專利名稱：Hiv整合酶抑制劑的制作方法
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本發(fā)明要求2005年11月17日提交的美國臨時申請60/737,781的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
人免疫缺陷病毒(HIV)已被確定為是引起獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病因?qū)W媒介。AIDS是一種以破壞免疫系統(tǒng)和喪失抵抗威脅生命的機遇性感染的能力為特征的致命疾病。最近的統(tǒng)計(UNAIDSReport on the G1obalHIV/AIDS Epidemic，1998年12月)顯示全球范圍內(nèi)高達(dá)三千三百萬人感染了這種病毒。除了大量的個體已經(jīng)感染外，這種病毒還在繼續(xù)擴散。估計1998年一年內(nèi)就有六百萬新的感染者。同年，大約有二百五十萬人因HIV和AIDS而死亡。
現(xiàn)在已有許多抗病毒藥可用于對抗該感染。根據(jù)這些藥物靶向的病毒蛋白和它們作用的模式，可將它們分為三類。具體地講，沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋和氨普奈韋是HIV表達(dá)的天冬氨酰蛋白酶的競爭抑制劑。齊多夫定、去羥肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他濱和阿巴卡韋是核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，它們以底物類似物的形式起到停止病毒cDNA合成的作用。非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，奈韋拉平、地拉韋啶和依法韋侖以非競爭機理抑制病毒cDNA的合成。單獨使用這些藥物可有效降低病毒復(fù)制。但由于病毒容易對所有已知藥物產(chǎn)生耐藥性，因而這種效果僅僅是臨時的。然而，組合療法在許多患者中已被證實對降低病毒和抑制耐藥性非常有效。在廣泛采用組合療法的美國，與HIV有關(guān)的死亡數(shù)量減少了(Palella，F(xiàn).J.；Delany，K.M.；Moorman，A.C.；Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G.A.；Aschman，D.J.；Holmberg，S.D.N.Engl.J.Med.1998，338，853)。
遺憾的是，并非所有的患者對這種療法均產(chǎn)生應(yīng)答，許多患者對這種療法沒有效果。事實上，約30-50％的患者對組合療法無效。在大多數(shù)情況下，治療失效是由于病毒耐藥性引起。而病毒耐藥性又是在伴隨高病毒耐藥性突變速率的感染過程中，有HIV-1的快速更新產(chǎn)生。在這些情況下，由于不充分的藥物效能引起的不完全病毒抑制，對復(fù)雜藥物組的不良順從性以及所暴露的內(nèi)在藥理學(xué)屏障提供了發(fā)生耐藥性的肥沃基礎(chǔ)。更令人不安的是近來的發(fā)現(xiàn)表明即使在病毒原生質(zhì)含量低于可檢測的水平時，仍繼續(xù)著低水平的復(fù)制(＜50復(fù)制/ml)(Carpenter，C.C.J.；Cooper，D.A.；Fischl，M.A.；Gatell，J.M.；Gazzard，B.G.；Hammer，S.M.；Hirsch，M.S.；Jacobsen，D.M.；Katzenstein，D.A.；Montaner，J.S.；Richman，D.D.；Saag，M.S.；Schecter，M.；Schoolery，R.T.；Thompson，M.A.；Vella，S.；Yeni，P.G.；Volberding，P.A.JAMA 2000，283，381)。由此可見，人們需要新的抗病毒藥物，優(yōu)選靶向其它病毒酶以更進一步降低耐藥性的速率和抑制病毒的復(fù)制。
HIV表達(dá)三種酶，即逆轉(zhuǎn)錄酶、天冬氨酰蛋白酶和整合酶。這三種都是治療AIDS和HIV感染的目標(biāo)。HIV整合酶促進病毒cDNA插入宿主細(xì)胞基因組，這是病毒復(fù)制中的關(guān)鍵步驟。HIV整合酶抑制劑屬于二酮酸化合物，預(yù)防細(xì)胞中病毒整合并抑制HIV-1復(fù)制(Hazuda等，Science 2000，287，646)。最近，HIV整合酶抑制劑已用于治療AIDS和HIV感染的臨床試驗中(Neamati Expert.Opin.Ther.Patents 2002，12，709，Pais and Burke Drugs Fut.2002，27，1101)。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及式I化合物，包括藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物及其在抑制HIV整合酶和治療HIV或AIDS感染者中的用途。
本發(fā)明一方面為式I化合物或其藥學(xué)上可接收的鹽
其中 R1為(Ar1)烷基、(Ar1)(CON(R8)(R9))烷基、(Ar1)(CO2R14)烷基、(Ar1)羥烷基或(Ar1)氧基烷基； R2為氫、烷基、羥基或烷氧基； R3為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷氧基、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(＝N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)炔基、R13、Ar2或Ar3； R4為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或N(R6)(R6)； R5為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或N(R6)(R6)； R6為氫、烷基或環(huán)烷基； R7為烷基或環(huán)烷基； R8為氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基； R9為氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基；或 N(R8)(R9)一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、(R10)-哌啶基、N-(R11)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或二氧代噻嗪基； R10為氫、烷基、羥基或羥烷基； R11為氫、烷基、環(huán)烷基、COR6或CO2R6； R12為氫、羥基、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7或二氧代噻嗪基； R13為氮雜環(huán)丁酮基、吡咯烷酮基、戊內(nèi)酰胺基、己內(nèi)酰胺基、馬來酰亞胺基、噁唑烷酮基、咪唑啉酮基、三唑酮基、二氧代噻唑烷基或二氧代噻嗪基，被選自如下的0-2個取代基取代烷基、羥烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基和氨烷基； R14為氫或烷基； 或兩個R14一起為CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R6)CH2CH2CH2，條件是所述兩個R14連接到共同的碳原子上； Ar1為

Ar2為四唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、羥基吡啶基、喹啉基、異喹啉基或吲哚基，被選自如下的0-2個取代基取代鹵素、氰基、芐基、烷基、烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(苯基)和CONHSO2N(R6)(鹵代苯基)； Ar3為被選自如下的0-2個取代基取代的苯基鹵素、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基甲基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)和CH2N(R8)(R9)，或為二氧戊環(huán)并苯基；和X-Y-Z為C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2或C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2。
本發(fā)明另一方面為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1為(Ar1)烷基、(Ar1)(CON(R8)(R9))烷基、(Ar1)(CO2R14)烷基、(Ar1)羥烷基或(Ar1)氧基烷基； R2為氫、烷基、羥基或烷氧基； R3為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷氧基、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(＝N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)炔基、R13、Ar2或Ar3； R4為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或N(R6)(R6)； R5為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或N(R6)(R6)； R6為氫、烷基或環(huán)烷基； R7為烷基或環(huán)烷基； R8為氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基； R9為氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基；或 N(R8)(R9)一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、(R10)-哌啶基、N-(R11)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或二氧代噻嗪基； R10為氫、烷基或羥烷基； R11為氫、烷基、環(huán)烷基、COR6或CO2R6； R12為氫、羥基、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7或二氧代噻嗪基； R13為氮雜環(huán)丁酮基、吡咯烷酮基、戊內(nèi)酰胺基、己內(nèi)酰胺基、馬來酰亞胺基、噁唑烷酮基或二氧代噻嗪基，被選自如下的0-1個取代基取代羥甲基、乙酰氧基甲基和氨甲基； R14為氫或烷基； 或兩個R14一起為CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R6)CH2CH2CH2，條件是所述兩個R14連接到共同的碳原子上； Ar1為

Ar2為四唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、羥基吡啶基、喹啉基、異喹啉基或吲哚基，被選自以下的0-2個取代基取代鹵素、氰基、芐基、烷基、烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(苯基)和CONHSO2N(R6)(鹵代苯基)； Ar3為被選自如下的0-2個取代基取代的苯基鹵素、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基甲基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)和CH2N(R8)(R9)，或為二氧戊環(huán)并苯基；和 X-Y-Z為C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2或C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2。
本發(fā)明另一方面為式I化合物，其中R1為(Ar1)烷基。
本發(fā)明另一方面為式I化合物，其中R1為
本發(fā)明另一方面為式I化合物，其中R1為

而R3不為氫或鹵素。
本發(fā)明另一方面為式I化合物，其中R2為氫。
本發(fā)明另一方面為式I化合物，其中R3為N(R8)(R9)、N(R6)COR7、OCON(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、R13或Ar2。
本發(fā)明另一方面為式I化合物，其中R3為R13。
本發(fā)明另一方面為式I化合物，其中R3為Ar2。
本發(fā)明另一方面為式I化合物，其中Ar2為四唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，被0-2個選自鹵素和烷基的取代基取代。
本發(fā)明另一方面為式I化合物，其中X-Y-Z為 C(R14)2CH2OCH2、C(R14)2CH2OCH2CH2或 C(R14)2CH2OCH2CH2CH2。
本發(fā)明另一方面為式I化合物，其中X-Y-Z為 C(R14)2CH2OCH2、C(R14)2CH2OCH2CH2或C(R14)2CH2OCH2CH2CH2，而R14不為氫。
本發(fā)明另一方面為具有以下結(jié)構(gòu)之一的式1化合物
本發(fā)明另一方面為具有以下結(jié)構(gòu)之一的式I化合物

而R14不為氫。
本發(fā)明另一方面為具有以下結(jié)構(gòu)之一的式I化合物

而R14為甲基。
本發(fā)明另一方面為具有以下結(jié)構(gòu)之一的式I化合物

且其中兩個R14一起為CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2NHCH2CH2或CH2CH2N(CH3)CH2CH2。
就式I化合物而言，任意R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Ar1、Ar2、Ar3或X-Y-Z的范圍可獨立地與任意其它取代基的任意范圍一起使用。可變?nèi)〈拿糠N情況獨立于任何其它情況。
除非另有明確描述，這些術(shù)語具有以下意義。“烷基”是指由1-6個碳原子組成的直鏈或支鏈烷基。“鏈烯基”是指由2-6個碳原子組成、具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烷基。“炔基”是指由2-6個碳原子組成、具有至少一個三鍵的直鏈或支鏈烷基?！碍h(huán)烷基”是指由3-7個碳原子組成的單環(huán)體系?！胞u代烷基”和“鹵代烷氧基”包括從單鹵代到全鹵代的所有鹵代異構(gòu)體。帶有烴部分的術(shù)語(如烷氧基)包括烴部分的直鏈和支鏈異構(gòu)體。“芳基”包括碳環(huán)和雜環(huán)芳族取代基。附帶性和多附帶性術(shù)語用于向本領(lǐng)域中技術(shù)人員說明結(jié)合關(guān)系。例如術(shù)語如((R)烷基)是指進一步被取代基R取代的烷基。
“(Ar1)氧基烷基”是指Ar1在氧原子處連接。
“二氧戊環(huán)并苯基”是指
“二氧代噻唑烷基”是指
“二氧代噻嗪基”是指
本發(fā)明包括所述化合物的所有藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽為其中反離子對所述化合物的生理活性或毒性沒有明顯貢獻(xiàn)且同樣作為藥學(xué)等效物的那些。這些鹽可按照常規(guī)有機技術(shù)采用可購買到的試劑制備。一些陰離子鹽包括醋酸鹽、醋硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、glucouronate(葡糖醛酸鹽)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和昔萘酸鹽(xinofoate)。一些陽離子鹽包括銨、鋁、芐星青霉素、鉍、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、葡甲胺、4-苯基環(huán)已胺、哌嗪、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅。
本發(fā)明一些化合物以立體異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括化合物的所有立體異構(gòu)體，包括對映體和非對映異構(gòu)體。對映體的實例顯示如下。制備和分離立體異構(gòu)體的方法在本領(lǐng)域中是已知的。

本發(fā)明包括化合物的所有互變異構(gòu)體?；プ儺悩?gòu)體對的實例顯示如下。

合成方法 本發(fā)明化合物可通過本領(lǐng)域中已知的各種方法制備，包括以下方案和具體實施方案部分中的那些。合成方案中顯示的結(jié)構(gòu)編號和變量編號不同于權(quán)利要求書或說明書其余部分中的結(jié)構(gòu)或變量編號，且不應(yīng)與之混淆。所述方案中的變量僅用于說明如何制備本發(fā)明的一些化合物。
標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶聯(lián)劑可用于形成酰胺鍵(參見方案I)。當(dāng)Ra為低級烷基時，可在酯水解條件下將Ra除去，如用NaOH、LiOH或KOH處理，產(chǎn)生相應(yīng)羧酸?；蛘撸刹捎肗aI通過親核置換將Ra除去。當(dāng)Ra為芐基和取代芐基時，可通過氫解將Ra除去。中間體可采用酰胺鍵形成劑如BOP、DCC、EDCI、PyBrop、PyBop六氟磷酸苯并三唑-1-基氧-三吡咯烷-1-基鏻)，HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)或其它藥物偶聯(lián)(參見March，J.Advanced Organic Chemistry(高等有機化學(xué))，第四版1992，JohnWiley & Sons，New York(紐約))。該方案中，P表示保護基，如芐基，其可在偶聯(lián)反應(yīng)后除去。
方案I
方案II描述了用于模板合成的腈中間體的合成。在此方案中，Ln可為離去基團，如鹵素離子、O-甲苯磺?；騉-甲磺酰基而X為雜原子如O、N或S。烷基腈II-1采用合適堿(如二異丙氨基鋰、六甲基二甲硅烷基氨基鋰或常用于本領(lǐng)域中的其它堿)脫質(zhì)子化，然后與親電子試劑II-2或II-5進行親核取代反應(yīng)，分別得到II-3和II-5。中間體II-6可采用本領(lǐng)域人員已知的反應(yīng)條件與合適親核試劑(II-6)結(jié)合，得到II-3。或者親核試劑II-6可與丙烯腈結(jié)合得到中間體II-7，其可進一步官能化得到II-3。
方案II
方案III中顯示的嘧啶酮模板的合成按照本領(lǐng)域中已公開的方法。
方案III
合成鄰位三唑苯甲酰胺的方法顯示于方案IV和V中。此外，一些鄰位三唑酮苯甲酰胺的合成展示于方案VI中。
方案IV
方案V
方案VI
生物學(xué)方法 HIV-整合酶抑制劑活性。為了對體外抗HIV-整合酶活性進行評估，將5pmole生物素標(biāo)記的底物DNA結(jié)合于100μg抗生蛋白鏈菌素涂覆的PVT SPA顆粒(Amersham Pharmcia Biotech)。將0.26ng重組整合酶用珠粒在37℃下培養(yǎng)90分鐘。通過洗滌復(fù)合物除去未結(jié)合的酶，隨后加入抑制劑和0.1fmol P33標(biāo)記的目標(biāo)DNA。通過加入EDTA到10mM的最終濃度以停止反應(yīng)。在TopCountNXT(Packard)中計數(shù)樣品，使用CPM測量整合作用。反應(yīng)條件在A.Engelman和R.Craigie，J.Virol.69，5908-5911(1995)中描述。底物和目標(biāo)DNA的序列在Nucleic Acid Research 22，1121-1122(1994)中描述。
化合物I
HIV整合酶結(jié)合試驗。在此試驗中，對比純化的整合酶對測試化合物和放射性同位素標(biāo)記的整合酶抑制劑(化合物I)進行競爭結(jié)合實驗。制備SPA珠粒/DNA/酶復(fù)合物以進行整合酶抑制試驗，每孔中，每2μl LTR DNA-結(jié)合閃爍親近珠粒(儲備50mg/ml)采用0.69μl整合酶(0.42mg/μl)。在96孔白色聚苯乙烯試驗板(Corning(康寧公司)，#3600)中進行結(jié)合反應(yīng)。然后向各孔中依次加入20μl水或20μl人血清(Cellgro Cat# 35-060-CL)、5μl連續(xù)稀釋化合物(50％DMSO/50％整合酶SPA緩沖液中)、5μl[3H]-化合物I(6,000cpm/μl/SPA緩沖液)和20μl珠粒/DNA/酶復(fù)合物。搖晃該板2小時，然后使之在室溫下不搖晃靜置整夜。采用Topcount閃爍計數(shù)器測量[3H]-化合物I結(jié)合。采用Cheng和Prusoff方程將化合物1結(jié)合抑制轉(zhuǎn)變成相應(yīng)Ki值。結(jié)果顯示于表1中?；钚詾锳是指化合物的Ki＝0.001-0.003μM，而B和C分別表示化合物的Ki＝0.003-0.05μM和Ki≥0.050μM。
表1 HIV復(fù)制的抑制。構(gòu)建重組NL-Rluc病毒，其中一部分來自NL4-3的nef基因被Renilla熒光素酶基因代替。通過兩個質(zhì)粒(pNLRLuc和pVSVenv)聯(lián)合轉(zhuǎn)染制備NL-RLuc病毒。pNLRLuc包含在PvuII位置復(fù)制成pUC18的NL-Rluc DNA，而pVSVenv包含將VSV G蛋白連接到LTR啟動子的基因。采用產(chǎn)自Invitrogen(Carlsbad，CA)的LipofectAMINE PLUS試劑盒按照生產(chǎn)指南以pNLRLuc∶pVSVenv為1∶3在293T細(xì)胞上進行轉(zhuǎn)染，在MT-2細(xì)胞中對產(chǎn)生的假型病毒進行滴定。
通過在一系列稀釋的化合物存在下進行培養(yǎng)來測定病毒對化合物的敏感性。通過使用半有效方程的指數(shù)形式，其中(Fa)＝1/[1+(ED50/藥物濃度)m]計算50％有效濃度(EC50)(Johnson VA，Byington RT，Infectivity Assay(感染性試驗)，Techniques inResearch(HIV研究技術(shù))，編輯Aldovini A，Walker BD.71-76.NewYork(紐約)Stockton Press.1990)。在三種血清條件下對化合物的抗病毒活性進行評估10％FBS、15mg/ml人血清蛋白/10％FBS或40％人血清/5％FBS，采用至少兩次實驗的結(jié)果來計算EC50值。結(jié)果顯示于表2中。等于A的活性是指EC50＝0.001-0.010μM的化合物，而B和C分別表示EC50＝0.010-0.050μM和EC50≥0.05μM的化合物。
表2 展示HIV整合酶活性的一些其它化合物參見US20050250256109和US 20050267105。
藥物組合物及使用方法 本發(fā)明化合物抑制HIV整合酶。HIV整合酶抑制劑屬于一類二酮酸化合物，預(yù)防細(xì)胞中病毒整合并抑制HIV-1復(fù)制(Hazuda等，Science 2000，287，646)。最近，HIV整合酶抑制劑已用于治療AIDS和HIV感染的臨床試驗中(Neamati Expert.Opin.Ther.Patents2002，12，709，Pais and Burke Drugs Fut.2002，27，1101)。
從而，本發(fā)明另一方面是治療人類患者內(nèi)HIV感染的方法，所述方法包括給予治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明另一方面是治療人類患者內(nèi)HIV感染的方法，所述方法包括給予治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與治療有效量的、選自如下的至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥物核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV連接抑制劑(attachmentinhibitor)、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV結(jié)合(budding)或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。
本發(fā)明另一方面為其中所述藥物為核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自如下的方法阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎西他濱和齊多夫定或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自如下的方法地拉韋定、依法韋侖和奈韋拉平或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為HIV蛋白酶抑制劑的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自如下的方法氨普奈韋、atazanavir、茚地納韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和夫沙那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為HIV融合抑制劑的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述HIV融合抑制劑為恩夫韋地或T-1249或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為HIV連接抑制劑的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為CCR5抑制劑的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述CCR5抑制劑選自如下的方法Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427,857或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為CXCR4抑制劑的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述CXCR4抑制劑為AMD-3100或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為HIV結(jié)合或成熟抑制劑的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述結(jié)合或成熟抑制劑為PA-457或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為HIV整合酶抑制劑的方法。
本發(fā)明另一方面是藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與選自如下的至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥物核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV連接抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV結(jié)合或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑，和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的組合物。
本發(fā)明另一方面是其中所述核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自如下的組合物阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎西他濱和齊多夫定或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的組合物。
本發(fā)明另一方面是其中所述非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自如下的組合物地拉韋定、依法韋侖和奈韋拉平或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為HIV蛋白酶抑制劑的組合物。
本發(fā)明另一方面是其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自如下的組合物氨普奈韋、atazanavir、茚地納韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和夫沙那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為HIV融合抑制劑的組合物。
本發(fā)明另一方面是其中所述HIV融合抑制劑為恩夫韋地或T-1249或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為HIV連接抑制劑的組合物。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為CCR5抑制劑的組合物。
本發(fā)明另一方面是其中所述CCR5抑制劑選自如下的組合物Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427,857或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為CXCR4抑制劑的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述CXCR4抑制劑為AMD-3100或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為HIV結(jié)合或成熟抑制劑的組合物。
本發(fā)明另一方面是其中所述結(jié)合或成熟抑制劑為PA-457或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。
本發(fā)明另一方面是其中所述藥物為HIV整合酶抑制劑的組合物。
用于式I化合物與至少一種抗HIV藥物給藥的“聯(lián)合”、“共同給藥”、“同時”及類似術(shù)語是指如AIDS和HIV感染領(lǐng)域從業(yè)者所理解的，所述組分是聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的部分。
“治療有效”是指如AIDS和HIV感染領(lǐng)域從業(yè)者所理解的提供有意義的患者益處所需的試劑量?？傊?，治療目標(biāo)為抑制病毒載量、修復(fù)和維護免疫功能、提高生活質(zhì)量及減少與HIV相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。
“患者”是指如AIDS和HIV感染領(lǐng)域從業(yè)者所理解的被HIV病毒感染且適合治療的人。
“治療”、“方案”、“HIV”感染、“ARC”、“AIDS”及相關(guān)術(shù)語如AIDS和HIV感染領(lǐng)域從業(yè)者所理解的使用。
本發(fā)明化合物通常作為藥物組合物給藥，所述藥物組合物包含治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體且可包含常規(guī)賦形劑。治療有效量是提供有意義的患者益處需要的量。藥學(xué)可接受的載體是具有可接受的藥物安全性的那些通常所知的載體。組合物包括所有常見固體和液體劑型，包括膠囊己、片劑、losenge、粉劑及液體懸浮劑、糖漿劑、酏劑及溶液劑。組合物采用常見配置技術(shù)制備，常規(guī)賦形劑(如粘合劑和潤濕劑)和載體(如水和醇)通常用于組合物。
固體組合物通常配制成單位劑型，優(yōu)選提供約1-1000mg有效成分/單位劑型的組合物。單位劑型的一些實例為1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，將存在其它抗病毒藥物，其單位范圍類似于臨床使用的那類藥物。通常，其為0.25-1000mg/單位。
液體組合物通常在劑量單位范圍內(nèi)。通常液體組合物將在1-100mg/mL單位劑量范圍內(nèi)。劑量的一些實例為1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。通常，將存在其它抗病毒藥物，其單位范圍類似于臨床使用的那類藥物。通常，其為1-100mg/mL。
本發(fā)明包括所有常規(guī)給藥方式，優(yōu)選口服和非腸道方法。一般，給藥方案將類似于臨床使用的其它抗病毒藥物。通常日劑量將為每天1-100mg/kg體重。總體而言，更多化合物要求口服和更少非腸道給藥。然而，具體給藥方案將由醫(yī)師根據(jù)足夠醫(yī)學(xué)上的判斷確定。
本發(fā)明還包括其中所述化合物在聯(lián)合治療中給藥的方法。也就是說，所述化合物可與用于治療AIDS和HIV感染的其它藥物聯(lián)合但分開使用。這些藥物的一些包括HIV連接抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV細(xì)胞融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、結(jié)合和成熟抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑。這些聯(lián)合方法中，式I化合物將以日劑量為每天1-100mg/kg體重與其它藥物一起給藥。所述其它藥物通常將以治療使用量給藥。然而，具體給藥方案將由醫(yī)師根據(jù)足夠醫(yī)學(xué)上的理由確定。
表4列出了用于治療AIDS和HIV感染的一些藥物，所述藥物適用于本發(fā)明。
表4 抗病毒劑
免疫調(diào)節(jié)劑



抗感染藥 具體實施方案描述 中間體1
(4-氟萘-1-基)甲胺鹽酸鹽。在氫氣氣氛(氣球)下，將1-氰基-4-氟萘(1.05g，6.12mmol)和1.5mL HCl(水溶液)在無水乙醇(50mL)中的溶液和10％鈀碳(0.20g)攪拌16小時。通過Celite

過濾除去催化劑，真空濃縮濾液。將所得固體在乙醚中研磨并通過過濾收集，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.575g，44％產(chǎn)率)。
中間體2
2-(氨甲基)-5-氟苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽。用三氟醋酸對2-((叔丁氧羰基)甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(按照文獻(xiàn)方法制備)進行處理，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率為100％；1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm3.89(3H，s)4.32(2H，q，J＝5.61Hz)7.51-7.71(2H，m)7.78(1H，dd，J＝9.33，2.38Hz)8.13(2H，brs)；LC/MS m/z 184(M+H). 中間體3
2-氨甲基-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽。向4-氟-2-(甲基氨基甲酰)芐基氨基甲酸叔丁酯(7.70g，27.3mmol)(采用文獻(xiàn)方法使用2-溴-5-氟苯甲酸制備)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入CF3CO2H(25mL)，室溫下攪拌所得混合物15分鐘。將其真空濃縮，殘余物在二乙醚中研磨，得到8.0g(產(chǎn)率99％)白粉狀標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，D2O)δppm2.93(3H，s)4.20(2H，s)7.35(1H，dt，J＝8.5，3Hz)7.42(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)7.57(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)；LC/MS m/z183(M+H). 中間體4
2-(氨甲基)-N-環(huán)丙基-5-氟苯甲酰胺三氟乙酸鹽。室溫下將2-(環(huán)丙基氨基甲酰)-4-氟芐基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.42mmol)(采用文獻(xiàn)方法制備)在CH2Cl2(5mL)中的溶液與三氟醋酸(3mL)攪拌10分鐘，然后真空濃縮，得到140mg(產(chǎn)率100％)泡沫狀標(biāo)題化合物1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm0.62(2H，m，CH2)，0.73(2H，m，CH2)，2.86(1H，m，CH)，4.02-4.07(2H，ABq，NCH2)，7.46(2H，m，Ar-Hs)，7.58(1H，m，Ar-H)，8.11(3H，br，NH3)，8.81(1H，d，J＝4.4Hz，NH)；LC/MS m/z 209(M+H). 中間體5
(5-氟-2-甲苯基)(嗎啉代)甲酮。向嗎啉(870mg，10mmol)和三乙胺(1.1g，10.8mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中逐滴加入5-氟-2-甲基苯甲酰氯(1.72g，10mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液，攪拌所得混合物15分鐘。然后用水洗滌所得混合物，將有機餾分干燥(MgSO4)、過濾并濃縮，得到2.19g(產(chǎn)率98％)固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.27(3H，s)3.24(2H，d，J＝4Hz)3.58(2H，s)3.79(4H，dd，J＝18，3.8Hz)6.88(1H，dd，J＝8.2，2.8Hz)6.92-7.05(1H，m)7.18(1H，dd，J＝8.4，5.3Hz). 中間體6
(2-(溴甲基)-5-氟苯基)(嗎啉代)甲酮。將5-氟-2-甲苯基)(嗎啉代)甲酮(2.1g，9.5mmol)和N-溴代丁二酰亞胺(2.0g，11mmol)在CCl4(30mL)中的混合物加熱回流。向該混合物中加入過氧化苯甲酰(242mg，1mmol)并將所得混合物加熱回流2小時。冷卻后過濾不溶物，濾液通過柱層析法(SiO2，0-10％乙醚/CH2Cl2)純化，得到1.1g(產(chǎn)率38％)透明油狀標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.31(2H，t，J＝4.94Hz)3.55-4.02(6H，m)4.56(2H，dd，J＝128.81，9.51Hz)6.89(1H，dd，J＝8.23，2.74Hz)6.96-7.12(1H，m)7.33-7.49(1H，m)；LC/MS m/z 302(M+H). 中間體7
(2-(疊氮甲基)-5-氟苯基)(嗎啉代)甲酮。向2-(溴甲基)-5-氟苯基)(嗎啉代)甲酮(1.0g，3.32mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入疊氮鈉(230mg，3.5mmol)，氮氣氣氛下攪拌混合物1h。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于CH2Cl2中，然后用水洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)、過濾、濃縮，殘余物通過柱層析法純化(SiO2，CH2Cl2)，得到770mg(產(chǎn)率88％)油狀標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.27(2H，s)3.51-3.65(2H，m)3.66-3.97(4H，m)4.38(2H，brs)6.92(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)7.07(1H，dt，J＝8.5，3Hz)7.34(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)；LC/MS m/z 265(M+H). 中間體8
(2-(氨甲基)-5-氟苯基)(嗎啉代)甲酮鹽酸鹽。向2-(疊氮甲基)-5-氟苯基)(嗎啉代)甲酮(770mg，2.92mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入4N HCl(1mL)和10％Pd-C(100mg)，所得混合物在1atm H2下氫化3小時。通過過濾除去催化劑，將濾液濃縮。殘余物通過反相硅膠柱層析法C18(YMC ODS，0-5％CH3CN/H2O)純化，得到350mg(產(chǎn)率44％)白色粉狀標(biāo)題化合物，(2-(氨甲基)-5-氟苯基)(嗎啉代)-甲酮鹽酸鹽1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.0-4.0(8H，m)，3.78(2H，t，J＝5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.35-7.44(1H，t，J＝8.5，3Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)；LC/MS m/z 239(M+H). 中間體9
5-氟-2，N，N-三甲基-苯磺酰胺。15分鐘內(nèi)向5-氟-2-甲基苯磺酰氯(4.18g，20mmol)在四氫呋喃(25mL)中的溶液中逐滴加入二甲胺在四氫呋喃(2M，25mL，50mmol)中的溶液，攪拌所得混合物5分鐘。過濾不溶物，并濃縮濾液。殘余物通過柱層析法純化(SiO2，5％乙醚/CH2Cl2)，得到4.3g(產(chǎn)率90％)透明油狀標(biāo)題化合物1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm2.57(3H，s)2.82(3H，s)2.82(3H，s)7.12-7.18(1H，m)7.28(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz)7.59(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)；LC/MC m/z 218(M+H). 中間體10
2-溴甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺。氮氣下，將5-氟-2，N，N-三甲基苯磺酰胺(435mg，2.0mmol)和N-溴代丁二酰亞胺(391mg，2.2mmol)在CCl4(20mL)中的混合物在80-90℃攪拌5分鐘。向該混合物中加入2，2’-偶氮二異丁腈(AIBN，100mg)，繼續(xù)在80-90℃攪拌30分鐘。冷卻后，過濾不溶物，并濃縮濾液，殘余物通過柱層析法純化(SiO2，CH2Cl2)，得到440mg(產(chǎn)率74％)標(biāo)題化合物1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm2.87(6H，s)4.86(2H，s)7.28(1H，dd，J＝8.55，2.75Hz)7.61-7.65(2H，m)；LC/MC m/z 296/298(M+H). 中間體11
2-疊氮甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺。將2-溴甲基-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺(880mg，2.97mmol)和疊氮鈉(200mg，3mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在55-60℃攪拌30分鐘，之后，真空除去溶劑。殘余物在CH2Cl2和水之間分配，有機餾分用水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，得到670mg(產(chǎn)率87％)黃色油狀標(biāo)題化合物；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.84(6H，s)4.78(2H，s)7.29-7.34(1H，m)7.59-7.64(2H，m). 中間體12
2-(氨甲基)-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺。向2-疊氮甲基-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺(660mg，2.6mmol)在四氫呋喃(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入三苯基膦(740mg，2.8mmol)，氮氣下將混合物攪拌1小時。真空除去四氫呋喃，將殘余物和6N HCl(3mL)在MeOH(5mL)中的混合物在80℃加熱20小時。用CH2Cl2洗滌，用稀NH4OH使水相呈堿性，然后用CH2Cl2萃取。將有機萃取物干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，得到210mg(0.91mmol，產(chǎn)率35％)標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.84(6H，s)4.10(2H，s)7.23-7.29(1H，m)7.53-7.60(2H，m)；LC/MS m/z 233(M+H). 中間體13
5-氟-2，N-二甲基苯磺酰胺。氮氣下向5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(4.18g，20mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入甲胺(4.5mL，60mmol)的40％水溶液，將混合物攪拌5分鐘。真空除去丙酮，含水殘余物用CH2Cl2萃取。將CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)、過濾、濃縮，殘余物通過柱層析法純化(SiO2，10％乙醚/CH2Cl2)，得到3.9g(19.2mmol，產(chǎn)率96％)白色固體狀標(biāo)題化合物；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.59(3H，s)，2.67(3H，d，J＝5.5Hz)，4.41(1H，brs)，7.13-7.20(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz)，7.69(1H，J＝8.6，2.1Hz)；LC/MSm/z 204(M+H). 中間體14
2-溴甲基-5-氟-N-甲基苯磺酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.64(3H，d，J＝5.19Hz)4.91(1H，d，J＝3.66Hz)4.98(2H，s)7.26-7.30(1H，m)7.54(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)7.73(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)；LC/MS m/z 282/284. 中間體15
2-疊氮甲基-5-氟-N-甲基苯磺酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.65(3H，d，J＝5.19Hz)4.81(2H，s)4.86(1H，d，J＝4.6Hz)7.27-7.33(1H，m)7.49(1H，dd，J＝8.2，5.2Hz)7.76(1H，dd，J＝8.2，2.8Hz). 中間體16
2-(氨甲基)-5-氟-N-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽。向2-疊氮甲基-5-氟-N-甲基苯磺酰胺(560mg，2.3mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入6NHCl(1mL)和10％Pd-C(100mg)，用1atm H2將混合物氫化14小時。通過Celite

過濾除去催化劑，真空濃縮濾液，得到630mg(產(chǎn)率＞100％)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm4.36(2H，d，J＝5.2Hz)7.63-7.70(2H，m)7.77-7.83(1H，m)8.11(1H，d，J＝4.9Hz)8.41(3H，s)；LC/MS m/z 219(M+H). 中間體17
5-氟-2-甲基-苯磺酰胺。向5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(4.18g，20mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中逐滴加入濃NH4OH(3mL)，將所得溶液攪拌5分鐘。真空除去丙酮，過濾出沉淀物，用水徹底洗滌，真空干燥，得到3.7g(產(chǎn)率98％)白色固體狀標(biāo)題化合物；1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm2.55(3H，s)7.33-7.40(1H，m)7.40-7.46(1H，m)7.54(2H，s)7.59(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)；LC/MS m/z190(M+H). 中間體18
2-溴甲基-5-氟-苯磺酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm5.01(2H，s)5.16(2H，brs)7.25-7.31(1H，m)7.53(1H，dd，J＝8.5，5.2Hz)7.80(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz).LC/MS m/z 268/270(M+H). 中間體19
2-疊氮甲基-5-氟-N-甲基苯磺酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.82(2H，s)5.18(2H，s)7.27(1H，m)7.45(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)7.79(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz).LC/MS m/z 253(M+Na). 中間體20
2-(氨甲基)-5-氟苯磺酰胺鹽酸鹽。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm4.05(2H，s)5.05(3H，br)7.44(1H，dt，J＝8.5，3Hz)7.58(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)7.66(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz).LC/MS m/z 205(M+H). 中間體21
5-(2-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑?qū)?-(2-溴-5-氟-苯基)-1H-四唑(1.0g，4.12mmol；Butt Park Ltd.)、甲基碘(1.12g，10mmol)和碳酸鉀(1.5g)在DMF(5mL)中的混合物在室溫攪拌6小時，真空濃縮混合物。所得殘余物通過柱層析法純化(SiO2，CH2Cl2)，得到650mg(2.53mmol，產(chǎn)率61％)白色粉狀標(biāo)題化合物(快泳，2-Me異構(gòu)體)TLC，Rf 0.7(CH2Cl2)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.45(3H，s)7.03-7.11(1H，m)7.63(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)7.69(1H，dd，J＝8.9，5.5Hz)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ39.86(s)116.28(s)118.66(d，J＝22Hz)118.76(d，J＝25Hz)130.13(d，J＝8.6Hz)135.73(d，J＝8.6Hz)161.74(d，J＝247.6Hz)163.53(s)；LC/MS m/z 257/259. 中間體22
4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲腈。將5-(2-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(650mg，，2.53mmol)和CuCN(224mg，2.5mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物放入密封管中并在100-110℃加熱20小時。冷卻后，過濾不溶物，真空濃縮濾液。將殘余物溶解于CH2Cl2中，用4N HCl水溶液和稀NH4OH洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。殘余固體通過柱層析法(SiO2，CH2Cl2)純化，得到375mg(產(chǎn)率73％)灰白色固體狀標(biāo)題化合物；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm4.48(3H，s)7.29(1H，dd，J＝7.6，2.8Hz)7.85(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)8.00(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)；LC/MS m/z 204. 中間體23
(4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。在氮氣下將4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲腈(330mg，1.62mmol)在乙醇(15mL)中的溶液與6N HCl(1mL)和10％Pd-C(200mg)混合。然后在氫氣(1atm)下將混合物攪拌3小時。除去催化劑后，真空濃縮濾液，得到360mg(產(chǎn)率91％)灰白色固體狀標(biāo)題化合物；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm4.42(2H，d，J＝2.75Hz)4.49(3H，s)7.48-7.56(1H，m)7.78(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)7.86(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)8.45(3H，s)；LC/MS m/z 208. 中間體24
5-(2-溴-5-氟-苯基)-1-甲基-2H-四唑。將5-(2-溴-5-氟-苯基)-1H-四唑(1.0g，4.12mmol)、碘甲烷(1.12g，10mmol)和碳酸鉀(1.5g)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物室溫攪拌16小時，然后真空濃縮。殘余物通過柱層析法(SiO2，CH2Cl2)純化，得到350mg(產(chǎn)率33％)白色晶體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm4.00(3H，s)7.18-7.25(2H，m)7.72(1H，dd，J＝8.4，5.0Hz)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm34.59，117.73，119.58，120.43，127.57，135.11，153.43，161.69.LC/MS m/z 257/259. 中間體25
4-氟-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.13(3H，s)7.38-7.49(2H，m)7.86-7.97(1H，m)；LC/MSm/z 204(M+H). 中間體26
(4-氟-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm4.05(2H，s)4.09(3H，s)7.58-7.67(1H，m)7.77(1H，dd，J＝9.3，2.6Hz)7.87(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)8.38(3H，s)；LC/MS m/z208. 中間體27
3-間甲苯基-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷。向3-間甲苯基-3-三氟甲基偶氮丙啶(2.0g，10mmol，采用Doucet-Personeni C.等，J.Med.Chem.，2001，44，3203和Nassal，M，Liebigs Ann.Chem.1983，1510-1523或Stromgaard，K等，J.Med.Chem.，2002，45，4038-46中所述方法制備)在乙醇(20mL)中的冷攪拌溶液中加入三乙胺(1.5g，15mmol)。向其中加入次氯酸叔丁酯(3.25g，30mmol)，將混合物攪拌5分鐘。將該混合物倒入10％亞硫酸鈉水溶液(100mL)中，用乙醚萃取。乙醚萃取物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。殘余物通過柱層析法(SiO2，戊烷)純化，得到1.6g(產(chǎn)率80％)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm2.33(3H，s)6.90-7.03(2H，m)7.15-7.31(2H，m). 中間體28
3-(3-溴甲基-苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷。向3-間甲苯基-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷(200mg，1mmol)在CCl4(4mL)中的溶液中加入N-溴代丁二酰亞胺(200mg，1.1mmol，從水中重結(jié)晶)，混合物在85℃下攪拌加熱。向其中加入AIBN(50mg)并將混合物加熱回流另外2.5小時。冷卻后，所得混合物通過柱層析法(SiO2，戊烷)純化，得到150mg(產(chǎn)率54％)透明油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.42(2H，s)7.10-7.17(2H，m)7.31-7.45(2H，m). 中間體29
2-[3-(3-三氟甲基-偶氮丙定3-基)-芐基]-異吲哚-1，3-二酮。將3-(3-溴甲基苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷(140mg，0.5mmol)和鄰苯二甲酰亞胺鉀(95mg，0.5mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物室溫攪拌3小時。真空除去二甲基甲酰胺。殘余物用CH2Cl2萃取，用水洗滌，然后干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮。所得殘余物通過柱層析法(SiO2，1∶1 CH2Cl2/戊烷)純化，得到140mg(產(chǎn)率82％)固體狀標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.80(2H，s)7.09-7.21(2H，m)7.32(1H，t，J＝7.9Hz)7.41-7.49(2H，m)7.66-7.71(2H，m)7.81-7.85(2H，m)；LC/MS m/z 346(M+H). 中間體30
(3-(3-(三氟甲基)偶氮丙啶-3-基)苯基)甲胺。室溫下用水合肼(0.4mL)處理2-[3-(3-三氟甲基-偶氮丙啶-3-基)-芐基]-異吲哚-1，3-二酮(150mg，0.43mmol)在乙醇(2mL)中的攪拌溶液，將溶液攪拌3.5小時。真空除去乙醇后，殘余物在CH2Cl2和水之間分配。水相用稀HCl酸化，用CH2Cl2洗滌。水相用稀NaOH堿化，用CH2Cl2萃取，將有機萃取物干燥(MgSO4)、過濾并濃縮，得到50mg(產(chǎn)率54％)(3-(3-(三氟甲基)偶氮丙啶-3-基)苯基)甲胺和(3-(3-(三氟甲基)-3H-偶氮甲烷-3-基)苯基)甲胺的1∶1混合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.85(2H，s)3.88(2H，s)7.08(2H，s)7.31-7.40(4H，m)7.43-7.50(1H，m，J＝6.2Hz)7.54(1H，s)；LC/MS m/z 216(偶氮甲烷，M+H)和218(偶氮丙啶，M+H)。
中間體31-32 4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈和4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-氟苯甲腈。向2，4-二氟苯甲腈(10g，72mmol)溶解于四氫呋喃(20mL)和二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入1，2，4-三唑的鈉鹽(6.3g，70mmol)，將混合物在90℃攪拌3h、過濾并濃縮。讓殘余物吸收到硅膠上并通過快速層析法純化，用0％-10％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到無色針狀4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(2.46g，18％)和白色固體狀4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-氟苯腈(0.746g，6％)。
中間體31
4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。無色針狀(2.46g，18％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.89(1H，s)，8.19(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28-7.24(1H，m).LCMS(M+H)C9H6N4F的計算值189.05；實測值189.13。
中間體32
4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-氟苯甲腈。白色固體(0.746g，6％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.66(1H，s)，8.15(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8.5，6.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.5，1.8Hz)，7.65-7.63(1H，m).LCMS(M+H)對C9H6N4F的計算值189.05；實測值189.13。
中間體33
(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽)。將4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(2.46g，13.13mmol)溶解于熱乙醇(150mL)中。向其中加入1N HCl(15mL)，然后加入10％Pd-C(200mg)。在Parr振動器中用55psi H2對混合物進行4小時處理，然后用Celite

過濾，減壓除去溶劑。所得殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將水相分離并凍干，得到白色粉狀標(biāo)題化合物(2.96g，99％產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm9.51(1H，s)，8.63(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.5，5.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.49(1H，td，J＝8.3，2.4Hz)，4.20(2H，s).LCMS(M+H)就C9H10N4F的計算值193.08；實測值193.16。
中間體34
(2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。該化合物(79％產(chǎn)率)按照制備(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽的方法，采用(2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈制備。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.25(1H，s)，8.46(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.44(1H，td，J＝8.3，2.6Hz)，4.17(2H，s).LCMS(M+H)對C9H10N4F的計算值193.08；實測值193.16。
中間體35
4-氟-2-嗎啉代苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.55(1H，dd，J＝8.5，6.4Hz)，6.71(1H，td，J＝8.1，2.3Hz)，6.67(1H，dd，J＝11.0，2.4Hz)，3.88(4H，t，J＝4.6Hz)，3.22(4H，t，J＝4.6Hz).LCMS(M+H)對C11H12N2OF的計算值207.09；實測值207.19。
中間體36
4-嗎啉代-2-氟苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.42(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝12.8，2.4Hz)，3.84(4H，t，J＝4.9Hz)，3.28(4H，t，J＝4.9Hz).LCMS(M+H)對C11H12N2OF的計算值207.09；實測值207.19。
中間體37
(4-氟-2-嗎啉代苯基)甲胺鹽酸鹽。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.54(1H，t，J＝7.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，7.05-7.02(1H，m)，4.28(2H，s)，3.93(4H，bs)，3.03(4H，bs).LCMS(M+H)對C11H16N2OF的計算值211.12；實測值211.23。
中間體38
(2-氟-4-嗎啉代苯基)甲胺鹽酸鹽。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm7.73(1H，t，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，4.26(2H，s)，4.11(4H，t，J＝4.4Hz)，3.65(4H，t，J＝4.4Hz).LCMS(M+H)對C11H16N2OF的計算值211.12；實測值211.23。
中間體39
4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈。向2，4-二氟苯甲腈(10.0g，72mmol)和1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪-2-烷(8.84g，65.4mmol)在1∶1四氫呋喃/二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物中加入碳酸鉀(9.0g，65.4mmol)。將混合物在90℃攪拌18小時，然后過濾并濃縮。殘余物快速層析法(SiO2)純化，用10％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，然后從熱乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到白色針狀標(biāo)題化合物(0.537g，3％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm7.70(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.15-7.12(1H，m)，3.27(2H，t，J＝5.3Hz)，3.33(2H，t，J＝6.1Hz)，2.40-2.35(2H，m)，2.05-2.01(2H，m).LCMS(M+H)對C11H16N2OF的計算值255.06；實測值255.19。
中間體40
(4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈(1.37g，5.4mmol)溶解于乙醇(120mL)中。向其中加入1N HCl(20mL)和催化劑量的10％Pd-C。在55psi氫氣下?lián)u晃混合物4小時，然后通過Celite

過濾并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.58g，100％產(chǎn)率)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm7.61(1H，dd，J＝8.4，6.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)，7.28(1H，td，J＝8.2，2，7Hz)，7.26(2H，dd，J＝21.4，13.7Hz)，3.93-3.84(1H，m)，3.50-3.41(3H，m)，2.40-2.31(2H，m)，2.04-1.96(2H，m).LCMS[M+H]+對C11H16N2O6FS的計算值259.087；實測值259.24. 中間體41-42 向1H-1，2，3-三唑(3.5g，50.7mmol)在四氫呋喃(10mL)和二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中逐份加入NaH(1.3g，51mmol，95％)。將混合物室溫攪拌30分鐘。加入2，4-二氟苯甲腈(7.6g，55mmol)，將混合物在85℃攪拌3h。將白色混合物濃縮并通過快速層析法純化，用0％-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到中間體41和42。
中間體41
4-氟-2-1，2，3-三唑-2-基苯甲腈。白色針狀(0.34g，3％產(chǎn)率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.92(2H，s)，7.88-7.79(2H，m)，7.19-7.12(1H，m).LCMS[M+H]+對C9H6N4F的計算值189.05；實測值189.12。
中間體42
2-氟-4-1，2，3-三唑-2-基-苯甲腈。白色固體(0.097g，1％產(chǎn)率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.03-7.95(2H，m)，7.86(2H，s)，7.74-7.69(1H，m). 中間體43
4-氟-2-1，2，3-三唑-2-基芐胺鹽酸鹽。將4-氟-2-1，2，3-三唑-2-基-苯甲腈(0.34g，1.8mmol)溶解于乙醇(50mL)中。加入1N HCl(10mL)和催化劑量的10％-Pd-C。將混合物在55psi H2下?lián)u晃4h，之后通過Celite

過濾并濃縮，得到相應(yīng)HCl鹽的標(biāo)題化合物。黃色固體(0.402g，98％產(chǎn)率)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm8.13(2H，s)，7.87(1H，dd，J＝4.9，2.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝4.9，2.6Hz)，7.34(1H，td，J＝8.2，2.7Hz)，4.35(2H，s).LCMS[M+H]+對C9H10N4F的計算值193.08；實測值193.16。
中間體44
(2-氟-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm8.05-7.96(2H，m)，8.00(2H，s)，7.68(1H，t，J＝8.2Hz)，4.26(2H，s).LCMS[M+H]+對C9H10N4F的計算值193.08；實測值193.14。
中間體45-48 用粉狀無水碳酸鉀(10g)對2，4-二氟苯甲腈(7.07g，50.8mmol)和3-甲基-1H-1，2，4-三唑(4.22g，50.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(45ml)中的溶液進行處理，將所得混合物在22℃攪拌18小時。然后過濾固體并將濾液真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得混合物通過硅膠層析(乙酸乙酯/己烷洗脫梯度)和反相硅膠層析的組合純化，得到中間體45-48。
中間體45
4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。白色晶體(乙酸乙酯-己烷)；mp 117-118℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δppm2.54(3H，s，CH3)，7.24(1H，m，CH)，7.62(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.1Hz，CH)，7.84(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.82(1H，s，CH).對C10H7FN4的分析計算值C 59.40，H 3.49，N 27.71；實測值C59.25，H 3.32，N 27.81。
中間體46
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。白色晶體(乙酸乙酯-己烷)；mp 120-121℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δppm2.56(3H，s，CH3)，7.30(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.1Hz，CH)，7.39(1H，m，CH)，7.91(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.06(1H，s，CH).對C10H7FN4的分析計算值C 59.40，H 3.49，N 27.71；實測值C59.35，H 3.70，N 27.77。
中間體47
2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。白色晶體(乙酸乙酯-己烷)；mp 133-134℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δppm2.52(3H，s，CH3)，7.61(1H，dd，J＝2Hz和J＝9.1Hz，CH)，7.67(1H，dd，J＝2Hz和J＝9.6Hz，CH)，7.79(1H，dd，J＝6.5Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.56(1H，s，CH).對C10H7FN4的分析計算值C 59.40，H 3.49，N 27.71；實測值C 59.42，H 3.24，N 28.41。
中間體48
2-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。白色晶體(乙酸乙酯-己烷)；mp 89-90℃，1HNMR 400MHz(CDCl3)δppm2.69(3H，s，CH3)，7.49-7.55(2H，m，2x CH)，7.83(1H，dd，J＝6.8Hz和J＝8.8Hz，CH)，8.00(1H，s，CH).對C10H7FN4的分析計算值C 59.40，H 3.49，N27.71；實測值C 59.17，H 3.22，N 28.01。
中間體49
(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。氫化4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(0.680g，3.36mmol)，得到0.720g(88％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題鹽酸鹽。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δppm2.40(3H，s，CH3)，4.02(2H，m，NCH2)，7.50(1H，m，CH)，7.62(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.3Hz，CH)，7.84(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝9.1Hz，CH)，9.00(1H，s，CH).HRMS(ESI+)對C10H12FN4[M+H+]的計算值207.1046；實測值207.1047。
中間體50
(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。氫化4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(0.244g，1.20mmol)，得到0.290g(100％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題鹽酸鹽。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δppm2.42(3H，s，CH3)，3.78(2H，m，NCH2)，7.58(1H，m，CH)，7.67(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.3Hz，CH)，7.90(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.22(1H，s，CH).HRMS(ESI+)對C10H12FN4[M+H+]的計算值207.1046；實測值207.1041。
中間體51
(2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。氫化2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(0.220g，1.09mmol)，得到0.260g(98％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題鹽酸鹽。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δppm2.38(3H，s，CH3)，4.09(2H，m，NCH2)，7.75-7.8(2H，m，2xCH)，7.83(1H，dd，J＝2Hz和J＝9Hz，CH)，9.29(1H，s，CH).MS(ESI+)m/e207[M+H+]. 下面提供制備中間體50的另一方法。
中間體52
(2-溴-5-氟-苯基)-肼。向(2-溴-5-氟-苯基)-肼鹽酸鹽(41g，0.17mol；通過US 3959309(1976)p-23和p-48中描述的方法，向2-溴-5-氟苯胺制備)在水(300mL)和CH2Cl2(200mL)中的懸浮液中加入1N-NaOH(200mL)直到溶液為堿性制備。分離CH2Cl2層，含水部分用CH2Cl2(150mL)進一步萃取。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)、過濾并濃縮，得到33g(0.16mol)灰白色粉狀標(biāo)題化合物HPLC0.89min(AP 97％，220nm)；1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 3.62(2H，s，NH2)，5.75(1H，s，NH)，6.37(1H，m，5-CH)，6.87(1H，dd，J＝11，3Hz，3-CH)，7.31(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz，6-CH)；13C NMR(CDCl3，125.8Hz)δppm100.0(d，J＝29Hz，3-CH)，101.4(d，J＝2.9Hz，1-C)，106.1(d，J＝23Hz，5-CH)，133.1(d，J＝9.6Hz，6-CH)，149.1(d，J＝10.6Hz，2-C)，163.5(d，J＝244Hz，4-CF)；LC/MS m/z 205/207(M+H). 中間體53
N-((二甲氨基)亞甲基)乙酰胺。向乙酰胺(11.8g，200mmol；Aldrich)在1，4-二噁烷(100mL，2M，Sure Seal；Aldrich)中的懸浮液中加入二甲基甲酰胺縮二甲醇(37mL或33.3g，0.28mol；Aldrich或Alfa)，將混合物在稍微減壓下、在45-50℃水浴(～150mmHg，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)中加熱以除去反應(yīng)中形成的甲醇(bp 65℃)。乙酰胺幾乎完全消失(2-3h，通過1H NMR監(jiān)測)后，在＜40℃將混合物真空濃縮，得到22.4g(196mmol，98％產(chǎn)率)透明無色到琥珀色油狀標(biāo)題化合物，其可靜置或在冷凍機中結(jié)晶，得到柔軟狀白色晶體HPLC RT 0.25min(AP 100％)；LC/MS m/z 115(M+H)；1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 2.19(3H，s，1-CH3)，3.07(3H，s，4-或5-NCH3)，3.12(3H，s，4-或5-NCH3)，8.39(1H，s，3-CH)；13C NMR(CDCl3，125.8MHz)δppm 27.1(1-CH3)，35.2(4-或5-NCH3)，41.3(4-或5-NCH3)，160.0(3-CH)，184.8(2-C＝0)；LRMS(ESI)m/z 115(M+H). 中間體54
1-(2-溴-5-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑。按照類似于J.Org.Chem.，1979，44，4160中所述的方法制備。向(2-溴-5-氟-苯基)-肼(28g，136mmol)在乙酸(125mL)中的溶液中加入N-((二甲氨基)亞甲基)乙酰胺(16.3g，143mmol)在乙酸(35mL)中的溶液，氮氣下，將混合物在加熱到90℃的油浴中攪拌30分鐘。冷卻后，真空濃縮混合物以除去乙酸，殘余物在CH2Cl2和K2CO3水溶液中分配。將有機層分離、干燥(Mg2SO4)、過濾并真空濃縮，得到35g含一些固體雜質(zhì)的油。將其再溶解于Et2O中并過濾除去不溶副產(chǎn)物(～2g)。將濾液濃縮，殘余物通過柱層析法(SiO2，1-2％MeOH/CH2Cl2)純化，在乙醚中研磨后得到8.8g(34.4mmol，25％產(chǎn)率)灰白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物TLCRf 0.25(10％EtOAc-CH2Cl2)；Rf 0.45(10％MeOH-CH2Cl2)；HPLC1.68min(AP 100％，254nm)；LC/MS m/z256/258(M+H)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.39(3H，s，9-Me)，7.13-7.18(2H，m，3，5-CH)，7.67-7.72(1H，m，6-CH)，8.00(1H，s，8-CH). 中間體55
(E)-N-((2-(2-溴-5-氟苯基)亞肼基)甲基)乙酰胺。向(2-溴-5-氟苯基)肼鹽酸鹽(1.21g，5mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入N-((二甲氨基)亞甲基)乙酰胺(600mg，5.26mmol)在吡啶(2mL)中的溶液，在氮氣下，將混合物室溫攪拌1h。收集形成的沉淀物，用CH2Cl2、然后乙醚洗滌，得到1.15g(3.16mmol，63％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，其含1摩爾二甲胺鹽酸鹽，為白色晶體粉HPLC2.22min(AP 84％，220nm)；LC/MS m/z 274/276(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.00(3H，s，9-Me)，2.51(6H，s，2N-CH3)，6.45(1H，dt，J＝8.5，3Hz，5-CH)，6.89(1H，dd，J＝12，3Hz，3-CH)，7.43(1H，dd，J＝8.5，6Hz，6-CH)，8.68(1H，d，J＝9.5Hz，7-CH)，8.88(2H，br.s，NH2+)，9.24(1H，s，7-NH)，10.54(1H，d，J＝9.5Hz，2-NH)；沒有觀察到內(nèi)旋異構(gòu)體信號；13CNMR(CDCl3，125.8Hz)δppm 22.6(9-CH3)，33.9(2NCH3)，99.6(d，J＝28Hz，3-CH)，99.7(1-C)，105.0(d，J＝24Hz，5-CH)，133.5(d，J＝10.6Hz，6-CH)，137.1(7-CH)，144.9(d，J＝11.6Hz，2-C)，162.4(d，J＝244Hz，4-CF)，168.5(8-C＝O).沒有觀察到內(nèi)旋異構(gòu)體信號；對C9H9BrFN3O.Me2NH.HCl.1/2H2O的分析計算值C36.24，H4.99，N15.37，實測值C35.88，H4.87，N15.23。通過柱純化(SiO2，10-15％EtOAc-CH2Cl2)得到無二甲胺鹽酸鹽的標(biāo)題化合物分析樣品TLC Rf 0.55(20％EtOAc-CH2Cl2)；HPLC2.17min(AP 88％，220nm)；LC/MS m/z 274/276(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm1.99(3H，s，9-Me)，6.45(1H，dt，J＝8.5，3Hz，5-CH)，6.88(1H，dd，J＝12，3Hz，3-CH)，7.43(1H，dd，J＝9，6Hz，6-CH)，8.69(1H，d，J＝9.5Hz，7-CH)，9.23(1H，s，7-NH)，10.52(1H，d，J＝9.5Hz，2-NH)；還觀察到約16％內(nèi)旋異構(gòu)體的一組小峰1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.11(3H，s，9’-Me)，6.58(1H，dt，J＝8.5，3Hz，5’-CH)，7.10(1H，dd，J＝11.6，3Hz，3’-CH)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz，7’-CH)，7.50(1H，dd，J＝8.7，6Hz，6’-CH)，8.35(1H，s，2’-NH)，10.70(1H，s，7’-NH)；13C NMR(DMSO-d6，125.8Hz)δppm 22.6(9-CH3)，99.7(d，J＝29Hz，3-CH)，99.8(d，J＝3Hz，1-C)，105.0(d，J＝24Hz，5-CH)，133.6(d，J＝10.6Hz，6-CH)，137.1(7-CH)，144.9(d，J＝11.6Hz，2-C)，162.5(d，J＝241Hz，4-CF)，168.5(8-C＝O)；13CNMR(DMSO-d6，125.8Hz)δppm 22.9(9’-CH3)，100.7(d，J＝3Hz，1’-C)，101.6(d，J＝29Hz，3’-CH)，106.8(d，J＝24Hz，5’-CH)，133.6(d，J＝9.6Hz，6’-CH)，162.4(d，J＝242Hz，4’-CF)，168.6(8’-C＝O)；HRMS(ESI)對C9H10BrFN3O(M+H)的計算值273.9991，實測值274.0004(δ+4.6ppm)；對C9H9BrFN3O的分析計算值C39.43，H3.31，N29.15，實測值C39.67，H2.99，N29.09。
或者，向(2-溴-5-氟-苯基)-肼鹽酸鹽(5.9g，28.8mmol)和N-((二甲氨基)亞甲基)乙酰胺(3.30g，28.8mmol)在THF(30mL)中的混合物中加入5滴HOAc，在氮氣下將混合物室溫攪拌15分鐘。真空濃縮混合物，使殘余物懸浮于乙醚(50mL)和己烷(50mL)的混合物中，收集所得沉淀物并風(fēng)干，得到5.7g白色粉狀標(biāo)題化合物。第二次收獲得到另外0.3g。
中間體54
1-(2-溴-5-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑。氮氣下將1-(2-溴-5-氟-苯基)-2-(N-乙酰甲脒基)肼(987mg，2.71mmol；含1moleMe2NH.HCl和0.5mol水)和吡啶鹽酸鹽(208mg，1.8mmol；Aldrich)在吡啶(4mL)中的溶液在90℃油浴中加熱23小時。將混合物真空濃縮，殘余物在CH2Cl2和水之間分配，過濾掉所有不溶物。有機萃取物用1N HCl、然后鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮，得到480mg淺棕色油，通過柱層析法(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)將其純化，得到232mg(0.91mmol，33％產(chǎn)率)琥珀色油狀標(biāo)題化合物。
或者，氮氣下將1-(2-溴-5-氟苯基)-2-(N-乙酰甲脒基)肼(6.00g，21.9mmol；通過HOAc法獲得)和吡啶鹽酸鹽(1.27mg，11mmol；Aldrich)在吡啶(60mL)中的溶液在90°-100℃油浴中加熱23小時。將混合物真空濃縮，殘余物在CH2Cl2和1N HCl之間分配。有機萃取物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并真空濃縮，得到6.0g含油固體，將其溶解于二乙醚(40mL)中并過濾除去不溶物。除去溶劑后，使殘余物從Et2O-己烷中重結(jié)晶，得到2.21g(8.63mmol，39％產(chǎn)率)白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物。母液可通過柱層析法(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)純化，然后從Et2O-己烷重結(jié)晶，得到另外量的標(biāo)題化合物7。
中間體46
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。向1-(2-溴-5-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑(4.1g，16mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP，30mL)中的溶液中加入氰化銅(I)，CuCN(1.72g，19.2mmol；Aldrich)，氮氣氣氛下將混合物在140-150℃油浴中攪拌3小時。冷卻后，真空除去溶劑，將殘余物與CH2Cl2(50mL)、水(50mL)和濃NH4OH(50mL)混合。將混合物攪拌30分鐘，通過Celite

過濾不溶物。水濾液用CH2Cl2再次萃取。合并的CH2Cl2濾液和萃取物用稀NH4OH再次洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并濃縮成深色固體，將其在二乙醚中研磨，得到1.6g灰白色固體狀標(biāo)題化合物。通過柱層析法(SiO2，5％Et2O-CH2Cl2)，然后在Et2O中研磨從母液中獲得另外量(750mg)的標(biāo)題化合物?？偖a(chǎn)量，2.35g(11.6mmol，73％產(chǎn)率)；HPLC1.29min(AP 99％，254nm)；LC/MS m/z 203(M+H)；1HNMR(CDCl3，500MHz)δppm 2.50(3H，s，10-Me)，7.25(1H，dd，J＝8，2.5Hz，3-CH)，7.30-7.36(1H，m，5-CH)，7.85(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz，6-CH)，8.00(1H，s，9-CH)；13C NMR(CDCl3，125.8Hz)δppm 12.7(10-Me)，107.2(d，J＝4Hz，1-C)，114.6(7-CN)，116.2，(d，J＝25Hz，3-CH)，117.9(d，J＝23Hz，5-CH)，136.1(d，J＝10Hz，6-CH)，141.5(d，J＝11Hz，2-C)，152.3(9-CH)，153.9(8-C)，164.9(d，J＝261Hz，4-CF). 中間體50
(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。將4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(2.9g，14mmol)在EtOH(100mL)中的溶液與1N-HCl(15mL)和10％Pd-C(0.7g，Aldrich)混合。在45-55psi氫氣下，在Parr搖晃器中將該混合物氫化20小時。通過Celite

過濾催化劑，用EtOH洗滌。將濾液濃縮，在EtOH-Et2O中研磨殘余物，得到3.17g(13mmol，91％產(chǎn)率)灰白色粉狀標(biāo)題化合物HPLC 0.47min(AP 100％，254nm)；LC/MS m/z 207(M+H)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 2.40(3H，s，CH3)，3.77(2H，d，J＝5.5Hz，NCH2)，7.52-7.62(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，7.87(1H，t，J＝7Hz)，8.14(1H，s)，8.47(3H，brs，NH3+). 中間體56
(2-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲胺鹽酸鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.21(t，J＝7.50Hz，3H)2.69(q，J＝7.50Hz，2H)3.64-3.81(m，J＝5.49Hz，2H)7.42-7.71(m，2H)7.75-7.91(m，J＝5.86Hz，1H)8.17(s，1H)8.31(s，3H))；LC/MS m/z 221(M+H). 中間體57
(4-氟-2-(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.84(s，2H)7.24-7.64(m，4H)7.79-7.94(m，2H)7.87(m，1H)8.39(s，1H)8.48(bs，3H))；LC/MS m/z 269(M+H). 中間體58
1-(2-氰基-5-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯。向1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(27g，215mmol)在二甲基甲酰胺(170mL)中的溶液中加入氫化鈉(5.53g，95％，217mmol)并將混合物攪拌30分鐘。向其中加入2，4-二氟芐基腈(30g，217mmol)，將所得混合物室溫攪拌60小時。用水稀釋混合物并過濾除去固體。溶液用乙酸乙酯萃取，有機層用水(3次)和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并濃縮。所得殘余物通過快速層析法(SiO2)純化，用30％四氫呋喃/20％CH2Cl2/50％己烷洗脫，得到白色針狀標(biāo)題化合物(5.34g，10％產(chǎn)率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.92(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2，6Hz)，7.34-7.27(1H，m)，40.3(3H，s).LCMS[M+H]+對C11H8N4FO2的計算值247.06；實測值247.11。
中間體59
1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯。標(biāo)題化合物可采用中間體58，1-(2-氰基-5-氟-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯制備。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm9.15(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.46(1H，td J＝8.2，2.6Hz)，4.19(2H，s)，4.03(3H，s).LCMS[M+H]+對C11H12N4O2的計算值251.09；實測值251.17。
中間體60
(1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇鹽酸鹽。將1-(2-氰基-5-氟-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(3.3g，13.4mmol)溶解于40mL THF中并用26.8mL 1M LAH/THF逐滴處理。1小時后，小心加入5mL Na2SO4飽和水溶液，將混合物攪拌整夜來分解過量試劑。懸浮液通過Celite

過濾并將濾液濃縮。將殘余物溶解于50mL無水乙醇中，用3mL 6N HCl處理并濃縮。在Et2O/CH3CN中研磨，得到總共3.4g(80％)無定形固體狀醇鹽酸鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 4.00(d，J＝5.49Hz，2H)4.56(s，2H)7.40-7.90(m，3H)8.54(bs，3H)9.03(s，1H)；LC/MS m/z 223(M+H). 中間體61
1-(2-溴-5-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑。氮氣下將1-(2-溴-5-氟-苯基)-肼鹽酸鹽(24.15g，100mmol)和二乙酰胺(10.1g，100mmol；Aldrich)在無水吡啶(100mL)中的混合物在加熱到125-130℃的油浴中攪拌2小時。冷卻后，將混合物真空濃縮至干，用EtOAc(100mL)稀釋的殘余物用水(50mL)、然后用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到24.2g(90.3mmol，產(chǎn)率90％)淺棕色油狀標(biāo)題化合物HPLC 1.59min(AP 94％，220nm)；LC/MSm/z 270/272(M+H)；1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 2.30(3H，s，9-Me)，2.39(3H，s，10-Me)，7.10-7.15(2H，m，3，5-CH)，7.67(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz，6-H)；13C NMR(CDCl3，125.8Hz)δppm 12.4(9-CH3)，13.8(10-Me)，116.5(d，J＝4Hz，1-C)，117.2，(d，J＝24Hz，3-CH)，118.9(d，J＝22Hz，5-CH)，134.7(d，J＝8.5Hz，6-CH)，137.8(d，J＝10Hz，2-C)，153.9(7-C)，160.9(8-C)，161.8(d，J＝251Hz，4-CF)；HRMS(ESI)對C10H10BrFN3(M+H)的計算值270.0042，實測值270.0048(δ+2.2ppm)。還通過將1-(2-溴-5-氟-苯基)-肼鹽酸鹽和2，4，6-三甲基-均三嗪在EtOH中回流制備該三唑，產(chǎn)率為62％。
中間體62
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。通過制備4-氟-2-吡唑-1-基苯甲腈的方法，采用1-(2-溴-5-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑和CuCN/DMF在125-130℃反應(yīng)7小時制備棕褐色晶體粉狀標(biāo)題化合物(HPLC1.31min，AP 95％，220nm)，64％產(chǎn)率。通過柱純化(SiO2，20％EtOAc/CH2Cl2)，然后在Et2O中研磨獲得分析樣品。LC/MS m/z 217(M+H).1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 2.45(3H，s，11-Me)，2.49(3H，s，10-Me)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz，3-CH)，7.31(1H，dt，J＝8.5，2.5Hz，5-CH)，7.87(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz，6-CH).13CNMR(CDCl3，125.8Hz)δppm 12.7(10-Me)，13.8(11-Me)，107.1(d，J＝3.8Hz，1-C)，114.8(7-CN)，116.2，(d，J＝25Hz，3-CH)，117.6(d，J＝22Hz，5-CH)，136.0(d，J＝10Hz，6-CH)，141.6(d，J＝10Hz，2-C)，153.9(8-C)，161.0(9-C)，165.0(d，J＝260Hz，4-CF).HRMS(ESI)對C11H10FN4(M+H)的計算值217.0889，實測值271.0879(δ-4.8ppm)。對C11H9FN4的分析計算值C61.10，H4.19，N25.91；實測值C60.78，H3.93，N26.05。
中間體63
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐胺二鹽酸鹽。通過用于制備4-氟-2-吡唑-1-基-芐胺鹽酸鹽的氫化方法，采用4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈以定量產(chǎn)率制備白色粉狀標(biāo)題化合物(HPLC0.52min，AP 84％，220nm)。通過反相C-18柱純化(2mMHCl-H2O)獲得分析樣品。LC/MS m/z 221(M+H).1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 2.67(3H，s，11-Me)，2.77(3H，s，10-Me)，4.16(2H，s，7-CH2)，7.61(1H，dt，J＝8.5，2.5Hz，5-CH)，7.67(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz，3-CH)，7.93(1H，dd，J＝8.8，5.7Hz，6-CH).13H NMR(CD3OD，125.8MHz)δppm 10.5，10.7(10，11-Me)，38.2(7-CH2)，115.1，(d，J＝26Hz，3-CH)，119.3(d，J＝21Hz，5-CH)，126.9(d，J＝3.8Hz，1-C)，134.5(d，J＝9.6Hz，6-CH)，135.3(d，J＝10.6Hz，2-C)，154.1，154.4(8，9-C)，163.1(d，J＝251Hz，4-CF).HRMS(ESI)對C11H14FN4(M+H)的計算值221.1202，實測值221.1204(δ-0.7ppm)；UV(MeOH)λmax 232nm(ε8.74x103)；對C11H13FN4.2.2HCl.0.6H2O的分析計算值C42.47，H5.25，N18.01，C125.07，H2O3.48；實測值42.95，H4.80，N18.41，Cl24.56，H2O3.00(KF)。
中間體64
4-氟-2-咪唑-1-基苯甲腈。向咪唑(4.45g，65.4mmol)在四氫呋喃(30mL)和二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(9.95g，72mmol)，將混合物室溫攪拌30分鐘。向其中加入2，4-二氟苯甲腈(10.0g，72mmol)，將混合物在90℃攪拌3小時，然后室溫攪拌2天。將混合物過濾并濃縮，殘余物通過快速層析法(SiO2)純化，用20％-70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色針狀標(biāo)題化合物(1.1g，9％產(chǎn)率)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.94(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz)，7.37(1H，t，J＝8.7，5.6Hz)，7.37(1H，t，J＝1.4Hz)，7.29(1H，t，J＝1.1Hz)，7.27-7.21(2H，m).LCMS[M+H]+對C10H7N3F的計算值188.058；實測值188.12。
中間體65
(4-氟-2-(1H-咪唑-1-基)苯基)甲胺)鹽酸鹽。標(biāo)題化合物可采用4-氟-2-咪唑-1-基苯甲腈制備。黃色固體，1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm9.39(1H，s)，7.98(1H，d，J＝1.5Hz)，7.92-7.89(2H，m)，7.63-7.59(2H，m)，4.11(2H，s).LCMS[M+H]+對C10H11N3F的計算值192.09；實測值192.15。
中間體66
3-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈。向1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪-2-烷(1.90g，14.4mmol)溶解于四氫呋喃(8mL)和二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入氫化鈉(0.36g，95％，14.4mmol)，將混合物攪拌20分鐘。向其中加入2，3-二氟苯甲腈(2.0g，14.4mmol)，將混合物在90℃攪拌2小時?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ退g分配。有機相用水和鹽水洗滌，然后濃縮。固體殘余物在1∶1乙酸乙酯/己烷中研磨，得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(0.47g，13％產(chǎn)率)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.47-7.45(1H，m)，7.32-7.36(2H，m)，4.08-4.02(1H，m)，3.57(1H，td，J＝13.0，3，7Hz)，3.40-3.34(1H，m)，3.32-3.27(1H，m)，2.44-2.32(2HF，m)，2.04-1.97(2H，m)，1.90-1.84(1H，m).LCMS[M+H]+對C11H12N2FO2S的計算值255.28；實測值255.13。
中間體67
3-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)芐胺鹽酸鹽。標(biāo)題化合物可采用3-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈制備。白色固體，1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm7.56-7.52(1H，m)，7.40-7.34(2H，m)，4.31(2H，s)，3.98-3.93(1H，m)，3.68-3.64(1H，m)，3.42-3.39(2H，m)，2.42-2.37(2H，m)，2.03-1.92(2H，m).LCMS[M+H]+對C11H16N2O2FS的計算值259.09；實測值259.18。
中間體68
3-氟-2-1，2，4-三唑-1-基-苯甲腈。將2，3-二氟芐基腈(2.27g，16.3mmol)和三唑鈉鹽(1.33g，14.8mmol)在四氫呋喃(5mL)和二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在85℃攪拌4小時。濃縮后，殘余物通過快速層析法(SiO2)純化，用25％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫。分離產(chǎn)物從熱乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到白色針狀標(biāo)題化合物(1.51g，54％產(chǎn)率)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，s)，7.69-7.67(1H，m)，7.60-7.57(2H，m).LCMS[M+H]+對C9H6N4F的計算值189.16；實測值189.14。
中間體69
(3-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺。標(biāo)題化合物可采用3-氟-2-1，2，4-三唑-1-基-苯甲腈制備。1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm9.61(1H，d，J＝2.9Hz)，8.79(1H，s)，7.82-7.74(1H，m)，7.67-7.57(2H，m)，4.14-4.13(2H，m).LCMS[M+H]+對C9H10N4F的計算值193.08；實測值193.16。
中間體70
5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。將2，5-二氟苯甲腈(4.5g，32.35mmol)和1，2，4-三唑鈉鹽(3.6g，40mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的懸浮液在80℃加熱15小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用CH2Cl2(200mL)稀釋，用水(3×30mL)和鹽水(30mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，得到白色固體，通過快速柱層析法(SiO2)將其純化，采用1∶1-3∶1乙酸乙酯/己烷，得到白色粉狀標(biāo)題化合物(2.98g，49％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(1H，s)，8.18(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0，4.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.3，2.8Hz)，7.51-7.47(1H，m).LCMS(M+H)對C9H6FN4的計算值189.17；實測值189.10。
中間體71
(5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。通過N2鼓泡將5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(2.94g，15.59mmol)在乙醇(100mL)和1N HCl(50mL)中的溶液去氧。然后加入10％Pd/C，將燒瓶排氣并通H2三次，在H2氣氛(40psi)下放在Parr搖晃器上。6小時后，將反應(yīng)混合物過濾、濃縮，將水溶液凍干，得到白色粉狀標(biāo)題化合物(4.07g，98％)。LCMS(M+H)對C9H10FN4的計算值193.09；實測值193.15。
中間體72
2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。在95℃下將2-氟芐基腈(3.0g，25mmol)和1，2，4-三唑鈉鹽(2.4g，27mmol)的懸浮液在四氫呋喃(7mL)和二甲基甲酰胺(14mL)中攪拌18小時。冷卻和濃縮后，產(chǎn)物從熱CH2Cl2/己烷(1∶1)中結(jié)晶，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(4.25g，100％產(chǎn)率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.74(1H，s)，8.16(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝4.9，1.3Hz)，7.77-7.25(2H，m)，7.57-7.51(1H，m).LCMS[M+H]+對C9H7N4的計算值171.06；實測值171.12。
中間體73
(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。將2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(4.25g，25mmol)溶解于乙醇(50mL)和1N HCl(25mL)中。加入10％Pd-C(1g)，在50psi H2下將混合物搖晃2小時。通過Celite

過濾和濃縮后，殘余物在二乙醚中研磨，收集到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.94g，75％產(chǎn)率)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm9.01(1H，s)，8.32(1H，s)，7.78-7.64(4H，m)，4.15(2H，s).LCMS[M+H]+對C9H11N4的計算值175.09；實測值175.17。
中間體74
2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈。將氫化鈉(0.675g，25mmol，95％)加入1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷(3.37g，25mmol)在二甲基甲酰胺(35mL)中的溶液中，將混合物室溫攪拌15分鐘。加入2-氟苯甲腈(3.37mL，31.3mmol)，將混合物在80℃攪拌18小時。將混合物冷卻，用水稀釋并乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并濃縮。殘余物通過快速層析法(SiO2)純化，用10％-100％乙酸乙酯/己烷洗脫。分離固體從熱乙酸乙酯/己烷(2∶1)中重結(jié)晶，得到白色晶體狀標(biāo)題化合物(4.15g，70％產(chǎn)率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.70(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.64-7.53(2H，m)，7.41(1H，td，J＝7.3，1.6Hz)，3.72(2H，t，J＝5.5Hz)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，2.40-2.32(2H，m)，2.05-1.97(2H，m).LCMS[M+H]+對C11H12N2O2S的計算值237.06；實測值237.10。
中間體75
2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)芐胺鹽酸鹽。將2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈(2.63g，11.14mmol)溶解于乙醇(150mL)和1N HCl(13mL)中。加入10％Pd-C(0.5g)，在55psi H2下將混合物搖晃24小時。通過Celite

過濾，然后濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(2.93g，95％產(chǎn)率)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm7.61-7.47(4H，m)，4.30(2H，q，J＝13.7Hz)，3.96-3.87(1H，m)，3.49-3.36(3H，m)，2.40-2.31(2H，m)，2.05-1.96(2H，m).LCMS[M+H]+對C11H17N2SO2的計算值241.10；實測值241.10。
中間體76
(3，5-二氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽。在氫氣氣氛(50psi)下將3，5-二氟-吡啶甲腈(1.4g，10mmol)、濃HCl(12ml)和10％Pd-C(200mg)在1∶1乙醇/四氫呋喃中的混合物搖晃5小時。將反應(yīng)混合物過濾，真空除去乙醇。將剩余溶液凍干，得到白色固體(2.16g，100％產(chǎn)率)。LCMS(M+H)對C6H7F2N2的計算值145.06；實測值145.12。
中間體77
(5-氯吡啶-2-基)甲胺。氫氣氣氛(40psi)下將5-氯吡啶甲腈(3.8g，27.43mmol)、濃HCl(3mL)和10％Pd-C(1.0g)在乙醇(100mL)中的溶液搖晃2小時。將反應(yīng)混合物過濾、濃縮，所得殘余物吸收到飽和NaHCO3(50mL)中并用CH2Cl2(4×25mL)萃取。將合并的CH2Cl2層干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(2.0g，51％產(chǎn)率)。LCMS(M+H)對C6H8ClN2的計算值143.04；實測值143.07。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.56-8.51(1H，br d)，7.66-7.60(1H，m)，7.28-7.14(1H，m)，3.97(2H，s)，1.72(2H，s). 中間體78
2-(溴甲基)-5-氟苯甲腈。使N2通過5-氟-2-甲基苯甲腈(28.51g，211mmol)、NBS(41.31g，232mmol)和AIBN(2.5g，15mmol)在CCl4(845mL)中的混合物10分鐘，之后將反應(yīng)物加熱回流8小時。室溫靜置整夜后，將反應(yīng)混合物過濾，濾餅用CCl4(500mL)洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，得到黃色油。采用5-25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液進行快速層析(SiO2)，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(29.74g，66％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.55(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.9，2.8Hz)，7.32-7.28(1H，m)，4.61(2H，s). 中間體79
2-((1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基)-5-氟苯甲腈。向中間體104，2-(溴甲基)-5-氟苯甲腈(29.72g，139mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(32.69g，222mmol)在二甲基甲酰胺(300mL)中的攪拌溶液中加入Cs2CO3(67.87g，208mmol)。劇烈攪拌1h后，將反應(yīng)混合物倒入水(1.2L)中。將沉淀產(chǎn)物過濾，用水(600mL)和甲醇(150mL)洗滌，得到白色固體。固體吸收到1L水/甲醇(2∶1)中，向其中加入K2CO3(12g)，將混合物在40℃攪拌。30分鐘后，將混合物冷卻并過濾。濾餅用水(500mL)洗滌、真空干燥，得到白色粉狀標(biāo)題化合物(38.91g，94％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(2H，dd，J＝5.5，3.1HZ)，7.76(5.5，3.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.9，2.8Hz)，7.24(1H，td，J＝8.2，2.8Hz)，5.06(2H，s).LCMS(M+H)對C16H10FN2O2的計算值281.07；實測值281.15。
中間體80
2-氰基-4-氟芐基氨基甲酸叔丁酯。加熱2-((1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基)-5-氟苯甲腈(5.6g，20mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的懸浮液直到其溶解。向其中加入四氫呋喃(100mL)，將混合物放入預(yù)熱(70℃)油浴中。向其中加入肼一水合物，將反應(yīng)物攪拌8小時。室溫靜置所得白色漿液整夜。向該漿液中加入二碳酸二叔丁酯(6.55g，30mmol)，將混合物室溫攪拌6小時。反應(yīng)混合物用乙醚(100mL)稀釋、過濾，用活性炭在40℃對濾液進行處理。過濾并濃縮后，粗產(chǎn)物通過快速層析法純化，采用20-30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到淺黃色粉狀標(biāo)題化合物(2.88g，58％產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.46(1H，br s)，7.61(1H，dd，J＝7.9，2.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.2，4.6Hz)，7.22(1H，td，J＝8.6，2.4Hz)，4.71(2H，s)，1.59(9H，s).LCMS(M+H)對C13H16FN2O2的計算值251.12；實測值251.22。
中間體81
2-(氨甲基)-5-氟苯甲腈三氟乙酸鹽。將2-氰基-4-氟芐基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，7.591mmol)裝入圓底燒瓶中，然后用三氟乙酸(20ml)在室溫進行處理。1小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，得到黃色油，將其溶解于CHCl3中并再濃縮，得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(2.01g，100％產(chǎn)率)。LCMS(M+H)對C8H8FN2的計算值151.07；實測值151.08。
中間體82
(2，5-二溴-4-氟苯基)甲胺。在密封管中將2，5-二溴-4-氟芐基溴(0.350g，1mmol)在7M NH3/MeOH中的溶液在100℃加熱2h。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮，得到白色固體，將其溶解于CH2Cl2中并用Et3N(1mL)處理，然后濃縮。所得殘余物在乙酸乙酯(25mL)中研磨、過濾并濃縮，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(0.291g)。HRMS(M+H)對C7H7Br2FN的計算值283.94；實測值283.93。
中間體83
2-(氨甲基)-5-氟苯胺鹽酸鹽。將2-氨基-4-氟苯甲腈(FritzHunziker等，Eur.J.Med.Chem.1981，16，391)(0.300g，1.68mmol)溶解于乙酸酐(5mL)中，將溶液在23℃攪拌18小時。加入另外一份乙酸酐(3mL)來溶解N-(2-氰基-5-氟苯基)乙酰胺。然后加入鈀(10％/活性炭)(25mg)，在H2(34psi)下攪動混合物72小時。通過用Celite

過濾除去Pd-C，將濾液真空濃縮，得到二乙酰胺LCMS(M+H)+m/z 225。將其與HCl(6N，10mL)加熱回流30分鐘。減壓除去酸，得到固體，其從熱MeOH-乙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.120g，51％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.51(1H，m)，6.96(2H，m)，4.20(2H，s). 中間體84
4-氟-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲腈。用氬氣將含2-溴-4-氟苯甲腈(1.00g，5.00mmol)、2-吡咯烷酮(0.46mL，6.00mmol)、Cs2CO3(2.28g，7.0mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫噸(xantphos)(0.231g，0.40mmol)/二噁烷(6mL)的48mL壓力容器除氣15分鐘。引入Pd2dba3，將反應(yīng)混合物在105℃加熱48小時，將混合物冷卻，用乙酸乙酯或二噁烷稀釋，然后通過Celite

過濾。將所得混合物真空濃縮，進行硅膠柱層析，用己烷∶乙酸乙酯(3∶7)梯度洗脫，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.887g，87％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.69(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.5，9.6Hz)，7.07(1H，ddd，J＝2.5，7.6，8.6Hz)，3.96(2H，t，.J＝7.0Hz)，2.62(2H，t，J＝8.1Hz)，2.30-2.22(2H，m)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z205。
中間體85
4-氟-2-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.71(1H，dd，J＝5.7，8.7Hz)，7.14-7.06(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，3.65(2H，t，.J＝5.7Hz)，2.60(2H，t，J＝6.3Hz)，2.05-1.95(4H，m)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 219. 中間體86
4-氟-2-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.68(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.08(1H，ddd，J＝2.5，7.6，8.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，3.77-3.76(2H，m)，2.75-2.72(2H，m)，1.91-1.86(6H，m)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 233. 中間體87
N-(2-氰基-5-氟苯基)-N-甲基乙酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.79-7.75(1H，m)，7.32-7.19(1H，m)，7.10-7.07(1H，m)，3.42(0.6H，brs)，3.30(2.4H，s)，2.32(0.6H，brs)，1.91(2.4H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 193；HPLC94％(220nm). 中間體88
2-(2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.69-7.65(1H，m)，7.23(1H，s)，4.04(2H，t，J＝4.8Hz)，3.16(2H，t，J＝4.8Hz).LCMS(+ESI，M+H+)m/z 173. 中間體89
2-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.71(1H，dd，J＝1.5，7.6Hz)，7.68-7.63(1H，m)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38(1H，dt，J＝1.3，7.6Hz)，4.57(2H，t，J＝7.8Hz)，4.2l(2H，t，J＝7.8Hz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 189. 中間體90
4-氟-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲腈。用氬氣將含2-溴-4-氟苯甲腈(1.00g，5.00mmol)、2-噁唑烷酮(0.390g，4.50mmol)、K2CO3(0.970g，7.0mmol)和xantphos(0.231g，0.40mmol)/二噁烷(10mL)的48mL壓力容器除氣15分鐘。引入Pd2dba3(0.140g，0.15mmol)，將反應(yīng)混合物在70℃加熱18小時，將混合物冷卻，用二噁烷稀釋，然后通過Celite

過濾。將所得混合物真空濃縮，進行硅膠柱層析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)-(3∶7)梯度洗脫，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.460g，50％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.73(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.5，9.6Hz)，7.11(1H，ddd，J＝2.5，7.5，8.7Hz)，4.60(2H，t，J＝7.1Hz)，4.29(2H，t，J＝7.1HJz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 207. 中間體91
3-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.73(1H，dd，J＝6.0，8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.11(1H，ddd，J＝2.5，7.5，8.6Hz)，4.64(2H，t，J＝7.7Hz)，4.17(2H，t，J＝7.7Hz)，4.14(2H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 211. 中間體92
4-氟-2-(2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.06(1H，dd，J＝10.7，2.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.6，6.3Hz)，7.87(1H，td，J＝8.6，2.5Hz)，4.25(2H，t，J＝5.0Hz)，3.26(2H，t，J＝5.0Hz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 191. 中間體93
1-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO/D2O)δppm7.54(1H，dd，(t)，J＝8.6Hz)，7.25(1H，dd，J＝10.8，2.5Hz)，7.17(1H，td，J＝8.6，2.5Hz)，4.12(2H，s)，3.79(2H，t，J＝4.6Hz)，3.09(2H，t，J＝4.6Hz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 195. 中間體94
(R)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.68(1H，dd，J＝5.8，8.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.11-7.07(1H，m)，4.46-4.42(1H，m)，3.55(2H，d，J＝3.3Hz)，2.72-2.52(2H，m)，2.43-2.33(1H，m)，2.09-2.01(1H，m)，0.81(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.07(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 349. 中間體95
(S)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.68(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)，7.11-7.07(1H，m)，4.46-4.43(1H，m)，3.55(2H，d，J＝3.3Hz)，2.72-2.52(2H，m)，2.43-2.33(1H，m)，2.09-2.01(1H，m)，0.81(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.07(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 349. 中間體96
4-氟-2-(噻唑-2-基氨基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.21(1H，s)，8.39-8.35(1H，m)，7.97(1H，d，J＝5.0Hz)，7.23-7.13(3H，m)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 220. 中間體97
4-氟-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.30(1H，dd，J＝6.5，8.8Hz)，7.96(1H，s)，7.26-7.19(2H，m)，2.64(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 235. 中間體98
1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽。向4-氟-2-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲腈(150mg，0.69mmol)在H2O(10mL)中的攪拌溶液中加入乙醇(10mL)、10％鈀碳(50mg)和1N HCl(2.1mL，20.6mmol)。在H2(40psi)下將反應(yīng)物在Parr系統(tǒng)中搖晃1小時。然后通過Celite

過濾除去Pd/C催化劑，將濾液真空濃縮，得到固體。將甲苯(2×50mL)加到所得固體，將溶液真空蒸發(fā)。LCMS(M+H)+m/z170. 中間體99
1-溴-4-氟-2-苯甲醚。向2-溴-5-氟苯酚(10g，50.8mmol)和碘甲烷(11.2g，78.7mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中加入碳酸鉀(10.9g，79mmol)，將混合物室溫攪拌3小時?；旌衔镉盟?100mL)稀釋并用乙醚(50mL×3)萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到11.3g琥珀色油狀1-溴-4-氟-2-苯甲醚。
中間體100
4-氟-2-甲氧基苯甲腈。向1-溴-4-氟-2-苯甲醚(9.0g)在N-甲基吡咯烷酮(100mL，Sure Seal；Aldrich)中的溶液中加入CuCN(6.6g，73.7mmol，1.8當(dāng)量；Aldrich)，在無水氮氣下將混合物在180℃攪拌5.5小時。冷卻后加入14％NH4OH(330mL)水溶液并室溫連續(xù)攪拌45分鐘。混合物用乙醚(100mL×3)萃取，合并的萃取物依次用稀NH4OH水溶液、稀HCl和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(5.2g，2步中的產(chǎn)率為85％)1HNMR(CDCl3，500MHz)δppm3.91(3H，s，OMe)，6.69(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝10.5Hz，Ar-H)，6.72(1H，dt，J＝2.5Hz，J＝J＝8.0Hz，Ar-H)，7.55(1H，dd，J＝6.5Hz，J＝8.5Hz，Ar-H)；13C NMR(CDCl3，125.8Hz)δppm56.49，98.16，100.06，100.27，108.31，108.50，115.83135.37，135.46，163.25，163.34 165.47，167.50。通過在乙醚中研磨獲得分析樣品對C8H6FNO的分析計算值C 63.57，H 4.00，N 9.26；實測值C63.36，H 3.91，N 9.16。
中間體101
4-氟-2-甲氧基芐胺鹽酸鹽。向4-氟-2-甲氧基苯甲腈(800mg，5.3mmol)和濃HCl(0.53mL，6.36mmol，1.2當(dāng)量)在乙醇(20mL)中的混合物中加入10％Pd-C(100mg；Aldrich)，1atm氫氣下將混合物室溫氫化15小時。向該混合物中加入另外量的濃HCl(1mL)和10％Pd-C(200mg)，繼續(xù)反應(yīng)另外40小時?；旌衔锿ㄟ^Celite

過濾，將濾液真空濃縮至干。殘余物在乙醚中研磨，得到白色粉狀標(biāo)題化合物(895mg，產(chǎn)率88％)1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm3.84(3H，s，OMe)，3.91(2H，d，J＝5.5Hz，N-CH2)，6.81(1H，dt，J＝2.5Hz，J＝J＝8.5Hz，Ar-H)，6.99(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝11.3Hz，Ar-H)，7.47(1H，dd，J＝7Hz，J＝8.5Hz，Ar-H)；13C NMR(CDCl3，125.8Hz)δppm36.76，56.03，99.30，99.51 106.28，106.45，117.93，117.95，131.60，131.69，158.56，158.64，162.28，164.22.HRMS(ESI)對C8H11FNO(M+H)的計算值156.0825，實測值156.0830。
中間體102
4-氟-2-羥基苯甲腈。將4-氟-2-甲氧基苯甲腈(4.53g，30mmol；)和AlCl3(5.0g，37.6mmol；Aldrich)在無水甲苯(30mL)中的混合物在約130℃攪拌18小時。冷卻后，加入冰水(～50mL)，所得混合物用乙醚(20mL×2)萃取。合并的萃取物依次用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.90g，28.5mmol，產(chǎn)率95％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm6.74-6.84(2H，m，Ar-Hs)，7.71(1H，dd，J＝7Hz，J＝8.5Hz，Ar-H)，11.64(1H，s，OH)；13C NMR(DMSO-d6，75.5Hz)δppm95.13102.45，102.78，106.53，106.83 115.53，134.68，134.84，161.41，161.58，163.00，166.35.HRMS(ESI-)對C7H3NOF(M-H)的計算值136.0199，實測值136.0199。
中間體103
4-氟-2-(2-嗎啉代-2-氧代乙氧基)苯甲腈。向4-氟-2-羥基苯甲腈(685mg，5mmol)在二甲基甲酰胺(8mL，Sure Seal；Aldrich)中的溶液中加入NaH(200mg，5mmol；60％油懸浮液；Aldrich)，在無水氮氣氣氛中將混合物攪拌5分鐘。向其中加入4-(2-氯乙?；?嗎啉(900mg，5.5mmol，1.1當(dāng)量；Avocado Organics)，室溫下繼續(xù)攪拌室溫21小時。通過小心加入水(30mL)將反應(yīng)物驟冷。所得混合物用CH2Cl2(25mL×2)萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并濃縮。研磨殘余物，得到1.10g(4.17mmol，產(chǎn)率83％)白色固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm3.63(2H，t，J＝4Hz，NCH2)，3.67(1H，m，OCH)，3.72(1H，m，OCH)，4.86(2H，s，OCH2)，6.80-6.86(2H，m，Ar-Hs)，7.61(1H，dd，J＝8.5Hz，6.1Hz，Ar-H)；13CNMR(CDCl3，125.77Hz)δppm42.63，46.04，66.80，68.33，98.45，98.47，101.57，101.79，109.56，109.74，115.42，135.48，135.57，161.26，161.35，114.79，165.23，167.28.HRMS對C13H14N2O3F(M+H)的計算值265.0988，實測值265.0998。
中間體104
2-(2-(氨甲基)-5-氟苯氧基)-1-嗎啉代乙酮鹽酸鹽。將4-氟-2-(2-嗎啉代-2-氧代乙氧基)苯甲腈(500mg，1.89mmol)在溫乙醇(30mL)和乙酸乙酯(30mL)中的溶液與濃HCl(0.32mL，3.78mmol，2當(dāng)量)混合。向其中加入10％Pd-C(100mg；Aldrich)，在1atm氫氣下將混合物室溫氫化20小時。向該混合物中加入另外量的10％Pd-C(50mg)并繼續(xù)攪拌另外7小時。混合物通過Celite

過濾并將濾液真空濃縮至干。將殘余物在乙酸乙酯中研磨，然后在乙醇中研磨，得到白色粉狀標(biāo)題化合物(168mg，產(chǎn)率29％)1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm3.55(2H，t，J＝5Hz，NCH2)，3.62(2H，t，J＝5Hz，NCH2)，3.70(2H，t，J＝5Hz，OCH2)，3.75(2H，t，J＝5Hz，OCH2)，4.17(2H，s，NCH2)，5.17(2H，s，OCH2)，6.82(1H，dt，J＝2.5，8.5Hz，Ar-H)，7.05(1H，dd，J＝2.5，10.5Hz，Ar-H)，7.43(1H，dd，J＝6.5，8.5Hz，Ar-H)；13CNMR(CD3OD，125.77Hz)δppm39.40，42.49，44.97，66.11，66.46，66.59，101.38，101.59，108.40，108.57，118.40，132.53，132.62，158.43，158.52，63.87，165.83，168.27.HRMS(ESI)對C13H18N2O3F(M+H)的計算值269.1301，實測值269.1301。
中間體105
二甲基-氨基甲酸2-氰基-5-氟-苯酯。在N2下，將4-氟-2-羥基苯甲腈(685mg，5.00mmol)、二甲基氨基甲酰氯和三乙胺(606mg，6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液加熱回流20小時。冷卻混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層分離、干燥(Na2SO4)并濃縮，殘余物通過柱層析法(SiO2，5％乙酸乙酯-CH2Cl2)純化，得到700mg(產(chǎn)率67％)白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm3.03(3H，s，NMe)，3.15(3H，s，NMe)，6.99(1H，dt，J＝2.5Hz，8.5Hz，Ar-H)，7.23(1H，dd，J＝2.5Hz，9.5Hz，Ar-H)，7.61(1H，dd，J＝9Hz，6Hz，Ar-H)；13C NMR(CDCl3，125.77Hz)δppm36.76，37.06，102.84，102.86，111.59，111.79，113.24，113.42，114.99，134.36，134.45，152.54，155.06，155.16，164.26，166.31.HRMS(ESI)對C10H10N2O2F(M+H)的計算值209.0726，實測值209.0722。
中間體106
二甲基氨基甲酸2-氨甲基-5-氟苯酯鹽酸鹽。向二甲基氨基甲酸2-氰基-5-氟苯酯(340mg，1.63mmol)在乙酸乙酯(20mL)和乙醇(20mL)中的溶液中加入濃HCl(0.4mL)和10％Pd-C(100mg)，在55psi氫氣下、在Parr搖晃器中將混合物氫化20小時。反應(yīng)混合物通過Celite

過濾，將濾液真空濃縮，得到油，其在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之間分配。分離后，水相用另外的乙酸乙酯(5mL)洗滌。將合并的萃取物真空濃縮至干。殘余油在乙醚中研磨，得到145mg(產(chǎn)率38％)棕褐色粉狀標(biāo)題化合物1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm3.06(3H，s，NMe)，3.21(3H，s，NMe)，4.11(2H，s，NCH2)，7.13(2H，m，Ar-Hs)，7.60(1H，m，Ar-H)；13C NMR(CD3OD，125.77Hz)δppm36.03，36.25 37.58，110.79，110.99，113.26，113.43，122.32，132.18，132.25，151.55，154.72，162.69，164.67.HRMS(ESI)對C10H13N2O2F(M+H)的計算值213.1039，實測值213.1039。
中間體107
2-(芐氧基)-4-氟苯甲腈。室溫下將芐醇(13mL，125mmol)緩慢加入NaH(95％，2.86g，113mmol)在甲苯(200mL)的攪拌懸浮液中。30分鐘后，一次性加入2，4-二氟苯甲腈(15.3g，110mmol；Aldrich)并連續(xù)攪拌整夜(18h)。之后，反應(yīng)混合物用水(2×25mL)和鹽水(25ml)洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到白色漿液。將其在己烷中研磨并過濾，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(20.34g，81％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.59-7.55(1H，m)，7.45-7.34(5H，m)，6.75-6.71(2H，m)，5.19(2H，s)；13C NMR(125.76MHz，DMSO-d6)δppm71.16，98.75，101.54，101.75，108.66，108.84，115.83，127.16，128.58，128.94，135.03，135.44，135.54，162.22，162.31，165.26，167.29.LCMS對C14H11FNO的計算值228.2；實測值228.0. 中間體108
2-羥基-4-氟芐胺鹽酸鹽。氫氣(60psi)氣氛下，將2-(芐氧基)-4-氟苯甲腈(9.03g，39.7mmol)在乙醇(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中的溶液和10％鈀碳(1.67g)和濃鹽酸(12mL，144mmol)一起攪拌4天。通過Celite

過濾除去催化劑，將濾液濃縮，粗產(chǎn)物在乙醚中研磨，通過過濾收集所得固體，得到淺橙黃色固體狀標(biāo)題化合物(5.24g，74％產(chǎn)率)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm10.81(1H，s)，8.18(3H，s)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，6.79(1H，dd，J＝10.8，2.6Hz)，6.66(1H，dt，J＝8.5，2.3Hz)，3.90(2H，d，J＝5.2Hz). 中間體109
(2，2-二乙氧基乙基)鄰甲苯基硫烷。在23℃，將鈉金屬溶解于乙醇(50mL)中。將2-甲基苯硫酚(8.1mL，68mmol)緩慢加入該溶液中，然后加入溴代乙醛縮二乙醇(9.50mL，63mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌回流18小時。然后真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用H2O(100mL)洗滌并用乙醚(100mL)萃取。將有機溶液干燥(MgSO4)，真空濃縮并通過蒸餾來純化，得到標(biāo)題化合物(13.48g，82％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.33(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16-7.08(3H，m)，4.65(1H，t，J＝5.6Hz)，3.66(2H，q，J＝7.0Hz)，3.55(2H，q，J＝7.0Hz)，3.09(2H，d，J＝5.6Hz)，2.38(3H，s)，1.20(6H，t，J＝7.0Hz).LCMS(M+H)+m/z 241(t＝2.65min.). 中間體110
7-甲基苯并[b]噻吩。向(2，2-二乙氧基乙基)鄰甲苯基硫烷(0.58g，2.41mmol)在氯苯(20mL)中的溶液中加入多聚磷酸。將反應(yīng)混合物攪拌回流18小時。然后加入水(100mL)，有機物用CH2Cl2(2×50mL)萃取。將有機溶液干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到335mg(94％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，d，J＝5.4Hz)，7.36(1H，d，J＝5.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.8，7.1Hz)，7.14(1H，d，J＝7.1Hz)，2.58(3H，s)；LCMS(M+H)+m/z 148. 中間體111
7-(溴甲基)苯并[b]噻吩。向7-甲基苯并[b]噻吩(1.0g，6.5mmol)在CCl4(20mL)中的溶液中加入過氧化苯甲酰(1.1g，4.54mmol)，然后逐份加入NBS(1.15g，6.5mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌回流同時用250W燈照射。將反應(yīng)混合物攪拌回流3小時。將溶液冷卻，過濾并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在進行硅膠柱層析，用己烷作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(0.570g，33％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.49(1H，d，J＝5.4Hz)，7.40-7.33(3H，m)，4.78(2H，s).LCMS(M+H)+m/z 209. 中間體112
苯并[b]噻吩-7-基甲胺鹽酸鹽。向7-(溴甲基)苯并[b]噻吩(0.20g，0.96mmol)中加入用氨水飽和的甲醇溶液(30mL)。在鋼彈反應(yīng)器中將反應(yīng)混合物在70℃加熱18小時。真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解于MeOH(10mL)中。將HCl(1M/乙醇，1mL)加入該溶液并真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.177g，99％產(chǎn)率)；LCMS(M+H)+m/z 164. 中間體113
2-(2-(2-溴-5-氟苯基)亞肼基)乙酸向(2-溴-5-氟苯基)肼(2.15g，10.5mmol)和濃HCl(1.2mL)在水(30mL)中的溶液中加入乙醛酸水合物(1.06g，11.5mmol)。將所得混合物在室溫攪拌2小時。通過過濾收集形成的沉淀物，用水洗滌并減壓干燥，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(2.67g，98％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm12.57(1H，s)，10.65(1H，s)，7.65(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝11.4，3.0Hz)，6.73(1H，td，J＝8.5，3.0Hz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 261-263. 中間體114
2-(2-(2-溴-5-氟苯基)亞肼基)丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 12.48(1H，brs)，8.51(1H，s)，7.53-7.65(2H，m)，，6.70-6.81(1H，m)，2.13(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 275-277. 中間體115
1-(2-溴-5-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮向2-(2-(2-溴-5-氟苯基)亞肼基)乙酸(2.65g，10.2mmol)在甲苯(80mL)中的攪拌懸浮液中加入三乙胺(1.42mL，10.2mmol)和疊氮磷酸二苯酯(2.2mL，10.2mmol)。將所得混合物緩慢加熱到回流溫度，保持回流1小時。將透明橙色溶液冷卻，然后倒在10％KOH(100mL)水溶液上。堿性萃取物用濃縮HCl酸化(pH 1)。通過過濾收集形成的沉淀物，用水洗滌并減壓干燥，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(1.75g，67％產(chǎn)率)1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 11.87(1H，s)，8.10-8.08(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，3.0Hz)，7.34(1H，td，J＝8.6，3.0Hz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 258-260. 中間體116
1-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.74(1H，brs)，7.70(1H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.10(1H，td，J＝8.6，2.9Hz)，2.31(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 272-274. 中間體117
1-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮0℃下向氫化鈉(0.124g在礦物油中的60％懸浮液，3.09mmol)在DMF(5mL)中的攪拌懸浮液中加入1-(2-溴-5-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(0.725g，2.81mmol)在DMF(5mL)中的溶液。將所得混合物室溫攪拌45分鐘，然后加入碘甲烷(0.23mL，3.65mmol)。將混合物室溫攪拌2小時，然后倒在飽和NH4Cl水溶液上。所得產(chǎn)物用EtOAc萃取，用水(3×)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并過濾。殘余物用Biotage柱層析系統(tǒng)在硅膠上純化，采用己烷∶乙酸乙酯(3∶7)梯度洗脫，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.508g，66％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(1H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，7.56(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.6，3.0Hz)，7.04(1H，ddd，J＝8.9，7.6，2.9Hz)，3.39(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 272-274. 中間體118
2-(3，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯甲腈1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.9，2.5Hz)，7.09(1H，ddd，J＝8.7，7.5，2.5Hz)，3.34(3H，s)，2.36(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 233. 中間體119
4-氟-2-甲基硫基芐胺。將4-氟-2-(甲硫基)苯甲腈(按照Anthony，N.J.等，PCT Appl.WO 02/30931，2002中制備)(1.67g，0.1mol)溶解于20mL THF中(在N2下)并用10mL 2M BH3-(CH3)2S處理。將其在60℃加熱2小時。停止加熱并連續(xù)加入5mL MeOH，然后小心加入4mL 6N HCl。然后再加入20mL H2O和EtOAc，各層分離。水層用1N NaOH堿化，用CH2Cl2萃取。將萃取物干燥(MgSO4)、過濾、濃縮并真空干燥，得到固體狀標(biāo)題化合物(1.3g，76％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.20-7.31(1H，m)6.90(1H，dd，J＝2.4Hz)6.75-6.86(1H，m)3.86(2H，s)2.47(3H，s).LC/MS(M+H)172. 中間體120
N-叔丁氧羰基-(4-氟-2-(甲硫基)苯基)甲胺。在N2下用二碳酸二叔丁酯(7.2g，0.033mol)逐份對4-氟-2-甲硫基芐胺(5.1g，0.03mol)和3.3g三乙胺在100mLCH2Cl2中的攪拌溶液進行處理并室溫攪拌30分鐘。然后反應(yīng)混合物用稀HCl水溶液和水洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，留下8.1g(100％產(chǎn)率)透明油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.22-7.29(1H，m)6.89(1H，dd，J＝9.61，2.29Hz)6.75-6.83(1H，m)4.93(1H，s)4.31(2H，d，J＝5.49Hz)2.47(3H，s)1.44(9H，s).LC/MS(M+H)272. 中間體121
(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲胺鹽酸鹽。用Oxone(18.5g，0.03mol)對N-叔丁氧羰基-(4-氟-2-(甲硫基)苯基)甲胺(8.1g，0.03mol)在100mL丙酮和50mL水中的溶液進行處理并攪拌10分鐘。然后加入另外18.5g Oxone，將混合物在60℃加熱1.5小時。將其冷卻，濃縮以除去丙酮并用CH2Cl2萃取，將其濃縮成油，溶解于20mL乙醇中，用10mL 6N HCl處理，在60℃加熱2小時。除去溶劑，得到膠體，其從乙醇中結(jié)晶成晶體狀標(biāo)題化合物(2.0g)。通過水溶液中和并用CH2Cl2萃取游離堿得到其它物質(zhì)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ8.54(3H，s)7.89(1H，dd，J＝8.54，5.19Hz)7.67-7.85(2H，m)4.40(2H，s)3.41(3H，s).LC/MS(M+H)＝204. 中間體122
2-疊氮-1-溴-4-氟苯將2-溴-5-氟苯胺(2.00g，10.53mmol)溶解于濃HCl(10mL)和水(10mL)中并冷卻到0℃。逐滴加入NaNO2水溶液(1.090g，15.8mmol NaNO2/10mL水)，以一定速率使溫度不超過5℃。將該混合物在0℃攪拌1.5小時。然后在0-5℃加入NaN3(1.027g，15.8mmol)和NaOAc(12.95g，158mmol)在水(50mL)中的溶液，在此溫度下將混合物攪拌另外1小時?；旌衔镉肊tOAc萃取，合并的萃取物用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。將濾液濃縮，得到棕褐色固體狀標(biāo)題化合物(2.188g，96％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.79(1H，ddd，J＝8.8，7.6，2.8Hz). 中間體123
1-(2-溴-5-氟苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑在壓力容器中將2-疊氮-1-溴-4-氟苯(1.05g，4.85mmol)和三甲硅基乙炔(2.01mL，14.54mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在110℃加熱21.5小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Biotage柱層析系統(tǒng)在硅膠上純化，采用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)梯度洗脫，得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.45g，95％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.16(1H，ddd，J＝8.8，7.6，3.0Hz)，0.40(9H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 314/316. 中間體124
1-(2-溴-5-氟苯基)-5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑按照1-(2-溴-5-氟苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑的類似方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.69(1H，m)，7.20-7.16(2H，m)，2.22(3H，s)，0.39(9H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 328/330。
中間體125
1-(2-溴-5-氟苯基)-4，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑按照1-(2-溴-5-氟苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑的類似方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(1H，dd，J＝8.8，5.3Hz)，7.12-7.20(2H，m)，2.34(3H，s)，2.12(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 270/272. 中間體126
1-(2-溴-5-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑?qū)?-(2-溴-5-氟苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑(0.800g，2.55mmol)溶解于THF(10mL)中并逐滴加入氟化四丁基銨(2.8mL，2.80mmol，1.0M/THF)，將反應(yīng)混合物在25℃攪拌4小時。將所得混合物真空濃縮，殘余物用Biotage柱層析系統(tǒng)在硅膠上純化，采用己烷∶乙酸乙酯(8∶2-7∶3)梯度洗脫，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.36g，58％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(1H，d，J＝1.0Hz)，7.90(1H，d，J＝1.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.8，5.3Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.3，2.8Hz)，7.19(1H，ddd，J＝8.9，7.5，3.0Hz)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 242/244. 中間體127
1-(2-溴-5-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑。按照1-(2-溴-5-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑的類似方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(1H，dd，J＝9.1，5.3Hz)，7.62(1H，s)，7.19-7.26(2H，m)，2.25(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 256/258. 中間體128
4-氟-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲腈。使1-(2-溴-5-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑(0.603g，2.49mmol)、CuCN(0.245g，2.74mmol)在15mLNMP中的混合物在150℃接受微波輻射0.5小時。褐色混合物用Celite

過濾并用DMF洗滌。該溶液用10％NH4OH(28-30％水溶液)洗滌并用EtOAc萃取。將有機餾分合并且連續(xù)用10％NH4OH(28-30％水溶液)、NH4Cl飽和水溶液、水、鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。將所得混合物真空濃縮，殘余物用Biotage柱層析系統(tǒng)在硅膠上純化，采用己烷∶乙酸乙酯(7∶3-6∶4)梯度洗脫，得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.285g，61％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.0Hz)，7.96(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝8.6，5.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.31-7.39(1H，m). 中間體129
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲腈。按照4-氟-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲腈的類似方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.67(1H，s)，7.44(1H，ddd，J＝8.6，7.6，2.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.1，2.5Hz)，2.39(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 203. 中間體130
2-(4，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-氟苯甲腈。按照4-氟-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲腈的類似方法制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(1H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.38(1H，ddd，J＝8.7，7.5，2.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，2.5Hz)，2.37(3H，s)，2.26(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 217. 中間體131
(4-氟-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.73(1H，d，J＝1.0Hz)，8.53(3H，brs)，8.07(1H，d，J＝1.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.66(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，7.60(1H，td，J＝8.5，2.7Hz)，3.92(2H，q，J＝5.6Hz)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 193. 中間體132
(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.61(2H，s)，7.98(1H，dd，J＝9.5，6.2Hz)，7.80(1H，s)，7.61-7.67(2H，m)，3.66(2H，q，J＝5.7Hz)，2.26(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 206. 中間體133
(2-(4，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.58(2H，s)，7.96(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.56-7.65(2H，m)，2.46-2.52(2H，m)，2.30(3H，s)，2.18(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 221. 中間體134
1-(疊氮甲基)-4-氟-2-碘苯用疊氮鈉(5.0g，76.7mmol)對1-(溴甲基)-4-氟-2-碘苯(M.Protiva等，Collect.Czech.Chem.Comm.，44，1979，2108-2123)(17.9g，56.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液進行處理，將所得混合物加熱到50℃，保持4小時。將冷卻混合物過濾，真空濃縮濾液，殘余物進行硅膠層析(己烷為洗脫液)，得到15.7g(97％產(chǎn)率)透明油狀標(biāo)題疊氮化物。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ4.53(2H，s)，7.32(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.0，8.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝3.0，8.0Hz). 中間體135
(4-氟-2-碘苯基)甲胺0℃下用三苯基膦(21.6g，81.2mmol)對1-(疊氮甲基)-4-氟-2-碘苯(15.2g，54.8mmol)在DMF(35ml)中的溶液進行處理，然后攪拌1小時。然后用水(5ml)對反應(yīng)混合物進行處理并在55℃加熱1小時。將DMF真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯(200ml)稀釋。有機相用0.5N鹽酸(140ml)萃取，含水萃取物用乙酸乙酯洗滌。然后用1N LiOH將含水相調(diào)節(jié)到pH為9并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的有機相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用乙醚(200ml)稀釋，過濾并濃縮。將殘余物真空蒸餾，得到8.52g(62％產(chǎn)率)透明油狀標(biāo)題胺bp 85℃/0.35托(串聯(lián)玻璃瓶蒸餾法，空氣浴溫度)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ3.64(2H，s)，7.27(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝6.0，8.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝3.0，8.0Hz). 中間體136
4-氟-2-碘芐基氨基甲酸叔丁酯在0℃下用二碳酸二叔丁酯(20.5g，93.8mmol)對(4-氟-2-碘苯基)甲胺(21.4g，85.2mmol)在二氯甲烷(350ml)中的溶液進行處理，然后30分鐘內(nèi)逐滴加入三乙胺。然后讓所得混合物升溫到25℃并攪拌18小時。然后反應(yīng)混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物進行硅膠層析(乙酸乙酯5-20％/己烷梯度洗脫)，得到28.37g(95％產(chǎn)率)透明油狀氨基甲酸酯。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ1.47(9H，s)，4.32(2H，d，J＝6.0Hz)，5.04(1H，寬峰)，7.07(1H，m)，7.35(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.8，8.0Hz). 中間體137
2-(二甲氧基磷?；?-4-氟芐基氨基甲酸叔丁酯用氬氣沖洗4-氟-2-碘芐基氨基甲酸叔丁酯(5.00g，14.24mmol)、亞磷酸二甲酯(4.70g，42.7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(9.9ml，56.8mmol)在甲醇(75ml)中的溶液，然后用三苯基膦(0.5g)和乙酸鈀(11)(0.75g)處理。然后所得混合物密封并在100℃加熱1小時。將冷卻的反應(yīng)混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物在硅膠上(乙腈/二氯甲烷洗脫梯度)進行層析，得到3.24g(68％產(chǎn)率)透明油狀標(biāo)題膦酸酯。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，4.49(2H，d，J＝6.0Hz)，5.7(1H，寬峰)，7.24(1H，m)，7.47-7.7(2H，m).HRMS(ESI+)對C14H22FNO5P[M+H+]的計算值334.1220；實測值334.1217。
中間體138
2-(氨甲基)-5-氟苯基膦酸二甲酯三氟乙酸鹽用三氟乙酸(5ml)對2-(二甲氧基磷?；?-4-氟芐基氨基甲酸叔丁酯(0.140g，0.42mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液進行處理，將所得混合物在25℃攪拌1小時。然后真空蒸發(fā)溶劑，得到無定形白色固體狀標(biāo)題胺鹽。MS(ESI+)m/z 234[M+H+]. 中間體139
4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。讓1-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(0.484g，1.78mmol)、CuCN(0.319g，3.56mmol)和8mL NMP的混合物在120℃接受微波輻射3小時。褐色混合物用Celite

過濾并用DMF洗滌。該溶液用10％NH4OH(28-30％水溶液)處理并用EtOAc萃取。合并的有機餾分連續(xù)用10％NH4OH水溶液(28-30％溶液)、NH4Cl飽和水溶液、水、鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。將所得混合物真空濃縮，殘余物用Biotage柱層析系統(tǒng)在硅膠上純化，采用己烷∶乙酸乙酯(3∶7-2∶8)梯度洗脫，得到粉紅色固體狀標(biāo)題化合物(0.305g，79％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.6，2.5Hz)，7.64(1H，s)，7.10(1H，ddd，J＝8.7，7.4，2.7Hz)，3.40(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 219. 中間體140
4-氟-2-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.24(1H，brs)，7.80(1H，J＝8.8，5.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.16(1H，ddd，J＝8.7，7.5，2.5Hz)，2.38(3H，s).LCMS(+ESI，M+H+)m/z 219. 中間體141
4-氟-2-(1，1-二氧代-5-甲基-1，2，5-噻唑烷-2-基)苯甲腈。用氬氣將含2-溴-4-氟苯甲腈(0.250g，1.25mmol)、2-(甲基)-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物(0.204g，1.5mmol)、K2CO3(0.242g，1.4mmol)和xantphos(0.058g，0.1mmol)/二噁烷(6mL)的高壓反應(yīng)容器除氣15分鐘。引入Pd2dba3(0.034g，0.08mmol)，然后將反應(yīng)混合物在100℃加熱9h。將混合物冷卻，用二噁烷稀釋，然后通過Celite

過濾。真空濃縮所得混合物，殘余物用Biotage柱層析系統(tǒng)在硅膠上純化，用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)梯度洗脫，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.152g，48％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(2H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.52(2H，dd，J＝9.5，2.4Hz)，7.09(2H，ddd，J＝8.7，7.4，2.4Hz)，4.06(3H，t，J＝6.4Hz)，3.56(3H，t，J＝6.6Hz)，2.90(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z256. 中間體142
4-氟-2-(3-甲基-2-氧代咪啉烷-1-基)苯甲產(chǎn)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.45(1H，dd，J＝10.4，2.5Hz)，6.96(1H，ddd，J＝8.7，7.5，2.5Hz)，4.08(2H，dd，J＝8.7，6.9Hz)，3.55(2H，dd，J＝8.7，6.0Hz)，2.93-2.93(3H，s)，1.55-1.61(4H，m)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 220. 中間體143
1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮鹽酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.36(2H，brs)，8.30(1H，s)，7.70-7.77(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，4.02(2H，s)，3.27(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 223. 中間體144
1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-3，4-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮鹽酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.32(2H，brs)，7.72(1H，dd，J＝8.6，6.6Hz)，7.33-7.40(2H，m)，4.03(2H，s)，3.24(3H，s)，2.30(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 237. 中間體145
2-甲基-5-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物鹽酸鹽1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.49(2H，brs)，7.73(1H，dd，J＝8.8，6.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝10.0，2.7Hz)，7.39(1H，td，J＝8.5，2.8Hz)，4.14(2H，brs)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，3.50(2H，t，J＝6.3Hz)，2.74(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 260. 中間體146
1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮鹽酸鹽1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.28(2H，brs)，7.65(1H，dd，J＝8.6，6.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，7.22(1H，td，J＝8.6，2.5Hz)，3.92-3.80(4H，m)，3.50(2H，m)，2.78(3H，s).LCMS(+ESI，M+H+)m/z 224. 中間體147
2-溴-5-氟苯甲酰胺。在25℃用草酰氯(8.0ml，91.3mmol)和一滴N，N-二甲基甲酰胺對2-溴-5-氟苯甲酸(10.0g，45.66mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液進行處理。然后將所得混合物攪拌4小時。真空蒸發(fā)溶劑和過量試劑，將殘余油溶解于四氫呋喃(100ml)中并加入四氫呋喃(200ml)、水(100ml)和濃氫氧化銨(10ml)的混合物中。然后在25℃將所得混合物攪拌20小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到9.51g(96％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題酰胺。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)5.9-6.3(2H，寬峰，NH2)，7.05(1H，m，芳族化合物)，7.42(1H，dd，J＝3.2Hz和J＝8.3Hz，芳族化合物)，7.61(1H，dd，J＝5.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物). 中間體148
2-溴-N-((二甲氨基)亞甲基)-5-氟苯甲酰胺。氬氣下將2-溴-5-氟苯甲酰胺(9.50g，43.57mmol)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(20ml)的混合物在120℃加熱1.5小時。通過回流冷凝器收集反應(yīng)過程中形成的甲醇。讓反應(yīng)混合物冷卻并減壓除去過量N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇。殘余油從乙醚(75ml)和己烷(50ml)混合物中結(jié)晶，得到8.55g(72％產(chǎn)率)白色晶體狀標(biāo)題物質(zhì)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.21(3H，s，CH3)，3.24(3H，s，CH3)，7.0(1H，m，芳族化合物)，7.58(1H，dd，J＝5.0Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.64(1H，dd，J＝3.0Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物)，8.64(1H，s，CH)。
中間體149
5-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑。用甲肼(5.0ml，94.0mmol)對2-溴-N-((二甲氨基)亞甲基)-5-氟苯甲酰胺(22.90g，83.84mmol)在乙酸(150ml)中的溶液進行處理，然后在90℃加熱4小時。然后真空蒸發(fā)溶劑和過量試劑，殘余油用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉飽和溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余油進行硅膠柱層析(乙酸乙酯0-40％/甲苯梯度洗脫)，得到11.80g(55％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題三唑。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.82(3H，s，CH3)，7.15-7.22(2H，m，芳族化合物)，7.70(1H，dd，J＝5.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物)，8.02(1H，s，CH).HRMS(ESI+)對C9H8BrFN3[M+H+]的計算值255.9886；實測值255.9896。
中間體150
4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯甲腈。用氰化銅(I)(0.71g，7.95mmol)對5-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(1.85g，7.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液進行處理。然后混合物保持真空幾分鐘，用氬氣沖洗并在100℃加熱16h。然后真空蒸發(fā)溶劑，殘余油用乙酸乙酯稀釋，用10％氫氧化銨溶液、然后20％氯化銨/水洗滌。然后有機餾分用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析(乙酸乙酯0-40％/甲苯洗脫梯度洗脫)，得到1.09g(75％產(chǎn)率)白色晶體狀標(biāo)題腈mp 134℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.98(3H，s，CH3)，7.37-7.42(2H，m，芳族化合物)，7.90(1H，dd，J＝5.0Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.08(1H，s，CH).對C10H7FN4的分析計算值C 59.40，H3.49，N 27.71；實測值C 59.22，H 3.28，N 27.68。
中間體151
(4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲胺二鹽酸鹽。45psi氫氣下將4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯甲腈(3.56g，17.61mmol)在乙酸(180ml)中的溶液在25℃、在10％鈀/活性炭(2g)上氫化6h。過濾除去催化劑。真空蒸發(fā)溶劑，通過與甲苯一起蒸發(fā)除去最后微量乙酸。殘余物用二氯甲烷稀釋并用25％氫氧化鈉水溶液(20ml)和鹽水洗滌。有機餾分用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到3.56g透明油狀游離堿。所得油用無水乙醇稀釋(25ml)并用濃鹽酸(8ml)處理。然后真空濃縮溶劑，殘余物與無水乙醇一起蒸發(fā)，得到白色固體。在無水乙醇(～50ml)中研磨，得到4.07g(83％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題胺的二鹽酸鹽。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)3.90(3H，s，CH3)，4.01(2H，m，CH2)，7.55(1H，m，芳族化合物)，7.69(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝9.5Hz，芳族化合物)，7.84(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.18(1H，s，CH)，8.56(3H，寬峰，NH)。對C10H11FN4.2HCl的分析計算值C 43.02，H 4.69，N 20.07；實測值C 43.29，H 4.82，N 19.98。
中間體152
2-溴-N-(1-(二甲氨基)亞乙基)-5-氟苯甲酰胺。氬氣下將2-溴-5-氟苯甲酰胺(9.57g，43.89mmol)和N，N-二甲基乙酰胺縮二甲醇(20ml)的混合物在120℃加熱1.5小時。通過回流冷凝器收集形成的甲醇。讓反應(yīng)混合物冷卻并減壓除去過量N，N-二甲基乙酰胺縮二甲醇。殘余油從乙醚(30ml)和己烷(50ml)的混合物中結(jié)晶，得到9.51g(75％產(chǎn)率)白色晶體狀標(biāo)題物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.43(3H，s，CH3)，3.16(3H，s，NCH3)，3.19(3H，s，NCH3)，6.90-6.97(1H，m，芳族化合物)，7.46(1H，dd，J＝3.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物)，7.53(1H，dd，J＝5.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物).MS(ESI+)m/e 287[M+H+]. 中間體153
5-(2-溴-5-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑。用甲肼(0.90g，19.1mmol)對2-溴-N-(1-(二甲氨基)亞乙基)-5-氟苯甲酰胺(4.98g，17.34mmol)在乙酸(35ml)中的溶液進行處理，然后在90℃加熱2小時。然后真空蒸發(fā)溶劑和過量試劑，殘余油用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉飽和溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余油進行硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到2.72g(58％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題三唑。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.45(3H，s，CH3)，3.73(3H，s，NCH3)，7.11-7.16(1H，m，芳族化合物)，7.19(1H，dd，J＝3.1Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.67(1H，dd，J＝5.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物).HRMS(ESI+)對C10H10BrFN3[M+H+]的計算值270.0042；實測值270.0037。
中間體154
2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氟苯甲腈。用氰化銅(I)對5-(2-溴-5-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑(2.72g，10.07mmol)進行處理，得到1.90g(87％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.48(3H，s，CH3)，3.89(3H，s，NCH3)，7.34-7.42(2H，m，芳族化合物)，7.88(1H，dd，J＝5.0Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)。HRMS(ESI+)對C11H10FN4[M+H+]的計算值217.0889；實測值217.0893。
中間體155
(2-(1，3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氟苯基)甲胺二鹽酸鹽。將2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氟苯甲腈(7.80g，36.1mmol)氫化，得到8.76g(83％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題二鹽酸鹽。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.32(3H，s，CH3)，3.80(3H，s，NCH3)，3.99(2H，m，CH2)，7.51(1H，m，芳族化合物)，7.61(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝9.3Hz，芳族化合物)，7.82(1H，dd，J＝5.7Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.56(3H，寬峰，NH).HRMS(ESI+)對C11H14FN4[M+H+]的計算值221.1202；實測值221.1201。
中間體156
5-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基-1H-1，2，4-三唑。用肼一水合物(0.86g，17.2mmol)對2-溴-N-(1-(二甲氨基)亞乙基)-5-氟苯甲酰胺(4.50g，15.6mmol)在乙酸(35ml)中的溶液進行處理，然后在90℃加熱2小時。接著真空蒸發(fā)溶劑和過量試劑，殘余物從乙酸乙酯和乙醚的混合物中結(jié)晶，得到1.90g(47％產(chǎn)率)棕褐色固體狀標(biāo)題三唑。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.55(3H，s，CH3)，7.01-7.06(1H，m，芳族化合物)，7.65(1H，dd，J＝5.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物)，7.73(1H，dd，J＝3.2Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物)。HRMS(ESI+)對C9H8BrFN3[M+H+]的計算值255.9886；實測值255.9880。
中間體157
4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯甲腈。按照中間體150的方法所述，用氰化銅(I)對5-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基-1H-1，2，4-三唑(4.00g，15.6mmol)進行處理，得到0.83g(26％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.66(3H，s，CH3)，7.21-7.25(1H，m，芳族化合物)，7.84(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.10(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.3Hz，芳族化合物).HRMS(ESI+)對C10H8FN4[M+H+]的計算值203.0733；實測值203.0743。
中間體158
(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲胺乙酸鹽。按照中間體151的方法所述，將4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯甲腈(0.803g，4.1mmol)氫化，得到0.796g(73％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題乙酸鹽。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.41(3H，s，CH3)，3.97(2H，s，CH2)，7.24(1H，m，芳族化合物)，7.55(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.1Hz，芳族化合物)，7.66(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝10.3Hz，芳族化合物).HRMS(ESI+)對C10H12FN4[M+H+]的計算值207.1046；實測值207.1049。
中間體159
2-(3-(2-羥基乙氧基)丙亞胺酰氨氧基)丁-2-烯二酸二乙酯。用50％羥胺水溶液(5.16g，78.1mmol)對3-(2-羥乙氧基)丙腈(9.00g，78.1mmol)進行處理，然后與丁炔二酸二乙酯(13.30g，78.1mmol)反應(yīng)，層析后得到21.53g(86％產(chǎn)率)淺黃色油狀標(biāo)題物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)(E/Z異構(gòu)體比為～3∶1的混合物)1.25-1.4(6H，4xt)，2.42-2.49(2H，m)，3.60-3.79(6H，m)，4.16-4.21(2H，m)，4.33-4.38(2H，m)，5.3和5.65(2H，兩個寬峰)，5.77和5.83(1H，2x s)。
MS(ESI+)m/e 319[M+H+]. 中間體160
5-羥基-2-(2-(2-羥乙氧基)乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸乙酯。在二甲苯(400ml)中將中間體159(21.5g，67.5mmol)在150℃加熱6h。然后真空蒸發(fā)溶劑，殘余油直接用于下一步驟。
MS(ESI+)m/e 273[M+H+]. 中間體161
3-羥基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酸乙酯。將中間體160(67.5mmol)溶解于四氫呋喃(200ml)中，冷卻到0-5℃并用甲烷磺酰氯(23.0g，0.20mol)處理，然后在1小時內(nèi)逐滴加入三乙胺(28.0ml，0.20mol)。接著移走冷卻浴，將混合物在25℃攪拌3小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘余油用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余油溶解于四氫呋喃(100ml)和無水乙醇(300ml)的混合物中，用無水碳酸鉀(25g)處理并在25℃攪拌7天。減壓濃縮混合物，殘余物用冷水(100ml)稀釋并用濃鹽酸酸化到pH為4?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機相用1N碳酸鈉萃取3次。將合并的堿性萃取物冷卻并用濃鹽酸酸化。水相用氯化鈉飽和并用二氯甲烷萃取三次。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到8.61g(50％產(chǎn)率)白色晶體狀標(biāo)題物mp 189-190℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.47(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，3.23(2H，m，CH2)，3.85-3.93(4H，m，2x CH2)，4.53(2H，q，J＝7.1Hz，OCH2)，4.53(2H，m，CH2)，10.72(1H，s，OH).對C11H14N2O5的分析計算值C 51.97，H 5.55，N11.02；實測值C 51.76，H 5.29，N 10.86。
中間體162
四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺將四氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(7.0g，48.6mmol)和濃氨水(20ml)的混合物在22℃攪拌18小時。然后減壓除去過量氨水，殘余物從乙醇中結(jié)晶，得到4.94g(78％產(chǎn)率)白色晶體狀標(biāo)題酰胺mp 179-181℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.81(4H，m，2x CH2)，2.42(1H，m，CH)，3.44(2H，m，OCH2)，4.04(2H，m，OCH2)，5.55和5.8(2x 1H，寬峰，NH2)。
中間體163
四氫-2H-吡喃-4-甲腈用亞硫酰氯(5ml)對四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(4.90g，37.9mmol)在苯(10ml)中的懸浮液進行處理，將所得混合物回流攪拌4小時。將冷卻混合物倒在冰上并用50％氫氧化鉀堿化。含水餾分用鹽飽和并用乙酸乙酯萃取。然后有機餾分用無水硫酸鎂干燥并濃縮。減壓蒸餾，得到3.80g(90％產(chǎn)率)透明油狀標(biāo)題腈bp 80-90℃/15托(串聯(lián)玻璃瓶蒸餾法，空氣浴溫度)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.91(4H，m，2x CH2)，2.89(1H，m，CH)，3.62(2H，m，OCH2)，3.92(2H，m，OCH2). 中間體164
4-((2-氯乙氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲腈。5分鐘內(nèi)將四氫-2H-吡喃-4-甲腈(3.80g，34.2mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液逐滴加入二異丙胺鋰(37.5mmol)在四氫呋喃(50ml)中的冷(-78℃)溶液中，30分鐘后，在5分鐘內(nèi)逐滴加入2-氯乙基氯甲基醚(5.00g，38.7mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，將混合物攪拌30分鐘。然后移走冷卻浴，讓溶液升溫到25℃，接著攪拌1.5小時。用飽和氯化銨將反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取。有機餾分用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物在硅膠上過濾(洗脫甲苯-乙酸乙酯8∶2)，然后真空蒸餾，得到6.33g(91％產(chǎn)率)透明油狀標(biāo)題腈bp 90-100℃/0.2托(串聯(lián)玻璃瓶蒸餾法，空氣浴溫度)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.74(2H，m，CH2)，1.92(2H，m，CH2)，3.58(2H，s，CH2)，3.67(2H，t，J＝5.6Hz，CH2)，3.74(2H，dt，J＝2.3Hz和J＝12.4Hz，CH2)，3.83(2H，t，J＝5.6Hz，CH2)，4.0(2H，m，OCH2). 中間體165
4-((2-氯乙氧基)甲基)-N-羥基-四氫-2H-吡喃-4-甲亞胺酰胺4-((2-氯乙氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲腈(10.78g，52.9mmol)與羥胺反應(yīng)，得到10.59g(84％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.60(2H，m，CH2)，2.04(2H，m，CH2)，3.52(2H，s，CH2)，3.55-3.85(8H，m，4x CH2)，5.01(2H，寬峰s).MS(ESI+)m/e 237[M+H+]. 中間體166
2-(4-((2-氯乙氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲亞胺酰胺氧基)丁-2-烯二酸二乙酯。4-((2-氯乙氧基)甲基)-N-羥基四氫-2H-吡喃-4-甲酰亞胺(10.50g，44.36mmol)與乙炔二甲酸二乙酯反應(yīng)，層析后得到15.25g(84％產(chǎn)率)淺黃色油狀標(biāo)題物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)(E/Z異構(gòu)體之比為～3∶2的混合物)1.25-1.4(6H，四重三重峰)，1.6(2H，m)，2.05(2H，m)，3.52(1H，s)，3.54(1H，s)，3.65-3.85(8H，m)，4.16-4.23(2H，m)，4.28-4.41(2H，m)，5.33(1H，寬峰)，5.59(1H，寬峰)，5.64(1H，s)，5.78(1H，s).MS(ESI+)m/e 407[M+H+]. 中間體167
2-(4-((2-氯乙氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸乙酯。按照制備中間體160中所述加熱中間體166(15.25g，37.48mmol)，得到糖漿狀標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/e407[M+H+]. 中間體168
3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酸乙酯。粗制中間體167(37.48mmol)結(jié)晶得到糖漿狀標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/e 325[M+H+]. 中間體169
3′-(芐氧基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酸乙酯。將粗中間體168(37.48mmol)芐基化，然后進行硅膠層析，得到5.06g(三步產(chǎn)率為33％)糖漿狀標(biāo)題化合物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.25(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.8(2H，寬峰m，CH2)，2.35(2H，寬峰m，CH2)，3.6-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz，OCH2)，5.27(2H，s，OCH2)，7.38(3H，m，芳族化合物)，7.50(2H，m，芳族化合物)。HRMS(ESI+)對C22H27N2O6[M+H+]的計算值415.1869；實測值415.1882。
中間體170
3′-(芐氧基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酸。白色晶體(91％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.4(2H，寬峰m，CH2)，3.5-4.2(10H，寬峰m，5x CH2)，5.49(2H，s，OCH2)，7.34-7.41(3H，m，芳族化合物)，7.52-7.55(2H，m，芳族化合物).HRMS(ESI+)對C20H23N2O6[M+H+]的計算值387.1556；實測值387.1563。
中間體171
3′-(芐氧基)-N-(4-氟芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。在25℃用三乙胺(0.20ml，1.43mmol)對中間體170(0.200g，0.518mmol)和4-氟芐胺(0.10g，0.80mmol)在乙腈(15ml)中的溶液進行處理，然后一次加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三(二甲氨基)-鏻(0.26g，0.59mmol)。3小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用0.1N鹽酸、碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物進行硅膠層析(乙酸乙酯20-50％/甲苯洗脫梯度)，從乙酸乙酯和己烷的混合物中結(jié)晶，得到0.197g(77％產(chǎn)率)白色晶體狀標(biāo)題酰胺；mp161-162℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.4(2H，寬峰m，CH2)，3.6-4.1(10H，寬峰m，5x CH2)，4.53(2H，d，J＝6.1Hz，NCH2)，5.31(2H，s，OCH2)，7.02(2H，m，芳族化合物)，7.23-7.27(2H，m，芳族化合物)，7.33-7.38(3H，m，芳族化合物)，7.45-7.48(2H，m，芳族化合物)，7.64(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)對C27H29FN3O5[M+H+]的計算值494.2091；實測值494.2122。
中間體172
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色固體(100％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.7-2.0(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.5(2H，寬峰m，CH2)，3.00(3H，d，J＝4.8Hz，NCH3)，3.5-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.56(2H，d，J＝6.4Hz，NCH2)，5.31(2H，s，OCH2)，6.39(1H，寬峰q，NH)，7.09-7.17(2H，m，芳族化合物)，7.30-7.35(3H，m，芳族化合物)，7.49-7.53(3H，m，芳族化合物)，8.66(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)對C29H32FN4O6[M+H+]的計算值551.2306；實測值551.2308。
中間體173
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(86％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.5(2H，寬峰m，CH2)，3.6-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.44(2H，d，J＝6.5Hz，NCH2)，5.32(2H，s，OCH2)，7.09(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.20(1H，m，芳族化合物)，7.30-7.33(3H，m，芳族化合物)，7.48-7.51(2H，m，芳族化合物)，7.78(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，8.07(1H，s，CH)，8.42(1H，s，CH)，8.52(1H，寬峰t，NH)。HRMS(ESI+)對C29H30FN6O5[M+H+]的計算值561.2262；實測值561.2241。
中間體174
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(82％產(chǎn)率)；mp 162℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.0(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.5(2H，寬峰m，CH2)，2.48(3H，s，CH3)，3.6-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.48(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.32(2H，s，OCH2)，7.08(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.18(1H，m，芳族化合物)，7.25-7.30(3H，m，芳族化合物)，7.42-7.45(2H，m，芳族化合物)，7.73(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.29(1H，s，CH)，8.35(1H，寬峰t，NH)。對C30H31FN6O5的分析計算值C 62.70，H 5.43，N 14.62；實測值C62.61，H 5.45，N 14.46。
中間體175
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(87％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.0(2H，寬峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，寬峰m，CH2)，2.48(3H，s，CH3)，3.6-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.27(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.33(2H，s，OCH2)，7.00(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.22(1H，m，芳族化合物)，7.31-7.36(3H，m，芳族化合物)，7.48-7.51(2H，m，芳族化合物)，7.73(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.93(1H，s，CH)，8.28(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)對C30H32FN6O5[M+H+]的計算值575.2418；實測值575.2419。
中間體176
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(90％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，寬峰m，CH2)，2.31(3H，s，CH3)，3.6-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.21(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.34(2H，s，OCH2)，7.00(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.26(1H，m，芳族化合物)，7.3-7.36(3H，m，芳族化合物)，7.53-7.55(2H，m，芳族化合物)，7.65(1H，s，CH)，7.77(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，8.30(1H，寬峰t，NH)。HRMS(ESI+)對C30H32FN6O5[M+H+]的計算值575.2418；實測值575.2418。
中間體177
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(3-甲基-2-氧代咪啉烷-1-基)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色固體(81％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，寬峰m，CH2)，2.87(3H，s，CH3)，3.53(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，3.6-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，3.79(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，4.52(2H，寬峰d，NCH2)，5.34(2H，s，OCH2)，6.89(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.8Hz，芳族化合物)，6.94(1H，m，芳族化合物)，7.3-7.4(3H，m，芳族化合物)，7.5-7.6(3H，m，芳族化合物)，8.49(1H，寬峰t，NH)。HRMS(ESI+)對C31H35FN5O6[M+H+]的計算值592.2571；實測值592.2579。
中間體178
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(5-(氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(69％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，寬峰m，CH2)，3.6-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.27(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.32(2H，s，OCH2)，5.42(2H，d，J＝47.7Hz，CH2F)，7.15(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.3Hz，芳族化合物)，7.26(1H，m，芳族化合物)，7.31-7.36(3H，m，芳族化合物)，7.47-7.52(2H，m，芳族化合物)，7.73(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.7Hz，芳族化合物)，8.07(1H，s，CH)，8.19(1H，寬峰t，NH).MS(ESI+)m/e 593[M+H+]. 中間體179
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)芐基)-4′-氧代-3，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色固體(50％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.7(2H，寬峰m，CH2)，3.5-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，3.95(3H，s，CH3)，4.43(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，5.32(2H，s，OCH2)，7.11(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.22(1H，m，芳族化合物)，7.28-7.34(3H，m，芳族化合物)，7.50-7.54(2H，m，芳族化合物)，7.76(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.92(1H，s，CH)，8.88(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)對C30H32FN6O5[M+H+]的計算值575.2418；實測值575.2419。
中間體180
3′-(芐氧基)-N-(2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氟芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色固體(60％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，寬峰m，CH2)，2.41(3H，s，CH3)，3.5-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，3.85(3H，s，CH3)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，5.33(2H，s，OCH2)，7.09(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.20(1H，m，芳族化合物)，7.27-7.31(3H，m，芳族化合物)，7.44-7.48(2H，m，芳族化合物)，7.71(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.62(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)對C31H34FN6O5[M+H+]的計算值589.2575；實測值589.2551。
中間體181
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色固體(46％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.7-1.9(2H，寬峰m，CH2)，2.3-2.6(2H，寬峰m，CH2)，2.51(3H，s，CH3)，3.6-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.67(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，5.25(2H，s，OCH2)，7.07(1H，m，芳族化合物)，7.3-7.35(3H，m，芳族化合物)，7.48-7.55(2H，m，芳族化合物)，7.58(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.76(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.8Hz，芳族化合物)，9.30(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)對C30H32FN6O5[M+H+]的計算值575.2418；實測值575.2390。
中間體182
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺向3′-(芐氧基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酸(0.095g，0.246mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中加入1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(0.070g，0.271mmol)、二異丙基乙胺(0.171mL，0.984mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.103g，0.271mmol)。將反應(yīng)混合物在23℃攪拌18小時。加入HCl(1N，50mL)，有機物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有機相用H2O(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。粗料在硅膠柱上(BiotageTM)純化，用EtOAc∶Hex(1∶1)-EtOAc 100％洗脫，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.130g，77％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(1H，brs)，7.67(1H，dd，J＝8.7，6.2Hz)，7.52(2H，m)，7.45(1H，s)，7.27-7.36(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.08(1H，td，J＝8.2，2.5Hz)，5.31(2H，s)，4.54(2H，d，J＝6.3Hz)，4.1-3.6(10H，m)，3.36(3H，s)，2.4-2.2(1H，brm)，2.1-1.6(2H，brs).LCMS(+ESI，M+H+)m/z591. 中間體183
3′-(芐氧基)-N-(2-(3，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(1H，brs)，7.66(1H，dd，J＝8.6，6.3Hz)，7.49(2H，m)，7.31(3H，m)，7.20(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.06(1H，td，J＝8.3，2.5Hz)，5.31(2H，s)，4.55(2H，d，J＝6.3Hz)，4.0-3.6(10H，brm)，3.29(3H，s)，2.4-2.3(2H，brm)，2.28(3H，s)，2.1-1.6(2H，brm)LCMS(+ESI，M+H+)m/z 605. 中間體184
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(1H，brs)，7.50-7.58(2H，m)，7.31-7.41(4H，m)，6.95-7.06(2H，m)，5.34(2H，s)，4.55(4H，m)，4.05(2H，t，J＝7.8Hz)，3.9-3.6(10H，brm)，2.4-2.3(2H，brs)，2.1-1.6(2H，brm)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 579. 中間體185
3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(1，1-二氧代-5-甲基-1，2，5-噻唑烷-2-基)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(1H，t，J＝6.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.7，6.2Hz)，7.45(2H，dd，J＝7.5，1.9Hz)，7.21-7.35(3H，m)，7.11(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.01(1H，td，J＝8.2，2.5Hz)，5.25(2H，s)，4.65(2H，d，J＝6.6Hz)，3.9-3.6(12H，brm)，3.43(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77(3H，s)，2.4-2.15(2H，brs)，1.95-1.5(2H，brm)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 628. 中間體186
3-(2-氯乙氧基)-2，2-二甲基丙腈在-30℃、N2下，在20分鐘內(nèi)向LDA(0.14mol)在100mL THF中的溶液中逐滴加入異丁腈(9.7g，0.14mol)/40mL THF。20分鐘后，逐滴加入1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(18.1g，0.14mol)在50mL THF中的溶液，讓溫度逐漸升到室溫，將反應(yīng)混合物攪拌5小時。其用200mL水和Et2O處理，將各層分開。水層進一步用Et2O萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥、過濾并濃縮，留下23g黃色油狀粗產(chǎn)物。其通過硅膠層析法純化，采用9∶1己烷/CH2Cl2-4∶1己烷/CH2Cl2作為洗脫液。這樣得到7.4g(32％)油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(s，6H)，3.43(s，2H)，3.61(t，J＝5.7Hz，2H)，3.77(t，J＝5.9Hz，2H).LC/MS(M+H)162. 中間體187
3-(2-氯乙氧基)-N-羥基-2，2-二甲基丙脒將3-(2-氯乙氧基)-2，2-二甲基丙腈(6.1g，37.7mmol)與50％羥胺水溶液(3.1g，37.7mmol)一起放入60mL EtOH中并在75-80℃攪拌加熱18小時。濃縮溶液，然后與EtOH共沸得到(9.4g，～80％純度)膠體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(s，6H)，3.40(s，2H)，3.58-3.73(m，4H)，5.16(s，2H).LC/MS(M+H)195. 中間體188
2-(3-(2-氯乙氧基)-2，2-二甲基丙亞胺酰氨氧基)丁-2-烯二酸二乙酯。用乙炔二甲酸二乙酯(6.4g，37.7mmol)對3-(2-氯乙氧基)-N-羥基-2，2-二甲基丙脒(7.4g，37.7mmol)在70mL EtOH和10mL H2O中的溶液進行處理。將其室溫攪拌1小時并濃縮。將殘余物溶解于EtOAc中并用水、然后鹽水洗滌。EtOAc溶液用Na2SO4干燥、過濾并濃縮，留下14g淺黃色油。其通過在硅膠上層析采用3∶1己烷s/EtOAc進行純化，得到5g(36％產(chǎn)率)透明油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(s，6H)，1.16-1.39(m，6H)，3.41(s，2H)，3.56-3.77(m，4H)，4.05-4.20(m，2H)，4.21-4.37(m，2H)，5.30-5.45(m，1H)，5.62(s，.5H)，5.64-5.75(m，1H)，5.77(s，.5H).LC/MS(M+H)365. 中間體189
2-(1-(2-氯乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸乙酯。將中間體188溶解于150mL 1，2，4-三甲基苯中并在155-160℃、N2下攪拌2.5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中并用稀NaHCO3萃取2次。含水萃取物用HCl酸化并用CH2Cl2萃取。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.9g，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(s，6H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，3.54(s，2H)，3.63-3.72(m，2H)，3.75-3.83(m，2H)，4.42(q，J＝7.3Hz，2H).LC/MS(M+H)319. 中間體190
3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酸乙酯。N2下將中間體189(1.75g，5.49mmol)溶解于30mL DMF中并用K2CO3(2.27g，16.5mmol)處理。將其攪拌加熱到70-80℃，保持16小時。減壓蒸發(fā)DMF并將殘余物溶解于水中并用Et2O洗滌。含水層用稀HCl酸化并用CH2Cl2萃取。將有機萃取物干燥(MgSO4)、過濾并濃縮，得到固體。在1∶1 Et2O/己烷中研磨，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.2g，77％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.45(m，9H)，3.58(s，2H)，3.60-4.10(m，1H)，4.41(q，J＝6.95Hz，2H)，4.30-4.82(m，2H)，10.42(s，1H).LC/MS(M+H)283. 中間體191
3-(芐氧基)-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酸乙酯。N2下將中間體190(790mg，2.8mmol)和芐基溴(580mg，3.4mmol)一起放入10mL DMF中并用K2CO3(512mg，4mmol)處理。在60-70℃加熱2.5小時后，減壓除去DMF。將殘余物溶解于CH2Cl2中并用H2O洗滌。CH2Cl2溶液用MgSO4干燥、過濾并濃縮，得到固體狀標(biāo)題化合物(940mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，1.54(s，6H)，3.59(s，2H)，3.65-3.95(m，2H)，4.30(q，J＝7.3Hz，2H)，4.40-4.80(m，2H)，5.19(s，2H)，7.29-7.34(m，3H)，7.39-7.49(m，2H).LC/MS(M+H)373. 中間體192
3-(芐氧基)-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酸。將中間體191(920mg，2.5mmol)溶解于5mL THF中并向其中攪拌加入LiOH(120mg，5mmol)和5mL水。30分鐘后，蒸發(fā)THF，含水層用稀HCl酸化。其用CH2Cl2萃取、干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。在Et2O中研磨，得到固體狀標(biāo)題化合物(790mg，91％)。.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(s，6H)，3.60(s，2H)，3.65-3.95(m，2H)，4.10-4.90(m，2H)，5.41(s，2H)，7.25-7.42(m，3H)，7.45-7.58(m，2H).LC/MS(M+H)345. 中間體193
3′-羥基-4′-氧代-4′，6′，7′，9′-四氫螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酸乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，1.78-2.27(m，4H)，2.57-2.75(m，2H)，3.59-3.79(m，2H)，3.82(s，2H)，4.27-4.36(m，2H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，10.50(s，1H).LC/MS(M+H)m/z 295. 中間體194
3′-羥基-4′-氧代-4′，6′，7′，9′-四氫螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酸乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.59-1.83(m，8H)，2.12-2.29(m，2H)，3.55(s，2H)，3.61-3.69(m，2H)，3.72-3.80(m，2H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，10.67(s，1H).LC/MS(M+H)m/z 309. 實施例1
N-((4-氟苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺。在密封燒瓶中將中間體190(30mg，.1mmol)與p-氟芐胺(37mg，0.3mmol)和三乙胺(101mg，1mmol)在1mL DMF中攪拌混合，在100-110℃油浴中加熱3小時。減壓除去DMF，所得殘余物通過反相(C18)柱層析法純化，用25％CH3CN/H2O+0.1％TFA洗脫。將含產(chǎn)物的餾分濃縮并用CH2Cl2萃取。蒸發(fā)溶劑并在己烷中研磨，得到白色固體標(biāo)題化合物(產(chǎn)率＝25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(s，6H)，3.56(s，2H)，3.60-3.91(m，2H)，4.40-4.85(m，2H)，4.56(d，J＝6.2Hz，2H)，6.90-7.14(m，2H)，7.13-7.41(m，2H)，7.70-7.83(m，1H)，11.86(s，1H).HRMS(M+H)對C18H21FN3O4的計算值362.1516；實測值362.1509。
按照實施例1的類似方法制備以下實施例。
實施例2
N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺。產(chǎn)率48％，白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(s，6H)，3.57(s，2H)，3.62-3.94(m，2H)，4.10-4.70(m，2H)，4.42(d，J＝7.0Hz，2H)，7.02-7.23(m，2H)，7.69(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.46(s，1H)，8.80-8.87(m，1H)，11.90(s，1H).HRMS(M+H)對C20H22FN6O4的計算值429.1687；實測值429.1668。
實施例3
N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺。產(chǎn)率23％，白色固體狀。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(s，6H)，3.17(s，3H)，3.57(s，2H)，3.60-4.00(m，2H)，4.00-4.50(m，2H)，4.82(d，J＝7.0Hz，2H)，7.30-7.40(m，1H)，7.64-7.82(m，2H)，8.49-8.72(m，1H)，11.72(s，1H).HRMS(M+H)對C19H23FN3O6S的計算值440.1292；實測值440.1297。
實施例4
N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺。產(chǎn)率60％，白色固體狀。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(s，6H)，2.47(s，3H)，3.57(s，2H)，3.60-3.90(m，2H)，4.26(d，J＝7.0Hz，2H)，4.30-4.80(m，2H)，6.99(dd，J＝8.4，2.56Hz，1H)，7.13-7.32(m，1H)，7.67(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.50-8.79(m，1H)，11.85(s，1H).HRMS(M+H)對C21H24FN6O4的計算值443.1843；實測值443.1838。
實施例5
N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺。產(chǎn)率43％，玻璃狀固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，6H)，2.39(s，6H)，3.56(s，2H)，3.60-3.85(m，2H)，4.30(d，J＝6.6Hz，2H)，4.35-4.80(m，2H)，6.96(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.11-7.28(m，1H)，7.65(dd，J＝8.8，5.9Hz，1H)，8.12-8.45(m，1H)，11.96(s，1H).HRMS(M+H)對C22H26FN6O4的計算值457.2000；實測值457.2017。
實施例6
N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺。產(chǎn)率62％，白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(s，6H)，2.48(s，3H)，3.56(s，2H)，3.60-3.90(m，2H)，4.46(d，J＝6.6Hz，2H)，4.50-4.85(m，2H)，6.91-7.28(m，2H)，7.68(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.50-8.70(m，1H)，12.03(s，1H).HRMS(M+H)對C21H24FN6O4的計算值443.1843；實測值443.1840。
實施例7
N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。產(chǎn)率70％，白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74-2.69(m，6H)，3.55-3.88(m，2H)，3.78(s，2H)，4.25-4.38(m，2H)，4.57(d，J＝6.2Hz，2H)，6.91-7.11(m，2H)，7.18-7.40(m，2H)，7.72-7.96(m，1H)，11.99(s，1H).HRMS(M+H)對C19H21FN3O4的計算值374.1516；實測值374.1504。
實施例8
N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。產(chǎn)率50％，白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74-2.73(m，6H)，3.15(s，3H)，3.59-3.71(m，2H)，3.77(s，2H)，4.22-4.38(m，2H)，4.80(d，J＝7.0Hz，2H)，7.24-7.48(m，1H)，7.59-7.87(m，2H)，8.50-8.72(m，1H)，11.80(s，1H)).HRMS(M+H)對C20H23FN3O6S的計算值452.1292；實測值452.1278。
實施例9
N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。產(chǎn)率30％，白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80-2.81(m，6H)，3.61-3.79(m，2H)，3.80(s，2H)，4.23-4.36(m，2H)，4.43(d，J＝6.6Hz，2H)，7.01-7.33(m，2H)，7.69(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.43(s，1H)，8.76-9.07(m，1H)，11.99(s，1H)).HRMS(M+H)對C21H22FN6O4的計算值441.1687；實測值441.1667。
實施例10
N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。產(chǎn)率48％，灰白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-2.29(m，4H)，2.46(s，3H)，2.52-2.84(m，2H)，3.35-3.75(m，2H)，3.80(s，2H)，4.02-4.38(m，4H)，6.90-7.30(m，2H)，7.66(dd，J＝8.8，5.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.60-8.75(m，1H)，11.95(s，1H)).HRMS(M+H)對C22H24FN6O4的計算值455.1843；實測值455.1854。
實施例11
N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。產(chǎn)率32％，白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-2.29(m，4H)，2.38(d，J＝4.4Hz，6H)，2.53-2.74(m，2H)，3.61-3.74(m，2H)，3.78(s，2H)，4.30(d，J＝6.6Hz，4H)，6.88-7.27(m，2H)，7.65(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，8.43-8.65(m，1H)，12.08(s，1H))。HRMS(M+H)對C23H26FN6O4的計算值469.2000；實測值469.2006。
實施例12
N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。產(chǎn)率23％，灰白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55-2.38(m，8H)，3.50(s，2H)，3.64-3.88(m，2H)，4.56-4.80(m，4H)，6.93-7.12(m，2H)，7.16-7.41(m，2H)，7.67-7.91(m，1H)，11.90(s，1H).HRMS(M+H)對C20H23FN3O4的計算值388.1673；實測值388.1664。
實施例13
N-((4-氟-2-(甲磺?；?苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。產(chǎn)率60％，白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-2.35(m，8H)，3.15(s，3H)，3.51(s，2H)，3.62-3.84(m，2H)，4.40-4.65(m，2H)，4.64-4.89(m，2H)，7.25-7.39(m，1H)，7.60-7.82(m，2H)，8.50-8.75(m，1H)，11.72(s，1H).HRMS(M+H)對C21H25FN3O6S的計算值466.1448；實測值466.1429。
實施例14
N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。產(chǎn)率15％，灰白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44-2.51(m，8H)，3.52(s，2H)，3.61-3.94(m，2H)，4.42(d，J＝7.0Hz，2H)，4.40-4.71(m，2H)，6.94-7.29(m，2H)，7.69(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.43(s，1H)，8.81-8.99(m，1H)，11.93(s，1H).HRMS(M+H)對C22H24FN6O4的計算值455.1843，實測值455.1826。
實施例15
N-((4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。產(chǎn)率15％，灰白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-2.43(m，8H)，3.48(s，3H)，3.59-3.89(m，2H)，4.44(s，2H)，4.39-4.68(m，2H)，4.72(d，J＝7.0Hz，2H)，6.97-7.24(m，1H)，7.54-7.87(m，2H)，8.99-9.29(m，1H)，12.04(s，1H).HRMS(M+H)對C22H25FN7O4的計算值470.1952；實測值470.1935。
實施例16
N-((4-氟-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺。N2下，將中間體192(86mg，.25mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)(190mg，.5mmol)在2mL DMF中混合并攪拌10分鐘。加入在2mL DMF中的1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮-HCl(73mg，.3mmol)和4-二(甲氨基)吡啶(125mg，1mmol)，將所得混合物攪拌1小時，然后濃縮。將殘余物溶解于CH2Cl2中并用稀HCl洗滌。各層分離后，將CH2Cl2層干燥(MgSO4)、過濾并濃縮，得到黃色膠體。通過柱層析法(硅膠)純化，采用1∶2 CH2Cl2/EtOAc洗脫，得到95mg芐基保護的中間體酰胺。
N2下，將該物質(zhì)溶解于20mL EtOH和EtOAc的1∶1溶液中并加入100mg 10％Pd/C。用H2(1atm)代替N2氣氛，將所得混合物攪拌4小時。將混合物過濾并濃縮。將所得殘余物溶解于CH3CN中并用H2O稀釋以開始結(jié)晶。收集晶體(45mg，57％產(chǎn)率)并真空干燥。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(s，6H)，2.10-2.36(m，2H)，2.58(t，J＝8.1Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.70-3.95(m，4H)，4.42(d，J＝6.2Hz，2H)，4.45-4.85(m，2\H)，6.74-7.09(m，2H)，7.47(dd，J＝8.4，6.2Hz，1H)，8.50(t，J＝6.2Hz，1H)，12.08(s，1H)。HRMS(M+H)對C22H26FN4O5的計算值445.1887；實測值445.1884。
按照實施例16的類似方法制備以下實施例。
實施例17
(5-氟-2-((((3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-基)羰基)氨基)甲基)苯基)膦酸二甲酯。產(chǎn)率32％，灰白色晶體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(s，6H)，3.54(s，2H)，3.66-3.95(m，2H)，3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，4.20-4.90(m，2H)，4.73(d，J＝7.0Hz，2H)，7.13-7.29(m，1H)，7.32-7.68(m，2H)，8.76-8.96(m，1H)，12.01(s，1H).HRMS(M+H)對C20H26FN3O7P的計算值470.1492；實測值470.1505。
實施例18
N-(2-(4，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-氟芐基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.87(1H，s)，8.50(1H，t，J＝6.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.28(1H，td，J＝8.3，2.7Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，4.63(2H，br s)，4.27(2H，d，J＝6.6Hz)，3.81(2H，br s)，3.62(2H，s)，2.40(3H，s)，2.23(3H，s)，1.49(6H，s).LCMS(+ESI，M+H+)m/z 457. 實施例19
N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)芐基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ11.84(1H，s)，8.50(1H，br s)，7.75(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.69(1H，s)，7.29-7.33(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，4.27(2H，d，J＝6.8Hz)，3.76(2H，m)，3.63(2H，s)，2.33(3H，s)，1.62(2H，s)，1.50(6H，s). 實施例20
N-((4-氟-2-(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺。(產(chǎn)率＝76％，白色晶體)，1H NMR(300MHz，氯仿-D)ppm1.40(s，6H)3.55(s，2H)3.61-3.96(m，2H)4.01-5.10(m，2H)4.43(d，J＝6.59Hz，2H)6.76(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)7.10-7.49(m，6H)7.69(dd，J＝8.78，5.86Hz，1H)8.09(s，1H)8.48(t，J＝6.59Hz，1H)11.81(s，1H)；HRMS(M+H)對C26H25F1N6O4的計算值505.2000；實測值505.2004。
實施例21
N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.50-2.38(m，8H)2.50(s，3H)3.50(s，2H)3.68-3.83(m，2H)4.45(d，J＝7.14Hz，2H)4.49-4.68(m，2H)6.97-7.22(m，2H)7.69(dd，J＝8.60，6.04Hz，1H)8.29(s，1H)8.45-8.71(m，1H)12.12(s，1H)；HRMS(M+H)對C23H25FN6O4的計算值469.2000；實測值469.2018。
實施例22
N-((2-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.29(t，J＝7.68Hz，3H)1.46-2.41(m，8H)2.74(q，J＝7.56Hz，2H)3.52(s，2H)3.60-3.85(m，2H)4.24(d，J＝6.95Hz，2H)4.45-4.70(m，2H)6.99(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)7.13-7.29(m，1H)7.66(dd，J＝8.60，6.04Hz，1H)7.95(s，1H)8.48-8.62(m，1H)11.89(s，1H)；HRMS(M+H)對C24H27FN6O4的計算值483.2156；實測值483.2145。
實施例23
N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.50-2.39(m，8H)2.50(s，3H)3.52(s，2H)3.63-3.87(m，2H)4.26(d，J＝6.95Hz，2H)4.55-4.77(m，2H)6.99(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)7.12-7.30(m，1H)7.67(dd，J＝8.60，6.04Hz，1H)7.94(s，1H)8.45-8.66(m，1H)11.89(s，1H)；HRMS(M+H)對C23H25FN6O4的計算值469.2000；實測值469.2018。
實施例24
N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.50-2.29(m，8H)2.35(s，3H)2.48(s，3H)3.50(s，2H)3.62-3.87(m，2H)4.30(d，J＝6.95Hz，2H)4.41-4.74(m，2H)6.96(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)7.11-7.31(m，1H)7.66(dd，J＝8.60，6.04Hz，1H)8.22-8.38(m，1H)12.04(s，1H)；HRMS(M+H)對C24H27FN6O4的計算值483.2156；實測值483.2167。
實施例25
N-((4-氟-2-(3-(羥基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 3.56-4.14(m，12H)4.39-4.62(m，4H)4.84(s，2H)7.06-7.36(m，2H)7.69(dd，J＝8.55，5.80Hz，1H)8.43(s，1H)8.49-8.70(m，1H)12.03(s，1H)；HRMS(M+H)對C23H25FN6O6的計算值501.1898；實測值501.1898。
實施例26
N-((4-氟-2-(3-((甲氧基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。N2下，將N-((4-氟-2-(3-(羥基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺(190mg，0.32mmol)溶解于3mL CH2Cl2中并依次用100mg三乙胺和甲磺酰氯(46mg，0.4mmol)/0.5mL CH2Cl2處理。將其攪拌30分鐘，然后用稀HCl洗滌。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化，用EtOAc洗脫，得到170mg透明膠體。將其溶解于30mL MeOH中并在密封燒瓶中、在70℃加熱18小時，然后濃縮。將殘余物與5mL TFA一起攪拌30分鐘并濃縮。殘余物從95％-EtOH結(jié)晶，得到45mg白色晶體(產(chǎn)率＝34％)。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 3.50(s，3H)3.55-4.13(m，14H)4.50(d，J＝5.80Hz，2H)4.63(s，2H)7.06-7.28(m，2H)7.69(dd，J＝8.55，5.80Hz，1H)8.36(t，J＝6.87Hz，1H)8.40(s，1H)12.10(s，1H)；HRMS(M+H)對C24H27FN6O6的計算值515.2054；實測值515.2032。
實施例27
N-(4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺向3′-(芐氧基)-N-(4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺(0.093g，0.174mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中加入鈀/活性炭(10％)(0.050g)，讓所得混合物在1個大氣壓氫氣下反應(yīng)6小時。通過過濾除去催化劑，減壓蒸發(fā)濾液，得到白色固體。從熱乙醇中重結(jié)晶，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.053g，68％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.28(1H，s)，8.95(1H，brt)，7.66(1H，dd，J＝8.6，6.1Hz)，7.63(1H，s)，7.22(2H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.12(2H，td，J＝8.2，2.8Hz)，4.53(2H，brs)，3.7-3.90(10H，m)，3.43(3H，s)，2.2-2.5(2H，brm)，1.5-2.0(2H，brm)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 501. 實施例28
N-(2-(3，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.36(1H，brs)，9.01(1H，brs)，7.64(1H，dd，J＝8.6，6.1Hz)，7.17(1H，dd，J＝9.3，2.8Hz)，7.09(1H，td，J＝8.1，2.8Hz)，4.53(2H，brs)，4.0-3.5(10H，brm)，3.33(3H，s)，2.5-2.3(2H，m)，2.36(3H，s)，2.07-1.5(2H，brm)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 515. 實施例29
N-(4-氟-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4，5，6，6′-7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.18(1H，brs)，8.63(1H，brt，J＝6.3Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.6，6.3Hz)，7.08(1H，td，J＝8.2，2.5Hz)，6.98(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，4.53-4.63(4H，m)，4.05-4.15(2H，t，J＝7.3Hz)，3.9-3.6(10H，m)，2.4-2.3(2H，brs)，2.1-1.6(2H，brm)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 489. 實施例30
N-(4-氟-2-(1，1-二氧代-5-甲基-1，2，5-噻唑烷-2-基)芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.18(1H，s)，8.32(1H，t，J＝6.7Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.6，6.3Hz)，7.08-7.17(2H，m)，4.70(2H，d，J＝6.6Hz)，3.90-3.60(12H，m)，3.53(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(3H，s)，2.5-2.1(2H，brs)，2.00-1.60(2H，brs)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 538. 實施例31
N-((4-氟苯基)甲基)-3-羥基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺。白色晶體(70％產(chǎn)率)mp 197-199℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.13(2H，m，CH2)，3.85-3.89(4H，m，2x CH2)，4.52(2H，m，CH2)，4.59(2H，d，J＝6.4Hz，NCH2)，7.08(2H，m，芳族化合物)，7.34(2H，m，芳族化合物)，7.90(1H，寬峰t，NH)，12.08(1H，s，OH).對C16H16FN3O4的分析計算值C 57.65，H 4.83，N 12.60；實測值C 57.38，H 4，58，N 12.47。
實施例32
N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。25℃、一個大氣壓氫下將中間體171(0.240g，0.486mmol)在乙酸乙酯(125ml)和乙醇(25ml)的混合物中的溶液在10％鈀/活性炭(0.24g)上氫化2小時。過濾除去催化劑，將濾液減壓蒸發(fā)，得到白色固體。從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到0.143g(73％產(chǎn)率)白色晶體狀標(biāo)題化合物。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)1.5-2.0(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.5(2H，寬峰m，CH2)，3.4-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.50(2H，d，J＝6.5Hz，NCH2)，7.18(2H，m，芳族化合物)，7.37(2H，m，芳族化合物)，9.07(1H，寬峰t，NH)，12.29(1H，s，OH).HRMS(ESI+)對C20H23FN3O5[M+H+]的計算值404.1622；實測值404.1624。
實施例33
N-((4-氟-2-((甲氨基)羰基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(93％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.7-2.0(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，寬峰m，CH2)，3.02(3H，d，J＝4.8Hz，NCH3)，3.4-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.58(2H，d，J＝6.9Hz，NCH2)，6.14(1H，寬峰q，NH)，7.14-7.21(2H，m，芳族化合物)，7.54(1H，m，芳族化合物)，9.11(1H，寬峰t，NH)，12.17(1H，s，OH).HRMS(ESI+)對C22H26FN4O6[M+H+]的計算值461.1836；實測值461.1849。
實施例34
N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(90％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)1.5-1.9(2H，寬峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，寬峰m，CH2)，3.5-3.9(10H，寬峰m，5x CH2)，4.46(2H，d，J＝6.4Hz，NCH2)，7.42(1H，m，芳族化合物)，7.57-7.62(2H，m，芳族化合物)，8.33(1H，s，CH)，9.02(1H，寬峰t，NH)，9.08(1H，s，CH)，12.02(1H，s，OH).HRMS(ESI+)對C22H24FN6O5[M+H+]的計算值471.1792；實測值471.1802。
實施例35
N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(79％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.0(2H，寬峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，寬峰m，CH2)，2.55(3H，s，CH3)，3.5-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.52(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.12(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.20(1H，m，芳族化合物)，7.71(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.34(1H，s，CH)，8.54(1H，寬峰t，NH)，12.22(1H，s，OH).HRMS(ESI+)對C23H26FN6O5[M+H+]的計算值485.1949；實測值485.1927。
實施例36
N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(78％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，寬峰m，CH2)，2.52(3H，s，CH3)，3.5-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.32(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.05(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.27(1H，m，芳族化合物)，7.71(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，8.00(1H，s，CH)，8.58(1H，寬峰t，NH)，12.03(1H，s，OH).HRMS(ESI+)對C23H26FN6O5[M+H+]的計算值485.1949；實測值485.1930。
實施例37
N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(76％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，寬峰m，CH2)，2.35(3H，s，CH3)，3.4-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.25(2H，d，J＝6.1Hz，NCH2)，7.03(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.31(1H，m，芳族化合物)，7.68(1H，s，CH)，7.76(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，8.59(1H，寬峰t，NH)，11.95(1H，s，OH).HRMS(ESI+)對C23H26FN6O5[M+H+]的計算值485.1949；實測值485.1961。
實施例38
N-((4-氟-2-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(89％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，寬峰m，CH2)，2.91(3H，s，CH3)，3.57(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，3.6-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，3.83(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，4.51(2H，寬峰d，NCH2)，6.89(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.9Hz，芳族化合物)，6.98(1H，m，芳族化合物)，7.59(1H，dd，J＝6.4Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，9.03(1H，寬峰t，NH)，12.43(1H，s，OH).HRMS(ESI+)對C24H29FN5O6[M+H+]的計算值502.2102；實測值502.2109。
實施例39
N-((4-氟-2-(5-(氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(83％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.6-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，寬峰m，CH2)，3.5-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.33(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，5.47(2H，d，J＝47.5Hz，CH2F)，7.21(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.4Hz，芳族化合物)，7.31(1H，m，芳族化合物)，7.73(1H，dd，J＝5.9Hz和J＝8.7Hz，芳族化合物)，8.16(1H，s，CH)，8.42(1H，寬峰t，NH)，11.98(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 503[M+H+]. 實施例40
N-((4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(93％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.4-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.2-2.7(2H，寬峰m，CH2)，3.5-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.01(3H，s，CH3)，4.45(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.17(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.26(1H，m，芳族化合物)，7.72(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.99(1H，s，CH)，9.37(1H，寬峰t，NH)，12.18(1H，s，OH).HRMS(ESI+)對C23H26FN6O5[M+H+]的計算值485.1949；實測值485.1960。
實施例41
N-((2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(67％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.5-2.1(2H，寬峰m，CH2)，2.1-2.6(2H，寬峰m，CH2)，2.46(3H，s，CH3)，3.5-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，3.90(3H，s，CH3)，4.49(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.14(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.24(1H，m，芳族化合物)，7.69(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.93(1H，寬峰t，NH)，12.35(1H，s，OH).HRMS(ESI+)對C24H28FN6O5[M+H+]的計算值499.2105；實測值499.2109。
實施例42
N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。白色晶體(69％產(chǎn)率)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)1.4-2.0(2H，寬峰m，CH2)，2.0-2.6(2H，寬峰m，CH2)，2.48(3H，s，CH3)，3.4-4.0(10H，寬峰m，5x CH2)，4.77(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，7.26(1H，m，芳族化合物)，7.51(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.79(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝10.6Hz，芳族化合物)，9.25(1H，寬峰t，NH)，12.21(1H，s，OH)，14.03(1H，s，NH).HRMS(ESI+)對C23H26FN6O5[M+H+]的計算值485.1949；實測值485.1947。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接收的鹽
其中
R1為(Ar1)烷基、(Ar1)(CON(R8)(R9))烷基、(Ar1)(CO2R14)烷基、(Ar1)羥烷基或(Ar1)氧基烷基；
R2為氫、烷基、羥基或烷氧基；
R3為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷氧基、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(＝N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)炔基、R13、Ar2或Ar3；
R4為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或N(R6)(R6)；
R5為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或N(R6)(R6)；
R6為氫、烷基或環(huán)烷基；
R7為烷基或環(huán)烷基；
R8為氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基；
R9為氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基；或
N(R8)(R9)一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、(R10)-哌啶基、N-(R11)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或二氧代噻嗪基；
R10為氫、烷基、羥基或羥烷基；
R11為氫、烷基、環(huán)烷基、COR6或CO2R6；
R12為氫、羥基、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7或二氧代噻嗪基；
R13為氮雜環(huán)丁酮基、吡咯烷酮基、戊內(nèi)酰胺基、己內(nèi)酰胺基、馬來酰亞胺基、噁唑烷酮基、咪唑啉酮基、三唑酮基、二氧代噻唑烷基或二氧代噻嗪基，被選自如下的0-2個取代基取代烷基、羥烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基和氨烷基；
R14為氫或烷基；
或兩個R14一起為CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R6)CH2CH2CH2，條件是所述兩個R14連接到共同的碳原子上；
Ar1為
Ar2為四唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、羥基吡啶基、喹啉基、異喹啉基或吲哚基，被選自如下的0-2個取代基取代鹵素、氰基、芐基、烷基、烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(苯基)和CONHSO2N(R6)(鹵代苯基)；
Ar3為被選自如下的0-2個取代基取代的苯基鹵素、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基甲基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)和CH2N(R8)(R9)，或為二氧戊環(huán)并苯基；和
X-Y-Z為C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2或C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2；
條件是當(dāng)各R14為氫時，R3不為氫或鹵素。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1為C1-6(Ar1)烷基、C1-6(Ar1)(CON(R8)(R9))烷基、C1-6(Ar1)(CO2R14)烷基、C1-6(Ar1)羥烷基或C1-6(Ar1)氧基烷基；
R2為氫、C1-6烷基或OR14；
R3為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷氧基、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(＝N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)炔基、R13、Ar2或Ar3；
R4為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基或N(R6)(R6)；
R5為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基或N(R6)(R6)；
R6為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；
R7為C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；
R8為氫、C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6(C1-6烷氧基)烷基或C1-6(C1-6二烷氨基)烷基；
R9為氫、C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6(C1-6烷氧基)烷基或C1-6(C1-6二烷氨基)烷基；或
N(R8)(R9)一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、(R10)-哌啶基、N-(R11)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或二氧代噻嗪基；
R10為氫、C1-6烷基或C1-6羥烷基；
R11為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、COR6或CO2R6；
R12為氫、羥基、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7或二氧代噻嗪基；
R13為氮雜環(huán)丁酮基、吡咯烷酮基、戊內(nèi)酰胺基、己內(nèi)酰胺基、馬來酰亞胺基、噁唑烷酮基或二氧代噻嗪基，被選自如下的0-1個取代基取代羥甲基、乙酰氧甲基和氨甲基；
R14獨立為氫或C1-6烷基；
或兩個R14一起為CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R6)CH2CH2CH2，條件是所述兩個R14連接到共同的碳原子上；
Ar1為
Ar2為四唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、羥基吡啶基、喹啉基、異喹啉基或吲哚基，被選自如下的0-2個取代基取代鹵素、氰基、芐基、烷基、烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(苯基)和CONHSO2N(R6)(鹵代苯基)；
Ar3為被選自如下的0-2個取代基取代的苯基鹵素、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)和CH2N(R8)(R9)，或為二氧戊環(huán)并苯基；和
X-Y-Z為C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2或C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2；
條件是當(dāng)各R14為氫時，R3不為氫或鹵素。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為(Ar1)烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
而R3不為氫或鹵素。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R3為N(R8)(R9)、N(R6)COR7、OCON(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、R13或Ar2。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R3為R13。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中R3為四唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，被選自鹵素和烷基的0-2個取代基取代。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X-Y-Z為C(R14)2CH2OCH2、C(R14)2CH2OCH2CH2或C(R14)2CH2OCH2CH2CH2而R14不為氫。
11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下的一種結(jié)構(gòu)
而其中R14不為氫。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R14為甲基。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中兩個R14一起為CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2NHCH2CH2或CH2CH2N(CH3)CH2CH2。
14.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
1)N-((4-氟苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
2)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
3)N-((4-氟-2-(甲磺?；?苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
4)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
5)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
6)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
7)N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
8)N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
9)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
10)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
11)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
12)N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
13)N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
14)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
15)N-((4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
16)N-((4-氟-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
17)(5-氟-2-((((3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-基)羰基)氨基)甲基)苯基)-膦酸二甲酯；
18)N-(2-(4，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-氟芐基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
19)N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)芐基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
20)N-((4-氟-2-(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
21)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
22)N-((2-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
23)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
24)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
25)N-((4-氟-2-(3-(羥基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
26)N-((4-氟-2-(3-((甲氧基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
27)N-(4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
28)N-(2-(3，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
29)N-(4-氟-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
30)N-(4-氟-2-(1，1-二氧代-5-甲基-1，2，5-噻唑烷-2-基)芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
31)N-((4-氟苯基)甲基)-3-羥基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
32)N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
33)N-((4-氟-2-((甲氨基)羰基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
34)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
35)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
36)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
37)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
38)N-((4-氟-2-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
39)N-((4-氟-2-(5-(氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
40)N-((4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
41)N-((2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；和
42)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。
15.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
1)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
2)N-((4-氟-2-(甲磺?；?苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
3)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
4)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
5)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
6)N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
7)N-((4-氟-2-(甲磺?；?苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
8)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
9)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
10)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
11)N-((4-氟-2-(甲磺?；?苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
12)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
13)N-((4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
14)N-((4-氟-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
15)(5-氟-2-((((3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-基)羰基)氨基)甲基)苯基)膦酸二甲酯；
16)N-(2-(4，5-二甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-氟芐基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
17)N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)芐基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
18)N-((4-氟-2-(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3-羥基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氫-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因-2-甲酰胺；
19)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
20)N-((2-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
21)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
22)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-6′，7′-二氫-4′H-螺[環(huán)戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
23)N-((4-氟-2-(3-(羥基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
24)N-((4-氟-2-(3-((甲氧基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
25)N-(4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
26)N-(2-(3，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
27)N-(4-氟-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
28)N-(4-氟-2-(1，1-二氧代-5-甲基-1，2，5-噻唑烷-2-基)芐基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氫螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
29)N-((4-氟-2-((甲氨基)羰基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
30)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
31)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
32)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
33)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
34)N-((4-氟-2-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
35)N-((4-氟-2-(5-(氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
36)N-((4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；
37)N-((2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺；和
38)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羥基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氫-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜庚因]-2′-甲酰胺。
16.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
17.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
18.一種用于治療HIV感染的組合物，所述組合物包含治療量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
19.權(quán)利要求18的組合物，所述組合物還包含治療有效量的選自如下的至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥物核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV連接抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV結(jié)合或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑；和藥學(xué)上可接受的載體。
20.一種治療HIV感染的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，所述方法還包括給予治療有效量的選自如下的至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥物核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV連接抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV結(jié)合或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的一系列雙環(huán)嘧啶酮化合物，其抑制HIV整合酶并防止病毒結(jié)合到人DNA。這種作用使所述化合物可用于治療HIV感染和AIDS。本發(fā)明還包括治療HIV感染者的藥物組合物和方法。
文檔編號A61P31/18GK101360752SQ200680051237
公開日2009年2月4日 申請日期2006年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月17日
發(fā)明者B·N·奈杜, 植田泰次, J·D·馬蒂斯克拉, M·A·沃爾克, J·班維勒, F·博利厄, C·韋勒, S·普拉蒙頓 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司