專利名稱：吡咯并三嗪激酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作抗癌劑的新型吡咯并三嗪化合物。本發(fā)明還涉及在增殖疾病(proliferative disease)的治療中使用所述化合物的方法和包含所述化合物的藥物組合物。

背景技術：
原肌球蛋白相關激酶(Tropomysosin Related Kinase，Trk)是由三個家族成員即TrkA、TrkB和TrkC組成的受體酪氨酸激酶家族。Trk以高親合力與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(Neurotrophin)家族中的配體結合并介導后者所誘發(fā)的信號轉導，所述神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族的原型成員是神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3、4和5(NT-3、NT-4和NT-5)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了以低親合力與所有神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(NT)結合并調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白信號傳導的缺乏酶活性的共受體即p75。通過在小鼠中的基因破壞研究已經(jīng)證實了Trk和它們的配體在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育期間發(fā)揮決定性作用。特別地，已經(jīng)顯示TrkA-NGF相互作用是在介導疼痛信號傳導中所涉及的某些外周神經(jīng)元群落的存活所必需的。除了Trk信號傳導在發(fā)育中的這些重要作用外，該受體及其信號傳導通道在某些惡性腫瘤中被破壞也是有案可查的。應特別注意的是，在人前列腺癌和胰腺導管腺癌(pancreatic ductaladrenocarcinoma)的發(fā)展和進展中，在急性骨髓性白血病(acute myelogenousleukemia，AML)、甲狀腺癌和乳腺癌中的Trk染色體重排的活化中，及在結腸癌中的預示構成性活化的受體點突變中，報道了NGF和TrkA受體激酶的異常表達。除了這些活化機理外，在包括多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma)、黑素瘤(melanoma)、神經(jīng)母細胞瘤(neuroblastoma)、卵巢癌和胰腺癌的多種腫瘤類型中也報道了Trk受體和配體的增多。已顯示所述神經(jīng)營養(yǎng)蛋白及它們相應的Trk受體亞型對惡性細胞施加了多種多效應答，包括提高腫瘤侵入性和趨化性、活化凋亡、刺激克隆生長和改變細胞形態(tài)。在前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、惡性黑色素瘤、肺癌、膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma)、胰腺類癌(pancreatic carcinoid)和很多種兒科和神經(jīng)外胚層源性腫瘤(包括維爾姆斯腫瘤(Wilm’s tumor)、神經(jīng)母細胞瘤和成神經(jīng)管細胞瘤(medulloblastoma))中已經(jīng)觀察到了這些作用。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白及它們的受體亞型通過涉及癌細胞及周圍實質(zhì)和基質(zhì)組織的自分泌或旁分泌機理而與這些癌癥有關。此外，最近通過利用抗-NGF抗體，極度或顯著地減輕了由前列腺癌轉移引起的骨疼痛。總的說來，在多種腫瘤類型中的Trk信號傳導的致癌性使得對Trk受體信號傳導的調(diào)節(jié)成為在不同惡性腫瘤中具有潛在吸引力的治療介入點。
受體酪氨酸激酶(RTK)在生物信號傳輸經(jīng)過細胞的質(zhì)膜中是重要的。這些跨膜分子特有地由細胞外配體結合域和細胞內(nèi)酪氨酸激酶域組成，二者通過在質(zhì)膜中的片段來連接。通常地，通過配體誘發(fā)的低聚作用和特定細胞內(nèi)底物(如PLCγ、PI3激酶、ras和raf./MEK/EtK1)的酪氨酸自磷酸化作用來活化RTK。就通過該類受體進行信號轉導而言，酪氨酸激酶活性是絕對需要的。
Trk家族的RTK經(jīng)常表達在肺癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中，以及表達在某種類型的急性骨髓性白血病和先天性纖維肉瘤中。相信Trk的酪氨酸激酶活性促進了細胞增殖機理的無節(jié)制活化。人們相信單獨抑制或一起抑制TrkA、TrkB或TrkC激酶的抑制劑具有對抗一些最常見癌癥的效用，這些癌癥如腦部癌癥、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭部癌癥、頸部癌癥、食道癌、前列腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、卵巢癌、婦科癌癥、甲狀腺癌和某種類型的血液性惡性腫瘤。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了式I化合物、使用該化合物的藥物組合物和使用該化合物的方法。
本發(fā)明公開了式I化合物或其可藥用鹽或立體異構體，
(I) 其中各符號具有如下含義且對于每種情況均獨立地進行選擇 X為直接鍵、-C＝O-或-CH-OH； Y為C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、5-13元的雜芳族環(huán)、C3-C8烷基或4-8元的雜烷基環(huán)，每個所述Y基任選被1-3個選自如下的基團取代鹵素、-OH、烷基、取代的烷基、-CN、-NH2、-CONHR3、-OCONHR3、-CONHSO2R3、-NHCONHR3、-CH2OR3、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、-CF3和-OCF3，所述基團中的兩個可連接到相同的環(huán)碳原子上，條件是所得化合物是化學穩(wěn)定的； Z為其中p為0-5的整數(shù)的-(CH2)p-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4-、-NR4SO2-、-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝O)NR5-、-NR4C(＝NH)NR5-、-NR4C(＝N-CN)NR5-、-NR4C(＝N-OR6)NR5-、-NR4S(＝O)NR5-、-NR4SO2NR5-、-NR4SO2CHR5-、-CHR4SO2NR5-、-NR4SO2-、-NR4C(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、-CHR4C(＝O)NR5-、-NR4C(＝O)CHR5-、-CHR4NR5C(＝O)-、-C(＝O)NR4CHR5-、-CHR4NSO2-、-CHR4C(＝N-OR)-、-CHR4C(＝N-OR6)NR5-、-CHR4SO2NR5-、-C(＝O)NR4C(＝O)-、-CHR4C(＝O)NR5C(＝O)-、-NR4C(＝O)NR5C(＝O)-，其中R4、R5和R6基中的每個獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6酰基、C6-芳基和5或6-元雜芳族基團，其中前述R4、R5和R6基中的每個獨立地任選被1-3個鹵原子、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C1-C6烷氧基所取代； R1為H、C1-C6烷基、芳烷基、C3-C8環(huán)烷基、C9-C14二環(huán)烷基、C6-C10芳基、C5-C13雜芳基、C4-C12雜環(huán)基和3至8-元雜環(huán)烷基，且每個所述基團任選被1-3個選自如下的基團取代鹵素、-OH、-OR7、-C(＝O)OR7-、-S(＝O)NHR7、-SO2NHR7、-SO2R7、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR7、-CONHR7、-OCONHR7、-CONHSO2R7、-NHCONHR7、-CH2OR7、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基； R7為氫或C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、-CF3和-OCF3，所述基團中的兩個可連接到相同的環(huán)碳原子上，條件是所得化合物是化學穩(wěn)定的； R2為H、鹵素、-NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳烷基或環(huán)上的至少一個原子選自氮或氧的C4-C8雜環(huán)基，且每個所述R2基任選被1-3個選自如下的基團取代-OH、OR8、-NH2、-NR8R9、-CONHR8、-OCONHR8、-CONHSO2R8、-NHCONHR8、-SR8、-S(＝O)R8、-SO2R8、-SO2NR8R9； R8為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或雜芳基；在所述取代的芳基或取代的雜芳基上的所述取代基選自一個或多個氫、鹵素、烷基、取代的烷基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳氧基和取代的芳氧基； R9為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6烷氧基；或 R8和R9可與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包含式II化合物或其可藥用鹽或立體異構體，
其中 W為-CR9-或-N-； R1為H、C1-C6烷基、芳烷基、C3-C8環(huán)烷基、C9-C14二環(huán)烷基、C6-C10芳基、C5-C13雜芳基、C4-C12雜環(huán)基和3至8-元雜環(huán)烷基，且每個所述基團任選被1-3個選自如下的基團取代鹵素、-OH、-OR7、-C(＝O)OR7-、-S(＝O)NHR7、-SO2NHR7、-SO2R7、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR7、-CONHR7、-OCONHR7、-CONHSO2R7、-NHCONHR7、-CH2OR7、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基或取代的芳基； R7為氫或C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、-CF3和-OCF3，所述基團中的兩個可連接到相同的環(huán)碳原子上，條件是所得化合物是化學穩(wěn)定的； R2為H、鹵素、-NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳烷基或環(huán)上的至少一個原子選自氮或氧的C4-C8雜環(huán)基，且每個所述R2基任選被1-3個選自如下的基團取代-OH、OR8、-NH2、-NR8R9、-CONHR8、-OCONHR8、-CONHSO2R8、-NHCONHR8、-SR8、-S(＝O)R8、-SO2R8、-SO2NR8R9； R8為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或雜芳基；在所述取代的芳基或取代的雜芳基上的所述取代基選自一個或多個氫、鹵素、烷基、取代的烷基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳氧基和取代的芳氧基； R9為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6烷氧基；或 R8和R9可與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包含式III化合物或其可藥用鹽或立體異構體，
其中 W為-CR9-或-N-； R1為H、C1-C6烷基、芳烷基、C3-C8環(huán)烷基、C9-C14二環(huán)烷基、C6-C10芳基、C5-C13雜芳基、C4-C12雜環(huán)基和3至8-元雜環(huán)烷基，且每個所述基團任選被1-3個選自如下的基團取代鹵素、-OH、-OR7、-C(＝O)OR7-、-S(＝O)NHR7、-SO2NHR7、-SO2R7、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR7、-CONHR7、-OCONHR7、-CONHSO2R7、-NHCONHR7、-CH2OR7、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基； R7為氫或C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、-CF3和-OCF3，所述基團中的兩個可連接到相同的環(huán)碳原子上，條件是所得化合物是化學穩(wěn)定的。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括以下化合物或其可藥用鹽 1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(2，4-二氯苯基)脲； 1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-[3-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]脲； 1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(2，4-二氟苯基)脲； 1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(2-氟苯基)脲； 1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲； 1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(4-氯苯基)脲； 1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(2-氰基苯基)脲； 1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-[1-甲基-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]脲； 1-[5-({4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔-1-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)-3-吡啶基]-3-(2，4-二氯苯基)脲； 1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]脲； 1-(3-(4-氨基-7-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羰基)苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲； 1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-[3-(1，1-二甲基乙基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基]脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(4-溴苯基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2，4-二氯苯基)脲； 1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-{3-環(huán)丙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲； 1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]脲； 1-[3-({4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔-1-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)苯基]-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2，4-二氯苯基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-苯基脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2-甲氧基苯基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(3-甲氧基苯基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(3-甲基苯基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(4-氟苯基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(4-苯氧基苯基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2，4-二甲基苯基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(1-萘基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-[4-(二甲基氨基)苯基]脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-[4-(芐氧基)苯基]脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-吡啶-3-基脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2-萘基)脲； 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-聯(lián)苯-2-基脲。
以下是對可用于本說明書中的術語的定義。除非另有規(guī)定，這里所提供的對基團或術語的初始定義適用于通篇說明書中單獨或作為另一基團的部分而出現(xiàn)的基團或術語。
所述術語“烷基”是指1-20個碳原子，優(yōu)選1-7個碳原子的直鏈或支鏈未取代烴基。所述表述“低級烷基”是指1-4個碳原子的未取代的烷基。
所述術語“取代的烷基”是指例如被1-4個取代基取代的烷基，所述取代基如鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷?；⒎佳趸?、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基中的二取代胺、烷?；被?、芳酰基氨基、芳烷?；被?、取代烷酰基氨基、取代芳氨基、取代芳烷酰基氨基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳烷基磺酰基、磺酰氨基如SO2NH2、取代磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；鏑ONH2、取代氨基甲?；鏑ONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或其中在氮上的兩個取代基選自烷基、芳基或芳烷基的情況、烷氧羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環(huán)基如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基等和取代雜環(huán)基。應注意的是，在所述取代基被進一步取代的情況下，它可被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
所述術語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。
所述術語“芳基”是指在環(huán)部分具有6-12個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳烴基，如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，所述基團中的每個可被取代。
所述術語“芳烷基”是指通過烷基直接連接的芳基或取代的芳基，如芐基。
所述術語“芳氧基”是指通過烷氧基如甲氧基或乙氧基直接連接的芳基或取代的芳基。
所述術語“取代的芳基”是指例如被1-4個取代基取代的芳基，所述取代基如烷基、取代的烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷酰基、烷?；趸?、芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、硫醇、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；⑼檠豸驶?、烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺?；⒒酋０被?、芳氧基等。所述取代基還可被羥基、鹵素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳烷基取代。
所述術語“雜芳基”是指任選取代的具有至少一個雜原子和至少一個含碳原子環(huán)的芳基，其例如為4-7元單環(huán)、7-11元二環(huán)或10-15元三環(huán)環(huán)系，如吡啶、四唑、吲唑。
所述術語“烯基”是指2-20個碳原子，優(yōu)選2-15個碳原子和最優(yōu)選2-8個碳原子的具有1-4個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。
所述術語“取代烯基”是指例如被1-2個取代基取代的烯基，所述取代基如鹵素、羥基、烷氧基、烷?；?、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被⒘虼?、烷基硫基、烷基硫代羰基、烷基磺?；?、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代氨基甲?；?、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
所述術語“炔基”是指2-20個碳原子，優(yōu)選2-15個碳原子和最優(yōu)選2-8個碳原子的具有1-4個三鍵的直鏈或支鏈烴基。
所述術語“取代的炔基”是指例如被取代基取代的炔基，所述取代基如鹵素、羥基、烷氧基、烷?；?、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被⒘虼?、烷基硫基、烷基硫代羰基、烷基磺?；⒒酋０被?、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代氨基甲?；?、胍基和雜環(huán)如吲哚基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
所述術語“環(huán)烷基”是指優(yōu)選包含1-3個環(huán)和每個環(huán)為3-7個碳的任選取代飽和環(huán)烴環(huán)系，所述環(huán)系還可稠合有不飽和的C3-C7碳環(huán)。示例性基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。示例性取代基包括一個或多個如上所述的烷基或一個或多個如上所述的作為烷基取代基的基團。
所述術語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”是指任選取代的完全飽和或不飽和的芳族或非芳族環(huán)基，其例如為4-7元單環(huán)、7-11元二環(huán)或10-15元三環(huán)環(huán)系，其在至少一個含碳原子環(huán)上具有至少一個雜原子。包含雜原子的所述雜環(huán)基的每個環(huán)可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子中的雜原子，其中所述氮和硫雜原子還可任選被氧化且所述氮雜原子還可任選被季銨化。所述雜環(huán)基可在任何雜原子或碳原子上連接。
示例性單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、高哌啶基、2-氧代高哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧雜氮雜

基(2-oxazepinyl)、氮雜

基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧雜環(huán)戊烷和四氫-1，1-二氧代噻吩基、二氧雜環(huán)己基、異噻唑烷基、硫雜環(huán)丁基、硫雜丙環(huán)、三嗪基和三唑基等。
示例性二環(huán)雜環(huán)基包括2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并硫吡喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫吡喃基、二氫苯并硫吡喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、吲唑基、異色滿基、異二氫吲哚基、萘啶基、2，3-二氮雜萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
示例性取代基包括如上所述的一個或多個烷基或芳烷基或一個或多個如上所述的作為烷基取代基的基團。
還包括較小的雜環(huán)，如環(huán)氧化物和氮丙啶。
所述術語“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”是指穩(wěn)定的飽和、部分飽和或不飽和的含有3-12個原子的單環(huán)烴環(huán)或二環(huán)烴環(huán)。特別地，其包括含有5或6個原子的單環(huán)或包含9或10個原子的二環(huán)。合適的基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基、二氫茚基和四氫萘基。這里涉及“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”的所述術語“任選取代”表示所述碳環(huán)可在一個或多個可取代的環(huán)位置上被獨立選自如下的一個或多個基團所取代烷基(優(yōu)選低級烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級]烷基氨基)、氰基、鹵素、鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)、烷?；被驶?、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級烷氧基[低級]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(優(yōu)選低級烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被鹵素、低級烷基和低級烷氧基所取代。
所述術語“雜原子”包括氧、硫和氮。
所述式I化合物可形成也在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。優(yōu)選可藥用的(即無毒的生理學可接受的)鹽，盡管其它鹽在例如本發(fā)明化合物的分離或純化中也是有用的。
所述式I化合物可與堿金屬如鈉、鉀和鋰，與堿土金屬如鈣和鎂，與有機堿如二環(huán)己基胺、三丁基胺、吡啶和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成鹽?？扇绫绢I域技術人員公知的那樣來形成這些鹽。
所述式I化合物可與多種有機酸和無機酸形成鹽。該鹽包括與氯化氫、溴化氫、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成鹽及多種其它鹽(如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸酯、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)?？扇绫绢I域技術人員公知的那樣來形成這些鹽。
此外，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。
可以預料本發(fā)明化合物的為混合形式或純形式或基本純形式的所有立體異構體。對本發(fā)明化合物的定義包括了所有可能的立體異構體及其混合物。非常特別地包括具有特定活性的外消旋形式和分離的光學異構體。所述外消旋形式可通過物理方法如分級結晶、非對映體衍生物的分離或結晶或通過手性柱色譜的分離來進行拆分?？蓮耐庀w中以常規(guī)方法如與光學活性的酸形成鹽隨后進行結晶而得到各個光學異構體。
式I化合物還可具有前藥形式?？稍隗w內(nèi)轉化以提供生物活性劑(即式I化合物)的任何化合物都為在本發(fā)明范圍和主旨內(nèi)的前藥。
在本領域中熟知多種形式的前藥。該前藥衍生物的實例見 a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.112，p.309-396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application ofProdrugs，”by H.Bundgaard，p.113-191(1991)；和 c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)。
還應該理解所述式I化合物的溶劑化物(如水合物)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法在本領域中通常是已知的。
應用 本發(fā)明是基于某些吡咯并三嗪為蛋白質(zhì)激酶的抑制劑的發(fā)現(xiàn)。更具體地，如在本發(fā)明中描述的那些吡咯并三嗪能抑制受體的TRK家族成員的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性。這些抑制劑在有賴于通過一種或多種這些受體的信號傳導的增殖疾病的治療中是用有的。這些疾病包括胰腺、前列腺、肺、頭部和頸部、乳房、結腸、卵巢的實體瘤以及包括多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤和急性骨髓性白血病的其它腫瘤類型。本發(fā)明涉及在治療哺乳動物的高增殖紊亂中的包括式I化合物或其可藥用鹽或水合物以及可藥用載體的藥物組合物。特別地，期望所述藥物組合物能抑制與TrkA、TrkB、TrkC、Flt-3(Fms樣激酶-3)和Tie-2有關的那些原發(fā)和復發(fā)實體瘤，尤其是其生長和擴散顯著有賴于TrkA、TrkB、TrkC、Flt-3、Tie-2的那些腫瘤，包括如甲狀腺癌、乳腺癌、結腸癌、胰腺癌或包括多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤的多種腫瘤類型的生長和/或轉移。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖效果的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供了在需要治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖效果的方法，包括對所述動物給予有效量的所述式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物由于抑制TrkA、TrkB、TrkC、Flr-3和Tie-2激酶的能力而可用于治療包括癌的增殖疾病。已經(jīng)證實在包括甲狀腺癌、乳腺癌、結腸癌的腫瘤中TrKA、TrkB和TrkC受體激酶被表達和活化，也在包括多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、胰腺癌、神經(jīng)母細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤的多種腫瘤類型中報道了Trk受體和相應配體的增加。因此期望TrkA、TrkB和TrkC激酶的抑制劑在有賴于兩種受體之一的信號傳導或兩種受體的信號傳導的腫瘤的治療中具有效果?？深A料這些化合物作為單一藥物或與其它化療藥物如紫杉醇、阿霉素和順鉑聯(lián)用(同時或相繼)而具有效果。
之前本申請定義的抗增殖治療可用作單一治療，或除本發(fā)明的化合物外還可包括一種或多種其它物質(zhì)和/或治療。該治療可通過每種治療組分的同時、相繼或分開給予而實現(xiàn)。本發(fā)明的化合物也可與已知的抗癌劑和細胞毒劑以及包括放射的治療聯(lián)用。如果配制成固定劑量，該組合產(chǎn)品可在如下所述的劑量范圍內(nèi)使用本發(fā)明的化合物并且在批準的劑量范圍內(nèi)使用其它藥物活性劑。當組合制劑不適合時，式I化合物可與已知的抗癌劑或細胞毒劑以及包括放射的治療相繼使用。
所述術語“抗癌”劑包括任何已知的對癌癥治療有用的藥物，包括如下藥物17α-炔雌醇、己烯雌酚，睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍，曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、乙酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；VEGF抑制劑，如抗VEGF抗體(阿瓦斯汀(Avastin))和小分子如ZD6474和SU6668；瓦他拉尼(Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER1和HER2抑制劑，包括抗HER2抗體(赫賽汀(Herceptin))；EGFR抑制劑，包括吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔單抗；Eg5抑制劑，如SB-715992、SB-743921和MKI-833；pan Her抑制劑，如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb2C4和GW-572016；Src抑制劑，如

和

(達沙替尼(dasatinib))；

(比卡魯胺，Astra Zeneca)、他莫昔芬；MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑；PDGF抑制劑、如伊馬替尼；抗血管形成劑和抗脈管劑，其通過阻斷血液流到實體瘤中而切斷癌細胞的營養(yǎng)來使癌細胞休眠；去勢術，其使得依賴于雄激素的癌瘤不再增殖；非受體和受體酪氨酸激酶的抑制劑；整聯(lián)蛋白信號傳導的抑制劑；作用于微管蛋白的藥物，如長春堿、長春新堿、長春瑞濱、長春氟寧、紫杉醇、多西紫杉醇、7-O-甲基硫代甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇、3’-叔丁基-3’-N-叔丁氧羰基-4-脫乙?；?3’-脫苯基-3’-N-脫苯甲?；?4-O-甲氧羰基-紫杉醇、C-4-甲基碳酸酯紫杉醇、埃坡霉素(epothilone)A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、脫氧埃坡霉素A、脫氧埃坡霉素B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7-11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)并[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(伊沙皮隆(ixabepilone))、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜二環(huán)并[14.1.0]十七烷-5，9-二酮及其衍生物；CDK抑制劑、抗增殖細胞周期抑制劑、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷、VM-26；抗腫瘤酶，如拓撲異構酶I抑制劑、喜樹堿、拓撲替康、SN-38；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位絡合物，如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑；生物應答調(diào)節(jié)劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；亞葉酸；替加氟；抗代謝劑，如嘌呤拮抗劑(如6-硫代鳥嘌呤和6-巰基嘌呤)；谷氨酰胺拮抗劑，如DON(AT-125；d-氧代-正亮氨酸)；核苷酸還原酶抑制劑；mTOR抑制劑；和造血生長因子。
其它細胞毒劑包括環(huán)磷酰胺、多柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、美法侖、六甲密胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、達卡巴嗪、L-門冬酰胺酶、比卡魯胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素和白介素。
在醫(yī)藥腫瘤學領域中，通常對每位癌癥患者使用不同形式的治療的組合。在醫(yī)藥腫瘤學中，除之前本申請定義的抗增殖治療外，該治療的其它組成可為手術、放射療法或化學療法。該化學療法可涉及三種主要種類的治療劑 (i)抗血管形成劑，其通過以上定義的不同機理來發(fā)揮作用(如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑、血管他丁、雷佐生)； (ii)細胞抑制劑，如抗雌激素藥(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、硼唑(borazole)、依西美坦)、抗激素藥、抗孕激素藥(如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH激動劑和拮抗劑(如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睪酮5α-二氫還原酶的抑制劑(如非那雄胺)、法尼基轉移酶抑制劑、抗侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化因子受體功能的抑制劑)和生長因子功能的抑制劑(該生長因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生的生長因子和肝細胞生長因子，該抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體如

(貝伐單抗)和

(西妥昔單抗)；酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；和 (iii)用于醫(yī)藥腫瘤學中的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合物，如抗代謝劑(例如抗葉酸劑如氨甲喋呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；嵌入性抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星和伊達比星、絲裂霉素C、放線菌素，光神霉素)；鉑衍生物(如順鉑、卡鉑)；烷化劑(如氮芥、美法倫、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異磷酰胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(如長春花生物堿如長春新堿、長春瑞濱、長春堿和長春氟寧)和紫杉烷如

(紫杉醇)、

(多西紫杉醇)和更新的作用于微管的藥物如埃坡霉素類似物(伊沙匹隆(ixabepilone))、discodermolide類似物和艾榴塞洛素(eleutherobin)類似物；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓撲替康、伊立替康)；細胞周期抑制劑(如flavopyridol)；生物應答調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑如

(硼替佐米(bortezomib))。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物由于其抗增殖效果而是令人感興趣的。預料本發(fā)明的這些化合物可用于包括癌、牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎的大范圍的疾病狀態(tài)中。
更特別地，式I化合物可用于治療多種癌癥，包括但不限于以下 -癌瘤，包括前列腺癌、胰腺導管腺癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲狀腺癌； -中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括神經(jīng)母細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤和成神經(jīng)管細胞瘤；和 -其它腫瘤，包括黑素瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
由于激酶通常在細胞增殖的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關鍵作用，抑制劑可作為可逆的細胞抑制劑，其在以異常細胞增殖為特征的任何疾病過程的治療中是有用的，所述疾病過程例如為良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、肺纖維化、關節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎、血管成形術或血管手術后的再狹窄、肥厚性瘢痕形成和炎性腸病。
式I化合物在酪氨酸激酶活性高發(fā)生率的腫瘤的治療中是特別有用的，所述腫瘤如前列腺癌、結腸癌、腦癌、甲狀腺癌和胰腺癌。通過給藥本發(fā)明化合物的組合物(或結合物)，減緩了哺乳動物宿主中腫瘤的發(fā)展。
式I化合物在其它癌癥疾病(如急性骨髓性白血病)的治療中也是有用的，所述癌癥疾病與通過激酶如Flt-3(Fme樣激酶-3，包括野生型或任何突變型如Flt-3(ITD))、Tie-2、CDK2、VEGFR、FGFR和IGFR激酶來運轉的信號轉導途徑有關。
包含活性成分的本發(fā)明的藥物組合物可為適用于口服使用的形式，例如為片劑、錠劑(troche)、菱形劑(lozenge)、水性或油性混懸劑、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。
所述藥物組合物可為無菌注射水溶液的形式?？墒褂玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇樗?、林格溶液和等滲的氯化鈉溶液。
當將本發(fā)明的化合物給藥到人類受試者時，每日劑量通常由開具處方的醫(yī)師來決定，劑量通常隨個體患者的年齡、體重、性別和反應以及患者癥狀的嚴重程度而變化。
如果配制成固定劑量，該組合產(chǎn)品使用在上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在批準劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑或治療。當組合配方不合適時，式I化合物也可與已知的抗癌劑或細胞毒劑相繼給藥。本發(fā)明并不局限于給藥順序；可在給藥已知的抗癌劑或細胞毒劑之前或之后給藥式I化合物。
所述化合物可在約0.05-200mg/kg/天，優(yōu)選小于100mg/kg/天的劑量范圍內(nèi)，以單一劑量或2-4個分份劑量來給藥。
生物測定 TrkA 可使用在測量化合物抑制外源性底物即polyGluTyr(PGT，4:1)的磷酸化作用的測定中的重組酶來測量本發(fā)明化合物抑制TrkA的酪氨酸激酶活性的能力。使用桿狀病毒表達系統(tǒng)在Sf9昆蟲細胞中將人TrkA受體的激酶域表達為組氨酸(His)-融合蛋白。使用Ni-NTA親和柱從這些細胞的溶解產(chǎn)物中純化所述蛋白質(zhì)。在純化所述重組酶后，其通過與冷的ATP一起孵育來活化。所述酶測定在96-孔板中進行。首先將試驗化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在96-孔板中進行連續(xù)稀釋。將連續(xù)稀釋的化合物轉移到96-孔測定板中，使得在所述酶測定中的DMSO的最終濃度為1.64％。在磷酸緩沖液(20mm MOPS、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.015％Brij-35、0.1mg/mlBSA、0.0025％β-巰基乙醇)中稀釋所有測定組分。將重組酶加入到包含試驗化合物的測定板中，使用包含最終濃度為0.1mg/ml的PGT、30μM ATP和0.008mCi/ml33P-γATP(3000Ci/mmol)的底物溶液來啟動反應。在30℃孵育1小時后，使用10％TCA來終止反應并在4℃孵育1小時。在已用0.1M焦磷酸鈉預浸的

GF/CTM濾板上過濾反應混合物。然后向干燥的濾板中加入Microscint-20，并在微閃爍板計數(shù)器(TopCount·NXTTM)上定量所俘獲的33P-磷酸化的PGT。通過在閃爍上的減少來檢測試驗化合物對激酶酶活性的抑制作用，對于試驗化合物，將抑制信號達50％所需要的化合物的濃度報告為IC50值。
TrkB 可使用在測量化合物抑制外源性底物即polyGluTyr(PGT，4:1)的磷酸化作用的測定中的重組酶來測量本發(fā)明化合物抑制TrkB的酪氨酸激酶活性的能力。人TrkB受體的激酶域(氨基酸526-838)在昆蟲細胞中表達為組氨酸(His)-融合蛋白并從InvitrogenTM商業(yè)購得。所述酶測定在96-孔板中進行。首先將試驗化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)中，然后在96-孔板中進行連續(xù)稀釋。將連續(xù)稀釋的化合物轉移到96-孔測定板中，使得在所述酶測定中的DMSO的最終濃度為1.64％。在磷酸緩沖液(20mm MOPS、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.015％Brij-35、0.1mg/ml BSA、0.0025％β-巰基乙醇)中稀釋所有測定組分。將重組酶加入到包含試驗化合物的測定板中，使用包含最終濃度為0.1mg/ml的PGT、30μM ATP和0.008mCi/ml33P-γATP(3000Ci/mmol)(Perkin ElmerTM)的底物溶液來啟動反應。在30℃孵育1小時后，使用10％TCA來終止反應并在4℃孵育1小時。在已用0.1M焦磷酸鈉預浸的

GF/CTM濾板上過濾反應混合物。然后向干燥的濾板中加入Microscint-20，并在微閃爍板計數(shù)器(TopCount·NXTTM)上定量所俘獲的33P-磷酸化的PGT。通過在閃爍上的減少來檢測試驗化合物對激酶酶活性的抑制作用，對于試驗化合物，將抑制信號達50％所需要的化合物的濃度報告為IC50值。
本發(fā)明的化合物以0.001-10μM的IC50值來抑制TrkA和TrkB。優(yōu)選的化合物具有0.001-2.5μM的IC50值。更優(yōu)選的化合物具有0.001-0.5μM的IC50值。最優(yōu)選的化合物具有0.001-0.1μM的IC50值。代表性化合物列于下表中。

具體實施例方式 制備方法 某些式I化合物可通常根據(jù)以下流程和本領域技術人員的知識來制備。
流程1
根據(jù)已知的文獻方法從商業(yè)購得的化合物i制備化合物ii(步驟1，參考US2004/0220186A1)。在催化量的銠羰基絡合物即Rh4(CO)12的存在下使化合物ii與異氰基乙酸乙酯反應，制得化合物iii(步驟2，參考Shun-IchiMurahashi et al.，Org.Lett.，2001，3(3)，421-424)。在堿如NaH的存在下通過使化合物iii與氯胺進行反應而完成化合物iii向化合物iv的轉化(步驟3)。化合物iv與甲脒的反應得到了化合物v(步驟4)。化合物v用堿如LiOH或NaOH處理，隨后用氯化試劑如亞硫酰氯處理給出了化合物vii(步驟5和6)?；衔飗ii與N-甲基-N-甲氧基胺的反應給出了化合物viii(步驟7)，然后用氨處理產(chǎn)生了化合物ix(步驟8)。化合物ix與被保護的苯胺的陰離子進行反應，隨后脫保護提供了化合物x(步驟9)。最后，化合物x與合適取代的異氰酸芳基酯的反應產(chǎn)生了化合物I(其中X為C＝O)(步驟10，流程1)。
或者，可根據(jù)流程2來制備化合物I。根據(jù)已知的方法來制備化合物xi和xii(步驟1，USSN 09/573829)?？稍谧杂苫l(fā)劑如AIBN或BzO2的存在下，通過用NBS處理化合物xii，然后用NaHCO3水溶液或水處理而完成化合物xii向化合物xiii的轉化(步驟2)。通過使用亞氯酸鈉來實現(xiàn)化合物xiii向化合物xiv的氧化(步驟3)。通過用三甲硅基重氮甲烷(diazomethathane)處理xiv而完成化合物xiv向化合物xv的轉化(步驟4)。通過用氨處理完成化合物xv向xvi的轉化(步驟5)。為了最佳得率可交換步驟4和步驟5的順序?；衔飜vi向xvii的轉化類似于流程1中的步驟9。在鈀催化劑的存在下通過與乙炔進行偶聯(lián)，或者在鈀催化劑的存在下通過與取代的硼酸進行偶聯(lián)而完成化合物xvii向xviii的轉化(步驟7)。最后，可按照與流程1所示類似的順序將化合物xviii進一步轉化成化合物I。
流程2
此外，可使用本領域技術人員眾所周知的方法來制備其它式I化合物。特別地，以下實施例提供了用于制備本發(fā)明化合物的額外方法。
實施例 現(xiàn)在通過作為本發(fā)明優(yōu)選實施方案的以下實施例來進一步描述本發(fā)明。除非另有規(guī)定，所有的溫度為攝氏度(℃)?！癏PLC保留時間”是在以下條件下獲得的HPLC保留時間柱型和長度、梯度時間[除非另有規(guī)定，所有的梯度以100％溶劑A(10％甲醇、90％H2O、0.1％TFA)開始和以100％溶劑B(90％MeOH、10％H2O、0.1％TFA)結束]、流速(mL/min)。在220nm或254nm處進行UV檢測。這些實施例是解釋性的而非用來限制，且應該理解存在其它在如所附權利要求書所定義的本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)的實施方案。
實施例1 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2，4-二氯苯基)脲
1A.5-甲基-2，4-二氧代己酸乙酯的制備
在N2下于室溫將小塊鈉(3.39g，148mmol)溶于EtOH(100ml)中，并攪拌直到所有的金屬鈉溶解。在將溶液冷卻到室溫后，在室溫于30min內(nèi)逐滴加入草酸二乙酯(20ml，147mmol)的3-甲基-2-丁酮(18.9ml，177mmol)溶液。然后用EtOH(100ml)稀釋反應混合物并在75℃加熱1.5小時。冷卻至室溫后，將所述反應混合物傾倒入冰冷的2N HCl(200ml)中并用乙醚(200ml)萃取，然后用EtOAc(100ml)萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥并減壓濃縮。減壓蒸餾殘留物，得到為淡黃色油狀物的1A(22.7g，83％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.41(2H，s)；4.36(2H，q，J＝7.14Hz)；2.67(1H，m)；1.37(3H，t，J＝7.14Hz)；1.19(6H，d，J＝7.01Hz)。
1B.5-異丙基-1H-吡咯-2，3-二羧酸二乙酯的制備
對異氰基乙酸乙酯(18.5g，163.7mmol)、1A(22.1g，119mmol)和Rh4(CO)12(594mg，0.795mmol)在甲苯(50ml)中的混合物進行脫氣，然后在N2下于80℃加熱2.5小時。冷卻到室溫后，濃縮反應混合物。所得褐色油狀殘留物通過硅膠柱色譜(己烷/EtOAc＝2-20％)來純化，得到為淡黃色油狀物的1B(15.8g，52％)?；衔?B具有分析性HPLC保留時間＝2.875min(ChromolithSpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝254+。
1C.1-氨基-5-異丙基-1H-吡咯-2，3-二羧酸二乙酯的制備
向-10℃的NH4Cl(6.0g，109.9mmol)的在Et2O(220ml)中的混合物中加入NH4OH(28-30％，9.4ml)，隨后在-10℃逐滴加入Clorox(144ml)。將混合物在0℃攪拌1小時。分離乙醚層并用CaCl2干燥。將過濾的氯胺乙醚溶液直接用于以下反應中。
向1B(2.53g，10mmol)的無水DMF(40ml)溶液中一次性加入NaH(60％，550mg，13.75mmol)。H2放出平息后，通過添加漏斗逐滴加入在乙醚(85ml)中的NH2Cl。在室溫攪拌反應混合物1小時。加入水，將混合物用乙醚(×3)萃取，合并的乙醚層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，得到為油狀物的1C(2.50g，93％)?；衔?C具有分析性HPLC保留時間＝2.893min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝269+。
1D.4-羥基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酸乙酯的制備
將1C(13g，48.5mmol)和甲脒乙酸鹽(formamidine acetate)(30g，0.288mol)在乙醇(150ml)中的混合物在85℃加熱過夜。向溫熱的反應混合物中加入水并攪拌30分鐘。過濾收集固體，用水洗滌，干燥，得到1D(10.5g，87％)。化合物1D具有分析性HPLC保留時間＝2.756min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝250+。
1E.4-羥基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酸的制備
向1D(9.49g，38.1mmol)在THF-MeOH-H2O(50ml:50ml:25ml)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(4.8g，114.3mmol)。將反應混合物加熱回流1小時。冷卻到室溫后，將反應混合物濃縮至體積為約30ml并用2N HCl酸化。過濾收集固體，真空干燥，得到1E(8.12g，96％)?；衔?E具有分析性HPLC保留時間＝2.13min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MSM++1＝222+。
1F.4-氯-7-異丙基-N-甲氧基-N-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酰胺的制備
向1E(8.12g，36.74mmol)在亞硫酰氯(60ml)中的混合物中加入5滴DMF。將反應混合物在80℃加熱5小時。冷卻到室溫后，濃縮反應混合物并與無水CH2Cl2共沸蒸發(fā)兩次，得到固體。將固體溶于CH2Cl2(100ml)中，隨后在0℃加入N-甲基-N-甲氧基胺鹽酸鹽(3.58g，36.74mmol)和Et3N(15.4ml，110.2mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，然后用CH2Cl2稀釋，用冷的10％檸檬酸、NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥。過濾和真空濃縮后，殘留物用硅膠柱色譜(ISCO，己烷/EtOAc 5-100％)純化，得到為油狀物的1F(7.5g，72％)?；衔?F具有分析性HPLC保留時間＝2.375min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MSM++1＝283+。
1G.4-氨基-7-異丙基-N-甲氧基-N-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酰胺的制備
將1F(5.2g，18.4mmol)、NH4OH(60ml)的二氧六環(huán)(60ml)溶液在密封的反應器中在55℃加熱30分鐘。冷卻到室溫后，將反應混合物減壓濃縮至較小體積并通過過濾來收集淺黃色固體，用水洗滌，在高真空下干燥，得到1G(4.46g，92％)?；衔?G具有分析性HPLC保留時間＝2.185min(ChromolithSpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝264+。
1H.(4-氨基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)(3-氨基苯基)甲酮的制備
在0℃向1G(1.05g，4mmol)的THF(30ml)溶液中逐滴加入氯化3-[二(三甲基硅基)氨基]苯基鎂(THF溶液，1.0M，49ml，49mmol)。將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時，然后用飽和NH4Cl水溶液淬滅。加入水溶解固體并分離有機層，用EtOAc(×2)萃取水層。將合并的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥并真空濃縮。將固體殘留物與己烷一起研磨且白色固體通過過濾來收集，用己烷漂洗并真空干燥，得到1H(1.16g，98％)?；衔?H具有分析性HPLC保留時間＝1.963min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝296+。
1I.1-{3-[(4-氨基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2，4-二氯苯基)脲的制備
將化合物1H(1.12g，3.80mmol)溶于包含TFA(10滴)的MeOH(30ml)中，并簡短地攪拌5分鐘，濃縮，高真空下干燥。將殘留物溶于無水乙腈(40ml)中，一次性加入異氰酸2，4-二氯苯酯(714mg，3.80mmol)。將反應混合物在RT攪拌30分鐘，然后濃縮至干。將固體與少量CH2Cl2-MeOH一起研磨并過濾收集，用更多MeOH漂洗，隨后用己烷漂洗，然后高真空下干燥，得到為固體的1I(1.31g，72％)?；衔?I具有分析性HPLC保留時間＝3.956min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝483+。
實施例2-63 使用類似于上面就化合物1I所述的方法，從化合物1H和相應的異氰酸芳基酯制備實施例2-63。最終產(chǎn)品通過研磨或重結晶或制備性HPLC(C18反相，YMC ODS S5，5μm，20×100mm，使用H2O-MeOH-0.1％TFA作為洗脫劑)來純化。






HPLC和LC-MS分析條件 a方法AChromolith SpeedROD，4.6×50mm，55μm柱； b方法BPhenomenex Luna C18(2)，4.6×50mm，55μm柱； c方法CWaters SunFire C18，4.6×50mm，5μm柱。
實施例64 3-(4-氨基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羰基)苯基氨基甲酸對甲苯酯
在三乙胺的存在下，使用類似于上面就化合物1I所述的方法從化合物1H和氯甲酸4-甲基苯酯制備實施例64。通過制備性HPLC(C18反相，YMCODS S5，5μm，20×100mm，使用H2O-MeOH-0.1％TFA作為洗脫劑)來純化最終產(chǎn)物?；衔?4具有分析性HPLC保留時間＝3.571min(ChromolithSpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝430+。
實施例65 1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-哌啶-4-基脲
65A.65A的制備
使用類似于上面就化合物1I所述的方法從化合物1H(30mg，0.0733mmol)和2，2，2-三氟-1-(4-異氰酸基哌啶-1-基)乙酮(16.3mg，0.0733mmol)制備化合物65A。化合物通過制備性HPLC來純化并具有分析性HPLC保留時間＝3.160min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝518+。
65B.65B的制備
向65A的甲醇(1ml)溶液中加入1N NaOH(0.2ml)。將混合物在室溫攪拌30分鐘。經(jīng)制備性HPLC純化得到為固體的65B的TFA鹽(8.2mg，兩個步驟的得率為27％)。其具有分析性HPLC保留時間＝2.420min(ChromolithSpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝422+。
實施例66 1-(3-(4-氨基-7-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羰基)苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲
66A.7-溴-4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲醛的制備
向4-氯-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪(168mg，1mmol)的CCl4(5ml)溶液中加入NBS(0.82g，5mmol)和AIBN(18mg，0.1mmol)。將混合物脫氣，然后在N2下加熱回流5小時。冷卻到室溫。加入EtOAc和NaHCO3水溶液，并將混合物在室溫攪拌2小時。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘留物用ISCO硅膠柱(EtOAc-己烷0-30％)純化，得到為固體的66A(85mg，33％)?；衔?6A具有分析性HPLC保留時間＝2.003min(ChromolithSpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝256+。
66B.7-溴-4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酸的制備
向66A(69mg，0.226mmol)在二氧六環(huán)(5ml)中的混合物中加入NaH2PO4·H2O(125mg，0.904mmol)的水(1ml)溶液和H2NSO3H(33mg，0.339mmol)。將混合物冷卻到0℃，逐滴加入NaClO2的水(1ml)溶液。然后將反應混合物溫熱到室溫并攪拌1小時，加入Na2S2O3(34mg，0.271mmol)并攪拌15分鐘。反應混合物用1N HCl酸化到pH3，用EtOAc萃取三次。干燥合并的萃取物，得到為固體的66B(60mg，96％)?；衔?6B具有分析性HPLC保留時間＝2.022min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝276+。
66C.7-溴-4-氨基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酸甲酯的制備
向66B(576mg，2.08mmol)的DCM/MeOH(8ml/8ml)溶液中加入2MTMSCHN2的己烷溶液(6.24mmol，3.12ml)。將混合物攪拌30分鐘，然后濃縮。將所得固體溶于DCM(5ml)中，并加入2N NH3/MeOH的溶液。將混合物攪拌15分鐘，然后濃縮。將固體與少量DCM一起研磨，過濾并干燥，得到為固體的66C(372mg，66％)?；衔?6C具有分析性HPLC保留時間＝2.262min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝271+。
66D.(4-氨基-7-溴吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)(3-氨基苯基)甲酮的制備
向-10℃的66C(350mg，1.29mmol)和N-甲基-N-甲氧基胺鹽酸鹽(189mg，1.935mmol)在THF(10ml)中的混合物中逐滴加入氯化3-[二(三甲基硅基)氨基]苯基鎂(1.0M的THF溶液，21ml，21mmol)。將反應混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌過夜?；旌衔镉蔑柡蚇H4Cl水溶液淬滅。加入水溶解固體，然后分離有機層，水層用EtOAc(×2)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，然后真空濃縮。將殘留物與己烷一起研磨，固體通過過濾來收集，用己烷漂洗，然后真空干燥，得到66D(92.8mg，22％)?；衔?6D具有分析性HPLC保留時間＝1.663min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝332+。
66E.(4-氨基-7-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)(3-氨基苯基)甲酮的制備
66D(10mg，0.03mmol)、炔丙基胺(3.3mg，0.06mmol)、pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(3mg，0.004mmol)、CuI(2mg，0.01mmol)和Et3N(0.1ml)在THF(0.6ml)中的混合物通過用N2鼓泡來脫氣，然后在小管中于70℃加熱1小時。將混合物冷卻到室溫，殘留物用制備性HPLC(C18反相，YMC ODSS5，5μm，20×100mm，使用H2O-MeOH-0.1％TFA作為洗脫劑)純化，得到為TFA鹽的66E，其直接用于下一步反應中?；衔?6E具有分析性HPLC保留時間＝1.135min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MSM++1＝335+。
66F.1-(3-(4-氨基-7-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羰基)苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲的制備
向66E的TFA鹽的CH3CN(1ml)溶液中加入異氰酸2，4-二氯苯酯(3.1mg，0.0164mmol)。將混合物在室溫攪拌30分鐘。制備性HPLC(C18反相，YMCODS S5，5μm，20×100mm，使用H2O-MeOH-0.1％TFA作為洗脫劑)給出為TFA鹽的標題化合物66(3.4mg，從66D的兩個步驟的得率為18％)?；衔?6F具有分析性HPLC保留時間＝3.026min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝522+。
實施例67 1-[3-({4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)苯基]-3-(2，4-二氯苯基)脲
將化合物66(11mg，0.02mmol)和10％Pd/C(5mg)在EtOAc(4ml)中的混懸液用氮氣(2×)吹掃，然后在H2氣氛下攪拌3天。對反應混合物進行過濾并濃縮濾液。粗產(chǎn)物用制備性反相HPLC純化，將包含所要化合物的餾分冷凍干燥成固體(1.7mg)，為TFA鹽?；衔?7具有分析性HPLC保留時間＝2.853min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝526+。
實施例68 1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(2，4-二氯苯基)脲
68A.5-溴吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制備
在環(huán)境溫度用二苯基磷?；B氮化物(diphenylphosphoryl azide)(12.8ml，59mmol)和三乙胺(8ml，59mmol)處理5-溴煙酸(10.0g，49.5mmol)的1，4-二氧六環(huán)(70ml)溶液。將溶液攪拌30分鐘。加入叔丁醇(23ml)并將反應混合物加熱到75℃，過夜。冷卻到環(huán)境溫度后，減壓除去溶劑并將殘留物溶于EtOAc(100ml)中，用水(100ml)洗滌，隨后用飽和NaHCO3(100ml)水溶液和1N HCl(50ml)洗滌。干燥有機層(Na2SO4)，過濾和濃縮。用快速色譜(SiO2，0％-25％MeOH/CH2Cl2)純化粗溴化物，得到為固體的標題化合物(4.0g，30％)。1H NMR(400Mz，CDCl3)δ 9.82(s，1H)，8.55(d，1H，J＝2.27Hz)，8.28(d，1H，J＝2.0Hz)，8.16(s，1H)，1.47(s，9H)。HPLC tR＝3.65min(YMC S5 ODS4.6×50mm，包含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝273.17。
68B.(4-氨基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)(5-氨基吡啶-3-基)甲酮的制備
將68A(250mg，0.92mmol)的THF(5ml)溶液冷卻到0℃。慢慢加入MgBu2(1.0M的庚烷溶液，0.92ml，0.92mmol)的溶液，保持反應溫度低于5℃。將所得溶液在0℃攪拌1小時，然后冷卻到-78℃。加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，0.58ml，0.92mmol)的溶液并將反應混合物在-78℃攪拌15分鐘。將反應混合物溫熱到0℃并在加入1G(121mg，0.46mmol)前攪拌30分鐘。將所得溶液在環(huán)境溫度攪拌18小時，然后用飽和NaCl水溶液(10ml)淬滅。將兩層分離并用EtOAc(2×10ml)萃取水層。對合并的有機層進行干燥(MgSO4)，然后過濾并濃縮。將所得油狀物溶于CH2Cl2(10ml)中并用TFA(2ml)處理。在室溫攪拌反應混合物4小時，然后濃縮。用反相制備性HPLC(YMCODS-A 30×250mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，30分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。將包含所要產(chǎn)物的餾分冷凍干燥，得到為粉末的標題化合物(67mg，40％)。HPLC tR＝2.08min(YMC S5 ODS 4.6×50mm，包含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝297.28。
68C.1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(2，4-二氯苯基)脲的制備
在室溫用異氰酸2，4-二氯苯酯(93mg，0.49mmol)處理68B(197mg，0.49mmol)的吡啶(10ml)溶液。將反應混合物攪拌3小時，然后濃縮至干。將殘留物混懸在MeOH(10ml)中并在室溫攪拌。所得固體通過過濾來收集并真空干燥，得到標題化合物(220mg，93％)。HPLC tR＝3.756min(ChromolithSpeedROD 4.6×50mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝484.12。
實施例69-82 使用類似于上面就化合物68所述的方法從化合物68B和相應的異氰酸芳基酯制備了實施例69-82。最終產(chǎn)物通過研磨或重結晶或制備性HPLC(C18反相，YMC ODS S5，5μm，20×100mm，使用H2O-MeOH-0.1％TFA作為洗脫劑)來純化。



HPLC和LC-MS分析條件 a方法AChromolith SpeedROD 4.6×50mm，5μm柱。
實施例83 1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲
1，1’-羰基二咪唑(21mg，0.13mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液用3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(16g，0.12mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液處理(在15分鐘內(nèi)滴加)。將反應混合物在室溫攪拌1小時，然后一次性加入1H(35mg，0.12mmol)。將反應混合物攪拌18小時，然后濃縮。粗產(chǎn)物用制備性反相HPLC(YMCODS-A 20×100mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，30分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)純化，并將包含所要產(chǎn)物的餾分冷凍干燥至干(15mg，28％)。HPLC tR＝3.96min(YMC S5 ODS 4.6×50mm，包含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝459.24。
氨基吡唑的制備 A.2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙醇的制備
將4，4-二甲基-3-氧代戊腈(125mg，1.0mmol)和2-羥基乙基肼(75mg，1.0mmol)的EtOH溶液加熱到100℃，保持18小時。減壓濃縮反應混合物，然后粗產(chǎn)物用快速色譜(SiO2，包含1％NH4OH/CH2Cl2的0％-10％MeOH)純化，得到所要的氨基吡唑。
B.3-環(huán)丙基-1-(2-嗎啉代乙基)-1H-吡唑-5-胺的制備
將3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-胺(250mg，2.0mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉HCl鹽(372mg，2.0mmol)和碳酸鉀(829mg，6.0mmol)在無水DMF(10ml)中的混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋后用硅藻土墊過濾并用乙酸乙酯(2×15ml)漂洗。真空濃縮合并的濾液，然后通過硅膠ISCO(CH2Cl2-MeOH-NH4OH為100:0:0至90:10:1)來純化，得到所要的氨基吡唑。
實施例84-92 使用類似于上面就化合物83所述的方法從化合物1H和相應的氨基吡唑制備了實施例84-92。最終產(chǎn)物通過研磨或重結晶或制備性HPLC(C18反相，YMC ODS S5，5μm，20×100mm，使用H2O-MeOH-0.1％TFA作為洗脫劑)來純化。



HPLC和LC-MS分析條件 a方法AChromolith SpeedROD 4.6×50mm，5μm柱。
實施例93-94 使用類似于上面就化合物83所述的方法從化合物68B和相應的氨基吡唑制備了實施例93-94。最終產(chǎn)物通過研磨或重結晶或制備性HPLC(C18反相，YMC ODS S5，5μm，20×100mm，使用H2O-MeOH-0.1％TFA作為洗脫劑)來純化。



HPLC和LC-MS分析條件 a方法AChromolith SpeedROD 4.6×50mm，5μm柱。
實施例95 1-[3-({4-氨基-7-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔-1-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)苯基]-3-(2，4-二氯苯基)脲
95A.7-溴-4-羥基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酸乙酯的制備
在室溫用三氟乙酸(1ml)處理4-羥基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酸乙酯(1.08g，5.23mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(0.90g，5.49mmol)的CH2Cl2混懸液。將反應混合物攪拌5小時，然后濃縮至干。殘留物用EtOAc(10ml)處理，然后再次濃縮至干。所得固體通過真空過濾來收集并用EtOAc洗滌，得到標題化合物(1.3g，87％)?；衔?5A具有分析性HPLC保留時間＝2.203min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝286+。
95B.7-溴-4-羥基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酸的制備
用LiOH水合物(0.5g，11.6mmol)的水(5ml)溶液處理95A(1.1g，3.85mmol)的THF(10ml)和MeOH(10ml)溶液。將反應混合物在室溫攪拌3.5小時，然后加熱到50℃，保持1小時。濃縮反應混合物以除去THF和MeOH，然后用水稀釋殘留物。使用2N HCl酸化反應混合物，然后白色固體沉淀物通過過濾來收集并在真空下干燥(1.02g，100％)。化合物95B具有分析性HPLC保留時間＝1.408min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MSM++1＝258+。
95C.7-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酰胺的制備
95B(1.0g，3.88mmol)在SOCl2(20ml)中的混懸液用DMF(5滴)處理并在80℃加熱3小時。將反應混合物濃縮至干，溶于CH2Cl2中，然后濃縮至干。將所得固體在高真空下干燥24小時，然后溶于CH2Cl2(20ml)中。混合物用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(340mg，3.49mmol)處理并冷卻到0℃。加入三乙胺(1.61ml，11.5mmol)并將反應混合物在0℃攪拌1小時。溶液用CH2Cl2稀釋并用冷的10％檸檬酸洗滌，隨后用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。干燥有機層(Na2SO4)，過濾，然后濃縮至干。粗氯化物用快速色譜(SiO2，0％-100％EtOAc/己烷)純化，得到為固體的標題化合物(0.99g，83％)。HPLCtR＝1.707min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝319。
95D.4-氨基-7-溴-N-甲氧基-N-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酰胺的制備
95C(0.97g，3.0mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10ml)溶液用NH4OH(10ml)處理并在室溫攪拌20分鐘。減壓除去溶劑，然后固體殘留物用水處理并過濾。所得固體在真空下干燥，得到標題化合物(0.83g，93％)?；衔?5D具有分析性HPLC保留時間＝1.725min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝300+。
95E.(4-氨基-7-溴吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)(3-[二(三甲基硅基)-氨基]苯基)甲酮的制備
通過加液漏斗在20分鐘內(nèi)向0℃的95D(250mg，0.67mmol)的THF(10ml)溶液中加入氯化3-[二(三甲基硅基)氨基]苯基鎂(1.0M的THF溶液，6.7ml，6.7mmol)。將溶液在0℃攪拌1小時，然后加入另外的氯化3-[二(三甲基硅基)氨基]苯基鎂(1.0M的THF溶液，1.2ml)。1小時后，反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(10ml)淬滅。將兩層分離，然后水層用EtOAc(3×10ml)萃取。對合并的有機層進行干燥(Na2SO4)，過濾，然后在減壓下除去一半溶劑。將所得混懸液冷卻到0℃，然后用己烷(20ml)稀釋。固體通過過濾來收集并用己烷洗滌，得到所要化合物(200mg，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.54(s，1H)，8.15(s，1H)，7.39(m，2H)，7.12(m，2H)，6.87(s，1H)，0.004(s，18H)。
95F.(4-氨基-7-溴吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)(3-氨基苯基)甲酮的制備
95E(640mg，1.35mmol)的CH3OH(30ml)溶液在室溫用三氟乙酸(1.5ml)處理并攪拌2小時。對所得溶液進行濃縮，然后在真空下干燥，得到95F(445mg，100％)。HPLC tR＝1.95min(YMC S5 Combiscreen 4.6×50mm，包含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝332.14。
95G.1-{3-(4-氨基-7-溴吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基}苯基}-3-(2，4-二氯苯基)脲的制備
95E(100mg，0.21mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室溫用三氟乙酸(1ml)處理并攪拌2小時。對反應混合物進行濃縮，溶于甲苯中，然后再次濃縮。將所得殘留物溶于乙腈(2ml)中并用異氰酸2，4-二氯苯酯(39mg，0.23mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌18小時，然后過濾。固體產(chǎn)物用冷的乙腈洗滌，然后真空干燥，得到95G(85mg，79％)?；衔?5G具有分析性HPLC保留時間＝3.878min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MSM++1＝518.8+。
95H.1-[3-({4-氨基-7-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔-1-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)苯基]-3-(2，4-二氯苯基)脲的制備
將哌啶(2ml)和炔丙基溴(80wt％的甲苯溶液，0.02ml，0.19mmol)的溶液用氬氣吹掃10分鐘。溶液用95G(20mg，0.04mmol)、CuI(1mg，0.008mmol)和PdCl2(PPh3)2(3mg，0.004mmol)處理。將反應混合物加熱到80℃，保持1小時，然后濃縮。殘留物用快速色譜(SiO2，0％-10％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所要化合物(13mg，62％)。HPLC tR＝3.17min(Chromolith SpeedROD4.6×50mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在254nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝562.27。
實施例96 1-[3-({4-氨基-7-[3-(4-嗎啉基)-1-丙炔-1-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)苯基]-3-(2，4-二氯苯基)脲
以類似于實施例95的方式使用嗎啉代替哌啶來制備實施例96。HPLCtR＝3.07min(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在254nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝564.22。
實施例97 1-[5-({4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔-1-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)-3-吡啶基]-3-(2，4-二氯苯基)脲
97A.4-氨基-7-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-N-甲氧基-N-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酰胺的制備
將三乙胺(6ml)和DMF(3ml)的溶液用氬氣吹掃30分鐘，然后用95D(300mg，1.0mmol)處理。加入N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.5ml，5.0mmol)、CuI(38mg，0.2mmol)和PdCl2(PPh3)2(70mg，0.1mmol)。將反應混合物溫熱到60℃，保持3小時，然后冷卻到室溫，濃縮至干。粗產(chǎn)物用快速色譜(SiO2，0％-10％MeOH/CH2Cl2)純化，得到為固體的97A(335mg，100％)。HPLCtR＝1.08min(YMC S5 Combiscreen ODS 4.6×50mm，包含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。
97B.3-(4-氨基-7-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羰基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制備
將97A(900mg，3.3mmol)的THF(15ml)溶液冷卻到-15℃，并在20分鐘內(nèi)逐滴加入Bu2Mg(1.0M的己烷溶液，1.65ml，1.65mmol)。將所得溶液在-15℃攪拌1小時，然后冷卻到-78℃。加入正丁基鋰的溶液(1.6M的庚烷溶液，2.0ml，3.3mmol)并將所得混懸液溫熱到0℃，保持30分鐘。向該混懸液中一次性加入97B(335mg，1.1mmol)并將反應混合物溫熱到室溫，保持18小時。然后將反應混合物傾入飽和NaHCO3水溶液(30ml)中，然后將兩層分離。水層用EtOAc(3×25ml)萃取，對合并的有機層進行干燥(Na2SO4)，過濾，然后濃縮至干。粗產(chǎn)物用快速色譜(SiO2，0％-10％MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物(105mg，22％)。HPLC tR＝2.43min(Chromolith SpeedROD4.6×50mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝436.3。
97C.(4-氨基-7-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)(3-氨基苯基)甲酮的制備
97B(105mg，0.24mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液在0℃用三氟乙酸(1ml)處理。將反應混合物在室溫攪拌3小時，然后濃縮成膜狀物，且無須進一步純化而用于下一步。
97D.1-[5-({4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔-1-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)-3-吡啶基]-3-(2，4-二氯苯基)脲的制備
97C(0.12mmol)的吡啶(3ml)溶液在室溫用異氰酸2，4-二氯苯酯(25mg，0.13mmol)處理并攪拌3小時。然后將反應混合物濃縮至干，粗產(chǎn)物用制備性反相HPLC(YMC ODS-A20×100mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，20分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)純化，得到所要化合物(33mg)。HPLCtR＝2.91min(YMC S5 Combiscreen ODS 4.6×50mm，包含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在254nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝523.14。
實施例98 1-[5-({4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔-1-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)-3-吡啶基]-3-[2-(甲基氧)苯基]脲
以類似于實施例97的方式從97C和異氰酸2-甲氧基苯酯制備實施例98。HPLC tR＝2.43min(YMC S5 Combiscreen ODS 4.6×50mm，包含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在254nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝485.24。
實施例99 1-{3-[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲
99A.1-{3-[(4-氨基-7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲的制備
將1，1’-羰基二咪唑(27mg，0.17mmol)和3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(21mg，0.15mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液在室溫攪拌3小時。然后反應混合物用95F(50mg，0.15mmol)一次性處理并在室溫攪拌90分鐘。將所得混懸液用EtOAc和水稀釋并過濾。固體通過過濾來收集，得到標題化合物(7.7mg)。化合物99A具有分析性HPLC保留時間＝2.986min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝495+。對EtOAC層進行濃縮，然后直接用于下一步中。
99B.1-{3-[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲的制備
將上述粗99A溶于EtOAc(20ml)和MeOH(20ml)中并用10％Pd/C處理。將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌4.5小時，然后過濾以除去催化劑。對濾液進行濃縮且所得固體通過過濾來收集，用EtOAc漂洗，然后干燥，得到所要產(chǎn)物(23mg)?；衔?9B具有分析性HPLC保留時間＝2.433min(ChromolithSpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝417+。
實施例100 1-[3-({4-氨基-7-[(3-(二甲基氨基)-1-丙炔-1-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)苯基]-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲
以類似于實施例99的方式從97C(23mg，0.07mmol)和3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(13mg，0.097mmol)制備實施例100。溶液用快速色譜(SiO2，0％-10％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所要化合物(9.3mg)?；衔?00具有分析性HPLC保留時間＝2.220min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝498+。
實施例101 1-{3-[(4-氨基-7-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲
101A.(4-氨基-7-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)(3-氨基苯基)甲酮的制備
95F(50mg，0.15mmol)的DMF(0.5ml)溶液用四甲基錫(81mg，0.45mmol)和PdCl2(PPh3)2(10mg，0.015mmol)處理。將反應混合物在80℃攪拌2小時。加入另外的PdCl2(PPh3)2(10mg，0.015mmol)并將反應混合物在110℃加熱18小時。將反應混合物冷卻到室溫，然后用水和EtOAc稀釋。通過過濾除去固體物質(zhì)，然后濾液用10％的LiCl水溶液洗滌。對有機層進行濃縮，然后粗產(chǎn)物用反相制備性HPLC(YMC S5 ODS 20×100mm，在10分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，20ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)純化，得到為TFA鹽的所要化合物(6mg)?；衔?01A具有分析性HPLC保留時間＝1.293min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝268+。
101B.1-{3-[(4-氨基-7-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲的制備
將3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(12mg，0.09mmol)和1，1’-羰基二咪唑(14mg，0.09mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液在室溫攪拌18小時。將此溶液加入至101A(6.0mg，0.016mmol)和三乙胺(2滴)的CH2Cl2(0.5ml)溶液。將所得混合物攪拌2小時，然后濃縮。粗產(chǎn)物用制備性反相HPLC(YMC S5 ODS20×100mm，在10分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，20ml/min，在220nm處監(jiān)測)純化，得到標題化合物(5.6mg)?；衔?01B具有分析性HPLC保留時間＝2.600min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝431+。
實施例102 1-(3-{[4-氨基-7-(4-哌啶基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲
Zn粉(42mg)在二甲基乙酰胺(0.5ml)中的混合物用三甲基氯硅烷/1，2-二溴乙烷(7/5v/v，0.020ml)的混合物處理。將反應混合物加熱到50℃，保持30分鐘，然后緩慢冷卻到室溫。加入4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(165mg，0.53mmol)的二甲基乙酰胺(1ml)溶液。將反應混合物在室溫攪拌1小時。將此溶液加入至95G(22mg)、PdCl2(dppf)2(3mg)和CuI(6mg)在二甲基乙酰胺(1.2ml)中的混合物。將反應混合物在氮氣氣氛下于80℃加熱18小時。反應混合物用水稀釋，然后用EtOAc萃取。所得固體通過過濾來收集，然后將兩層分離。將有機層與固體物質(zhì)合并，然后濃縮至干。將所得殘留物溶于CH2Cl2(1ml)中并用三氟乙酸(2ml)處理。濃縮反應混合物，然后殘留物用制備性反相HPLC(YMC S5 ODS 20×100mm，在10分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，20ml/min，在220nm處監(jiān)測)純化。使所要的餾分通過SCX筒，然后濃縮，得到所要化合物(1.8mg)?；衔?02具有分析性HPLC保留時間＝2.900min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MSM++1＝524+。
實施例103 (2S)-2-氨基-3-(4-氨基-5-{[3-({[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]羰基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)丙酸
鋅粉(300mg)在二甲基乙酰胺(DMA)(0.3ml)中的50℃的混合物用三甲基氯硅烷/1，2-二溴乙烷(7/5v/v，0.04ml)的溶液處理，將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。緩慢加入2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯(247mg，0.75mmol)的DMA(1ml)溶液，并將反應混合物攪拌40分鐘。將此混合物加入至95G(35mg)、PdCl2(dppf)2(7mg)和CuI(10mg)在DMA(0.8ml)中的混合物。將反應混合物加熱到80℃，保持18小時。加入水，然后通過過濾來收集固體沉淀物。固體用33％HBr/AcOH處理，然后濃縮。將殘留物溶于THF/MeOH和水中并用LiOH處理，在室溫攪拌2小時。反應混合物用三氟乙酸中和并通過制備性反相HPLC來純化，得到所要產(chǎn)物(1.7mg)?；衔?03具有分析性HPLC保留時間＝2.906min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝528+。
實施例104 1-(3-{1-[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-1-羥基乙基}苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲
0℃的化合物1(23mg，0.048mmol)的THF(2.5ml)溶液用CH3MgBr(3.0M的Et2O溶液，0.1ml，0.3mmol)處理。將反應混合物攪拌3小時，然后加入另外的CH3MgBr(3.0M的Et2O溶液，0.2ml，0.6mmol)。將溶液再攪拌30分鐘，然后加入更多的CH3MgBr(3.0M的Et2O溶液，0.5ml)。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用水稀釋，然后用EtOAc萃取。對合并的萃取液進行濃縮，然后用制備性反相HPLC(YMC S5 ODS 20×100mm，在10分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，20ml/min，在220nm處監(jiān)測)純化。對包含所要化合物的餾分進行濃縮，然后使用飽和NaHCO3水溶液來得到游離堿，從而得到所要化合物(12.6mg)?；衔?04具有分析性HPLC保留時間＝3.415min(Chromolith SpeedROD柱4.6×50mm，在4分鐘內(nèi)10-90％甲醇水溶液(包含0.1％TFA)，4ml/min，在220nm處進行監(jiān)測)和LC/MS M++1＝499+。
實施例105 1-{3-[(4-氨基-7-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2，4-二氯苯基)脲
105A.4-氨基-N-甲氧基-N-甲基-7-((三甲基硅基)乙炔基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羧酰胺的制備
將95D(50mg，0.16mmol)的DMA(2ml)溶液用氬氣吹掃，然后用PdCl2(dppf)2-CH2Cl2絡合物(13mg，0.017mmol)、CuI(6mg，0.032mmol)和乙炔基三甲基甲硅烷(0.45ml，3.2mmol)處理。將反應混合物溫熱到50℃并攪拌7小時。然后將混合物傾入EtOAc(10ml)中并用飽和LiCl水溶液(3×10ml)洗滌。對有機層進行干燥(Na2SO4)，過濾，然后濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜(SiO2，0％-2％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所要化合物(12mg，24％)。HPLCtR＝3.34min(YMC S5 Combiscreen ODS 4.6×50mm，包含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝318.24。
105B.(4-氨基-7-((三甲基硅基)乙炔基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)(3-(二(三甲基硅基)氨基)苯基)甲酮的制備
將105A(12mg，0.038mmol)的THF(5ml)溶液冷卻到0℃，加入氯化3-[二(三甲基硅基)氨基]苯基鎂(1.0M的THF溶液，0.38ml，0.38mmol)的溶液。將反應混合物在0℃攪拌1小時，然后加入更多的氯化3-[二(三甲基硅基)氨基]苯基鎂(1.0M的THF溶液，0.38ml，0.38mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，然后溫熱到室溫。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(3ml)淬滅，然后將兩層分離。水層用EtOAc(3×10ml)萃取，對合并的有機層進行干燥(Na2SO4)，過濾，然后濃縮至干。粗產(chǎn)物用快速色譜(SiO2，0％-40％EtOAc/己烷)純化，得到所要產(chǎn)物(12mg，63％)。HPLC tR＝3.12min(Phenomenex 5μmC18 4.6×50mm柱，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝350.24。
105C.(4-氨基-7-乙炔基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)(3-氨基苯基)甲酮的制備
0℃的105B(12mg，0.024mmol)的MeOH(1ml)溶液用5％KOH的MeOH(1ml)溶液處理。將反應混合物緩慢溫熱到室溫并攪拌1小時。反應混合物用EtOAc(10ml)稀釋并用水(10ml)洗滌。對有機層進行干燥(Na2SO4)，過濾，然后濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜(SiO2，0％-2％MeOH/CH2Cl2)純化，得到所要化合物(4mg，60％)。HPLC tR＝1.81min(YMC S5 Combiscreen ODS4.6×50mm，包含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝278.32。
105D.(4-氨基-7-乙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)(3-氨基苯基)甲酮的制備
105C(4mg，0.014mmol)的MeOH(1ml)溶液用2，6-二甲基吡啶(0.015ml)和Lindlar催化劑(Lindlar’s catalyst)(1mg)處理。將反應混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌2小時，然后過濾除去催化劑。對濾液進行減壓濃縮，然后真空干燥，得到標題化合物(4mg)。HPLC tR＝1.77min(YMC S5 Combiscreen ODS4.6×50mm，包含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝282.35。
105E.1-{3-[(4-氨基-7-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2，4-二氯苯基)脲的制備
105D(4mg，0.014mmol)的乙腈(2ml)溶液用異氰酸2，4-二氯苯酯(2.6mg，0.014mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌4小時，然后加入更多的異氰酸2，4-二氯苯酯(1mg)。將溶液攪拌18小時，然后濃縮至干。將固體殘留物混懸在冷的乙腈(0.5ml)中，然后通過過濾來收集固體，用乙腈(3ml)、水(1ml)和MeOH(2ml)洗滌。對固體進行真空干燥，得到所要化合物(4mg，62％)。HPLC tR＝4.04min(YMC S5 Combiscreen ODS 4.6×50mm，包含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H+]＝469.17。
實施例106 1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-[4-(4-嗎啉基)-2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}苯基]脲
106A.2-(2-溴乙氧基)-4-氟-1-硝基苯的制備
氮氣氣氛下的5-氟-2-硝基苯酚(1.5g，9.55mmol)的乙腈(100ml)溶液用碳酸鉀(4.5g，32.6mmole)和1，2-二溴乙烷(16.0ml，186mmole)處理。將反應混合物加熱到70℃，保持40小時。然后對反應混合物進行過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到2-(2-溴乙氧基)-4-氟-1-硝基苯(2.5g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.97(m，1H)，6.79(m，2H)，4.40(t，2H，J＝8.0Hz)，3.69(t，2H，J＝8.0Hz)。
106B.4-(2-(5-嗎啉代-2-硝基苯氧基)乙基)嗎啉的制備
氮氣氣氛下的2-(2-溴乙氧基)-4-氟-1-硝基苯(160mg，0.6mmol)的20ml乙腈溶液用碳酸鉀(360mg，2.6mmol)和嗎啉(0.3ml，3.4mmol)處理。將反應混合物加熱到70℃，保持3小時，然后過濾并濃縮。殘留物用快速色譜(SiO2，100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-(2-(5-嗎啉代-2-硝基苯氧基)乙基)嗎啉(50mg，25％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.99(m，1H)，6.45(m，1H)，6.35(s，1H)，4.21(t，2H，J＝4.0Hz)，3.85(t，4H，J＝4.0Hz)，3.72(t，4H，J＝4.0Hz)，3.33(t，4H，J＝4.0Hz)，2.89(t，2H，J＝4.0Hz)，2.63(t，4H，J＝4.0Hz)。
106C.4-嗎啉代-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯胺的制備
將106B(50mg，0.15mmol)的MeOH(10ml)溶液脫氣10分鐘，然后用10％Pd/活性碳(15mg)處理。將反應混合物在氫氣氣氛下于室溫攪拌18小時。通過過濾除去催化劑，然后對濾液進行濃縮，得到4-嗎啉代-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯胺(35mg，82％)。
106D.1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-[4-(4-嗎啉基)-2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}苯基]脲
4-嗎啉代-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯胺(10mg，0.03mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液用1，1’-羰基二咪唑(5mg，0.08mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌5小時。向該溶液中加入(4-氨基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)(5-氨基吡啶-3-基)甲酮(5mg，0.016mmol)并將反應混合物在室溫攪拌三天。對反應混合物進行濃縮，然后通過反相制備性HPLC(YMC ODS-A 20×100mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，20min梯度，在220nm處監(jiān)測)來純化，得到1-(5-(4-氨基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羰基)吡啶-3-基)-3-(4-嗎啉代-2-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)脲(2mg，20％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.46(s，1H)，9.17(s，1H)8.74(s，1H)，8.46(s，1H)，8.37(s，1H)，8.27(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62(m，1H)，6.74(s，1H)，6.65(s，1H)，6.50(m，1H)，4.38(m，2H)，3.90(m，2H)，3.69(m，4H)，3.63(m，2H)，3.54(m，4H)，3.34(m，1H)，3.17(m，2H)，3.04(m，4H)，1.22(d，6H，J＝5.0Hz)。HPLC tR＝2.58min(ChromolithSpeedROD 4.6×50mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220或254nm處監(jiān)測)。m/z＝630.43[M+H+]。
實施例107 1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-(4-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氧基}苯基)脲
107A.4-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯的制備
將4-羥基苯酸甲酯(1.52g，10mmol)、1，3-二溴丙烷(20.3ml，200mmol)和碳酸鉀(4.2g，30mmol)在100ml無水CH3CN中的混合物在70℃加熱5小時。冷卻到室溫后，反應混合物用硅藻土墊過濾并用CH3CN漂洗。對合并的濾液進行真空濃縮，然后通過硅膠ISCO(己烷-乙酸乙酯為80:20至0:100)來純化，得到為油狀物的107A(2.44g，89％)。
107B.4-(3-溴丙氧基)苯甲酸的制備
將107A(2.44g，8.9mmol)和氫氧化鋰一水合物(750mg，17.9mmol)在THF-H2O-MeOH(15:7:7，29ml)中的混合物在60℃攪拌2小時。冷卻到室溫后，反應混合物用水(30ml)稀釋，然后真空濃縮以除去大部分有機溶劑?；旌衔镉靡宜嵋阴?乙醚的1:1混合物洗滌，然后水層用2.0N HCl酸化至pH5.0。沉淀物通過過濾來收集，用水漂洗，然后高真空干燥，得到為結晶固體的107B(1.64g，71％)。
107C.1-(3-(4-氨基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羰基)苯基)-3-(4-(3-溴丙氧基)苯基)脲的制備
向107B(31mg，0.12mmol)的無水1，4-二氧六環(huán)(0.5ml)溶液中加入三乙胺(0.02ml，0.144mmol)，隨后加入二苯基磷?；B氮化物(0.03ml，0.144mmol)。在80℃加熱2.0小時后，將反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮并無須進一步純化而直接用于下一步反應中。
將化合物1H(30mg，0.1mmol)溶于包含TFA(2滴)的MeOH(1ml)中并簡短地攪拌5分鐘，濃縮，然后高真空干燥30分鐘。將殘留物溶于無水CH3CN(2ml)中，一次性加入以上所制備的粗異氰酸酯(約0.12mmol)的1.0ml無水CH3CN溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然后濃縮至干。使用反相制備性HPLC來純化，得到為固體的107C(34.5mg)。
107D.1-(3-(4-氨基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羰基)苯基)-3-(4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)脲的制備
將107C(34.3mg，0.062mmol)、嗎啉(0.0081ml，0.093mmol)和二異丙基乙基胺(0.022ml，0.124mmol)在1.0ml無水DMF中的混合物在80℃加熱2.0小時。冷卻到室溫后，反應混合物直接用反相制備性HPLC來純化，得到為白色固體的107D(18mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.28(bs，1H)，8.84(s，1H)，8.55(s，1H)，8.33(s，1H)，8.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(m，1H)，7.44(m，1H)，7.33(m，2H)，6.85(m，2H)，6.78(s，1H)，3.94(m，2H)，3.56(m，4H)，3.32(m，4H)，2.35(m，3H)，1.83(m，1H)，1.27(m，6H)，1.24(m，2H)。HPLCtR＝2.716min(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在254nm處監(jiān)測)。m/z＝558.22[M+H+]。
實施例108 1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-(2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}苯基)脲
108A.1-(3-(4-氨基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羰基)苯基)-3-(2-羥基苯基)脲的制備
-78℃的1H(130mg，0.29mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液用BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，0.59ml，0.59mmol)逐滴處理。將反應混合物溫熱到環(huán)境溫度，保持30分鐘。然后對反應混合物進行減壓濃縮并用THF稀釋。向溶液中加入水，然后減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用快速色譜(SiO2，5％MeOH/CH3Cl)來純化，得到所要產(chǎn)物(91mg，72％)。
108B.三氟甲磺酸2-氯乙酯的制備
0℃的三氟甲磺酸酐(2.0ml，11.9mmol)的CCl4(10ml)溶液用預冷卻到0℃的2-氯乙醇(0.8ml，11.9mmol)和吡啶(0.96ml，11.9mmol)的CCl4(6.0ml)溶液處理。將反應混合物在0℃攪拌45分鐘，然后用Na2SO4墊過濾。對濾液進行濃縮并立即用于下一步中。
108C.1-(3-(4-氨基-7-異丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羰基)苯基)-3-(2-(2-氯乙氧基)苯基)脲的制備
108A(91mg，0.21mmol)的1，2-二氯乙烷(1ml)溶液用108B(59mg，0.28mmol)的1，2-二氯乙烷(2.0ml)溶液處理。加入1，2，2，6，6-五甲基哌啶(0.11ml，0.63mmol)并歷時30分鐘將反應混合物加熱到65℃，然后在65℃保持90分鐘。將反應混合物冷卻到環(huán)境溫度，然后用快速色譜(SiO2，5％MeOH/CH3Cl)純化，得到所要化合物(70mg，67％)。HPLCtR＝3.75min(Waters Sunfire C18 4.6×50mm柱，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。
108D.1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-(2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}苯基)脲的制備
將108C(16mg，0.03mmol)的嗎啉(1.0ml)溶液在室溫攪拌2小時。然后將溫度升高到50℃，保持3小時，然后濃縮反應混合物至干。粗產(chǎn)物用制備性反相HPLC來純化，得到所要化合物(10mg)。HPLC tR＝1.67min(PhenomenexLuna Su C18 4.6×30mm柱，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H]+＝544.31。
實施例109 N-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-羧酰胺
108C(23mg，0.05mmol)的DMF(1.0ml)溶液在室溫用K2CO3(77mg，0.56mmol)和嗎啉(0.04ml，0.47mmol)處理。攪拌反應混合物20小時，然后濃縮至干。粗產(chǎn)物用快速色譜(SiO2，3％MeOH/CH3Cl)來純化，得到所要化合物(12mg)。HPLC tR＝1.92min(Phenomenex Luna Su C18 4.6×30mm柱，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H]+＝457.25。
實施例110 1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-(2-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)脲
將108C(5mg，0.01mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(用哌嗪飽和)(0.5ml)溶液在室溫攪拌1小時。然后將溫度升高到60℃，保持2小時，然后濃縮反應混合物至干。粗產(chǎn)物用制備性反相HPLC來純化，得到所要化合物(3mg)。HPLC tR＝1.65min(Phenomenex Luna Su C18 4.6×30mm柱，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2分鐘梯度，在220nm處監(jiān)測)。[M+H]+＝543.29。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽或立體異構體，
其中各符號具有如下含義且對于每種情況均獨立地進行選擇
X為直接鍵、-C＝O-或-CH-OH；
Y為C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、5-13元的雜芳族環(huán)、C3-C8烷基或4-8元的雜烷基環(huán)，每個所述Y基任選被1-3個選自如下的基團取代鹵素、-OH、烷基、取代的烷基、-CN、-NH2、-CONHR3、-OCONHR3、-CONHSO2R3、-NHCONHR3、-CH2OR3、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、-CF3和-OCF3，所述基團中的兩個可連接到相同的環(huán)碳原子上，條件是所得化合物是化學穩(wěn)定的；
Z為其中p為0-5的整數(shù)的-(CH2)p-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4-、-NR4SO2-、-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝O)NR5-、-NR4C(＝NH)NR5-、-NR4C(＝N-CN)NR5-、-NR4C(＝N-OR6)NR5-、-NR4S(＝O)NR5-、-NR4SO2NR5-、-NR4SO2CHR5-、-CHR4SO2NR5-、-NR4SO2-、-NR4C(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、-CHR4C(＝O)NR5-、-NR4C(＝O)CHR5-、-CHR4NR5C(＝O)-、-C(＝O)NR4CHR5-、-CHR4NSO2-、-CHR4C(＝N-OR)-、-CHR4C(＝N-OR6)NR5-、-CHR4SO2NR5-、-C(＝O)NR4C(＝O)-、-CHR4C(＝O)NR5C(＝O)-、-NR4C(＝O)NR5C(＝O)-，其中R4、R5和R6基中的每個獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6?；?、C6-芳基和5或6-元雜芳族基團，其中前述R4、R5和R6基中的每個獨立地任選被1-3個以下基團取代鹵原子、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C1-C6烷氧基所取代；
R1為H、C1-C6烷基、芳烷基、C3-C8環(huán)烷基、C9-C14二環(huán)烷基、C6-C10芳基、C5-C13雜芳基、C4-C12雜環(huán)基和3至8-元雜環(huán)烷基，且每個所述基團任選被1-3個選自如下的基團取代鹵素、-OH、-OR7、-C(＝O)OR7-、-S(＝O)NHR7、-SO2NHR7、-SO2R7、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR7、-CONHR7、-OCONHR7、-CONHSO2R7、-NHCONHR7、-CH2OR7、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基；
R7為氫或C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、-CF3和-OCF3，所述基團中的兩個可連接到相同的環(huán)碳原子上，條件是所得化合物是化學穩(wěn)定的；
R2為H、鹵素、-NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳烷基或環(huán)上的至少一個原子選自氮或氧的C4-C8雜環(huán)基，且每個所述R2基任選被1-3個選自如下的基團取代-OH、OR8、-NH2、-NR8R9、-CONHR8、-OCONHR8、-CONHSO2R8、-NHCONHR8、-SR8、-S(＝O)R8、-SO2R8、-SO2NR8R9；
R8為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或雜芳基；在所述取代的芳基或取代的雜芳基上的所述取代基選自一個或多個以下基團氫、鹵素、烷基、取代的烷基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳氧基和取代的芳氧基；
R9為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6烷氧基；或
R8和R9可與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)。
2.式II化合物或其可藥用鹽或立體異構體，
其中
W為-CR9-或-N-；
R1為H、C1-C6烷基、芳烷基、C3-C8環(huán)烷基、C9-C14二環(huán)烷基、C6-C10芳基、C5-C13雜芳基、C4-C12雜環(huán)基和3至8-元雜環(huán)烷基，且每個所述基團任選被1-3個選自如下的基團取代鹵素、-OH、-OR7、-C(＝O)OR7-、-S(＝O)NHR7、-SO2NHR7、-SO2R7、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR7、-CONHR7、-OCONHR7、-CONHSO2R7、-NHCONHR7、-CH2OR7、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基或取代的芳基；
R7為氫或C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、-CF3和-OCF3，所述基團中的兩個可連接到相同的環(huán)碳原子上，條件是所得化合物是化學穩(wěn)定的；
R2為H、鹵素、-NR8R9、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳烷基或環(huán)上的至少一個原子選自氮或氧的C4-C8雜環(huán)基，且每個所述R2基任選被1-3個選自如下的基團取代-OH、OR8、-NH2、-NR8R9、-CONHR8、-OCONHR8、-CONHSO2R8、-NHCONHR8-SR8、-S(＝O)R8、-SO2R8、-SO2NR8R9；
R8為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或雜芳基；在所述取代的芳基或取代的雜芳基上的所述取代基選自一個或多個以下基團氫、鹵素、烷基、取代的烷基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳氧基和取代的芳氧基；
R9為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6烷氧基；或
R8和R9可與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)。
3.式III化合物或其可藥用鹽或立體異構體，
其中
W為-CR9-或-N-；
R1為H、C1-C6烷基、芳烷基、C3-C8環(huán)烷基、C9-C14二環(huán)烷基、C6-C10芳基、C5-C13雜芳基、C4-C12雜環(huán)基和3至8-元雜環(huán)烷基，且每個所述基團任選被1-3個選自如下的基團取代鹵素、-OH、-OR7、-C(＝O)OR7-、-S(＝O)NHR7、-SO2NHR7、-SO2R7、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR7、-CONHR7、-OCONHR7、-CONHSO2R7、-NHCONHR7、-CH2OR7、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基或取代的芳基；
R7為氫或C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、-CF3和-OCF3，所述基團中的兩個可連接到相同的環(huán)碳原子上，條件是所得化合物是化學穩(wěn)定的。
4.一種化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自
1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(2，4-二氯苯基)脲；
1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-[3-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]脲；
1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(2，4-二氟苯基)脲；
1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(2-氟苯基)脲；
1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(4-氯苯基)脲；
1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-(2-氰基苯基)脲；
1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-[1-甲基-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]脲；
1-[5-({4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔-1-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)-3-吡啶基]-3-(2，4-二氯苯基)脲；
1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]脲；
1-(3-(4-氨基-7-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-羰基)苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-[3-(1，1-二甲基乙基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-5-基]脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(4-溴苯基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2，4-二氯苯基)脲；
1-(3-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}苯基)-3-{3-環(huán)丙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲；
1-(5-{[4-氨基-7-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]羰基}-3-吡啶基)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；
1-[3-({4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔-1-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}羰基)苯基]-3-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2，4-二氯苯基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-苯基脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2-甲氧基苯基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(3-甲氧基苯基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(3-甲基苯基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(4-氟苯基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(4-苯氧基苯基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2，4-二甲基苯基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(1-萘基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-[4-(芐氧基)苯基]脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-(2-萘基)脲；
1-{3-[(4-氨基-7-異丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)羰基]苯基}-3-聯(lián)苯-2-基脲。
5.一種藥物組合物，其包含一種或多種權利要求1的化合物和可藥用載體。
6.一種藥物組合物，其包含一種或多種權利要求2的化合物和可藥用載體。
7.一種藥物組合物，其包含一種或多種權利要求3的化合物和可藥用載體。
8.一種藥物組合物，其包含一種或多種權利要求4的化合物和可藥用載體。
9.一種藥物組合物，其包含一種或多種權利要求1的化合物及可藥用載體和一種或多種其它抗癌劑或細胞毒劑。
10.治療增殖疾病的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物物種給藥治療有效量的權利要求1的一種或多種化合物。
11.權利要求10的方法，其中所述增殖疾病選自癌、牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎。
12.權利要求11的方法，其中所述增殖疾病是癌。
13.權利要求12的方法，其中所述癌選自前列腺癌、胰腺導管腺癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、神經(jīng)母細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤和急性骨髓性白血病(AML)。
14.權利要求13的方法，還包含對需要這種治療的溫血物種給藥治療有效量的一種或多種其它抗癌劑或細胞毒劑及權利要求1的一種或多種化合物。
15.調(diào)節(jié)受體酪氨酸激酶活性的方法，該方法包括對需要這種調(diào)節(jié)的哺乳動物物種給藥有效量的權利要求1的一種或多種化合物。
16.權利要求15的方法，其中所述受體酪氨酸激酶是TrkA、TrkB、TrkC或Flt-3中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物及其可藥用鹽。式I化合物抑制Trk受體如TrkA、TrkB、TrkC或Flt-3的酪氨酸激酶活性，從而使得這些化合物可用作抗增殖劑。
文檔編號A61K31/53GK101365701SQ200680051339
公開日2009年2月11日 申請日期2006年11月17日 優(yōu)先權日2005年11月18日
發(fā)明者平 陳, 趙玉芬, 布賴恩·E·芬克, 金崇薰 申請人:布里斯托爾-邁爾斯 .斯奎布公司