專利名稱：：三嗪衍生物在制備具有愈合或血管生成作用的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明特別涉及三溱衍生物或所述的其藥學(xué)上可接受的鹽在制備具有愈合(cicatrising)和/或血管生成(angiogenic)作用的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：不同類型組織的創(chuàng)傷或相關(guān)損傷的愈合一般取決于新的上皮、內(nèi)皮和結(jié)締組織的增殖。其因此包括一系列相互協(xié)調(diào)的細(xì)胞和分子事件。其可被伴隨某些長期疾病如靜脈功能不全、動脈炎、糖尿病以及甚至某些治療的代謝中斷所阻礙或改變。血管生成(由先前存在的血管網(wǎng)絡(luò)形成新血管)對于任何組織的生長而言都是必需的。它尤其于受損組織愈合期間發(fā)生在受損組織中。眾所周知的是，血管生成的^C壞與許多涉及血管形成失調(diào)的疾病的發(fā)生有關(guān)。許多文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示例如在糖尿病的情況下潰瘍的出現(xiàn)與血管生成抑制之間存在密切關(guān)系。此外，有充分證據(jù)證明構(gòu)成外周循環(huán)血管的內(nèi)皮細(xì)胞是由高血糖誘發(fā)的許多損傷靶標(biāo)之一(糖尿病性微血管病)。藥品市場目前提供了許多推薦用于創(chuàng)傷愈合的局部制劑。實際上，它們的作用源于構(gòu)成它們并賦予它們一定程度的愈合特性的各種產(chǎn)品的互補性。它們利用抗菌敷料保護創(chuàng)傷不受周圍介質(zhì)的影響。它們刺激血管形成的發(fā)生并調(diào)控表皮形成。這些局部用藥物形式主要由其中加入了酸(水楊酸、苯甲酸或蘋果酸)、無機物(氧化鋅或二氧化鈦)或卣化物(淀粉硤化物)的脂類混合物(羊毛脂、礦脂或甘油等)組成。某些制劑還含有膠原、纖維蛋白原、血清酶促蛋白水解物(氨基酸的補給物)或者作為替代選擇地維生素(維生素A)或激素(醋酸4-氯睪酮)。還存在香膏劑(pomade)(LaboratoiresSyntex的Madecasoltulgras)，其愈合作用來自所加入的由植物積雪草(CWife/to"wVm'cfl)的根提取得到的三種三萜的混合物(TCEA)。這些化合物通過刺激膠原和葡萄糖胺聚糖(glycosaminoglycans)的生物合成來發(fā)揮它們的特性。但是，這些提取物還會在患者中引起接觸性變態(tài)反應(yīng)。已知糖尿病的并發(fā)癥之一是出現(xiàn)皮膚疾病，如潰瘍(或者甚至是潰瘍性壞死型皮血管炎)或穿孔性皮炎，它們是用于治療糖尿病的常規(guī)藥物所無法控制或治療的。
發(fā)明內(nèi)容先前在FR2804113和WO01/55122中已經(jīng)描述了式(I)的三溱類的降血糖特性和源自式(I)的三溱類的制備物。出乎意料的是，申請人現(xiàn)已證明這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也具有愈合和/或血管生成作用。更具體地，本發(fā)明涉及以下通式(I)的衍生物在制備具有愈合和/或血管生成作用的藥物中的用途Rl、R2、R3和R4獨立地選自以下基團-H，-(<:1《20)烷基，其任選被卣素、((:1-€5)烷基、((:1-€5)烷氧基或(€3-€8)環(huán)烷基取代，-(€2《20)鏈烯基，其任選被卣素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，其中:-(C2-C20)炔基，其任選被鹵素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，畫(C3-C8)環(huán)烷基，其任選被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-雜(C3-C8)環(huán)烷基，其具有一個或多個選自n、O和s的雜原子并且任選被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代(thio)、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C6-C14)芳基，其任選被tt、羥基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷疏基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-((:1-<:13)雜芳基，其具有一個或多個選自n、o和s的雜原子并且任選被氨基、羥基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)辨基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，Rl與R2以及R3與R4分別可與氮原子一起形成n-元環(huán)(n為3至8)，該環(huán)任選含有一個或多個選自n、O和s的雜原子，并且可以被一個或多個以下基團取代氨基、羥基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(Cl-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、、羧甲基或羧乙基，R5和R6獨立地選自以下基團-H,-(C1-C20)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C2-C20)鏈烯基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C")芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，畫(C2-C20)炔基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，-(C3-C8)環(huán)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代、囟素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，-雜(C3-C8)環(huán)烷基，其具有一個或多個選自n、O和s的雜原子并且任選被氨基、羥基、硫代、囟素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，-(C6-C14)芳基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，-((:1-<:13)雜芳基，其具有一個或多個選自n、o和s的雜原子并且任選被氨基、羥基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，-R5和R6可與它們所連接的碳原子一起形成m-元環(huán)(m為3至8)，該環(huán)任選含有一個或多個選自n、O和s的雜原子，并且可以被氨基、羥基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟曱基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，或者可與所述碳原子一起形成C10-C30多環(huán)殘基，其任選被氨基、羥基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟曱基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，R5和R6—起還可表示基團-O或-S，雜環(huán)烷基或雜芳基的氮原子可被(Cl-C5)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基或(C1-C6)?；〈?，和其外消旋形式、互變異構(gòu)體、對映體、非對映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體以及它們的混合物，和其藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語"由R5和R6形成的m-元環(huán)，，特別是指飽和環(huán)，如環(huán)己基、哌"定基或四氫吡喃基。術(shù)語"由R5和R6形成的多環(huán)基團"是指任選被取代的基于碳的多環(huán)基團，特別是甾體殘基。式(I)化合物的一個特定的組是其中R5是氫的那些。式(I)化合物的另一個特定的組是其中基團定義如下的那些R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成m-元環(huán)(m為3至8),該環(huán)任選含有一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且可以被一個或多個以下基團取代(Cl-C5)烷基、氨基、羥基、(Cl-C5)烷基氨基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基，或者與所述碳原子一起形成C10-C30多環(huán)殘基，其任選被氨基、羥基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(C1國C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。式(I)化合物的另一個特定的組是其中R5和R6獨立地選自以下基團的那些-(C1-C20)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。優(yōu)選地，Rl、R2、R3和R4獨立地選自H和(C1-C20)烷基，其任選被鹵素、(Cl-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)環(huán)烷基取代；更優(yōu)選地，R1=R2=H且R3-R4-(C1-C20)烷基，其任選被卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基取代，或反之亦然。優(yōu)選地，R5和R6獨立地選自H和(C1-C20)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代；更優(yōu)選地，R5=H且R6氣C1-C20)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟曱基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，或反之亦然。式(I)化合物的一個更特定的組是其中Rl和R2是甲基且R3和R4表示氫的那些。尤其可提及的式(I)化合物包括<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>并且更優(yōu)選實施例18的化合物。根據(jù)又一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明更特別涉及選自以下的化合物的用途2-氨基-3，6-二氫-4-二曱基氨基-6-曱基-l，3，5-三嗪鹽酸鹽；(+)-2-氨基-3，6-二氫-4-二曱基氨基-6-曱基-l，3，5-三嗪鹽酸鹽；(-)-2-氨基-3，6-二氫-4-二曱基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽。上文所定義的含有具有足夠堿性的官能團的本發(fā)明的式(I)化合物可以包括相應(yīng)的有機酸或無機酸的藥學(xué)上可接受的鹽或這二者的鹽。對于本發(fā)明的目的而言，術(shù)語"相應(yīng)的有機酸或無機酸的藥學(xué)上可接受的鹽"指由任何無毒的藥學(xué)上可接受的有機酸或無機酸制備的任何鹽。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、碳酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、扁桃酸、蘋果酸、馬來酸、曱磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸和對甲苯磺酸。有利的是使用鹽酸。本發(fā)明還涉及用于分離外消旋物的式(I)化合物的手性鹽。例如，使用以下手性酸(+)-D-二-0-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O，O，-對甲苯甲?；?L-酒石酸、(十)-D-二-O，O，-對甲苯甲?；?L-酒石酸、(R)-(+)-蘋果酸、(S)-(-)-蘋果酸、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、R-(-)-l，l'-聯(lián)萘-2，2'-二基氫磷酸(i-(-)-l,l，-binaphthalen-2，2，-diylhydrogen叩hosphonicacid)、(+)-樟腦酸、(-)-樟腦酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(+)-2-苯基丙酸、D-(-)-扁挑酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸或其兩種或更多種的混合物。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以含有不對稱中心。這些不對稱中心可以獨立地為R或S構(gòu)型。本領(lǐng)域^^支術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚，根據(jù)本發(fā)明使用的某些化合物還可以表現(xiàn)出幾何異構(gòu)現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括以上式(I)化合物的單獨的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物。這種類型的異構(gòu)體可通過應(yīng)用或改變已知方法例如色譜技術(shù)或重結(jié)晶技術(shù)從混合物中分離出來，或者它們可由其中間體的適合異構(gòu)體來分別制備。對于本文的目的而言，應(yīng)當(dāng)理解的是在提及給定基團時包括互變異構(gòu)形式，例如硫代/巰基或氧代/羥基。本發(fā)明化合物的對映體及其分離方法尤其是在專利申請wo2004/089917中有描述，將其內(nèi)容引入本文作為參考。本申請還涉及所述化合物的多晶型物，如根據(jù)專利申請WO2004/089917所獲得的多晶型物，例如鹽(+)-2-氨基-3，6-二氫-4-二甲基氨基-6-曱基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽的Al多晶型物。本發(fā)明還涉及所述化合物的其它多晶型物，例如鹽(+)-2-氨基-3，6-二氫-4-二曱基氨基-6-甲基-1，3，5-三喚鹽酸鹽的Hl多晶型物，其可如下制備在室溫下將約3g實施例18的Al形式溶解于50ml1mol/1HC1中。在敞口的燒杯中于室溫下將獲得的澄清溶液》文置蒸發(fā)，直到固體殘余物結(jié)晶。通過以下方法進(jìn)行表征■FT-IR光譜-BriikerVector22-光鐠分辨率2cm"-掃描32次-KBR片(類似于方法AAA21505)-為了評價IR譜帶的強度，在4000-400cm"的光譜范圍內(nèi)通過向量化將IR光鐠歸一化為吸收光語。進(jìn)行預(yù)先調(diào)整-s:A>0.05-m:0.01<A<0.05-w:A<0.01。-FT-拉曼光譜-BriikerRFS-100-激發(fā)1064腿-光譜分辨率1cm"-1000mW-掃描1000次-聚焦-鋁蚶堝(類似于方法RAAA21505)-為了評價拉曼譜帶的強度，在3600-200cm"的光譜范圍內(nèi)通過向量化將拉曼光譜歸一化。進(jìn)行預(yù)先調(diào)整-s:A>0.05-m:0.01<A<0.05-w:A<0.01■粉末X射線衍射(XRD)衍射儀D5000(BrtikerAXS),輻射CuKal，1.5406A(U=30kV，A=40mA)■透射模式■位置敏感檢測器■主單色器(primarymonochromator)■^^.^適3-65。2①■尋辨0.05。2①<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>FT-IR雖,(cm二)3384+/-1.5(m)-3199+、-1.5(m)-3163之-1.5(m)，3107+、-1.5(m)，2993+/-1.5(m)-2983+/,1.5(m)，1652+、-1.5(s)-1606+/-1.5(s)，1576+/-1,5(s)-1557+/,1.5(s)，1505+/-1.5(s)，1449+/-1.5(m)，1427+/,1.5(m)-1405+/-1.5(3)，1383之-1.5(m)，1348+/-1.5(m)-1306+/-1.5(m)-1263+/-1.5(w)-1235+/,1.5(w)，1185之-1,5《w)，1096之-1.5《w)，1068+/-1.5《w)，980+/-1.5(w)-946+、-1.5(w)，868+/-1.5(w)，761+/-1.5(w)，687+/,1.5(m)，655+/-1.5(m)，558之-1.5(w)-521之-1.5(w)，478+/-1.5(w)FT-拉曼譜帶(CM-1):3217+/-1.5(w)，2994+/-1.5(m)-2983+/-1.5(m)-2936+、-1.5(s)，2883+/-1,5(m)-1645+/-1.5(w)，1602+/-1.5(m)-1554+/-1.5(m)，1453+/-1.5(m)，1428+/-1.5(m)-1349之-1-5(w)，130+/-1.5(w)，979+/-1.5(m)，866+/-1.5(w)，761+、-1.5(w)，686+/-1.5(s)-583+/,1.5(m)，555+、-1.5(s)，525+/-1.5(m)，479之-1.5(3)-410+/-1.5(3)，401+/-1.5(m)-307之-1.5(3)HI形式<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>FT-IR譜母(cm-2)3386+/-1.5(m)-3080+/-3(m)-1706+/-1.5(s)-1691+/-1.5(s)，1634+/-1.5(m)，1513+/-1.5(m)，1445+/-1.5(w)，1241+/-1.5(w)-1079+/-1.5(w)，989之-1.5(w)-940之-1.5(w)-861+、-1.5(w)-823+/-1.5(w>,675之-1.5(w)，§之-1.5(w)，573+/-1.5(w)，549+/-1.5(w)，527+/-1.5(w)以上式(I)化合物還包括這些化合物的前藥。術(shù)語前藥指當(dāng)施用于患者時在活體中通過化學(xué)和、或生物學(xué)轉(zhuǎn)化成為式(I)化合物的化合物。在本說明書中，除非另外說明，否則所使用的術(shù)語具有以下的含義術(shù)語(C1-C20)烷基指含有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在C1-C20烷基中尤其可提及的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基，但不限于這些；-術(shù)語"(C1-C20)鏈烯基"指含有一個或多個雙鍵形式的不飽和度的直鏈或支鏈烴基。作為含有1至20個碳原子的鏈烯基，可提及的是乙烯基、丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基和戊-4-烯基，但不限于這些；-術(shù)語"(C1-C20)炔基"指含有一個或多個巻鍵形式的不飽和度的直鏈或支鏈烴基。作為含有1至20個碳原子的炔基，可提及的是乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基和戊-4-炔基，但不限于這些；-術(shù)語"烷氧基"指術(shù)語"烷基-氧基"；-術(shù)語"卣素"指氟、氯或溴，但不限于這些；-術(shù)語"(C6-C14)芳基"指含有6至14個碳原子、至少一個環(huán)具有共軛7T電子系統(tǒng)的芳族基團，包括聯(lián)芳基，其可任選被取代。可特別提及的是聯(lián)笨基、苯基、蔡基、蒽基和菲基；-術(shù)語"雜(C6-C14)芳基"指含有l(wèi)-4個雜原子、其它原子為碳原子的6-14元的芳族雜環(huán)。在雜原子中，可特別提及的是氧、硫和氮。在雜芳基中，可更特別提及的是呋喃基、噻吩基、吡淀基、吡咯基、嘧咬基、吡溱基、噁唑基、噁二唑基、異噴、唑基、喹啉基和噻唑基；-術(shù)語"(C3-C8)環(huán)烷基"指飽和的烴基環(huán)，包括含有3至8個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)和多環(huán)基團?？商峒暗氖黔h(huán)丙基和環(huán)丁基，但不限于這些；-術(shù)語"(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基"指相應(yīng)的-烷基芳基。可特別提及的是千基和苯乙基。本發(fā)明的藥物可以是用于局部使用的形式，有利地是油、乳膏劑、奶油凍(mousse)、搽劑、洗劑、香膏劑、液體、凝膠、乳狀物(milk)、粉末或噴霧劑的形式。這些形式可包含由中性羥丙基纖維素凝膠或由羧甲基纖維素鈉形成的荷電凝膠組成的單相載體。也可制備乳膏劑，其是一種包括分散在親脂相中的親水相的兩相載體的形式。有利地，所述藥物含有0.02%至2%重量的式(1)三溱^(汙生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及適當(dāng)?shù)馁x形劑。這些賦形劑可選自對這些活性成分顯示出良好相容性的化合物。它們是例如天然聚合物類型的水溶性聚合物如多糖(黃原膠、槐豆膠、果膠等)或多肽、纖維素衍生物如甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，或者作為選擇性，是合成聚合物、泊洛沙姆、卡波姆、PVA或PVP。最后，向這些藥物中加入各種賦形劑在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)，所述賦形劑是共溶劑類賦形劑例如乙醇、甘油、苯甲醇、潤濕劑(甘油)、擴散助劑(Transcutol，尿素)或抗菌防腐劑(單獨的或相互組合的0.15%的對羥基苯甲酸甲酯、丁酯或丙酯)。在本發(fā)明一個特定的實施方案中，三"秦衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種其它活性成分組合使用。該活性成分可以是例如使得同時或與基礎(chǔ)感染治療相組合能加速損傷和受感染組織愈合的類型，例如抗菌劑、抗真菌劑或抗病毒劑。該活性成分還可由其它用于改善愈合的物質(zhì)如上皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子等組成。本發(fā)明還涉及用于局部使用的愈合藥物組合物和/或具有血管生成作用的藥物組合物，其包含位于適當(dāng)載體中的作為活性成分的治療有效量的通式(I)的三喚衍生物或其藥學(xué)上接受的鹽，有利地是(+)-2-氨基-3，6-二氫-4-二曱基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽。所述載體可以是以上所述的賦形劑。有利地，組合物含有0.02%至2%重量的三溱衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。有利地，本發(fā)明的組合物是用于局部使用的藥物形式。有利地是諸如香膏劑、液體、凝膠、乳狀物、粉末、噴霧劑、油、乳膏劑、奶油凍、搽劑或洗劑等類型。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物含有至少一種如前所討論的其它活性成分。因此，通式(I)的三漆衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽、特別是(+)-2-氨基-3，6-二氫-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嚷鹽酸鹽可改善任何類型的創(chuàng)傷或損傷的愈合，所述創(chuàng)傷或損傷包括手術(shù)切口、熱或化學(xué)灼傷或者由輻射引起的灼傷、擦傷、裂傷、截肢、局部缺血性或褥瘡性潰瘍、口腔、胃或腸的損傷或潰瘍或者角膜損傷，特別是由對體弱或老年個體進(jìn)行手術(shù)引起的、由放療或化療或糖尿病引起的那些。對于在皮膚血液循環(huán)不足的患者中觀察到的所有皮膚病(紅斑損傷(erythemallesions)或多血管狀態(tài))和在糖尿病患者中觀察到的所有創(chuàng)傷而言也是如此。本發(fā)明的藥物組合物和藥物甚至對治療例如血栓形成后組織壞死也是有益的。根據(jù)創(chuàng)傷的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及個體的年齡和體重，藥物制劑的應(yīng)用頻率可在寬范圍(一天一次至數(shù)次)內(nèi)變化。以下給出了本發(fā)明的組合物的實例進(jìn)行非限制性說明。實施例所給出的量以重量為J^出。制劑實施例1:100克凝膠的單位配方(+)-2-氨基-3，6-二氫-4-二甲基氨基-6-曱基-l，3，5-三嗪鹽酸鹽2克NaOH片狀物0.01克羥乙基纖維素(Natrosol250HX):2克磷酸二氫鉀0.65克純化水適量至100克制劑實施例2:150克乳劑的單位配方(+)-2-氨基-3，6-二氫-4-二甲基氨基-6-甲基-l，3，5-三嗪鹽酸鹽1克33%Hydrocerine香膏劑(H/L)(分散在親脂相中的親K相)。(Roc⑧的脂肪賦形劑，含有礦脂、液體石蠟、甘油三酯、聚氧乙烯醚和地蠟)98.80克對羥基苯曱酸甲酯0.2克純化水適量至150克生物學(xué)結(jié)果使用糖尿病大鼠(STZ)，在預(yù)先確定的組的大鼠背部測定損傷的誘發(fā)并對其進(jìn)行定量。使用用紋身染料著色的基質(zhì)將動物麻醉。在背部中間制造一個1.5x1.5cm的切口，深至包括脂膜肌。在損傷時和每三天直到切口閉合的時間點使用數(shù)碼相機對帶有大小標(biāo)記物(sizemarker)的損傷進(jìn)行分析。在以不同濃度局部應(yīng)用后和治療數(shù)天后對鹽(+)-2-氨基-3，6-二氫-4-二曱基氨基-6-曱基-1，3，5-三"秦鹽酸鹽進(jìn)行了研究。權(quán)利要求1.以下通式(I)的三嗪衍生物在制備具有愈合和/或血管生成作用的藥物中的用途其中R1、R2、R3和R4獨立地選自以下基團-H，-(C1-C20)烷基，其任選被鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)環(huán)烷基取代，-(C2-C20)鏈烯基，其任選被鹵素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-(C2-C20)炔基，其任選被鹵素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-(C3-C8)環(huán)烷基，其任選被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-雜(C3-C8)環(huán)烷基，其具有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且任選被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代(thio)、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C6-C14)芳基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C1-C13)雜芳基，其具有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，R1與R2以及R3與R4分別可與氮原子一起形成n-元環(huán)(n為3至8)，該環(huán)任選含有一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且可以被一個或多個以下基團取代氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基，R5和R6獨立地選自以下基團-H，-(C1-C20)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C2-C20)鏈烯基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C2-C20)炔基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C3-C8)環(huán)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-雜(C3-C8)環(huán)烷基，其具有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C6-C14)芳基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C1-C13)雜芳基，其具有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-R5和R6可與它們所連接的碳原子一起形成m-元環(huán)(m為3至8)，該環(huán)任選含有一個或多個選自N、O和S的雜原子，并且可以被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，或者可與所述碳原子一起形成C10-C30多環(huán)殘基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，R5和R6一起還可表示基團＝O或＝S，雜環(huán)烷基或雜芳基的氮原子可被(C1-C5)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基或(C1-C6)酰基取代，和其外消旋形式、互變異構(gòu)體、對映體、非對映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體和多晶型物以及它們的混合物，和其藥學(xué)上可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中R5為氫。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物的用途，其中R5和R6獨立地選自H和(C1-C20)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代。4.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中Rl、R2、R3和R4獨立地選自H和(C1-C20)烷基，其任選被卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基或(C3-C8)環(huán)烷基取代。5.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中R5和R6獨立地選自H和(C1-C20)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代、卣素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟曱基、羧基、羧曱基或羧乙基取代。6.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的式(I)化合物的用途，其中Rl和R2是曱基并且R3和R4表示氫。7.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的用途，用于制備對糖尿病患者的創(chuàng)傷具有愈合作用的藥物。8.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的用途，其特征在于式(I)化合物是2-氨基-3，6-二氫-4-二甲基氨基-6-甲基-l，3，5-三嗪。9.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的用途，其特征在于式(I)化合物是(-)-2-氨基-3，6-二氫-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪。10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用途,其特征在于所用的式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氫-4-二甲基氨基-6-甲基-l,3，5-三嗪。11.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中式(I)化合物是鹽酸鹽的形式。12.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的用途，其特征在于所述藥物是用于局部使用的藥物形式。13.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的用途，其特征在于所述藥物含有0.02%至2%重量的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及適合的賦形劑。14.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的用途，其特征在于式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種其它抗生素、抗真菌活性成分或抗病毒活性成分組合使用。15.用于局部使用的愈合或血管生成藥物組合物，其包含在適合的載體中的作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1至11中任一項中所定義的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于其含有一種或多種其它活性成分。17.根據(jù);^又利要求15或16所述的組合物，其特征在于其含有0.02%至2%重量的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及三嗪衍生物作為愈合劑或血管生成劑的用途，其中所述的三嗪是式(I)的分子。文檔編號A61K47/02GK101355931SQ200680050807公開日2009年1月28日申請日期2006年12月18日優(yōu)先權(quán)日2006年1月13日發(fā)明者D·克拉沃,G·穆瓦內(nèi)申請人:默克專利有限公司