專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有多種治療用途的新化合物，更具體地講，涉及特
別用于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)(SERM)的對(duì)稱三苯基化合物。
背景技術(shù)：
在涉及生殖系統(tǒng)發(fā)育和維持的細(xì)胞過程中，雌激素是眾所周知的 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑。已證明雌激素對(duì)很多非生殖組織具有重要作用，如骨、 肝、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。雌激素如何揮發(fā)作用的最廣泛接受 的假設(shè)是結(jié)合到胞內(nèi)類固醇激素受體。在受體和結(jié)合配體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞 的核后，復(fù)合體結(jié)合到DNA中的識(shí)別部位，這允許調(diào)節(jié)某些基因。 另外，顯然雌激素可通過膜起始信號(hào)級(jí)聯(lián)放大介導(dǎo)其作用，盡管很多 研究還是實(shí)-驗(yàn)性的。Kousteni等人，Journal of Clinical Investigation, (2003)， 111, 1651-1664,所述文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié) 合到本文中。
已證明某些物質(zhì)具有以"組織選擇性"方式顯示其生物活性的能 力。換句話講，組織選擇性允許官能團(tuán)在某些組織中作為雌激素激動(dòng) 劑，同時(shí)在其他組織中作為雌激素拮抗劑。術(shù)語"選擇性雌激素受體調(diào) 節(jié)劑，，(SERMs)已給予這些分子。SERMs的實(shí)例包括他莫昔芬、雷洛 昔芬、拉索昔芬、氯米芬和萘福昔定。此組織選擇活性的分子原理還 不完全了解。不受任何特別理論的限制，相信配體能夠使雌激素受體 置于不同構(gòu)象狀態(tài)和允許募集輔激活蛋白和輔阻遏蛋白以及涉及轉(zhuǎn) 錄調(diào)節(jié)的其他重要蛋白的差別能力起到一定作用。參見，McDonnell, D. P. ， The Molecular Pharmacology of SERMs(SERMs的分子藥理學(xué))，Trends Endocrinol, Metab. 1999, 301-311，所述文獻(xiàn)與此描述相關(guān)的 內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
歷史上相信雌激素通過單一雌激素受體(現(xiàn)今稱為雌激素受體 a(ERa))表現(xiàn)其生物活性。然而新近發(fā)現(xiàn)雌激素受體的第二亞型，此亞 型被稱為雌激素受體|3(ER|3)。參見，Kuiper等人，WO 97/09348和 Kuiper等人,Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary(在鼠前列腺和卵巢中表達(dá)的新雌激素受體克隆)， Proc. Natl. Acad. Sci,U.S.A., 1996， pp.5925-5930，所述文獻(xiàn)與此亞型 相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。ERP也在人類中表達(dá)。參見， Mosselman等人,ER(3: Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor(新人雌激素受體的鑒定和表征)，F(xiàn)EBR S Lett.， 1996, pp.49-53,所述文獻(xiàn)與此表達(dá)相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到 本文中。這種第二亞型雌激素受體的發(fā)現(xiàn)明顯增加雌激素信號(hào)傳導(dǎo)的 生物復(fù)雜性，并且可擔(dān)負(fù)目前得到的SERMs的一些組織選擇作用。
如上提到，雌激素在很多非生殖組織中具有重要作用。因此，相 信雌激素調(diào)節(jié)可用于治療或預(yù)防與此組織有關(guān)的多種疾病和病癥，包 括骨、肝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。例如，骨質(zhì)疏松癥的特征是每單位體積的 骨質(zhì)量的凈損失。這種骨損失導(dǎo)致骨骼不能為身體提供充分的結(jié)構(gòu)支 持，從而增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。骨質(zhì)疏松癥的一種最一般類型是絕經(jīng)后骨 質(zhì)疏松癥，這種骨質(zhì)疏松癥與停經(jīng)后骨損失加速和婦女內(nèi)源性雌激素 水平下降有關(guān)。對(duì)于因雌激素水平下降，處于快速骨損失過程中的絕 經(jīng)前后和絕經(jīng)后婦女而言，在骨質(zhì)量的密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)之間有相反關(guān) 系。參見，Slemenda等人，Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women(纟色經(jīng)前后婦女的骨質(zhì)量預(yù)示)，A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Abrsorptiometry(利用光子吸收的臨床數(shù)才居遠(yuǎn)景研 究)，Ann. Intern. Med.， 1990，pp.96-101和Marshall等人，Meta-Analysis of How Well Measures of Bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures(精確測(cè)量骨礦物質(zhì)密度如何預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的統(tǒng)合分析)，Br Med. J.， 1996， pp.1254-1259,各文獻(xiàn)與此關(guān) 系相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。年長(zhǎng)的婦女通常有約75%的骨 折壽命風(fēng)險(xiǎn)。另外，在美國超過50歲的白人婦女有近40%的髖部骨 折風(fēng)險(xiǎn)。由于需要住院治療，由骨質(zhì)疏松性骨折造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相當(dāng) 大。此外，雖然一般不認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥有生命危險(xiǎn)，但髖部骨折4個(gè) 月內(nèi)的死亡率目前接近20-30%。目前對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療包括 激素替代療法或用其他抗再吸收劑治療，如二膦酸鹽或降鈣素。同樣， 已證明SERMS有效治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(參見，Lindsay， R.: Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis ， In:Osteoporosis 1988, Etiology, Diagnosis and Management, Riggs BL(ed)I， Raven Press, New York, USA(1988):333-358; Barzel US: Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a review, Am J. Med(l988)85:847陽850;和Ettinger， B.， Black ， D.M.等人，Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene, JAMA, 1999, 282， 637-645，各文獻(xiàn)關(guān)于此教示的內(nèi)容通過引用結(jié) 合到本文中)。
又如，現(xiàn)已充分證明雌激素對(duì)乳腺組織具有多種作用，特別是乳 腺癌。例如，目前確定的SERM他莫昔芬降低復(fù)發(fā)性乳腺癌、對(duì)側(cè)乳 腺癌和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并且增加乳腺癌患者在多個(gè)疾病期的無病存活 率。參見，Cosman, F. ， Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators:Clinical Spectrum, Endocrine Rev.， 1999, pp.418-434, 所 述文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。然而，由于對(duì)生 殖組織(例如子宮組織)的潛在相互作用性質(zhì)，他莫昔芬的特性不理想。 因此，仍有改善此類癌癥治療的空間，即對(duì)生殖組織具有減低激動(dòng)性 質(zhì)的SERM。
心血管疾病是絕經(jīng)后婦女死亡的導(dǎo)因。直到最近，數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)表明， 絕經(jīng)后婦女的雌激素替代療法降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，雖然一些研究?jī)袅几鎸?duì)總體死亡率沒有有益效果。參見，Barrett-Connor, E.等人，The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease(SERMs降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)的可能性)，Trends Endocrinol. Metab.， 1999, pp.320-325,所述文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。雌激素對(duì)心血 管的系統(tǒng)的有利作用的機(jī)理不完全清楚。相信雌激素對(duì)血清膽固醇和 脂蛋白、抗氧化性質(zhì)、血管平滑肌增殖以及抑制動(dòng)脈膽固醇積累的影 響潛在起一定作用。同樣參見，Cosman， F.， Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators:Clinical Spectrum, Endocrine Rev.， 1999, pp.418-434，所述文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。然而，根據(jù)最近HERS II和WHI的研究報(bào)告，連續(xù)組合激素治療，即CEE + MPA [結(jié)合馬雌 激素(Conjugated Equine Estrogen)+醋酸甲羥孕酮],對(duì)絕經(jīng)期的婦女 未給予心血管益處。參見，Hulley S.， Grady, D.， Bush, T.等人， Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women ， Heart and Estrogen/progestin Replacement Study(HERS)Research Group, J. Am. Med. Assoc.(1998)280:605國613和Wassertheil-Smoller S. ， Hendrix， S丄.， Limacher, M.， 等人，對(duì)于WHI Investigators, Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial. ， JAMA(2003)289 ， 2673-2684,各文獻(xiàn)與 此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)。關(guān)于這些發(fā)現(xiàn)推廣到 SERMs的范圍還是待定問題。
其他治療選擇包括雌激素替代療法和/或激素替代療法，這些療法 可用于治療血管舒縮癥狀、泌尿生殖器萎縮癥、抑郁和糖尿病。超過 75%的婦女在更年期經(jīng)歷血管舒縮癥狀。在用雌激素替代療法治療后， 這些臨床體征減輕，如血管舒縮癥狀和泌尿生殖器萎縮癥。Sagraves, R.， J. Clin. Pharmaco1.(1995), 35(9 Suppl):2S—10S，所述文獻(xiàn)與此教 示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。初步數(shù)據(jù)表明，在絕經(jīng)前后雌 二醇可減輕抑郁，而雌激素和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的組合可減輕絕經(jīng)后期的抑郁。Soares， C. N.， Poitras， J. R.和Prouty, J.， Drugs Aging, (2003)， 20(2)， 85-100，所述文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引 用結(jié)合到本文中。另外，激素替代療法可改善患糖尿病婦女的血糖控 制。Palin， S.L.等人，Diabetes Research and Clinical Pmctice(糖尿病研 究和臨床實(shí)踐)，(2001), 54， 67-77; Ferrara， A.等人,Diabetes Care(糖 尿病護(hù)理)，(2001), 24(7)， 1144-1150,各文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容 通過引用結(jié)合到本文中。然而仍需要顯示較好副作用特征的改善療 法。
發(fā)明概述
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一類新的對(duì)稱三苯基化合物，此類化合物結(jié)合到并且 調(diào)節(jié)雌激素受體a和雌激素受體l3。作為SERMS，相信這些化合物可 用于治療和/或預(yù)防以下病癥，例如絕經(jīng)期或絕經(jīng)后紊亂、血管舒縮癥 狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮癥、萎縮性陰道炎、女性性功能障礙、 乳腺癌、抑郁性癥狀、糖尿病、骨脫礦質(zhì)作用，并用于治療和/或預(yù)防 骨質(zhì)疏術(shù)>癥。
本發(fā)明提供式I的化合物
e4
或其藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中 W選自d-C6烷基和d-C6卣代烷基；
各個(gè)R2相同，并且選自-OH、卣素、C廣Q烷氧基、-S-R8、國SO-R8、 隱S02-R8和-C三N;
各個(gè)RS相同，并且選自氫、-OH、 C廣C6烷基、鹵素、C廣C6烷氧 基和d-C6卣代烷基；R"蟲立選自H和取代或未取代的d-C6烷基； RU和R^獨(dú)立選自H、 RaH、 R"OH和RaOMe;
Ra和Rb獨(dú)立選自d-C6亞烷基，并且
R4選自糊COOH、 -C三N、 -CORa-OH、 -C三C-COO畫R8、 -C=NOH、 -C=C-R6、 -O-Ra-R10、 -N誦R"R12、 -N-S02-R8、 -SOR8、 -S02-R8以及飽 和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含l或2個(gè)選自N和O的雜原子，且任 選用 一個(gè)或多個(gè)CrC6烷基、苯基和CrC6烷基苯基取代；
R5選自氫、-OH、 d-C6烷基、鹵素、C廣C6烷絲和CrC6鹵代 烷基；
R6選自Ra-COOH、 COO誦R8、 -CONR8R9;
R8獨(dú)立選自H和取代或未取代的CrQ烷基；并且
1110選自COOH、 OH、 0-Rb-OH、 0-Rb-OCO-R8和COO-R8;或
者
R4選自-COOH、 -ON、 -C=C-R6、 -0-Ra-R°、 -SOR8、 -S02-R^X
及飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含l或2個(gè)選自N和O的雜原子， 且任選用 一個(gè)或多個(gè)CrC6烷基、苯基和CrC6烷基苯基取代；
R5選自氫、-OH、 C]-Q烷基、鹵素、C廣C6烷氧基和d-C6鹵代 烷基；
R6選自-COOH、 Ra-COOH、 COO-R8、 -CONR8R9; R8選自取代或未取代的CrQ烷基；并且
R"選自COOH、 OH、 0-Rb-OH、 0-Rb-OCO-R8和COO-R8;或
者
R4選自-COOH、 -C三N、 -C=C-R6、 -0-Ra-R1()、 -SOR8、 -S02-R8以
及々包和或不4:包和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含1或2個(gè)選自N和O的雜原子， 且任選用 一個(gè)或多個(gè)d-C6烷基、苯基和d-C6烷基苯基取代；
R5選自氫、-OH、卣素和d-Q烷氧基；
R6選自-COOH、 Ra-COOH、 COO-R8;
R8為未取代的CrQ烷基；并且R"選自COOH、 OH、 NH2、 NHR8、 0-Rb-OH、 0-Rb-OCO-R8和 COO-R8。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I的化合物、其鹽或溶劑化物用 作活性治療物質(zhì)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種藥物組合物，該組合物包含式 I的化合物、其鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供用于治療(包括預(yù)防)受選擇性雌激 素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或紊亂的式i的化合物、其鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I的化合物或其鹽或溶劑化物用 于治療(可包括預(yù)防)受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或紊亂的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I的化合物或其鹽或溶劑化物用 于制備藥物的用途，所述藥物用于治療(后文包括預(yù)防)受選擇性雌激 素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或紊亂。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供治療(可包括預(yù)防)有需要的哺乳動(dòng) 物的受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或紊亂的方法，所述方法利 用式I的化合物或其鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種治療病癥的方法，例如這些病 癥選自絕經(jīng)期或絕經(jīng)后紊亂、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道 萎縮癥、萎縮性陰道炎、子宮內(nèi)膜異位癥、女性性功能障礙、乳腺癌、 抑郁性癥狀、糖尿病、骨脫礦質(zhì)作用和骨質(zhì)疏;K、癥。
發(fā)明詳述
本文用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和了解的術(shù)語描述本發(fā)明。為了便于 參考，本文定義了一些術(shù)語。然而，不應(yīng)將定義某些術(shù)語這一情況認(rèn) 為表明未定義的術(shù)語是不確定的。相反，相信本文使用的所有術(shù)語按 照普通技術(shù)人員能夠了解其范圍并實(shí)施本發(fā)明的方式描述。本文所用術(shù)語"烷基"是指具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴 基。本文所用"烷基"的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、 異丁基、正丁基、叔丁基、異戊基、正戊基等。
本文所用術(shù)語"亞烷基"是指具有1至IO個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二 價(jià)烴基。本文所用"亞烷基"的實(shí)例包括但不限于亞曱基、亞乙基、正 亞丙基、正亞丁基等。
本文所用術(shù)語"鹵素"指氟、氯、溴或碘。
本文所用術(shù)語"卣代烷基"是指用至少 一個(gè)面素取代的如本文定義 的烷基。本發(fā)明所用的直鏈或支鏈"卣代烷基"的實(shí)例包括但不限于獨(dú) 立用一個(gè)或多個(gè)卣素(例如氟、氯、淡和碘)取代的曱基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基和叔丁基。術(shù)語"卣代烷基"應(yīng)被解釋成包括例如全氟 烷基(即三氟甲基)等的取代基。
本文所用術(shù)語"烷ll^"指基團(tuán)-OR,其中R為如上定義的烷基。
本文所用術(shù)語"酰基"指基團(tuán)-C(O)R,其中R為烷基、芳基、雜芳 基或雜環(huán)基，這些基團(tuán)分別如本文所定義。
本文所用術(shù)語"羥基"指基團(tuán)-OH。
本文所用術(shù)語"羧基"指基團(tuán)-C(O)OH。
本文所用術(shù)語"硝基"指基團(tuán)-N02。
本文所用術(shù)語"氨基"指基團(tuán)-NH2，或者，在^皮稱為取代的氨基時(shí)， 限定用烷基取代的那些基團(tuán)。
本文所用術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有3至10個(gè)碳原子的非芳族、飽和 或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)。示例"環(huán)烷基，，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
本文所用術(shù)語"芳基"是指苯基環(huán)，或與 一個(gè)或多個(gè)其他苯基環(huán)稠 合形成例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)的苯基環(huán)系統(tǒng)。"芳基"的實(shí)例包括但不 限于苯基、2-萘基、l-萘基、聯(lián)苯基等。
本文所用術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)5至7元芳族環(huán)，或包含兩個(gè)這 種單環(huán)5至7元芳族環(huán)的稠合雙環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)。這些雜芳基環(huán)包含1至4個(gè)選自N、 O和S的雜原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化 物是可允許的雜原子取代。本文所用"雜芳基"的實(shí)例包括但不應(yīng)限于 呔喃、漆p分、p比咯、咪哇、吡唑、三唑、四哇、瘞唑、嗯哇、異嚼哇、 瞎二唑、p塞二哇、異遙哇、吡咬、p達(dá)，秦、吡漆、嘧咬、查啉、異"lr啉、 苯并呋喃、苯并p塞呤、。引咮、吲唑等。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指任選包含一個(gè)或多個(gè)不飽和 度，且包含1至4個(gè)選自N、 O和/或S的雜原子的非芳族、單環(huán)或雙 環(huán)環(huán)系統(tǒng)。"雜環(huán)"和"雜環(huán)基"也包括其中雜原子N或S由氧代取代以 提供N-氧化物和硫氧化物的變體。優(yōu)選的雜原子包括N、 O或二者。 優(yōu)選環(huán)為3至10元，且為飽和或具有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。這種環(huán) 可任選稠合到一個(gè)或多個(gè)其他"雜環(huán)"環(huán)、雜芳基環(huán)、芳基環(huán)或環(huán)烷基 環(huán)。"雜環(huán)"的實(shí)例包括zf旦不限于四氪呋喃、吡喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、 1,3-二氧雜環(huán)己烷、哌啶、吡咯烷、嗎啉、四氫遙喃和四氫蓬呤。
本發(fā)明的鹽一般為藥學(xué)上可接受的鹽。在術(shù)語"藥學(xué)上可接受的 鹽"內(nèi)包含的鹽是指本發(fā)明化合物的非毒性鹽。本發(fā)明化合物的鹽可包 括酸加成鹽。代表性鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、 石克酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鉤、樟磺酸 鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、 乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸 鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰基 阿散酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴 明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘?xí)跛猁}、碘化物、羥 乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、 扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、曱基溴化物、曱基硝酸鹽(methylnitrate)、曱基 硫酸鹽(methylsulfate)、馬來酸一鉀鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、 N-甲基葡糖胺、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(樸酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、 磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸 鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、曱苯磺酸鹽、三乙基多典(triethiodide)、三曱基銨和戊酸鹽。不是藥學(xué)上 可接受的其他鹽也可用于制備本發(fā)明的化合物，應(yīng)認(rèn)為這些形成本發(fā) 明的另一方面。
本文所用術(shù)語"溶劑化物"是指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中為式I的化合 物、或其鹽或其生理功能衍生物)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合 物。按照本發(fā)明意圖，此類溶劑不應(yīng)干擾溶質(zhì)的生物活性。適合溶劑 的非限制實(shí)例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選所用溶劑為 藥學(xué)上可接受的溶劑。適合藥學(xué)上可接受的溶劑的非限制實(shí)例包括 水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選所用溶劑為水。
本文所用取代基可用以下表示結(jié)合到環(huán)結(jié)構(gòu)
這一表示表明，R取代基可位于未另外由明確指定取代基或基團(tuán) 占據(jù)的環(huán)結(jié)構(gòu)上的任何點(diǎn)。 本發(fā)明提供式I的化合物
或其藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1選自d-C6烷基和CrC6卣代烷基；
各個(gè)r2相同，并且選自-oh、卣素、d-Q烷氧基、-s-r8、國so陽r8、 畫S02-R8和-C三N;
各個(gè)RS相同，并且選自氫、-OH、 d-Q烷基、卣素、C廣C6烷氧 基和d-C6囟代烷基；
W獨(dú)立選自H和取代或未取代的d-C6烷基；R"和RU獨(dú)立選自H、 RaH、 Ra(3H和RaOMe;
Ra和Rb獨(dú)立選自d-C6亞烷基，并且
R4選自-COOH、 -C三N、 -OC-Ra-OH、 -C三C-COO-R8、 -C-NOH、 -C=C-R6、 -0-Ra-R1()、 -N-R"R12、 -N-S02-R8、 -SOR8、 -S02-R8以及飽
和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含l或2個(gè)選自N和O的雜原子，且任 選用一個(gè)或多個(gè)CrC6烷基、苯基和C-C6烷基苯基取代；
R5選自氫、-OH、 C廣C6烷基、鹵素、d-C6烷脈和d-C6鹵代 烷基；
R6選自Ra-COOH、 COO-R8、 -CONR8R9;
R8獨(dú)立選自H和取代或未取代的CrC6烷基；并且
1110選自COOH、 OH、 0-Rb-OH、 0-Rb-OCO-R8和COO-R8;或
者
R4選自-COOH、國C三N、 -C=C-R6、 -0-Ra-R1()、 -SOR8、 -S02-R8" 及飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含l或2個(gè)選自N和O的雜原子， 且任選用 一個(gè)或多個(gè)CrC6烷基、苯基和d-C6烷基苯基取代；
R5選自氫、-OH、 d-C6烷基、鹵素、C廣C6烷氧基和C廣C6鹵代 烷基；R6選自匿COOH、 Ra-COOH、 COO國R8、 -CONR8R9; R8選自取代或未取代的d-C6烷基；并且
R"選自COOH、 OH、 O-Rb誦OH、 0-Rb-OCO-R8和COO-R8;或
者
R4選自國COOH、 -C三N、 -C=C-R6、 -0-Ra-R1()、 -SOR8、 -S02-R8以 及飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含l或2個(gè)選自N和O的雜原子， 且任選用 一個(gè)或多個(gè)d-Cs烷基、苯基和C廣C6烷基苯基取代；
R5選自氫、-OH、鹵素和Q-C6烷M^;
R6選自國COOH、 Ra-COOH、 COO-R8;
R8為未取代的d-C6烷基；并且R"選自COOH、 OH、 NH2、 NHR8、 0-Rb-OH、 0-Rb-OCO-R8和 COO-R8。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述取代基如下 R1選自CrC6烷基和CrC6卣代烷基；
各個(gè)f相同，并且選自-OH、卣素、Q-C4烷lL&、 -S-R8、誦SO-R8、 國S02曙R8和-C三N;
各個(gè)W相同，并且選自氫、-OH、 C廣C6烷基、鹵素、C廣Q烷氧 基和CVC6卣代烷基；
R4選自-COOH、 -C三N、 -OC-Ra-OH、 -OC-COO-R8、 -C=NOH、 -C=C-R6、 -O-Ra-R10、 -N-RUR1^ -N-S02-Rs、 -S02-R8以及飽和或不飽 和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含l或2個(gè)選自N和O的雜原子，且任選用一個(gè) 或多個(gè)d-C6烷基、苯基和CrC6烷基苯基取代；
RS選自氫、-OH、 d-Q烷基、鹵素、C廣C6烷氧基和d-C6鹵代 烷基；
R6選自Ra-COOH、 COO畫R8、 -CONR8R9; R8和RS獨(dú)立選自H和取代或未取代的C!-C6烷基；并且 Ro選自COOH、 OH、 O-Rb畫OH、 0-Rb-OCO-R8和COO-R8; R"和R^獨(dú)立選自H、 RaH、 Ra(3H和RaOMe;并且
Ra和Rb獨(dú)立選自d-C6亞烷基。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，W有利為Cw烷基，更有利W為乙基。 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，W有利為氫。 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，W有利為-OH。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，R4有利選自-COCOOH、 -COOH和
-0(CH2)20(CH2)2OH。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，RS有利位于對(duì)位。 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，W取代基有利位于間位。 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述取代基如下W選自d-C6烷基和
CrC6鹵代烷基；各個(gè)W相同，并且選自-OH、鹵素、d-Ct烷氧基、-S-R8、 -SO國R8、 -S02-R、-C=N;各個(gè)R3相同，并且選自氬、-OH、 C廣C6烷基、鹵素、C廣C6烷緣和C廣C6鹵代烷基；R4選自-COOH、 國C三N、 -C=C-R6、 -O-Ra-R10、 -S02畫RS以及飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜 環(huán)包含l或2個(gè)選自N和O的雜原子，且任選用一個(gè)或多個(gè)d-C6烷 基、苯基和d-C6烷基苯基取代；RS選自氫、-OH、 C廣C6烷基、卣素、 C廣C6烷氧基和C廣C6卣代烷基；R6選自誦COOH、 Ra-COOH、 COO-R8、 -CONR8R9; Ra和Rb獨(dú)立選自C廣C6亞烷基；118選自取代或未取代的 C廣C6烷基；并且R"選自COOH、 OH、 0-Rb-OH、 0-Rb-OCO-R8和 COO-R8。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述取代基如下W選自d-C6烷基和 C廣C6鹵代烷基；各個(gè)W相同，并且選自-OH、由素、d-C4烷縫、 -S-R8、畫SO國R8、 -S02-R8和-C三N;各個(gè)113相同，并且選自氫、-OH、 C廣C6烷基、鹵素、CVC6烷氧基和C廣C6鹵代烷基；R4選自-COOH、 -ON、 -C=C-R6、 -0-Ra-R1Q、 -302-118以及飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜 環(huán)包含l或2個(gè)選自N和O的雜原子，且任選用一個(gè)或多個(gè)C!-C6烷 基、苯基和d-C6烷基苯基取代；RS選自氫、-OH、面素和C廣C6烷氧 基；R6選自-COOH、 Ra-COOH、 COO-R8; Ra和Rb獨(dú)立選自d-C6亞 烷基；R8為未取代的d-C6烷基；并且R^選自COOH、 OH、 NH2、 NHR8、 O曙Rb國OH、 0腸Rb-OCO-R8和COO-R8。
應(yīng)了解，本發(fā)明包括上文定義的特定基團(tuán)的所有組合和子集。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物包括
(2E)-3-(3-[l-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基)-2-丙烯酸； (2E)-3-(5-[l-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-氟苯基卜2-丙烯
酸；
4，4'-{2-[3-(3,5-二曱基-4-異嗯唑基)苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯
酚；
4,4'-{2-[3-(3,5-二曱基-4-異嗯唑基)-4-氟苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二
苯酚；4,4'-{2-[3-(3-呋喃基)-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚； 4,4'-{2-[4-氟-3-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚； 4,4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚； ({3-[1-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸； 4-({3-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸； 4,4'-(2-{3-[(4-羥基丁基)氧基]苯基}-1-丁烯-1,1-二基)二苯酚； 4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁烯-1,1-二 基}二苯酚；
4,4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)氧基]苯基}-1-戊烯-1,1-二基)二苯酚； 4,4'-(2-{3-[(4-羥基丁基)|1^]苯基}-1-戊烯-1,1-二基)二苯酚； 4-({3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}|^)丁酸； 乙酸.2-{[2-({3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)乙 基]M^乙酯；
4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-l-戊烯-l,l-二
基}二苯酚；
(2E"-P-[l-乙基-2;雙(^-氟苯基)乙烯基]苯基卜厶丙烯酸；
(2E)-3-(3-[2,2-雙(4-氰基苯基)-l-乙基乙烯基]苯基)-2-丙烯酸；
(2E)-3-(3-[2,2-雙(4-氰基-3-氟苯基)-l-乙基乙烯基]苯基)-2-丙烯
酸；
4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-己烯-1,1-二
基}二苯酚；
2- {[2-({3-[1-丁基-2,2-雙(4-氟苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙基]氧基}
乙醇；
4,4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)氧基]苯基}-1-己烯-1,1-二基)二苯酚；
3- [1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯甲酸；
4,4'-{2-[3-[(2-羥基乙基)氧基]-4-(曱基氧基)苯基]-1-丁烯-1,1-二基}
二苯酚；和4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)-4-(甲基氧基)苯 基]小丁烯_1，1_二基}二苯酚。
不一定已經(jīng)制備但可用實(shí)施例中所述的技術(shù)和反應(yīng)方案制備的 其他化合物包括
{[5-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(曱基氧基)苯基]氧基} 乙酸；
4- {[5-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸；
(2E)-3-[5-[ 1 -乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]-2-丙烯酸；
4,4'-{2-[3-{[2-(二甲基#^)乙基]氧基]-4-(曱基氧基)苯基]-1-丁烯 -1,1-二基}二苯酚；
(2E)-3-(3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-l-丙基乙烯基]苯基)-2-丙烯酸； (2E)-3-(3-[l-丁基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基卜2-丙烯酸； 3-[1 -乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯甲腈；
5- [ 1 -乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-氟苯甲腈； 4,4'-{2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚； 4,4'-{2-[4-氟-3-(曱基磺?；?苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚； 2-({2-[(3-{1-乙基-2,2-雙[4-(曱基絲)苯基]乙烯基}苯基)|^]乙
基}氧基)乙醇；
2-({2-[(3-{1-乙基-2,2-雙[4-(甲基硫基)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙 基)絲)乙醇；
2-({2-[(3-{1-乙基-2,2-雙[4-(曱基亞磺?；?苯基]乙烯基}苯基)氧 基]乙基}氧基)乙醇；
2-({2-[(3-{1-乙基-2,2-雙[4-(曱基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)氧基] 乙基}氧基)乙醇；
(2E)-3-[5-[2,2-雙(4-羥基苯基)-l-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]-2-丙烯酸；(2E)-3-[5-[l-丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]-2-丙烯酸；
(2E)-3-[5-[l-丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(三氟曱基)苯 基]-2-丙烯酸；
4,4'-{2-[3-[(2-羥基乙基)氧基]-4-(曱基氧基)苯基]-1-戊烯-1,1-二基} 二苯酚；
4,4'-{2-[3-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基卜4-(甲基絲)苯基]-1-戊烯 -1,1-二基}二苯酚；
4,4'-{2-[3-[(2-羥基乙基)氧基]-4-(甲基氧基)苯基]-1-己烯-1,1-二基}
二苯酚；
4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)-4-(曱基氧基)苯 基]-1-己烯-1,1-二基}二苯酚；
4-{[4-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸；
4-{[5-[1-丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]|^}
丁酸；和
3-[1 -丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯甲醛肟。 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供如任一實(shí)施例所述的式I的化合物。 式(I)的化合物可以超過一種晶形結(jié)晶，這一性質(zhì)^皮稱為多晶型現(xiàn) 象，并且這種多晶型("多晶型物")在式(I)的范圍內(nèi)。多晶型現(xiàn)象一般 可作為對(duì)溫度、壓力或二者變化的響應(yīng)發(fā)生。多晶型現(xiàn)象也可起因于 結(jié)晶過程的變化。多晶型物可由本領(lǐng)域已知多種物理性質(zhì)相區(qū)別，例 如x-射線粉末衍射圖、紅外光譜、溶解度和熔點(diǎn)。
本文所述的某些化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，或者可另外能 夠作為多種立體異構(gòu)體存在。本發(fā)明的范圍包括立體異構(gòu)體的混合物 以及純化的對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)/非對(duì)映異構(gòu)濃化的混合物。在本發(fā) 明的范圍內(nèi)也包括由式I表示的化合物的單獨(dú)異構(gòu)體及其任何全部或部分平衡混合物。本發(fā)明也包括由上式表示的化合物的單獨(dú)異構(gòu)體作 為與其中 一個(gè)或多個(gè)手性中心反置的異構(gòu)體的混合物。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，在各種情況下，可任選取代各個(gè)烷基、烷 氧基、面代烷基和亞烷基。在整個(gè)說明書中使用的短語"任選取代，，或 其變體表示用一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，包括多個(gè)取代度。不應(yīng)將 這一短語解釋為不準(zhǔn)確或本文明確描述或描繪的取代^^莫式的復(fù)制。相 反，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，包括這一短語準(zhǔn)備進(jìn)行明顯變化，這 些變化在附加權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
本發(fā)明包括用于治療有需要的哺乳動(dòng)物(例如人)的受選擇性雌激 素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或紊亂的一種或多種式I的化合物。在一個(gè)實(shí)
施方案中，本發(fā)明提供治療選自清單A的病癥或紊亂的方法
清單A(受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)影響并且可由式I化合物治療的 病癥或紊亂)骨質(zhì)疏松癥、骨脫礦質(zhì)作用、骨質(zhì)量、密度或生長(zhǎng)降低、 骨關(guān)節(jié)炎、骨折修復(fù)和治愈加速、關(guān)節(jié)復(fù)位治愈加速、牙周病、牙齒 修復(fù)或生長(zhǎng)加速、佩吉特病(Paget's disease)、骨軟骨發(fā)育不良、肌肉 損耗、肌力和功能的保持和增強(qiáng)、脆弱或年齡相關(guān)的功能衰退 ("ARFD")、少肌癥(sarcopenia)、慢性疲勞綜合征、慢性肌痛、急性疲 勞綜合征、加速傷口愈合、感覺功能維持、慢性肝病、AIDS、失重、 燒傷和創(chuàng)傷恢復(fù)、血小板減少、短腸綜合征、過敏性腸綜合征、炎性 腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)和潰瘍性結(jié)腸炎、月巴胖癥、進(jìn)食障 礙(包括與惡病質(zhì)或衰老相關(guān)的厭食)、皮質(zhì)醇過多癥和庫欣綜合征 (Cushing's syndrome)、心血管病或心功能障礙、充血性心力衰竭、高 血壓、乳腺癌、包含雄激素受體的惡性肺瘤細(xì)胞包括乳腺癌、腦癌、 皮膚癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、腎癌、子宮癌、胰腺癌、 子宮內(nèi)膜癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌、前列腺增生、多毛癥(hirsutism)、 痤瘡、皮脂溢、雄激素源性脫發(fā)、貧血、超多毛(hyperpilosity)、前列 腺腺瘤和贅瘤、高胰島素血癥、胰島素抵抗、糖尿病、X綜合征、血 脂異常、尿失禁、動(dòng)脈硬化(artherosclerosis)、性欲增強(qiáng)、性功能障礙、抑郁、抑郁性癥狀、神經(jīng)過敏、易怒、緊張、腦力下降和自尊下降、 認(rèn)知功能改善、子宮內(nèi)膜異位癥、多嚢卵巢綜合征、對(duì)抗先兆子癇、 經(jīng)前期綜合征、避孕、子宮纖維樣疾病、和/或主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生、 陰道干燥、癢癥、性交疼痛、排尿困難、尿頻、尿道感染、高膽固醇 血癥、高脂血癥、外周血管病、再狹窄、血管痙攣、由免疫反應(yīng)導(dǎo)致
的血管壁損傷、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)、骨病、衰老、炎 癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸系統(tǒng)疾病、肺氣腫、再灌注損傷、病毒性 肝炎、結(jié)核病、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌萎縮側(cè)索^f更化、中風(fēng)、 CNS創(chuàng)傷、癡呆、神經(jīng)變性、乳房疼痛和痛經(jīng)、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后紊亂、 血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、女性性 功能障礙、用于增強(qiáng)性欲、用于治療活動(dòng)減退性性功能障礙、性喚起 障礙、用于增加性高潮頻率和強(qiáng)度、陰道痙攣、骨質(zhì)減少、子宮內(nèi)膜 異位癥、BPH(良性前列腺肥大)、痛經(jīng)、自身免疫疾病、橋本甲狀腺 炎(Hashimoto's thyroiditis)、 SLE(系統(tǒng)性紅斑狼癡)、重癥肌無力、或缺 血性心肌的再灌注損傷。更優(yōu)選治療涉及絕經(jīng)期或絕經(jīng)后紊亂、血管 舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮癥、萎縮性陰道炎、子宮內(nèi)膜 異位癥、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁性癥狀、糖尿病、骨脫礦質(zhì) 作用或骨質(zhì)疏;f^癥。
本發(fā)明也包括一種或多種式I的化合物用于制備藥物的用途，所 述藥物用于治療選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥或紊亂。優(yōu)選所述 藥物用于治療以上清單A的那些病癥和紊亂。
本發(fā)明包括用于治療選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥或紊亂 的方法，所述方法包括給予至少一種式I的化合物。優(yōu)選所述治療涉 及以上清單A的病癥和紊亂。亂。式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利地治療泌尿生殖器或外陰 陰道萎縮癥。
式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利地治療萎縮性陰道炎。
式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利地治療子宮內(nèi)膜異位癥。
式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利地治療女性性功能障礙。
式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利地治療乳腺癌。
式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利地治療抑郁性癥狀。
式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利地治療糖尿病。
式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利地治療骨脫礦質(zhì)作用。
式I的化合物或其鹽或溶劑化物可有利地治療骨質(zhì)疏;^癥。
尤其是，相信本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與其他劑組合治療絕經(jīng)期 或絕經(jīng)后紊亂、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮癥、萎縮 性陰道炎、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁性癥狀、糖尿病、骨脫礦 質(zhì)作用，并用于治療骨質(zhì)疏松癥。
本文所用術(shù)語"有效量"是指例如研究人員或臨床醫(yī)師尋求引起組 織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥劑的量。術(shù)語"治療 有效量"是指與未接受這種量的相應(yīng)受試者比較，治療、治愈、預(yù)防或 改善疾病、紊亂或副作用或降低疾病或紊亂進(jìn)展速度的量。該術(shù)語也 在其范圍內(nèi)包括有效增強(qiáng)正常生理功能的量。
本發(fā)明化合物的治療有效量依賴多種因素。例如，動(dòng)物的年齡和 體重、需要治療的準(zhǔn)確病癥及其嚴(yán)重性、制劑的性質(zhì)及給藥途徑都是 要考慮的因素。治療有效量最終應(yīng)由巡診醫(yī)生或獸醫(yī)判斷。例如，式 1化合物治療患有骨質(zhì)疏松癥的人的有效量一般應(yīng)為0.1至100mg/kg 體重接受者(哺乳動(dòng)物y日。有效量更通常應(yīng)為1至10mg/kg體重/日。 因此，對(duì)于70kg成年哺乳動(dòng)物，每天的實(shí)際量通常為70至700mg。 這一用量可按每日單一劑量給藥，或者以每日總劑量相同的多個(gè)亞劑 量給藥(例如二次、三次、四次、五次或更多次)。式1化合物的鹽或溶劑化物的有效量可按照式1化合物本身的有效量比例決定。類似劑 量應(yīng)適于治療雌激素介導(dǎo)的本文涉及的其他病癥。
對(duì)于治療應(yīng)用，治療有效量的式I化合物及其鹽和溶劑化物可作 為原化學(xué)藥給藥。另外，活性成分可表現(xiàn)為藥物組合物。因此，本發(fā) 明還提供藥物組合物，該組合物包含有效量的式I化合物及其鹽和溶 劑化物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。式I 的化合物及其鹽或溶劑化物如上所述。在與制劑的其他成分相容和對(duì) 藥物組合物的接受者無害的意義上，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可 接受的。
本發(fā)明的另 一方面還提供一種制備藥物制劑的方法，所述方法包 括混合式I的化合物或其鹽和溶劑化物與一種或多種藥學(xué)上可接受的 載體、稀釋劑或賦形劑。
藥物制劑可以每單位劑量包含預(yù)定量活性成分的單位劑型存在。
作為非限制實(shí)例，這種單位可包含0.5mg至lg式1的化合物，這要 根據(jù)所治療的病癥、給藥途徑以及患者的年齡、體重和狀況而定。優(yōu) 選的單位劑量制劑為包含活性成分的如上所述每日劑量或亞劑量或 其適合部分的制劑。此類藥物制劑可通過在藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法 制備。
藥物制劑可通過任何適合途徑給藥，例如口服(包括口腔含化或舌 下給藥)、直腸、鼻、局部(包括口腔含化、舌下或透皮)、陰道或胃腸 外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))途徑。此類制劑可通過在藥學(xué)領(lǐng) 域已知的任何方法制備，例如使活性成分與載體或賦形劑結(jié)合。
適用于口服給藥的藥物制劑可作為離散單位存在，例如膠嚢劑或 片劑；散劑或顆粒劑；溶液或混懸劑，分別為含水或非水液體；可食 泡沫或whips;水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。例如，為了 以片劑或膠嚢形式口服給藥，可將活性藥物組分與口服、非毒性的藥 學(xué)上可接受的惰性載體混合，載體如乙醇、甘油、水等。 一般通過將 化合物粉碎成適合精細(xì)大小并與適合的藥物載體混合制備散劑，載體如食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。也可存在調(diào)味劑、防腐劑、 分散劑和著色劑。
膠嚢劑可通過制備粉末、液體或懸浮體混合物，并且用明膠或一 些其他適合的殼材包嚢來制備?？稍诎鼑扒跋蚧旌衔镏屑尤胫鲃┖?潤(rùn)滑劑，例如膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚 乙二醇。也可加入崩解劑或增溶劑，如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以提 高攝入膠嚢時(shí)藥物的有效性。此外，在需要或必要時(shí)，也可向混合物 中加入適合的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑。適合粘合劑的實(shí)例 包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或P-乳糖、玉米甜味劑、天然和合 成膠如阿拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。 這些劑型所用的潤(rùn)滑劑包括例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲 酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、 瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。片劑例如通過制備粉末混合物，制?；驂?br> 縮成塊(slugging)，加入潤(rùn)滑劑和崩解劑，并壓片制成。通過將適當(dāng)磨 粉的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合，可制備粉末混合物。任選的成 分包括粘合劑(如羧甲基纖維素、藻酸鹽(aliginate)、明膠或聚乙烯吡咯 烷酮)、緩溶劑(如石蠟)、再吸收加速劑(如季鹽)和/或吸收劑(如膨潤(rùn)土、 高呤土或磷酸二鈣)。粉末混合物可用粘合劑濕法制粒，粘合劑如糖漿、 淀粉漿、阿拉伯膠漿(acadiamucilage)或纖維素或聚合物質(zhì)的溶液，并 迫使其過篩。作為制粒的替代，可使粉末混合物通過制粒機(jī)，結(jié)果是 不完全形成的塊破碎成粒?？赏ㄟ^加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或 礦物油將顆粒潤(rùn)滑，以防止粘著到成片才莫。然后將潤(rùn)滑的混合物壓成 片。也可不通過制?；驂嚎s成塊步驟，直接將本發(fā)明的化合物與自由 流動(dòng)的惰性載體混合，并壓成片。可提供由蟲膠密封衣料、糖或聚合 物衣和蠟拋光衣組成的透明或不透明保護(hù)衣。可將染料加入這些衣 中，以區(qū)分不同的單位劑量。
可以劑量單位形式制備口服流體，如溶液、糖漿和酏劑，以便所 給量包含預(yù)定量的化合物。糖漿可例如通過在適當(dāng)調(diào)味的水溶液中溶解化合物制備，而酏劑則用無毒的醇載體制備。混懸劑一般可通過在 無毒的載體中使化合物分散配制。也可以加入增溶劑和乳化劑，如乙
氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐劑；調(diào)味劑，如薄荷油或 天然甜味劑、糖精或其他人工甜味劑等。
適當(dāng)時(shí)，可將用于口服給藥的劑量單位制劑包微嚢。通過在聚合 物、蠟等中將顆粒物質(zhì)包衣或包埋，也可制備所述制劑，以延長(zhǎng)或維 持釋放。
式I的化合物及其鹽和溶劑化物也可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)形式給 藥，如小單層嚢泡、大單層嚢泡和多層嚢泡。脂質(zhì)體可由多種磷脂形 成，如膽甾醇、硬脂基胺或磷脂酰膽堿。
抗體作為單獨(dú)載體遞送。所述化合物也可與作為可靶定藥物載體的可 溶性聚合物偶合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共 聚物、聚羥丙基曱基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺苯酚或用棕 櫚酰基殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可偶 合到用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的一類可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚e-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯 酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌^:共聚物。
適于透皮給藥的藥物制劑可表現(xiàn)為旨在與接受者表皮保持長(zhǎng)期 緊密接觸的離散的貼劑。例如，可通過離子導(dǎo)入從貼劑遞送活性成分， 如Pharmaceutical Research, 3(6)， 318(1986)所扭無述，所述文獻(xiàn)與此遞 藥系統(tǒng)相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
適于局部給藥的藥物制劑可配制成軟膏、乳膏劑、混懸劑、洗劑、 散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
為了治療眼或其他外部組織，例如口和皮力夫，可將制劑作為局部 軟膏劑或乳膏劑涂敷。在軟膏劑中配制時(shí)，活性成分可利用石蠟烴或 水混溶性軟膏基質(zhì)?；蛘?，在乳膏劑中，活性成分可利用水包油乳膏 基質(zhì)或油包水基質(zhì)配制。適用于對(duì)眼局部給藥的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶于或懸浮于適合載體，尤其是含水溶劑。適用于 在口中局部給藥的藥物制劑包括糖錠劑、軟錠劑和漱口劑。
其中載體為固體的適用于鼻腔給藥的藥物制劑包括例如20至500 微米顆粒大小的粗粉末。散劑以鼻吸方式給藥，即，從接近鼻子保持 粉末的容器通過鼻道快速吸入。其中載體為液體的作為鼻噴劑或滴鼻 劑給藥的適合制劑包括活性成分的含水或油溶液。
適用于吸入給藥的藥物制劑包括可由各種計(jì)量、劑量加壓氣霧 劑、霧化吸入器或吹入器產(chǎn)生的孩t粒塵或霧。
適用于直腸給藥的藥物制劑可表現(xiàn)為栓劑或灌腸劑。
適用于陰道給藥的藥物制劑可表現(xiàn)為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、 凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑。
適用于胃腸外給藥的藥物制劑包括含水和非水無菌注射液，注射 液可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和給予與預(yù)期接受者血液制劑等 滲性的溶質(zhì)；和可包含懸浮劑和增稠劑的含水和非水無菌混懸劑。所 述制劑可呈現(xiàn)于單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶， 并且可儲(chǔ)存于冷凍干燥(凍干)條件，只需要?jiǎng)偤迷谑褂们凹尤霟o菌液 體載體，例如注射用水。臨時(shí)注射液和混懸液可用無菌粉末、顆粒和 片制備。
除了以上特別提到的成分外，制劑還可包含所討論制劑類型相關(guān) 的領(lǐng)域常用的其他劑。例如，適用于口服給藥的制劑可包含調(diào)味劑。
所述病癥的其他治療劑組合使用。例如，在骨質(zhì)疏;^癥治療中可"i殳想 與其他骨質(zhì)疏松治療劑組合。因此，本發(fā)明的骨質(zhì)疏松癥組合療法包 括給予至少一種式I的化合物或其鹽或溶劑化物，并且使用至少一種 其他骨質(zhì)疏松治療方法。優(yōu)選本發(fā)明的組合療法包括給予至少 一種式 I的化合物或其鹽或溶劑化物和至少一種其他骨質(zhì)疏松治療劑，例如 建骨劑。又如，本發(fā)明的組合療法包括給予至少一種本發(fā)明的化合物 或其鹽或溶劑化物和至少一種其他骨質(zhì)疏松治療劑，例如抗骨再吸收劑。如上提到， 一種可能的其他骨質(zhì)疏;^治療劑為建骨(同化)劑。建 骨劑可導(dǎo)致一些參數(shù)增加，比如骨礦物質(zhì)密度比用抗再吸收劑得到的 大。在某些情況下，這種同化劑可增加小梁連接性，產(chǎn)生骨的更大結(jié) 構(gòu)完整性。
式I化合物和其他藥物活性劑可一起或單獨(dú)給藥，并且在單獨(dú)給 藥時(shí)，可同時(shí)或以任何次序依次給藥。為了取得所需組合治療效果， 應(yīng)選擇式I的化合物和其他藥物活性劑的量和給藥的相對(duì)時(shí)間。式I 的化合物或其鹽或溶劑化物與其他骨質(zhì)疏松治療劑組合給藥可通過
伴隨給予(l)包含每種化合物的單一藥物組合物；或(2)各包含一種化 合物的多種單獨(dú)藥物組合物進(jìn)行組合?；蛘?，可按順序方式單獨(dú)給予 組合，其中首先給予一種治療劑，然后給予其他治療劑，或者反之亦 然。這種順序給藥可在時(shí)間上4妄近或遠(yuǎn)離。
物，生長(zhǎng)促進(jìn)劑、生長(zhǎng)激素促分泌素、生長(zhǎng)激素釋;^欠因子及其類似物、 生長(zhǎng)激素及其類似物、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、a-腎上腺素能激動(dòng)劑、5-羥色胺 5-HTD激動(dòng)劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、抑制促生長(zhǎng)素抑制素 或其釋^:的藥劑、5-a-還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、GnRH抑制劑、 曱狀旁腺激素、二膦酸鹽、雌激素、睪酮、SERMs、黃體酮受體激動(dòng) 劑和/或與其他核激素受體的調(diào)節(jié)劑的組合。
在治療以上所述各種疾病的情況下，本發(fā)明的化合物也可與治療 其他癥狀或病癥選擇的其他治療劑組合，這些其他癥狀或病癥可伴隨 本文所述病癥或疾病或與本文所述病癥或疾病一起存在，其治療也是 本發(fā)明的主題。例如，使用本發(fā)明的化合物可組合抗糖尿病劑、抗骨 質(zhì)疏+〉劑、抗肥胖劑、抗炎劑、抗焦慮劑、抗抑郁劑、抗高血壓劑、 抗血小板劑、抗血栓形成劑和溶栓劑、強(qiáng)心苦、降膽固醇劑或降脂劑、 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、激酶抑制劑、甲狀腺才莫 擬藥、同化劑、病毒治療、認(rèn)知障礙治療、睡眠紊亂治療、性功能障 礙治療、避孕品、細(xì)胞毒劑、輻射治療、抗增殖劑和抗腫瘤劑。此外，本發(fā)明的化合物可與營養(yǎng)添加劑組合，如氨基酸、甘油三酯、維生素、
礦物質(zhì)、肌酸、piloicacid、卡尼汀或輔酶QIO。
本發(fā)明的化合物可用多種方法制備，包括熟悉的標(biāo)準(zhǔn)合成法。一 般示例合成法以下描述，本發(fā)明的具體化合物在工作實(shí)施例中制備。
在以下所述的所有實(shí)施例中，在根據(jù)一般合成化學(xué)原理需要時(shí)， 對(duì)敏感或反應(yīng)性基團(tuán)使用保護(hù)基。保護(hù)基根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)合成方法操作 (T.W. Greene和P.G.M. Wuts(1991)， Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,與保護(hù)基相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到 本文中)?？梢杂脤?duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的方法，在化合物合成 的方便階段去除這些基團(tuán)。方法的選擇和反應(yīng)條件以及執(zhí)行次序應(yīng)與 式I化合物的制備一致。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在式I化合物中是否存在手性中心。 因此，本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，不僅包括外消旋化合物， 而且包括單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)需要化合物作為單一對(duì)映異構(gòu)體時(shí)， 異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域已知的立體有擇合成、終產(chǎn)物或任何合適中間體 拆分或手性層析法獲得。終產(chǎn)物、中間體或原料的拆分可通過本領(lǐng)域 已知的任何適合方法實(shí)現(xiàn)。參見例如Stereochemistry of Organic Compounds,E. L. Eliel， S. H. Wilen和L. N. Mander(Wiley-Interscience, 1994),所述文獻(xiàn)與立體化學(xué)相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
由于式(I)的化合物預(yù)期用于藥物組合物，因此，很容易理解，它 們有利分別以實(shí)質(zhì)純態(tài)提供，例如至少60%純度，更適于至少75%純 度，有利至少85%,尤其至少98%純度(％基于重量基準(zhǔn))?；衔锏?不純制備物可用于制備藥物組合物所用的更純形式。
試驗(yàn)部分
縮略語
如本文所用，在這些方法、方案和實(shí)施例中使用的符號(hào)和約定與 ;見^牙牛才支文獻(xiàn)一致，例3口 Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。具體地講，可在實(shí)施例和整個(gè)說明書 中使用以下縮略語
g(克)；mg(毫克)；
l(升)；mL(毫升)；
^L(微升)；psi(磅/平方英寸)；
M(摩爾濃度)；mM(毫摩爾濃度)；
Hz(赫茲)；MHz(兆赫茲)；
mol(摩爾)；mmol(毫摩爾)；
RT(室溫)；h(小時(shí))；
d(天)；EI(電子碰撞)；
min(分鐘)；TLC(薄層層析)；
mp(熔點(diǎn))；RP(反相)；
Tr(保留時(shí)間)；TFA(三氟乙酸)；
TEA(三乙胺)；THF(四氬呋喃)；
TFAA(三氟乙酸酐)；CD30D(氘化曱醇);
CDCl3(氘化氯仿)；DMSO(二甲亞砜)；
Si02(二氧化硅)；atm(大氣壓)；
EtOAc(EtOAc);CHCl3(氯仿)；
HC1(鹽酸)；Ac(乙?；?；
DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；Me(甲基)；
Cs2C03(碳酸銫)；EtOH(乙醇)；
Et(乙基)；tBuOk丁基)；
MeOH(甲醇)；CH2Cl2(二氯曱烷);
MgS。4(硫酸鎂)；C恥N(乙腈)；
k2c03(碳酸鉀)；TiCU(四氯化4太)；
EtOAc(EtOAc);032(二氧化碳)；
Pd(OAc)2(乙酸4巴)；Et20(乙醚)；
P(o誦tolyl)3(三畫鄰甲苯基膦)；Na2S04(硫酸鈉)；NaH(氬化鈉)；
Nal(碘化鈉)；
NH4Cl(氯化銨)；
AlCl3(氯化鋁)；
NaN"疊氮化鈉)；
PPh3(三苯基膦)；
Pd(PhgP)i(四(三苯基膦)合鈀(0))
(iPrO》B(硼酸三異丙酯)；
Na2C03(碳酸鈉)；
DME(l ,2-二曱氧基乙烷)；
NaOH(氬氧化鈉)；
NaHC03(碳酸氬鈉)；
(C2H50)2P(0)H(亞磷酸二乙酯);
CBr"四溴化碳)；
CuI(碘化銅(I));
nBuLi(丁基鋰)； DMAP(4-(二甲基^J0吡咬);
eq(當(dāng)量)；
HRMS(高分辨質(zhì)譜)；
LCMS(液相色譜質(zhì)語)；
LRMS(低分辨質(zhì)語)；
APCI(大氣壓化學(xué)電離)；
LiHMDS(雙(三甲硅基)氨基鋰)；
Pd(Ph3P)2Cl2(二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II));
EDC(N-(3-二甲基M丙基)-N，-乙基-碳二亞胺；
dpppe(l,5-雙(二苯基膦基)戊烷)；
DMAc(N，N-二曱基乙酰胺)；
HPLC(高效液相色鐠)；
tmeda(N，N,N，,N，-四甲基乙二胺)；
Pd2(dba)3(三(二千叉基丙酮)合二釔)；
OTBDPS(O-叔丁基二甲基硅烷)；
OMOM(O-曱氧基-O-曱基)；和
OBz(O-苯甲酰基)。
除非另外提到，試劑和溶劑從供應(yīng)商獲得，使用無需進(jìn)一步純化。 除非另外指明，所有反應(yīng)均在室溫進(jìn)行，所有溫度均為。C^聶氏度)。薄層層析(TLC)在硅膠60 F254預(yù)涂板上進(jìn)行。由曝露于UV光 (254nm)進(jìn)行檢測(cè)。快速柱層析用硅膠60進(jìn)行。反相制備和分析HPLC 使用C18柱，乙腈:水梯度，0.05。/。TFA作為改性劑。
化合物純度和表征使用tH-NMR、液相色譜-質(zhì)譜(LCMS)、高分 辨質(zhì)譜(HRMS)、燃燒(元素)分析、HPLC和熔點(diǎn)確定。 一般發(fā)現(xiàn)通式 I的化合物具有>90%純度。
在Varian INOVA-300和Varian INOVA-400儀器上記錄NMR 譜圖。化學(xué)位移用百萬分率表示(ppm, 5單位)。偶合常數(shù)單位為赫茲 (Hz)。分裂圖案描述表觀多重性，并被指定為s(單峰)、d(二重峰)、dd(雙 二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或br(增寬)。
i氐分辨質(zhì)i普在購自Micromass Ltd., Altricham， UK的Micromass ZQ、 Micromass ZMD、 Micromass QuattroMicro和Micromass GCT儀 器上獲得，使用大氣壓化學(xué)電離(APCI)或ESI電離(ESI)。
高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)(HRMS)用Micromass LCT和Micromass GCT儀 器報(bào)告。
燃燒分析由Atlantic Microlab, Inc.(Norcross, Georgia)進(jìn)行。 熔點(diǎn)在開放毛細(xì)管中進(jìn)行，并且未校正。
粗體數(shù)字指以下方案中描繪的化合物。對(duì)于以下方案，根據(jù)隨后 化學(xué)和官能團(tuán)相容性，可能需要用本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的合成方法保 護(hù)特定中間體的酚基。
合成方案 方案1
McMurry路線合成對(duì)稱三苯基烯烴基ER配體Zn, TICI4
THF,回流
可根據(jù)方案1所述路線制備對(duì)稱三苯基烯烴化合物I。在取代的二苯
曱酮III和取代的苯基烷基酮II之間的McMurry偶合提供三苯基烯烴 I。關(guān)于McMurry反應(yīng)條件，參見Mukaiyama等人，Chem. Lett.(1973), 1041; Lenoir, Synthesis, (1977), 553; Lenoir和Burghard， J. Chem. Res.(S)(1980)， 396; McMurry, Chem. Rev.(1989)， 89， 1513-1524; McMurry， Acc. Chem. Res.(1983)16， 405-511;和S, Gauthier等人， J. Org. Chem., (1996)， 61， 3890-3893，各文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容 通過引用結(jié)合到本文中。酮II和III可以購得，或者可通過有機(jī)化學(xué) 領(lǐng)域的技術(shù)人員了解的合成方法(例如，方案2)制備。 方案2
苯基烷基酮II的一般制備
1. (COCI)2, CH2CI2
2. MeNH(OMe),HCl 吡咬，CH2CI2/THF, RT
Ft7 = OMe, OTBDPS, OMOM, OBz
1. R，MgX, THF 2<脫保護(hù)基
方案3
苯基烷基酮II的一般制備v.
X(CH2) C02Et (X = CI, Br> 或X H2)nOH (X = CI, Br) #
KaG03,丙酮，回i;危
或Cs2C03, DMF,回流
FV< = -0(CH2)nC02Et
W = -0(CH2>mO(CH2> OH由酸IV衍生的酰氯與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)得到Weinreb 酰胺V。酰氯可由酸IV用本領(lǐng)域所述的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。用格氏試劑 處理酰胺V,隨后去甲基，提供化合物VI。關(guān)于一般反應(yīng)條件，參見 S. Nahm和S.M. Weinreb Tetrahedron Lett.(1981), 22， 3815. B.M. Kim 等人，Tetrahedron Lett.(l994), 35, 5153,關(guān)于回顧，參見M.P. Sibi, Org. prep. Proc.Intl.(l993)， 25， 15,各文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過 引用結(jié)合到本文中。苯基烷基酮II可由VI用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域所述的標(biāo) 準(zhǔn)烷基化方法制備。類似可用相同方法進(jìn)行其中羥基處于羰基鄰位的 VI的合成。
也可用方案4所述的步驟制備三苯基烯烴I。 l,l-二溴-l-烯烴VII 可從烷基苯基酮II制備，使用Corey和Fuchs寺良告的方法(參見E丄 Corey和P. L. Fuchs， Tetrahedron Lett.(1972)， 3769)?；蛘撸苽涠?溴化合物VII也可以用V.G.Nenajdenko等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans. I， (2002), 883， J.F.Normant等人，Synthesis(2000), 109報(bào)告的方法 制備。二溴烯烴VII可與多種芳基硼酸VIII偶合，使用Suzuki反應(yīng)條 件，得到三苯基烯烴I。關(guān)于一般Suzuki偶合反應(yīng)條件，參見Miyaura， N., Suzuki, A. Chem. Rev.(1995)， 95， 2457-2483; Suzuki, A., J. Organometallic Chem.(1999) , 576 , 147-168 ; 和Suzuki ， A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Diederich， F.，和Stang, P. J.， Eds.; Wiley-VCH: New York, (1998)， pp.49-97,各文獻(xiàn)與此教示相 關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。關(guān)于l,l-二溴-l-烯烴的Suzuki偶合 反應(yīng)條件，參見M.W. Miller等人，Synlett(2001)， 254,所述文獻(xiàn)與 此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。二溴烯烴VII也可轉(zhuǎn)變成 l,l-二硼烷基-l-烯烴中間體，此中間體與芳基卣反應(yīng)可產(chǎn)生1,1,2-三芳 基-烯烴III。關(guān)于相關(guān)轉(zhuǎn)變，參見M. Shimizu等人，J. Am. Chem， Soc., (2005), 127, 12506,所述文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本 文中。
方案4Suzuki偶合方法合成對(duì)稱三苯基烯烴基ER配體
P(Ph3P)4或PdCl2(Ph3p)2
N^COa, THF/H20，回流
或任何金屬催化的交叉偶合碳-碳成鍵反應(yīng)
方案5
l，l-二溴-l-烯烴VII的一般制備
Ph3P, CB、
CHaCI2, FIT
NH,NH,.H,O
CuCI, CBr4
VII
可對(duì)中間體IX(方案6)的W取代基進(jìn)行其他官能化。例如，在 W為Br或I時(shí)，Heck偶合產(chǎn)生丙烯酸酯，這種丙烯酸酯水解提供丙 烯酸X。丙烯酸又可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺XI。關(guān)于Heck偶合反應(yīng)的回 顧，參見Heck， Acc. Chem. Res.(1979)， 12， 146-151; Heck, Pure Appl. Chem.(1978), 50, 691-701; R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Syntheses, Academic Press, New York(1985), 179-321, Bender, Stakem 和Heck， J, Org. Chem.(1982), 47， 1278; Spencer, J. Organomet Chem.(1983)， 258， 101;和Bmse， Stefan; De Meijere, Armin. Palladium-catalyzed Coupling of aryl Halides to Alkenes - the Heck Reaction, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(1998)， 99-166, Publisher: Wiley國VCH Verlag GmbH， Weinheim, Germany,各文獻(xiàn) 與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過？ 1用結(jié)合到本文中。
IX與多種硼酸的Suzuki偶合提供二芳基化合物XII。關(guān)于Suzuki 偶合反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見Miyaura， N., Suzuki, A. Chem. Rev.(1995)， 95， 2457-2483; Suzuki， A.， J. Organometallic Chem.(1999)， 576,147-168; 和Suzuki， A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Diederich， F.，和Stang，P.J., Eds.; Wiley-VCH: NewYork， (1998), pp.49-97，各文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。 方案6
從芳基囟IX合成對(duì)稱三苯基烯烴的一般路線
PI"和Ria H,c;i"C6 烷基.CVC6羥基烷基 C1-C6甲氧基烷基 HO
堿，溶劑<formula>formula see original document page 46</formula>
IX與丙炔酸酯、丙炔酸酯醇(propiolate alcohol)或(三甲基甲硅烷 基)乙炔的Sonogashira偶合得到芳族炔XIII。關(guān)于Sonogashira反應(yīng)條 件的細(xì)節(jié)，參見Campbell, I. B. "The Sonogashira Cu-Pd-catalyzed alkyne coupling reaction" in Organocopper Reagents, Taylor, Richard J. K. ed., (1994)， 217-35. Publisher: IRL Press, Oxford, UK; G. C. Nwokogu 等人，J. Org. Chem., (1994), 59(9), 2506-2510;和A. P. Kozikowski J. Med. Chem.(2000)， 43(6)， 1215-1222和T. Eckert和J. Ipaktschi Synth. Commun.(1998)， 28， 327-336，各文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用 結(jié)合到本文中?？蛇M(jìn)一步精心設(shè)計(jì)化合物XIII提供其他的新類似物。例如，在R-C02Et時(shí)，皂化反應(yīng)得到酸XIV,用LAH還原提供相應(yīng) 的伯醇XV。
利用雙(三曱硅基)氨基鋰和把催化劑，可使化合物IX轉(zhuǎn)化成伯胺 XVI。關(guān)于芳族卣化物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)苯胺的說明，參見Hartwig, J. H. 等人，Org. Let.(2001), 2729，所述文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用 結(jié)合到本文中。利用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的反應(yīng)條件，可進(jìn) 一步使胺XVI轉(zhuǎn)化成磺酰胺XVII。關(guān)于代表方法，參見Lis， R.等人， J.Org.Chem.(1987), 52， 4377，所述文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引 用結(jié)合到本文中。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的充分建立的方法，也可 使胺XVI轉(zhuǎn)化成N-烷基化產(chǎn)物XVIII。也可利用鈀催化的交叉偶合反 應(yīng)直接從IX制備化合物XVIII。關(guān)于反應(yīng)條件，參見S. L. Buchwald 等人，Acc.Chem.Res.(1998)， 31 ， 805， J. F. Hartwig， Angew,Chem.Int.Ed. (1998)， 37， 2046,各文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文 中。
利用烷基鹵的XIX(方案7)的O-烷基化提供化合物XX和XXI。 化合物XX和XXI可進(jìn)一步制備其他類似物。例如，在R-Et時(shí)，
xx水解得到xxi, xxn水解得到xxxm,相應(yīng)的鏈烷酸。用lah
還原XX和XXII分別提供鏈烷醇XXIV和XXV。也可用適合的烷化 劑通過XIX烷基化得到化合物XXV。關(guān)于相關(guān)酚烷基化反應(yīng)的實(shí)例， 參見Rubin， V.等人，Bioorganic & Med. Chem.(2001), 9, 1579-1586, S. Gauthier等人，J. org. Chem.(1996)， 61， 3890，各文獻(xiàn)與此教示相 關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
類似XIX用卣代乙腈烷基化得到烷基化的產(chǎn)物XXVII,在LAH
還原時(shí)提供相應(yīng)的伯胺xxvm。所得的胺，在用充分建立的反應(yīng)條件
烷基化后，提供N-烷基化產(chǎn)物XXIX。可用Mitsunobu條件使化合物 XIX轉(zhuǎn)化成XXX。關(guān)于一般反應(yīng)條件，參見O. Mitsunobu, Synthesis(1981)， 1-28， D丄.Hughes, Organic Preparations and ProceduresInt.(1996), 28， 127-164，各文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到
本文中。 方案7
從化合物XIX合成對(duì)稱三苯基蜂烴的一般路線
<formula>formula see original document page 48</formula>
可進(jìn)一步使鏈烷酸轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的酰胺?？墒顾徂D(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰 氯，然后用胺處理，以給予相應(yīng)的酰胺。羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺是有機(jī)合成
4頁i或^^p的。關(guān)于纟田節(jié)，參見Larock， R. C., Comprehensive Organic Transformations(綜合有機(jī)轉(zhuǎn)換)，VCH Publishers, New York, 1989。
可從化合物IX(方案8)制備多種化合物。例如，金屬-卣素與正丁 基鋰和DMF交換提供酸XXXI。關(guān)于反應(yīng)條件，參見T. Miz皿o等人， Tetrahedron, (1999)， 55(31)， 9455-9468; J. W. Lampe等人，J.Med. Chem.， (2002), 45(12)， 2624-2643; R. G. Leenders等人,Bioorg. Med. Chem.(1999)， 7(8)， 1597-1610;和A. Endo等人，J. Amer. Chem. Soc.， (2002)， 124(23)， 6552-6554，各文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中?？墒谷?XXXI轉(zhuǎn)化成肝XXXII。也可用本領(lǐng)域所述的方法使卣化物IX轉(zhuǎn)化成 烷基或芳基砜。關(guān)于反應(yīng)條件，參見Zhu, W和Ma， D， J. Org. Chem.2005， 70， 2696,所述文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。也可以使醛XXXI轉(zhuǎn)化成腈XXXIV。關(guān)于反應(yīng)條件的細(xì) 節(jié)，參見R. Ballini等人，Synlett.(2003), 1841，所述文獻(xiàn)與此教示相 關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。腈XXXIV也可用CuCN/DMF條件 獲得。腈XXXIV可作為雜環(huán)化合物制備的良好前體。關(guān)于反應(yīng)條件， 參見M. Chichiro等人,J.Med.Chem.(1995), 38， 353, I.K.Ka腿等人， J.Med.Chem.(1997) , 40 ， 1634 ， B.D. Judkins等人，Synth. Commun.(1996)， 26, 4351,各文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。也可進(jìn) 一步使醛XXXI轉(zhuǎn)化成新的衍生物。例如，用本領(lǐng)域所述的標(biāo)準(zhǔn)條件 進(jìn)行Wittig反應(yīng)/Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，隨后將酯水解得到 X?；蛘?，也可以通過與丙二酸、吡啶和催化量嗎啉的Knoevenagel 縮合/Doebner縮合反應(yīng)，從XXXI獲得化合物X。關(guān)于反應(yīng)條件，參 見E. Knoevenagel, Ber.(1898)， 31, 2596, G.Jones， Org.Reactions(1967)， 15， 204, R.W. Draper等人，Tetrahed認(rèn)(2000)， 56， 1811,各文獻(xiàn)與 此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。也可將通用中間體IX用 于多種交叉偶合反應(yīng)。反應(yīng)條件的細(xì)節(jié)，參見J. Tsuji， Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis; John wiley & Sons; Chichester, England, 1995, C. Wolf等人,J. Org. Chem.(2003)， 68, 7551-7554， special issue: 30 years of the cross畫coupling reactions, J.Organomet.Chem., (2002), 653， G.Y.Li, J. Org. Chem. (2002), 67, 3643-3650, G.Y丄i, Angew. Chem. Intl. Ed.， (2001), 1513-1516，各 文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。 方案8
從芳基卣IX合成對(duì)稱三苯基烯烴的一般路線CHO
Nal, NH2OH R' 一 HCI
r'一^c^ ^>^r2 MeCN,回流 r' XXXIV
XXXI
n-BuLi. DMF THF,-70"C至RT
XXXII
CuCN
XXXIV
nmp,加熱 3:
RS02Na
R3 Cul,] Ra DMSO,回流
IX
xxxm
Rb坑基，芳基
可用通用中間體xxxvn(方案9)制備多種取代的對(duì)稱三苯基烯
烴?？砂凑毡绢I(lǐng)域所述的文獻(xiàn)方法用XXXVI制備化合物XXXVII。 關(guān)于反應(yīng)條件，參見M. Kodomari等人，Tetrahedron Lett.(2001), 42, 3105,所述文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中?？捎帽?br> 領(lǐng)域所述的過渡金屬催化交叉偶合碳-碳成鍵反應(yīng)由xxxvn制備化 合物III。
方案9
從芳基卣XXXVII合成對(duì)稱三笨基烯烴的一般路線
『》R3 > W
JB2 ch。cob〃cich2ch2ci rs'
XXXVI
金屬催化
c-c成使反應(yīng)
方案10
合成對(duì)稱三苯基烯烴III的一般路線
頻哪醇偶合
川
脫氧
xxxvm也可用如方案IO所示的兩步序列制備三芳基化化合物I?？捎妙l 哪醇偶合方法使酮II和III偶合，以得到鄰位二醇XXXVIII?？捎帽?領(lǐng)域充分證明的脫氧反應(yīng)條件將二醇化合物XXXVIII轉(zhuǎn)變成烯烴I。 關(guān)于頻哪醇偶合反應(yīng)條件，參見T. Wirth等人Angew. Chem. Int. Ed. Engl.(1996)' 35， 61， X. Xu等人J. Org. Chem.(2005)， 70, 8594和其 中引用的主要參考文獻(xiàn)，關(guān)于由脫氧反應(yīng)條件合成烯烴，參見E. Block in Organic Reactions(l984)， 30, 457，各文獻(xiàn)與此教示相關(guān)的內(nèi)容通 過引用結(jié)合到本文中。
實(shí)施例
以下具體實(shí)施例作為說明包含在本發(fā)明內(nèi)，不應(yīng)將這些實(shí)施例解 釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1(1): (2E)-3-(3-[l-乙基-2，2-雙(4-羥基笨基)乙烯基苯 基}-2-丙烯酸0)
步驟1: 4，4'-[2-(3-溴苯基)-l-丁烯-l,l-二基二苯酚(D McMurry偶合的一般步驟
在氮?dú)鈿夥障?，在室溫通過漏斗將TiCl4 2THF絡(luò)合物(35.0g, 0.105mol)緩慢加入到鋅粉末(13.7g， 0.211mol)在THF(300mL)的攪拌 懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱回流1.0小時(shí)。將雙(4-羥基苯基)甲酮 (4.5g, 0.021mol)和l-(3誦溴苯基)-l-丙酮(13.42g ， 0.063mol)在 THF(200mL)中溶液加入到反應(yīng)混合物。在氮?dú)鈿夥障?，利用攪拌將?應(yīng)混合物加熱回流另外2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。接著進(jìn)行 McMuny偶合反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)處理。本文所用術(shù)語"標(biāo)準(zhǔn)處理"一般指如下McMurry反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)處理將反應(yīng)混合物緩慢倒入20%含水 HCl(400mL)，并攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物用EtOAc(4x250mL)萃取。 將合并的有機(jī)相用鹽水(2xl00mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并將 濾液在減壓下濃縮，得到的粗產(chǎn)物為一種金黃色油。粗產(chǎn)物通過用己 烷:乙酸乙酯(100:0至3:2)作為洗脫液在Si02上快速層析純化，得到一 種白色泡沫。白色泡沫用乙腈重結(jié)晶，得到7.960g(96。/。)標(biāo)題化合物i， 為一種白色結(jié)晶固體。
,H NMR (400 MHz， DMSO-cfe): 5 0說(t, J- 7.2 Hz, 3H), 2.38 (q, J, -
14.8 Hz, <4= 7,6 Hz, 2H ), 6.42 (d, J= 8,8 Hz, 2H>, 6.59 (d, J - 8.4 Hz, 2H). 6.72 (d' J-8.4 Hz' 2H), 6.95 (d， J - 8.4 Hz, 2H), 7.07 (dd, ^ -16.4 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7." (dd, A - 15.2 Hz, 4 - 7.6 Hz, 1H), 7.23 (brs, 1H), 7.25 (br d, J - 8.0 Hz, 1H), 9.21 (s， 1H), 9.41 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 395 (M — H) 一，
步驟2: (2E)-3-(3-[l-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基苯基卜2-丙 酸乙酯Q)
向圓底燒瓶中加入4,4'-[2-(3-溴苯基)-1-丁烯-1,1-二基]二苯酚 i(0.791g, 2mmo1)、丙烯酸乙酯(2.16mL， 20mmol)、 二氯雙(三苯基膦) 合鈀(II)(0.140g， 0.2mmol, 10%摩爾)、三乙胺(1.4mL, 10mmol)和 DMF(10mL)。在氮?dú)鈿夥障聦嚢璧姆磻?yīng)混合物加熱到110。C經(jīng)歷9 小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用EtOAc(200mL)稀釋。將反 應(yīng)混合物用水(2x50mL)、鹽水(lx40mL)洗滌，干燥(Na2S04),過濾， 然后在減壓下濃縮，得到的粗產(chǎn)物為一種油。粗產(chǎn)物用己烷:乙酸乙酯 (19:1至l:l)作為洗脫液通過快速層析在Si02上純化，得到0.590g(71%) 標(biāo)題化合物2，為一種淺黃色泡沫。
，H NMR (300 MHz,
DMSO-cfe〉 5 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 7.0 Hz, 3H)' 2.46 (q, A - 14.4 Hz, J2 -7.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J, - 14.0 Hz, J2 - 7,0 Hz, 2H)， 6.41 (d' J- 8.4 Hz, 2H)， 6.51 (d, J =
15.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz， 2H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.08 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, ^ =15.9 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 7.45 (br d, J* 6.3 Hz, 1H), 7.46 (brs, 1H), 7.25 (d, J- 16.2 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H)' 9.41 (s, 1H), LCMS (ESI): m/z413.(M — H)_.步驟3: (2E)-3-(3-l-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基l苯基)-2-丙 烯酸(l)
接著進(jìn)行酯皂化反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)處理。本文所用術(shù)語"標(biāo)準(zhǔn)酯皂化反 應(yīng)"指如下酯的標(biāo)準(zhǔn)皂化反應(yīng)在室溫向(2E)-3-(3-[l-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸乙酯2(0.400g， 0.965mmol)在 THF(7mL)和EtOH(7mL)中的攪拌溶液緩慢加入1N NaOH(5mL)溶液。 將反應(yīng)混合物加熱到70°C,并在此溫度攪拌1.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物 冷卻到室溫，然后倒入20。/。含水HCl(50mL)。將產(chǎn)物分出，為一種灰 白色固體。將懸浮體過濾，將過濾的固體干燥，得到0.310g(86。/。)標(biāo) 題化合物^為一種灰白色固體。mp280-28rc。
1H NMR (300 MHz, DMSO-c/s): 5 0.86 (t, J - 7.4 Hz' 3H), 2.44 (q, J， - 14.4 Hz, J2 = 7.2 Hz, 2H), 6.39 (d, J= 16.6 Hz, 1H)' 6.41 (d， J - 8.4 Hz, 2H)， 6.62 (d, J = 8.4 Hz， 2H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H)， 6.99 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.08 (br d， J - 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd， 4 =15.6 Hz, 4 - 8.1 Hz, 1 H〉， 7.41 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.47 (d, J- 16.2 Hz， 1H)， 9.16 (s, 1H), 9,41 <s, 1H), 12.35 (brs, 1H). LCMS (ESI): m/z 385 (M — H〉—.
實(shí)施例2(f): (2E)-3-(5-[l-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基卜2-氟苯 基}-2-丙烯酸(0
步驟1: 4,4，-[2-(3-溴-4-氟苯基)-1-丁烯-1，1-二基1二苯酚(4)
利用雙(4-鞋基苯基)曱酮(3.60g， 0.0168mol)和l-(3-溴-4-氟苯 基)-l-丙酮(11.65g, 0.0504mol)進(jìn)行對(duì)]_所述的一般McMurry步驟。 在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到6.420g(93。/。)標(biāo)題化合物4，為一種灰白色固體。1H NMR (400 MHz, DWISO- cfs): 5 0.83 (t' v/ = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (q, J-7.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J= 8.4 Hz， 2H)， 6.59 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d' J= 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz 2H), 7.09 — 7.05 (m, 1H), 7.15 (app. W - 8.8 Hz， 1 H)' 7.36 and 7.34 (dd， 4 - 7.2 Hz J2 = 2.4 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 9.41 (s, 1H>. LCMS (APCI): m/z 413 (M-H)'.
步驟2: (2E)-3-(5-[l-乙基-2，2-雙(4-羥基笨基)乙烯基-2-氟苯 基}-2-丙烯酸l，l-二甲基乙酯G)
在氮?dú)鈿夥障?，?011^玻璃管中放入4,4'-[2-(3-溴-4-氟苯基)-1-丁烯-l,l-二基]二苯酚i(0.414g, lmmol)、 PdCl2(Ph3P)2(0.071g ， O.lmmol)、三乙胺(0.692mL, 5mmo1)、丙烯酸乙酯(1.0mL， 10mmol)、 DMF(4mL)和攪拌棒。將容器用隔膜密封，在200°C Smith Synthesizer 微波中照射20分鐘。然后使反應(yīng)混合物快速冷卻到室溫。將反應(yīng)混 合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗，用飽和NaHCO3(50mL)和水(50mL)稀釋，混合 物用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(lx30mL)洗滌，千 燥(Na2S04)，過濾，將濾液在減壓下濃縮，得到一種粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物 用Si02柱層析純化，得到0.385g(89。/。)標(biāo)題化合物5,為一種灰白色 泡沫。
1H N圖(400 MHz， DMSO-c^): 5 0.83 (t, J =7.6 Hz, 3H)' 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.44 (q, J， - 14，8 Hz, J2 - 7.2 Hz, 2H), 4.16 (q, A =14.4 Hz, J2 = 7.2 Hz, 2H), 6.41 (d, J - 8.40 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H)， 6.96 (d, J- 8.8 Hz, 2H), 7.07 -7.02 (m, 2H), 7.58 (d, J - 16.0 Hz， 1H), 7.59 (app. br d, J- 7.6 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 9,14 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 455 (M + Na>+和433 (M + H) +.
步驟3: (2E)-3-(5-[l-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基-2-氟苯 基}-2-丙蹄酸(^)
在室溫向(2E)-3-(5-[l-乙基-2>雙(4-羥基苯基)乙烯基]_2-氟苯 基}-2-丙烯酸1,1-二曱基乙酉旨i(0.320g, 0.74mmol)在THF(20mL)和 EtOH(20mL)中的攪拌溶液緩慢加入1N NaOH(10mL)溶液。將反應(yīng)混 合物在70。C攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后倒入20%含 水HCl(50mL)。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.260g(87。/。)標(biāo)題化合物6，為 一種灰白色固體。mpl73-174'C。1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 0:83 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 2.42 (q, 4 - 14.8 Hz, J2 - 7.2 Hz, 2H>, 6.41 (d, J - 16.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 6.60 (d, 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J - 8.4 Hz, 2H>, 6.96 (d， J - 8.4 Hz, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 7.51 (d, J =16.4 Hz， 1 H》，7.53 (br dd, J, = 5.6 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H)' 9.4 - 9,02 (br, 2H), 12.5 (br s, 1H). LCMS (ESI): m/z 403 (M - H> -.
實(shí)施例3(2): 4，4，-{2-[3-(3，5-二甲基-4-異嗯峻基)苯基1-1-丁烯-1，1 二基}二苯酚(2)
N一O
4，4'-{2-[3-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)苯基-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚
(2)
在氮?dú)鈿夥障拢驁A底燒瓶中加入4,4'-[2-(3-溴苯基)-1-丁烯-1,1-二基]二苯酚丄(0.200g, 0.51mmol)、 PdCl2(PPh3)2(0,024g， 0.034mmol)、 3,5-二甲基-4-異瞎唑基)硼酸(0.090g, 0.64mmo1)、含水2M Na2CO3(0.106g, 0.5mL, l.Ommol)、 THF(4mL)和水(lmL)。使反應(yīng)混 合物回流12小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用EtOAc(100ml)稀釋， 用H20、鹽水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物用己 烷:EtOAc(19:l至l:l)作為洗脫液通過Si02層析純化，得到0.100g(48%) 標(biāo)題化合物2，為一種白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6): S 0.85 (t, J= 5.8 Hz, 3H), 1.97 (s， 3H), 2.12 (s, 3H), 2,41 (q, J, - 14.4 Hz, c/2= 7.2 Hz, 2H), 6.40 (d, J= 8.4 Hz， 2H)， 6.61 <d, J- 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J- 8.4 Hz, 2H〉， 6.94 (d, J- 5.2 Hz, 1H), 6,96 (d, J-8.4 Hz' 1H〉， 7.08 (brd, J =7.6 Hz, 1H), 7.19 (br d> J-7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, ^ - 15.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H)， 9.15 (s, 3H), 9.39 (s， 3H). LCMS (APCi): rn/z 411 (M — H)-.
實(shí)施例4(絲)4,4'-{2-[3-(3，5-二甲基-4-異嗯峻基)-4-氟苯基-1-丁烯
-1，1-二基}二苯酚(^)4，4，-{2-[3-(3，5-二甲基-4-異嗯唑基)-4-氟苯基-1-丁烯-1，1-二基}二 苯盼(^)
利用DME(10mL)中的4,4'-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-丁烯-1,1-二基]二 苯酚4(0.413g， l.Ommol)和3，5-二曱基-4-異嚼哇基)硼酸(0.423g， 3mmo1) 進(jìn)行對(duì)2_所述的SuzukH禺合步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.396g(92%) 標(biāo)題化合物g，為一種灰白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-c/s): S 0.86 (t, Hz' 3H), 1.91 (s, 3H〉， 2.07 (s, 3H), 2.40
(q, J= 7.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J- 8.8 Hz, 2H)' 6.72 (d, /- 8.4 Hz, 2H), 6.93 (app. m, 1H》，6.95 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.18 (app. t, J- 8.8 Hz, 1H), 7.27 — 7.23 (m， 1H), 9.18 (s, 1H〉， 9.39 (s， 1H). LCMS (ESI): m/z 428 (M - H)—和430 (M + H)
實(shí)施例5(2): 4，4'-{2-[3-(3-呋喃基)-1-丁烯-1,1-二基}二苯酴(2)
4，4'-{2-[3-(3-呋喃基)-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(2)
利用4,4'-[2-(3-溴苯基)-l-丁烯-l,l-二基]二苯酚l(1.58g, 4.0mmol) 和3-呋喃基硼酸(1.344g, 12mmol)進(jìn)行對(duì)2_所述的一般Suzuki偶合步 驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到U50g(75。/。)標(biāo)題化合物2,為一種灰白 色固體。H NMR (400 MHz' DMSO-￡/6>: 5 0.85 (t, J
7,2 Hz. 3H), 2.45 (q, J - 7.2 Hz, 2H), 6.39 (d, J= 8.8 Hz, 2H)， 6.62 (d, J - 8.8 H2, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H〉， 6.79 (s, 1H), 6.89 (d, J - 7,6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H) 7.13 (app. t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz， 1H), 7.35 (s, 1H), 7.68 (t, J- 1.6 Hz, JH), 8.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.39 (s, 1H). LCMS (APGI〉 m/z 383 (M + H) +.
實(shí)施例6(1必4，4，-{2-[4-氟-3-(3-呋喃基)苯基卜1-丁烯-1，1-二基}二
4，4'-{2-[4-氟-3-(3-呋喃基)苯基1-1-丁烯-1，1-二基}二苯紛(1^)
利用DME(5mL)中的4,4'-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-丁烯-1,1-二基]二 苯酚4(0.250g, 0.61mmol)和3-呋喃基硼酸(0.205g， 1.83mmol)進(jìn)行對(duì) 2_所述的Suzuki偶合步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.205g(85。/。)標(biāo)題 化合物辺，為一種灰白色固體。
DMSO-cfe): 5 0.85 (t, J- 7.2 Hz, 3H), 2.44 (q, 7.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H>, 6.63 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.73.(d, v/= 8.4 Hz, 2H), 6.80 (br s， 1H), 6.95 — 6.91 (m， 1H), 6,96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.05 and 7.02 (dd, ^ = ".2 Hz, <y2 = 8.4 Hz, 1H), 7.42 and 7.40 (dd, 4- 7.6 Hz, J2 = 2.0 Hz， 1H), 7.73 (t, /= 1.2 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.40 (s, 1H). LCMS (ESI〉 m/z 399 (M — H)-和401 (M + H> +
實(shí)施例7(M): 4,4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)緣苯基}-1-丁烯-1，1-二基)
二苯酚a^)
H NMR (400 MHz:
步驟l: N-甲基-N，3-雙(曱基M0苯甲酰胺(il)向5。C CH2Cl2(100mL)中的吡啶(14.2mL, 0.176mol)和N,O-二甲 基羥基胺鹽酸鹽(10.72g, O.llOmol)的攪拌溶液滴加在THF中的3-(甲 基氧基)苯曱酰氯(15.0g, 0.088mol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5 小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入H2O(500mL)，然后用EtOAc(4xl50mL)萃取。 將合并的有機(jī)層用鹽水(lxlOOmL)洗滌，干燥(Na2S04),然后在減壓下 濃縮，得到16.85g(98。/。)標(biāo)題化合物ii，為一種液體。
1H剛R (400
MHz, CDCl3): 5 3,32 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)， 6.96 and 6.98 (dd, 4 - 8.4 Hz, J2 - 2.4 Hz, 1H>, 7.17 (br s, 1H), 7.21 (br d, J - 7.6 Hz， 1H〉' 7.29 (dd' J, - 15.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H).
步驟2: 1-[3-(甲基絲)苯基1-1-丙酮(11)
在5'C向THF中的N-甲基-N3-雙(甲基縣)苯甲酰胺li(9.0g， 0.046mol)的攪拌溶液緩慢加入溴化乙基鎂(23mL, 0.069mol)的3.0M 溶液。將所得反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入20% 含水HCl(300mL),然后用EtOAc(3xl50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用 鹽水(lxlOOmL)洗滌，干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到7.50g(99。/c) 標(biāo)題化合物U，為一種油。
1H NMR (400 MHz, GDGI3): 5 1.19 (t, v/ = 7.2 Hz, 3H), 2.96 (q, J= 7.2 Hz' 2H), 3.82 (s, 3H), 7.06 and 7.08 (dd， J， = 8.0 Hz， J2 - 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, 4 = 15.2 Hz， J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J， - 4.0 Hz, J2 = 1,6 Hz' 1H), 7.52 (br d, J =7.6 Hz,尊
步驟3: l-(3國羥基苯基)-l曙丙酮(U)
在氮?dú)鈿夥障拢谑覝赝ㄟ^粉末加料漏斗將氯化鋁(8.0g, 0.0594mol)變f曼加入到l-[3-(甲基氧基)苯基)-l-丙酮J2(6.5g，0.0396mol) 在甲苯(100mL)的攪拌溶液中。在氮?dú)鈿夥障聦嚢璧姆磻?yīng)混合物加 熱回流5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后倒入10%含水 HCl(200mL)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗，并將層分離。水相用乙 酸乙酯(3xl50mL)萃取。將合并的有才幾層用鹽水(lx50mL)洗滌，經(jīng) Na2S04干燥，過濾，將濾液濃縮，得到一種粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過柱層 析純化，得到5.580g(94。/。)標(biāo)題化合物11,為一種固體。，H N圖
(400 MHz, CDGI3): $ 1.23 (t, J- 7.6 Hz, 3H), 2.99 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 7.10 and 7.12 <dd, J, - 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0 Hz, J2 - 8.0 Hz. 1H), 7.51 (br d. J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, ^ = 2.4 Hz， 1H).
步驟4: P-丙S^苯基)IL基乙酸乙酯(1D
在N2下，向圓底燒瓶中加入l-(3-羥基苯基)-l-丙酮11(1.5g, lO.Omol)、 K2C03(4.15 g, 30.0mmol)、丙酮(50mL)和溴代乙酸乙酯 (2.2mL， 20.0mmol)。使反應(yīng)混合物回流5小時(shí)并冷卻到室溫。將反應(yīng) 混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物用己烷和 EtOAc(19:l至4:l)作為洗脫液通過Si02柱層析純化，得到2.3g(98%) 標(biāo)題化合物14，為一種油。
'H剛R (400 MHz, CDCI3): 3 1.21 (t, J = 7.2 Hz. 3H), 1.29 (t, J- 7.2 Hz, 3H), 2.98 (q, J = 6.8 Hz， 2H), 4.27 (q, J- 7.2 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.11 and 7.13 (dd, A-8.4 Hz, 2.4 Hz'1H), 7.37 (dd, ^ = 8.0 Hz, J2 - 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J， = 1.6 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (br d， J = 7.6 Hz, 1H).
步驟5: ({3-1-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基1苯基}|1^)乙酸乙 斷E)
利用雙(4-羥基苯基)甲酮(0.363g, 1.69mmol)和[(3-丙?；交?氧 基]乙酸乙酯H(1.2g, 5.08mmol)進(jìn)行在L方法下所述的一般McMurry 步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.672g(95。/。)標(biāo)題化合物11,為一種灰 白色泡沫。
1H NMR
(400 MHz, CDCI3): 5 0.81 (t， J= 7.2 Hz, 3H), 1,71 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 2.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q' J= 6.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H)' 6.38 <d, -/= 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.64 — 6.61 (br m, 3H), 6.94 (d, J- 8.8 Hz, 2H〉， 7.04 (dd, J， = 7,6 Hz， J2 = 7.6 Hz， 1H)， 9.14 (s, 1H〉， 9.38 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 441 (M + Na) +.
步驟6: 4，4，-(2-{3-[(2-羥基乙基)錄苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯
在N2氣氛下，在室溫向({3-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯 基}氧基)乙酸乙酯U(0.180mg, 0.43mmol)在THF(25mL)的攪拌溶液 中加入LiAlH4(1.3mL, 1.29mmol)的1M溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物0.5小時(shí)。用EtOAc(5mL)猝滅反應(yīng)混合物，并在倒入20%含水 HCl(100mL)前攪拌另外10分鐘。將反應(yīng)混合物用EtOAc(4x50mL)萃 取。將合并的有機(jī)層用鹽水(lx30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下 濃縮，粗產(chǎn)物用CHCl3和MeOH(100:0至9:l)作為洗脫液通過快速柱 層析純化，得到136mg(84。/o)標(biāo)題化合物M，為一種白色固體。
(t, J- 7.6 Hz, 3H), 2.35 (q， J- 7.2 Hz, 2H), 3.62 (q, J, = 10.4 Hz, /2 - 5.2 Hz, 2H>, 3.79 (t, "4.8 Hz, 2H), 4.80 (t, </= 5.6 Hz, 1H), 6.39 (d， J- 8.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J- 8.8 Hz, 2H), 6.64 - 6.61 (br m, 3H), 6.71 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J- 8.8 Hz, 2H), 7.04 (app. t,J= 7.6 Hz' 1H), 9.13 (s, 1H), 9.37(s, 1 H)， LCMS (ESI): m/z 399 (M + Na) +.
實(shí)施例8(H): ({3-1-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基}猛)
乙酸(1Z)
({3-1-乙基-2，2-雙(4-羥基笨基)乙烯基苯基}絲)乙酸(1D
將({3-[1-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸乙酯 Jl(0.050g， 0.12mmol)溶于THF和EtOH(l:l, 4mL)的混合物。向攪拌 的混合物中加入lNNaOH(lmL),并將反應(yīng)加熱到70。C經(jīng)歷1小時(shí)。 使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，倒入50%含水HCl(30mL)中，然后用 EtOAc(3x30mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過濾，濾液 在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用氯仿和甲醇(100:0至4:1)作為洗脫液通過快 速柱層析純化，得到0.046g(99。/。)標(biāo)題化合物12,為一種灰白色固體。
，H NMR (400 MHz, DMSO-c/s): 5 0.81 (br t， 3H), 2-33 (app.,br q, J= 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.40 (d, J- 7.6 H2, 2H), 6.54 (br d, J= 6.4 Hz' 2H), 6.57 (br s,.3H), 6.93 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (app. br W = 7.8 Hz, 1 H)' 9.34 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H). LCMS (ESI):m/z413(M + Na) + ,
實(shí)施例9(巡4-({3-1-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基苯基)氧基)
H剛R <400 MHz, DMSO-錄6 0.82<formula>formula see original document page 61</formula>
步驟l: 4-[(3-丙跣基苯基)M^丁酸乙酯a^)
在N2下，向圓底燒瓶中加入l-(3-羥基苯基)-l-丙酮il(1.5g， lO.Omol)、 K2C03(4.15 g, 30.0mmol)、丙酮(50mL)和4-溴代丁酸乙酯 (2.87mL， 20.0mmo1)。使反應(yīng)混合物回流15小時(shí)并冷卻到室溫。將反 應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物用己烷和 EtOAc(19:l至4:1)作為洗脫液通過Si02柱層析純化，得到2.42g(92%) 標(biāo)題化合物Jl,為一種油。
，H剛R (400 MHz, CDCI3): 5 1.21 (t, J -=7.6 Hz. 3H), 1.25 (t， J- 7.2 Hz， 3H), 2."(五重峰，J= 6.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J= 7.6 Hz, 2H)' 2.97 (q, J- 7.2 Hz, 2H〉， 4.05 (t, J- 6.0 Hz, 2H)' 4.14 (q' J- 7.2 Hz, 2H), 7.06和 7.0B (dd, ^ - 8.4 Hz, v/2 - 2.8 Hz, 1H), 7>34 (app. t， J - 8.0 Hz, 1H), 7.46 (app, br t, J -2.4 Hz' 1H), 7,52 (br d, J = 7.6 Hz. 1H).
步驟2: 4-({3-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基1苯基}|^)丁酸 乙酯Q2)
利用雙(4-羥基笨基)甲酮(0.270g， 1.26mmol)和4-[(3-丙?；交? 氧基]丁酸乙酯Jl(1.56g， 3.78mmol)進(jìn)行對(duì)L所述的一般McMurry步 驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.672g(95。/。)標(biāo)題化合物ii，為一種灰白 色泡沫。
1H NMR
(400 MHz, CDCI3): 5 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.85 (近似五重峰， J - 6.8 Hz, 2H), 2.36 (q, J= 7.2 Hz' 2H), 3.80 (t, J - 6.4 Hz' 2H), 4.03 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 6.38 (d' J - 8.4 Hz, 2H>, 6.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6,63 — 6.59 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8,4 Hz, 2H)， 《/= 8,4 Hz, 2H), 7.04 (app. t, J-7,6 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H>, 9.38 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 469 (M + Na) +.步騍3: 4-((3-ll-乙基-2，2-雙(4-羥基笨基)乙烯基笨基)ILiO丁酸
利用4-({3-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸乙 酯1￡ (0.200g, 0.448mmol)進(jìn)行對(duì)i所述的一般皂化反應(yīng)步驟(實(shí)施例 1，步驟3)。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.186g(99。/。)標(biāo)題化合物2^,為一 種灰白色固體。
，H NMR (400 MHz, DMSO-c^): 5 0.82 (t, J- 7.2 Hz， 3H), 1.8 (近似五重峰，J-7.2 H2, 2H)' 2,32 (t, J- 7.2 Hz， 2H), 2.36 (q, J- 6.8 Hz, 2H)， 3.80 (t, J- 6.8 Hz, 2H), 6.39《d, J- 8.8 Hz, 2H〉， 6.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.63 - 6.61 (br m, 3H), 6.72 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J- 8.4 Hz， 2H), 7.03 (app, t, J - 8.0 Hz, 1H>, LCMS (ESI): m/z 419 (M + H) +
實(shí)施例10(11): 4，4'-(2-{3-[(4-羥基丁基)絲苯基}-1-丁烯曙1 基)二苯紛Qi)
4，4'-(2-{3-[(4-羥基丁基)狄苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二笨盼01)
在N2氣氛下，在室溫向4-({3-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]
苯基〉氧基)丁酸乙酯IK0.200mg, 0.45mmol)在THF(30mL)中的攪拌 溶液中加入LiAlH4(2.2mL, 2.24mmol)的1M溶液。將反應(yīng)混合物在室 溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后用EtOAc(5mL)猝滅反應(yīng)，并在倒入1N含水 HCl(100mL)前攪拌另外10分鐘。將反應(yīng)混合物用EtOAc(4x40mL)萃 取。將合并的有機(jī)層用鹽水(lx30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在減壓 下濃縮。粗產(chǎn)物用CHCl3和MeOH(100:0至9:1)作為洗脫液通過快速 柱層析純化，得到176mg(97。/。)標(biāo)題化合物21,為一種灰白色固體。，H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 0.82 (t, J - 7，2 Hz, H), 1.49 (近如:UL重峰， J-7.6 Hz, 2H), 1.62 (近似五重峰，J-7.6 Hz, 2H), 2.35 (q, J-，.2 Hz, 2H), 3:40 (q, J= 5.6 Hz, 2H)， 3.77 (t, 6.4 Hz' 2H>, 4.41 (t, J - 4.8 Hz' 1H), 6.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J - 8.4 Hz, 2H>, 6.63和6.60 (br s, 3H>, 6.72 (d, J - 8.4 Hz， 2H), 6.94 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.04 (app. t, J= 7.6 Hz, 1H). LCMS (ESl>: m/z 427 (M + Na)，.
實(shí)施例11 (H): 4，4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)苯
基H-丁烯-i，i-二基)二笨酚(M)
OH
步驟l: l-3-((2-(2-羥基乙基)M^乙基)氧基)苯基I-l-丙嗣Ql)
在N2T,向圓底燒瓶中加入l-(3-羥基苯基)-l-丙酮ll(l.5g， lO.Omol)、 K2C03(4.15 g, 30.0mmol)、丙酮(50mL)和2畫[(2國氯乙基)氧 基]乙醇(2.60mL, 25.0mmol)。使反應(yīng)混合物回流60小時(shí)并冷卻到室 溫,過濾，濾液在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用己烷和EtOAc(19:l至l:l)作 為洗脫液通過Si02柱層析純化，得到2.26 g(95。/。)標(biāo)題化合物22，為 一種無色油。
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 51.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.32 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.96 (q, Hz, 2H), 3.66 (t, v/= 4.4 Hz,
2H〉， 3,75 (t, J - 4.4 Hz' 2H〉， 3.86 (t, J - 4.4 Hz, 2H), 4.18 (t, J - 5.2 Hz' 2H), 7.11和 7.09 (dd， J, - 8,4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (app. t, J- 7.6 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7:53 (d, 7.6 Hz, 1H). LCMS (ES，) m/z 267.13 (M + H) +.
步驟2: 4,4'-{2-13-({2-[(2-羥基乙基)狄1乙基)錄)苯基-l-丁烯 -1，1-二基}二苯酚0^)
利用雙(4-羥基苯基)甲酮(0.180g,0.84mmol)和1-[3-({2-[(2-羥基乙 基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丙酮22(0.600g， 2.52mmol)進(jìn)行對(duì)1_所述 的一般McMurry步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.278g(79。/。)標(biāo)題化合 物2i，為一種灰白色泡沫。，H NMR (400 MHz, DMSO-cfe〉 5 0.82 <t, J - 7.6 Hz, 3H), 2.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H)' 3.42 (t, J - 4.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J - 4.8 Hz, 2H>, 3.62 (t， J - 4.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.6 (t, J - 5.6 Hz, 1H), 6.39 (d， J - 8.8 Hz' 2H), 6.59 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 6.65 — 6,61 (m, 3H), 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J - 8,4 Hz' 2H〉， 7.05 (app. t, J-7.6 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H〉， 9.37 (s, 1H〉. LCMS (ESI): m/z 421 (M + H) +.
實(shí)施例12(^): 4，4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)|1&1苯基}-1-戊烯-1，1-二 基)二苯酚Q^)
步驟1: l-3-(甲基llJ0苯基-l-丁酮(M)
在5。C向THF中的N-甲基-N,3-雙(甲基氧基)苯甲酰胺ii(12.50 g， 64.03mol)的攪拌溶液緩慢加入氯化正丙基鎂(48mL， 96.05mol)的2.0M 溶液。將所得反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1N HCl(300mL),然后用EtOAc(4x200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水 (lxlOOmL)洗滌，千燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到9.6 g(84。/。)標(biāo)題 化合物21，為一種油。
，H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73 (近似六重峰，J- 7,2 Hz, 2H), 2.89 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.07
和7.05 (dd, A = 8.0 Hz, J2- 2.4 Hz， 1H), 7.32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7.46 (app. t, J- 1.6 Hz, 1H), 7.50 (br d， J - 7.6 Hz, 1H).
步驟2: l-(3-羥基笨基)-l-丁酮Q^)
利用l-[3-(甲基氧基)苯基]-l-丁酮(8.0g， 45mmol)和氯化鋁 (17.93g， 135mmol)進(jìn)行對(duì)li所述的一般脫曱基反應(yīng)步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處 理后純化得到7.150g(97。/。)標(biāo)題化合物2i，為一種灰白色固體。
'H NMF <400 MHz, DMSO-cfe): 5 0.88 (t, J- 7.6 Hz, 3H), 1,59 (近似六重峰，J= 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J - 7.2 Hz, 2H》，6.99和6.97 (dd, J, - 8.0 Hz, J2= 2.4 Hz, 1H), 7.30 —7.26 (m, 2H〉， 7.37 (br d， J= 8.0 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H).
步驟3: [(3-丁?；交?氡基1乙酸乙酯(^)在N2下，向圓底燒瓶中加入l-(3-羥基苯基)-l-丁酮2i(1.5g, 9.14mol)、 K2C03(3.79 g, 27.42mmol)、丙酮(30mL)和溴代乙酸乙酯 (2.53mL， 23.0mmo1)。使反應(yīng)混合物回流15小時(shí)并冷卻到室溫。將反 應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用己烷和EtOAc(19:l至 4:1)作為洗脫液通過Si02柱層析純化，得到2.1 g(87。/。)標(biāo)題化合物逃， 為一種油。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5 0.97 (t, J a 7.6 Hz, 3H), 1.27 (t, J =7.2 Hz， 3H), 1,73 (六重峰,J- 3.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J- 7.6 Hz, 2H), 4.24 (q, J - 7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.54 (br d, J= 7.2 Hz, 1H).
步驟4: ((3-l2，2-雙(4-羥基苯基)-l-丙基乙烯基l苯基)IU0乙酸乙
酯QD
利用雙(4-羥基苯基)曱酮(0.570g, 2.66mmol)和[(3-丁?；交?氧 基]乙酸乙酯2^(2.0g， 8.0mmol)進(jìn)行對(duì)jj斤述的一般McMuny步驟。 在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.978g(85。/。)標(biāo)題化合物22，為一種灰白色泡沫。
m NMR
(400 MHz, CDCI3): 5 0,73 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.23 - 1.16 (m, 5H), 2.30 (app. t, J- 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J- 6.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.38 (d, J- 8.8 Hz， 2H), 6.59 (d, J- 8.8 Hz, 2H〉， 6,64 — 6.61 (br m， 3H), 6.72 (d, J- 8.4 Hz' 2H). 6.93 (d, J- 8.4 Hz, 1H), 7.05 and 7.03 (dd, J， - 8.8 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H〉， 9.36 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 455 (M + Na) + .和433 (M + H) +.
步驟5: 4，4'-(2-{3-(2-羥基乙基)|1^1笨基}-1-戊烯-1,1-二基)二苯 盼(巡
在N2氣氛下，在室溫向({3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]苯 基}氧基)乙酸乙酯2Z(0.190g, 0.44mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液 中加入LiAlH4(1.6mL， 1.6mmol)的1M溶液。進(jìn)行對(duì)1^_所述的標(biāo)準(zhǔn)處 理并純化得到130mg(76。/o)標(biāo)題化合物2^，為一種灰白色固體。，H NMR (400 MHz, DMSO-dy: 5 0.73 (t, J= 7.2 Hz, 3H)' 1.21 (近似六重峰，J= 8.0 Hz， 2H), 2.30 (app. t, J- 2.0 Hz, 2H), 3.62 (q, / = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J- 4.8 Hz, 2H), 4.79 (t, <>= 5.2 Hz, 1H>, 6.39 (d, J= 8.8 Hz, 2H〉， 6.63 — 6.59 (m. 5H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6.94 (d, J- 8.8 Hz 2H), 7.03 (app. t, J- 8.0 Hz, 1H>, 9.12 (s, 1H), 9.36 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 413.09 (M + Na) +和391 (M + H) +.
實(shí)施例13Q1): 4，4'-(2-{3-(4-羥基丁基)|^]苯基}-1-戊烯-1，1-二 基)二苯酚Qjj
OH
步猓l: 4-[(3-丁醜基苯基)Hi^丁酸乙酯Q2)
在N2下，向圓底燒瓶中加入l-(3-羥基苯基)-l-丁酮2i(1.5g， 9.14mol)、 K2C03(3.79g， 27.42mmol)、丙酮(30mL)和4-溴代丁酸乙酯 (3.3mL， 23mmol)。使反應(yīng)混合物回流15小時(shí)，然后冷卻到室溫，過 濾，將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過Si02柱層析純化，得到 2.21g(90。/。)標(biāo)題化合物22,為一種油。
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 97 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 1.23 (t, J-6.8 Hz, 3H), 1.73 (近似六重峰，J- 7.2 Hz, 2H), 2.10 (app. pentet, J- 6.8 Hz, 2H), 2.49 (q, w/= 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4.03 (t, J- 6,0 Hz, 2H), 4,12 (q, J= 6.8 Hz, 2H〉， 7.05 (brd, J - 8.4 Hz, 1H), 7.32 (app. t, J - 8.0 Hz, 1H), 7.44 (brs, 1H), 7-50 <d， J = 7.6 Hz, 1H).
步驟2: 4-({3-2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}錄)丁酸
利用雙(4-羥基笨基)甲酮(0.564g， 2.63mmol)和4-[(3-丁?；交? 氧基]丁酸乙酯2i(2.20g， 7.90mmol)進(jìn)行對(duì)L所述的一般McMurry步 驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到1.065g(88。/。)標(biāo)題化合物巡，為一種灰白 色泡沫。1HNMR
(400 MHz, DMSO-cfe): 5 0.73 <t, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.15 (t,J = 7.2 Hz> 3H), 1.24 - 1.18 (近似六重峰，J - 7.6 Hz， 2H), 1.85 (近似五重峰，J = 6.8 Hz， 2H), 2.29 (app. t, J - 6.0 Hz, 2H)， 2.37 (t' J= 7.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J - 6.4 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 7.2 Hz' 2H), 6.3阜 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 6.63 — 6.58 (m, 5H), 671 (d, J - 8.8 Hz' 2H), 6.93 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.03 (t， 8.0 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 9.36 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 459 (M — H〉_.
步驟3: 4，4'-(2-{3-[(4-羥基丁基)^^1苯基}-1-戊烯-1，1-二基)二笨 ^(11)
在室溫，利用在THF(50mL)中的4-({3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙 基乙烯基苯基}氧基)丁酸乙酯！^(0.200g, 0.434mmol)和1N LiAlH4(1.3mL)進(jìn)行對(duì)近所述的一般LAH還原步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純 化得到0.156g(86。/。)標(biāo)題化合物11,為一種灰白色固體。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 5 0.73 (t， J= 7.6 Hz， 3H), 1.21六重峰，J- 8.0 Hz, 2H〉， 1.47 (近似五重峰，J =3.2 Hz, 2H), 1.62 (近似五重峰，J= 8.4 Hz, 2H), 2.30 (app. t, J - 8.0 Hz, 2H), 3.36 (q, J= 5.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J - 6.4 Hz, 2H), 4.40 (t, J - 5.2 Hz, 1H)， 6.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H>, 6.62 — 6,58 <m, 5H), 6.71 (d, J - 8.4 Hz, 2H>, 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J - 7.6 Hz, 1H), 9.12 (s,1H), 9.36 (s,1 H), LCMS (ESI): m/z 417 (M - H) 二
實(shí)施例4-({3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基苯基}氧 基)丁酸OD
OH
4-({3-[2，2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基1苯基}氧基)丁酸02)
利用4-({3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)丁酸乙 酯(0.170g， 0.369mmol)和IN NaOH溶液進(jìn)行對(duì)復(fù)所述的一般急 化反應(yīng)步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.146g(91。/。)標(biāo)題化合物g，為 一種淺黃色固體。H NMR (400 MHz, DMSO-ofe):
5 0.73 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1.21 (近似六重峰，J = 8.0 Hz, 2H>， 1.82 (近似五重峰，《V - 6.8 Hz, 2H>, 2.30 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 3,79 (t, J= 6.4 Hz， 2H)' 6.38 (d, J= B.8 Hz, 2H>, 6.61 一 6.58 (m, 5H), 6.71 (d， J - 8.4 Hz, 2H), 6.93 8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J - 8.0 Hz, 1H),
9.12 (s， 1H), 9,36 (s, 1H), 12.11 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 431 (M — H) _.
實(shí)施例15Qf):乙酸2-{[2-({3-[2，2-雙(4-幾基笨基)-1-丙基乙烯基
苯基}猛)乙基]絲}乙酯(^)
步驟1: 1-3-({2-(2-羥基乙基)氧基1乙基}|1^)苯基1-1-丁酮(^)
在N2下，利用l-(3-羥基苯基)-l-丁酮2!(1.0g, 6.1mmo1)、 2國[(2隱 氯乙基)氧基]乙醇(2.0mL, 18.3mmol)、 K2C03(1.68g, 12.2mmol)和丙 酮進(jìn)行對(duì)H所述的一般O-烷基化步驟。使反應(yīng)混合物回流48小時(shí)。 在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到標(biāo)題產(chǎn)物ll(包含一些量2-[(2-氯乙基)氧基]乙 醇)，原樣用于下一步驟。LCMS(ESI):m/z253 (M + H)+.
步驟2:乙酸2-({2-[(3-丁酰基苯基)^&乙基)MO乙酯(M) 在N2下，在5。C將Et3N(2.0mL)、DMAP(0.150mg)和乙酸酐(2.5mL) 按順序加入到&在CH2Cl2(150mL)中的攪拌溶液。在室溫?cái)嚢杷梅?應(yīng)混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用H2O(lx40mL)、鹽水(lx40mL)洗滌， 干燥(Na2S04)，然后過濾。將濾液在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物 通過快速Si02柱層析純化，得到1.49g(83。/。)標(biāo)題產(chǎn)物M，為一種無 色油。
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 0.90 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1-60 (近似六重峰，J - 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.97 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 4.8 Hz' 2H), 3.75 (t, J= 4.4'Hz， 2H)， 4.11 (t， J - 4.4 Hz， 2H), 4.14 (t, t/= 4.4 Hz, 2H), 7.20 and 7.18 (dd' J， - 8.0 Hz, J2 -2.4 Hz, 1H),7.40 <app. t' J= 8.0 Hz, 1H》，7.43 (br s, 1H), 7.53 (d, J - 8.0 Hz, 1H>. LCMS (ESI): m/z 295 (M + H) +.
、步驟3:乙酸2-{[2-({3-[2，2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基1苯基}
iLiO乙基I氧基)乙酯(M)
利用雙(4-羥基苯基)甲酮(0.352g, 1.64mmo1)、 1-[3-({2-[(2-羥基乙
基)氧基]乙基}氧基)苯基]國1腸丁酮M、 TiCU.2THF(3.29g, 9.82mmo1)、
Zn(1.07g, 16.42mmol)和THF進(jìn)行對(duì)JL所述的一般McMurry步驟。在
標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.746g(95o/。)標(biāo)題產(chǎn)物M，為一種白色泡沫。
=7.2 Hz, 3H), 1.21 (ii4"六重峰，J- 7.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.30 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.60 (t, /= 4.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J- 4.8 Hz, 2H>, 3.91 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4,09 (t, J= 4,8 Hz， 2H), 6.39 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.64 — 6.59 (m, 5H), 6.72 (d, J - 8.4 Hz, 2H); 6.94 (d, v/ =8,4 Hz, 2H), 7.04 (t, J= 8.0 Hz, 1H〉， 9.12 <s， 1H), 9.36 (s， 1H). LCMS (ESI): m/z 477
實(shí)施例16(^): 4，4'-{2-13-(口-(2-羥基乙基)氧基乙基}氧基)苯 基卜1_戊烯_1，1_二基}二苯酚(^)
4,4，-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基1乙基)氧基)苯基H-戊烯-l，l-二 基)二苯盼Q^)
在室溫向&在MeOH(50mL)的攪拌溶液中加入K2CO3(0.985g， 7.14mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。反應(yīng)混合物用MeOH作 為溶劑通過Celite墊過濾。在減壓下將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物 用CHCl3:MeOH(100:00至9:1)作為洗脫液通過快速Si02柱層析純化， 得到0.588g(95。/。)標(biāo)題產(chǎn)物M，為一種灰白色固體。
0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H〉， 1.21 (近似六重峰，J- 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J- 8.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J- 4.8 Hz, 2H), 3.47 (t， J- 5,6 Hz, 2H). 3.62 (t, J- 4.4 Hz, 2H>, 3.90 (t, J= 5.2 Hz, 2H)， 4.60 (t, J - 5.6 Hz, 1H>, 6.39 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.63 — 6.59 <m, 5H), 6.93 (d, J-8.4 Hz, 2H), 7.04 (d' J= 7.6 Hz, 2H)， 9.13 (s, 1H), 9.3.6 (s, 1H), LCMS (ESI): m/z 435 (M + H) +.
H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 6 0.73 (t, -/
H NMR (400 MHz, DMSO-沐)5實(shí)施例17,: (2E)-3-P-Il-乙基-2，2-雙(4-氟苯基)乙烯基苯 基}-2-丙烯酸,
<formula>formula see original document page 70</formula>
步驟1: (2E)-3-(3-丙?；交?-2-丙烯酸乙酯Q2)
向圓底燒瓶中加入l-(3-溴苯基)-l-丙酮(4.26g, 0.02mol)、丙烯酸 乙酯(llmL， O.lOmol)、 二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(1.4g, 0.002mol, 10% 摩爾)、三乙胺(llmL， 0.0Smol)和DMF(25mL)。在氮?dú)鈿夥障聦嚢?的反應(yīng)混合物加熱到IOO'C經(jīng)歷12小時(shí)。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到 3.675gC79。/cO標(biāo)題化合物12，為一種淺黃色固體。
，H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1.21 (t. v/ = 7.2 Hz, 3H), 1,32 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.00 (q, J- 7.2 Hz, 2H), 4,25 <q， J = 7.2 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (app. t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (br d, J - 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d. J - 16.4 Hz, 1H), 7.93 (br d, J - 7.6 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H).
步驟2: (2E)-3-3-(2，2-二溴-l-乙基乙烯基)苯基卜2-丙烯酸乙酯(^)
在室溫向(2E)-3-(3-丙酰基苯基)-2-丙烯酸乙酯12(3.25 g， 14mmol) 在CH2C12中的攪拌溶液加入PPh3(14.69g, 56mmol)和CBr4(9.29g, 28mmol)。使所得反應(yīng)混合物回流8小時(shí)，然后冷卻到室溫，并用己 烷(500mL)稀釋。通過過濾分離己烷層，濾液在減壓下濃縮。粗反應(yīng) 混合物通過硅膠柱層析純化，得到1.1g(20。/。)標(biāo)題產(chǎn)物M,為一種油。
，H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 0.97 (t, 8.0 Hz, 3H>, 1.33 <t, J - 6.8 Hz, 3H), 2,59 (q, Hz, 2H), 4.26 (q, J= 6.8 Hz' 2H), 6.44 (d， J= 16,0 Hz, 1H), 7.18 (brd, J
- 7.6 Hz, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.39 (app. t, J - 8.0 Hz, 1H), 7.47 (br d， J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d， J=: 16.0, 1H).
步驟3: (2E)-3-[3-(2，2-二溴-l曙乙基乙烯基)苯基隱2-丙蜂酸Q2)利用(2E)-3-[3-(2,2- 二溴-l-乙基乙烯基)苯基]-2-丙烯酸乙酯 M(1.00g， 2.58mmol)進(jìn)行對(duì)i所述的一般皂化反應(yīng)步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理 后純化得到0.928g( 100。/。)標(biāo)題化合物為一種白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): 5 0.87 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.56 (q, J - 7.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J- 16.0 Hz, 1H), 7.24 (br d, J= 8.0 Hz, 1H〉， 7.43 (app. t, J= 7,6 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H>, 7,58 (d, J = 16.4 Hz, 1H〉， 7.65 (br d, J= 8.0 Hz, 1H). LCMS (ES，) m/z 357 (M-H)'和361 (M-H)'.
步驟4: (2E)-3-P-l-乙基-2,2-雙(4-氟苯基)乙烯基l苯基卜2-丙烯 酸,
利用(2E)-3-[3-(2,2-二渙-l-乙基乙烯基)苯基]-2-丙烯酸！^(120mg， 0.33mmol)和(4-氟苯基)硼酸(231mg， 1.65mmol)進(jìn)行對(duì)1_所述的一般 Suzuki步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到標(biāo)題化合物處，為一種白色固體。 LCMS (APCI):m/z 391 (M + H) +和389 (M - H):
實(shí)施例18(41): (2E)-3-(3-[2，2-雙(4-氰基苯基)-l-乙基乙烯基苯 基}-2-丙烯酸(11)
(2E)-3-(3-[2，2-雙(4-絲苯基)小乙基乙烯基笨基卜2-丙烯酸(H)
利用(2E)-3-[3-(2,2-二溴-l-乙基乙烯基)苯基]-2-丙烯酸li(120mg， 0.33mmol)和(4-氟苯基)硼酸(0.231g， 1.65mmol)進(jìn)行對(duì)1_所述的一般 Suzuki步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到標(biāo)題化合物ii,為一種白色固體。 LCMS(APCI):m/z 403.05(M-町.
實(shí)施例19,: (2E)-3-(3-[2，2-雙(4-氰基-3-氟苯基)-l-乙基乙烯基
苯基}-2-丙烯酸(^)<formula>formula see original document page 72</formula>
(2E)-3誦(3國[2，2-雙(4-脈-3國氟苯基)畫l畫乙基乙烯基苯基)-2攀丙烯酸
利用(2E)-3-[3-(2，2-二溴-l-乙基乙烯基)苯基]-2-丙烯酸12(120mg， 0.33mmol)和(4-氟苯基)硼酸(231mg, 1.65mmol)進(jìn)行對(duì)2_所述的一般 Suzuki步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到標(biāo)題化合物42，為一種白色固體。
，H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.96和 6.94 (dd' A - 8.0 Hz, J2 - 1.2 Hz， 1H), 7.06 (d, J- 10.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J - 8.0 Hz, 1H), 7.35和7.33 (dd, ^ - 8.0 Hz, J2= 0,8 Hz, 1H),.7.48 (d, J-16.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 14.8 Hz, 1H〉， 7.51 (d, J- 12.0 Hz， 1H), 7.65 (d， J= 7.6 Hz, 1H), 7.99 (t, J- 7.2 Hz, 1H), 12.41 (s, 1 H), LCMS (APCI): m/z 463 (M+酵和439
實(shí)施例20(4《)4，4，-{2-3-({2-[(2-羥基乙基)氧基1乙基}氧基)苯 基-1-己烯-1，1-二基}二苯酚(處)
步驟1: l-[3-(甲基M0苯基l-l-戊酮(M)
在室溫向THF中的N-甲基-N,S-雙(曱基氧基)苯甲酰胺li(7.0g， 0.036mol)的攪拌溶液緩慢加入氯化正丁基鎂(36mL， 0.072mol)的2M 溶液。將所得反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后倒入20%含水 HCl(300mL)中，并用EtOAc(3xl00mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(lxl00mL)洗滌，干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到6.615g(96。/。)標(biāo) 題化合物41。
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 94 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 1,39 (近似六重峰,J - 7.6 Hz, 2H), 1.71 (近似五重峰，J - 7.6 Hz, 2 H), 2.94 (t， J - 7.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H>, 7.10 ;和7.07 (dd, A = 8.0 Hz， 4 - 2.4 Hz， 1H)' 7.35 (t, J - 8,0 Hz, 1H), 7.48 (app. t, J -《0 Hz, 1H), 7.53 (brd, Hz, 1 H).
步驟2: l-(3-羥基苯基)-l-戊鯛(M)
利用l-[3-(甲基M0苯基]-l-戊酮4!(6.0g， 0.031mol)進(jìn)行對(duì)U 所述的一般脫曱基反應(yīng)步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到5.30g(95。/。)標(biāo)題 化合物44，為一種灰白色固體。
,H NMR
(400 MHz, CDCI3): 5 0. 93 (t, J- 7.2 Hz, 3H), 1.39 (近似六重峰，c/±= 7.2 Hz' 2H), 1.71 (近似五重峰，J= 7.6 Hz, 2H), 2.96 <t, 7.2 Hz, 2H), 7.11 and 7.09 (dd, ^ - 8.0 Hz, =2.4 Hz, 1H)， 7.32 (app. t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (br d, 8.0 Hz, 7.60 (brt, J - 2,0 Hz,
步驟3: 1-[3-({2-1(2-羥基乙基)氧基乙基)IL^)苯基-1-戊酮(M)
在N2下，向圓底燒瓶中加入l-(3-羥基苯基)-l-戊酮M(l."g， 6.45mmol)、 K2C03(2.68g， 19.4mmol)、丙酮(40mL)和2畫[(2國氯乙基) ^基]乙醇(1.7mL， 16.13mmol)。 4吏反應(yīng)混合物回流60小時(shí)并冷卻到 室溫。將反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用己烷和 EtOAc(19..1至l:l)作為洗脫液通過Si02柱層析純化，得到1.655g(96%) 標(biāo)題化合物^，為一種固體。
1H剛R (400 MHz' CDCI3): 5 0.92(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38 (近似六重峰，J-7.2 Hz, 2H), 1,68 (近似五重峰，J=7.6Hz, 2H), 2.47 (t, 6.4 Hz, 1H〉. 2.91 (t, /= 7.6 Hz, 2H), 3.65 (t， J- 4.0 Hz, 2H), 3.74 (app. q， J= 4.0 Hz' 2H), 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.17 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 7.10和7.08《d^J， J, =6.0 Hz, J2 - 2.4 Hz, 1H), 7.33 (app. t， J - 8.0 Hz, 1H), 7.49 (br d, J= 2.4 Hz, 1H)， 7.52 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H). LCMS (ESI): m/z 267 (M十H〉 +
步驟4: 4，4，-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基1乙基}|^)苯基-1-己烯
-1，1-二基}二苯酚(必)
利用雙(4—輕基苯基)曱酮(0.143g， 0.666mmol)和1-[3-({2-[(2-羥基
乙基)氧基]乙基)氧基)苯基]-l-戊酮ll(0.532g， 2.0mmol)進(jìn)行對(duì)]_所述的一般McMurry步驟(實(shí)施例1,步驟1)。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到 0.275g(92。/。)標(biāo)題化合物處，為一種灰白色泡沫。
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 0,71 (t, J- 6.8 Hz, 3H>, 1.16 (m, 4H), 2.33 (t, J - 8.0 Hz， 2H), 3.42 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J- 4.8 Hz, 2H>, 3.62 (t, J - 4.0 Hz, 2H〉， 3.90 (t， J- 4.0 Hz, 2H), 4.20 (br s, 1H), (d, /= 8,8 Hz, 2H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.64 - 6.61 (br d, J = 12,0 Hz, 3H), 6.70 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H〉， 9.13 (s, 1H), 9.37 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 449 (M + H)
實(shí)施例21(^2): 2-{[2-({3-[1-丁基-2，2-雙(4-氟苯基)乙烯基1苯基} M)乙基M^乙醇(iD
2-{[2-({3-[1-丁基-2，2-雙(4-氟笨基)乙烯基1苯基}氧基)乙基]氧基}
乙醇(iD
利用雙(4-氟苯基)甲酮(0.150g， 0.69mmol)和1-[3-({2-[(2-羥基乙基) 氧基]乙基〉^JO苯基]-l-戊酮4i(0.550g， 2.07mmol)進(jìn)行對(duì)]_所述的一 般McMuny步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.165g(77。/。)標(biāo)題化合物42， 為一種白色泡沫。
1H NMR (400 MHz, DMSO-tffi>: 5 0. 71 (t, J- 6.8 Hz, 3H), 1.21-1.12 (m， 4H)， 2.31 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J= 4.8 Hz, 2H>, 3.47 (t' J - 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J - 4.0 Hz, 2H), 3.92 (t, J= 4,0 Hz, 2H). 4.60 (t, J - 4,8 Hz, 1H)' 6.69 一 6.63 (m, J - 6.0 Hz, 3H), 6.88 (d, >y=7.2 Hz, 4H)' 7.07 (app. t, Hz, 1H), 7,22 — 7.17 (m, J-2.8 Hz,
4H). LCMS (APCI): m/z 453+ H)+.
實(shí)施例22(^2): 4,4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)氧基苯基}-1-己烯-1，1-二
基)二苯酚(^2)步驟l: [(3-戊跣基苯基)氡基l乙酸乙酯(^)
在N2下，向圓底燒瓶中加入l-(3-羥基苯基)-l-戊酮M(1.33g， 7.46mmol)、 K2CO3(2.06g， 14.92mmol)、丙酮(50mL)和溴代乙酸乙酯 (1.65mL, 14.92mmo1)。使反應(yīng)混合物回流18小時(shí)并冷卻到室溫。將 反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用己烷和EtOAc(19:l 至l:l)作為洗脫液通過Si02柱層析純化，得到1.510g(77。/。)標(biāo)題化合 物M，為一種油。
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 3 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H〉， 1,29 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 1.38 (近A乂六重峰，2H), 1.69 (近似五重峰，J-7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 7.2 Hz， 2H)， 4.26 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.66 (s， 2H), 7.12 and 7.10 (dd, ^ - 8.0 Hz, J2= 2.8 Hz' 1H), 7.36 (app， t, J = 7.6 Hz， 1H), 7.47 (app, t, J= 1.6 Hz, 7.57 <d, J= 7.6 Hz, 1 H). LCMS (APCI): m/z 265 (M + H) +.
步驟2: (P-[l-丁基-2,2-雙(4-羥基笨基)乙烯基苯基)^^)乙酸乙 酯巡)
利用雙(4-幾基苯基)甲酮(0.364g, 1.70mmol)和[(3-戊?；交?氧 基]乙酸乙酯4i(1.350g， 5.11mmol)進(jìn)行對(duì)L所述的一般McMurry步 驟(實(shí)施例1,步驟1)。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.310g(4P/。)標(biāo)題化合 物4￡，為一種灰白色泡沫。
，H NMR
(400 MHz, DMSO-c/e): 5 0.71 (t, J= 6.8 H2, 3H), 1.20—1.12 (m, 7H)， 2.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 (q, J= 6-8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H>, 6.58 (d, J= 8.4 Hz， 2H>, 6.64 — 6.61 (m, 3H), 6,71 (d, J- 8.4 Hz' 2H)， 6.93 <d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.06 — 7.02 (m, 1H)， 9.13 (s, 1H), 9.37 (s, 1 H). LCMS (APCI): m/z 445 (M 一 H)二
步驟3: 4，4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)絲1苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯 酚鵬在N2氣氛下，在室溫向({3-[1-丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯 基}絲)乙酸乙酯^(0.130mg， 0.336mmol)在THF(25mL)的攪拌溶液 中加入LiAlH4(l.OmL, l.Ommol)的1M溶液，并攪拌0.5小時(shí)。進(jìn)行 標(biāo)準(zhǔn)處理并純化得到0.130(96%)標(biāo)題化合物^，為一種白色固體。
，H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 0.71 (t, J- 7,2 Hz, 3H〉， 1.21 - 1.11 (m， 4H), 2.33 (br d, J= 8.4 Hz, 2H)， 3.62 (q, <J= 4.8 Hz' 2H), 3.79 (t, J= 5.2 Hz， 2H), 4.79 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H〉， 6.63 - 6.59 (m, 5 H), 8.4 (d, u/= 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz， 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz， 1H>, 9.12 (s, 1H), 9.36 (s, 1 H>. LCMS (ESI): m/2 405 (M + H) +.
實(shí)施例3-il-乙基-2，2-雙(4-羥基笨基)乙烯基苯甲酸(^)
<formula>formula see original document page 76</formula>
3-[l-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基l苯甲酸(M)
利用雙(4-羥基苯基)甲酮(0.400g， 1.8 mmol)和3-丙?；郊姿?(l.OOg， 5.6mmol)進(jìn)行對(duì)L所述的一般McMurry步驟。在標(biāo)準(zhǔn)處理后 純化得到標(biāo)題化合物ii，為一種灰白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-cQ: ^ 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2,39 (q, J - 7.6 Hz, 2H〉， 6.38 (d. -/= 8.4 Hz, 2H), 6.55 <d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J - 8.4 Hz, 3H>, 6.95 (d. J= 8.4 Hz, 2H), 7.18 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.68'(br s, 2H》，9.32 (br s, 1H), 9.52 (br sT 1 H). LCMS (ESI): m/z 359 (M - H) 一，
實(shí)施例24徴4，4，-{2-[3-[(2-羥基乙基)氧基-4-(甲基氧基)苯 基-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚歴)
<formula>formula see original document page 76</formula>步驟l: l-[3-羥基-4-(甲基IL^)苯基H-丙酮(^)
利用l-(3,4-二羥基苯基)腸l-丙酮(5.00g， 30mmol)、 K2C03(8.28g， 60mmol)、甲基碘(2.05mL, 33mmol)和丙酮(150mL)進(jìn)行對(duì)1￡所述的 一般O-烷基化步驟(實(shí)施例7，步驟4)。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到 2.71g(50o/。)標(biāo)題化合物i2,為一種白色固體。
'H NMR (400
MHz, CDCI3): 5 1.20 (t, J - 7.2 Hz, 3H>, 2.93 (q, J- 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H>, 5,65 (S, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H)' 7.56和7.54 (app.dd, J， - 10.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 181 (M + H〉 +.
步驟2: {2-(甲基猛)-5-丙絲苯基猛}乙酸乙酯幽
利用l-[3-羥基-4-(曱基氧基)苯基]-l-丙酮i2(1.25g， 6.94mmol)、 乙酸溴代乙酯(bromoethylacetate)(2.0mL， 17.35mmol)、 K2C03(1.92g, 13.88mmol)和丙酮(75mL)進(jìn)行對(duì)H所述的一般O-烷基化步驟(實(shí)施例 7，步驟4)。在標(biāo)準(zhǔn)處理后進(jìn)行快速柱層析，得到1.76g(95M)標(biāo)題產(chǎn) 物H，為一種白色固體。
1H NMR (400 MHz, CDCI3>: 5 0.80 1.19 <t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 2.93 (q, J - 6,8 Hz, 2H>, 3.94 (s, 3H), 4.26 (q' J =7.2 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 6.91 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62和7.64 (dd, J， = 8.4 Hz， 4 = 2.0 Hz, 1H). LCMS (ESl>: m/z 267 (M + H〉十.
步驟3: {5-[1-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基1-2-(甲基^^)笨基1
氣基)乙酸乙酯(M)
利用雙(4-雍基苯基)甲酮(0，416g， 1.9411111101)和{[2-(甲基氧基)-5-
丙酰基苯基]氣基}乙酸乙酯il(1.550g， 5.82mmol)進(jìn)行對(duì)L所述的標(biāo) 準(zhǔn)McMurry步驟(實(shí)施例1，步驟1)。在標(biāo)準(zhǔn)處理后進(jìn)行快速柱層析， 得到0.655g(75。/o)標(biāo)題化合物M，為一種灰白色泡沫。
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 0.81 (t, J= 7.6 Hz， 3H)， 1.17 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 2,33 (q, J - 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.11 (q, J= 6.8 Hz， 2H), 4.47 (s, 2H), 6.40 (d, J- 8.4 Hz, 2H)' 6.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H>, 6.57 (d, J - 8.8 Hz' 2H〉， 6.62和6.60 (dd, 4 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 9.13 (s, 1H), 9.36 (s' 1H). LCMS (ESI): m/z449 (M + H) +.步驟4: 4，4'-{2-[3-(2-羥基乙基)氧基1-4-(甲基|1^)苯基1-1-丁烯
-1，1-二基}二苯盼(^)
利用{[5-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧 基}乙酸乙酯M(0.460g， 1.026mmol)和LAH的1M溶液(5.13mL, 5.13mmol)進(jìn)行對(duì)li所述的標(biāo)準(zhǔn)LAH還原步驟(實(shí)施例7，步驟6)。 在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.395g(95。/。)標(biāo)題化合物11，為一種白色固體。
1H NMR (400
MHz, DMSO-沐)6 0.83 (t， J= 7.6 Hz, 3H), 2.35 (q, J - 6.8 Hz, 2H), 3.58 (q, J - 4.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.68 (app. t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.76 (t, J - 5.6 Hz， 1H>, 6.40 (d, J - 8.4 Hz, 2H)， 6.59 (app. d, J = 8.4 Hz， 2H), 6.60 (br s, 2H)' 6.70 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J - 8.4 Hz， 2 H), 9.12 (s, 1H), 9.35 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 407 (M + H) +.
實(shí)施例25(2): 4,4'-{2-3-({2-[(2-羥基乙基)絲乙基}絲)-4-(甲 基ll&)苯基l-l-丁烯-l，l-二基)二苯酚(fZ)
OH
步驟1: 1-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基1乙基}氧基)-4-(甲基氧基)苯 基-1-丙酮(^)
利用l-[3-羥基-4-(曱基氧基)苯基]-l-丙酮il(0.800g， 4.44mmol)、 K2C03(1.23g, 8.88mmol)、2-[(2畫氯乙基)氧基]乙醇(1.41mL, 13.32mmol) 和丙酮(100mL)進(jìn)行對(duì)H所述的一般O-烷基化步驟(實(shí)施例7，步驟 4)。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到標(biāo)題產(chǎn)物M(包含一些量2-[(2-氯乙基)氧基] 乙醇)，原樣用于下一步驟。LCMS (ESI):m/z 269 (M + H)+.
步驟2: 4，4'-{2-3-({2-[(2-羥基乙基)錄1乙基}絲)-4-(甲基錄) 苯基l-l-丁烯-l，l-二基)二苯酚(^Z)
利用雙(4-羥基苯基)甲酮(0.300g， 1.40mmo1)、 1-[3-({2-[(2-羥基乙 基)氧基]乙基}氧基)-4-(甲基 )苯基]-1-丙酮^( 1.5g，來自步驟1)進(jìn)行對(duì)L所述的一般McMuny步驟(實(shí)施例1，步驟1)。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)處 理并純化得到0.586g(93。/。)標(biāo)題產(chǎn)物12，為一種白色泡沫。
，H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 0.83 (t, J- 7.6 Hz, 3H〉， 2.36《q, J- 7.2 Hz, 2H〉， 3.41 <t, J= 5.2 Hz 2H), 3.47 (brs, 2H), 3,56 (d. J- 4.40 Hz, 2H)， 3.67 (s， 3H), 3.79 (d, J - 4.8 Hz, 2H), 4.58 (br s, 1H>, 6.40 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.63 — 6.58 (m, 4H), 6.70 (d, J-8.8 Hz, 2H)' 6.75 (d, J- 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J- 8.4 Hz, 2H)， 9.12 (s, 1H), 9,35 (s, 1H). LCMS (ESI〉 m/z 451 (M + H) +.
實(shí)施例26(M): 3-[l-乙基-2，2-雙(l羥基笨基)乙烯基l笨甲腈(M)
在N2下，向10mL玻璃管中加入4，4'-[2-(3-溴苯基)-l-丁烯-l，l-二 基]二苯酚(丄)(791mg， 2mmo1)、 CuCN(448mg, 5mmol)和NMP(3mL)。 將密封的管加熱到180°C，并攪拌15小時(shí)。使混合物冷卻到室溫，除 去密封，倒入H2O(50mL)中，并用EtOAc(4x50mL)萃取混合物。合并 的有機(jī)層用鹽水(lxl5mL)洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，過濾，并在減壓下 濃縮濾液。粗產(chǎn)物通過快速Si02柱層析純化，得到586mg(86。/。)標(biāo)題 化合物1^，為一種灰白色固體。
0.82 (t, Js= 7,6 Hz, 3 H)， 2.42 (q, J - 7.6 Hz, 2 H), 6.42 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.58 (d, J-8.8 Hz, 2 H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 2 H)， 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.38 - 7.32 (m, 2H>. 7.50 (br. s, 1H), 7.54和7.52 (m' 1H), 9.23 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 359 (M + HaO) +.
實(shí)施例27,: 5-[l-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-氟苯曱腈
(幼
H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5利用4，4'-[2-(3-溴-4-氟苯基)-l-丁烯-l,l-二基]二苯盼(4)(0.827g, 2mmo1)、 CuCN(0.448g， 5mmol)和NMP(3mL)進(jìn)行對(duì)^所述的步驟(實(shí) 施例26)。在標(biāo)準(zhǔn)處理后純化得到0.618g(86。/。)標(biāo)題產(chǎn)物^，為一種灰 白色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-db): 5 0.83 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 2.41 (q, J - 7.2 Hz, 2 H)， 6.44 (d, J - 8,8 Hz, 2 H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.73 (d, J - 8.4 Hz, 2 H), 7.29 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 7,41-7.37 (m, 1H), 7.63和7.61 (dd, A = 6.4 Hz， J2- 2 Hz, 1 H). 7.60 (d, J - 8.0 Hz, 2 H >， 9.25 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 368 (M - H>
預(yù)示實(shí)施例
通過類似于本文所述方法，可制備以下實(shí)施例 實(shí)施例28(#)
乙基-2，2_雙(4-羥基苯基)乙晞基1-2-(甲基氧基)笨基l氧基}
乙酸
實(shí)施例29(#)
4-{[5-[l-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基1-2-(甲基氧基)笨基緣}
丁酸<formula>formula see original document page 80</formula>
實(shí)施例30(#)
(2E)-3-[5-[l-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基l-2-(甲基氧基)苯 基l-2-丙烯酸OH
實(shí)施例31(#)
(2E)-3-P-12,2-雙(4-羥基苯基)-l-丙基乙烯基I苯基)-2-丙烯酸
OH
實(shí)施例32(#)
(2E)-3-(3-[l-丁基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基l苯基)-2-丙烯酸
OH
實(shí)施例33(#)
4，4，-{2-[3-(曱基磺絲)苯基-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚
OH
實(shí)施例34(#)
4，4'-{2-[4-氟-3-(曱基磺跣基)苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚<formula>formula see original document page 82</formula>
實(shí)施例35(#)
2-({2-1(3-{1-乙基-2，2-雙[4-(甲基氧基)笨基乙烯基)笨基)氧基乙 基)IL^)乙醇
<formula>formula see original document page 82</formula>
實(shí)施例36(#)
2-({2-[(3-{1-乙基-2，2-雙[4-(甲基硫基)笨基1乙烯基)苯基)氧基乙 基}|^)乙醇<formula>formula see original document page 82</formula>實(shí)施例37(#)
2-({2-[(3-{1-乙基-2，2-雙[4-(甲基亞磺絲)苯基I乙烯基)笨基)氧基
乙基}氧基)乙醇<formula>formula see original document page 82</formula>
實(shí)施例38(#)2陽({2-[(3-{1-乙基-2，2曙雙4-(曱基磺耽基)苯基l乙烯基)苯基)緣
乙基)ll^)乙醇
實(shí)施例39(#)
(2E)-3-[5-[2,2-雙(4-羥基苯基)-l-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基l-2-丙烯酸
實(shí)施例40(#)
(2E)-3-[5-[l-丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基l-2-(甲基氧基)苯 基卜2-丙烯酸
OH
實(shí)施例41(#)
(2E)-3-[5-l-丁基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基-2-(三氟甲基)苯 基卜2-丙烯酸<formula>formula see original document page 84</formula>
實(shí)施例42(#)
4，4'-{2-[3-[(2-羥基乙基)氧基-4-(甲基絲)苯基1-1-戊烯-1，1-二基} 二苯盼
<formula>formula see original document page 84</formula>
實(shí)施例43(#)
4，4'-{2-3-{2-[(2-羥基乙基)氧基1乙基H-(甲基氧基)笨基H-戊烯 1-二基}二笨酚
<formula>formula see original document page 84</formula>
實(shí)施例44(#)
4，4'-{2-[3-[(2-羥基乙基)氧基-4-(甲基氧基)苯基1-1-己烯-1，1-二基} 二苯酚
<formula>formula see original document page 84</formula>實(shí)施例45(#)
4，4，-{2-3-({2-[(2-羥基乙基)氧基乙基}氧基)-4-(甲基氧基)笨 基l-l-己烯-l，l-二基)二苯酚
OH
實(shí)施例46(#)
4-([4-2，2-雙(4-羥基苯基)-l-丙基乙烯基-2-(甲基^&)苯基lM^
丁酸
實(shí)施例47(#)
4國{15-1-丁基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基1-2-(甲基緣)苯基1錄}
丁酸
OH
實(shí)施例48(#)
3-[l-丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯曱醛肟實(shí)施例49(#)
4，4，-{2-環(huán)己基-2-[3-({2-(2-羥基乙基)氧基j乙基}氧基)苯基]-1，1-乙烯二基}二苯酚
實(shí)施例50(#)
4，4，-{2-[3-({2-(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-3，3-二甲基-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚
生物學(xué)數(shù)據(jù)
ERa熒光偏振測(cè)定
用全長(zhǎng)度和配體結(jié)合域蛋白進(jìn)行測(cè)定。
全長(zhǎng)度ERa-使用市售的試劑盒(P3029, Invitrogen, Carlsbad， California)進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定根據(jù)制造商的規(guī)程進(jìn)行，并有較小的修正。 即，將15nM ERa和lnM Fluormone EL Red在Complete ER Red Buffer 中溶解并混合。將1(^1混合物分配到Greiner小容量板的各孔中(黑色 固體小容量384孔板，Greiner -產(chǎn)品號(hào)784076)，在二曱亞砜(DMSO)中包含1(T5-10"M濃度范圍的化合物。將板在200g旋轉(zhuǎn)l分鐘，覆 蓋使試劑避光，然后在室溫培育2小時(shí)。在Acquest, LJL Biosystems， Sunnyvale, CA上讀板，使用530-25nm激發(fā)，580-10nm發(fā)射干涉濾 光片和561nm二色鏡。
ERa LBD的表達(dá)和純化
利用N端六組氨酸標(biāo)簽，將相當(dāng)于人ERa歹驢297-555的cDNA 序列(檢索號(hào)NP—000116.2)克隆到pET24栽體(Novagen, San Diego, CA)。將質(zhì)粒轉(zhuǎn)入E. Coli BL21-DE3細(xì)胞。將細(xì)胞在23。C培育18小 時(shí)，并在加入250nMIPTG之前使溫度降低到18。C。在收獲前將細(xì)胞 再培育24小時(shí)。使細(xì)胞在50mM TRIS pH8.0/250mM NaCl/2M尿素中 溶胞并旋沉。使上清液在咪唑中為50mM,并裝到Ni螯合瓊脂糖柱 (Pharmicia)上，用50-500mM線性梯度咪唑洗脫。合并含ERaLBD的 部分，并相對(duì)于50rnM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/5mM DTT和10%甘 油透析。將樣品分成等分部分，并在-70。C冷凍。
測(cè)定通過在測(cè)定緩沖液(Tris-HCl(50mM; pH8)、 KCl(500mM)、 二硫蘇糖醇(lmM)、乙二胺四乙酸(lmM)、甘油(10。/。v/v)、 l-丙磺酸3 膽酰胺基丙基二甲基銨(3 cholamidopropyldimethylammonio 1 -propanesulfonate)(2mM) 、 >^、釩酸4內(nèi) (lmM—通過溶于蒸餾水，2輪連續(xù)調(diào)節(jié)pH至10，沸騰并冷卻，制 備成 100mM儲(chǔ)備液))中混合 15nM ERa LBD與 lnM Fluormone-EL-Red(Invitrogen No. P3030)進(jìn)行。將10^1混合物分配到 Greiner小容量板的各孔中(黑色固體小容量384孔板，Greiner, Longwood, FL-產(chǎn)品號(hào)784076)，在二甲亞砜(DMSO)中包含l(T5 - 10-12 M濃度范圍的化合物。將板在200g旋轉(zhuǎn)1分鐘，覆蓋使試劑避光， 然后在室溫培育2小時(shí)。在Acquest上讀板，使用530-25nm激發(fā)， 580-10nm發(fā)射干涉濾光片和561nm二色鏡。
ERP熒光偏振測(cè)定
用全長(zhǎng)度和配體結(jié)合域蛋白進(jìn)行測(cè)定。全長(zhǎng)度ERP-使用市售的試劑盒(P3032 ， Invitrogen)進(jìn)行測(cè)定。測(cè) 定根據(jù)制造商的規(guī)程進(jìn)行，并有較小的修正。即，將30nMER|3和lnM Fluormone EL Red在Complete ER Red Buffer中溶解并混合。將10^1 混合物分配到Greiner小容量板的各孔中(黑色固體小容量384孔板， 784076， Greiner)，在二曱亞砜(DMSO)中包含10'5 - 1(T12M濃度范圍 的化合物。將板在200g旋轉(zhuǎn)1分鐘，覆蓋使試劑避光，然后在室溫 培育2小時(shí)。在Acquest(Acquest/Biosystems)上讀板，使用530-25nm 激發(fā)，580-10nm發(fā)射干涉濾光片和561nm二色鏡。
ERP LBD的表達(dá)和純化
利用N端六組氨酸標(biāo)簽，將相當(dāng)于人ER卩歹驢257-530的cDNA 序列(檢索號(hào)NP—001428.1)克隆到pRSETa(Novagen)載體。將質(zhì)粒轉(zhuǎn)入 E. Coli BL21-DE3細(xì)胞。將細(xì)胞在23。C培育18小時(shí)，使溫度降低到 18°C,然后加入250pMIPTG。在收獲前將細(xì)胞再培育24小時(shí)。使細(xì) 胞在50mMTRISpH8.0/250mMNaCl中溶胞并旋沉。使上清液在咪唑 中為50mM，并裝到Ni螯合瓊脂糖柱(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway， N丄)上，用50-500mM線性梯度咪唑洗脫。合并含ERP LBD 的部分，稀釋到50mM NaCl，并裝到用50mM TRIS pH 8.0/50mM NaCl/5mM DTT和10%甘油平# 的Q-瓊脂糖柱(Pharmacia)上。用 50mM-500mM線性梯度NaCl洗脫ER|3。合并含ER卩LBD的部分， 并相對(duì)于50mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/5mM DTT和10%甘油透 析。將樣品分成等分部分，并在-70。C冷凍。
測(cè)定通過在測(cè)定緩沖液(Tris-HCl(50mM; pH8)、 KCl(500mM)、 二硫蘇糖醇(lmM)、乙二胺四乙酸(lmM)、甘油(10。/。v/v)、 l-丙磺酸3 膽 酰 胺 基 丙 基 二 曱 基 銨 (3 cholamidopropyldimethylammonio 1 -propanesulfonate)(2mM)、原釩酸鈉 (lmM—通過溶于蒸餾水，2輪連續(xù)調(diào)節(jié)pH至10，沸騰并冷卻，制 備成 100mM儲(chǔ)備液))中混合30nM ERJ3 LBD 與 lnM Fluormone-EL-Red(Invitrogen No. P3030)進(jìn)行。將10^1混合物分配到黑色固體小容量384孔板(784076， Greiner)的各孔中，在二曱亞石風(fēng) (DMSO)中包含l(T5 - 10"M濃度范圍的化合物。將板在200g旋轉(zhuǎn)1 分鐘，覆蓋使試劑避光，然后在室溫培育2小時(shí)。在Acquest上讀板， 使用530-25nm激發(fā)，580-10應(yīng)發(fā)射干涉濾光片和561nm 二色鏡。 數(shù)據(jù)分析
所有數(shù)據(jù)歸一化成在各板上16個(gè)高對(duì)照孔和16個(gè)低對(duì)照孔的平 均值。然后應(yīng)用以下形式的四參數(shù)曲線擬合
其中a為最小值，b為Hill斜率，c為ICso， d為最大值。數(shù)據(jù)表 示為平均值pICso，帶有n次實(shí)驗(yàn)的平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。
以上實(shí)施例的化合物顯示pIQo值為6至8.5。
雖然本文說明和詳細(xì)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但本發(fā)明并 不限于這些實(shí)施方案。以上詳述為本發(fā)明的示例，不應(yīng)解釋為本發(fā)明 的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可明顯地做出修改，所有修改不應(yīng)脫離本 發(fā)明的精神，并旨在包含于附加權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種式I的化合物(式I)或其藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1選自C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基；各個(gè)R2相同，并且選自-OH、鹵素、C1-C4烷氧基、-S-R8、-SO-R8、-SO2-R8和-C≡N；各個(gè)R3相同，并且選自氫、-OH、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷基；R9獨(dú)立選自H和取代或未取代的C1-C6烷基；R11和R12獨(dú)立選自H、RaH、RaOH和RaOMe；Ra和Rb獨(dú)立選自C1-C6亞烷基，并且R4選自-COOH、-C＝N、-C≡C-Ra-OH、-C≡C-COO-R8、-C＝NOH、-C＝C-R6、-O-Ra-R10、-N-R11R12、-N-SO2-R8、-SOR8、-SO2-R8以及飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含1或2個(gè)選自N和O的雜原子，且任選用一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代；R5選自氫、-OH、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷基；R6選自Ra-COOH、COO-R8、-CONR8R9；R8獨(dú)立選自H和取代或未取代的C1-C6烷基；并且R10選自COOH、OH、O-Rb-OH、O-Rb-OCO-R8和COO-R8；或者R4選自-COOH、-C≡N、-C＝C-R6、-O-Ra-R10、-SOR8、-SO2-R8以及飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含1或2個(gè)選自N和O的雜原子，且任選用一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代；R5選自氫、-OH、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷基；R6選自-COOH、Ra-COOH、COO-R8、-CONR8R9；R8選自取代或未取代的C1-C6烷基；并且R10選自COOH、OH、O-Rb-OH、O-Rb-OCO-R8和COO-R8；或者R4選自-COOH、-C＝N、-C＝C-R6、-O-Ra-R10、-SOR8、-SO2-R8以及飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含1或2個(gè)選自N和O的雜原子，且任選用一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代；R5選自氫、-OH、鹵素和C1-C6烷氧基；R6選自-COOH、Ra-COOH、COO-R8；R8為未取代的C1-C6烷基；并且R10選自COOH、OH、NH2、NHR8、O-Rb-OH、O-Rb-OCO-R8和COO-R8。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的鹽或溶 劑化物，其中R1選自CrC6烷基和d-Q卣代烷基；各個(gè)W相同，并且選自-OH、鹵素、d-Q烷絲、畫S國R8、畫SO曙R8、各個(gè)RS相同，并且選自氬、-OH、 C廣C6烷基、鹵素、C廣C6烷氧 基和CrQ卣代烷基；R4選自-COOH、 -C三N、畫C三C畫Ra畫OH、畫C三C-COO-R8、國ONOH、 -OC-R6、 -0-Ra-R1C)、 -N-RUR12, -N-S02-R8、 -S02-R8以及飽和或不飽 和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含l或2個(gè)選自N和O的雜原子，且任選用一個(gè) 或多個(gè)d -C6烷基、苯基和C！ -C6烷基苯基取代；R5選自氫、-OH、 C廣Q烷基、鹵素、C廣C6烷縣和d-C6鹵代 烷基；R6選自Ra-COOH、 COO-R8、 -CONR8R9; RS和R^蟲立選自H和取代或未取代的d-C6烷基；并且 R"選自COOH、 OH、 0-Rb-OH、 0國Rb-OCO-R8和COO-R8; R"和R2獨(dú)立選自H、 RaH、 Ra(3H和RaOMe;并且Ra和Rb獨(dú)立選自C廣C6亞烷基。
3. 權(quán)利要求1和2的化合物，其中R4選自-COOH、 -ON、 -OC-Ra-OH 、國OC-COO-R8 、 -C=NOH 、 -C=C-R6 、 -0-Ra-R10和 -N-R"R12。
4. 權(quán)利要求1至3的化合物，其中R為C"烷基。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中W為乙基。
6. 權(quán)利要求1至5的化合物，其中W為氫。
7. 權(quán)利要求1至6的化合物，其中各個(gè)RS為-OH。
8. 權(quán)利要求1至7的化合物，其中R4選自-COCOOH、 -COOH 和國0(CH2)20(CH2)20H。
9. 權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自 (2E)-3-(3-[l-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基)-2-丙烯酸； (2E)-3-(5-[l-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-氟苯基)-2-丙烯酸；4,4'-{2-[3-(3，5-二甲基-4-異嗨唑基)苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚；4,4'-{2-[3-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-4-氟苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚；4,4'-{2-[3-(3-呋喃基)-1-丁烯-1,1-二基}二苯盼； 4,4'-{2-[4-氟-3-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚； 4,4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)緣]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚； ({3-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基)氧基)乙酸；;4-({3-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基〉氧基)丁酸； 4,4'-(2-{3-[(4-羥基丁基)氧基]苯基}-1-丁烯-1,1-二基)二苯酚； 4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁烯-1,1-二 基}二苯酚；4,4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)絲]苯基}-1-戊烯-1，1-二基)二苯酚； 4,4'-(2-(3-[(4-羥基丁基)M^]苯基卜l-戊烯-U-二基)二苯酚； 4-({3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}^0丁酸； 乙酸2-{[2-({3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)乙 基] }乙酯；4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-戊烯-1,1-二 基}二苯酚；(2E)-3-(3-[l-乙基-2,2-雙(4-氟苯基)乙烯基]苯基)-2-丙烯酸；(2E)-3-(3-[2,2-雙(4-絲苯基)-l-乙基乙烯基]苯基卜2-丙烯酸；(2E)-3-(3-[2,2-雙(4-氰基-3-氟苯基)-l-乙基乙烯基]苯基)-2-丙烯酸；4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-l-己烯-l，l-二基}二苯酚；2國{[2-({3-[1-丁基-2,2-雙(4-氟苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙基]氧基) 乙醇；4,4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)緣]苯基}-1-己烯-1,1-二基)二苯酚； 3-[1 -乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯甲酸； 4,4'-{2-[3-[(2-羥基乙基)氧基]-4-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚；和 4，4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)-4-(曱基氧基)苯 基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚。
10.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物選自{[5-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(曱基氧基)苯基]氧基} 乙酸；4- {[5-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基} 丁酸；(2E)-3-[5-[ 1 -乙基-2,2-雙(4-幾基苯基)乙烯基]-2-(曱基氧基)苯 基]-2-丙烯酸；4,4'-(2-[3-([2-(二曱基^J0乙基]氧基]-4-(曱基氧基)苯基]-l-丁烯 -1,1-二基}二苯酚；(2E)-3-(3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-l-丙基乙烯基]苯基)-2-丙烯酸； (2E)-3-(3-[l-丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基)-2-丙烯酸； 3-[1 -乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯甲腈；5- [1 -乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-氟苯曱腈； 4,4'-{2-[3-(曱磺?；?苯基-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚； 4,4'-{2-[4-氟-3-(甲基磺?；?苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚； 2-({2-[(3-{1-乙基-2,2-雙[4-(曱基氧基)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙基)氧基)乙醇；2-({2-[(3-{1-乙基-2,2-雙[4-(甲基硫基)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙 基)氧基)乙醇；2-({2-[(3-{1 -乙基-2,2-雙[4-(甲基亞磺?；?苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙基} )乙醇；2-({2-[(3-{1-乙基-2,2-雙[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)氧基〗乙基} 0乙醇；(2E)-3-[5-[2,2-雙(4-羥基苯基)-l-丙基乙烯基]-2-(曱基氧基)苯 基]-2-丙烯酸；(2E)-3-[5-[l-丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯 基]-2-丙烯酸；(2E)-3-[5-[l-丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(三氟甲基)苯 基]-2-丙烯酸；4,4'-{2-[3-[(2-羥基乙基)氧基]-4-(甲基氧基)苯基]-1-戊烯-1,1-二基} 二苯酚；*4，4'-{2-[3-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-4-(甲基 0苯基]-1-戊烯-1,1-二基}二苯酚；*4，4'-{2-[3-[(2-羥基乙基)氧基]-4-(甲基氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基} 二苯酚；*4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)-4-(甲基氧基)苯 基]-l-己烯-l,l-二基)二苯酚；*4-{[4-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(曱基氧基)苯基]氧基} 丁酸；*4-([5-[l-丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(甲基M0苯基]M^丁酸；和*3-[l-丁基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯甲醛肟。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的鹽或溶 劑化物，其中W選自c!-C6烷基和cvc6鹵代烷基；各個(gè)r2相同，并且選自-oh、鹵素、d-C4烷絲、國s-r8、 -so國r8、 畫s。2-R8和-c三n;各個(gè)rS相同，并且選自氬、-oh、 d-Ce烷基、鹵素、d-Ce烷氧 基和d-C6卣代烷基；R4選自-c00h、 -c三n、 -c=c-r6、 -o-ra-r10、 -s02-r8以及飽和 或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含1或2個(gè)選自n和o的雜原子，且任選 用 一個(gè)或多個(gè)CrC6烷基、苯基和d-C6烷基苯基取代；R5選自氫、-oh、 c廣C6烷基、鹵素、c廣C6烷氧基和c]-c6鹵代 烷基；R6選自國cooh、 ra-cooh、 coo-r8、 -conr8r9;Ra和Rb獨(dú)立選自c廣C6亞烷基；R8選自取代或未取代的CrC6烷基；并且R10選自cooh、 oh、 0-rb-oh、 0-rb-oco-r8和coo國r8 。
12. 權(quán)利要求11的化合物，其中114選自-COOH、 -ON、 -C=C-R6、 -0-Ra-R1(^p-S02-R8。
13. 權(quán)利要求11和12的化合物，其中R1為Cw烷基。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中W為乙基。
15. 權(quán)利要求11至14的化合物，其中W為氫。
16. 權(quán)利要求11至15的化合物，其中各個(gè)I^為-OH。
17. 權(quán)利要求11至16的化合物，其中R4選自-COOH、 -C=C-COOH和-0(CH2)20(CH2)20H。
18. 權(quán)利要求l的化合物，所述化合物選自 (2E)-3-(3-[l-乙基-2，2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基)-2-丙烯酸； (2E)-3-。-[l-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]-2-氟苯基)-2-丙烯酸；4,4'-{2-[3-(3,5-二曱基-4-異噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；4,4'-{2-[3-(3,5-二曱基-4-異噁唑基)-4-氟苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；4,4'-{2-[3-(3-呋喃基)-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚； 4,4'-{2-[4-氟-3-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚； 4，4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)氧基]苯基}-1-丁烯-1,1-二基)二苯酚； ({3-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸； 4-({3-[1-乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸； 4,4'-(2-{3-[(4-羥基丁基)|^]苯基}-1-丁烯-1,1-二基)二苯酚； 4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁烯-1,1-二 基)二苯酚；4,4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)|^]苯基}-1-戊烯-1,1-二基)二苯酚；4,4'-(2-{3-[(4-羥基丁基)氧基]苯基}-1-戊烯-1，1_二基)二苯盼； 4-({3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)丁酸；乙酸2-{[2-({3-[2,2-雙(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)乙 基]氧基}乙酯；4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-戊烯-1,1-二基}二苯酚；(2E)-3-(3-[l-乙基-2,2-雙(4-氟苯基)乙烯基]苯基)-2-丙烯酸；(2E)-3-(3-[2,2-雙(4-KJ^苯基)-l-乙基乙烯基]苯基)-2-丙烯酸；(2E)-3-(3-[2,2-雙(4-氰基-3-氟苯基)-l-乙基乙烯基]苯基卜2-丙烯酸；4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-己烯-1,1-二基〉二苯酚；2- {[2-({3-[1-丁基-2,2-雙(4-氟苯基)乙烯基]苯基}氣基)乙基]氧基}乙醇；4,4'-(2-{3-[(2-羥基乙基)氧基]苯基}-1-己烯-1,1-二基)二苯酚； 3- [1 -乙基-2,2-雙(4-羥基苯基)乙烯基]苯甲酸； 4,4'-{2-[3-[(2-羥基乙基)氧基]-4-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯-1,1-二基}二苯酚；和4,4'-{2-[3-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)-4-(曱基氧基)苯 基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚。
19.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的鹽或溶 劑化物，其中R1選自d-C6烷基和d-C6卣代烷基；各個(gè)R2相同，并且選自-OH、鹵素、C-C4烷氧基、-S-R8、誦SO畫R8、 -S02-R4。-C^N;各個(gè)W相同，并且選自氫、-OH、 C廣C6烷基、鹵素、C-Q烷氧 基和CrQ卣代烷基；R4選自-COOH、 -C三N、 -C=C-R6、 -O-Ra-R10、 -S02-R8以及飽和 或不々包和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含l或2個(gè)選自N和O的雜原子，且任選 用 一個(gè)或多個(gè)CrC6烷基、苯基和CrC6烷基苯基取代；R5選自氫、-OH、鹵素和d-C6烷M; R6選自-COOH、 Ra-COOH、 COO-R8; Ra和Rb獨(dú)立選自d-Q亞烷基； R8為未取代的d-C6烷基；并且1110選自COOH、 OH、 NH2、 NHR8、 0-Rb-OH、 0-Rb-OCO-R、 COO-R8。
20. —種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1至19的化合物 和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
21. 權(quán)利要求1至19的化合物，所述化合物用作活性治療物質(zhì)。
22. 權(quán)利要求1至19的化合物，所述化合物用于治療有需要的哺 乳動(dòng)物的受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或紊亂。
23. 權(quán)利要求22的化合物，其中所述病癥或紊亂選自骨質(zhì)疏松 癥、骨脫礦質(zhì)作用、骨質(zhì)量、密度或生長(zhǎng)降低、骨關(guān)節(jié)炎、骨折修復(fù) 和治愈加速、關(guān)節(jié)復(fù)位治愈加速、牙周病、牙齒修復(fù)或生長(zhǎng)加速、佩 吉特病、骨軟骨發(fā)育不良、肌肉損耗、肌力和功能的保持和增強(qiáng)、脆 弱或年齡相關(guān)的功能衰退("ARFD")、少肌癥、慢性疲勞綜合征、慢性 肌痛、急性疲勞綜合征、加速傷口愈合、感覺功能維持、慢性肝病、 AE)S、失重、燒傷和創(chuàng)傷恢復(fù)、血小板減少、短腸綜合征、過敏性腸 綜合征、炎性腸病、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖癥、進(jìn)食障礙， 包括與惡病質(zhì)或衰老相關(guān)的厭食、皮質(zhì)醇過多癥和庫欣綜合征、心血 管病或心功能障礙、充血性心力衰竭、高血壓、乳腺癌、包含雄激素 受體的惡性腫瘤細(xì)胞包括乳腺癌、腦癌、皮膚癌、卵巢癌、膀胱癌、 淋巴癌、肝癌、腎癌、子宮癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、結(jié)腸癌 和前列腺癌、前列腺增生、多毛癥、痤瘡、皮脂溢、雄激素源性脫發(fā)、 貧血、超多毛、前列腺腺瘤和贅瘤、高胰島素血癥、胰島素抵抗、糖 尿病、X綜合征、血脂異常、尿失禁、動(dòng)脈硬化、性欲增強(qiáng)、性功能 障礙、抑郁、抑郁性癥狀、神經(jīng)過敏、易怒、緊張、腦力下降和自尊下降、認(rèn)知功能改善、子宮內(nèi)膜異位癥、多嚢卵巢綜合征、對(duì)抗先兆子癇、經(jīng)前期綜合征、避孕、子宮纖維樣疾病和/或主動(dòng)J^平滑肌細(xì)胞^ 增生、陰道干燥、癢癥、性交疼痛、排尿困難、尿頻、尿道感染、高 膽固醇血癥、高脂血癥、外周血管病、再狹窄、血管痙攣、由免疫反 應(yīng)導(dǎo)致的血管壁損傷、阿爾茨海默病、骨病、衰老、炎癥、類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、呼吸系統(tǒng)疾病、肺氣腫、再灌注損傷、病毒性肝炎、結(jié)核病、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌萎縮側(cè)索硬化、中風(fēng)、CNS創(chuàng)傷、癡呆、 神經(jīng)變性、乳房疼痛和痛經(jīng)、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后紊亂、血管舒縮癥狀、 泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、女性性功能障礙，用于 增強(qiáng)性」欲、用于治療活動(dòng)減退性性功能障礙、性喚起障礙、用于增加 性高潮頻率和強(qiáng)度、陰道痙攣、骨質(zhì)減少、子宮內(nèi)膜異位癥、BPH(良 性前列腺肥大)、痛經(jīng)、自身免疫疾病、橋本甲狀腺炎、SLE(系統(tǒng)性紅 斑狼齊)、重癥肌無力和缺血性心肌的再灌注損傷。
24. 權(quán)利要求22的化合物，其中所述紊亂或病癥選自絕經(jīng)期或絕 經(jīng)后紊亂、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮癥、萎縮性陰 道炎、子宮內(nèi)膜異位癥、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁性癥狀、糖 尿病、骨脫礦質(zhì)作用和骨質(zhì)疏木〉癥。
25. —種藥物組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求1至19 的化合物與其他治療劑的組合，所述其他治療劑選自建骨劑、抗骨再 吸收劑、生長(zhǎng)促進(jìn)劑、生長(zhǎng)激素促分泌素、生長(zhǎng)激素釋放因子及其類 似物、生長(zhǎng)激素及其類似物、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、a-腎上腺素能激動(dòng)劑、5-羥色胺5-HTo激動(dòng)劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、抑制促生長(zhǎng)素 抑制素或其釋放的藥劑、5-a-還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、GnRH 抑制劑、曱狀旁腺激素、二膦酸鹽、雌激素、睪酮、SERMs、黃體酮 受體激動(dòng)劑及其他核激素受體的調(diào)節(jié)劑。
26. 權(quán)利要求1至19的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用 于治療選自骨質(zhì)疏松癥、骨脫礦質(zhì)作用、骨質(zhì)量、密度或生長(zhǎng)降低、 骨關(guān)節(jié)炎、骨折修復(fù)和治愈加速、關(guān)節(jié)復(fù)位治愈加速、牙周病、牙齒 修復(fù)或生長(zhǎng)加速、佩吉特病、骨軟骨發(fā)育不良、肌肉損耗、肌力和功能的保持和增強(qiáng)、脆弱或年齡相關(guān)的功能衰退("ARFD")、少肌癥、慢 性疲勞綜合征、慢性肌痛、急性疲勞綜合征、加速傷口愈合、感覺功 能維持、慢性肝病、AIDS、失重、燒傷和創(chuàng)傷恢復(fù)、血小板減少、短 腸綜合征、過敏性腸綜合征、炎性腸病、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、 肥胖癥、進(jìn)食障礙，包括與惡病質(zhì)或衰老相關(guān)的厭食、皮質(zhì)醇過多癥 和庫欣綜合征、心血管病或心功能障礙、充血性心力衰竭、高血壓、 乳腺癌、包含雄激素受體的惡性腫瘤細(xì)胞包括乳腺癌、腦癌、皮膚癌、 卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、腎癌、子宮癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜 癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌、前列腺增生、多毛癥、痤瘡、皮脂溢、 雄激素源性脫發(fā)、貧血、超多毛、前列腺腺瘤和贅瘤、高胰島素血癥、 胰島素抵抗、糖尿病、X綜合征、血脂異常、尿失禁、動(dòng)脈硬化、性 欲增強(qiáng)、性功能障礙、抑郁、抑郁性癥狀、神經(jīng)過敏、易怒、緊張、 腦力下降和自尊下降、認(rèn)知功能改善、子宮內(nèi)膜異位癥、多嚢卵巢綜 合征、對(duì)抗先兆子癇、經(jīng)前期綜合征、避孕、子宮纖維樣疾病、和/ 或主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生、陰道干燥、癢癥、性交疼痛、排尿困難、 尿頻、尿道感染、高膽固醇血癥、高脂血癥、外周血管病、再狹窄、 血管痙攣、由免疫反應(yīng)導(dǎo)致的血管壁損傷、阿爾茨海默病、骨病、衰 老、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸系統(tǒng)疾病、肺氣腫、再灌注損傷、 病毒性肝炎、結(jié)核病、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌萎縮側(cè)索硬化、 中風(fēng)、CNS創(chuàng)傷、癡呆、神經(jīng)變性、乳房疼痛和痛經(jīng)、絕經(jīng)期或絕經(jīng) 后紊亂、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、 女性性功能障礙、用于增強(qiáng)性欲、用于治療活動(dòng)減退性性功能障礙、 性喚起障礙、用于增加性高潮頻率和強(qiáng)度、陰道痙攣、骨質(zhì)減少、子 宮內(nèi)膜異位癥、BPH(良性前列腺肥大)、痛經(jīng)、自身免疫疾病、橋本 甲狀腺炎、SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、重癥肌無力或缺血性心肌的再灌注 損傷的病癥或紊亂。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中所述治療用于選自絕經(jīng)期或絕經(jīng) 后紊亂、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮癥、萎縮性陰道炎、子宮內(nèi)膜異位癥、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁性癥狀、糖尿 病、骨脫礦質(zhì)作用和骨質(zhì)疏+〉癥的紊亂或病癥。
28. —種治療有需要的哺乳動(dòng)物的受選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)影 響的病癥或紊亂的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1 至19的化合物，其中所述病癥或紊亂選自骨質(zhì)疏松癥、骨脫礦質(zhì)作 用、骨質(zhì)量、密度或生長(zhǎng)降低、骨關(guān)節(jié)炎、骨折修復(fù)和治愈加速、關(guān) 節(jié)復(fù)位治愈加速、牙周病、牙齒修復(fù)或生長(zhǎng)加速、佩吉特病、骨軟骨 發(fā)育不良、肌肉損耗、肌力和功能的保持和增強(qiáng)、脆弱或年齡相關(guān)的 功能衰退("ARFD")、少肌癥、慢性疲勞綜合征、慢性肌痛、急性疲勞 綜合征、加速傷口愈合、感覺功能維持、慢性肝病、AIDS、失重、燒 傷和創(chuàng)傷恢復(fù)、血小板減少、短腸綜合征、過敏性腸綜合征、炎性腸 病、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖癥、進(jìn)食障礙，包括與惡病質(zhì) 或衰老相關(guān)的厭食、皮質(zhì)醇過多癥和庫欣綜合征、心血管病或心功能 障礙、充血性心力衰竭、高血壓、乳腺癌、包含雄激素受體的惡性腫 瘤細(xì)胞包括乳腺癌、腦癌、皮膚癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、 腎癌、子宮癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌、前 列腺增生、多毛癥、痤瘡、皮脂溢、雄激素源性脫發(fā)、貧血、超多毛、 前列腺腺瘤和贅瘤、高胰島素血癥、胰島素抵抗、糖尿病、X綜合征、 血脂異常、尿失禁、動(dòng)脈硬化、性欲增強(qiáng)、性功能障礙、抑郁、抑郁 性癥狀、神經(jīng)過敏、易怒、緊張、腦力下降和自尊下降、認(rèn)知功能改 善、子宮內(nèi)膜異位癥、多嚢印巢綜合征、對(duì)抗先兆子癇、經(jīng)前期綜合 征、避孕、子宮纖維樣疾病、和/或主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生、陰道干燥、 癢癥、性交疼痛、排尿困難、尿頻、尿道感染、高膽固醇血癥、高脂 血癥、外周血管病、再狹窄、血管痙攣、由免疫反應(yīng)導(dǎo)致的血管壁損 傷、阿爾茨海默病、骨病、衰老、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸系統(tǒng) 疾病、肺氣胂、再灌注損傷、病毒性肝炎、結(jié)核病、銀屑病、系統(tǒng)性 紅斑狼瘡、月幾萎縮側(cè)索硬化、中風(fēng)、CNS創(chuàng)傷、癡呆、神經(jīng)變性、乳 房疼痛和痛經(jīng)、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后紊亂、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、女性性功能障礙、用于增強(qiáng)性^1、用 于治療活動(dòng)減退性性功能障礙、性喚起障礙、用于增加性高潮頻率和強(qiáng)度、陰道痙攣、骨質(zhì)減少、子宮內(nèi)膜異位癥、BPH(良性前列腺肥大)、 痛經(jīng)、自身免疫疾病、橋本曱狀腺炎、SLE(系統(tǒng)性紅斑狼癡)、重癥肌 無力或缺血性心M^的再灌注損傷。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述紊亂或病癥選自絕經(jīng)期或絕經(jīng) 后紊亂、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮癥、萎縮性陰道 炎、子宮內(nèi)膜異位癥、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁性癥狀、糖尿 病、骨脫礦質(zhì)作用和骨質(zhì)疏松癥。
全文摘要
本發(fā)明公開具有多種治療用途的新化合物。更具體地講，本發(fā)明公開特別用于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)的新對(duì)稱三苯基化合物。
文檔編號(hào)A61K31/185GK101437395SQ200680051491
公開日2009年5月20日 申請(qǐng)日期2006年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月22日
發(fā)明者S·R·卡坦雷迪 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司