專利名稱：：對(duì)癌癥病人給藥mTOR抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明關(guān)于對(duì)需要的病人特別是癌癥病人給藥mTOR抑制劑。
背景技術(shù)：
：目前一些mTOR抑制劑正作為單一藥物或作為各種癌癥治療的組合藥物進(jìn)行評(píng)估。那些mTOR抑制劑包括雷帕霉素類似物，AP23573(阿瑞雅德制藥7>司，ARIADPharmaceuticals,Inc.)，依維莫司(everolimus，諾華，Novartis)和馱瑞塞爾(temsirolimu，惠氏，Wyeth)等。其他的mTOR抑制劑，其中包括西羅莫司(sirolimus，雷帕霉素)，和其他的類似物ABT-578和biolimus。但是AP23573、依維莫司和馱瑞塞爾在人體研究中均產(chǎn)生陽(yáng)性結(jié)果，口腔潰瘍作為劑量限制性毒性被注意到。以前在某些情況下將口腔潰瘍被簡(jiǎn)單地歸類為粘膜炎。關(guān)于粘膜炎的病理學(xué)綜述,可參見StephenT.Sonis,NatureReviews|Cancervol.4，277-284(2004年4月)。也可以參考Rubenstein等，Mucositis:PerspectivesandClinicalPracticeGuidelinesSupplementtoCancervol.100,No.9,pp.2026-2046(2004年5月1日)。但是實(shí)際上，這些口腔潰瘍同典型的粘膜炎有著顯著的區(qū)別，其要經(jīng)常伴隨著放射治療以及其他癌癥治療例如細(xì)胞毒性的化療。雖然如此，對(duì)于使用新的mTOR抑制劑，口腔潰瘍能減弱并能構(gòu)成劑量限制性毒性，其嚴(yán)重程度足以讓病人和護(hù)理者考慮，并在一些情況下嚴(yán)重到需要執(zhí)行，中止或減少mTOR抑制劑的劑量，即使這樣作可能會(huì)影響mTOR抑制劑的治療效果。本發(fā)明提供了一種新的mTOR抑制劑給藥方式，特別是對(duì)于癌癥患者。發(fā)明概述新藥的研制在可能的情況下涉及到使用的常規(guī)制劑、遞送和給藥方法學(xué)以達(dá)到最簡(jiǎn)單、最方便和有效的產(chǎn)品形式和給藥方案。對(duì)于新藥產(chǎn)品和最佳的病人依從性來(lái)說(shuō)，滿足商業(yè)目的是重要的。通常提供藥物的有效的、具有生物可用性形式的丸劑、片劑、膠嚢或其他口服劑型是特別關(guān)注的。mTOR抑制劑是最近擴(kuò)展的治療各種癌癥和其他疾病的藥物。這其中包括前面講到的雷帕霉素(西羅莫司)AP23573,CCI779(馱瑞塞爾)，RAD001(依維莫司)，以及其他的。這些藥物典型地作為片劑或靜脈輸液以不同劑量和不同給藥方案給藥。然而，已發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的簡(jiǎn)單給藥方案對(duì)于mTOR抑制劑來(lái)說(shuō)還不是最佳的。更具體地，mTOR抑制劑的日給藥(例如口服，典型地用于治療癌癥)治療劑量，在一些如此治療的病人中伴隨口腔潰瘍的發(fā)展，在一些病人中伴隨更嚴(yán)重的口腔潰疬的發(fā)展。但是，減少每日給藥劑量或降低給藥方案中的用藥頻率有降低mTOR抑制療法效果的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，連續(xù)的(如一周接一周)每周4天或5天的用藥，例如QDx4或QDx5劑量法，能在有效性、風(fēng)險(xiǎn)和口腔潰瘍嚴(yán)重程度之間得到一個(gè)有效的折中效果。這允許使用更大劑量的mTOR抑制劑和具有比以前每周7日用藥更好的藥物積累效應(yīng)，而不會(huì)過(guò)度加重口腔潰瘍，特別是患更嚴(yán)重口腔潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。QDx4或QDx5劑量法意味著mTOR抑制劑被連續(xù)4或5天對(duì)病人使用，每天用l個(gè)或更多劑量，在接下來(lái)的3或2天中，不再用mTOR抑制劑治療。藥物每天可能被分為1份或多份，如每日兩次("bid")的用藥。給藥方法應(yīng)以周為單位保持用藥的連續(xù)性，如至少兩周，通常多于兩周，連續(xù)數(shù)周(而不能有間斷的一周不使用mTQR抑制劑)。mTOR抑制劑可以是任何mTOR抑制劑，盡管AP23573，馱瑞塞爾和依維莫司是特別關(guān)注的。典型的每日藥物劑量為2mg到80mg，如5-60mg，或10-50mg，或10-40mg，或10-30mg。藥物以例如片劑或膠嚢形式的口服給藥是特別關(guān)注的。本發(fā)明的QDx4或QDx5用藥方法可還補(bǔ)充有以口服或非胃腸道給藥的2-300mg負(fù)荷劑量(loadingdose)的mTOR抑制劑，其給藥是間斷的，如每周一次，或每?jī)芍芤淮位蛎咳芤淮?。?fù)荷劑量的mTOR抑制劑通?？梢允桥c在其他日期給藥的mTOR抑制劑相同的mTOR抑制劑，但也可以是不同的mTOR抑制劑。劑量是正常日劑量的兩倍或三倍的負(fù)荷劑量是尤其關(guān)注的，在QDx4或QDx5循環(huán)的首日給藥該負(fù)荷劑量。例如，對(duì)于四天(QDx4)或五天(QDx5)每天mTOR抑制劑的用藥量為20mg的療法中，例如，在每周的第一天或每?jī)芍艿牡谝惶旎蛎咳艿牡谝惶?，可給藥的mTOR抑制劑的負(fù)荷劑量可選為20或40mg。該mTOR抑制劑可以是AP23573、依維莫司、雷帕霉素或其他的mTOR抑制劑。負(fù)荷劑量可以是通過(guò)口服或非胃腸道方法例如靜脈輸液給藥，當(dāng)組合治療的情況下，也可以與組合的其他抗癌藥物的給藥協(xié)調(diào)進(jìn)行。mTOR抑制劑可以作為單一療法進(jìn)行給藥，或與治療癌癥或緩解癌癥癥狀的一種或多種其他藥物或者與給予病人的任何其他藥物協(xié)調(diào)給藥。當(dāng)mTOR抑制劑被作為組合療法中的部分時(shí)，在預(yù)期的治療期中，給藥組合中的每種組分的劑量。組合中的每種組分可以同時(shí)給藥，可以以含有兩種組分的單一劑型的形式，也可以是分開的劑量單位；組合中的組分也可以在治療期的不同時(shí)間給藥，或是將一種組分作為其他組分的預(yù)治療藥物給藥。發(fā)明詳述mTOR抑制劑可以按照對(duì)于其藥物分類已知的任何藥學(xué)上可接受途徑進(jìn)行給藥。非胃腸道給藥以及特別是口服藥是當(dāng)前尤其關(guān)注的。當(dāng)前最關(guān)注的mTOR抑制劑是43位上的羥基被代替的雷帕霉素類似物，尤其是對(duì)于治療癌癥的當(dāng)前臨床發(fā)展的那些類似物，諸如AP23573、依維莫司和馱瑞塞爾。這些以及其他的mTOR抑制劑要在下文中進(jìn)行比較詳細(xì)的討論。如果mTOR抑制劑的記載的活性具有廣鐠的抗各種癌癥的作用，其中記載的mTOR抑制劑治療應(yīng)該顯示出有利于對(duì)相當(dāng)寬范圍的癌癥的治療。這些疾病包括前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卵巢癌、頸癌、頭頸癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、腎癌、腦癌、直腸結(jié)腸癌和膀胱癌，以及各種各種肉瘤(包括各種骨和軟組織肉瘤V黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、CLL和CML,包括惡化、復(fù)發(fā)、對(duì)一種或多種其他治療頑固和/或轉(zhuǎn)移性的情況。此外，下文中描述的其他藥物可以與本發(fā)明的mTOR抑制劑組合給藥。本發(fā)明公開的療法構(gòu)成了治療各種癌癥或其他疾病的新方法，其目的是提供人們希望的臨床受益的治療窗而不發(fā)生人們難以接受水平的副作用。正如在文中使用的，術(shù)語(yǔ)"治療"是指在病人癌癥發(fā)病或疑似癌癥發(fā)病后給藥mTOR抑制劑和第二藥物。"治療，，包括"緩解"，指減少癌癥涉及的癥狀或其他病態(tài)作用以及與癌癥治療相關(guān)的副作用的出現(xiàn)頻率或再次出現(xiàn)，或降低嚴(yán)重程度，或減輕癥狀。"治療"還包括"控制(manageing)"，是指減輕具體疾病的嚴(yán)重程度或病人的病癥或延緩其再次發(fā)生，例如，延長(zhǎng)病人所患疾病的緩解期。文中術(shù)語(yǔ)"有效量，，或"有效劑量"指能夠引起組織或病人預(yù)期的生物或臨床反應(yīng)的某種物質(zhì)的量或劑量。例如，預(yù)期的反應(yīng)可以包括下面的一種或多種情況延緩或預(yù)防疾病或病癥發(fā)生；減慢或阻止疾病的病癥或癥狀的發(fā)展、惡化或變得更壞；改善疾病的癥狀的情況；治愈疾病，例如與癌癥相關(guān)疾病，病癥或癥狀或抗癌治療的副作用。本文中使用的方法或步驟的所有組合能夠以任何順序進(jìn)行，除非在作為步驟組合參考的上下文中有另外的特別情況或清楚相反的暗示。除特殊說(shuō)明外，本文中所有的百分?jǐn)?shù)、份和比率都是基于總組合物的重量。所有列出的這些成分的重量都是每種組分自身的重量，不包括商業(yè)上獲得的材料中可能包括的溶劑或副產(chǎn)物，除非有相反說(shuō)明。本發(fā)明的組合物和方法可以包括本文中描述的、或者本文中描述的適用于通常類型的組合物和方法的其他的或任選的成分、組分、或限定。1.雷帕霉素類似物-mTOR抑制劑雷帕霉素是20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)。雷帕霉素是一種有效的免疫抑制劑，在臨床上用于防止由于器官移植引起的免疫排斥反應(yīng)。已經(jīng)有報(bào)道認(rèn)為其有廣泛的藥理學(xué)活性，使得其和其衍生物用于治療和防止器官移植排斥反應(yīng)以及自身免疫疾病、真菌感染、多發(fā)性硬化癥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身性紅斑狼瘡[例如見美國(guó)專利第.5,078,999號(hào)]，肺炎[美國(guó)專利第5,080、899號(hào)1,胰島素依賴型糖尿病[美國(guó)專利第5,321,009號(hào)1,皮膚病，例如牛皮癬[美國(guó)專利第5'286,730號(hào)1，腸疾病[美國(guó)專利第5,286,73l號(hào)l,血管損傷后的平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜增厚[美國(guó)專利第5,288,71l和5,516，781號(hào)1,成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤[歐洲專利申請(qǐng)第525,960Al號(hào)]，眼部炎癥「美國(guó)專利第.5J87,589號(hào)1，惡性腫瘤[美國(guó)專利第5'206,018號(hào)1，心臟炎性疾病f美國(guó)專利第5，496,832號(hào)l，以及貧血[美國(guó)專利第5，56U38號(hào)1。用于抗癌是特別關(guān)注的。例如見美國(guó)專利申請(qǐng)2001/0010920。6大量的雷帕霉素衍生物，包括AP23573(阿瑞雅德，ARIAD)，CCI779(馱瑞塞爾，Wyeth)和RADOOl(依維莫司，諾華)，在人類的抗癌研究中已經(jīng)取得了一些有希望的結(jié)果。另外，雷帕霉素和依維莫司被用作接受器官移植者的免疫抑制劑。雷帕霉素和大量的C~43修飾的雷帕霉素類似物，其中包括正在被使用的AP"573,Biolimus和ABT-578(雅培，Abbott),進(jìn)行用于藥物溶出支架方面的評(píng)估和研究。因?yàn)榇嬖诓恢挂环N人們認(rèn)可的雷帕霉素及其相關(guān)衍生物的位置編號(hào)，所以本文對(duì)編號(hào)進(jìn)行描述如下為了用于參考，大量化合物的R基團(tuán)列在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>這些是有效的mTOR抑制劑化合物的非限制性例子。病人使用它們會(huì)導(dǎo)AP23573的其他信息，參見美國(guó)專利第7,091,213號(hào)。關(guān)于馱瑞塞爾(CCI779)的最新參考信息，參見WO2004/026280,WO2005/011688,WO2005/070393,WO2006/086172和WO2006/089312。關(guān)于依維莫司，參見美國(guó)專利第6,384,046，WO2002/066019，US6,197,781，US6,004,973和其中引用的參考文獻(xiàn)。對(duì)于關(guān)注的其他的mTOR抑制劑，包括雷帕霉素的42位脫曱氧基衍生物以及它的類似物，例如在WO2006/095185(其中該化合物基于它們編碼系統(tǒng)記作"39位脫曱氧基"化合物)中公開的。在本發(fā)明中尤其關(guān)注雷帕霉素衍生物。2.mTOR的制劑對(duì)于雷帕霉素及大量雷帕霉素類似物已知有各種口服和非胃腸給藥劑型。其中一些目前正用于各種治療方法，單一療法或其他療法。在本文中公開的mTOR抑制劑療法實(shí)踐中，也可以類似地使用相同的劑型。固體劑型經(jīng)常優(yōu)選用于口服給藥，其包括其他常規(guī)混合物，固體分?jǐn)滙w和納米顆粒，典型的為片劑、膠嚢、膠嚢形片劑、軟膠嚢(gelcap)或其他固體或部分固體形式。這些劑型可任選地含有腸溶包衣。這些口服劑型的大量材料和方法是眾所周知的。使用常規(guī)材料和方法的制劑mTOR抑制劑的典型例子可以參見美國(guó)專利申請(qǐng)US2004/0077677和出版的國(guó)際專利申請(qǐng)WO04026280(CCI畫779)。也參見美國(guó)專利US6197781，US6589536,US6555132，US5985321,US6565859和US5932243。除了前述非限制性制劑技術(shù)實(shí)例之外，大量的其他方法和材料對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯比如雷帕霉素和其衍生物領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)也是熟知的。關(guān)于適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)的其他背景和實(shí)例可參考例如WO03/064383。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，mTOR抑制劑以口服劑型提供，比如片劑。對(duì)于AP23573,例如該藥物可通過(guò)濕式造粒法制備。該片劑可含有一種或多種纖維素聚合物和一種或多種抗氧化劑、螯合劑、填充劑、粘合劑、表面活性劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、以及pH調(diào)節(jié)劑等。濕式造粒法操作可在水性或醇性溶液中進(jìn)行，例如，乙醇溶劑系統(tǒng)。其他適合的醇包括曱醇、異丙醇等。溶劑可以是溶劑混合物，如醇溶劑和水。優(yōu)選的是，該組合物中包含1-45%,2-35%,5-25%,或8-15%重量百分比的AP23573;1-50%，1-35%,1-15%,或2-15%重量百分比的纖維素聚合物和0.01%-3%，0.05%-1%或0.05%-0.5%重量百分比的抗氧化劑。然而，不同的實(shí)施方式可含有更多或更少的這些組分?？山邮艿目寡趸瘎┌ǖ幌抻?，檸檬酸，d,l-a-維生素E，BHA,BHT,硫代甘油，抗壞血酸，沒(méi)食子酸丙酯。期望本發(fā)明制劑中的抗氧化劑以0.001%-3%(wt/wt)的濃度使用。螯合劑以及其他能和金屬離子結(jié)合的材料，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)和它的鹽，能夠增強(qiáng)AP23573的穩(wěn)定性。典型的纖維素聚合物包括但不限于羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥丙基曱基纖維素酞酸酯，甲基纖維素(MC)，羥乙基纖維素和羥丙基纖維素(HPC)?？山邮艿膒H調(diào)節(jié)劑包括但不限于，檸檬酸，檸檬酸鈉，稀鹽酸和其他能將含有AP23573的溶液的pH緩沖到大約在4-6之間的溫和的酸或堿。如果在組合物中存在，pH調(diào)節(jié)劑的量通常至多1%。表面活性劑可以在制劑中存在，包括聚山梨酯80，月桂基石克酸鈉，十二烷基石克酸鈉，膽汁酸鹽(?；悄懰猁}，甘氨膽酸鹽，膽酸鹽，脫氧膽酸鹽等)，其可以與卵磷脂組合。或者是，乙氧基化植物油，比如聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)，維生素E生育酚丙二醇丁二酸酉旨(維生素ETGPS),聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，以及泊洛沙姆。如果在組合物中存在，表面活性劑通常的量至多20%，例如占1-15%重量。粘合劑，填充劑以及崩解劑諸如蔗糖，乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，硬脂酸鎂，阿拉伯膠，膽固醇，西黃蓍膠，硬脂酸，明膠，酪蛋白，卵磷脂(磷脂類)，羧曱基纖維素鈣，羧曱基纖維素鈉，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙纖維素，羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯，非結(jié)晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，十八醇十六醇混合物，十六醇，十六烷基酯蠟，葡聚糖，糊精，環(huán)糊精，乳糖，葡萄糖，單油酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，棕櫚酰硬脂酸甘油酯，聚氧化乙烯烷基醚，聚乙二醇，聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，聚氧化乙烯硬脂酸酯和聚乙烯醇等也可混入制劑。本發(fā)明中給出的任何劑型中每類組分可包含多種成分。例如，包含抗氧化劑的制劑中，可含有一種或多種抗氧化劑作為抗氧化劑組分。片劑可進(jìn)一步含有薄膜衣以控制雷帕霉素類似物的釋放。片劑可以通過(guò)噴霧，浸漬或沉積的方法獲得薄膜衣。薄膜衣典型地包括聚合物薄膜成形材料，諸如共聚維酮(即聚乙烯吡咯酮與乙酸乙烯酯的共聚物)，羥丙基曱基纖維素，羥丙纖維素，和丙烯酸類或曱基丙烯酸類共聚物。除成膜聚合物之外，薄膜衣還可包括增塑劑，如聚乙二醇，枸櫞酸三乙酯，表面活性劑如RTM型吐溫，消泡劑如二曱硅油(Simethicone),和任選地顏料，如二氧化鈥或氧化鐵類。薄膜衣還可包括滑石作為抗粘劑。薄膜衣通常占劑型重量的少于約5%。在優(yōu)選實(shí)施方式中，薄膜衣材料包括聚維酮。薄膜衣也可以是包括腸溶性聚合物的腸溶衣層，用于延緩雷帕霉素類似物的釋放。腸溶衣層是在胃的酸性介質(zhì)中不溶但在腸中遇到較高pH時(shí)可溶的物質(zhì)(即聚合物)的衣層。這些材料用作片劑的薄膜衣以修飾藥物釋放。合適的腸溶性聚合物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是熟知的(WO01/051031)，包括但不限于異丁烯酸曱酯聚合物，異丁烯酸共聚物，醋酞纖維素，聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯，羥丙基曱基鄰苯二曱酸酯，和羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯。例如腸溶衣層可以包括甲基丙烯酸共聚物比如EudragitL100,Acryl-EZE等。除了上述非限制性制劑技術(shù)的例子之外，大量的其他方法和材料對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯比如雷帕霉素和其衍生物領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)也是熟知的。對(duì)于其他的背景和恰當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)的例子參考WO03/064383和美國(guó)出版的專利申請(qǐng)20050032825。3.治療方法本文公開的mTOR抑制劑的治療，包括治療，預(yù)防和/或控制各種類型的癌癥的方法，同時(shí)提供了有希望的臨床上獲益的治療窗而不會(huì)導(dǎo)致無(wú)法接受水平的副作用?？捎帽疚闹械膍TOR抑制劑治療法治療的癌癥和癌病癥的例子包括但不限于，諸如實(shí)體瘤，例如肉瘤和癌，淋巴癌和尤其是PTEN-缺失腫瘤(參見Neshat等，PNAS98(18):1031410319;Podsypanina等，PNAS98(18):01320-10325;Mills等，PNAS98(18):10031誦10033;Hidalgo等，Oncogene(2000)19,6680-6686)。PTEN-缺失腫瘤可以通過(guò)基因型分析和/或體外培養(yǎng)和腫瘤樣品活檢研究進(jìn)行確定。涉及磷脂酰肌醇激酶3/AKt-mTOR途徑的異常情況的癌癥的非限制性實(shí)例，包括但不限于神經(jīng)膠質(zhì)瘤，淋巴瘤和肺部、膀胱、卵巢、子宮內(nèi)膜、前列腺或?qū)m頸腫瘤，其與生長(zhǎng)因子受體(如EGFR，PDGFR，IGF-R和IL-2)異常有關(guān)；卵巢腫瘤，其與P13激酶異常有團(tuán)；黑素瘤和乳腺、前列腺或子宮內(nèi)膜腫瘤，其與PTEN異常有關(guān)；乳腺、胃、卵巢、胰臟和前列腺癌，其與Akt異常有關(guān)；淋巴瘤、乳腺或膀胱癌和頭頸癌與elF-4E異常有關(guān)；套細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、頭頸癌與細(xì)胞周期蛋白D異常有關(guān)；家族性黑素瘤和胰腺癌與P16異常有關(guān)。"實(shí)體瘤"是指腫瘤和/或轉(zhuǎn)移，例如腦和其他神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(如腦膜腫瘤，如腦瘤包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤，脊髓和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤)；頭和/或頸癌、乳腺腫瘤、排泄系統(tǒng)腫瘤(如腎(kidney)腫瘤、腎(pelvis)腫瘤、腎盂腫瘤，膀胱腫瘤和其他組織腫瘤)，胃腸道腫瘤(如食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、小腸癌、直腸癌、肝癌、膽嚢癌、胰腺癌和其他部分消化器官癌變)；口腔(唇、舌頭、喉、口、扁4兆體、口咽、鼻咽和其他部位)腫瘤；生殖系統(tǒng)腫瘤(陰道、宮頸、子宮、卵巢及與女性生殖器官相關(guān)的其他部位，陰莖、前列腺、睪丸、與男性生殖器官相關(guān)的其他部位)；呼吸道腫瘤(如鼻腔、中耳、鼻竇、支氣管、肺或其他部位)；骨骼系統(tǒng)腫瘤(如骨、軟骨和其他部位)；皮膚腫瘤(如皮膚惡性黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、癌瘤、肉瘤)；涉及外周神經(jīng)組織、結(jié)締和軟組織、眼和其附屬物、曱狀腺、腎上腺和其他內(nèi)分泌腺以及相關(guān)結(jié)構(gòu)的其它組織腫瘤，淋巴結(jié)的繼發(fā)和不明的惡性贅生物，呼吸和消化系統(tǒng)的繼發(fā)惡性贅生物和其它部位的繼發(fā)惡性贅生物。"淋巴癌"是指如血液和淋巴系統(tǒng)腫瘤(多發(fā)性骨髓瘤、淋巴系白血病、髓細(xì)胞性白血病、急性或慢性淋巴細(xì)胞性白血病、單核細(xì)胞性白血病、所述細(xì)胞的其他白血病、其他細(xì)胞的白血病、其他淋巴系統(tǒng)惡性贅生物、造血或相關(guān)組織腫瘤，例如T-淋巴細(xì)胞瘤或皮膚淋巴細(xì)胞瘤)。mTOR抑制劑可用于治療癌癥，包括在其他化療不顯療效(refractory)的情況下。"不顯療效，，在此處是指用于癌癥(和/或它的轉(zhuǎn)移)，是在用其他化學(xué)治療劑治療后顯示為無(wú)或僅有微弱的抗增殖響應(yīng)(例如，無(wú)或僅微弱的抑制腫瘤生長(zhǎng))。這些是使用其他化學(xué)治療劑無(wú)法取得令人滿意的治療效果的癌癥。不顯療效的癌癥不但包括(i)在病人的治療中已有一種或多種化學(xué)治療劑顯示失敗的癌癥，而且包括(ii)能用其他方式例如采用活檢和培養(yǎng)表明化學(xué)治療劑是不顯療效的癌癥。本文描述的mTOR抑制劑治療也適用于治療那些之前沒(méi)有進(jìn)行治療的病人。4.給藥和使用mTOR抑制劑可以按照本文的描述進(jìn)行給藥用于治療、預(yù)防和/或控制多種類型癌癥。確切的需求量在病人之間會(huì)依據(jù)病人的年齡、性別情況、癌癥的嚴(yán)重程度、具體的mTOR抑制劑、給藥方式等等的不同而改變。mTOR抑制劑對(duì)于任何具體病人或機(jī)體的具體有效劑量水平依賴于多種因素，包括治療的病癥和病癥、該疾病的嚴(yán)重程度；使用的具體化合物的活性；使用的具體混合物；病人的年齡、體重、一般健康狀況、病人的性別和飲食情況；給藥時(shí)間；給藥途徑；使用的具體化合物的排泄率；治療持續(xù)的時(shí)間；與使用的具體化合物組合或同時(shí)使用的藥物，以及醫(yī)療領(lǐng)域熟知的因素。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，病人連續(xù)4-5天每天服用雷帕霉素或AP23573,或者依維莫司或馱瑞塞爾的劑量為10mg，在接下來(lái)的2或3天中分別沒(méi)有使用mTOR抑制劑的治療。本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式中，病人連續(xù)4-5天每天兩次服用雷帕霉素或AP23573,或者依維莫司或馱瑞塞爾的劑量為10mg,在接下來(lái)的2或3天中分別沒(méi)有使用mTOR抑制劑的治療。然而應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的實(shí)踐中，本發(fā)明的化合物和組合物的每日使用總量可由主治醫(yī)生根據(jù)合理的醫(yī)學(xué)判斷來(lái)確定。5.藥物組合根據(jù)本發(fā)明使用mTOR抑制劑進(jìn)行的治療，可以與一種或多種其他癌癥治療組合進(jìn)行，所述其他癌癥治療包括外科治療、放療治療(如Y-輻射、中子束放療、電子束放療、質(zhì)子療法、近距離放射療法(brachytherapy)和全身性放射性同位素治疔等等)、內(nèi)分泌治療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療(例如，其中一些名稱為干擾素、白介素、腫瘤壞死因子(TNF))、熱療、冷凍治療、緩解藥物(如抗吐藥)和其他癌癥化療藥物的不良反應(yīng)。所述其他藥物可在使用本發(fā)明提供的mTOR抑制劑之前、過(guò)程中或之后給藥，并且以與本文提供的mTOR抑制劑相同或不同的制劑、給藥途徑和劑量安排來(lái)給藥。或者，本發(fā)明的方法和組合物可與其他藥物一起使用以緩解副作用(如抑制素、止痛藥、止吐劑、G-CSF、GM-CSF等等)，和/或與其他合適的化療藥物。所述的其他的藥物包括但不限于以下的一種或多種抗癌烷化或嵌入藥物(如氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖和異環(huán)磷酰胺)；代謝拮抗藥物(如曱氨蝶呤)；噤呤拮抗藥物或嘧咬拮抗藥物(如6-巰基。祟呤、5-12氟尿嘧啶、阿糖胞苷、卡培他濱和吉西他濱)；紡錘體毒素(如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱和紫杉醇)；鬼臼毒素(如依托泊苷、伊立替康、托泊替康)；抗生素(如多柔比星、博來(lái)霉素和絲裂霉素)；亞硝基脲(如卡莫司汀、洛莫司汀)；無(wú)機(jī)離子(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑或oxiplatin);酶(如門冬酰胺酶)；激素(如他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和曱地孕酮)；蛋白酶體抑制劑(諸如Velcade、其他蛋白酶體抑制劑(參見例如WO02/096933))或其他NF-kB抑制劑，包括如IkK抑制劑)；其他激酶抑制劑(如Src、BRC/Abl、kdr、flt3、aurora-2和糖原合成酶激酶3("GSK-3")、EGF-R激酶(如Iressa，Tarceva等)、VEGF-R激酶、PDGF-R激酶等)；抗體，拮抗在癌癥中涉及的受體或激素的可溶性受體或其他受體(包括的受體有EGFR、ErbB2、VEGFR、PDGFR和IGF-R，和藥物諸如赫賽汀(或其他抗-Her2抗體)，阿瓦斯丁，愛(ài)必妥等)等。關(guān)于最新癌癥治療的更多的綜合討論參見http:〃www.nci.nih.gov/,FDA提供的腫瘤學(xué)藥物列表參見http:〃www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，和Merck手冊(cè)1999年第17版，在此整體引入作為參考。其他治療藥物的例子包括別嘌醇、阿侖單抗、六曱密胺、氨磷汀、nastrozole,前列腺特異性膜抗原的抗體(如MLN-591、MLN591RL和MLN2704)，三氧化二砷、貝沙羅汀、博來(lái)霉素、白消安、卡培他濱、GliadelWafer、塞來(lái)考昔、苯丁酸氮芥、順柏-腎上腺素凝膠、克拉屈濱、阿糖胞苷脂質(zhì)體、柔紅霉素脂質(zhì)體、柔紅霉素、道諾霉素、右雷佐生、多西紫杉醇、多柔比星、ElliottB溶液、表柔比星、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷,、依西美坦、氟達(dá)拉濱、5-氟尿嘧啶、氟維司群、吉西他濱、吉姆單抗-奧佐米星、醋酸高錫林、羥基脲、依達(dá)比星、伊達(dá)比星、去曱氧柔紅霉素、異環(huán)磷酰胺、曱磺酸伊馬替尼、依立替康(或替他拓樸異構(gòu)酶抑制劑，包括抗體如MLN576(XR11576))、來(lái)曲唑、亞葉酸、左旋咪唑亞葉酸、柔紅霉素脂質(zhì)體、美法侖、L-PAM、美司鈉、曱氨喋呤、曱氧沙林、絲裂霉素C、米托蒽醌、MLN518或MLN608(或flt-3受體酪氨酸激酶、PDFG-R、c-kit其他抑制劑)、itoxantrone、紫杉醇、培力口酶、噴司他丁、卟吩姆鈉、美羅華(RITUXAN⑧)、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、托泊替康、托瑞米芬、2C4(或干擾HER2介導(dǎo)的信號(hào)傳遞的其他抗體)、維A酸、維曱酸、戊柔比星、長(zhǎng)春瑞濱或帕米膦酸鹽或唑來(lái)膦酸鹽(zoledronate)或二膦酸鹽化合物。本發(fā)明中的mTOR抑制劑治療可以與細(xì)胞毒性劑的一種或多種組合一起使用作為治療方案的一部分。細(xì)胞毒性劑的組合選自CHOPP(環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿，潑尼松和丙卡巴肼)；CHOP(環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿和潑尼松)；COP(環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新-成，潑尼松)；CAP-BOP(環(huán)磷酰胺，多柔比星，丙卡巴肼，博來(lái)霉素，長(zhǎng)春新堿和潑尼松)；m-BACOD(曱氨喋呤，博來(lái)霉素，多柔比星，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，地塞米松和亞葉酸)；ProMACE-MOPP(潑尼松，曱氨喋呤，多柔比星，環(huán)磷酰胺，依托泊苷，亞葉酸，氧氮芥，長(zhǎng)春新堿，潑尼松和丙卡巴肼)；ProMACE-CytaBOM(潑尼松，曱氨喋呤，多柔比星，環(huán)磷酰胺，依托泊苦，亞葉酸，阿糖胞苦，博來(lái)霉素和長(zhǎng)春新石咸)；MACOP-B(曱氨喋呤，多柔比星，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，潑尼松，博來(lái)霉素和亞葉酸)；MOPP(氧氮芥，長(zhǎng)春新堿，潑尼松和丙卡巴肼)；ABVD(多柔比星/多柔比星，博來(lái)霉素，長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪)；MOPP(氧氮芥，長(zhǎng)春新堿，潑尼松和丙卡巴肼)與ABV(多柔比星/多柔比星，博來(lái)霉素和長(zhǎng)春堿)交替使用；MOPP(氧氮芥，長(zhǎng)春新堿，潑尼松和丙卡巴肼)與ABVD(多柔比星/多柔比星，博來(lái)霉素，長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴。秦)交替使用；ChlVPP(苯丁酸氮芥、長(zhǎng)春堿、丙卡巴肼與潑尼松)；IMVP-16(異環(huán)磷酰胺，曱氨喋呤和依托泊苷)；MIME(米托胍腙，異環(huán)磷酰胺，曱氨喋呤和依托泊苷)；DHAP(地塞米松，高劑量cytaribine和順鉑)；ESHAP(依托泊香，曱潑尼龍，高劑量阿糖胞苷和順鉑)；CEPP(B)(環(huán)磷酰胺，依托泊普，，丙卡巴肼，潑尼松和博來(lái)霉素)；CAMP(洛莫司汀，米托蒽醌，阿糖胞苷和潑尼松)；CVP-1(環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿和潑尼松)；ESHOP(依托泊苷，曱潑尼龍，高劑量阿糖胞普，長(zhǎng)春新堿和順鉑)；EPOCH(依托泊香，長(zhǎng)春新堿和多柔比星，使用96小時(shí)同時(shí)伴隨大劑量的環(huán)磷酰胺和口服潑尼松)；ICE(異環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺和依托泊苦)，CEPP(B)(環(huán)磷酰胺，依托泊苷，丙卡巴肼，潑尼松和博來(lái)霉素)，CHOP-B(環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿，潑尼松和博來(lái)霉素)，CEPP-B(環(huán)磷酰胺，依托泊苷，丙卡巴肼和博來(lái)霉素)，和P/DOCE(表柔比星或多柔比星，長(zhǎng)春新堿，環(huán)磷酰胺和潑尼松)。下列實(shí)施例含有制劑、舉例和指導(dǎo)，其可用以調(diào)節(jié)本發(fā)明在各種具體實(shí)施方式或同等情況下的實(shí)踐。這些例子是為了幫助解釋本發(fā)明，而不是以任何方式解釋為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)際上除了那些在本文公布和描述的情況外，很多本發(fā)明的修飾或很多其他的實(shí)施方式，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)所，文獻(xiàn)。這些修飾和變更，包括在mTOR抑制劑或本發(fā)明的第二藥物等的選擇、制備、制劑和給藥的設(shè)計(jì)選擇，也包括在本發(fā)明以及權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本發(fā)明中的藥物組合物可通過(guò)適合制造和制備藥物劑型的任何已知的或其他有效的技術(shù)制備。許多這樣的方法在藥物領(lǐng)域描述或者是各制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的。下面的實(shí)施例進(jìn)一步描述和證實(shí)了本發(fā)明范圍內(nèi)的某些具體實(shí)施方式。這些實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明的目的，而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制，因?yàn)檫@些實(shí)施例可能有許多變動(dòng)，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下對(duì)從業(yè)者是顯然的。除非另有說(shuō)明，所有舉例中的重量百分比是指基于組合物總重的重量百分比。實(shí)施例實(shí)施例1:口服制劑AP23573下面的步驟是用來(lái)制備每片含10mg的AP23573和下列組分的片劑。該片劑用兩種不同的衣層包衣一一用于速釋的薄膜包衣片和用于延遲釋放的腸溶包衣片。片芯的組合物如下表所示。片芯包薄膜衣，可以這樣使用，或者也可以包腸溶衣。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*在工藝中使用，但在最終產(chǎn)品中不存在羥丙基纖維素，乳糖一水合物，微晶纖維素和一半量的交聯(lián)羧曱纖維素鈉通過(guò)高剪切力制粒機(jī)進(jìn)行混合。將AP23573和丁羥曱苯(BHT)溶解到無(wú)水乙醇(美國(guó)藥典USP)中，混合不少于45分鐘。將AP23573和BHT的溶液加入到制粒機(jī)中，混合約3分鐘以形成濕料(wetmass)。將造粒的混合物在45-55°C經(jīng)流化床干燥器干燥60-90分鐘，之后將干燥的混合物通過(guò)帶有0.045英寸的篩網(wǎng)的研磨機(jī)，除去超過(guò)尺寸的材料。將研磨的顆?；旌衔镫S后與硬脂酸鎂(NF)和剩下的一半量的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉(KF)進(jìn)行混合。將研磨的顆粒材料用帶有6毫米的圓形凹面模具的壓片機(jī)壓制成片劑。根據(jù)需要將壓力調(diào)節(jié)為壓制目標(biāo)片劑為片重125.0毫克，硬度5.5kp,脆碎不超過(guò)1%,崩解時(shí)限小于10分鐘。薄膜衣包薄膜衣層可根據(jù)以下的步驟使用以下的組分進(jìn)行制備。將片劑放入包衣鍋中，并用聚維酮在于無(wú)水乙醇中的溶液包衣(美國(guó)藥典USP(20:80w/w))，將產(chǎn)品溫度維持在20-35°C直到增重5%。然后將包衣鍋冷卻并將薄膜包衣片干燥。薄膜包衣片可以就這樣包裝，或者也可以進(jìn)行腸溶包衣。腸溶包衣腸溶衣層可以根據(jù)以下步驟采用以下組分進(jìn)行制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*僅用于工藝，不用于在最終產(chǎn)品中保留對(duì)于腸溶包衣，將片劑放置在包衣鍋中，并用曱基丙烯酸共聚物(NF),枸櫞酸三乙酯(NF),滑石于無(wú)水乙醇(美國(guó)藥典USP)中的懸浮液進(jìn)行包衣，維持產(chǎn)品溫度在20-35。C,直到增重8%。然后將鍋冷卻并將腸溶包衣片干燥。實(shí)施例2:對(duì)于不顯療效或惡化的惡性腫瘤病人進(jìn)行口服AP23573I期劑量放大試驗(yàn)背景在以mTOR抑制劑AP23573的靜脈注射(IV)制劑的進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)中，該藥物對(duì)很寬范圍的癌癥具有良好的耐受和活性。本試驗(yàn)是對(duì)口服劑型的AP23573進(jìn)行安全性、耐受性和最大耐受劑量(MTD)試驗(yàn)。其第二目的是對(duì)AP23573的抗腫瘤活性以及藥物動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)進(jìn)行研究。方法將選出的病人最初隨機(jī)分組(每組至少3個(gè)病人)，固定起始劑量20mg/天為3種28天給藥方案之一，即，每周連續(xù)4天(QDx4)每天一次，28天連續(xù)21天(QDx21),或連續(xù)28天(QDx28)。隨后的劑量水平根據(jù)第一周期的用藥的安全性和耐受性決定，每個(gè)方案的記錄獨(dú)立進(jìn)行。每2個(gè)周期評(píng)價(jià)抗腫瘤活性。采集全血用于藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)評(píng)價(jià)，采集外周血單核細(xì)胞用于進(jìn)行磷酸化4E-BP1水平的藥效學(xué)(PD)評(píng)價(jià)，磷酸化4E-BP1為mTOR的下游革巴標(biāo)。結(jié)果到目前為止，年齡中值53.5歲(范圍25-82)的總共24名病人(11女和13男)按照三種方案以10-30mg/每天的劑量范圍服用AP23573。對(duì)于QDx420mg/每天的組，未報(bào)告出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)，因此進(jìn)行了QDx430、60和70mg/天的研究。對(duì)于QDx28和QDx21的組，在20mg/每天時(shí)報(bào)告顯示出現(xiàn)了嚴(yán)重的口腔炎和疲勞等DLT。在第1周期中在至少2個(gè)病人中出現(xiàn)的涉及AP23573的副作用包括粘膜炎、疲勞、滲、腹瀉、厭食和惡心等癥狀。這些情況在嚴(yán)重程度上有輕微或中度的，可逆，與靜脈注射AP23573的毒性相一致。最初藥代動(dòng)力學(xué)(PK)分析顯示在三種方案的情況下(20mg/天,第1周期的第一天)中值(median)C隨值為98.5ng/mL(范圍為77-163)。進(jìn)一步的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)分析正在進(jìn)行。藥效學(xué)(PD)分析顯示磷酸化4E-BP1水平在給藥1天后降低>80°/。，并且在給藥期間保持降低，這表明是有效和可持續(xù)的mTOR抑制作用，與靜脈注射AP23573所7見察到的相似。到目前為止對(duì)2個(gè)病人進(jìn)行抗腫瘤活性評(píng)價(jià)一個(gè)為qdx4,20mg/天組的轉(zhuǎn)移乳腺癌病人(減少22%),另一個(gè)為qdx21，20mg/天組的轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌的病人(減少21%)。第三個(gè)是qdx4，20mg/天組的軟組織肉瘤病人在2個(gè)周期后病情穩(wěn)定。結(jié)論mTOR抑制劑AP23573能采用幾個(gè)連續(xù)的和間斷給藥方案安全地口服給藥，能獲得預(yù)示靜脈注射給藥活性的血藥濃度，有效抑制mTOR，并且顯示了抗腫瘤活性的早期證明，按照QDx28和QDx21給藥方案的病人有DLT報(bào)告，而按照QDx420和30mg/天的給藥方案的病人沒(méi)有DLT。但是對(duì)QDx460和70mg/天的給藥方案中報(bào)告具有副作用。確定的QDx4給藥方案的每日最大耐受劑量為50mg/天，而QDx21給藥方案為10mg/天，QDx28給藥方案為15mg/天。實(shí)施例3:其他研究對(duì)AP23573的其他臨床研究按照QDx5給藥方案采用30，40或50mg的AP23573/天來(lái)進(jìn)行。接受30和50mg劑量的病人在每周第一天給予負(fù)荷劑量，使得當(dāng)天的劑量為兩倍，分別為60和100mg。方法在單一藥物口服AP23573的1/2a期試-瞼中，對(duì)17個(gè)病人，其中9個(gè)為肉瘤病人，進(jìn)行選擇的劑量和給藥方案研究(40mgQDx5)。另外，最初按照50mgQDx5給藥的7個(gè)病人中，4個(gè)病人(其中2個(gè)為肉瘤病人)劑量減少到40mg。因此，21個(gè)病人接受了40mgQDx5的方案，其中11個(gè)為肉瘤病人。在另一個(gè)關(guān)于QDx5的研究中，每周第一天劑量加倍(以包括負(fù)荷劑量)，7個(gè)病人(6個(gè)為肉瘤病人)在每周都接受劑量為60,30,30,30和30mg(即，30mgQDx5的方案，第一天劑量加倍)。5個(gè)其他病人(2個(gè)為肉瘤病人)接受50mgQDx5的方案，第一天劑量加倍至100mg。在本研究中，后者的劑量水平被認(rèn)為是超過(guò)了那些病人的最大耐受劑量?？傊?6個(gè)病人進(jìn)行了QDx5給藥方案，其中12個(gè)在每周的第一天接受負(fù)荷劑量。結(jié)果這些研究表明了如由顯示臨床受益反應(yīng)(ClinicalBenefitResponse,CBR)的病人評(píng)價(jià)的抗腫瘤活性的證明。26個(gè)可評(píng)價(jià)的病人中，有7個(gè)取得CBR。其中有6個(gè)為肉瘤病人，包括骨肉瘤、平滑肌肉瘤和其他軟組織肉瘤病人。目前43%的可評(píng)價(jià)的肉瘤病人對(duì)QDx5方案取得CBR。這些CBR病人沒(méi)有發(fā)展(progression-free)并從距今至少4-7個(gè)月起接受治療。結(jié)論40mgQDx5的口服劑量方案在有效的治療效果與通常輕度或中度副作用的風(fēng)險(xiǎn)之間提供了很好的平衡，并且也是容易控制的。40mgQDx5每周給藥方案得到4周的AP23573累積劑量為腿mg，而30mgQDx5每周給藥方案4周的累積劑量為720mg(每周第l天劑量加倍)，15mgQDx21給藥方案4周的累積劑量為Himg,日劑量10mg的4周累積劑量為，mg18(即，10mgQDx28)。由這些結(jié)果可知，QDx5給藥方案，任選增加有負(fù)荷劑量，在最大化藥物接受量以及限制副反應(yīng)到合理的水平之間實(shí)現(xiàn)了優(yōu)選的平衡，最大藥物接受量轉(zhuǎn)變?yōu)樽畲蠡鼓[瘤活性。權(quán)利要求1.一種對(duì)需要的病人給藥mTOR抑制劑的方法，該方法包括對(duì)病人每天給藥mTOR抑制劑，每周連續(xù)4或5天。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的mTOR抑制劑為西羅莫司、馱瑞塞爾、依維莫司或AP23573。3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述mTOR抑制劑的日總劑量為2-80mg。4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述mTOR抑制劑每天分為兩份或多份給藥。5.權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的mTOR抑制劑以口服給藥。6.權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括每周1次再給藥mTOR抑制齊寸2-300mg。7.權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括除了mTOR抑制劑以外還給藥一種或多種其他藥物。8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述病人為癌癥病人。9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癌癥為肉瘤，淋巴瘤或白血病，或膀胱癌、結(jié)腸癌、腦癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。全文摘要本發(fā)明涉及通過(guò)給藥靶向于哺乳動(dòng)物的雷帕霉素(mTOR)抑制劑治療需要的病人的方法，尤其是每周連續(xù)4或5天給藥于癌癥病人，所述抑制劑比如西羅莫司、馱瑞塞爾、依維莫司或雷帕霉素類似物包括AP23573等。所述mTOR抑制劑可以用于廣泛的癌癥，包括前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、腦癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病、淋巴瘤和肉瘤。文檔編號(hào)A61P35/00GK101360495SQ200680051034公開日2009年2月4日申請(qǐng)日期2006年11月14日優(yōu)先權(quán)日2005年11月14日發(fā)明者卡米爾·L·貝德羅塞安申請(qǐng)人:阿里亞德基因治療公司