專(zhuān)利名稱(chēng)：：新穎的2-氨基-咪唑-4-酮化合物及其在制備用于治療認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病、神經(jīng)變性...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的化合物及其藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防以下疾病的治療方法A卩相關(guān)病理(A(3-relatedpathology),例如唐氏綜合征(Downssyndrome)和P-淀粉樣血管病，例如^f旦不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病(AlzheimerDisease)、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病(Parkinson，sdisease)相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻瘠或皮質(zhì)基質(zhì)變性。
背景技術(shù)：
：數(shù)個(gè)小組已經(jīng)鑒定和分離出具有p-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶(Hussainetal.，1999、Linet.al,2000、Yanet.al，1999、Sinhaet.al.，1999和Vassaret.al.,1999)。卩-分泌酶在相關(guān)文獻(xiàn)中也稱(chēng)為Asp2(Yanet.al,1999)、p位APP裂解酶(BACE)(Vassaret,al.，1999)或memapsin-2(Linetal.,2000)。BACE的鑒定采用了多種實(shí)驗(yàn)手段，例如EST數(shù)據(jù)庫(kù)分析(Hussainetal.1999)、表達(dá)克隆(Vassaret.al.,1999)、從所預(yù)測(cè)的C.e/egara蛋白的公共數(shù)據(jù)庫(kù)鑒定人類(lèi)同系物(Yanetal.1999)和最終使用抑制劑來(lái)純化源自人腦的蛋白(Sinhaetal.1999)。因而，五個(gè)小組釆用三種不同的實(shí)驗(yàn)手段鑒定出相同的酶，因而堅(jiān)信BACE為p-分泌酶。也提及以下專(zhuān)利文獻(xiàn)WO96/40885、EP871720、美國(guó)專(zhuān)利5,942,400和5,744,346、EP855444、US6,319，689、W099/64587、W099/31236、EP1037977、WO00A7369、WO01/23533、WO0047618、WO00/58479、WO00/69262、WO01/00663、WO01/00665和US6,313，268。所發(fā)現(xiàn)的是，BACE為胃蛋白酶樣天冬氨酸蛋白酶，這種成熟的酶由N-末端催化結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和小胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成。BACE在pH為4.0-5.0時(shí)具有最佳活性(Vassaretal，1999)，并且被標(biāo)準(zhǔn)的胃蛋白酶抑制劑(例如胃酶抑素)輕微抑制。已經(jīng)顯示的是，去掉跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的催化結(jié)構(gòu)域?qū)Φ孜镫木哂谢钚?Linetal,2000)。BACE為膜結(jié)合的1型蛋白，其是作為部分活性的酶原而合成的，并且在腦組織中大量表達(dá)。它被認(rèn)為代表主要的(3-分泌酶活性，并且被認(rèn)為是產(chǎn)生淀粉樣-P-蛋白(Ap)的限速步驟。因而，BACE在阿爾茨海默病的病理中并且在用于治療阿爾茨海默病的藥物開(kāi)發(fā)中受到特別關(guān)注。Ap或淀粉樣-p-蛋白是腦斑的主要成分，而腦斑是阿爾茨海默病所特有的(DeStrooperetal,1999)。A卩是由I類(lèi)跨膜蛋白(稱(chēng)為APP或淀粉樣前體蛋白)的特異性裂解所形成的39-42個(gè)殘基的肽。Ap-分泌酶活性使這種蛋白在殘基Met671和Asp672(對(duì)APP的770aa同工型進(jìn)行編號(hào))之間發(fā)生裂解，從而形成A(3的N-末端。所述肽的二次裂解與Y-分泌酶相關(guān)，從而形成A(3肽的C-末端。阿爾茨海默病(AD)據(jù)估計(jì)折磨世界上兩千萬(wàn)以上的人，并且相信其是最普遍的癡呆形式。阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性癡呆，其中由積聚的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物所形成的大塊沉積物即淀粉樣斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)積聚在腦中。淀粉樣斑被認(rèn)為是造成在阿爾茨海默患者中發(fā)現(xiàn)智力衰退的原因。發(fā)展成阿爾茨海默病的可能性隨年齡而增大，并且隨著發(fā)達(dá)國(guó)家老齡人口的增加，這種疾病成為日益嚴(yán)重的問(wèn)題。除此之外，阿爾茨海默病存在家族性關(guān)聯(lián)，因此具有雙重APP突變(稱(chēng)為Swedish突變，其中突變的得多，并且在年輕時(shí)發(fā)展成AD的可能性也要大得多(另外參見(jiàn)US6，245，964和US5,877,399,其涉及包括APP-Swedish的轉(zhuǎn)基因嚙齒動(dòng)物)。因此，也強(qiáng)烈需要開(kāi)發(fā)出能以預(yù)防性方式用于這些個(gè)體的化合物。發(fā)現(xiàn)編碼APP的基因位于21號(hào)染色體上，所述21號(hào)染色體也是在唐氏綜合征中所發(fā)現(xiàn)的作為額外副本的染色體。唐氏綜合征患者趨于在年輕時(shí)患有阿爾茨海默病，40歲以上的唐氏綜合征患者幾乎都顯示出阿爾茨海默型病理(Oyamaetal.,1994)。這被認(rèn)為是由于在這些患者中所發(fā)現(xiàn)的APP基因的額外副本，它引起了APP的過(guò)度表達(dá)，因此增加了APP(3水平，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病在這類(lèi)人群中的高發(fā)病率。因而，BACE的抑制劑可用于減少唐氏綜合征患者的阿爾茨海默型病理。因此，降低或阻斷BACE活性的藥物應(yīng)當(dāng)能夠在腦中或在沉積有AP或其片段的其它地方降低AI3水平和Ap片段的水平，因而延緩淀粉樣斑的形成和AD或牽涉Ap或其片段沉積的其它病患的進(jìn)展(Yankner，1996;DeStrooperandKonig,1999)。因此，BACE就開(kāi)發(fā)用于治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物而言是重要的候選靶標(biāo)AP相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。因此，通過(guò)用抑制劑(例如本申請(qǐng)所提供的化合物)抑制BACE，對(duì)抑制A卩及其部分的沉積是有用的。抑制A|3沉積的治療潛力已經(jīng)促使許多研究小組分離和表征分泌酶及鑒定它們的潛在抑制劑(例如參見(jiàn)WO01/23533A2、EP0855444、WO00/17369、WO00/58479、WO00/47618、WO00/77030、WO01/00665、WO01/00663、WO01/29563、WO02/25276、US5，942,400、US6,245,884、US6,221,667、US6,211，235、WO02/02505、WO02/02506、WO02/02512、WO02/02518、WO02/02520、WO02/14264、WO05/058311、WO05/097767和US2005/0282826)。
發(fā)明內(nèi)容與本領(lǐng)域所已知的潛在抑制劑比較，本發(fā)明的化合物顯示出提高的性質(zhì)，例如提高的hERG選擇性。本申請(qǐng)?zhí)峁┬路f的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中W為H、Cwo烷基或-d-6烷基-雜環(huán)烷基；W為d-6烷基、Q-7環(huán)烷基或Cw4芳基，其中所述芳基任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基0H、卣素、Cw烷基、d.3烷氧基、d.3卣代烷基、Q.3羥基烷基和苯基，所述苯基任選取代有一個(gè)或兩個(gè)Cw烷氧基;R2為C6.14芳基或C7.24芳基烷基，其中所述C6.14芳基任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R1G;并且所述C7.24芳基烷基任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11;R化各自獨(dú)立選自卣素、R20、R30、OH和Cw烷氧基；R^各自獨(dú)立為芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R21;R"各自獨(dú)立為-Cw烷氧基、-OH、-(:(=0)0(^-6烷基、卣素、-C,.3烷基、-d.3全囟代烷基、-Cw全卣代烷氧基、Q.3卣代烷基、Cw卣代烷氧基、C6.14芳氧基、C7.24芳基烷氧基、-S^O)2-C,.6烷基、-CXK^-Cw烷基、-n(r50)(r51)、-c(=o)-n(r50)(r51)、-s(=o)2-n(r50)(r51)、-n(r50)-s(=o)2-c^6烷基、-朋-(:(=0)-(:1.6烷基、-c(=o)oh、(^.6羥基烷基、<:2.12烷氧基烷基、CN、5(=0)2-(:6.14芳基、畫(huà)NH-C(K))-N(R5o)(R5"和-NH-S^O)2-d.6烷基；或位于所連接芳基的相鄰原子上的任意兩個(gè)R21可形成-0-(CH2)q-0，其中q為1或2;R"各自獨(dú)立為雜芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R22;R22各自獨(dú)立選自-CN、-Cw烷氧基、-OH、-C(-0)0-d-6烷基、卣素、-d—3烷基、-Cw全卣代烷基、Cw卣代烷基、d.3卣代烷氧基、-Cw全卣代烷氧基、<:6.14芳氧基、C7.24芳基烷氧基、-s(=o)2-q.6烷基、-(:(=0)《1.6烷基、漏n(r5。)(r51)、-c(=o)-n(r5°)(r51)、-s(=o)2-n(r5())(R51)、-NH-C^CO-Cw烷基、"Nr(R5G)-S(K))2-d.6烷基、-C(=0)OH、d-6羥基烷基、Cm烷氧基烷基、S(K))2-C^4芳基、-,-。(=0)^(115())(51)和-麗-5(=0)2-(:1.6烷基；R^和R51各自獨(dú)立為H或Cw烷基，或115()和R51可與它們所連接的氮原子一起形成5至7元非芳族環(huán)，其任選包含至多兩個(gè)額外的非碳原子；并且Rn各自獨(dú)立選自卣素和苯基，所述苯基取代有至多三個(gè)d.3烷氧基。在一些實(shí)施方案中，RS為-CL6烷基、-Cw烷基或曱基。在一些實(shí)施方案中，RS為H。在一些實(shí)施方案中，RS為-d.3烷基-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基是未取代或取代的；或RS為四氫呋喃基曱基，其中所述四氫呋喃基是未取代或取代的。在一些實(shí)施方案中，W為-d-3烷基；或?yàn)闀趸?、乙基或異丙基。在一些?shí)施方案中，R^為-Q-6環(huán)烷基；或?yàn)?環(huán)戊基。在一些實(shí)施方案中，Ri為未取代的苯基或取代有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的苯基-OH、-CL6烷基、-鹵素、-CL6烷氧基、-Q.6羥基烷基、-CL6卣代烷基或-芳基-d.3烷氧基。在另一些實(shí)施方案中，W的苯基取代有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)-OH、-Cw烷基、-囟素、Cw烷氧基-、-Cw羥基烷基、-d.3卣代烷基或-苯基-Q.3烷氧基。在其它實(shí)施方案中，R1的苯基取代有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。在一些實(shí)施方案中，R"為Cw4芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R^;或?yàn)檩粱虮交Ｔ谝恍?shí)施方案中，112為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R10。在一些實(shí)施方案中，R^各自獨(dú)立選自卣素、OH和d.3烷氧基。在一些實(shí)施方案中，RW各自為獨(dú)立選擇的R^或R3、在一些實(shí)施方案中，re為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R2、在一些實(shí)施方案中，R^為苯基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R2、d.3炕氧基、F、Cl、Br、OH、-CXK^-O-Cw烷基、(^.3烷基、CF3、OCF3、苯氧基、千氧基、-S(=0)2-CH3、-C(=0)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(=0)-CH3、-C(=0)-N(CH3)2、-C(=0)-NH2、-C(=0)OH、CH2OH、曱基磺?；被?、苯基磺?；?CH2-0-CH3、誦C(二O)-N(r50)(R")或-S(二O)2畫(huà)N(r50)(R51)，其中r50和R"—起形成-(CH2)4-;或位于所連接苯基的相鄰原子上的任意兩個(gè)R21可形成-0-CH2-0-。在一些實(shí)施方案中，W為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R3G。在一些實(shí)施方案中，R"為雜芳基，其選自噻吩基(thiophenyl)、苯并呋喃基、。引咮基、喹啉基、色烯基、異苯并噻吩基、噻吩基(thienyl)、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基或呋喃基，所述基團(tuán)各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R22:OH、CN、卣素、d.3烷氧基、Cw烷基、Cw鹵代烷基、d-3羥基烷基、d.3烷氧基芳基或苯基磺酰基。在一些實(shí)施方案中，W為C7.24芳基烷基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。在一些實(shí)施方案中，W為2-苯基乙基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。在一些實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立選自-OH、-Cw烷基、-鹵素、Cw烷氧基-、-Q-6羥基烷基、-(:1.6卣代烷基或-芳基七1.3烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立選自-OH、-Cw烷基、-卣素、C!.3烷氧基-、-Cw羥基烷基、-(:1.3卣代烷基或-苯基《1.3烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立選自-OH、-CH3、國(guó)C1、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。在一些實(shí)施方案中，W為H、-<:1-3烷基或-0:1.3烷基-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基是未取代或取代的；并且W為-d.3烷基、《3-6環(huán)烷基、未取代的苯基或取代有l(wèi)、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的苯基-OH、-(^.6烷基、-鹵素、-Cw烷氧基、-Cw羥基烷基、《1.6卣代烷基或-芳基-<:1.3烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R3為曱基或四氫呋喃基曱基，其中所述四氬呋喃基是未取代或取代的；并且Ri為曱基、乙基、異丙基、環(huán)戊基或取代有l(wèi)、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的苯基-OH、-Cw烷基、-卣素、d.3烷氧基-、-d.3羥基烷基、-d.3卣代烷基或-苯基-Cw烷氧基。在另一些實(shí)施方案中，W的苯基取代有l(wèi)、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)-OH、-CH3、-Cl、-F、畫(huà)Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-0013。在另一些實(shí)施方案中，112為(:6_14芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R1Q。在其它實(shí)施方案中，R"為萘基或苯基。在其它實(shí)施方案中，R2為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R1Q。在其它實(shí)施方案中，W為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R2、在其它實(shí)施方案中，112為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R3G。在其它實(shí)施方案中，112為(:7-24芳基烷基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。在其它實(shí)施方案中，112為2-苯基乙基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。在另一些實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立選自卣素、OH和Cw烷氧基。在另一些實(shí)施方案中，RW各自為獨(dú)立選擇的R^或R，在另一些實(shí)施方案中，R^各自獨(dú)立為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R":Cw烷氧基、F、Cl、Br、OH、-C(K))-O-Cw烷基、Q.3烷基、CF3、OCF3、苯氧基、千氧基、-S(=0)2-CH3、-C(=0)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(=0)-CH3、-C(=0)-N(CH3)2、-C(=0)-NH2、-C(=0)OH、CH2OH、曱基磺?；被?、苯基磺?；?、-CHrO-CH3、國(guó)C(K))-N(r5o)(R")或陽(yáng)S(K))2-N(r5o)(R51),其中r50和r51—起形成-(CH2)4-；或位于所連接萘基或苯基的相鄰原子上的任意兩個(gè)R21可形成-0-CH2-0-。在另一些實(shí)施方案中，R^為雜芳基，其選自噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、色烯基、異苯并噻吩基、噻吩基、吡咬基、嘧吱基、異噁唑基或呋喃基，所述基團(tuán)各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R":OH、CN、卣素、Cw烷氧基、Cw烷基、d.3卣代烷基、Cw羥基烷基、Cw烷氧基芳基或苯基磺?；Ｔ诹硪恍?shí)施方案中，112為2-苯基乙基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11，所述R"各自獨(dú)立選自-OH、-(^.6烷基、-卣素、Cw烷氧基-、-Q—6羥基烷基、-<:1.6囟代烷基或-芳基-(:1.3烷氧基。在其它實(shí)施方案中，R11各自獨(dú)立選自-OH、-Cw烷基、-鹵素、Cw烷氧基-、-Cw羥基烷基、-d.3卣代烷基或-苯基-Q.3烷氧基。在其它實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立選自-OH、-CH3、誦C1、畫(huà)F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基畫(huà)0013。本發(fā)明還提供組合物，其包括本申請(qǐng)所描述的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)BACE活性的方法，其包括使BACE與本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體接觸。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防患者的A卩相關(guān)病理的方法，其包括將治療有效量的本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體給予所述患者。本發(fā)明還提供本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其如本申請(qǐng)所描述的那樣用作藥物。本發(fā)明還提供本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其如本申請(qǐng)所描述的那樣用于制備藥物。具體實(shí)施例方式本申請(qǐng)?zhí)峁┬路f的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R3為H、Cw。烷基或-CL6烷基-雜環(huán)烷基；W為CL6烷基、Cw環(huán)烷基或Cw4芳基，其中所述芳基任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基OH、鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、C!.3卣代烷基、d-3羥基烷基和苯基，所述苯基任選取代有一個(gè)或兩個(gè)Q.3烷氧基;R2為C6.14芳基或C7.24芳基烷基，其中所述C6.14芳基任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R1G;并且所述C7.24芳基烷基任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11;R^各自獨(dú)立選自囟素、R20、R30、OH和Cw烷氧基；R^各自獨(dú)立為芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R21;R"各自獨(dú)立為-d.3烷氧基、-OH、-CXK^O-C^烷基、卣素、-Cw烷基、-Cw全卣代烷基、-Cw全閨代烷氧基、Cw卣代烷基、d.3囟代烷氧基、C6.14芳氧基、C7.24芳基烷氧基、-S^OVCw烷基、-C(K))-d.6烷基、-N(R50)(R51)、-C(=O)-N(R50)(R51)、-S(=O)2-N(R50)(R51)、腸N(R5。)-Sd-C卜6烷基、-麗-<:(=0)-(:1.6烷基、-c(=o)oh、d-6羥基烷基、Cm烷氧基烷基、CN、8(=0)2-(:6.14芳基、國(guó)NH-Q^O)-N(R50)(R5"和國(guó)NH國(guó)S(K))2-Q.6烷基；或位于所連接芳基的相鄰原子上的任意兩個(gè)R21可形成-0-(CH2)q-0-，其中q為1或2;R"各自獨(dú)立為雜芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R22;R22各自獨(dú)立選自-CN、-Cw烷氧基、-OH、-C(K))0-d.6烷基、囟素、-Cw烷基、-d.3全卣代烷基、d.3卣代烷基、d.3卣代烷氧基、-(^.3全鹵代烷氧基、Cw4芳氧基、Cw4芳基烷氧基、-S(K))2-d—6烷基、-CtO)-d.6烷基、-N(r50xr51)、畫(huà)C(-0)-N(r5。)(R51)、-S(=o)2-N(r50)(r51)、畫(huà)NH畫(huà)C(:0)一d誦6烷基、-^KR^-S^Oh-Cw烷基、-C(K))OH、Cw羥基烷基、(32.12烷氧基烷基、8(=0)2-(:6.14芳基、-,-(:(=0)^(5(})(1151)和-,-8(=0)2-(:1.6烷基；R^和R51各自獨(dú)立為H或Cw烷基，或R"和R51可與它們所連接的氮原子一起形成5至7元非芳族環(huán)，其任選包含至多兩個(gè)額外的非碳原子；并且R"各自獨(dú)立選自囟素和苯基，所述苯基取代有至多三個(gè)d-3烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R3不是哌啶-4-基-曱基或嗎啉-4-基-乙基，其中所述哌啶-4-基-曱基是任選N-取代的。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的式I化合物不是選自以下的任意一個(gè)化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-丁基-3,5-二氫-3-曱基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-3-曱基-5，5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3-乙基-5,5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-5-(3-曱氧基苯基)-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-(4-曱氧基苯基)-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-5-(4-氯苯基)-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-(3-氯苯基)-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2國(guó)氨基-5-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3，5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪哇-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-5，5-二(3-曱氧基苯基)-3-曱基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-溴苯基)-3，5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5,5-二(4-溴苯基)-3,5-二氫-3-曱基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-5-[(3-曱氧基苯基)曱基]-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[(4-甲氧基苯基)曱基]-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[l，l，-聯(lián)苯]-4-基-3，5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[l,l，-聯(lián)苯]-3-基-3,5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-3-曱基-5-苯基-5-[3-(4-吡啶基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3-曱基-5-苯基-5-[3-(3-吡咬基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-3-曱基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4，-氟[l，l，-聯(lián)苯]-3-基)-3,5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-5-[3-(lH-吲哚-l-基)苯基]-3，5-二曱基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3，5-二氫-3,5-二曱基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-3，5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-丁基-3，5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[l,l，-聯(lián)苯]-3-基-3，5-二氫-3,5-二曱基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-3,5-二曱基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-3,5-二曱基-5-(3，-曱基[l,l，-聯(lián)苯]-3-基)-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-3，5-二曱基-5-[3-(5-曱基-2-噻吩基)苯基]-4&咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3,5-二曱基-5-[3-(4-曱基-2-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；3，-(2-氨基-4,5-二氫-l,4-二曱基-5-氧代-lH-咪唑-4-基)-[l，r-聯(lián)苯]-3-曱腈；2-氨基-3,5-二氫-5-(3，-甲氧基[l,r-聯(lián)苯]-3-基)-3,5-二曱基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-(3，-氯[l，l，-聯(lián)苯]-3-基)-3,5-二曱基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[3-(3H-吲哚-5-基)苯基]-3,5-二曱基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-(3，-乙氧基[1，1，-聯(lián)苯]-3-基)-3,5-二甲基-411-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-5-[3，-(曱氧基曱基)[l，1，-聯(lián)苯]-3-基]-3，5-二曱基-4H-咪哇-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-3，5-二曱基-5-[3-(l-萘基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-苯并[b]噻吩-2-基苯基)-3,5-二氫-3,5-二曱基-4H-咪唑-4-酮；2隱氨基-5-(3-苯并[b]噻吩-3-基苯基)-3,5-二氫-3,5-二曱基-4H-咪唑-4-酮；3'-(2-氨基-4,5-二氫-l，4-二曱基-5-氧代-lH-咪唑-4-基Hl,l，-聯(lián)苯]-3-羧酸曱酯；2-氨基-3,5-二氫-3-曱基-5-苯基-5-[3-(5-嘧啶基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3,5-二曱基-5-[3，-(三氟曱基)[l，l，-聯(lián)苯]-3-基]-4H-咪唑-4-酮2-氨基-5-(3，,4，-二氯[1，1，-聯(lián)苯]-3-基)-3,5-二氫-3,5-二曱基-4^咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，，5，-二氯[1，1，-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3,5-二曱基-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，,5，-二氯[1，1，-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3,5-二曱基-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2，，3，-二氯[1,1，-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3,5-二曱基-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，-丁氧基[1，1，-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3,5-二甲基-4^咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3，5-二曱基-5-[3，-(甲基磺?；?[1,1，-聯(lián)苯]-3-基]-4H-咪哇-4-酮；2-氨基-5-(3，-氟[l，l，-聯(lián)苯]-3-基)-3,5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[2-氟-5-(3-吡啶基)苯基]-3,5-二氫-3-曱基-5-苯基-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[2-氟-5-(4-吡啶基)苯基]-3，5-二氫-3-曱基-5-苯基-414-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-氟-3-(3-吡啶基)苯基]-3，5-二氫-3-曱基-5-苯基-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-氟-3-(4-吡啶基)苯基]-3,5-二氬-3-曱基-5-苯基-411-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-5-(4，-曱氧基[l，l，-聯(lián)苯]-3-基)-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[3-(4-曱氧基-3-吡啶基)苯基]-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-5-[3-(6-曱氧基-3-吡啶基)苯基]-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，-氯[l,l，-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[3-(lH-吲哚-5-基)苯基]-3-曱基-5-苯基-4!^-咪唑-4-酮；2-氨基畫(huà)5-[3-(5-氯-2國(guó)噻吩基)苯基]-3,5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4陽(yáng)酮；5-(3，-乙?；鵞U，-聯(lián)苯]-3-基)-2-氨基-3,5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；3，-(2-氨基-4,5-二氫-1-曱基-5-氧代-4-苯基-11"1-咪唑-4-基)-[1，1，-聯(lián)苯]-3-曱酰胺；2-氨基-5-(3，-乙氧基[l，l，-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基4H-咪唑-4-S同；2-氨基-5-(4-氟-3，-曱氧基[1,1，-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3-曱基-5-苯基-很-咪哇-4畫(huà)酮；2-氨基-5-(6-氟-3，-曱氧基[1,1，-聯(lián)苯]-3-基)-3,5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪哇一4-酮；2-氨基-5-(3，-丁氧基[l，l，-聯(lián)苯]-3-基)-3,5-二氫-3-曱基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3,5-二氫-3-曱基-5-[3，-(曱基磺?；?[1，1，-聯(lián)苯]-3-基]-5-苯基-4H-n米峻一4-酮；N-[3，-(2-氨基-4，5-二氫-l-曱基-5-氧代-4-苯基-lH-咪唑-4-基)[U，-聯(lián)苯]-3-基]-乙酰胺；3，-(2-氨基-4,5-二氫-1-曱基-5-氧代-4-苯基-111-咪唑-4-基)-[1,1，-聯(lián)苯]-3-羧酸曱酯；2-氨基-3-(l，l-二曱基乙基)-3，5-二氫-5，5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-5,5-二苯基-3，5-二氫-咪唑-4-酮；2-氨基-3-丁基-5,5-二苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5,5-二苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5，5-二-(4-曱氧基-苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5，5-二-(3,4，5-三曱氧基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2-氯-苯基)-5-(4-二曱基氨基-苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-曱氧基-芐基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5,5-二-(2-氯-苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-千基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5,5-二-(5-氯-2-曱氧基-苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-二曱基氨基-苯基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二曱氧基-芐基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-二曱基氨基-苯基)-5-(4-曱氧基-苯基)-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2-曱氧基-千基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；和2-氨基-5,5-二-(4-氯-苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮。在一些實(shí)施方案中，J^為-d-6烷基、-Cw烷基或曱基。在一些實(shí)施方案中，W為H。在一些實(shí)施方案中，W為-d-3烷基-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基是未取代或取代的；或W為四氫呋喃基曱基，其中所述四氫呋喃基是未取代或取代的。在一些實(shí)施方案中，W為-d-3烷基；或?yàn)闀趸?、乙基或異丙基。在一些?shí)施方案中，RJ為-C3-6環(huán)烷基；或?yàn)?環(huán)戊基。在一些實(shí)施方案中，W為未取代的苯基或取代有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的苯基-OH、-Cw烷基、-卣素、-<:1.6烷氧基、-CM羥基烷基、-CL6卣代烷基或-芳基-d.3烷氧基。在另一些實(shí)施方案中，R'的苯基取代有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)-OH、-Cw烷基、-囟素、Cw烷氧基-、-Cw羥基烷基、-d-3卣代烷基或-苯基-d.3烷氧基。在其它實(shí)施方案中，R1的苯基取代有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。在一些實(shí)施方案中，！^為Cw4芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的111();或?yàn)檩粱虮交Ｔ谝恍?shí)施方案中，W為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R1Q。在一些實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立選自鹵素、OH和C,.3烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R^各自為獨(dú)立選擇的lP或R30。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)^為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R20。在一些實(shí)施方案中，112°為苯基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R2、Q.3烷氧基、F、Cl、Br、OH、-Q^CO-O-Cw烷基、Cw烷基、CF3、OCF3、苯氧基、芐氧基、-S(=0)2-CH3、-C(=0)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(=0)-CH3、-C(=0)-N(CH3)2、-C(=0)-NH2、-C(-O)OH、CH2OH、曱基磺?；被⒈交酋；?、-CH2-0-CH3、-(:(=0)^(115())(51)或-8(=0)2"^(115())(51),其中R50和R"—起形成-(CH2)4-;或位于所連接苯基的相鄰原子上的任意兩個(gè)R21可形成-O-CHrO-。在一些實(shí)施方案中，W為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R，在一些實(shí)施方案中，R"為雜芳基，其選自噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、色烯基、異苯并噻吩基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異唾、唑基或呋喃基，所述基團(tuán)各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R22:OH、CN、卣素、d.3烷氧基、d.3烷基、C,-3卣代烷基、Cw羥基烷基、Cw烷氧基芳基或苯基磺酰基。在一些實(shí)施方案中，f為Q.24芳基烷基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。在一些實(shí)施方案中，W為2-苯基乙基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。在一些實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立選自-OH、-(^.6烷基、-鹵素、(^.6烷氧基-、-Cw羥基烷基、《1-6面代烷基或-芳基-<:1.3烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立選自-OH、-Cw烷基、-鹵素、C,.3烷氧基-、-d.3羥基烷基、《1.3面代烷基或-苯基-<:1.3烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立選自-OH、-CH3、-Cl、-F、國(guó)Br、-OCH3、-CH2OH、-01281"或-苯基-0<:113。本申請(qǐng)也提供新穎的式i化合物，其中RS為H、-(:1_3烷基或-<:1_3烷基-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基是未取代或取代的；并且Ri為-Cw烷基、-C3.6環(huán)烷基、未取代的苯基或取代有l(wèi)、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的苯基曙OH、-C"烷基、-卣素、-CM烷氧基、-C^羥基烷基、-CL6卣代烷基或-芳在一些實(shí)施方案中，R3為曱基或四氫呋喃基曱基，其中所述四氬呋喃基是未取代或取代的；并且W為曱基、乙基、異丙基、環(huán)戊基或取代有l(wèi)、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的苯基-OH、-Cw烷基、-卣素、Q.3烷氧基-、-(^-3羥基烷基、-d.3卣代烷基或-苯基-d-3烷氧基。在另一些實(shí)施方案中，Ri的苯基取代有l(wèi)、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。在另一些實(shí)施方案中，112為(:6-14芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R1Q。在其它實(shí)施方案中，W為萘基或苯基。在其它實(shí)施方案中，R2為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R1G。在其它實(shí)施方案中，W為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R20。在其它實(shí)施方案中，W為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R3G。在其它實(shí)施方案中，尺2為C7-24芳基烷基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。在其它實(shí)施方案中，112為2-苯基乙基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。在另一些實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立選自囟素、OH和Cw烷氧基。在另一些實(shí)施方案中，RW各自為獨(dú)立選擇的R"或R"。在另一些實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R2、Cw烷氧基、F、Cl、Br、OH、-C(二0)-0-d-3烷基、Cw烷基、CF3、OCF3、苯氧基、千氧基、-S(=0)2-CH3、-C(=0)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(=0)-CH3、-C(=0)-N(CH3)2、-C(=0)-NH2、-C(=0)OH、CH2OH、曱基磺?；被?、苯基磺?；?、-CH2-0-CH3、《(=0)-:^(115())(51)或國(guó)8(=0)2國(guó):^(115())(1^1)，其中r5。和r"—起形成-(ch2)4-;或位于所連接萘基或苯基的相鄰原子上的任意兩個(gè)R21可形成-0-CH2-0-。在另一些實(shí)施方案中，R^為雜芳基，其選自噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、色烯基、異苯并噻吩基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異碌-唑基或呋喃基，所述基團(tuán)各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R":OH、CN、鹵素、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw羥基烷基、Cw烷氧基芳基或苯基磺?；Ｔ诹硪恍?shí)施方案中，112為2-苯基乙基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11，所述R"各自獨(dú)立選自-OH、《1-6烷基、-卣素、Cw烷氧基-、-Cw羥基烷基、-<:1.6卣代烷基或-芳基-<:1-3烷氧基。在其它實(shí)施方案中，R11各自獨(dú)立選自-OH、-d.3烷基、-卣素、d.3烷氧基-、-Cw羥基烷基、-d.3卣代烷基或-苯基-Cw烷氧基。在其它實(shí)施方案中，R"各自獨(dú)立選自-OH、-CH3、畫(huà)C1、畫(huà)F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或畫(huà)苯基-0013。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選自以下的化合物2-氨基-5-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//畫(huà)咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-(2-苯基乙基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-羥基苯基)-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3,5-二氫-4iZ-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(3-曱氧基苯基)-3-曱基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2曙氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5,5-二苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酉同三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-(3-曱基苯基)-3,5-二氫-4//-咪唑_4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-(3-曱基苯基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-(4-曱基苯基)-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3'-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-(4-曱基苯基)-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(羥基曱基)苯基]-5-(3'-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[4-(羥基甲基)苯基]-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3,5-二曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-異丙基-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3,5-二曱基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3,5-二曱基-5-(2-苯基乙基)-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基_5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基_5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-聯(lián)苯-3-基-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5,5-二苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3'-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-5-(3-曱氧基苯基)-3-曱基-3,5-二氫-4//-咪唑_4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-(2-萘基)-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-羥基苯基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-3-曱基-3，5-二氫-477-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-5-(4-曱氧基苯基)-3-曱基-3，5-二氫-4i/-咪唑_4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(4-羥基苯基)-5-(3'-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-乙基-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-環(huán)戊基-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-乙基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3,5-二氫-4/f-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-千基-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-3，5-二氫-4iZ-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(2，-羥基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-羥基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4W-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；3，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-4-羧酸曱酯三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(4，-氯聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-(2，-曱基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-(3，-曱基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-(4，-曱基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(4，-氟聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4i7-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-乙氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-47/-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[2，-(三氟曱基)聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(2，-氯聯(lián)苯-3-基>3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4i7-咪唑-4-S同三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(2，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(4，-乙氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3，-(三氟曱基)聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[4，-(三氟曱基)聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4/7-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，，5，-二氯聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3，，5，-二(三氟曱基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-[3-(2-萘基)苯基]-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-甲基-5-(4，-苯氧基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[3，-(三氟曱氧基)聯(lián)苯-3-基]-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[4，-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(1-苯并噻吩-3-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-氯-4，-氟聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4/7-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-[3-(1-萘基)苯基]-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[4，-(節(jié)氧基)聯(lián)苯-3-基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4/f-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-[4，-(曱基磺?；?聯(lián)苯-3-基]-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-(3-喹啉-5-基苯基)-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；5-(4，-乙?；?lián)苯-3-基)-2-氨基-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[4，-(二曱基氨基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-(3-吡啶-4-基苯基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-[3-(5-曱基-2-呋喃基)苯基]-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；5-(3，-乙?；?lián)苯-3-基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氬-4//-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(6-曱氧基吡啶-3-基)苯基]-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-氯聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮；Aq3，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-4-基]乙酰胺三氟乙酸鹽；3，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-1/7-咪唑-4-基)-A^V-二曱基聯(lián)苯-3-曱酰胺三氟乙酸鹽；3，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-3-曱酰胺三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3,5-二氬-47/-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(1/^引哚-5-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氬-4/-咪唑-4-酉同三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[4，-(哌啶-1-基磺?；?聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4//-咪唑_4-酮三氟乙酸鹽；3，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-3-羧酸三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3，-(羥基曱基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；A43，-(2-氨基-l-曱基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氬-l/7-咪唑-4-基)聯(lián)苯-4-基]曱磺酰胺三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[4，-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-異丙基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2曙氨基-3-曱基-5-苯基-5-{3-[1-(苯基磺酰基)-1//-吲哚-3-基]苯基}-3,5-二氬_4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[4，-(羥基曱基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；A43，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氬-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-3-基]乙酰胺三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)苯基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酉同三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(2，,4，-二氯聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[2，-(曱氧基甲基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3，-(曱氧基曱基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4iZ-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[4，-(曱氧基曱基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；3，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-3-羧酸甲酯三氟乙酸鹽；或其可藥用鹽、可替換的鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體。本發(fā)明的化合物也包括本申請(qǐng)所述任意式的化合物的可藥用鹽、互變異構(gòu)體和體內(nèi)可水解的前體。本發(fā)明的化合物還包括水合物和溶劑化物。本發(fā)明的化合物可用作藥物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其用作藥物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本申請(qǐng)所描述的化合物，其用作用于治療或預(yù)防A卩相關(guān)病理的藥物。在其它一些實(shí)施方案中，A卩相關(guān)病理為唐氏綜合征、P-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，其用于制備用于治療或預(yù)防AP相關(guān)病理的藥物。在其它一些實(shí)施方案中，A卩相關(guān)病理包括例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制BACE活性的方法，其包括使BACE與本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體接觸。BACE被認(rèn)為代表主要的P-分泌酶活性，并且祐_認(rèn)為是產(chǎn)生淀粉樣-(3-蛋白(Ap)的限速步驟。因而，用抑制劑(例如本申請(qǐng)所提供的化合物)抑制BACE,這可用于抑制Ap及其部分的沉積。由于AP及其部分的沉積與例如阿爾茨海默病那樣的疾病關(guān)聯(lián)，所以BACE就開(kāi)發(fā)用于治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物而言是重要的候選靶標(biāo)AP相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療以下疾病的方法A(3相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和p-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性，所述方法包括將治療有效量的本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體給予哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于預(yù)防以下疾病的方法Ap相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性，所述方法包括將治療有效量的本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體給予哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)將本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體及認(rèn)知和/或記憶增強(qiáng)藥物給予哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))來(lái)治療或預(yù)防以下疾病的方法A卩相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和卩-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)將本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體(其中各物質(zhì)都由本申請(qǐng)所提供)及膽堿酯酶抑制劑或抗炎藥物給予哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))來(lái)治療或預(yù)防以下疾病的方法A卩相關(guān)病理，例如唐氏綜合4正和P-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病那樣的疾病相關(guān)的神經(jīng)變性或包括混合型血管起源和變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)將本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體及非典型抗精神病藥物給予哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))來(lái)治療或預(yù)防以下疾病的方法AP相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和p-淀粉樣血管病，例如但不限于腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損，，)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與例如阿的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆在內(nèi)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性或本申請(qǐng)所描述的任意其它疾病、障礙或病癥。非典型抗精神病藥物包括但不限于奧氮平(Olanzapine)(市售為Zyprexa)、阿立哌唑(Aripiprazole)(市售為AWlify)、利培酮(Risperidone)(市售為Risperdal),會(huì)石克平(Quetiapine)(市售為Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售為Clozaril)、齊拉西酮(Ziprasidone)(市售為Geodon)和奧氮平/氟西汀(01anzapine/Fluoxetine)(市售為Symbyax)。在一些實(shí)施方案中，用本發(fā)明化合物治療的哺乳動(dòng)物或人類(lèi)已經(jīng)被診斷患有具體的疾病或障礙，例如本申請(qǐng)所描述的那些。在這些情況下，所治療的哺乳動(dòng)物或人類(lèi)需要這種治療。然而，診斷無(wú)需先前就進(jìn)行。本申請(qǐng)所定義的抗癡呆治療可作為單獨(dú)的治療來(lái)應(yīng)用，或除本發(fā)明的化合物之外還可涉及常規(guī)的化學(xué)治療。這種化學(xué)治療可包括一類(lèi)或多類(lèi)以下藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗炎藥物、認(rèn)知和/或記憶增強(qiáng)藥物或非典型抗精神病藥物。這種聯(lián)合治療可通過(guò)各個(gè)治療成分的同時(shí)、依次或分開(kāi)給予來(lái)進(jìn)行。這些組合產(chǎn)品使用本發(fā)明的化合物。認(rèn)知增強(qiáng)藥物、記憶增強(qiáng)藥物和膽堿酯酶抑制劑包括但不限于多奈哌齊(donepezil)(Aricept)、力口蘭他敏(Reminyl或Razadyne)、利凡斯的明(rivastigmine)(Exelon)、他克4木(Cognex)和美金岡寸坑(memantine)(Namenda、Axura或Ebixa)。非典型抗精神病藥物包括但不限于奧氮平(市售為Zyprexa)、阿立哌唑(市售為Abilify)、利培S同(市售為Risperdal),唾石克平(市售為Seroquel)、氯氮平(市售為Clozaril),齊拉西酮(市售為Geodon)和奧氮平/氟西汀(市售為Symbyax)。本發(fā)明也包括藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的一種或多種本發(fā)明化合物及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。當(dāng)用于藥物組合物、藥物、制備藥物、抑制BACE活性或治療或預(yù)防A(3相關(guān)病理時(shí)，本發(fā)明的化合物包括本申請(qǐng)所描述的任意式的化合物和其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和體內(nèi)可水解的前體。本發(fā)明的化合物還包括水合物和溶劑4匕物。本申請(qǐng)所給出的定義意在闡明在本申請(qǐng)各處所使用的術(shù)語(yǔ)。術(shù)語(yǔ)"本申請(qǐng)"指整個(gè)申請(qǐng)。本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"任選取代"指取代是任選的，因此就所指定的原子或基團(tuán)而言可以是未取代的。在期望取代的情況下，這種取代指所指定原子或基團(tuán)上的任意數(shù)目的氫被選自指定組的基團(tuán)代替，條件為不能超過(guò)所指定原子或基團(tuán)的正?；蟽r(jià)，并且取代的結(jié)果是得到穩(wěn)定的化合物。例如，如果曱基(即CH3)是任選取代的，那么碳原子上的3個(gè)氫可被代替。合適取代基的實(shí)例包括但不限于卣素、cn、nh2、oh、so、s02、cooh、OCw烷基、CH2OH、s02H、cl6烷基、OC"6烷基、C(0)C卜6烷基、C(K))OC.6烷基、C(=0)nh2、C(K))NHCL6烷基、Q^O)N(C,.6烷基)2、S02CL6烷基、S02NHd.6烷基、S02N(d.6烷基)2、NH(d.6烷基)、N(d.6烷基)2、NHC(-0)d.6烷基、nc^o)(cl6烷基)2、q-6芳基、OC5-6芳基、c(k))C5-6芳基、c(=0)oc5_6芳基、<:(=0),(:5.6芳基、c(-o)n(Cs.6芳基)2、502<:5.6芳基、802,<:5.6芳基、s02n(c5-6芳基)2、nh(c5-6芳基)、n(c5.6芳基)2、nc(=0)c5-6芳基、nc(=0)(c5.6芳基)2、c5.6雜環(huán)基、oc5.6雜環(huán)基、c(=o)c5.6雜環(huán)基、c(=o)oc5.6雜環(huán)基、c(=0)nhc5_6雜環(huán)基、c(=0)n(c5.6雜環(huán)基)2、s02c5.6雜環(huán)基、802,(:5.6雜環(huán)基、S02N(C5—6雜環(huán)基)2、nh(Cs6雜環(huán)基)、n(C5-6雜環(huán)基)2、nc(=0)c5-6雜環(huán)基或nc(=0)(c5.6雜環(huán)基)2。本發(fā)明的多種化合物可按特定的幾何異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括所有這些化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、r和s對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體、它們的外消旋混合物和它們的其它混合物，這些都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。額外的不對(duì)稱(chēng)碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有這些異構(gòu)體及它們的混合物都意圖包括在本發(fā)明中。本申請(qǐng)所描述的化合物可具有不對(duì)稱(chēng)的中心?？蓪粚?duì)稱(chēng)取代原子的本發(fā)明化合物分離成光學(xué)活性形式或外消旋形式。如何制備光學(xué)活性形式是本領(lǐng)域眾所周知的，例如通過(guò)拆分外消旋形式，或通過(guò)從具有光學(xué)活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物質(zhì)的分離可通過(guò)本領(lǐng)域所已知的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。烯烴、c=n雙鍵等的多種幾何異構(gòu)體也可存在于本申請(qǐng)所描述的化合物中，并且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都被期望在本發(fā)明中。對(duì)本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體進(jìn)行了描述，并且可將它們分離成異構(gòu)體的混合物，或分離成分開(kāi)的異構(gòu)形式。結(jié)構(gòu)的所有手性形式、非對(duì)映異構(gòu)形式、外消旋形式和所有幾何異構(gòu)形式都意圖包括在本發(fā)明中，除非具體指明了特定的立體化學(xué)或異構(gòu)形式。當(dāng)將連接取代基的鍵顯示成與連接環(huán)中兩個(gè)原子的鍵交叉時(shí)，所述取代基可與環(huán)上任意原子連接。當(dāng)列出取代基而沒(méi)有指明所述取代基通過(guò)哪個(gè)原子來(lái)與給定結(jié)構(gòu)的化合物的其余部分連接時(shí)，所述取代基可通過(guò)所述取代基中的任意原子來(lái)連接。只要取代基和/或變量的組合能得到穩(wěn)定的化合物，那么這種組合就是允許的。本申請(qǐng)單獨(dú)使用或用作后綴或前綴的"烷基"或"亞烷基"意在包括具有1至12個(gè)碳原子(或如果提供了碳原子的具體數(shù)目，那么指所述具體數(shù)目)的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，"CL6烷基"表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。應(yīng)該理解的是，本申請(qǐng)所使用的"d-3烷基，，(無(wú)論是末端取代基還是連接兩個(gè)取代基的亞烷基)具體包括直鏈和支鏈的曱基、乙基和丙基。本申請(qǐng)所使用的"烯基"指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、環(huán)己烯基等。術(shù)語(yǔ)"亞烯基"指二價(jià)的連接性烯基。本申請(qǐng)所使用的"炔基，，指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳巻鍵的烷基。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基等。術(shù)語(yǔ)"亞炔基"指二價(jià)的連接性炔基。本申請(qǐng)所使用的"芳族，，指具有一個(gè)或多個(gè)帶有芳族性質(zhì)(例如4n+2個(gè)離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包括至多約14個(gè)碳原子的烴基。本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"指5至14個(gè)碳原子所組成的芳族環(huán)結(jié)構(gòu)。包含5、6、7和8個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)可以是單環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)可以是多環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)碳為此處任意兩個(gè)相鄰環(huán)所共有(例如環(huán)為"稠環(huán)")，例如萘基。芳族環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置取代有以上所描述的取代基。術(shù)語(yǔ)"芳基"也包括具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中兩個(gè)或多個(gè)碳為兩個(gè)相鄰環(huán)所共有(環(huán)為"稠環(huán)")，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，其它環(huán)例如可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基。術(shù)語(yǔ)"鄰"、"間"和"對(duì)"分別應(yīng)用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名稱(chēng)"1，2-二曱基苯，，和"鄰-二曱基苯"具有相同的意義。本申請(qǐng)所使用的"環(huán)烷基"指具有特定數(shù)目碳原子的非芳族環(huán)烴，包括環(huán)化的烷基、烯基和炔基。環(huán)烷基可包括單環(huán)基團(tuán)或多環(huán)(例如具有2、3或4個(gè)稠合的環(huán)或橋接的環(huán))基團(tuán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降瞽烷基、金剛烷基等。在環(huán)烷基的定義中也包括具有一個(gè)或多個(gè)與環(huán)烷基環(huán)稠合(即與環(huán)烷基環(huán)具有共用的鍵)的芳族環(huán)的基團(tuán)，例如環(huán)戊烷的苯并衍生物(即茚滿(mǎn)基)、環(huán)戊烯的苯并衍生物、環(huán)己烷的苯并衍生物等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"還包括具有特定數(shù)目碳原子的飽和環(huán)基。這些環(huán)基可包括稠合或橋接的多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3至10個(gè)碳原子，更優(yōu)選地在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3、4、5和6個(gè)碳。例如，"C3-6環(huán)烷基"表示例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基那樣的基團(tuán)。本申請(qǐng)所使用的"環(huán)烯基，，指環(huán)中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且具有3至12個(gè)碳原子的含環(huán)烴基。本申請(qǐng)所使用的"卣代"或"卣素"指氟、氯、溴和石典。術(shù)語(yǔ)"全卣代"指基團(tuán)中碳的完全卣化(參見(jiàn)JCTze附.Docwme"to"o"，1974，14，p.98)。"抗衡離子，，用于表示小的帶負(fù)電或帶正電的物質(zhì)，例如氯離子(cr)、溴離子(BiO、氫氧根離子(OH-)、乙酸根離子(CH3COCT)、硫酸根離子(S042-)、曱苯磺酸根離子(CH3-苯基-SCV)、苯磺酸根離子(苯基-S(V)、鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、銨根離子(NH4+)等。本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"或"雜環(huán)"指包含環(huán)的一價(jià)和二價(jià)結(jié)構(gòu)，其具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的部分，并且在環(huán)中包括3至20個(gè)原子，更優(yōu)選為3至7元環(huán)。雜環(huán)基中成環(huán)原子的數(shù)目在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)給定。例如，C^o雜環(huán)基指包括5至10個(gè)成環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少一個(gè)成環(huán)原子為N、O或S。雜環(huán)基可以是飽和或部分飽和或不飽和的(包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵)，并且在多環(huán)系統(tǒng)的情況下，雜環(huán)基可包含多于一個(gè)的環(huán)。本申請(qǐng)所描述的雜環(huán)可在碳原子或雜原子上被取代，只要所得到的化合物是穩(wěn)定的。如果特別指出，雜環(huán)基中的氮可任選是季銨化的。應(yīng)該理解的是，當(dāng)雜環(huán)基中S原子和O原子的總數(shù)超過(guò)1時(shí)，這些雜原子不能彼此相鄰。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于1H-。引峻、2-吡咯烷酮基、2H,6H-l,5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-巧I哚基、4-哌啶酮基、4aH-咕唑、4H-喹。秦基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吖啶基、氮雜二環(huán)(azabicyclo)、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷、氮丙啶、氮雜環(huán)辛四烯基、苯并咪唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并P塞喃基、苯并P塞吩基、苯并。惡唑基、苯并P塞唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁峻基、苯并異p塞唑基、苯并咪唑酮基、呼唑基、4aH-呻唑基、b-咔啉基、色滿(mǎn)基、色烯基、噌啉基、二氮雜環(huán)庚烷、十氫喹啉基、2H,6H-1，5，2-二噻嗪基、二氧雜環(huán)戊烷、呋喃基(fUryl)、2,3-二氬呋喃、2，5-二氫呋喃、二氫呋喃并[2，3-b]四氫吹喃、呋喃基(fUranyl)、p夫咱基、高哌咬基(homopiperidinyl)、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-口引唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、巧l溱基、。引咮基、異苯并呋喃基、異色滿(mǎn)基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異碌、唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、碌、二唑基、1,2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1,2,5-唾二峻基、1，3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、環(huán)氧乙烷、碌、唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩碌、嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-派。定酮基、嘌呤基、吡喃基、p比咯烷基、p比咯啉、吡咯烷、p比。秦基、吡哇烷基、p比峻啉基、p比峻基、p達(dá)。秦基、吡咬并噁哇、吡咬并咪哇、p比咬并p塞峻、吡口定基、N-氧化物-吡咬基、吡咬基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷基二酮、p比咯啉基、p比咯基、吡"定、會(huì)唑啉基、會(huì)啉基、4H-會(huì)。秦基、會(huì)喔啉基、奎寧環(huán)基、呻啉基、四氫呋喃基、四曱基哌啶基、四氫喹啉、四氫異唾啉基、四氫瘞吩、硫雜四氫p奎啉基、6H-l，2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、p塞吩并噁哇基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫雜環(huán)丙烷、三。秦基、1，2，3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3,4-三唑基和P占噸基。本申請(qǐng)所使用的"雜芳基"指具有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如硫、氧或氮)的芳族雜環(huán)。雜芳基包括單環(huán)系統(tǒng)和多環(huán)(例如具有2、3或4個(gè)稠合的環(huán))系統(tǒng)。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠。秦基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、巧l哚基、p比咯基、碌、唑基、苯并呔喃基、苯并p塞卩分基、苯并p塞唑基、異噁哇基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并瘞吩基、嘌呤基、呼唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有1至約20個(gè)碳原子，在其它實(shí)施方案中為約3至約20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基包含3至約14個(gè)、4至約14個(gè)、3至約7個(gè)或5至6個(gè)成環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有1至約4個(gè)、l至約3個(gè)或1至2個(gè)雜原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有l(wèi)個(gè)雜原子。本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"指5至7元環(huán)狀非芳族基團(tuán)，其包含1至3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于四氬呋喃基、二氫呋喃基、吡咯烷基等。合適的雜環(huán)烷基為四氫呋喃基。本申請(qǐng)所使用的"烷氧基"或"烷基氧基"表示通過(guò)氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的以上所定義的烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環(huán)丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。類(lèi)似地，"烷基疏基"或"硫代烷氧基(thioalkoxy)"表示通過(guò)硫橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的以上所定義的烷基。本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"羰基"是本領(lǐng)域所已知的，并且包括可通過(guò)以下通式來(lái)表示的基團(tuán)O0~^~X-R，或一X~LR'其中X為化學(xué)鍵或表示氧或硫，并且R表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R，，或可藥用鹽，R，表示氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R",其中m為小于或等于IO的整數(shù)；并且R"為烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基或雜芳基。在X為氧并且R和R，不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"S旨"。在X為氧并且R如以上所定義的情況下，所述基團(tuán)在本申請(qǐng)中指羧基，尤其是當(dāng)R，為氫時(shí)，以上結(jié)構(gòu)式表示"羧酸"。在X為氧并且R，為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"曱酸酯，，。通常，在以上結(jié)構(gòu)式的氧原子被硫代替的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"疏代羰基"。在X為硫并且R和R，不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"硫代酯"。在X為硫并且R為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"危代羧酸"。在X為碌u并且R，為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示'^克代曱酸酯"。在另一個(gè)方面，在X為化學(xué)鍵并且R不是氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"酮基"。在X為化學(xué)鍵并且R為氫的情況下，以上結(jié)構(gòu)式表示"醛基"。本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"磺酰基"指可通過(guò)以下通式來(lái)表示的基團(tuán)其中R表示但不限于氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。將本申請(qǐng)所使用的一些取代基描述成兩個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的組合。例如，表達(dá)式"C(K))C3-9環(huán)烷基Rd"指以下結(jié)構(gòu)其中p為1、2、3、4、5、6或7(即(:3.9環(huán)烷基)，所述Cw環(huán)烷基被Rd取代，并且"C^O)C3.9環(huán)烷基Rd"的連接點(diǎn)是經(jīng)由羰基的碳原子連接的，其在所述表達(dá)式的左側(cè)。例如，表達(dá)式"芳基烷基，，和"芳基烷氧基"分別指以下所示兩種變化形式所示例的一類(lèi)結(jié)構(gòu)本申請(qǐng)所使用的短語(yǔ)"保護(hù)基"指臨時(shí)的取代基，其保護(hù)具有潛在反應(yīng)性的官能團(tuán)，使之不會(huì)發(fā)生不期望的化學(xué)轉(zhuǎn)化。這些保護(hù)基的實(shí)例包括羧酸的酯、醇的曱硅烷基醚及醛和酮的相應(yīng)縮醛和縮酮。已經(jīng)對(duì)保護(hù)基化學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行了綜述(Greene，T.W.;Wuts,P.G.M.尸ra&WveGra，一fc!s，3rded.;Wiley:NewYork,1999)。本申請(qǐng)所使用的"可藥用"指這樣的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，它們?cè)诤侠淼尼t(yī)藥判斷范圍內(nèi)適用于與人類(lèi)組織和動(dòng)物組織接觸，而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，這與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)。本申請(qǐng)所使用的"可藥用鹽"指所披露的化合物的衍生物，其中母體化合物通過(guò)制備其酸鹽或堿鹽來(lái)修飾(即也包括抗衡離子)?？伤幱名}的實(shí)例包括但不限于堿性殘基(例如胺)的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、酸性殘基(例如羧酸)的無(wú)機(jī)堿鹽或有機(jī)堿鹽等。可藥用鹽包括母體化合物的常規(guī)無(wú)毒性的鹽或季銨鹽，其例如從無(wú)毒性無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸來(lái)制備。例如，這些常規(guī)無(wú)毒性芳基烷基M的鹽包括從無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、磷酸等)衍生的那些鹽和從有機(jī)酸(例如乳酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸、苯曱酸、曱磺酸等)制備的鹽。本發(fā)明的可藥用鹽可通過(guò)常規(guī)的化學(xué)方法從包含堿性或酸性部分的母體化合物來(lái)合成。通常，這些鹽可通過(guò)以下方法來(lái)制備使游離酸形式或游離堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的合適的堿或酸在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中反應(yīng)；可^f吏用非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。本申請(qǐng)所使用的"體內(nèi)可水解的前體"指包含羧基或羥基的本申請(qǐng)所述任意式的化合物的體內(nèi)可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、Cw烷氧基曱酉旨(如曱氧基甲酯)、d-6烷酰氧基曱酯(如新戊酰氧基曱酯)、C3-8環(huán)烷氧基羰氧基Cw烷基酯(如l-環(huán)己基羰氧基乙酯)、乙酰氧基曱氧基酯或磷酰胺環(huán)酯。本申請(qǐng)所使用的"互變異構(gòu)體"指由于氫原子遷移而平衡存在的其它結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，例如酮-烯醇互變，其中所得到的化合物具有酮和不飽和醇的性質(zhì)。本申請(qǐng)所使用的"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"指化合物足夠穩(wěn)定，從而經(jīng)受得住從反應(yīng)混合物分離至有用的純度和配制成有效的治療劑。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物。"同位素標(biāo)記"或"放射性標(biāo)記"的化合物是具有以下特征的本發(fā)明化合物其中一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見(jiàn)原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的(即天然存在的)原2h(也寫(xiě)作D，表示氖)、3h(也寫(xiě)作T，表示氖)、"C、13C、14C、13N、15N、150、17。、180、18F、35S、36C1、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。結(jié)合在這些放射性標(biāo)記的化合物中的放射性核素取決于所述放射性標(biāo)記的化合物的具體應(yīng)用。例如，就體外受體標(biāo)記和竟?fàn)帨y(cè)定而言，結(jié)合有3h、14C、82Br、125I、mi或"S的化合物通常是最有用的。就放射性成像應(yīng)用而言，"C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或"Br通常是最有用的。應(yīng)該理解的是，"放射性標(biāo)記的化合物"是結(jié)合有至少一個(gè)放射性核素的化合物。在一些實(shí)施方案中，放射性核素選自sh、14C、125I、"S和"Br。本申請(qǐng)所定義的抗癡呆治療可應(yīng)用為單獨(dú)的療法，或者應(yīng)用為包括本發(fā)明化合物在內(nèi)的常規(guī)化學(xué)療法。這種聯(lián)合治療可通過(guò)各個(gè)治療成分的同時(shí)、依次或分開(kāi)給予來(lái)進(jìn)行。這些組合產(chǎn)品使用本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可按以下方式來(lái)給予口服、腸胃外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和注射到關(guān)節(jié)中。當(dāng)針對(duì)具體患者確定最合適的個(gè)體給藥方案和劑量水平時(shí)，劑量取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重度、患者的年齡和體重及主治醫(yī)師所通?？紤]的其它因素。本發(fā)明化合物用于治療癡呆的有效量為足以對(duì)癥緩解溫血?jiǎng)游?特別是人類(lèi))癡呆癥狀、減緩癡呆進(jìn)展或降低癡呆癥狀患者惡化危險(xiǎn)的量。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性可藥用載體可以是固體或液體。固態(tài)制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑，其也可以是包封材料。在粉劑中，載體為微細(xì)分散的固體，其與微細(xì)分散的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性質(zhì)的載體按合適的比例混合，然后壓制成所期望的形狀和大小。為了制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后例如通過(guò)攪拌，在其內(nèi)分散活性組分。然后，將熔化的均質(zhì)混合物傾倒到合適尺寸的模具中，然后使其冷卻和固化。合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。本發(fā)明的一些化合物能與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿形成鹽，并且這些鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，這些常規(guī)無(wú)毒性的鹽包括從無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、磷酸等)衍生的那些鹽和從有機(jī)酸(例如乳酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸、苯曱酸、曱磺酸、三氟乙酸等)制備的鹽。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其可藥用鹽，其用于對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))進(jìn)行治療性處置(包括預(yù)防性處置)，其通常按照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐來(lái)配制成藥物組合物。除本發(fā)明的化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物也可包含一種或多種對(duì)一種或多種本申請(qǐng)所述病癥有治療價(jià)值的藥理成分，或與一種或多種對(duì)一種或多種本申請(qǐng)所述病癥有治療價(jià)值的藥理成分聯(lián)用(同時(shí)或依次給予)。術(shù)語(yǔ)"組合物"意在包括活性成分或其可藥用鹽與可藥用載體的制劑。例如，本發(fā)明可通過(guò)本領(lǐng)域所已知的方法來(lái)配制成以下形式例如片劑、膠嚢劑、水性溶液劑或油性溶液劑、混懸劑、乳劑、膏劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、用于吸入的微細(xì)分散的粉劑或氣霧劑或霧化劑及用于腸胃外使用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸液)的無(wú)菌水性溶液劑或油性溶液劑或混懸劑或無(wú)菌乳劑。液態(tài)組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為適于腸胃外給藥的液體制劑的實(shí)例，可提及活性化合物的無(wú)菌水溶液或無(wú)菌水-丙二醇溶液。也可將液體組合物配制成水性聚乙二醇溶液。口服給藥用的水性溶液劑可通過(guò)以下方法來(lái)制備將活性成分溶解在水中，并且根據(jù)需要來(lái)添加合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。口服用的水性混懸劑可通過(guò)以下方法來(lái)制備將微細(xì)粉碎的活性成分與粘性物質(zhì)(諸如天然/合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和制藥領(lǐng)域所已知的其它助懸劑)一起分散在水中。藥物組合物可以是單位劑型。就這種形式而言，將組合物分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，所述包裝包含分開(kāi)量的制劑，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠嚢劑和粉劑。單位劑型也可以是膠嚢劑、扁嚢劑或片劑本身，或可以是合適數(shù)目的任意這些包裝形式。可將組合物配制成用于任意合適的給藥途徑和方法?？伤幱幂d體或稀釋劑包括在適于以下給藥的制劑中所使用的那些物質(zhì)口服給藥、直腸給藥、鼻給藥、局部(包括口腔和舌下)給藥、陰道給藥或腸胃夕卜(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)給藥。出于方便的原因，制劑可以是單位劑型，并且可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任意方法來(lái)制備。就固體組合物而言，可使用常規(guī)無(wú)毒性固體載體，包括例如藥物級(jí)的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。可用于給藥的液體組合物可例如通過(guò)以下方法來(lái)制備將以上所定義的活性化合物及任選的藥物輔料溶解、分散等在載體(例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混懸液。如果需要，待給藥的藥物組合物也可包含少量無(wú)毒性輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。制備這些劑型的實(shí)際方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的；例i口參見(jiàn)Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania,15thEdition,1975?？砂锤鞣N方法來(lái)對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行衍生。本申請(qǐng)所使用的化合物的"衍生物"包括鹽(例如可藥用鹽)、任意復(fù)合物(例如與環(huán)糊精等化合物形成的包合物(inclusioncomplex)或螯合物，或與例如Mn"和Zn"等金屬離子形成的配合物)、酯(例如體內(nèi)可水解的酯)、游離酸或游離堿、化合物的多晶型、溶劑化物(例如水合物)、前藥或脂質(zhì)、偶聯(lián)伴倡(couplingpartner)和保護(hù)基。例如，"前藥"指可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物的任意化合物。本發(fā)明化合物的鹽優(yōu)選為生理上良好耐受和無(wú)毒性的鹽。鹽的許多實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。所有這些鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且所涉及的化合物包括化合物的鹽形式。具有酸性基團(tuán)(例如羧酸根、磷酸根或硫酸根)的化合物可與堿金屬或堿土金屬(例如Na、K、Mg和Ca)或有機(jī)胺(例如三乙胺和三(2-羥基乙基)胺)形成鹽。具有堿性基團(tuán)的化合物(例如胺)可與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、磷酸或硫酸)或有機(jī)酸(例如乙酸、枸櫞酸、苯曱酸、富馬酸或酒石酸)形成鹽。既具有酸性基團(tuán)又具有堿性基團(tuán)的化合物可形成內(nèi)鹽。酸加成鹽可用很多種酸(無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)來(lái)制備。酸加成鹽的實(shí)例包括與以下酸形成的鹽鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、疏酸、枸櫞酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、曱苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。如果化合物是陰離子性的或具有可形成陰離子的官能團(tuán)(例如COOH可形成COCT),那么鹽可用合適的陽(yáng)離子來(lái)制備。合適的無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于堿金屬離子(例如Na+和K+)、堿土金屬陽(yáng)離子(例如Ca"和Mg2+)和其它陽(yáng)離子(例如Al3+)。合適的有機(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于銨根離子(即NH4+)和取代的銨根離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR"或NR4+)。一些合適取代的銨根離子的實(shí)例為從以下物質(zhì)衍生的那些銨根離子乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、。底。秦、千胺、苯基千胺、膽堿、葡曱胺和氨基丁三醇及氨基酸(例如賴(lài)氨酸和精氨酸)。常見(jiàn)的季銨離子的實(shí)例為N(CH3)4+。在化合物包含胺官能團(tuán)的情況下，這些化合物可例如通過(guò)以下方法來(lái)形成季銨鹽按照技術(shù)人員眾所周知的方法，使所述化合物與烷化劑反應(yīng)。這些季銨化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包含胺官能團(tuán)的化合物也可形成N-氧化物。本申請(qǐng)所涉及的包含胺官能團(tuán)的化合物也包括N-氧化物。在化合物包含若干胺官能團(tuán)的情況下，可將一個(gè)或多個(gè)氮原子氧化成N-氧化物。N-氧化物的具體實(shí)例為叔胺的N-氧化物或含氮雜環(huán)的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可通過(guò)以下方法來(lái)制備相應(yīng)的胺用氧化劑(例如過(guò)氧化氫或過(guò)酸(例^口過(guò)氧叛酸))處J里，參見(jiàn)例^口爿dv(3wcedCT^m&^y,byJerryMarch,她Edition,WileyInterscience，pages。更具體地，可通過(guò)L.W.DeadyCS".Comm.1977，7，509-514)的方法來(lái)制備N(xiāo)-氧化物，在所述方法中，使胺化合物與間氯過(guò)氧苯曱酸(MCPBA)例如在惰性溶劑(例如二氯曱烷)中反應(yīng)?？衫帽绢I(lǐng)域眾所周知的技術(shù)，在化合物的羥基或羧基和合適的羧酸或醇反應(yīng)伴侶(reactionpartner)之間來(lái)制備酯。酯的實(shí)例為包含基團(tuán)-C(=0)OR的化合物，其中R為酯取代基，例如Cw烷基、Cwo雜環(huán)基或C5-2o芳基，優(yōu)選為Cw烷基。酯基的具體實(shí)例包括但不限于-C(K))OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3和國(guó)C(O)OPh。酰氧基(反S旨)的實(shí)例通過(guò)-OC(K))R來(lái)表示，其中R為酰氧基取代基，例如Cw烷基、C3.2。雜環(huán)基或C5.2o芳基,優(yōu)選為d-7烷基。酰氧基的具體實(shí)例包括但不限于-OC(K))CH3(乙酰氧基)、-OC(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3、誦OC(K))Ph和-OC—0)CH2Ph。作為化合物前藥的衍生物可在體內(nèi)或體外轉(zhuǎn)化成母體化合物之一。通常，化合物的至少一種生物活性在化合物的前藥形式中降低，并且可通過(guò)轉(zhuǎn)化前藥從而釋放化合物或其代謝物來(lái)活化。一些前藥為活性化合物的酯(例如生理上可接受的代謝上不穩(wěn)定的酯)。在代謝期間，酯基(-CtO)OR)被裂解，從而得到活性藥物。這些酯可通過(guò)例如對(duì)母體化合物的任意羧基(-C(-O)OH)進(jìn)行酯化來(lái)制備，如果需要，預(yù)先對(duì)母體化合物的任意其它反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，接下來(lái)根據(jù)需要進(jìn)行脫保護(hù)。這些代謝上不穩(wěn)定的酯的實(shí)例包括式-C(K))OR所表示的那些酯，其中R為d-7烷基(例如-Me(曱基)、-Et(乙基)、-nPr(正丙基)、-iPr(異丙基)、-nBu(正丁基)、-sBu(仲丁基)、-iBu(異丁基)、-tBu(叔丁基))、Cw氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N,N-二乙基氨基)乙基、2-(4-嗎啉代)乙基)和酰氧基-Cw烷基(例如酰氧基曱基、酰氧基乙基、新戊酰氧基曱基、乙酰氧基曱基、1-乙酰氧基乙基、l-(l-曱氧基-l-曱基)乙基-羰氧基乙基、l-(苯曱酰氧基)乙基、異丙氧基-羰氧基曱基、1-異丙氧基-羰氧基乙基、環(huán)己基-羰氧基曱基、l-環(huán)己基-羰氧基乙基、環(huán)己基氧基-羰氧基曱基、1-環(huán)己基氧基-羰氧基乙基、(4-四氫吡喃基氧基)羰氧基曱基、l-(4-四氫吡喃基氧基)羰氧基乙基、(4-四氫吡喃基)羰氧基曱基和l-(4-四氫吡喃基)羰氧基乙基)。另外，一些前藥通過(guò)酶來(lái)活化，從而得到活性化合物或在進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷綴合物，或可以是氨基酸酯衍生物。其它衍生物包括化合物的偶聯(lián)伴倡，其中化合物與偶聯(lián)伴倡連接，例如通過(guò)與化合物發(fā)生化學(xué)偶聯(lián)或與之發(fā)生物理結(jié)合。偶聯(lián)伴倡的實(shí)例包括標(biāo)記分子或報(bào)道分子、承載物質(zhì)、載體或運(yùn)輸分子、效應(yīng)子、藥物、抗體或抑制劑。偶聯(lián)伴侶可通過(guò)化合物的合適官能團(tuán)(例如羥基、羧基或氨基)來(lái)與本發(fā)明的化合物發(fā)生共價(jià)連接。其它衍生物包括將化合物與脂質(zhì)體配制在一起。在化合物包含手性中心的情況下，化合物的各種光學(xué)形式(例如對(duì)映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及外消旋混合物)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；衔锟砂炊喾N不同的幾何異構(gòu)形式和互變異構(gòu)形式存在，并且所涉及的化合物包括所有這些形式。為了避免疑問(wèn)，在化合物可按幾種幾何異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式之一存在并且只具體描述或顯示了一種形式的情況下，所有其它形式都仍然包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；衔锏慕o藥量隨所治療的患者而變化，并且化合物的給藥量為每天約100ng/kg體重至100mg/kg體重，優(yōu)選為每天10pg/kg至10mg/kg。例如，劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請(qǐng)所公開(kāi)的內(nèi)容和本領(lǐng)域的知識(shí)來(lái)容易地確定。因而，技術(shù)人員能夠容易地確定組合物中化合物和任選添加劑、媒介物和/或栽體的量，也可容易地確定在本發(fā)明的方法中所給藥的量。本發(fā)明的化合物已經(jīng)顯示出體外抑制P分泌酶(包括BACE)活性。已經(jīng)顯示的是，P分泌酶的抑制劑可用于阻斷Ap肽的形成或積聚，因此在治療阿爾茨海默病和與AP肽水平提高和/或A|3肽沉積相關(guān)的其它神經(jīng)變性疾病中具有有益的作用。因此，相信本發(fā)明的化合物可用于治療阿爾茨海默病和與癡呆相關(guān)的疾病。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物及其鹽具有對(duì)抗年齡相關(guān)疾病(例如阿爾茨海默病及其它A卩相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病)的活性。預(yù)期本發(fā)明的化合物最有可能與很多種認(rèn)知缺陷增強(qiáng)藥物聯(lián)用，但也可作為單一的藥物來(lái)使用。大體上，本發(fā)明的化合物已經(jīng)在以下所描述的一種或兩種測(cè)定中被確定為具有100微摩爾濃度或小于100微摩爾濃度的ICso值。IGEN測(cè)定將酶以1:30稀釋在40rnMMESpH5.0中。將儲(chǔ)備底物在40mMMESpH5.0中稀釋至12pM。將PALMEB溶液加至底物溶液(稀釋度為1:100)。將化合物的DMSO儲(chǔ)備溶液或單獨(dú)的DMSO在40mMMESpH5.0中稀釋至所期望的濃度。測(cè)定在96孔PCR板(Nunc)中進(jìn)行。將化合物的DMS0(3pL)溶液加至板，然后添加酶(27^L),與化合物一起預(yù)孵育5分鐘。然后，反應(yīng)用底物(30pL)來(lái)啟動(dòng)。酶的最終稀釋度為1:60;底物的最終濃度為6|iM(Km為150pM)。在室溫反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)通過(guò)以下方法來(lái)停止取出10pL的反應(yīng)混合物，然后將其以1:25稀釋在0.20MTrispH8.0中。將化合物手動(dòng)地加至板，然后所有剩余的液體操作都在CyBi-Well儀器上進(jìn)行。將所有抗體和鏈霉抗生物素蛋白涂覆的珠子稀釋在PBS(包含0.50/。BSA和0.5。/()吐溫20)中。產(chǎn)物通過(guò)以下方法來(lái)定量將50(xL稀釋度為l:5000的新生表位抗體(neoepitopeantibody)加至50pL稀釋度為1:25的反應(yīng)混合物。然后，添加100|iL的PBS(0.5%BSA，0.5%吐溫20),其含有0.2mg/mLIGEN珠子和稀釋度為1:5000的釕標(biāo)記的山羊抗兔(Ru-Gar)抗體。新生表位抗體的最終稀釋度為1:20000，Ru-Gar的最終稀釋度為1:10000,珠子的最終濃度為0.1mg/mL。在室溫孵育2小時(shí)后，混合物在IGEN儀器上用CindyAB40程序來(lái)讀取。單獨(dú)添加DMSO用于定義100%活性。在單刺測(cè)定(single-pokeassay)中，20|xM對(duì)照抑制劑用于定義0%的對(duì)照活性，100nM抑制劑定義了50%的對(duì)照活性。對(duì)照抑制劑也在劑量響應(yīng)測(cè)定中使用，其ICso為100nM。熒光測(cè)定將酶以1:30稀釋在40mMMESpH5.0中。將儲(chǔ)備底物在40mMMESpH5.0中稀釋至3(^M。將PALMEB溶液加至底物溶液(稀釋度為1:100)。將酶和底物儲(chǔ)備溶液保持在冰上，直至將其置于儲(chǔ)備板中。利用Platemate-plus儀器來(lái)進(jìn)行所有液體操作。將酶(9pL)力。至板，然后添加IiiL化合物的DMSO溶液，預(yù)孵育5分鐘。當(dāng)測(cè)試化合物的劑量響應(yīng)曲線時(shí)，在潔凈的DMSO中進(jìn)行稀釋?zhuān)缓笕缫陨纤枋龅哪菢犹砑覦MSO儲(chǔ)備液。添加底物(10pL)，然后反應(yīng)在室溫避光進(jìn)行1小時(shí)。測(cè)定在Coming384孔板(圓底、低容量、非結(jié)合性表面)(Coming弁3676))中進(jìn)行。酶的最終稀釋度為1:60;底物的最終濃度為15laM(Km為25(iM)。產(chǎn)物的熒光在VictorII板讀取器上利用方案標(biāo)記的Edans肽來(lái)測(cè)量，激發(fā)波長(zhǎng)為360nm，發(fā)射波長(zhǎng)為485nm。DMSO對(duì)照定義了100°/。活性水平，0°/?；钚岳?0pM的對(duì)照抑制劑(其完全阻斷酶功能)來(lái)定義。對(duì)照抑制劑也在劑量響應(yīng)測(cè)定中^f吏用，其IC5。為95nM。P-分泌酶全細(xì)胞測(cè)定HEK-Fc33-1的產(chǎn)生使編碼完整長(zhǎng)度BACE的cDNA與三氨基酸連接體(Ala-Val-Thr)—起在框架內(nèi)融合至人IgGl的Fc部分(始于氨基酸104)。然后，將BACE-Fc結(jié)構(gòu)克隆到GFP/pGEN-IRES-neoK載體(AstraZeneca所專(zhuān)有的一種載體)中，用于在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中進(jìn)行蛋白質(zhì)表達(dá)。利用磷酸鈣法將表達(dá)載體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染到HEK-293細(xì)胞中。菌落用250嗎/mL的G-418來(lái)選擇。進(jìn)行有限的稀釋克隆，從而得到均質(zhì)的細(xì)胞系?？寺±米孕虚_(kāi)發(fā)的ELISA測(cè)定通過(guò)APP表達(dá)的水平和條件培養(yǎng)基中所分泌的Ap的水平來(lái)表征。BACE/Fc克隆Fc33-1的A卩分泌是適中的。細(xì)胞培養(yǎng)使穩(wěn)定表達(dá)人BACE的HEK293細(xì)胞(HEK-Fc33)在37。C在DMEM中生長(zhǎng)，所述DMEM包含10%熱抑制的FBS、0.5mg/mL抗菌-抗真菌溶液和AP40釋放測(cè)定當(dāng)融合率為80至90°/。之間時(shí)，收集細(xì)胞。將100pL的細(xì)胞(細(xì)胞密度為150萬(wàn)個(gè)/mL)加至透明平底白色96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(Costar3610)或透明平底96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(Costar3595)，所述板在細(xì)胞培養(yǎng)基中包含lOOpL的抑制劑，而DMSO的最終濃度為1%。將板在37。C孵育24小時(shí)后，將100pL細(xì)胞培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移至圓底96孔板(Costar3365)，以定量Ap40水平。保存細(xì)胞培養(yǎng)板，用于在以下的ATP測(cè)定中進(jìn)行ATP測(cè)定。向圓底板的每個(gè)孔都添加50|iL的檢測(cè)溶液(包含0.2fxg/mL的RaAp40抗體和0.25嗎/mL生物素化的4G8抗體(在含有0.5%BSA和0.5%吐溫20的DPBS中制備))，然后在4。C孵育至少7小時(shí)。然后，每個(gè)孔都添加50(iL溶液(在與以上相同的緩沖液中制備)，所述溶液包含0.062jig/mL釕標(biāo)記的山羊抗兔抗體和0.125mg/mL鏈霉抗生物素蛋白涂覆的Dyna珠子(Dynabead)。將板在22°C在板振蕩器上振蕩1小時(shí)，然后板在IGENM8分析儀中測(cè)量ECL計(jì)數(shù)。A卩標(biāo)準(zhǔn)曲線用以下方法得到在與細(xì)胞基礎(chǔ)測(cè)定相同的細(xì)胞培養(yǎng)基中對(duì)已知濃度的A(3儲(chǔ)備溶液進(jìn)行2倍連續(xù)稀釋。ATP測(cè)定如以上所指出，在從細(xì)胞培養(yǎng)板轉(zhuǎn)移IO(VL培養(yǎng)基用于AP40檢測(cè)后，保存仍然包含細(xì)胞的板，用于細(xì)胞毒性測(cè)定，所述細(xì)胞毒性測(cè)定利用測(cè)量總細(xì)胞ATP的測(cè)定試劑盒(ViaLightTMpius)(CambrexBioScience)來(lái)進(jìn)行。簡(jiǎn)要地，向板的每個(gè)孔都添加50pL細(xì)胞溶解試劑。將板在室溫孵育IO分鐘。添加100|iL復(fù)溶的(reconstituted)ViaLightPlus試劑用于ATP測(cè)量，2分鐘后，每個(gè)孔的發(fā)光度(luminescence)在LJL板讀取器或WallacTopcount中測(cè)量。BACEBiacore方案?jìng)鞲行酒闹苽鋵㈦倪^(guò)渡態(tài)等構(gòu)物(tmnsitionstateisostere，TSI)或者亂序版本的狀TSI連接至BiacoreCM5傳感芯片的表面，從而在Biacore3000儀器上測(cè)定BACE。CM5傳感芯片的表面具有可用于偶聯(lián)肽的4條不同通道。亂序的肽KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)與通道1偶聯(lián)，而TSI抑制劑KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISEVN-statine-VAEF)與同一芯片的通道2偶聯(lián)。將這兩種肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸鈉(pH為4.5)中，然后溶液以14000rpm離心，從而除去所有顆粒。葡聚糖層上的羧基通過(guò)以下方法來(lái)活化以5laL/分鐘的速率注射0.5MN-乙基-N，-(3-二曱氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)和0.5MN-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的1:1混合物，持續(xù)7分鐘。然后，將對(duì)照肽的儲(chǔ)備溶液以5|117分鐘的速率注射到通道1中，持續(xù)7分鐘，然后剩余的活化羧基通過(guò)以下方法來(lái)阻斷以5pL/分鐘的速率注射1M乙醇胺，持續(xù)7分鐘。測(cè)定方案將BACE在乙酸鈉緩沖液pH4.5(電泳緩沖液減去DMSO)中稀釋至0.5|uM，進(jìn)行BACEBiacore測(cè)定。將稀釋的BACE與DMSO或化合物的DMSO稀釋液混合，DMSO的最終濃度為5°/。。將BACE/抑制劑混合物在4。C孵育1小時(shí)，然后以20(xL/分鐘的速率注射到CM5Biacore芯片的通道1和2中。當(dāng)BACE與芯片結(jié)合時(shí)，信號(hào)以響應(yīng)單位(RU)來(lái)測(cè)量。與通道2上的TSI抑制劑結(jié)合的BACE產(chǎn)生某種信號(hào)。BACE抑制劑的存在通過(guò)與BACE結(jié)合由此抑制BACE與芯片上的肽TSI相互作用而使所述信號(hào)減小。與通道1的任何結(jié)合都是非特異性的，并且從通道2的響應(yīng)值減去。將DMSO對(duì)照定義為100%，并且將化合物的作用報(bào)道為相對(duì)于DMSO對(duì)照的抑制百分比。hERG測(cè)定細(xì)胞培養(yǎng)，使(Persson,Carlsson,Duker,&Jacobson，2005中記栽的)表達(dá)hERG的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢Kl(CHO)細(xì)胞在F-12Ham培養(yǎng)基中在37。C在加濕的環(huán)境(5。/。C02)中生長(zhǎng)至半數(shù)融合，所述F-12Ham培養(yǎng)基含有L-谷氨酰胺、10%胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml潮霉素(都得自Sigma-Aldrich)。使用前，單層利用預(yù)溫?zé)?37。C)的Versene1:5000(Invitrogen)的3ml等份液來(lái)洗滌。吸出此溶液后，將燒瓶在孵育器中在37°C與另外2ml的Versene1:5000—起孵育6分鐘。然后，細(xì)胞通過(guò)輕輕敲擊而與燒瓶底分開(kāi)，然后將10ml的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(包含鈣(0.9mM)和鎂(0.5mM))(PBS;Invitrogen)加至燒瓶，然后將其吸到15ml離心管中，之后離心(50g，4分鐘)。放棄所得到的上清液，然后將沉淀小心地重新懸浮在3ml的PBS中。將細(xì)胞懸浮液的0.5ml等份液取出，然后在自動(dòng)化的讀取器(Cedex;Innovatis)中確定活細(xì)胞的數(shù)目(基于錐蟲(chóng)藍(lán)不相容法(trypanblueexclusion)),從而可用PBS調(diào)整細(xì)胞重新懸浮液的體積，以得到期望的最終細(xì)胞濃度。當(dāng)涉及此參數(shù)時(shí)，引用測(cè)定中該點(diǎn)時(shí)的細(xì)胞濃度。用于在IonWorksHT上調(diào)整電壓偏移(voltageoffset)的CHO-Kvl.5細(xì)胞以相同的方法來(lái)培養(yǎng)和制備，以供使用。電生理學(xué)此裝置的原理和4喿作記載在(Schroeder,Neagle，Trezise，&Worley,2003)中。簡(jiǎn)要地，所述技術(shù)以384孔板(PatchPlateTM)為基礎(chǔ)，其中利用抽吸來(lái)將細(xì)胞定位在使兩個(gè)獨(dú)立流體腔室分開(kāi)的小洞上，并且使細(xì)胞保持在其上，由此在每個(gè)孔中試圖進(jìn)行記錄。一旦進(jìn)行了封閉，就將PatchPlateTM底側(cè)上的溶液變成一種包含兩性霉素B的溶液。此溶液可穿透在每個(gè)孔中覆蓋洞的細(xì)胞膜片(patchofcellmembrane),由此使穿孔全細(xì)胞膜片鉗記錄實(shí)際上得以進(jìn)行。使用P-TestIonWorksHT(EssenInstrument)。此裝置不能對(duì)溶液進(jìn)行溫?zé)幔虼巳缫韵履菢釉谑覝?約21。C)進(jìn)行操作。在"緩沖液，，位置的容器裝有4ml的PBS，而在"細(xì)胞，，位置的容器裝有以上所描述的CHO-hERG細(xì)胞懸浮液。將包含待測(cè)試化合物(為其最終測(cè)試濃度的3倍)的96孔板(V形底，GreinerBio-one)置于"板l，，位置，而將PatchPlateTM鉗夾到PatchPlateTM位置。將每塊化合物板設(shè)計(jì)出12列，從而能構(gòu)建IO條由8個(gè)點(diǎn)連成的濃度-作用曲線；板上剩余的兩列用媒介物(DMSO的最終濃度為0.33%)和最大阻斷濃度之上的西沙必利(最終濃度為10pM)占據(jù)，媒介物用于定義測(cè)定基線，最大阻斷濃度之上的西沙必利用于定義100%抑制水平。然后，IonWorksHT的射流頭(F頭)將3.5pl的PBS加至PatchPlateTM的每個(gè)孔，并且其底側(cè)用"內(nèi)部，，溶液灌注，所述"內(nèi)部，，溶液具有以下組分(單位為mM):葡萄糖酸鉀(K-Gluconate)100、KC140、MgCl23.2、EGTA3和HEPES5(所有都為Sigma-Aldrich;利用10MKOH來(lái)將pH調(diào)整為7.25-7.30)。在啟動(dòng)和脫泡后，電子頭(E頭)圍繞PatchPlateTM移動(dòng)，進(jìn)行鉆洞測(cè)試法(即施加電壓脈沖以確定在每個(gè)孔中的洞是否開(kāi)放)。然后，F(xiàn)頭將3.5^1的上述細(xì)胞懸浮液發(fā)送到PatchPlateTM的每個(gè)孔中，并且細(xì)胞有200秒的時(shí)間來(lái)到達(dá)在每個(gè)孔中的洞，并且將洞封閉。此后，E頭圍繞PatchPlateTM移動(dòng)，以確定在每個(gè)孔中所得到的封閉電阻。接下來(lái)，將PatchPlateTM的底側(cè)溶液變成"進(jìn)入"溶液，所述"進(jìn)入，，溶液具有以下組分(單位為mM):KC1140、EGTA1、MgCl21和HEPES20(利用10MKOH來(lái)將pH調(diào)整為7.25-7.30)連同100ng/ml的兩性霉素B(Sigma-AWrich)。歷時(shí)9分鐘用于膜片打孔后，E頭每次圍繞PatchPlate的48個(gè)孔移動(dòng)，以得到添加化合物前的hERG電流測(cè)量值。然后，F(xiàn)頭將源于化合物板的每個(gè)孔的3.5jxl溶液加至PatchPlateTM的4個(gè)孔(DMSO在每個(gè)孔中的最終濃度為0.33%)。這通過(guò)以下方法來(lái)實(shí)現(xiàn)從化合物板的最稀孔移動(dòng)到化合物板的最濃孔，以使任何化合物遺留的影響最小化。孵育約3.5分鐘后，E頭圍繞PatchPlateTM的全部384個(gè)孔移動(dòng)，以得到添加化合物后的hERG電流測(cè)量值。以這種方式可得到非累積濃度-作用曲線，其中假如在足夠百分比的孔中達(dá)到驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)(參見(jiàn)以下)，那么每種濃度的測(cè)試化合物的作用都有賴(lài)于對(duì)1至4個(gè)細(xì)胞的記錄。添加化合物前和添加化合物后的hERG電流通過(guò)單一電壓脈沖來(lái)引起，所述單一電壓脈沖的組成為在-70mV保持20秒，以160毫秒的步幅變?yōu)?60mV(從而對(duì)泄漏進(jìn)行評(píng)價(jià))，以100毫秒的步幅變回為-70mV，以1秒的步幅變?yōu)?40mV,以2秒的步幅變?yōu)?30mV,最后以500毫秒的步幅變?yōu)?70mV。在添加化合物前和添加化合物后的電壓脈沖之間不對(duì)膜電勢(shì)進(jìn)行任何鉗夾。從電流值扣除泄漏值，這有賴(lài)于對(duì)在電壓脈沖方案開(kāi)始時(shí)在+10mV步驟所引起的電流進(jìn)行評(píng)價(jià)。以?xún)煞N方式中的一種對(duì)IonWorksHT中的任何電壓偏移進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)確定化合物效力時(shí)，將去極化電壓偏斜(depolarisingvoltageramp)施加于CHO-Kvl.5細(xì)胞，并且注意到一個(gè)電壓，電流軌跡(currenttrace)在此電壓出現(xiàn)拐點(diǎn)(即在此點(diǎn)觀察到通道由于偏斜方案而活化)。先前已經(jīng)利用相同的電壓指令在常規(guī)的電生理學(xué)中確定了出現(xiàn)上述現(xiàn)象的電壓，并且發(fā)現(xiàn)其為-15mV(數(shù)據(jù)未顯示)，因而可將偏移電勢(shì)(offsetpotential)錄入到IonWorksTMHT軟件中，將此值用作參考點(diǎn)。當(dāng)確定hERG的基礎(chǔ)電生理性質(zhì)時(shí)，任何偏移都通過(guò)以下方法來(lái)調(diào)整在IonWorksTMHT中確定hERG尾電流反轉(zhuǎn)電勢(shì)(reversalpotential)，將其與在常規(guī)電生理學(xué)中所確定的值(-82mV)比較，然后在IonWorksHT軟件中進(jìn)行必要的偏移調(diào)整。電流信號(hào)以2.5kHz的頻率來(lái)采集。通過(guò)采用在-70mV初始保持時(shí)段的電流的40毫秒平均值(基線電流)，并且從尾電流響應(yīng)的峰值扣除所述平均值，借助IonWorksHT軟件從扣除泄漏值的軌跡自動(dòng)測(cè)量掃描前和掃描后的hERG電流大小。在每個(gè)孔中所引起的電流的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)為掃描前的封閉電阻〉60MQ,掃描前的hERG尾電流幅度〉150pA，掃描后的封閉電阻〉60MQ。對(duì)hERG電流的抑制程度通過(guò)以下方法來(lái)評(píng)價(jià)就每個(gè)孔而言，掃描后的hERG電流值除以各自?huà)呙枨暗膆ERG電流值。本發(fā)明的化合物可按有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的多種方法來(lái)制備。本發(fā)明的化合物可利用以下方法來(lái)合成以下所描述的方法，連同合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域所已知的合成方法，或如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣對(duì)這些方法所進(jìn)行的變化。這些方法包括但不限于以下所描述的那些方法。在此將本申請(qǐng)所引用的全部文獻(xiàn)完整引入作為參考。本發(fā)明的新穎化合物可利用本申請(qǐng)所描述的反應(yīng)和技術(shù)來(lái)制備。反應(yīng)在適于所用試劑和物質(zhì)的溶劑中進(jìn)行，并且適于所進(jìn)行的轉(zhuǎn)化。另外，在下述合成方法的描述中，應(yīng)該理解的是，選擇全部所建議的反應(yīng)條件(包括溶劑的選擇、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和操作工藝)作為所述反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，這可容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)該理解的是，存在于分子各部分的官能團(tuán)必須與所建議的試劑員是顯而易見(jiàn)的，因此必須使用代替的方法。用于本申請(qǐng)所含實(shí)施例的起始原料是商購(gòu)的，或通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的方法從已知的物質(zhì)來(lái)容易地制備。例如，以下反應(yīng)是對(duì)本申請(qǐng)所涉及的一些起始原料和實(shí)施例的制備的說(shuō)明，而非對(duì)其的限制。本發(fā)明的化合物已經(jīng)顯示出體外抑制卩分泌酶(包括BACE)活性。已經(jīng)顯示的是，(3分泌酶的抑制劑可用于阻斷Ap肽的形成或積聚，因此在治療阿爾茨海默病和與AP肽水平提高和/或AP肽沉積相關(guān)的其它神經(jīng)變性疾病中具有有益的作用。因此，相信本發(fā)明的化合物可用于治療阿爾茨海默病和與癡呆相關(guān)的疾病。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物及其鹽具有對(duì)抗年齡相關(guān)疾病(例如阿爾茨海默病及其它A卩相關(guān)病理，例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病)的活性。預(yù)期本發(fā)明的化合物最有可能作為單一的藥物來(lái)使用，但也可與很多種認(rèn)知缺陷增強(qiáng)藥物聯(lián)用。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物可按有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的多種方法來(lái)制備。本發(fā)明的化合物可利用以下方法來(lái)合成以下所描述的方法，連同合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域所已知的合成方法，或如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣對(duì)這些方法所進(jìn)行的變化。這些方法包括但不限于以下所描述的那些方法。在此將本申請(qǐng)所引用的全部文獻(xiàn)完整引入作為參考。本發(fā)明的新穎化合物可利用本申請(qǐng)所描述的反應(yīng)和技術(shù)來(lái)制備。反應(yīng)在適于所用試劑和物質(zhì)的溶劑中進(jìn)行，并且適于所進(jìn)行的轉(zhuǎn)化。另外，在下述合成方法的描述中，應(yīng)該理解的是，選擇全部所建議的反應(yīng)條件(包括溶劑的選擇、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和操作工藝)作為所述反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，這可容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)該理解的是，存在于分子各部分的官能團(tuán)必須與所建議的試劑員是顯而易見(jiàn)的，因此必須使用代替的方法。用于本申請(qǐng)所含實(shí)施例的起始原料是商購(gòu)的，或通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的方法從已知的物質(zhì)來(lái)容易地制備。例如，以下反應(yīng)是對(duì)本申請(qǐng)所涉及的一些起始原料和實(shí)施例的制備的說(shuō)明，而非對(duì)其的限制。用于制備本發(fā)明化合物的一般方法如下本發(fā)明現(xiàn)通過(guò)以下非限制性實(shí)施例來(lái)說(shuō)明，在這些非限制性實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明縮寫(xiě)AIBN:2,2，-偶氮二(2-甲基丙腈)；APCI:大氣壓化學(xué)電離；DCM:二氯曱烷；DME:1，2-二曱氧基乙烷；HPLC:高壓液相色譜；NMR:核磁共振TFA:三氟乙酸；THF:四氫呋喃。一般實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在指明化合物經(jīng)反相HPLC純化的情況下，利用制備性色語(yǔ)系統(tǒng)，其使用C18色語(yǔ)柱，合適的溶劑梯度包括水和乙腈，各自含有0.1。/。TFA。就質(zhì)語(yǔ)數(shù)據(jù)而言，所報(bào)道的結(jié)果為母體離子(M+1)(單位為m/z),除非另有說(shuō)明。在同位素分裂(isotopicsplitting)(例如在化合物包含溴的情況下)導(dǎo)致多重峰的情況下，只指出了峰簇(cluster)中的主要峰。所報(bào)道的NMR數(shù)據(jù)為關(guān)鍵的共振信號(hào)，其在所指明的氘代溶劑中記錄，并且相對(duì)于四曱基硅烷以百萬(wàn)分?jǐn)?shù)來(lái)報(bào)道化學(xué)位移。將2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方案1，F(xiàn))(80mg,0.22mrno1)、DME(1.06mL)、水(0.45mL)、乙醇(0.30mL)、3誦曱氧基苯基硼酸(42.5mg,0.280mmo1)、碳酸銫(140mg,0.43mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(7.6mg,O.Ollmmol)的混合物置于密封的壓力反應(yīng)器中，然后用微波在150。C力。熱15min。對(duì)冷卻的反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，通過(guò)制備性反相色語(yǔ)來(lái)純化，然后凍干，得到產(chǎn)物(46mg,0.089mmol,42%)，為T(mén)FA鹽。&NMR(300MHz，DMSO)7.67-7.53(m，3H),7.52-7.33(m,8H)，7.23-7.13(m，3H)，6.96-6.93(d，1H)，3.82(s，3H)，3.05(s，3H),2.66-2.54(m，4H);m/z(APCI+)M+l(400.5)。所需要的2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑_4-酮如以下那樣來(lái)制備。3-(3-溴苯基)-l-苯基-丙-l-酮(方案l，B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將3-(3-溴苯基)-7V-甲氧基-iV-曱基丙酰胺(4.0g，14.7mmol)(方案1,A)的THF(144.0mL)溶液冷卻至-78。C，接下來(lái)添加3.0M溴化苯基鎂(4.91mL,14.70mmo1)，在0°C攪拌2h。如果仍然存在未反應(yīng)的起始原料，那么添加額外當(dāng)量的上述格氏試劑(Grignardreagent)。反應(yīng)用NH4Cl淬滅，然后將產(chǎn)物萃取到DCM中，干燥(MgS04)，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物(4.30g，定量得率)，為淡橙色液體，其在不純化的情況下在下一個(gè)步驟中使用。w/z(APCI)M+(289)。5-[2-(3-溴苯基)乙基]-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮(方案1，C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將3-(3-溴-苯基)-l-苯基-丙-l-酮(方案1，B)(4.3g，14.9mmo1)、氰化鉀(2.25g，34薩o1)、碳酸銨(26g，270mmo1)、水(40mL)和曱醇(40mL)的混合物置于密封的壓力反應(yīng)器中，然后在120°C加熱5h。對(duì)冷卻的反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，從而除去乙醇(可能釋放致命的氣體即氰化銨和氰化物)。水性混合物用10%碳酸氫鈉稀釋?zhuān)缓髮a(chǎn)物萃取到DCM中。對(duì)有機(jī)相進(jìn)行濃縮，然后干燥(MgS04),得到所期望的產(chǎn)物(4.23g)，為粘性黃色固體。此物質(zhì)通過(guò)快速色語(yǔ)(用10%乙醚的DCM溶液洗脫)來(lái)純化，得到所期望的產(chǎn)物(3.2g，8.9匪o1，60%),為白色粘性粉末。&NMR(300顧z，CDC13)S8.28(s，1H)，7.54(d，/=8.4Hz,2H)，7.44-7.26(m,8H),7.12(t,/=7.8Hz,1H),7.04(d,聲7.6Hz,1H),6.67(s，1H)，2.64-2.37(m,4H);附/z(APCI+)M+l(400.1)。2-氛基_4_(3_溴苯基)_2_笨基丁酸(方案i,d)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將5-[2-(3-渙苯基)乙基]-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮(方案1，C)(2.25g:6.26mmol)的THF(5mL)溶液和氫氧化鈉(9g,225mmol)的水(50mL)溶液合并，然后在密封的內(nèi)襯特氟隆(teflon)的壓力容器中在180。C加熱10h。冷卻的反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)缓笸ㄟ^(guò)添加HC1來(lái)中和至pH為7。靜置2h后，所形成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾來(lái)得到，用水洗滌，然后真空干燥，得到所期望的產(chǎn)物(定量得率)，為白色粉末。iHNMR(300MHz,DMSO)38.15(s，1H)，7.56(d,^^6.8Hz,2H)，7.39-7.16(m，7H)，2.59-2.53(m，2H),2.38-2.22(m,2H);附/z(APCI+)M+1(336.1);tR1.84min。5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案1，E)在內(nèi)襯特氟隆的壓力容器中將2-氨基-4-(3-溴苯基)-2-苯基丁酸(方案1,D)(2.09g,6.24mmo1)、KOH(617mg)和正丁醇(40mL)合并。向此溶液添加異硫氰酸曱酯(853iiL,12.5mmol),然后將密封的反應(yīng)混合物在130。C加熱12h。將混合物冷卻，添加額外的KOH(300mg)和異硫氰酸曱酯(853pL),然后將密封的混合物在180。C加熱5h。再次將混合物冷卻，添加額外的KOH(300mg)和異疏氰酸曱酯(853pL),然后將密封的混合物在180。C加熱10h。對(duì)冷卻的混合物進(jìn)行減壓濃縮，然后所得到的油狀物用水稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)添加HC1來(lái)將pH調(diào)整至7.0。溶液用DCM萃取，然后對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04),得到澄清油狀物。此物質(zhì)包含殘余的正丁醇，并且在不純化的情況下使用。Wz(APCI+)M+l(389.0)。2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(方案l，F(xiàn))<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-S同(方案1,E)(2.40g,6.2mmol)的曱醇(60mL)溶液添加叔丁基氬過(guò)氧化物(70。/。溶液，12mL)和氫氧化銨水溶液(30。/。，24mL)，在40。C加熱2h，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)實(shí)施例2夜。對(duì)溶液進(jìn)行減壓濃縮，用水稀釋?zhuān)缓笸ㄟ^(guò)添加HC1水溶液來(lái)將pH調(diào)整至7.0?；旌衔镉肈CM萃取，對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04),然后濃縮，得到油狀物。此物質(zhì)通過(guò)快速色謙(用2-4%曱醇的DCM溶液洗脫)來(lái)純化。將包含產(chǎn)物的餾分合并，然后濃縮，得到所期望的產(chǎn)物(0.99g，2.7mmo1，45。/())，為白色粘性固體。&NMR(300畫(huà)z,CDC13)57.61(d,>/=8.2Hz，2H)，7.38-7.26(m，5H)，7.12-7.02(m,2H),6.11(s，2H),3.07(s,3H)，2.56-2.50(m，2H),2.38-2.32(m，2H);m/z(APCI+)M+l(374.1)。2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-(2-苯基乙基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>將2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方案1，F(xiàn))(40mg,0.108mmol)的曱醇(8mL)溶液與10。/。釔/碳(30mg)—起在氫氣下(l大氣壓)攪拌14h。過(guò)濾除去催化劑后，物質(zhì)通過(guò)制備性反相色譜來(lái)純化，然后凍干，得到產(chǎn)物(llmg，0.038mmo1,35%)，為T(mén)FA鹽。！HNMR(300MHz,CDC13)S10.79(s,1H),8.16(s，1H)，7.56(d，《/=7.1Hz，2H),7.44-7.34(m，3H),7.28-7.10(m,5H)，3.11(s，3H),2.67-2.59(m,2H),2.55-2.48(m,2H););m/z(APCI+)M+l(294.1)。實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>方案2實(shí)施例42-氨基-5-(3-羥基苯基)-5-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽(方案2，F(xiàn))<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>向2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-羥基-苯基)-3-曱基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(方案2，E)(部分純化的，約0.031mmol)的lmLDME/水/乙醇(6:3:l)溶液添加3-曱氧基苯基硼酸(6mg,0.040mmol)、Cs2CO3(30mg,0.093mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(2mg，0.003mmo1)。將反應(yīng)容器密封，然后內(nèi)容物用微波在150°C加熱10min，同時(shí)攪拌。使所得到的混懸液經(jīng)過(guò)注射器過(guò)濾器，然后通過(guò)反相HPLC來(lái)純化，得到所期望的產(chǎn)物(2.5mg,為T(mén)FA鹽，2步得率為16%)，為白色固體。iHNMR(300MHz,DMSO)S11.38(s，1H)，9.68(s，1H),9.51(bs,2H),7.72(d,/=7.4Hz,1H)，7.63(s,1H)，7.54(t,/=7.9Hz,1H)，7.43-7.36(m,2H)，7.25(t,J=7.9Hz,1H)，7.18-7.14(m,2H)，7.00-6.96(m,1H)，6.81-6.75(m,3H)，3.81(s，3H),3.19(s，3H);m/z(APCI+)388[M+H]+。所需要的2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-羥基-苯基)-3-曱基-3,5-二氫-咪唑-4-酮(方案2,E)如以下那樣來(lái)制備。5-(3-溴苯基)-5-(3-曱氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮(方案2，A)將(3-溴苯基)(3-曱氧基苯基)曱酮(1.0g,3.4腿ol)與KCN(0.34g，5.2mmol)、(NH4)2CO3(0.98g，10.2mmo1)、水(0.4mL)和乙酰胺(4g)在內(nèi)襯特氟隆的密封的壓力容器中合并，然后在150。C加熱過(guò)夜，同時(shí)攪拌。冷卻后，將內(nèi)容物傾倒到冰-水中，然后用濃HCl(水溶液)酸化至pH:4(注意可能釋放致命的氣體即氰化銨和氰化物)。然后，所得到的固體通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集，用水洗滌。然后，對(duì)其進(jìn)行真空干燥，得到所期望的產(chǎn)物(1.2g),為棕色固體。附/z(AP+)361[M+H]+,402([MH+CH3CN]+)。氨基(3-溴苯基)(3-曱氧基苯基)乙酸三氟乙酸鹽(方案2,B)在密封的內(nèi)襯特氟隆的壓力容器中將5-(3-溴苯基)-5-(3-曱氧基苯基)咪唑烷-2，4-二酮(方案2,A)(1.2g，3.3mmol)混懸在20。/。NaOH水溶液(15mL)中，在160。C加熱過(guò)夜，同時(shí)攪拌。將內(nèi)容物冷卻，用水稀釋?zhuān)脻釮C1(水溶液)酸化至pH=2,然后利用反相HPLC來(lái)純化。得到所期望的產(chǎn)物(160mg,為T(mén)FA鹽，10%),為白色固體。！HNMR(300MHz,DMSO)59.22(s)，7.64(d,7=7.9Hz,1H),7.55(t,/=1.8Hz,1H)，7.44-7.36(m，2H),7.31(d,/=8.6Hz，1H),7.05-7.02(m，1H),6.93(t，J-2.0Hz,1H),6.90-6.88(m,1H),3.75(s，3H);附/z(APCI+)336[M+H]+,319([MH-NH3]+)。5-(3-溴苯基)-5-(3-曱氧基苯基)-3-曱基-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案2,C)向攪拌的氨基(3-溴苯基)(3-曱氧基苯基)乙酸(方案2，B)(160mg,為T(mén)FA鹽，0.35mmol)的l-丁醇(2mL)混懸液添加KOH(45mg，0.81mmo1)。將混合物攪拌10min,然后添加異辟u(mài)氰酸曱酯(50mg,0.74mmo1)。將溶液在100。C加熱過(guò)夜，濃縮至約lmL,用lmL的水和lmL的乙醇稀釋?zhuān)脻釮C1(水溶液)酸化至pH-4，然后利用反相HPLC來(lái)純化。得到所期望的產(chǎn)物，為白色固體(50mg，37%)。&NMR(300MHz,DMSO)S11.62(s，1H)，7.62-7.59(m,1H),7.51-7.50(m,1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.00-6.96(m，1H),6.94-6.90(m，1H):6.85(t，聲2.1Hz，1H),3.73(s,3H),3.17(s,3H);m/z(APCI+)391[M+H]+。2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-3-曱基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽(方案2，D)將5-(3-溴苯基)-5-(3-曱氧基苯基)-3-曱基-2-疏代咪唑烷-4-S同(方案2,C)(50mg，0.13mmol)溶解在MeOH(1.5mL)中，向其添加NH4OH水溶液(30%,0.5mL)，然后添加叔丁基氬過(guò)氧化物水溶液(70%,0.27mL，1.9mmo1)。將反應(yīng)混合物在35。C攪拌過(guò)夜，冷卻，濃縮至約lmL，然后通過(guò)反相HPLC來(lái)純化。得到所期望的產(chǎn)物(30mg，為T(mén)FA鹽，48%),為白色固體。NMR(300MHz，CDC13)S13.19(bs)，11.34(bs)，7.88(bs)，7.60(t,/=1.6Hz,1H),7.49(d,/=7.8Hz，1H)，7.37-7.23(m,3H)，7.04(d，J=7.9Hz，1H),6.97(t，《/=2.0Hz，1H)，6.92-6.88(m,1H),3.79(s，3H),3.28(s，3H);w/z(APCI+)374[M+H]+。2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-3,5-二氬-4H-咪唑-4-酮(方案2,E)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(3-曱氧基苯基)-3-曱基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方案2，D)(15mg的TFA鹽，0.031mmol)溶解在CDC13中，然后向其添加三溴化硼(0.0035mL,0.037mmo1)，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。添加額外0.002mL的三溴化硼，然后再次攪拌過(guò)夜。然后，添加兩滴1NNaOH，接下來(lái)添加數(shù)滴50。/。NaOH(水溶液)，直至pH達(dá)到約6。對(duì)混合物進(jìn)行濃縮，然后在不純化的情況下使用。m/z(APCI+)[M+H]+。c方案3實(shí)施例62-氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3，5-二氫4H-咪唑4-酮三氟乙酸鹽(方案3，C)向2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3，5-二氫-4//-咪唑_4-酮(方案3，B)(80.0mg,0.193mmol)的1.6mLDME/水/乙醇(7:3:2)溶液添加3-曱氧基苯基硼酸(38.2mg，0.251mmol)、Cs2CO3(190mg，0.58mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(7.0mg,O.Olmmol)。將反應(yīng)容器密封，然后內(nèi)容物用微波在150。C加熱15min,同時(shí)攪拌。使所得到的混懸液經(jīng)過(guò)注射器過(guò)濾器，通過(guò)制備性反相色語(yǔ)來(lái)純化，然后凍干，得到產(chǎn)物(56.0mg,為T(mén)FA鹽，0.127mmol,66%),為白色固體。&NMR(300MHz,DMSO)S9.63(d,/=93.9Hz，2H),7.74(d,J-7.6Hz,1H),7.62(d，/=8.7Hz,1H)，7.55(t，>/=7.8Hz,1H),7.51-7.36(m，6H)，7.31(d，盧7.1Hz，1H)，7.17(d，/=7.8Hz,1H)，7.14(s，1H),6.98(d，聲10.2Hz，1H)，4.12(t,J=5.8Hz,1H),3.81-3.61(m，7H)，1.96-1.76(m,3H)，1.62-1.49(m，1H);m/z(APCI+)M+l(442)。所需要的2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-@同(方案3,B)如以下那樣來(lái)制備。5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案3，A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向氨基(3-溴苯基)苯基乙酸(1.44g,4.70mmol)的正丁醇(30mL)溶液添加KOH(0.264g,4.70腿o1)和異硫氰酸四氬呋喃-2-基曱酯(0.722mL,5.65mmo1)，然后在100。C加熱2h。將混合物冷卻，添加額外的KOH(0.264g)和異硫氰酸四氫呋喃-2-基曱酯(0.722mL),然后在100°C加熱2h。對(duì)溶液進(jìn)行減壓濃縮，通過(guò)制備性反相色語(yǔ)來(lái)純化，然后凍干，得到2種化合物的混合物(0.423g,0.981mmo1)，其包含目標(biāo)產(chǎn)物(31%得率)。m/z(APCI+)M(431)。2國(guó)氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4_酮三氟乙酸鹽(方案3，B)向5-(3-溴-苯基)-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-2-硫代-咪唑烷-4-酮(0.423g，0.981mmol)(方案3，A)的曱醇(14mL)溶液添加叔丁基氳過(guò)氧化物(70°/。溶液，2.70mL)和氫氧化銨水溶液(30。/。，6.10mL)，然后在36°C的油浴中實(shí)施例7加熱3.5h。對(duì)溶液進(jìn)行減壓濃縮，通過(guò)制備性反相色譜來(lái)純化，然后凍干，得到產(chǎn)物(0.204g，0.491mmo1，50%)。NMR(300MHz，DMSO)59.59(s,2H):7.66(d,聲8.0Hz，1H),7.54(d,J:6.6Hz,1H),7.50-7.42(m，4H),7.34-7.30(m,3H)，4.09(t,聲6.3Hz,1H),3.79-3.49(m,4H),1.96-1.78(m，3H),1.57-1.47(m,1H);m/z(APCI+)M(414)。2-氨基-5，5-二苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽將2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方案3，B)(100mg，0.242mmol)的EtOH(16mL)溶液與20%二氫氧化把(30mg)—起在氫氣下(1大氣壓)攪拌16h。過(guò)濾除去催化劑后，物質(zhì)通過(guò)制備性反相色語(yǔ)來(lái)純化，得到產(chǎn)物(62mg，0.186mmo1,77%),為T(mén)FA鹽。&NMR(300MHz,DMSO)S9.58(d,/=69.5Hz,2H),7.49-7.43(m,6H),7.35-7.31(m,4H)，4.09(t，/=6.2Hz，1H),3.80-3.60(m，4H)，1.99-1.79(m,3H),1.59-1.50(m，1H);m/z(APCI+)M+l(336.1)。實(shí)施例8方案4實(shí)施例92-氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-(3-曱基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽(方案4，F(xiàn))將2-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-曱基-5-間曱苯基-3,5-二氫-咪唑-4-酮(方案4,E)(80mg，0.223匪o1)、DME(1.08mL)、水(0.462mL)、乙醇(0.31mL)、3-曱氧基苯基硼酸(44mg,0.290mmo1)、碳酸銫(218mg,0.67mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(8mg,0.012mmol)的混合物置于密封的壓力反應(yīng)器中，然后用微波在150。C加熱15min。對(duì)冷卻的反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，通過(guò)制備性反相色鐠來(lái)純化，然后凍干，得到產(chǎn)物(36mg,0.105mmo1,47%),為T(mén)FA鹽。NMR(300麗z，DMSO)S9.62(s,2H),7.72(d,片8Hz，1H)，7.62(s，1H),7.59-7.51(m，2H),7.42-7.11(m，7H)，6.97(t，《/=7.7Hz，1H)，3.81(s,3H),3.20(s，3H),2.31(s,3H);w/z(APCI+)M+l(386)。所需要的2-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-曱基-5-間曱苯基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(方案4,E)如以下那樣來(lái)制備。(3-溴苯基)(3-曱基苯基)曱S同(方案4,A)將3-溴-iV-曱氧基-iV-曱基苯曱酰胺(4.0g,16.39mmol)和THF(160.0mL)的溶液冷卻至-78。C，接下來(lái)添加1.0M溴化間曱苯基鎂(16mL，16.4mmo1)，在0。C攪拌2h。如果仍然存在未反應(yīng)的起始原料，那么添加額外當(dāng)量的上述格氏試劑。反應(yīng)用NH4Cl淬滅，然后將產(chǎn)物萃取到DCM中，干燥(Na2S04)，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物(5.15g,4.51g)，為淡橙色液體，其在不純化的情況下使用。！HNMR(300MHz,DMSO)57.88(d,7=9.9Hz,2H)，7.84(s,1H),7.69(d7=7.7Hz，1H),7.56-7.43(m，4H)，2.39(s,3H);附/z(APCI)M(275)。5-(3-溴苯基)-5-(3-曱基苯基)咪唑烷-2,4-二酮(方案4，B)將(3-溴苯基)(3-曱基苯基)曱酮(方案4，A)(1.20g,4.36mmo1)、氰化鐘(0.369g,5.67腿o1)、碳酸銨(3.77g,39.25mmo1)、水(15mL)和乙醇(15mL)的混合物加至壓力反應(yīng)管，然后在116。C加熱lh。冷卻后，如果仍然存在起始原料，那么添加額外的KCN和(NH4)2C03,然后再加熱lh。對(duì)冷卻的反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，從而除去乙醇，水溶液用10%碳酸氫鈉稀釋?zhuān)缓髮a(chǎn)物萃取到DCM中。(注意可能釋放致命的氣體即氰化銨和氰化物)。對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥(Na2S04),然后濃縮，得到產(chǎn)物(5.04g,14.6mmo1，89%)。JHNMR(300MHz，DMSO)S11.03(s,1H)，9.29(s,1H),7.57(d,J=6.7Hz，1H)，7.52(s，1H),7.52(s,1H)，7.39(d,/=7.0Hz，1H),7.28(d,^7.7Hz，1H)，7.15(t，7=10.7Hz，lH)，7.12(t，風(fēng)7Hz，1H),7.10(d,7=7.8Hz，1H)，2.30(s，3H);m/z(APCI)M(345)。氨基(3-溴苯基)(3-曱基苯基)乙酸(方案4，C)將5-(3-溴苯基)-5-(3-曱基苯基)咪唑烷-2,4-二酮(方案4，B)(1.13g，3.26mmo1)、水(30mL)和Ba(OH)2(1.543g,8.15mmol)的混合物加至壓力反應(yīng)管，然后加熱36h。冷卻后，利用6NH2S04來(lái)將反應(yīng)混合物調(diào)整至pH為1-2,得到少量的白色固體，將其過(guò)濾掉。對(duì)濾液進(jìn)行中和(pH為6-7)，然后減壓濃縮，得到固體，將其與Et20—起研磨，得到所期望的產(chǎn)物，為白色固體。此物質(zhì)在不進(jìn)一步純化的情況下使用。iHNMR(300MHz，DMSO)S8.27(s，1H),7.62(s，1H)，7.47(d,/=7.4Hz，1H)，7.35-7.07(m,8H),2.27(s,3H);m/z(APCI)M(320)。5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-(3-曱基苯基)-2-硫代咪唑烷-4-S同(方案4,D)向壓力反應(yīng)管添加氨基(3-溴苯基)(3-曱基苯基)乙酸(方案4，C)(1.0g，3.123mrno1)、正丁醇(18mL)、KOH(0.175g,3.123mmol)和異硫氰酸曱酯(0.257mL,3.748mmo1)，然后在100。C加熱。反應(yīng)混合物每4小時(shí)監(jiān)測(cè)1次，如果存在起始原料，那么添加額外當(dāng)量的KOH和異硫氰酸曱酯。以上反應(yīng)混合物需要額外2當(dāng)量的KOH、2.4當(dāng)量的異硫氰酸曱酯和總共20h的加熱。冷卻后，利用1NHCl來(lái)將混合物調(diào)整至pH為6-7，減壓濃縮，然后通過(guò)制備性反相色語(yǔ)來(lái)純化，得到產(chǎn)物(0.762g，2.03mmol,65%)。！HNMR(300MHz,DMSO)S11.60(s，1H)，7.61(d,/=10.9Hz,1H)，7.51(s，1H)，7.41-7.38(m,2H):7.31(d,>/=7.7Hz,1H)，7.21(d,/=8.0Hz，1H)，7.10(t,/=7.2Hz，1H),7.09(d，7=7.8Hz,1H),3.18(s,3H)，2.30(s,3H);w/z(APCI)M(375);tR2.85min。實(shí)施例102國(guó)氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(3-曱基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽(方案4，E)向5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-(3-曱基苯基)-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案4,D)(0.762g，2.03mmol)的曱醇(30mL)溶液添加^又丁基氫過(guò)氧化物(70。/。溶液,4.44mL)和氬氧化銨水溶液(30。/。，10mL),然后在36。C加熱6h。冷卻后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，然后通過(guò)制備性反相色鐠來(lái)純化，得到產(chǎn)物(0.716g,1.99mmo1,98%)，為白色固體。&NMR(300MHz,DMSO)S9.68(s，2H)，7.64(d,/=7.8Hz，1H),7.56(s，1H)，7.42(t,/=7.8Hz,1H)，7.10(d,/=7.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.25(d,聲7.5Hz，1H)，7.34(t，/=6.5Hz,1H),7.35(d,7=5.4Hz,1H)，3.18(s,3H),2.31(s,3H);m/z(APCI)M(358)。實(shí)施例112-絲-5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-(4-曱基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>按照就5-(3-溴苯基)-5-(3-曱基苯基)咪唑烷-2，4-二酮(方案4，B)所描述的方法來(lái)制備標(biāo)題物質(zhì)，不同的是，使用(3-溴苯基)(4-曱基苯基)曱酮來(lái)代替(3-溴苯基)(3-曱基苯基)曱酮。！HNMR(300MHz，DMSO)S7.60(d,/=8.9Hz，1H)，7.50(s,1H),7.39(d，片5Hz,2H)，7.25-7.15(m,4H)，3.40(s,2H)，3.17(s,3H),2.30(s,3H);附々(APCI)M(374.9)。實(shí)施例122-氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-(4-曱基苯基)-3，5-二氫-4H畫(huà)咪唑-4-酮三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>按照就2-氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-(3-曱基苯基)-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方案4,)所描述的方法來(lái)制備標(biāo)題物質(zhì)，不同的是，使用2-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-曱基-5-對(duì)曱苯基-3，5-二氫-咪唑-4-酮來(lái)代替2-氨基_5-(3-溴-苯基)-3-曱基-5-間甲苯基-3，5-二氫-咪唑-4-酮。NMR(300MHz，DMSO)S9.60(s，2H),7.72(d,/=7.8Hz，1H),7.61-7.51(m,4H),7.42-7.35(m,2H),7.25(s，2H)，7.18-7.13(m,2H)，6.97(d,J=8.1Hz，1H),3.81(s，3H),3.20(s3H),2.31(s，3H);m/z(APCI+)M+l(386)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>方案5實(shí)施例132-氨基-5-[3-(羥基曱基)苯基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3，5-二氫4H-咪唑4-酮三氟乙酸鹽(方案5，C)將2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-(羥基曱基)苯基]-3-曱基-3，5-二氫-4iZ-咪唑_4-酮(方案5，B)(69.3mg，0.185讓o1)、DME(1.02mL)、水(0.45mL)、乙醇(0.144mL)、3-曱氧基苯基硼酸(36.7mg，0.242mmo1)、碳酸銫(182mg，0.558mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(7.0mg，O.Olmmol)的混合物置于密封的壓力反應(yīng)器中，然后用孩炎波在150。C力口熱15min。對(duì)冷卻的反應(yīng)混合物進(jìn)4亍過(guò)濾，通過(guò)制備性反相色鐠來(lái)純化，然后凍干，得到產(chǎn)物(32.0mg，0.08mmo1，43%)，為T(mén)FA鹽。NMR(300MHz，DMSO)59.62(d，J二59.2Hz，2H),7.73(d,^7.6Hz，1H),7.62(s,1H)，7.54(t,/=7.8Hz,1H)，7.44-7.37(m，5H),7.23(d,/=7.1Hz,1H)，7.17(t，片lHz,1H),7.14(s，1H)，6.98(d，《/=8.3Hz,1H),5.21(s,1H),4.50(s,2H)，3.81(s,3H),3.20(s，3H);附/z(APCI+)M+l(402);tR2.09min。所需要的2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-(羥基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方案5，B)如以下那樣來(lái)制備。2-氨基-5-[3-(溴曱基)苯基]-5-(3-溴苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(方案5,A)向壓力反應(yīng)管添加2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-(3-曱基苯基)-3，5-二氬-4//-咪唑-4-酮(方案4,E)(0.44g,1.23mmo1)、CCl4(20mL)、N-溴琥珀酰亞胺(0.219g,1.23mmol)和AIBN(0.009g,0.055mmo1),然后回流過(guò)夜(總共22.5h)。冷卻后，對(duì)混合物進(jìn)行減壓濃縮，得到粗物質(zhì)，其在不純化的情況下使用。m/z(APCI)M(437)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[3-(羥基曱基)苯基]-3-曱基-3，5-二氫-41-咪唑-4-酮(方案5,B)將2-氨基-5-[3-(溴曱基)苯基]-5-(3-溴苯基)-3-曱基-3,5-二氫-4&咪唑-4-酮(方案5，A)與THF(4.0mL)和1NNaOH(7.0mL)—起加至反應(yīng)管，在室溫?cái)嚢琛Ｒ?h間隔添加額外量的1NNaOH(需要總共21.0mL的1NNaOH)，直至消耗掉起始原料。減壓除去THF,然后利用6NHC1來(lái)將所得水溶液的pH調(diào)整至pH為7.0?；旌衔镉肈CM萃取，減壓濃縮，然后通過(guò)制備性反相色語(yǔ)來(lái)純化，得到產(chǎn)物(71mg，2步的得率為16%)。！HNMR(300MHz,DMSO)S9.59(s,2H),7.65(d，《/=8.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.37(d，/=1.1Hz，1H)，7.34(d，>/=1.3Hz,1H),7.32(s，1H)，7.19(d,片3Hz,1H),4.50(s，2H),3.50(s,1H),3.18(s，3H);m/z(APCI)M(374)。實(shí)施例142-氨基-5-[4-(羥基曱基)苯基]-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽按照就2-氨基-5-[3-(羥基曱基)苯基]-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方案5,C)所描述的方法來(lái)制備標(biāo)題物質(zhì)，不同的是，使用2-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-曱基-5-對(duì)曱苯基-3，5-二氫-咪唑-4-酮來(lái)代替2-氨基-5-(3-溴-苯基)-3-曱基-5-間曱苯基-3,5-二氫-咪唑-4-S同(方案4，E)。接下來(lái)通過(guò)制備性反相HPLC來(lái)純化，得到產(chǎn)物(18.0mg，0.045mmo1,50%)，為T(mén)FA鹽。iHNMR(300MHz,DMSO)S9.56(s，2H)，7.72(d,盧8.1Hz,1H),7.62(s，1H)，7.54(t，7=7.8Hz，1H),7.42-7.35(m，3H),7.33(s，1H),7.31(d,>/=8.4Hz:1H)，7.16(d，聲7.7Hz,1H)，7.14(t,月.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.97(d,J=8.1Hz，1H)，5.21(s，1H),4.50(s,2H)，3.81(s,3H),3.20(s,3H);附/z(APCI+)M+l(402)。實(shí)施例152-tJ^3，5-二曱基-5-苯基-3，5-二氬-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽向3,5-二曱基-5-苯基-2-疏代咪唑烷-4-酮(500mg，2.3mmo1)在MeOH(21mL)中的混合物添加氫氧化銨(7mL，30%的H20溶液)，然后添加^又丁基氫過(guò)氧化物(3.3mL，70%的H20溶液，34mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌3天，濃縮，然后通過(guò)反相HPLC來(lái)純化，得到所期望的產(chǎn)物(370mg，為T(mén)FA鹽)，為白色固體。&畫(huà)R(300MHz，DMSO)510.71(s，1H)，9.50(bs,2H)，7.50-7.39(m,5H),3.10(s,3H)，1.80(s，3H);m/z(APCI+)204[M+H]+。所需要的3，5-二曱基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-S同如以下那樣來(lái)制備。2-氨基-2-苯基丙酸將5-曱基-5-苯基乙內(nèi)酰脲(2.0g,10.5mmol)混懸在H20(5mL)t,然后向其添加2.5當(dāng)量的Ba(OH)2，將反應(yīng)混合物在100°C加熱過(guò)夜。將其冷卻，用H20稀釋?zhuān)缓蠓浅＞徛靥砑訚釮C1(警告放出氣體并且起沫)。然后，將所得到的溶液堿化至pH=2，靜置過(guò)夜，然后堿化至中性pH。然后，過(guò)濾除去固體，而所期望的產(chǎn)物為水溶液形式。m/z(APCI+)166[M+H]+。3,5-二曱基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮向2-氨基-2-苯基丙酸的50mLH2O溶液(在不分離的情況下從先前步驟直接使用，包含鋇鹽和其它鹽)添加KOH(590mg),然后添加異石克氰酸曱酯(770mg),將溶液在100。C加熱3小時(shí)。然后，將其冷卻，將所得到的固體過(guò)濾出來(lái)，然后用H20洗滌兩次。對(duì)物質(zhì)進(jìn)行高真空干燥，得到白色固體(370mg)。'HNMR(300MHz，DMSO)510.97(s，1H)，7.42-7.32(m，5H)，3.10(s3H)，1.70(s，3H);m/z(APCI+)221[M+H]+。實(shí)施例162-氨基-5-異丙基-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽(方案6，D)向5-異丙基-3-曱基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案6，C)(0.13g，0.52mmol)的MeOH(5mL)溶液添加30。/。氬氧化銨(1.50mL)和叔丁基氬過(guò)氧化物(0.75mL,7.73mmo1)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌18h。減壓除去MeOH，得到黃色漿液。向其添加乙腈:水:TFA(75:25:0.1，3mL),然后除去所得到的沉淀物。濾液利用反相HPLC來(lái)純化。對(duì)合并的純化餾分進(jìn)行凍干，得到標(biāo)題化合物(0.09g,53%)，為白色粉末。&NMR(300MHz，DMSO-d6):S0.73(d，3H,J=6.6Hz);0.85(d，3H,J二6.6Hz);2.61(qq，1H，7=6.6Hz);3.12(s，3H);7.43(寬多重峰，5H);9.62(s，2H);w/z(APCI)232M+l。方案6所需要的5-異丙基-3-甲基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮(方案6,C)如以下那樣來(lái)制備。5-異丙基-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮(方案6,A)向純凈的2-曱基-l-苯基丙-l-酮(1.02mL,6.75mmol)添加KCN(0.66g，10.13mmo1)、碳酸銨(1.90g,20.25mmo1)、乙酰胺(10g,169.3mmol)和水(lmL，55.5mmo1)。將內(nèi)容物在內(nèi)襯特氟隆的密封的不銹鋼壓力罐中在150。C加熱18小時(shí)。將溫?zé)岬姆磻?yīng)內(nèi)容物傾倒到冰上，攪拌15min?；鞈乙河盟?20mL)稀釋?zhuān)缓罄脻釮Cl來(lái)酸化至pH為2.0(注意可能釋放致命的氰化物氣體)。對(duì)所得到的沉淀物進(jìn)行過(guò)濾，然后在加熱的(50。C)干燥槍中干燥2h,得到標(biāo)題化合物(1.46g，98。/。)，為灰白色粉末。NMR(300MHz,DMSO-d6):50.62(d，3H，J=6.3Hz);0.90(d,3H，/=6.3Hz);2.47(多重峰，1H);7.37(多重峰，3H);7.54(多重峰，2H);8.68(s，1H);10.70(s，1H);柳/z(APCI)219M+l。2-氨基-3-曱基-2-苯基-丁酸(方案6,B)向5-異丙基-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮(方案6,A)(0.50g，2.29mmol)的二噁烷(4mL)溶液添加20%NaOH(20mL)。將內(nèi)容物在密封的內(nèi)襯特氟隆的不銹鋼壓力罐中在175。C加熱18h。減壓除去二噁烷。混懸液用水(20mL)稀釋?zhuān)缓罄脻釮Cl來(lái)酸化至pH為2.0。除去剩余的沉淀物，然后利用1NNaOH來(lái)將濾液調(diào)整至pH為7.0。對(duì)所得到的沉淀物進(jìn)行過(guò)濾，然后在加熱的(50。C)干燥槍中真空干燥18h，得到標(biāo)題化合物(0.20g,50%),為灰白色粉末。'HNMR(300MHz,DMSO-d6):80.85(brs，3H);1.05(brs,3H);2.82(brs，1H);7.54(寬多重峰，5H);8.84(brs，2H);w/z(APCI)194M+l。5-異丙基-3-甲基-5-苯基-2-疏代咪唑烷-4-酮(方案6，C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>向2-氨基-3-曱基-2-苯基-丁酸(方案6，B)(0.20g,1.03mmol)的叔丁醇(20mL)溶液添加粉末狀KOH(0.16g，2.06mmo1)和異石克氰酸甲酯(0.23g,3.10mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至90。C，保持18h。減壓除去叔丁醇，得到黃色漿液，其用水(10mL)稀釋?zhuān)缓罄脻釮Cl來(lái)酸化至pH為2.0。對(duì)所得到的沉淀物進(jìn)行過(guò)濾，然后在加熱的(50。C)干燥槍中真空干燥18h，得到標(biāo)題化合物(0.13g,50%)，為灰色粉末。NMR(300MHz,DMSO-d6):S0.73(d，3H，《/=6.9Hz);0.80(d,3H,/=6.9Hz);2.55(多重峰，1H);3.08(s，3H);7,37(多重峰，3H);7.51(多重峰，2H);11.08(s,1H);w/z(APCI)249M+l。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>實(shí)施例172-氨基-5-2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基卜3，5-二甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽(方案7，G)方案7將2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3,5-二甲基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮(80.0mg,0.258醒o1)(方案7，F(xiàn))、DME(1.26mL)、H2O(0.53mL)，EtOH(0.353mL)、3-甲氧基苯基硼酸(51.0mg，0.336mmo1)、碳酸銫(252.1mg，0.774mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(9.1mg，0.013mmol)的混合物置于密封的壓力反應(yīng)器中，然后用微波在150。C加熱15min。對(duì)冷卻的反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，通過(guò)制備性反相色鐠來(lái)純化，然后凍干，得到產(chǎn)物(55.0mg，0.163醒o1,63%),為T(mén)FA鹽。NMR(300.MHz,DMSO)S9.37(d,/=89.9Hz:2H),7.48(d,/=7.8Hz,1H)，7.44(s，1H),7.40-7.34(m,2H),7.20(d，/=7.8Hz,1H),7.16(s,2H)，6.94(d,7=10.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.01(s,3H)，2.72-2.64(m,1H),2.55-2.45(m，1H),2.14-2.06(m，2H)，1.44(s，3H);附/z(APCI+)M+l(338.1)。按照實(shí)施例2(方案1,F)所描述的方法來(lái)制備所需要的2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3,5-二甲基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方案7，F(xiàn)),不同的是，使用4-(3-溴苯基)丁-2-酮(方案7,B)來(lái)代替3-(3-溴-苯基)-l-苯基-丙-l-S同(方案l，B)。4-(3-溴苯基)丁-2-酮(方案7，B)將3-(3-溴苯基)W-曱氧基-A^曱基丙酰胺(方案7，A)(0.500g，1.84mmo1)和THF(18.0mL)的溶液冷卻至-78。C，接下來(lái)添加3.0M溴化曱基鎂(0.623mL,1.84mmo1)，在0°C攪拌2h。由于存在未反應(yīng)的起始原料，添加3.0M溴化曱基鎂(1.24mL，3.68mmo1)，在0。C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用NH4Cl淬滅，然后將產(chǎn)物萃取到DCM中，干燥4)，然后濃縮，得到產(chǎn)物(0.391g，94%),為淡才登色液體。NMR(300廳z,DMSO)57.43(s，1H),7.38-7.35(m，1H),7.25-7.21(m，2H),2.77(s,4H)，2.09(s,3H);m/z(APCI)M(226.9)。實(shí)施例182-氨基-3，5-二曱基-5-(2-苯基乙基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽(方案7，H)o將2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3，5-二曱基-3，5-二氫-4/Z-咪唑-4-S同(方案7，F(xiàn))(91mg，0.484畫(huà)ol)的乙醇(12mL)溶液與10。/。4巴/碳(28mg)—起在氫氣下(1大氣壓)攪拌20h。過(guò)濾除去催化劑后，物質(zhì)通過(guò)制備性反相色謙來(lái)純化，然后凍干，得到產(chǎn)物(76mg,0.33mmol，68%),為T(mén)FA鹽。&NMR(300.MHz，DMSO)S9.28(s,2H)，7.27(d，J=7.0Hz，2H)，7.17(t，《/=10.5Hz，1H),7.15(d,7=6.9Hz,2H),3.03(s,3H),2.58(t，片6Hz，1H),2.41(t,/=15.0Hz,1H),2.03(t,>/=7.2Hz,2H)，1.42(s，3H);w/z(APCI+)M+l232.1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>7:此化合物是與2-氨基-5-(3-羥基苯基)-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方案2，F(xiàn))分離開(kāi)來(lái)的副產(chǎn)物。8:按照就2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-曱氧基苯基)-3-曱基-3,5-二氫-咪唑-4-酮(方案2，D)所描述的方法來(lái)制備標(biāo)題物質(zhì)，不同的是，使用(3-溴苯基)(4-曱氧基苯基)曱酮來(lái)代替(3-溴苯基)(3-曱氧基苯基)甲酮。9:按照就2-氨基-5-(3-羥基苯基)-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3,5-二氬-4/Z-咪唑-4-酮(方案2,F)所描述的方法來(lái)制備標(biāo)題物質(zhì)，不同的是，使用2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-3-曱基-3,5-二氫-4iZ-咪唑-4-酮來(lái)代替2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-羥基-苯基)-3-曱基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(方案2，E)。10:按照就2-氨基-5-(3-羥基苯基)-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3,5-二氫一4/7-咪唑-4-酮(方案2,F)所描述的方法來(lái)制備標(biāo)題物質(zhì)，不同的是，使用(3-溴苯基)(4-曱氧基苯基)曱酮來(lái)代替(3-溴苯基)(3-曱氧基苯基)曱酮。11:按照就2-氨基-5-(3-羥基苯基)-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3，5-二氫-4/Z-咪唑-4-酮(方案2,F)所描述的方法來(lái)制備標(biāo)題物質(zhì)，不同的是，使用2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氬-4//-咪唑-4-酮來(lái)代替2-氨基-5-(3-溴-苯基)-5-(3-羥基-苯基)-3-曱基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(方案2，E)。12:按照就2-氨基-5-異丙基-3-曱基-5-苯基-3,5-二氬-4//-咪唑-4-酮(方案6,D)所描述的方法來(lái)制備標(biāo)題物質(zhì)，不同的是，使用2-氨基-2-苯基丁酸來(lái)代替2-氨基-3-曱基-2-苯基丁酸(方案6,B)。13:按照就2-氨基-5-異丙基-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-@同(方案6，D)所描述的方法來(lái)制備標(biāo)題物質(zhì)，不同的是，使用環(huán)戊基(苯基)曱酮來(lái)代替2-曱基-l-苯基丙-l-酮。14:按照就2-氨基-5-異丙基-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方案6，D)所描述的方法來(lái)制備標(biāo)題物質(zhì)，不同的是，使用1-(3-溴苯基)丙-1-酮來(lái)代替2-曱基-l-苯基丙-l-酮。利用標(biāo)準(zhǔn)的Suzuki條件(方案1，G)用3-曱氧基苯基硼酸來(lái)制備標(biāo)題化合物。15:按照就2-氨基-5-異丙基-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方案6，D)所描述的方法來(lái)制備標(biāo)題物質(zhì)，不同的是，使用1，2-二苯基乙酮來(lái)代替2-曱基-l-苯基丙-l-酮。(3-溴苯基)(2-苯基-l，3-二噻烷-2-基)曱醇將l-苯基二p塞烷(30mmo1，5.89g)的無(wú)水THF(80mL)溶液在干冰/丙酮浴中在氮?dú)鈿夥障吕鋮s至-78。C。將所得到的混合物在-78。C攪拌20分鐘，然后用3-溴苯曱醛(31.5mmol，5.83g)的無(wú)水THF(10mL)溶液處理。將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌20分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，然后用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅，用亞曱基氯(3x50mL)萃取。有機(jī)相用疏酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮，得到黃色油狀物。通過(guò)快速柱色譜(0-100%乙酸乙酯的己烷溶液)來(lái)純化，得到產(chǎn)物(7.1g,62%得率)，為無(wú)色油狀物。NMR(300MHz，CDC13)S7.72-7.59(m，2H)，7.38-7.27(m，4H)，7.04-6.88(m,2H),6.80(d,>/=7.9Hz,1H),4.93(d,/=3.2Hz,1H),3.05(d,月.2Hz,1H),2.80-2.60(m,4H),1.99-1.85(m,2H);MS:附/z363(M-水)。l-(3-溴苯基)-2-苯基乙-l,2-二酮參考Page,GrahamandPark,7^ra/ze<iraw，4&7265-7274，1992。通過(guò)注射器泵將(3-溴苯基)(2-苯基-l,3-二噻烷-2-基)曱醇(7.05g,18.5mmol)的丙酮(20mL)溶液加至約5°C的N-溴琥珀酰亞胺(65.85g，370mmol，20當(dāng)量)的3。/。7K/丙酮(500mL)溶液，歷時(shí)20分鐘。將所得到的混合物在5°C攪拌30分鐘，然后纟爰'隄地用150rnL的^t包和亞碌u酸鈉水溶液處理(注意放熱)。IO分鐘后，對(duì)淡黃色的反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，從而除去沉淀的固體，濃縮至約200mL,然后用氯仿(200mL)稀釋。添加水(150mL)，然后分離有機(jī)相。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮，得到黃色固體(約8g)。此物質(zhì)通過(guò)快速色語(yǔ)(0-40。/。DCM的己烷溶液)來(lái)純化，得到2.76g(52%)。^NMR(300顧z，CDC13)S8.13(t，《/=1.7Hz,1H)，8.01-7.92(m，2H),7.89(dt，/=7.9,1.2Hz，1H),7.78(ddd，7=8.1,1.9,1.0Hz，1H)，7.68(t，7=7.5Hz,1H)，7.53(t,片8Hz，2H)，7.39(t，/=7.9Hz,1H)。5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮將1.2M氫氧化鉀水溶液(1.7mL,2.04mmol)加至l-(3-溴苯基)-2-苯基乙-l,2-二酮(0.289g，1.0mmol)和N-曱基硫脲(0.18g，2.0腿ol)的4mLDMSO溶液。所得到的混合物用微波在100。C加熱2分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后產(chǎn)物從溶液部分沉淀出來(lái)。將此反應(yīng)反復(fù)進(jìn)行14次。完成全部14次反應(yīng)后，將它們合并，用水(25mL)和氯仿(30mL)稀釋?zhuān)缓笸ㄟ^(guò)小心地添加12NHCl來(lái)將所得到的混合物酸化至pH約為5。水相用氯仿(3x30mL)萃取，對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)，然后過(guò)濾。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到無(wú)色油狀物。此產(chǎn)物通過(guò)快速色語(yǔ)(0-100%乙酸乙酯/己烷)來(lái)純化，得到產(chǎn)物(4.08g，81%得率)，為白色固體。！HNMR(300MHz，CDCl3)S7.77(s,1H),7.54-7.47(m，2H)，7.42-7,34(m,3H)，7.31-7.22(m，4H)，3.33(s,3H);LCMS:w/z:362。2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-苯基-2-硫代咪唑烷-4-酮(2.42g，6.7mmol)的40mL3:1曱醇/氬氧化銨混懸液用叔丁基氬過(guò)氧化物(70%,12mL,lOOmmol)處理，在35。C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮至約15mL，然后在水和氯仿之間分配。有機(jī)相用碌^酸鎂干燥，過(guò)濾，然后真空濃縮。所得到的油狀物通過(guò)快速柱色鐠(0-10%甲醇氨的二氯曱烷溶液)來(lái)純化，得到產(chǎn)物(1.45g，63%得率)，為白色固體。^NMR(300.132MHz,CDC13)S7.68(t，7=1.7Hz，1H),7.48-7.36(m，4H)，7.36-7.21(m,4H),7.17(t，/=7.9Hz,1H),3.11(s，3H);LCMS:w/z345。利用標(biāo)準(zhǔn)的Suzuki條件來(lái)制備表2中的化合物，其中利用就制備2-氨基-5-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮(方<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>933，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-3-羧酸曱酯三氟乙酸鹽H3C、oH2N、J^PhC'H畫(huà)R(概131MHz,DMSO)58.08(s,1H)，7.95(d,^7.6Hz，1H)，7.83(d,^7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.63(t,■7=7.7Hz，1H)，7.56(t,聲6.7Hz,2H),7.50-7.40(m,3H),7.30(t,7=7.7Hz，2H),7,22(t,Hz,1H),6.68(s,1H)，3.89(s，3H),3.00(s,3H)除本申請(qǐng)所描述的那些實(shí)施例之外，基于以上描述，對(duì)本發(fā)明的各種修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。這些修改也在所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。在此將本申請(qǐng)所引用的每份文獻(xiàn)(包括但不限于期刊論文、美國(guó)和非美國(guó)專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)出版物、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)出版物等)都全文引入作為參考。權(quán)利要求1.式I化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體其中R3為H、C1-10烷基或-C1-6烷基-雜環(huán)烷基；R1為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C6-14芳基，其中所述芳基任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基OH、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基和苯基，所述苯基任選取代有一個(gè)或兩個(gè)C1-3烷氧基；R2為C6-14芳基或C7-24芳基烷基，其中所述C6-14芳基任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R10；并且所述C7-24芳基烷基任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11；R10各自獨(dú)立選自鹵素、R20、R30、OH和C1-3烷氧基；R20各自獨(dú)立為芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R21；R21各自獨(dú)立為-C1-3烷氧基、-OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、鹵素、-C1-3烷基、-C1-3全鹵代烷基、-C1-3全鹵代烷氧基、C1-3鹵代烷基、C1-3鹵代烷氧基、C6-14芳氧基、C7-24芳基烷氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)(R51)、-C(＝O)-N(R50)(R51)、-S(＝O)2-N(R50)(R51)、-N(R50)-S(＝O)2-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)OH、C1-6羥基烷基、C2-12烷氧基烷基、CN、S(＝O)2-C6-14芳基、-NH-C(＝O)-N(R50)(R51)和-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；或位于所連接芳基的相鄰原子上的任意兩個(gè)R21可形成-O-(CH2)q-O-，其中q為1或2；R30各自獨(dú)立為雜芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R22；R22各自獨(dú)立選自-CN、-C1-3烷氧基、-OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、鹵素、-C1-3烷基、-C1-3全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3鹵代烷氧基、-C1-3全鹵代烷氧基、C6-14芳氧基、C7-24芳基烷氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)(R51)、-C(＝O)-N(R50)(R51)、-S(＝O)2-N(R50)(R51)、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-N(R50)-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)OH、C1-6羥基烷基、C2-12烷氧基烷基、S(＝O)2-C6-14芳基、-NH-C(＝O)-N(R50)(R51)和-NH-S(＝O)2-C1-6烷基；R50和R51各自獨(dú)立為H或C1-6烷基，或R50和R51可與它們所連接的氮原子一起形成5至7元非芳族環(huán)，其任選包含至多兩個(gè)額外的非碳原子；并且R11各自獨(dú)立選自鹵素和苯基，所述苯基取代有至多三個(gè)C1-3烷氧基；條件為(a)R3不是哌啶-4-基-甲基或嗎啉-4-基-乙基，其中所述哌啶-4-基-甲基是任選N-取代的；并且(b)所述式I化合物不是選自以下的任意一個(gè)化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-丁基-3，5-二氫-3-甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3-甲基-5，5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3-乙基-5，5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-(4-氯苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-(3-氯苯基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5，5-二(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-溴苯基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5，5-二(4-溴苯基)-3，5-二氫-3-甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[1，1’-聯(lián)苯]-3-基-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-5-[3-(4-吡啶基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-5-[3-(3-吡啶基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[3-(1H-吲哚-1-基)苯基]-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3，5-二氫-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-丁基-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[1，1’-聯(lián)苯]-3-基-3，5-二氫-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3，5-二甲基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3，5-二甲基-5-(3’-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3，5-二甲基-5-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3，5-二甲基-5-[3-(4-甲基-2-噻吩基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；3’-(2-氨基-4，5-二氫-1，4-二甲基-5-氧代-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-3-甲腈；2-氨基-3，5-二氫-5-(3’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-(3’-氯[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[3-(3H-吲哚-5-基)苯基]-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-(3’-乙氧基[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[3’-(甲氧基甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-3-基]-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3，5-二甲基-5-[3-(1-萘基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-苯并[b]噻吩-2-基苯基)-3，5-二氫-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-苯并[b]噻吩-3-基苯基)-3，5-二氫-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；3’-(2-氨基-4，5-二氫-1，4-二甲基-5-氧代-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-3-羧酸甲酯；2-氨基-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-5-[3-(5-嘧啶基)苯基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3，5-二甲基-5-[3’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-3-基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3’，4’-二氯[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3’，5’-二氯[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2’，5’-二氯[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2’，3’-二氯[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3，5-二甲基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3，5-二甲基-5-[3’-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-3-基]-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[2-氟-5-(3-吡啶基)苯基]-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[2-氟-5-(4-吡啶基)苯基]-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-氟-3-(3-吡啶基)苯基]-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-氟-3-(4-吡啶基)苯基]-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[3-(4-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[3-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3’-氯[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-5-[3-(1H-吲哚-5-基)苯基]-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；5-(3’-乙?；鵞1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-2-氨基-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；3’-(2-氨基-4，5-二氫-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-3-甲酰胺；2-氨基-5-(3’-乙氧基[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-氟-3’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(6-氟-3’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-3，5-二氫-3-甲基-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二氫-3-甲基-5-[3’-(甲基磺酰基)[1，1’-聯(lián)苯]-3-基]-5-苯基-4H-咪唑-4-酮；N-[3’-(2-氨基-4，5-二氫-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1H-咪唑-4-基)[1，1’-聯(lián)苯]-3-基]-乙酰胺；3’-(2-氨基-4，5-二氫-1-甲基-5-氧代-4-苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-3-羧酸甲酯；2-氨基-3-(1，1-二甲基乙基)-3，5-二氫-5，5-二苯基-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-5，5-二苯基-3，5-二氫-咪唑-4-酮；2-氨基-3-丁基-5，5-二苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5，5-二苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5，5-二-(4-甲氧基-苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2-氯-苯基)-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5，5-二-(2-氯-苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-芐基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5，5-二-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(2-甲氧基-芐基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；和2-氨基-5，5-二-(4-氯-苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮。2.權(quán)利要求1的化合物，其中RS為-d-6烷基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中RS為-d.3烷基。4.權(quán)利要求4的化合物，其中R3為曱基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中RS為-Q.3烷基-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基是未取代或取代的。6.權(quán)利要求5的化合物，其中RS為四氫呋喃基曱基，其中所述四氫呋喃基是未取代或取代的。7.權(quán)利要求1的化合物，其中W為-d.3烷基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中W為曱基、乙基或異丙基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中R'為-C3.6環(huán)烷基。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R'為-環(huán)戊基。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R'為未取代的苯基或取代有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的苯基-OH、-(^.6烷基、-卣素、-(^.6烷氧基、-CN6羥基坑基、-<:1.6卣代烷基或-芳基-<:1-3烷氧基。12.權(quán)利要求11的化合物，其中Ri為苯基，其取代有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)-OH、-Cw烷基、-卣素、Cw烷氧基-、-Cw羥基烷基、-d.3卣代烷基或-苯基-Cw烷氧基。13.權(quán)利要求11的化合物，其中R'為苯基，其取代有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。14.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為未取代的苯基。15.權(quán)利要求l的化合物，其中112為C^4芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R1Q。16.權(quán)利要求1的化合物，其中W為萘基或苯基。17.權(quán)利要求i的化合物，其中re為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R1G。18.權(quán)利要求17的化合物，其中R^各自獨(dú)立選自鹵素、OH和Cw烷氧基。19.權(quán)利要求17的化合物，其中111()各自為獨(dú)立選擇的112°或R3Q。20.權(quán)利要求1的化合物，其中W為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R2G。21.權(quán)利要求20的化合物，其中所述R"為苯基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R21:Cw烷氧基、F、Cl、Br、OH、-CXK^-O-Cw烷基、d.3烷基、CF3、OCF3、苯氧基、千氧基、-S(=0)rCH3、-C(=0)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(=0)-CH3、-C(=0)-N(CH3)2、-C(=0)-NH2、-C(K))OH、CH2OH、曱基磺?；被?、苯基磺?；?、-CHrO-CH3、-C(=0)-N(R5G)(R51)或-S(K))2-N(R50)(R51)，其中115()和1151—起形成-(012)4-;或位于所連接苯基的相鄰原子上的任意兩個(gè)R21可形成-0-CH2-0-。22.權(quán)利要求1的化合物，其中W為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R3G。23.權(quán)利要求22的化合物，其中所述R"為雜芳基，其選自噻吩基、苯并呋喃基、巧l咮基、喹啉基、色烯基、異苯并噻吩基、p塞吩基、吡啶基、嘧啶基、異。惡唑基或呋喃基，所述基團(tuán)各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R22:OH、CN、鹵素、d.3烷氧基、Cw烷基、Cw卣代烷基、d.3羥基烷基、d.3烷氧基芳基或苯基磺酰基。24.權(quán)利要求1的化合物，其中112為Cw4芳基烷基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。25.權(quán)利要求1的化合物，其中112為2-苯基乙基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。26.權(quán)利要求25的化合物，其中R"各自獨(dú)立選自-OH、《,.6烷基、-鹵素、Cw烷氧基-、-(^.6羥基烷基、-Cw卣代烷基或-芳基-Cw烷氧基。27.權(quán)利要求25的化合物，其中R"各自獨(dú)立選自-OH、-Cw烷基、-鹵素、Cw烷氧基-、-Cw羥基烷基、-(:1-3囟代烷基或-苯基-(:1.3烷氧基。28.權(quán)利要求25的化合物，其中R"各自獨(dú)立選自-OH、-CH3、-Cl、-F、陽(yáng)Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基畫(huà)OCH3。29.權(quán)利要求1的化合物，其中W為H、-d.3烷基或-d.3烷基-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基是未取代或取代的；并且!^為-C,.3烷基、《3.6環(huán)烷基、未取代的苯基或取代有l(wèi)、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的苯基-OH、-(^.6烷基、-卣素、-CL6烷氧基、-Cw羥基烷基、-Cw卣代烷基或-芳基-Cw烷氧基。30.權(quán)利要求29的化合物，其中R3為曱基或四氫呋喃基曱基，其中所述四氫呋喃基是未取代或取代的；并且R'為曱基、乙基、異丙基、環(huán)戊基或取代有l(wèi)、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的苯基-OH、-Cw烷基、-鹵素、Cw烷氧基-、-Cw羥基烷基、-d.3面代烷基或-苯基-Cw烷氧基。31.權(quán)利要求30的化合物，其中所述苯基取代有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。32.權(quán)利要求29的化合物，其中W為Cw4芳基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R1G。33.權(quán)利要求29的化合物，其中W為萘基或苯基。34.權(quán)利要求29的化合物，其中W為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R1Q。35.權(quán)利要求34的化合物，其中R^各自獨(dú)立選自卣素、OH和Cw烷氧基。36.權(quán)利要求34的化合物，其中R"各自為獨(dú)立選擇的R^或R3、37.權(quán)利要求29的化合物，其中112為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R2G。38.權(quán)利要求37的化合物，其中R^各自獨(dú)立為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R21:Cw烷氧基、F、Cl、Br、OH、-C(K))-Od.3烷基、d.;烷基、CF3、OCF3、苯氧基、千氧基、-S(=0)2-CH3、-C(=0)-CH3、-N(CH3)2、-NH-C(=0)-CH3、-C(=0)-N(CH3)2、-C(=0)-NH2、-C(=0)OH、CH2OH、曱基磺?；被⒈交酋；?、-CH2-OCH3、-C(-O)-N(R50)(R5i)或-S(K))2-N(R50)(R51),其中1150和1151—起形成-(CH。4-;或位于所連接萘基或苯基的相鄰原子上的任意兩個(gè)R21可形成-0-CH2-0-。39.權(quán)利要求29的化合物，其中W為萘基或苯基，所述萘基或苯基各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R3G。40.權(quán)利要求39的化合物，其中所述R^為雜芳基，其選自噻吩基、苯并呋喃基、吲味基、喹啉基、色烯基、異苯并噻吩基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異。惡唑基或呋喃基，所述基團(tuán)各自任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選自以下的R22:0H、CN、卣素、Cw烷氧基、Cw烷基、d.3卣代烷基、羥基烷基、d.3烷氧基芳基或苯基磺酰基。41.權(quán)利要求29的化合物，其中112為(:7.24芳基烷基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。42.權(quán)利要求29的化合物，其中112為2-苯養(yǎng)乙基，其任選取代有至多三個(gè)獨(dú)立選擇的R11。43.權(quán)利要求42的化合物，其中R"各自獨(dú)立選自-OH、-C,.s烷基、-鹵素、Q-6烷氧基-、-CM羥基烷基、七1.6卣代烷基或-芳基-(:1.3烷氧基。44.權(quán)利要求42的化合物，其中R"各自獨(dú)立選自-OH、-Cw烷基、-鹵素、C!.3烷氧基-、-Cw羥基烷基、-Cw卣代烷基或-苯基-Cw烷氧基。45.權(quán)利要求42的化合物，其中R"各自獨(dú)立選自-OH、-CH3、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-CH2OH、-CH2Br或-苯基-OCH3。46.—種化合物或其可藥用鹽、可替換的鹽、互變異構(gòu)體或體內(nèi)可水解的前體，所述化合物選自2國(guó)氨基-5-[2-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑_4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮；2_氨基_3_曱基_5-苯基-5-(2-苯基乙基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-羥基苯基)-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(3-曱氧基苯基)-3-曱基-3，5-二氫-4iZ-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2畫(huà)氨基-5-(3-溴苯基)-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5，5-二苯基-3-(四氫呋喃-2-基曱基)-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2畫(huà)氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-(3-曱基苯基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(3-曱基苯基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-曱基-5-(4-曱基苯基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮；2畫(huà)氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-(4-曱基苯基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(羥基曱基)苯基]-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[4-(羥基曱基)苯基]-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氫-4//-咪唑-4畫(huà)酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3,5-二曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-異丙基-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[2-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)乙基]-3，5-二曱基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3，5-二曱基-5-(2-苯基乙基)-3，5-二氫-4/f-咪唑-4-S同三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-溴苯基)-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-聯(lián)苯-3-基-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5,5-二苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-5-(3-曱氧基苯基)-3-曱基-3,5-二氫-4/^咪唑_4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-(2-萘基)-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽;2-氨基-5-(3-羥基苯基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-477-咪唑-4-S同三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-曱基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-5-(4-曱氧基苯基)-3-曱基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(4-羥基苯基)-5-(3'-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-乙基-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-環(huán)戊基-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-乙基-5-(3，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氫-4i7-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-芐基-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4iZ-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[3-(3-噻吩基)苯基]-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(2，-羥基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-羥基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-@同三氟乙酸鹽；3，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-4-羧酸曱酯三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(4，-氯聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4/-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-(2，-曱基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-(3，-曱基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-(4，-曱基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-3,5-二氫-47/-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(4，-氟聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-乙氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[2，-(三氟曱基)聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(2，-氯聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(2，-曱氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(4，-乙氧基聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[3，-(三氟曱基)聯(lián)苯-3-基]-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[4，-(三氟曱基)聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2畫(huà)氨基-5-(3，,5，-二氯聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4i7-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3，，5，-二(三氟曱基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-[3-(2-萘基)苯基]-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-(4，-苯氧基聯(lián)苯-3-基)-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[3，-(三氟曱氧基)聯(lián)苯-3-基]-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[4，-(三氟曱氧基)聯(lián)苯-3-基]-3，5-二氫-4iZ-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(1-苯并噻吩-3-基)苯基]-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-氯-4，-氟聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-[3-(1-萘基)苯基]-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[4，-(芐氧基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-[4，-(曱基磺酰基)聯(lián)苯-3-基]-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-(3-喹啉-5-基苯基)-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；5-(4，-乙酰基聯(lián)苯-3-基)-2-氨基-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2曙氨基-5-[4，-(二曱基氨基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-(3-吡啶-4-基苯基)-3,5-二氫-4/7-咪唑-4-S同三氟乙酸鹽；2國(guó)氨基-3-曱基-5-[3-(5-曱基-2-呋喃基)苯基]-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；5-(3，-乙?；?lián)苯-3-基)-2-氨基-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(6-曱氧基吡啶-3-基)苯基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-氯聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮；A43，-(2-氨基-l-曱基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-l/7-咪唑-4-基)聯(lián)苯-4-基]乙酰胺三氟乙酸鹽；3，-(2-氨基-l-曱基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-177-咪唑-4-基)-iV，AL二甲基聯(lián)苯-3-曱酰胺三氟乙酸鹽；3，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-3-曱酰胺三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-(3-吡啶-3-基苯基)-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(1//-吲哚-5-基)苯基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4/-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[4，-(哌啶-1-基磺?；?聯(lián)苯-3-基]-3，5-二氫-4//-咪唑_4-酉同三氟乙酸鹽；3，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-3-羧酸三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3，-(羥基曱基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-47/-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；A43，-(2-氨基-l-曱基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-l/7-咪唑-4-基)聯(lián)苯-4-基]曱磺酰胺三氟乙酸鹽；2-氨基-3-曱基-5-苯基-5-[4，-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-3-基]-3,5-二氫-4//-咪唑一4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(3，-異丙基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-3-甲基-5-苯基-5-{3-[1-(苯基磺?；?-1仏吲哚-3-基]苯基}-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[4'-(羥基曱基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4/f-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；7\43，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-3-基]乙酰胺三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)苯基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑_4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-(2，，4，-二氯聯(lián)苯-3-基)-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[2，-(曱氧基曱基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[3，-(曱氧基曱基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3,5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；2-氨基-5-[4，-(曱氧基曱基)聯(lián)苯-3-基]-3-曱基-5-苯基-3，5-二氫-4//-咪唑-4-酮三氟乙酸鹽；和3，-(2-氨基-1-曱基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-1//-咪唑-4-基)聯(lián)苯-3-羧酸曱酯三氟乙酸鹽。47.—種藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。48.權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。49.權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物作為用于治療或預(yù)防AP相關(guān)病理的藥物的用途。50.權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物作為用于治療或預(yù)防Ap相關(guān)病理的藥物的用途，其中所述AP相關(guān)病理為唐氏綜合征、P-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。51.權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防AP相關(guān)病理的藥物中的用途。52.權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防A卩相關(guān)病理的藥物中的用途，其中所述AP相關(guān)病理為唐氏綜合征、(3-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。53.抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE與權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物接觸。54.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的A(3相關(guān)病理的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物給予所述患者。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述A卩相關(guān)病理為唐氏綜合征、|3-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基質(zhì)變性。56.權(quán)利要求46的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類(lèi)。57.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的Ap相關(guān)病理的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物和至少一種認(rèn)知增強(qiáng)藥物、記憶增強(qiáng)藥物或膽;成酯酶抑制劑給予所述患者。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述A(3相關(guān)病理為唐氏綜合征、(3-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的障礙、MCI("輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻瘠或皮質(zhì)基質(zhì)變性。59.權(quán)利要求57的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類(lèi)。全文摘要本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)式I的新穎化合物及其可藥用鹽、組合物和使用方法。這些新穎的化合物可用于治療或預(yù)防認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病、神經(jīng)變性和癡呆。文檔編號(hào)A61P25/16GK101360716SQ200680051456公開(kāi)日2009年2月4日申請(qǐng)日期2006年11月20日優(yōu)先權(quán)日2005年11月21日發(fā)明者克里斯托弗·默里,杰弗里·艾伯特,菲爾·愛(ài)德華茲,薩希爾·帕特爾,詹姆斯·阿諾德,賈尼·切瑟里,邁爾斯·S·康格里夫申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司;阿斯特克斯醫(yī)療公司