空中過(guò)夜得(087)，LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z206.1)。不進(jìn)一步純化而直接將(087)用于隨后的轉(zhuǎn)化?；衔?088):向(TC的(087)、(074)(166mg,0.354mmo1)、HOBT(54mg，0.354mmol)和HBTU(134mg,0.354mmol)的四氫吹喃(20mL)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.2mL，1.18mmo1)。0。C攪拌混合物過(guò)夜，混合物變均相。然后用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和石友酸氬鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層，濾過(guò)Celite-545，減壓濃縮，HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(088)(10mg),LC/MS表征(LCRS(MH)m/z517.69);在20mg/kgPO,〉80。/o蛋白酶體CT-L抑制。流程16:實(shí)例091的合成074090091化合物(090):向(089)(利用與(005)相同的方法制備，不同之處在于用Cbz-4-氟苯丙氨酸代替Cbz-亮氨酸)(0.100g,0.28mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液加入10%Pd/C(20mg)。在1個(gè)大氣壓的氫氣中攪拌所得混合物6小時(shí)。使混合物濾過(guò)Celite-545,用二氯曱烷(50mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，置于高真空中過(guò)夜得(090),LC/MS確認(rèn)(LCRS(MH)m/z224.1)。不進(jìn)一步純化而直接將(090)用于隨后的轉(zhuǎn)化?；衔?091):向0。C的(090)、(074)(110mg,0.336mmo1)、H0BT(51mg,0.336mmol)和HBTU(127mg,0.336mmol)的四氳呔喃(20mL)溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.2mL，1.18mmo1)。0。C攪拌混合物過(guò)夜，混合物變均相。然后用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)和鹽水(10mL)洗滌。硫酸鈉千燥有機(jī)層，濾過(guò)Celite-545,減壓濃縮。然后HPLC(乙酸銨水溶液和乙腈)純化殘留物得(091)(60mg)，LC/MS表征(LCRS(MH)m/z535.69);在20mg/kgPO,>80%蛋白酶體CT-L抑制。生物活性在10。/。PS80/檸檬酸Na(pH3)溶媒中配制化合物，并口服(PO)給予小鼠(3只動(dòng)物/組)。定量給藥1小時(shí)后，殺死動(dòng)物并收集以下組織血液、腦、腎上腺、心臟和肝臟。用PBS洗滌全部血液(200(xl)兩次，并通過(guò)低滲休克(300pl50mMTrispH8,5mMEDTA)裂解。-80。C保存血液溶解產(chǎn)物以供檢測(cè)。通過(guò)在微型離心機(jī)中離心使血液溶解產(chǎn)物澄清。各溶解產(chǎn)物中蛋白酶體的CT-L特異性活性通過(guò)測(cè)定以下參數(shù)確定a)利用牛Y球蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)物，通過(guò)改進(jìn)的Bradford法確定的蛋白質(zhì)濃度；和b)熒光蛋白酶體底物L(fēng)LVY-AMC的分裂速率。類似物治療的動(dòng)物的蛋白酶體活性百分率通過(guò)定量給予類似物的各組的平均特異性活性除以定量給予載體的組的平均特異性活性計(jì)算。蛋白酶體抑制百分率通過(guò)從100減去蛋白酶體活性百分率計(jì)算。等同實(shí)施方案本領(lǐng)域技術(shù)人員僅僅使用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，就能夠識(shí)別或確定許多與本文描述的化合物及其使用方法等同的實(shí)施方案。這些等同實(shí)施方案被認(rèn)為落入本發(fā)明范圍內(nèi)，并且所附的權(quán)利要求書(shū)包括這些等同實(shí)施方案。所有上述參考文獻(xiàn)和出版物都通過(guò)引用結(jié)合到本文中。權(quán)利要求1.一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中L選自C＝O、C＝S和SO2；X選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基；Z表示不存在、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R1、R2和R3各自獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基、C1-6芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-6雜環(huán)烷基，C1-6雜芳烷基、碳環(huán)基和C1-6碳環(huán)烷基；R4選自氫、C1-6芳烷基和C1-6烷基；R5為雜芳基；和R6和R7獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和C1-6芳烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z表示不存在。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4、W和F^獨(dú)立選自氬和曱基。4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中L為C=0。5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中L為S02。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1、112和113獨(dú)立選自氫、C,-6烷基、d-6烯基、Cl6缺基、C,-6羥基烷基、CL6烷氧基烷基、d—6芳烷基、C"6雜環(huán)烷基、C"6雜芳烷基和CL6碳環(huán)烷基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1、112和W中的任一個(gè)獨(dú)立為Cw烷基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1、112和R3中的任一個(gè)獨(dú)立選自甲基'、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和異丁基。9.權(quán)利要求6的化合物，其中R1、112和113中的任一個(gè)獨(dú)立為炔丙基。10.權(quán)利要求6的化合物，其中R1、112和113中的任一個(gè)獨(dú)立為Cw羥基烷基。11.權(quán)利要求IO的化合物，其中R1、112和113中的任一個(gè)獨(dú)立選自羥曱基和羥乙基。12.權(quán)利要求6的化合物，其中R1、尺2和113中的任一個(gè)獨(dú)立為C,-6烷氧基烷基。13.權(quán)利要求12的化合物，其中R1、112和113中的任一個(gè)獨(dú)立選自曱氧基曱基和曱氧基乙基。14.權(quán)利要求6的化合物，其中R1、112和113中的任一個(gè)獨(dú)立為Cu6雜芳烷基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1、112和R3中的任一個(gè)獨(dú)立選自咪唑基甲基、吡唑基甲基、喀唑基曱基和吡p定基曱基。16.權(quán)利要求6的化合物，其中R1、112和113中的任一個(gè)獨(dú)立為環(huán)己基曱基。17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中1^、112和113均不同。18.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R'和W中的至少一個(gè)選自Cu6羥基烷基和d-6烷氧基烷基。19.權(quán)利要求18的化合物，其中R'和W中的至少一個(gè)為C,.6烷氧基烷基。20.權(quán)利要求19的化合物，其中R'和P^中的至少一個(gè)選自曱氧基甲基和曱氧基乙基。21.權(quán)利要求1-5或18-20中任一項(xiàng)的化合物，其中R選自C,-6烷基和C,—6芳烷基。22.權(quán)利要求21的化合物，其中113為C,-6烷基。23.權(quán)利要求22的化合物，其中W選自甲基、乙基、異丙基、仲丁基和異丁基。24.權(quán)利要求23的化合物，其中W為異丁基。25.權(quán)利要求21的化合物，其中W為Cu6芳烷基。26.權(quán)利要求25的化合物，其中W為苯基甲基。27.權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物，其中115為5-或6-元雜芳基。28.權(quán)利要求27的化合物，其中RS選自異嗯唑、異p塞唑、呋喃、p塞口分、嚼口坐、p塞。坐、p比。坐或口米口坐。29.權(quán)利要求28的化合物，其中RS選自異嗯唑、呋喃或噢吩。30.權(quán)利要求29的化合物，其中115為吹喃或^吩。31.權(quán)利要求30的化合物，其中RS為未取代的呋喃-3-基或漆吩-2國(guó)基。32.權(quán)利要求29的化合物，其中115為異嗯唑-3-基或異噁唑-5-基。33.權(quán)利要求32的化合物，其中R5為在5-位具有取代基的異嚼唑-3-基。34.權(quán)利要求32的化合物，其中115為在3-位具有取代基的異噁唑-5-基。35.權(quán)利要求33或34的化合物，其中所述取代基選自Cb6烷基、C^烷氧基、d-6烷氧基烷基、Cw羥基烷基、羧基、氨基曱?；,.6烷基氨基曱?；?C,-6烷基)2氨基曱?；?、C,-6烷氧基羰基、C,—6雜芳烷基、C,-6芳烷基、C,-6雜環(huán)烷基和CL6碳環(huán)烷基。36.權(quán)利要求35的化合物，其中所述取代基選自曱基、乙基、異丙基和環(huán)丙基曱基。37.權(quán)利要求35的化合物，其中所述取代基選自C"6雜芳烷基和C,-6雜環(huán)烷基。38.權(quán)利要求37的化合物，其中所述取代基為1,2，4-三唑-5-基曱基。39.權(quán)利要求37的化合物，其中所述取代基為氮雜環(huán)丁烷-l-基甲基。40.權(quán)利要求37的化合物，其中所述取代基為^/N^^\,其中W為O、NR或CH2，R為H或C,-6烷基。41.權(quán)利要求40的化合物，其中W為O。42.權(quán)利要求37的化合物，其中所述取代基選自C,-6烷氧基和C"6坑氧基fe基。43.權(quán)利要求42的化合物，其中所述取代基選自曱氧基、乙氧基、甲氧基曱基和甲氧基乙基。44.權(quán)利要求37的化合物，其中所述取代基選自羧基、氨基曱?；,-6烷基氨基甲?；?、(CL6烷基)2氨基曱?；駽,，6烷氧基羰基。45.權(quán)利要求44的化合物，其中所述取代基為甲氧基羰基。46.—種化合物，所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>47.—種藥物組合物，所述ia合物包含權(quán)利要求卜46中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。48.權(quán)利要求47的藥物組合物，所述組合物可經(jīng)口服生物利用。49.一種治療炎癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求48的藥物組合物。50.—種抑制或減輕HIV感染的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求48的藥物組合物。51.—種治療神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求48的藥物組合物。52.—種治療肌肉萎縮病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求48的藥物組合物。53.—種治療癌癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求48的藥物組合物54.—種治療慢性傳染病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求48的藥物組合物。55.—種治療過(guò)度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求48的藥物組合物。56.—種治療肌肉廢用的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求35的藥物組合物。57.—種治療免疫相關(guān)性疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求48的藥物組合物。58.—種影響患者病毒基因表達(dá)水平的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求48的藥物組合物。59.—種改變生物體中蛋白酶體產(chǎn)生的各種抗原肽的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求48的藥物組合物。全文摘要含有三元雜環(huán)、基于肽的化合物能有效、選擇性抑制與蛋白酶體相關(guān)的N端親核(Ntn)水解酶的特異性活性。所述基于肽的化合物包括環(huán)氧化物或氮丙啶，并且在N端官能化。所述基于肽的化合物除了具有其它治療用途以外，還預(yù)期具有抗炎特性和細(xì)胞增殖抑制作用。因?yàn)槠渖锢寐是€，口服這些基于肽的蛋白酶體抑制劑成為可能。文檔編號(hào)A61K38/55GK101405294SQ200680050739公開(kāi)日2009年4月8日申請(qǐng)日期2006年11月9日優(yōu)先權(quán)日2005年11月9日發(fā)明者C·M·孫,G·J·萊迪,H·-J·周,K·D·申克申請(qǐng)人:普羅特奧里克斯公司