專利名稱：：用于遞送治療劑的納米團(tuán)簇的制作方法用于遞送治療劑的納米團(tuán)簇
背景技術(shù)：
：本申請(qǐng)要求2005年12月16日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60〃51,172的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的內(nèi)容被納入本文作為參考。A.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及用于將活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)至對(duì)象的遞送載體。在某些方面，所述遞送載體是可以在預(yù)防或治療應(yīng)用中使用的納米團(tuán)簇。B.
背景技術(shù)：
：全球數(shù)以百萬(wàn)受到各種疾病或病癥困擾的患者可以通過(guò)治療劑或預(yù)防性試劑的有效遞送來(lái)進(jìn)行治療。這些疾病或病癥的例子包括肺部疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、肌肉疾病、骨疾病、癌癥等。已使用納米顆粒作為藥物遞送載體來(lái)治療各種適應(yīng)癥(John2003)。例如，已顯示納米顆粒能改善水溶性差的藥物的溶解性并能提高細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞旁的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，文獻(xiàn)指出，聚陽(yáng)離子聚合物與質(zhì)粒DNA混合后形成納米顆粒能有效遞送質(zhì)粒DNA，從而提高基因表達(dá)(Kumar2003)。對(duì)納米顆粒介導(dǎo)的基因治療的探索還能治療遺傳疾病如囊性纖維化病(Griesenbach2004)。大多數(shù)納米顆粒制劑被設(shè)計(jì)成在細(xì)胞水平起效。這就需要確保納米顆粒被有效遞送到合適的靶細(xì)胞。然而，目前納米顆粒治療手段在到達(dá)靶細(xì)胞的能力方面有限。例如，目前兩個(gè)研究小組正在研究微囊納米顆粒作為肺部上皮細(xì)胞的納米顆粒遞送模式(Sham2004，Grenha2005)。這些努力因?yàn)橥ǔ２荒芸刂莆⒘４笮?、分布以及難以遞送大量治療性納米顆粒而受到限制。發(fā)明概述本發(fā)明通過(guò)提供有效的藥物遞送系統(tǒng)而克服了本領(lǐng)域的缺陷，所述系統(tǒng)可以(l)將納米顆粒制成納米團(tuán)簇以便于操作、給藥或靶向；和(2)維持納米顆粒在靶部位的群聚或分散。在本發(fā)明的一方面，描述了一種包含多種納米顆粒的納米團(tuán)簇。在某些非限制性方面，在靶部位維持納米團(tuán)簇(例如，納米團(tuán)簇不會(huì)分散成獨(dú)立的納米顆粒)。在其他方面，納米顆粒因環(huán)境因素而分散。在某些非限制性的實(shí)施方式中，納米團(tuán)簇的大小約為1-200微米。在某些方面，納米團(tuán)簇的大小為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200微米。在其他方面、納米團(tuán)簇的大小可大于200微米(如210、220、230、240、250、300、350、400、450、500、600、700微米或更大)。本發(fā)明納米團(tuán)簇也可具有各種形狀(例如，球形和非球形形狀)。在某些實(shí)施方式中，納米團(tuán)簇可以是實(shí)心或空心的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，實(shí)心納米團(tuán)簇可以是無(wú)空隙的完全實(shí)心體，或者具有將納米顆粒填塞到納米團(tuán)簇內(nèi)時(shí)形成的一些空隙，例如孔或空心核。這些填塞空隙的大小非限制性地約為1-1000nm。在某些方面，填塞空隙的大小非限制性地約為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000納米或更大?？招募{米團(tuán)簇可具有空的空間或空穴。空穴的大小非限制性地約為50納米到約20微米?？昭ǖ拇笮±缈梢允?0、100、150、200、250、300、3500、400、450、500、550、600、650、700、750、800...20pm以及其中引出的任何范圍。在某些實(shí)施方式中，包含在納米團(tuán)簇內(nèi)的納米顆粒沒(méi)有通過(guò)納米顆粒上的官能團(tuán)結(jié)合在一起(例如粘合或化學(xué)結(jié)合(例如共價(jià)鍵，非共價(jià)鍵，范德華力))。在某些方面，納米顆粒相互間直接接觸。在其他方面，納米顆粒相互間不直接接觸。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，納米顆粒未包封。在其他實(shí)施方式中，納米顆粒不具有官能團(tuán)。然而，在其他方面可以包含諸如羧基、巰基、羥基或氨基等官能團(tuán)。可結(jié)合其他納米顆粒，納米顆粒表面活性成分或其他化合物的所有類型的官能團(tuán)都適用于本發(fā)明。在某些實(shí)施方式中，納米團(tuán)簇可包含活性成分。本
發(fā)明內(nèi)容中考慮可使用的活性成分的非限制性例子包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的以及本說(shuō)明書中描述的活性成分。例如，活性成分可包括藥物以及專用試劑，如預(yù)防性試劑(例如疫苗)，診斷試劑(例如各種類型的示蹤劑和成像增強(qiáng)劑)，治療劑，例如小分子治療劑(例如核酸、蛋白質(zhì)、肽、多肽等)、藥物、肽和放射性試劑，免疫調(diào)節(jié)劑、疫苗和病毒載體以及它們的組合。納米顆?？砂ň唧w的實(shí)施方式，可呼吸的非醫(yī)療專用試劑如生理化學(xué)試劑，例如氣體解毒劑，生物物理調(diào)節(jié)劑，例如順磁性試劑，發(fā)射劑，例如電磁波發(fā)射劑和成像增強(qiáng)劑。在某些實(shí)施方式中，活性成分可與納米顆粒結(jié)合。例如，活性成分可纏結(jié)、嵌入、摻入、包封、結(jié)合于納米顆粒表面(例如共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合)，或以其他方式與納米顆粒結(jié)合。在某些優(yōu)選的方面，活性成分是納米顆粒。在其他方面，納米顆粒可包含聚合物材料(包括例如可生物降解和非生物降解的聚合物)?？墒褂玫木酆衔锊牧系姆窍拗菩岳影ū绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知以及本說(shuō)明書中描述的物質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，納米顆?？砂酆衔锱c活性成分的混合物。在其他非限制性實(shí)施方式中，納米團(tuán)簇或納米顆?；騼烧呖砂辽僖环N、兩種、三種、四種、五種、六種、七種或更多種不同的活性成分。在優(yōu)選實(shí)施方式中，納米團(tuán)簇或納米顆粒包括在其表面的第一種藥物和包封在該納米團(tuán)簇或納米顆粒內(nèi)的第二種藥物或者摻入納米團(tuán)簇或納米顆粒材料的其他物質(zhì)。認(rèn)為納米團(tuán)簇可以受控的方式在給定的環(huán)境中或者在給定時(shí)間段后釋放活性成分。例如，具有至少一種活性成分的納米團(tuán)簇可因環(huán)境因素或者在預(yù)定的時(shí)間段后釋放。同樣例如，含有至少兩種不同活性成分的納米團(tuán)簇可因不同的環(huán)境因素或者在預(yù)定的時(shí)間段后釋放。例如，活性成分1首先釋放，然后再釋放活性成分2。在某些非限制性方面，第一種活性成分的釋放可改善第二種活性成分的性能。在其他具體的方面，本發(fā)明納米團(tuán)簇可包含分散材料，分散材料使多種納米顆粒保持在一起和/或因環(huán)境因素而分散納米顆粒。本發(fā)明可使用的分散材料包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知以及本說(shuō)明書所述的材料。分散材料的非限制性例子包括液體敏感性材料(例如，水溶性物質(zhì)(例如聚合物)、可生物降解的聚合物、聚電解質(zhì)、金屬、表面活性劑、聚合物交聯(lián)劑、小分子交聯(lián)劑、pH敏感材料、壓敏材料、酶敏感材料和溫敏材料。本發(fā)明中使用的環(huán)境因素的非限制性例子包括液體(如水、血液、尿液、溶劑等)、選定pH范圍、選定溫度范圍、電流、選定離子強(qiáng)度、壓力、選定酶的存在、蛋白質(zhì)、化學(xué)品、電磁波長(zhǎng)范圍(如可見光、uv光、紅外、紫外光、微波、x-射線和？射線)或外力的存在(如振動(dòng)、剪切、震搖等)。在某些方面，可在形成納米團(tuán)簇之前或之后將分散材料涂布到納米顆粒的表面。在某些實(shí)施方式中，分散材料位于納米顆粒之間或?qū)⒓{米顆粒連接在一起(例如通過(guò)共價(jià)或非共價(jià)方式連接第一種納米顆粒與第二種納米顆粒)。分散材料可粘附或者共價(jià)或非共價(jià)偶聯(lián)于納米顆粒。在本發(fā)明具體的實(shí)施方式中，納米團(tuán)簇可包含約1-99重量％或體積％的納米顆粒或分散材料。納米團(tuán)簇也可完全由納米顆粒構(gòu)成(即100%)。在優(yōu)選實(shí)施方式中，納米團(tuán)簇包含約10-90%、15-80%、20-70%、30-60%和約40-50%的納米顆粒或分散材料。在某些實(shí)施方式中，納米團(tuán)簇包含至少50%的納米顆?；蚍稚⒉牧稀１景l(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式是包含本發(fā)明納米團(tuán)簇的組合物。在某些非限制性方面，該組合物包含多種(例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500種或更多種)納米團(tuán)簇。組合物還可包含活性成分。如本說(shuō)明書所述，可將組合物制成干粉、氣霧劑、噴霧劑、片劑或液體制劑。本發(fā)明組合物可包含至少約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9°/。、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%的本發(fā)明納米團(tuán)簇。在某些方面，本發(fā)明組合物可包含多種相同或類似的納米團(tuán)簇。在其他方面，本發(fā)明組合物可包含至少2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種具有不同特征(例如附連不同活性成分，具有不同形狀，空心或?qū)嵭牡?的納米團(tuán)簇。本發(fā)明組合物可配制學(xué)上可接受的載體中。在另一實(shí)施方式中，提供了預(yù)防或治療對(duì)象疾病或病癥的方法，該方法包括給予需要的對(duì)象(例如，人、豬、馬、牛、狗、貓、小鼠、大鼠、兔、或任何其他哺乳動(dòng)物或非哺乳動(dòng)物)治療有效量的包含本發(fā)明納米團(tuán)簇的組合物。該方法還包括用于確定對(duì)象是否需要預(yù)防或治療的方法。所述疾病或病癥包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知以及本說(shuō)明書所述的所有類型的疾病或病癥。在某些優(yōu)選的方面，所述疾病或病癥可以是肺相關(guān)疾病或病癥(例如，普通感冒、流感、囊性纖維化病、肺氣腫、哮喘、結(jié)核病、嚴(yán)重的急性呼吸道綜合征、肺炎、肺癌等)、循環(huán)系統(tǒng)疾病或病癥、肌肉疾病或病癥、骨疾病或病癥、感染、癌癥等。在某些實(shí)施方式中，該方法可包括給予用于治療或預(yù)防該疾病的第二種治療(如聯(lián)合治療)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物經(jīng)鼻腔給藥。也考慮了本領(lǐng)域技術(shù)人員已知以及本說(shuō)明書所述的其他給藥方式。在具體的方面，組合物內(nèi)的納米團(tuán)簇被遞送至肺部深處(例如肺部細(xì)支氣管或肺泡區(qū)域)。在本發(fā)明某些優(yōu)選的方面，本發(fā)明納米團(tuán)簇可用于遞送疫苗或疫苗組分。例如，免疫系統(tǒng)細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞(dendrocyte)是免疫的靶點(diǎn)。這些"專業(yè)的"抗原遞呈細(xì)胞(APC)可引發(fā)所需的T-細(xì)胞對(duì)疫苗組分的應(yīng)答。APC—般能夠吞噬1-10微米的顆粒。通過(guò)產(chǎn)生包含疫苗組分的該大小范圍的納米團(tuán)簇或納米顆粒，可使疫苗被動(dòng)靶向遞送至APC。例如，美國(guó)專利6,669,961提供了該過(guò)程的非限制性解釋。本發(fā)明納米團(tuán)簇也可具有特定的質(zhì)量密度。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，例如，質(zhì)量密度大于、等于或小于0.1g/cm3。在具體實(shí)施方式中，本發(fā)明納米團(tuán)簇的質(zhì)量密度約為O.Ol、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0,7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0g/cm3或更大。還描述了制備納米團(tuán)簇的方法，該方法包括(i)獲取多種納米顆粒；(ii)獲得分散材料(需要時(shí))；和(iii)將(i)和(ii)混合，將混合物制成納米團(tuán)簇。在某些方面，獲取多種納米顆粒的過(guò)程包括(i)獲取納米顆粒的水性懸浮液；(ii)將該懸浮液乳化到非水相中；(iii)使水性懸浮液中的水吸收進(jìn)入非水相；(iv)使納米顆粒聚集到一起；和(v)回收聚集的納米顆粒。在其他非限制性實(shí)施方式中，獲取多種納米顆粒的過(guò)程包括(i)獲取納米顆粒的非水性懸浮液；(ii))將該懸浮液乳化到水相中；(iii)使非水性懸浮液中的液體吸收進(jìn)入水相；(iv)使納米顆粒聚集到一起；和(v)回收聚集的納米顆粒。所述方法是非限制性的，本領(lǐng)域技術(shù)人員還明白其他方法(例如，乳劑/溶劑蒸發(fā)、提取、噴霧干燥、噴霧凍干、溶液中自組裝等)。在某些方面，考慮不采用噴霧和/或冷凍干燥技術(shù)，在溶液中制備納米團(tuán)簇。還考慮采用本領(lǐng)^^技術(shù)人員己知的冷凍干燥或噴霧干燥技術(shù)從溶液中回收納米團(tuán)簇。如本說(shuō)明書所述，納米團(tuán)簇可包含在組合物內(nèi)。在非限制性的實(shí)施方式中，組合物可制成液體、噴霧劑、氣霧劑或干粉。還描述了將活性成分遞送至需要的對(duì)象的方法，該方法包括獲取包含本發(fā)明納米團(tuán)簇和活性成分的組合物；和將該組合物給予對(duì)象。在非限制性的方面，活性成分被包封在納米顆粒內(nèi)、摻入納米顆粒材料中、偶聯(lián)于納米顆粒、吸附或連接于納米顆粒。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，描述了制備納米團(tuán)簇的方法，該方法包括(i)獲取第一種納米顆粒和第二種納米顆粒；和(ii)將第一種和第二種納米顆?；旌?，所述納米顆粒自組裝形成納米團(tuán)簇。第一和第二種納米顆粒，例如，可具有疏水性、親水性或這兩種性質(zhì)。在其他方面，第一或第二種納米顆粒可帶有靜電荷。例如，第一種納米顆粒帶正電，第二種納米顆粒帶負(fù)電，反之亦然。在具體的實(shí)施方式中，自組裝可基于第一種和第二種納米顆粒之間的靜電相互作用。在其他非限制性的方面，自組裝可基于第一種和第二種納米顆粒之間的疏水或親水相互作用。在某些實(shí)施方式中。第一種和第二種納米顆?？稍谌芤褐凶越M裝形成納米團(tuán)簇。在具體的方面，納米團(tuán)簇的制備無(wú)需采用噴霧和/或冷凍干燥技術(shù)；而是在溶液中形成納米團(tuán)簇。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的冷凍干燥或噴霧干燥可從溶液中回收納米團(tuán)簇。在其他方面，制備納米團(tuán)簇的方法可還包括獲取分散材料以及將分散材料與第一和第二種納米顆粒進(jìn)行混合的步驟。提供了儲(chǔ)存納米顆粒的方法，該方法包括使納米顆粒形成納米團(tuán)簇。例如，納米顆粒可以液體制劑、噴霧劑、氣霧劑或干粉形式儲(chǔ)存。儲(chǔ)存納米顆粒的方法還包括使納米團(tuán)簇恢復(fù)成納米顆粒。在某些方面，使納米團(tuán)簇恢復(fù)成納米顆粒的過(guò)程可包括對(duì)納米團(tuán)簇施加環(huán)境因素的影響。如上文及本說(shuō)明書所述，環(huán)境因素非限制性的例子包括水、選定pH、選定溫度、選定酶、選定化學(xué)品、選定電磁波長(zhǎng)范圍、振動(dòng)或剪切。在某些具體的方面，納米團(tuán)簇可包含分散材料，分散材料使納米顆粒保持在一起和/或因環(huán)境因素而分散納米顆粒。分散材料非限制性的例子包括水溶性聚合物、可生物降解的聚合物、聚電解質(zhì)、金屬、聚合物交聯(lián)劑、小分子交聯(lián)劑、pH敏感材料、表面活性劑或溫敏材料。認(rèn)為本說(shuō)明書所述的任何實(shí)施方式可參照本發(fā)明的任何方法或組合物實(shí)現(xiàn)，反之亦然。而且，本發(fā)明的組合物可用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法。權(quán)利要求書和/或說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)"抑制"、"降低"或"防止"或這些術(shù)語(yǔ)的任何變化形式包括任何可測(cè)量的降低或完全抑制以實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果。權(quán)利要求書和/或說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)"有效"表示足以實(shí)現(xiàn)理想、預(yù)期或指定的結(jié)果。權(quán)利要求書和/或說(shuō)明書中與術(shù)語(yǔ)"包含"聯(lián)用的詞"一"可表示"一種"，但也表示"一種或多種"，"至少一種"或"一種及一種以上"。術(shù)語(yǔ)"約"或"大約"的定義接近本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的含義。在一個(gè)非限制性實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)限定在10%以內(nèi)，優(yōu)選5%，更優(yōu)選1%，最優(yōu)選0.5%以內(nèi)。權(quán)利要求書中的"或"用于表示"和/或"，除非明確指出二選一或者相互間排斥，但本文中支持該定義是指二選一及"和/或"。權(quán)利要求書和/或說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)"包含"(以及任何其他形式)、"具有"(以及任何其他形式)、"包括"(以及任何其他形式)或"含有"(以及任何其他形式)是涵蓋或開放式的，不排除額外的未提及的成分或方法步驟。通過(guò)以下詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的其他目的，特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。然而，應(yīng)理解，表示本發(fā)明具體實(shí)施方式的詳細(xì)描述及實(shí)施例僅僅是示例性的。此外，通過(guò)以下詳細(xì)描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的改變和改進(jìn)形式。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明作為本說(shuō)明書的一部分的附圖進(jìn)一步顯示了本發(fā)明的某些方面。參考一幅或多幅附圖，結(jié)合本文所述具體實(shí)施方式的詳細(xì)描述，可更好地理解本發(fā)明。圖1:治療性納米顆粒組織形成具有限定(可調(diào))直徑的納米團(tuán)簇。與環(huán)境因素相接觸后，分散材料引發(fā)納米顆粒的分散。圖2:電鏡照片(A)構(gòu)成約6微米納米團(tuán)簇的100納米二氧化硅顆粒；(B)~6微米納米團(tuán)簇；(C)代表典型的納米團(tuán)簇分布。(C)中的比例尺代表10nm。圖3:構(gòu)建粒徑分布寬或窄的納米團(tuán)簇(左上圖和左下圖)。調(diào)節(jié)所用構(gòu)建條件和/或分散材料，形成實(shí)心(右上圖)或空心(右下圖)團(tuán)簇。圖4:聚苯乙烯納米顆粒組成均一(約75微米)納米團(tuán)簇。圖5:電鏡照片(A)涂覆有分散材料(淡灰色光暈)的225納米二氧化硅納米顆粒和(B)涂覆有分散材料的二氧化硅納米顆粒形成的9微米納米團(tuán)簇。圖6:經(jīng)(A)480nm處的吸光度和(B)觀測(cè)確定，不同pH下涂覆有可水解聚合物的納米顆粒組成的納米團(tuán)簇隨時(shí)間的分散情況。分散體粒徑分析表明，納米團(tuán)簇釋放多分散聚集體，然后裂解形成單分散納米顆粒。圖7A、圖7B、圖7C:通過(guò)增加納米顆粒濃度制備的PLGA納米團(tuán)簇的幾何大小分布(圖7A)和空氣動(dòng)力學(xué)大小分布(圖7B)(黑色-0.68mg/ml，紅色=1.36mg/ml，綠fe=2.16mg/ml，藍(lán)色=2.72mg/ml)。圖7C是納米團(tuán)簇結(jié)構(gòu)的掃描電鏡照片。比例尺=5Hm。圖8A、圖犯、圖8C、圖8D、圖8E、圖8F:PLGA納米顆粒納米團(tuán)簇的激光掃描共聚焦顯微照片。在納米團(tuán)簇結(jié)構(gòu)內(nèi)鑒定到FITC-標(biāo)記的涂有PVAm的納米顆粒(圖8A和圖8D)和羅丹明-標(biāo)記的涂有PEMA的納米顆粒(圖8B和圖8E)。圖8C和圖8F的重疊照片揭示納米團(tuán)簇的擴(kuò)散結(jié)構(gòu)。比例尺-5pm。圖9:硝苯地平納米顆粒群的掃描電鏡(SEM)照片。圖10:硝苯地平納米顆粒團(tuán)簇的SEM照片。圖11:顯示了包含DOTAP/PLGA納米顆粒和卵清蛋白的納米團(tuán)簇的幾何粒徑。圖12:包含DOTAP/PLGA納米顆粒和卵清蛋白的納米團(tuán)簇的SEM照片。具體實(shí)施方式的描述目前的藥物遞送治療手段由于不能將活性成分有效遞送至靶部位而效率低下。許多目前的藥物遞送系統(tǒng)到達(dá)特定靶部位的能力或效率有限。雖然納米顆粒在藥物遞送中有一些優(yōu)點(diǎn)(例如，提高低溶解性API的溶出度，改善細(xì)胞內(nèi)和跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)等)，但是由于不能將納米顆粒遞送至藥物作用部位而導(dǎo)致納米顆粒的應(yīng)用受到限制(例如，干納米顆粒太小而不能在肺中有效沉積，可以繞過(guò)APC的偵測(cè)等)。此外，工業(yè)規(guī)模下納米顆粒常常難以掌控，受控的聚集過(guò)程能夠簡(jiǎn)化操作并使遞送藥物的納米顆?；蚣{米團(tuán)簇容易重建和形成?？刹捎帽景l(fā)明納米團(tuán)簇將活性成分遞送至靶部位?？蓪⑺黾{米團(tuán)簇和納米顆粒的大小和分布設(shè)計(jì)成適合所需給藥路徑和/或特定疾病或病癥治療的形式。一方面，例如，納米團(tuán)簇提供了有效的藥物遞送系統(tǒng)，通過(guò)納米團(tuán)簇將納米顆粒遞送至靶部位。在某些方面，將納米團(tuán)簇保持在靶部位。在其他方面，納米團(tuán)簇在靶部位分散納米顆粒。此外，可使納米團(tuán)簇具有合適的物理化學(xué)特性以將治療性納米顆?；蚧钚猿煞诌f送和受控釋放至靶部位。本發(fā)明的另一方面在于，無(wú)需使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)噴霧干燥和/或冷凍干燥技術(shù)，在溶液中制備納米團(tuán)簇。本發(fā)明的這些和其他方面將在以下內(nèi)容中進(jìn)一步詳細(xì)描述。A.納米團(tuán)簇在某些非限制性的方面，本發(fā)明納米團(tuán)簇可包含多種納米顆粒，含或不含使多種納米顆粒保持在一起的分散材料。也可使用分散材料，以便因環(huán)境因素而分散納米顆粒?；钚猿煞忠部蓳饺爰{米團(tuán)簇中。在其他方面，納米顆?？梢允腔钚猿煞?。例如，圖1顯示了含有治療性納米顆粒和分散材料的納米團(tuán)簇。該遞送系統(tǒng)具有以下優(yōu)點(diǎn)納米團(tuán)簇的大小適合遞送(例如，肺、鼻腔、消化道中的M細(xì)胞、被抗原遞呈細(xì)胞攝取等)，同時(shí)具有納米顆粒的優(yōu)點(diǎn)，例如改善藥物溶解度、生物利用度、跨越生物屏障運(yùn)輸、胞內(nèi)遞送等。如本說(shuō)明書更詳細(xì)所述，改變分散材料的性質(zhì)能夠開發(fā)環(huán)境響應(yīng)型納米顆粒遞送系統(tǒng)和/或生物傳感器。此外，團(tuán)簇內(nèi)納米顆粒的特定排列能夠單獨(dú)控制活性成分的持續(xù)時(shí)間和濃度，在形成團(tuán)簇之前獨(dú)立形成各個(gè)納米顆粒類型也有利于該概念。本發(fā)明者由多種納米顆粒材料成功制成納米團(tuán)簇，在水性溶液中控制團(tuán)簇分散形成組成的納米顆粒(參加實(shí)施例1-3)。在非限制性的方面，本發(fā)明者在去離子水中獲得納米顆粒的膠體懸浮液，然后乳化到辛醇中。然后，分散液滴中的水吸收到辛醇相中。隨著從各個(gè)液滴去除水，納米顆?？蓧壕o到一起直到形成納米顆粒聚集體(圖2)。在某些非限制性的實(shí)施方式中，根據(jù)液滴內(nèi)納米顆粒的濃度，液滴的大小可用作控制所得納米團(tuán)簇大小的模板。在其他方面，圖2中團(tuán)聚的納米顆粒通過(guò)疏水、庫(kù)侖和/或范德華力保持在一起，并可防止分散到水性介質(zhì)中。本發(fā)明納米團(tuán)簇的這些和其他方面在以下內(nèi)容中進(jìn)一步詳細(xì)描述。l.納米顆粒納米顆粒是一種大小為納米級(jí)別的微觀粒子。在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明納米顆粒的大小約為1-3000納米。在更具體的方面，納米顆粒的大小為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000納米或更大，或其中引出的任意范圍。認(rèn)為所有類型的材料和結(jié)構(gòu)，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)材料都可用于本發(fā)明的納米顆粒。這些材料和結(jié)構(gòu)的非限制性例子包括活性成分(見說(shuō)明書)，聚合物組裝聚集體(polymersome)、脂質(zhì)體和多聚體(polyplex)。其他非限制性的材料包括聚(原酸酯)，聚(酐)，聚(磷酸酯)，聚(膦腈)等。在優(yōu)選的方面，材料是可生物降解的聚合物聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)。PLGA是一種經(jīng)充分研究的藥物遞送聚合物，F(xiàn)DA批準(zhǔn)由于許多體內(nèi)應(yīng)用。其他非限制性的材料包括例如，聚酯(如聚(乳酸)、聚(L-賴氨酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-乙醇酸共聚物))、聚(乳酸-賴氨酸共聚物)、聚(乳酸-接枝-賴氨酸)、聚酐(如聚(脂肪酸二聚體)、聚(延胡索酸)、聚(癸二酸)、聚(羧基苯氧基丙烷)、聚(羧基苯氧基己烷)、這些單體的共聚物等)、聚(酐-酰亞胺共聚物)、聚(酰胺)、聚(原酸酯)、聚(亞胺碳酸酯)、聚(氨基甲酸乙酯)、聚(有機(jī)膦腈)、聚磷酸酯)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)和其他?；〈睦w維素乙酸酯及其衍生物、聚(己內(nèi)酯)、聚(碳酸酯)、聚(氨基酸)、聚(丙烯酸酯)、聚縮醛、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(苯乙烯)、聚(氯化乙烯)、聚(氟化乙烯)、聚(乙烯基咪唑)、氯磺?；巯N、聚環(huán)氧乙垸、共聚物、聚苯乙烯以及它們的摻混物或共聚物。在某些優(yōu)選的方面，納米顆粒包含羥丙基纖維素(HPC)、N-異丙基丙烯酰胺(NIPA)、聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA)、聚氮丙啶、殼聚糖、殼多糖、硫酸右旋糖苷、肝素、硫酸軟骨素、明膠等以及它們的衍生物、共聚物和混合物。制備納米顆粒的非限制性方法參見美國(guó)專利公開2003/0138490，將其內(nèi)容納入本文作為參考。在某些實(shí)施方式中，納米顆粒可與活性成分結(jié)合(例如，纏結(jié)、嵌入、摻入、包封、結(jié)合于表面，或以其他方式與納米顆粒結(jié)合)。在某些優(yōu)選的方面，活性成分是納米顆粒。在一優(yōu)選但非限制性的方面，活性成分是藥物，例如純藥物(如結(jié)晶或超臨界流體處理的藥物、包封藥物(如聚合物)、表面結(jié)合藥物(如吸附或結(jié)合于納米顆粒表面的藥物)、復(fù)合藥物(如與用于形成納米顆粒的材料結(jié)合的藥物)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明納米顆粒不包含官能團(tuán)。然而，在其他方面，納米顆粒可包含官能團(tuán)，如羧基、巰基、羥基或氨基。考慮本發(fā)明可使用能夠與其他納米顆粒、納米顆粒表面活性成分或其他化合物結(jié)合的所有類型的官能團(tuán)。例如，官能團(tuán)可用于藥物結(jié)合(共價(jià)或靜電)。2.分散材料在本發(fā)明的某些方面，分散材料具有多種功能。例如，它可使納米顆粒通過(guò)分散材料相互間保持在一起(如，粘合或化學(xué)鍵(如，共價(jià)鍵、非共價(jià)鍵、范德華力)。在其他方面，分散材料可因環(huán)境因素而在靶部位分散納米顆粒。例如當(dāng)分散材料裂解、崩解或經(jīng)歷不再能夠使納米顆粒保持在一起的其他改變時(shí)可發(fā)生這種分散?？紤]適用于本發(fā)明的分散材料的非限制性例子包括液體敏感性材料(如水溶性材料)如聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物及其類似物、糖酯、糖醚、糖甘油酯(例如蔗糖、木糖醇和山梨糖醇)等、可生物降解的聚合物(參見納米顆粒制備聚合物列表)、聚電解質(zhì)如硫酸右旋糖苷、聚氮丙啶、殼聚糖、硫酸軟骨素、肝素、硫酸肝素、聚(L-賴氨酸)等、金屬(鈣、鋅等)、交聯(lián)聚合物(聚甲基丙烯酸酯或具有該功能的類似衍生物、聚(谷氨酸)、聚(硫代磷酸酯)、聚(富馬酸丙烯酯)-二丙烯酸酯等和/或具有合適的末端或側(cè)鏈反應(yīng)性基團(tuán)的聚合物、小分子交聯(lián)劑(二環(huán)氧化物、二酸、二胺等)如2-亞甲基-l,3-二氧雜環(huán)庚烷(dioxepane)、戊二醛、二硫酸雙琥珀酰亞胺丙酸酯、pH敏感材料如聚(Y-谷氨酸)、酶敏感材料如聚(氨基酸)(肽、蛋白質(zhì)等)如聚(N-取代的ot/p-天冬酰胺)、多糖、脂質(zhì)、油等和溫敏材料如(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(N-異丙基丙烯酰胺、聚(2-乙基丙烯酸-N-[4-(苯基偶氮傳基]甲基丙烯酰胺共聚物)、丙烯酸或丙烯酰胺的聚合物及相關(guān)聚合物，包括這些聚合物的共聚物或摻混物，以及上文提及的納米顆粒形成材料和表面活性劑(如非離子、陽(yáng)離子、陰離子、隱陰離子(cryptoanionic)和兩性離子表面活性劑(見McCutcheon的《乳化劑與去污劑》(2001);美國(guó)專利5,011,681;4,421,769;3,755,560，6,117,915))。表面活性劑非限制性的例子包括甘油酯、丙二醇酯、聚乙二醇的脂肪酸酯、聚丙二醇的脂肪酸酯、山梨糖醇酯、去水山梨糖醇酸酐酯、羧酸共聚物、葡萄糖酯和醚、乙氧基化醚、乙氧基化醇、垸基磷酸酯、聚氧乙烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、?；樗狨?、肥皂、TEA硬脂酸酯、DEA油基聚氧乙烯3醚磷酸酯、聚乙二醇20去水山梨糖醇單月桂酸酯(聚山梨酯20)、聚乙二醇5大豆甾醇、硬脂基聚氧乙烯2醚、硬脂基聚氧乙烯20醚、硬脂基聚氧乙烯21醚、十六十八垸基聚氧乙烯20醚、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、十六烷基聚氧乙烯10醚、十六烷基磷酸酯、十六烷基磷酸鉀、二乙醇胺十六垸基磷酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、四丁酚醛、溴化十六烷基三甲銨(CTAB)、普流羅尼-68以及它們的混合物。導(dǎo)致分散材料不能再使納米顆粒保持在一起的環(huán)境因素的非限制性例子包括液體(如水、血液、粘液、溶劑等)、選定pH范圍、選定溫度范圍、電流、選定離子強(qiáng)度、壓力、選定酶的存在、蛋白質(zhì)、DNA、化學(xué)品、電磁波長(zhǎng)范圍(如可見光、UV光、紅外、紫外光、微波、X-射線和"射線)，或外力的存在(如振蕩、剪切、震搖等)。3.活性成分在某些非限制性的方面，本發(fā)明納米團(tuán)簇可包含活性成分。活性成分包括但不限于用于實(shí)現(xiàn)所需效果的任何組分、化合物或小分子。本發(fā)明所需效果的非限制性例子包括診斷和治療效果。例如，所需效果包括診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防疾病或病癥?；钚猿煞忠部捎绊懟颊呱眢w局部或器官的結(jié)構(gòu)或功能。本發(fā)明可使用的活性成分包括但不限于核酸、蛋白質(zhì)和肽、激素和類固醇、化療劑、NSAID、疫苗組分、鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗抑郁藥等?？墒褂玫暮怂岬姆窍拗菩岳影―NA、cDNA、RNA、iRNA、siRNA、反義核酸、肽-核酸、寡核苷酸、或經(jīng)修飾以改善穩(wěn)定性的核酸(例如，硫代磷酸酯、氨基膦酸酯或甲基膦酸酯)。本發(fā)明可使用的蛋白質(zhì)和肽包括但不限于人生長(zhǎng)激素、牛生長(zhǎng)激素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、腫瘤壞死因子、紅細(xì)胞生成素、血小板生成素、組織纖溶酶原激活劑和衍生物、胰島素、單克隆抗體(如抗-人表皮生長(zhǎng)因子受體2(賀賽汀)、抗-CD20(利妥昔單抗)、抗-CD18、抗-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、抗-IgE、抗-CDlla)及其衍生物、單鏈抗體片段、人脫氧核糖核酸酶I(阿法鏈道酶(domasealfa)、普爾莫酶(Pulmozyme))、干擾素-1、粒細(xì)胞集落刺激因子、促黃體生成激素釋放激素抑制劑肽、醋酸亮丙瑞林、內(nèi)皮抑制素、血管抑制素、豬因子VIII凝血因子、干擾素a-l、胰脂肪酶(胰脂酶)、卵清蛋白、硝苯地平、氯雷他定等。可使用的激素和類固醇(如皮質(zhì)類固醇)的非限制性例子包括醋酸炔諾酮、乙炔雌二醇、孕酮、雌激素、睪酮、氯潑尼松等?？墒褂玫幕焺┌ǖ幌抻谧仙即肌㈤L(zhǎng)春堿、順鉑、卡鉑、他莫昔芬等。NSAID的非限制性例子包括吡羅昔康、阿司匹林、雙水楊酯(Amigesic)、二氟尼柳(Dolobid)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡羅昔康(Feldene)、萘普生(Aleve、Naprosyn)、雙氯芬酸(Voltaren)、剛哚美辛(Indocin)、舒林酸(Clinoril)、托美丁(Tolectin)、依托度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)、奧沙普秦(Daypro)或塞來(lái)考昔(Celebrex)?？墒褂玫囊呙缃M分包括但不限于乙型肝炎、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、HIV、甲型肝炎(如賀福立適(Havrix))、結(jié)核病等的疫苗。鎮(zhèn)痛藥的非限制性例子包括但不限于阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生鈉等。抗生素包括但不限于阿莫西林、青霉素、磺胺藥物、紅霉素、鏈霉素、四環(huán)素、克拉霉素、妥布拉霉素、環(huán)丙沙星、特康唑、阿奇霉素等。抗抑郁藥包括但不限于左洛復(fù)、氟西汀(百憂解)、帕羅西汀(Paxil)、西酞普蘭、文拉法辛、馬來(lái)酸氟伏沙明、鹽酸丙咪嗪、鋰、奈法唑酮等。本發(fā)明可使用的其他活性成分包括但不限于西地那非(偉哥(Viagra))、阿昔洛韋、更昔洛韋、非索非那定、塞來(lái)考昔(Celebrex)、羅非考昔、雄烯二酮、氯喹、鹽酸苯海拉明、丁螺環(huán)酮、甲磺酸多沙唑嗪、氯雷他定、克牢尼濱(clorniphine)、葡萄糖酸鋅、醋酸鋅、氫化可的松、華法林、硫酸茚地那韋、利多卡因、諾法生(novacaine)、雌二醇、醋酸炔諾酮、甲羥孕酮、右芬氟拉明、右安非他明、多西環(huán)素、沙利度胺、氟替卡松、磷酸氟達(dá)拉濱、依那西普、鹽酸二甲雙胍、透明質(zhì)酸鹽、鹽酸四環(huán)素(tetrazocin)、洛哌丁胺、伊波加因、氯硝西泮、氯胺酮、拉米夫定(3TC)、異維A酸、煙堿、甲氟喹、左氧氟沙星、阿托伐他汀(立普妥)、硝酸咪康唑(Monistat)、利托那韋、法莫替丁、辛伐他汀(Zocor)、鹽酸西布曲明單氫化物、氧氟沙星、蘭索拉唑、雷洛昔芬(Evista)、扎那米韋(Relenza)、磷酸奧塞米韋、4-苯基丁酸鈉鹽、氯丙嗪、奈韋拉平、齊多夫定或鹽酸西替利嗪(Zyrtec)。其他活性成分的非限制性例子可參見《醫(yī)師案頭參考2000》(Physician'sDeskReference2000)，第54版，ISBN:1563633302，AHFS99藥物信息，美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)協(xié)會(huì)(Amer.Soc.ofHealthSystem),ISBN:1879907917和美國(guó)專利5,019,400，將其內(nèi)容納入本文作為參考。B.納米團(tuán)簇制備變量基可調(diào)性例如可以通過(guò)改變納米顆粒類型或大小、分散性質(zhì)、分散材料和加工條件來(lái)調(diào)節(jié)納米團(tuán)簇的目標(biāo)大小、密度和/或可分散性。例如，圖3和4顯示了可采用各種加工條件來(lái)產(chǎn)生具有寬或窄粒徑范圍的納米團(tuán)簇，也可形成實(shí)心或空心的納米團(tuán)簇。控制乳液中或從噴嘴噴射的液滴大小有利于形成均一的納米團(tuán)簇。改變?nèi)軇┖吞崛∠?、溫度、濕度等以及合適的納米顆粒性質(zhì)可控制納米團(tuán)簇的形態(tài)。例如，快速提取含納米顆粒的溶液得到核/殼結(jié)構(gòu)，而緩慢去除該相使納米顆粒有時(shí)間從界面擴(kuò)散和形成更致密的納米團(tuán)簇結(jié)構(gòu)。在另一實(shí)施例中，控制納米顆粒的物理化學(xué)性質(zhì)能提供促使納米顆?？拷螂x開液滴界面的驅(qū)動(dòng)力，分別形成核/殼結(jié)構(gòu)或?qū)嵭幕|(zhì)。此外，基于本發(fā)明者報(bào)道的精確粒徑構(gòu)造方法的改良形式(Berkland2001，Berkland2001，Berkland2002，Berkland2004)或類似技術(shù)，本發(fā)明者能夠制備各種單分散納米團(tuán)簇(圖4)。可采用許多技術(shù)來(lái)表征由各種納米顆粒類型或大小、分散性質(zhì)、分散材料和加工條件制備的納米團(tuán)簇。可采用這些技術(shù)機(jī)械確定加工參數(shù)如何影響顆粒物理化學(xué)性質(zhì)。例如，納米團(tuán)簇干粉的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑可由AerosizerLD(得自藥物遞送研究中心，KU)測(cè)定，同時(shí)提供了關(guān)于干燥顆粒幾何直徑，大小分布，聚集和密度的支持性數(shù)據(jù)?？刹捎肊ricMunson博士的實(shí)驗(yàn)室(PharmaceuticalChemistry,KU)中的氦比重計(jì)(微粒學(xué)AccuPycl330氦氣比重計(jì))來(lái)更加準(zhǔn)確地測(cè)定不同納米團(tuán)簇制劑的密度。例如，將納米團(tuán)簇粉末稱量加入lcn^樣品容器并稱重。樣品密度通過(guò)與第二空白腔室相比氦氣置換的樣品來(lái)測(cè)定。三種樣品分別進(jìn)行三復(fù)管測(cè)定，計(jì)算均值和標(biāo)準(zhǔn)差。通過(guò)掃描電鏡(LEO1550)探究顆粒外部和內(nèi)部形態(tài)(通過(guò)冷凍破裂(Berkland2004)觀察內(nèi)部形態(tài))。C.藥物組合物和給藥途徑本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式包括治療、預(yù)防或診斷特定疾病或病癥的方法，該方法包括給予對(duì)象所述的納米團(tuán)簇。在許多情況下，單獨(dú)給予或者包含在藥物組合物中給予納米團(tuán)簇。通常，藥物組合物的有效量限定為，足以緩解、減輕、最小化或限制疾病或病癥的程度的量。更嚴(yán)格的定義是消除、根除或治愈疾病或病癥的量。l.藥物組合物本發(fā)明藥物組合物可包含本發(fā)明納米團(tuán)簇。短語(yǔ)"藥物或藥學(xué)上可接受的"包括但不限于給予對(duì)象(例如人)時(shí)不產(chǎn)生副作用、過(guò)敏反應(yīng)或其他不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。藥物組合物的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的?！独酌鞯撬幬锟茖W(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences),第18版，麥克印刷公司(MackPrintingCompany),1990。而且，對(duì)于動(dòng)物(如人)給藥，制劑優(yōu)選符合無(wú)菌、無(wú)致熱原性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)，如FDA生物標(biāo)準(zhǔn)所要求的那樣。"治療有效量"是能在受者中有效產(chǎn)生有益效果的量。該量最初可通過(guò)溫習(xí)公開文獻(xiàn)，進(jìn)行體外試驗(yàn)或者在健康試驗(yàn)動(dòng)物中進(jìn)行代謝研究來(lái)確定。臨床環(huán)境中應(yīng)用之前，宜在動(dòng)物模型，優(yōu)選待治療的特定疾病廣泛接受的動(dòng)物模型中進(jìn)行驗(yàn)證研究。某些實(shí)施方式中采用的優(yōu)選動(dòng)物模型是嚙齒動(dòng)物模型，因?yàn)槠涫褂媒?jīng)濟(jì)，尤其是因?yàn)樗媒Y(jié)果已廣泛接受用于預(yù)測(cè)臨床值。"藥學(xué)上可接受的載體"包括任意和所有溶劑、分散體介質(zhì)、涂層、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(如抗菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、染料、類似材料及其組合，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知(雷明登藥物科學(xué)，1990)。給予對(duì)象的本發(fā)明組合物的實(shí)際劑量可由身體和生理學(xué)因素確定，例如體重、疾病嚴(yán)重性、待治療的疾病類型、過(guò)去或并行的治療干預(yù)、患者特發(fā)癥以及給藥途徑。在任意事件中，負(fù)責(zé)給藥的人員將確定組合物中活性成分的濃度以及個(gè)體對(duì)象的適當(dāng)劑量。在某些非限制性實(shí)施方式中，藥物組合物可包含例如至少約0.1%的活性成分或納米團(tuán)簇。在其它實(shí)施方式中，活性成分或納米團(tuán)簇占約2-75重量％或約25-60重量％，以及由其衍生的任意范圍。在其他非限制性的實(shí)施例中，每次給藥劑量也可為約l微克/公斤/體重、約5微克/公斤/體重、約10微克/公斤/體重、約50微克/公斤/體重、約100微克/公斤/體重、約200微克/公斤/體重、約350微克/公斤/體重、約500微克/公斤/體重、約1毫克/公斤/體重、約5毫克/公斤/體重、約10毫克/公斤/體重、約50毫克/公斤/體重、約100毫克/公斤/體重、約200毫克/公斤/體重、約350毫克/公斤/體重、約500毫克/公斤/體重、至約1000亳克/公斤/體重或更高，以及由其衍生的任意范圍。在由上述數(shù)字衍生的范圍的非限制性例子中，基于上述數(shù)字，可給予約5-100毫克/公斤/體重，約5-500毫克/公斤/體重等。組合物還可包含各種抗氧化劑以延遲一種或多種活性成分或納米團(tuán)簇的氧化?？赏ㄟ^(guò)防腐劑如各種抗菌劑和抗真菌劑來(lái)防止微生物的作用，這些防腐劑包括但不限于對(duì)羥基苯甲酸酯類(如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其組合。本發(fā)明組合物可包含不同類型的載體，這取決于是以固體、液體或是氣霧劑形式給藥以及對(duì)于諸如注射等給藥途徑是否需要滅菌?？蓪⒔M合物配制成游離堿、中性或鹽形式的組合物。藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如與含有蛋白質(zhì)的組合物的游離氨基基團(tuán)形成的鹽，或與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸或磷酸)或有機(jī)酸(如醋酸、草酸、酒石酸或或苦杏仁酸)形成的鹽。與游離羧基形成的鹽也可從無(wú)機(jī)堿(例如鈉、鉀、銨、鈣或鐵的氫氧化物)或有機(jī)堿(例如，異丙胺、三甲胺、組氨酸或普魯卡因)衍生得到。在組合物是液體形式的實(shí)施方式中，載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括但不限于水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、脂質(zhì)(如甘油三酯、植物油、脂質(zhì)體)及其組合。例如通過(guò)使用涂層(例如卵磷脂)；通過(guò)分散在載體(例如液體多元醇或脂質(zhì))中維持所需的粒徑；通過(guò)使用表面活性劑(例如羥丙基纖維素)；或上述方法的組合來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。在許多情況下，優(yōu)選包含等張劑，例如糖、氯化鈉或其組合。在其它實(shí)施方式中，可使用本發(fā)明的滴眼劑、鼻腔溶液或噴霧劑、氣霧劑或吸入劑。通常將這些組合物設(shè)計(jì)成適合耙組織的類型。在非限制性的例子中，鼻腔溶液通常是水性溶液，它被設(shè)計(jì)成以液滴或噴霧的形式給予鼻腔。制備鼻腔溶液使其在許多方面都類似于鼻腔分泌物，從而維持正常的纖毛作用。因此，在優(yōu)選實(shí)施方式中，水性鼻腔溶液通常是等張的或經(jīng)稍許緩沖以維持pH約5.5-6.5。此外，類似于眼用制劑中所用，需要時(shí)，制劑中還可包含抗微生物防腐劑、藥物或合適的藥物穩(wěn)定劑。例如，已知各種市售鼻用制劑，該制劑包含藥物如抗生素或抗組胺藥。在某些實(shí)施方式中，制備組合物用于口服給藥。在這些實(shí)施方式中，固體組合物可包括例如溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊(如、硬或軟殼明膠膠囊)、緩釋制劑、含服組合物、含片、酏劑、混懸劑、糖漿劑、紙囊劑或其組合?？诜M合物可直接摻入飲食中?？诜o藥的優(yōu)選載體包括惰性稀釋劑、可同化的食用載體或其組合。在本發(fā)明的其他方面，可將口服組合物制備成糖漿劑或酏劑。糖漿劑或酏劑可包含例如，至少一種活性劑、甜味劑、防腐劑、調(diào)味劑、染料、防腐劑或其組合。在某些實(shí)施方式中，口服組合物可包含一種或多種粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑及其組合。在某些實(shí)施方式中，組合物可包含一種或多種以下成分粘合劑，例如黃芪樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠或其組合；賦形劑，例如磷酸二鈣、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂或其組合；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸或其組合；潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸鎂；甜味劑，例如蔗糖、乳糖、糖精或其組合；調(diào)味劑，例如薄荷、冬青油、櫻桃調(diào)味劑、橘味劑等；或上述物質(zhì)的組合。如果劑型是膠囊，則除上述物質(zhì)外，還可包含載體如液體載體。各種其他物質(zhì)可以是涂層形式或用以改良該劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可涂覆有蟲膠、糖或兩者。無(wú)菌注射液的制備包括將在合適溶劑中所需量的活性化合物與上文所列的各種其他成分混合，需要時(shí)進(jìn)行過(guò)濾除菌。通常，分散體的制備包括將各種無(wú)菌活性成分摻入包含基本分散介質(zhì)和/或其他成分的無(wú)菌運(yùn)載體中。對(duì)于無(wú)菌注射用溶液劑、混懸劑或乳劑的無(wú)菌粉末，優(yōu)選的制備方法是真空干燥或冷凍干燥技術(shù)，從上述除菌過(guò)濾液體介質(zhì)得到活性成分加任何其他所需成分的粉末。需要時(shí)液體介質(zhì)應(yīng)適當(dāng)緩沖，在用足量的鹽水或葡萄糖注射之前，液體稀釋劑首先應(yīng)等張。也考慮了用于直接注射的高度濃縮組合物的制備，采用DMSO作為溶劑以產(chǎn)生極端快速滲透，將高濃度的活性劑遞送至一小塊區(qū)域內(nèi)。組合物應(yīng)在制造和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定，保持對(duì)抗微生物(例如細(xì)菌或真菌)的污染作用。應(yīng)理解，應(yīng)該最大程度降低外毒素污染，達(dá)到安全水平，例如小于0.5納克/毫克蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的另一方面，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，本發(fā)明組合物可包含任意數(shù)量的納米顆粒、分散材料、活性成分和其他組分的組合。還應(yīng)理解，這些成分的濃度可變化。例如，在一個(gè)非限制性的方面，本發(fā)明組合物可包含至少約0.0001%-0.001%、0.001%-0.01%、0.01%-0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、,0.9%1.0%、1.1%、1,2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.70/0、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5,8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7,2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9,5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%或由其導(dǎo)出任何范圍的至少一種納米顆粒、分散材料、活性成分或本說(shuō)明書和權(quán)利要求書中提及的其他組分。在非限制性的方面，百分比可由組合物總重量或總體積計(jì)算。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，濃度可隨著納米顆粒、分散材料、活性成分或其他組分的加入、替代和/或削減而變化。2.給藥途徑本發(fā)明可通過(guò)靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、損傷內(nèi)、顱內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、前列腺內(nèi)、胸膜內(nèi)、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、玻璃體內(nèi)、陰道內(nèi)、子宮內(nèi)、直腸內(nèi)、鞘內(nèi)、局部、腫瘤內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、結(jié)膜下、囊泡內(nèi)、粘膜、心包內(nèi)、臍帶內(nèi)、眼內(nèi)、口服、部分、局部、吸入(如氣霧劑吸入)、注射、輸注、連續(xù)輸注、局部直接灌注靶細(xì)胞、經(jīng)導(dǎo)管、通過(guò)灌洗、乳霜形式、液體組合物(如脂質(zhì)體)或通過(guò)其他方法或上述途徑的任意組合來(lái)給藥，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知(雷明登藥物科學(xué)，1990)。D.聯(lián)合治療為了增加本發(fā)明納米團(tuán)簇治療的有效性，需要將這些納米團(tuán)簇與能有效治療特定疾病或病癥的其他療法進(jìn)行聯(lián)合治療。本發(fā)明組合物可在其他藥劑治療之前或之后進(jìn)行，間隔幾分鐘到幾周。考慮了間隔約12-24小時(shí)內(nèi)給予這兩種治療，更優(yōu)選間隔約6-12小時(shí)這兩種治療。在一些情況下，需要顯著延長(zhǎng)治療的時(shí)間，各次給藥間的間隔為幾天(2、3、4、5、6或7天)、幾周(l、2、3、4、5、6、7或8周)或者甚至是幾個(gè)月(1、2、3、4、5、6個(gè)月或更久)。可采用各種組合，包含納米團(tuán)簇的組合物為"A"，第二種藥劑為"B":A/B/AB/A/BB/B/AA/A/BA/B/BB/A/AA/B/B/BB/A/B/BB/B/B/AB/B/A/BA/A/B/BA/B/A/BA/B/B/AB/B/A/AB/A/B/AB/A/A/BA/A/A/BB/感/AA/B/A/AA/A/B/A。E.納米顆粒、分散材料、活性成分和其他組分的來(lái)源本說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所述的納米顆粒、分散材料、活性成分和其他組分可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方法獲得。在非限制性的實(shí)施方式中，例如，這些成分可通過(guò)獲取納米顆粒、分散材料、活性成分或其他組分源分離得到。此外，各成分可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何技術(shù)進(jìn)行純化。純化技術(shù)的非限制性例子包括聚丙烯酰胺凝膠電泳、過(guò)濾、離心、透析、高效液相色譜(HPLC)、凝膠色譜或分子篩色譜和親和力色譜。在其他方面，化合物、藥劑和活性成分可采用常規(guī)技術(shù)通過(guò)化學(xué)合成或通過(guò)重組方法獲得。參見例如，Stewart和Young，(1984);Tamn等，(1983);Merrifield，(1986);以及Barany和Merrifield(1979)，Houghten(1985)。F.試劑盒在本發(fā)明的其他實(shí)施方式中，提供了一種試劑盒。該試劑盒非限制性地裝有本說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所述的納米顆粒、分散材料、活性成分和其他組分。在優(yōu)選實(shí)施方式中，試劑盒可裝有含有納米團(tuán)簇的組合物。納米團(tuán)簇可包含例如多種納米顆粒以及使納米顆粒保持在一起和/或因環(huán)境因素分散納米顆粒的分散材料。試劑盒容器包括其中可裝填組分的瓶、分配器、包裝、間隔室或其他類型的容器。容器表面可包括標(biāo)記。標(biāo)記可以是文字、短語(yǔ)、縮寫、圖片或符號(hào)。容器可分散預(yù)定量的組分(例如，本發(fā)明組合物)。組合物可分散在噴霧劑、氣霧劑、或液體形式或半固體形式中。容器可具有噴霧、泵送或擠壓機(jī)構(gòu)。在某些方面，試劑盒中可裝有用于注射本發(fā)明組合物的注射器。如果試劑盒中裝有一種以上的組分(它們被包裝在一起)，則試劑盒通常還裝有分別裝填其他組分的第二、第三或其他容器。本發(fā)明試劑盒還可包括使各組分緊密密封用于出售的容器。該容器可裝有注制或吹制塑料容器，其中包含有所需的瓶、分配器或包裝。試劑盒還可裝有關(guān)于使用試劑盒組分以及使用試劑盒中未包含的任何其他組合物、化合物、藥劑、活性成分或物體的指導(dǎo)說(shuō)明。該指導(dǎo)說(shuō)明可包括各種實(shí)施變量。該指導(dǎo)說(shuō)明可包括如何應(yīng)用、使用和維持該產(chǎn)品或組合物的解釋。實(shí)施例包括下面的實(shí)施例是為了闡述本發(fā)明的某些非限制性方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，以下實(shí)施例中所述的技術(shù)代表本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)非常適用于實(shí)施本發(fā)明的技術(shù)。然而，根據(jù)本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下對(duì)所述具體實(shí)施方式進(jìn)行許多改變，而仍然獲得相同或類似的結(jié)果。實(shí)施例l響應(yīng)型分散的納米團(tuán)簇納米團(tuán)簇的形成本發(fā)明納米團(tuán)簇的制備過(guò)程包括將兩個(gè)注射器泵(HarvardApparatus4400和Isco)連接于同軸噴嘴的內(nèi)外接口，以便通過(guò)水性溶液和l-辛醇(費(fèi)氏科學(xué)公司(FisherScientific))中含液滴液體形式的納米顆粒膠體懸浮液(見上述制劑)。兩種不相混溶的液體以合適的流速注射，在辛醇相中產(chǎn)生含有納米顆粒膠體懸浮液的單分散水性液滴。液體中的水溶解到1-辛醇中導(dǎo)致納米顆粒聚集形成球形結(jié)構(gòu)之后，形成納米團(tuán)簇(圖4)。然后用乙醇洗滌納米團(tuán)簇以去除殘留的l-辛醇，凍干后備用。簡(jiǎn)單地將納米顆粒懸浮液加入到辛醇相并攪拌以形成初始乳劑可實(shí)現(xiàn)類似的結(jié)果。在一個(gè)非限制性的實(shí)施方式中，本發(fā)明者用聚(N-乙烯基甲酰胺)涂覆二氧化硅納米顆粒，并用可水解的交聯(lián)劑(2-二[2，2'-二(N-乙烯基甲酰胺基)乙氧基]丙烷)使該聚合物交聯(lián)，以形成因pH降低而分散的納米團(tuán)簇(圖5)。采用該設(shè)置來(lái)測(cè)定因環(huán)境因素分散納米團(tuán)簇的能力。由于聚合物的存在，團(tuán)聚的納米顆粒在外觀上稍有不同，但大小分布與過(guò)去的實(shí)驗(yàn)相一致。納米團(tuán)簇根據(jù)時(shí)間和pH而分散進(jìn)入水性溶液(圖6)。釆用濁度分析來(lái)測(cè)定隨時(shí)間推移的480nm光密度，溶液不透明表明，團(tuán)簇相對(duì)分散形成組成性納米顆粒。也可隨時(shí)間觀測(cè)追蹤納米團(tuán)簇的分散(圖6B)。借助激光光散射分析分散的納米團(tuán)簇溶液相的大小表明，釋放了多分散的納米顆粒聚集體。這種聚集體隨時(shí)間進(jìn)一步分散形成單個(gè)納米顆粒(圖6C)。實(shí)施例2自組裝納米團(tuán)簇納米顆粒的形成采用不同的聚電解質(zhì)涂覆材料來(lái)控制表面電荷，通過(guò)改良的乳劑/溶劑提取方法來(lái)制備PLGA納米顆粒(表1)。使用聚乙烯胺(PVAm)作為陽(yáng)離子涂覆材料，該材料由內(nèi)部合成(參見實(shí)驗(yàn))。根據(jù)前述方法的改良，通過(guò)水解該聚合物的酸酐形式來(lái)合成聚乙烯-"http://-馬來(lái)酸(￡]^^)。所得聚電解質(zhì)-涂覆的PLGA納米顆粒具有優(yōu)異的均一性和高表面電荷(表1)。在合適的介質(zhì)(水或有機(jī)溶劑)中，分別采用動(dòng)態(tài)光散射和電導(dǎo)率測(cè)定(BrookhavenZetaPALS)來(lái)分析各個(gè)納米顆粒制劑的大小和4電位。研究證實(shí)，凍干和在37'C，pH7.4孵育一周以上，納米顆粒表面電荷保留(數(shù)據(jù)未顯示)。對(duì)于該實(shí)驗(yàn)，涂有PVAm的納米顆粒顯著大于涂有PEMA的納米顆粒；然而，粒度可容易地控制。納米顆粒的制備也可采用報(bào)道技術(shù)，例如乳液聚合、乳劑溶劑提取、使它們反相乳化、沉淀、結(jié)晶、凍干、噴霧凍干、鹽析等(Wittaya-Areekul等，2002)。表1(PLGA納米顆粒的性質(zhì))PLGA納米顆粒大小4電位涂有PVAm498.5±8.4+30.7±1.0涂有PEMA262.7±11.3-52.3±1.2納米團(tuán)簇的形成納米團(tuán)簇的制備包括輕柔攪拌下將3毫升涂有PVAm的納米顆粒緩慢加入到10毫升涂有PEMA的納米顆粒中。帶相反電荷的納米顆粒的靜電自組裝誘導(dǎo)形成納米團(tuán)簇。增加混合的納米顆粒的濃度導(dǎo)致團(tuán)簇直徑相應(yīng)地增加(圖7)。使用CoulterMultisizerIII測(cè)定水性溶液(Isoton)中的幾何粒度分布。幾何粒度分布相對(duì)較寬，標(biāo)準(zhǔn)偏差為平均幾何直徑的60-70%。使用通過(guò)AerosizerLD獲得的飛行測(cè)量時(shí)間，從凍干的納米團(tuán)簇測(cè)定空氣動(dòng)力學(xué)粒度分布。納米團(tuán)簇空氣動(dòng)力學(xué)粒度分布比幾何粒度分布要窄，表現(xiàn)為體積百分比增加(圖7B)和標(biāo)準(zhǔn)差降低(均值的35-60%;表2)。在幾何粒度分布中檢測(cè)到上升尾巴形式的涂有PEMA的游離納米顆粒，但在空氣動(dòng)力學(xué)粒度分布中未檢測(cè)到。此外，在掃描電鏡照片中幾乎沒(méi)有觀察到游離納米顆粒(圖7C)，表明溶液中未與納米團(tuán)簇結(jié)合的納米顆粒在凍干期間與納米團(tuán)簇結(jié)合。表2(納米團(tuán)簇大小對(duì)PLGA納米顆粒濃度的依賴性)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*(-):表面帶負(fù)電荷的PLGA納米顆粒(涂有PEMA)**(+):表面帶正電荷的PLGA納米顆粒(涂有PVAm)1.由等式l，用J^fdp、P多^lg/cm3、r-l計(jì)算的密度。2.細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)的定義為d^^一5拜的干顆粒的分?jǐn)?shù)。納米團(tuán)簇的結(jié)構(gòu)分析揭示低密度網(wǎng)狀形態(tài)。掃描電鏡圖片顯示凍干的納米團(tuán)簇具有大量孔隙(圖7C)。根據(jù)等式l(表2)，由幾何和空氣動(dòng)力學(xué)直徑計(jì)算每種納米團(tuán)簇制劑的密度。雖然納米團(tuán)簇的大小隨納米顆粒濃度的增加而增加，但每種制劑計(jì)算的密度基本上相同。納米團(tuán)簇密度計(jì)算值非常低(0.15g/cm3)，大多數(shù)制劑產(chǎn)生非常細(xì)的顆粒分?jǐn)?shù)W^^力,5Mm)。解釋該密度計(jì)算值時(shí)，應(yīng)注意使用了水合幾何直徑、脫水空氣動(dòng)力學(xué)直徑和假定的形狀因子r-l(即球形)。使用激光掃描共聚焦顯微術(shù)來(lái)獲取對(duì)納米團(tuán)簇的結(jié)構(gòu)和形成機(jī)制更深入的了解。用綠色熒光異氰酸酯(FITC)染料標(biāo)記涂有PVAm的納米顆粒，用紅色羅丹明染料標(biāo)記涂有PEMA的納米顆粒。兩種納米團(tuán)簇顆粒的詳細(xì)分析表明，整個(gè)納米團(tuán)簇結(jié)構(gòu)中同時(shí)存在涂有PVAm的(圖8A和圖8D)和涂有PEMA的(圖8B和圖8E)納米顆粒。實(shí)施例3硝苯地平和氯雷他定納米顆粒的制備下面包括了硝苯地平和氯雷他定納米顆粒的各種非限制性制備實(shí)施例。1020nm硝苯地平納米顆粒一將硝苯地平(50毫克)溶解在3毫升二氯甲垸中。將硝苯地平溶液倒入0.125。/。溴化十六垸基三甲銨(CTAB)溶液(30毫升)中，超聲60秒。將顆粒懸浮液置于通風(fēng)廚中2小時(shí)蒸發(fā)二氯甲烷。所得納米顆粒的粒度為1020nm，多分散性0.24。660nm硝苯地平納米顆粒一將硝苯地平(50毫克)溶解在3毫升二氯甲烷中。將硝苯地平溶液倒入0.5%CTAB溶液(3Q毫升)中，超聲60秒。將顆粒懸浮液置于通風(fēng)廚中2小時(shí)蒸發(fā)二氯甲垸。所得納米顆粒的粒度為660nm，多分散性0.17。480nm硝苯地平納米顆粒一將硝苯地平(50.2毫克)溶解在3毫升乙醇中。將硝苯地平溶液倒入0.5%CTAB溶液(30毫升)中，超聲60秒。將顆粒懸浮液置于通風(fēng)廚中2小時(shí)蒸發(fā)乙醇。所得納米顆粒的粒度為480nm，多分散性0.12。2373nm硝苯地平納米顆粒一將硝苯地平(30毫克)溶解在2毫升乙醇中。將硝苯地平溶液倒入0.3。/。普流羅尼F-68溶液(30毫升)中，15，000rpm下勻漿化60秒。將顆粒懸浮液置于通風(fēng)廚中2小時(shí)蒸發(fā)乙醇。所得納米顆粒的粒度為2373nm，多分散性0.09。897nm硝苯地平納米顆粒一將硝苯地平(30毫克)溶解在2毫升乙醇中。將硝苯地平溶液倒入0.6。/c普流羅尼F-68溶液(30毫升)中，15，000rpm下勻漿化60秒。將顆粒懸浮液置于通風(fēng)廚中2小時(shí)蒸發(fā)乙醇。所得納米顆粒的粒度為897nm，多分散性0.07。639nm硝苯地平納米顆粒一將硝苯地平(30毫克)溶解在2亳升乙醇中。將硝苯地平溶液倒入0.9。/。普流羅尼F-68溶液(30毫升)中，15,000rpm下勻漿化60秒。將顆粒懸浮液置于通風(fēng)廚中2小時(shí)蒸發(fā)乙醇。所得納米顆粒的粒度為639nm，多分散性0.005。391nm氯雷他定納米顆粒一將氯雷他定(10毫克)溶解在1毫升乙醇中。將氯雷他定溶液倒入0.9。/。普流羅尼F-68溶液(10毫升)中，15,000rpm下勻漿化60秒。將顆粒懸浮液置于通風(fēng)廚中2小時(shí)蒸發(fā)乙醇。所得納米顆粒的粒度為391nm,多分散性0.005。實(shí)施例4硝苯地平納米團(tuán)簇的制備該實(shí)施例提供了本發(fā)明的非限制性實(shí)施方式，其中納米顆粒是純硝苯地平(一種治療高血壓的鈣通道阻斷劑)。納米顆粒涂覆有陽(yáng)離子表面活性劑(CTAB)。聚陰離子(藻酸鈉)與CTAB偶聯(lián)，誘導(dǎo)納米團(tuán)簇的形成。硝苯地平納米顆粒的制備將硝苯地平(50毫克)溶解于二氯甲垸(3毫升)中。將該溶液完全倒入已知濃度的CTAB水溶液中(表3)。將該溶液超聲60秒。接著，將該顆粒懸浮液置于通風(fēng)廚中2小時(shí)以蒸發(fā)二氯甲烷。將懸浮液稀釋至1毫克/毫升。圖9是納米團(tuán)簇納米顆粒群的掃描電鏡(SEM)照片。表3(團(tuán)簇的幾何粒度和空氣動(dòng)力學(xué)直徑*)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>*濃度顆粒懸浮液l毫克/毫升；藻酸(algenicacid):l毫克/毫升硝苯地平納米團(tuán)簇的制備將藻酸水溶液(10毫升，1毫克/毫升)倒入硝苯地平納米顆粒水性懸浮液(10毫升，l毫克/毫升)中，用勻漿器將混合液勻漿化(約2000rpm)2分鐘。凍干獲得干硝苯地平納米顆粒團(tuán)簇。圖IO是硝苯地平納米顆粒團(tuán)簇的SEM圖片。實(shí)施例5含卵清蛋白的納米團(tuán)簇該實(shí)施例提供了本發(fā)明的非限制性實(shí)施方式，其中，納米顆粒是涂覆有陽(yáng)離子脂質(zhì)(DOTAP)的可生物降解的聚合物(PLGA)。卵清蛋白與涂覆的納米顆粒表面偶聯(lián)，誘導(dǎo)形成納米團(tuán)簇。納米顆粒的制備:采用改良的乳劑-溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備PLGA納米顆粒(Kazzaz等，2000;Mainardes等，2005,將這兩份內(nèi)容納入本文作為參考)。使用脂質(zhì)1，2-二油?；?3-三甲基銨-丙烷(DOTAP;AP脂質(zhì)有限公司(AvantiPolarLipids,Inc.);Alabaster,AL)作為涂覆材料來(lái)?yè)饺腙?yáng)離子表面電荷。將3毫升以1.67y。(w/v)溶解在丙酮/甲醇混合液(5/l)中的PLGA(0.41dL/g特性粘度；Lactel;Pelham，AL)加入25毫升DOTAP(50^m)中，使用超聲破膜儀(sonicdismembmtor，費(fèi)氏科學(xué)公司；匹茲堡，賓夕法尼亞州)以50%功率在冰上超聲60秒。對(duì)總共6批樣品重復(fù)該過(guò)程。合并各批樣品，在通風(fēng)廚中以合適的速度攪拌過(guò)夜以蒸發(fā)溶劑。使用AmiconUltra-15離心過(guò)濾機(jī)(密理伯公司(Millipore);Billerica，馬塞諸塞州；F=863g)，通過(guò)KimWipe濾器粗濾顆粒并用約15毫升蒸餾水、去離子水洗滌三次。將經(jīng)洗滌的納米顆粒在水浴中超聲15分鐘，再次通過(guò)KimWipe過(guò)濾以去除所有大的聚集體。然后用C電位分析儀(布魯克海紋儀器公司(BrookhavenInstruments);Holtsville，紐約州)測(cè)定粒度和表面電荷(Q來(lái)表征所得顆粒:納米顆粒的平均粒徑為343.0±8.6(nm)，多分散性0.232±0.022，4電位36.44±0.56(mV)。將納米顆粒懸浮液稀釋在1mM硝酸鈉溶液中測(cè)定表面電荷。含卵清蛋白的納米顆粒自發(fā)形成納米團(tuán)簇使用卵清蛋白作為模式蛋白。用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)制備包含約0.4、1.5和2.5毫克/毫升卵清蛋白的三種溶液，用UV吸收光譜測(cè)定各溶液的準(zhǔn)確濃度(表4)。將6毫升DOTAP納米顆粒和1毫升卵清蛋白溶液加入三支做好標(biāo)記的15毫升離心管。在端對(duì)端試管旋轉(zhuǎn)器上溫和翻轉(zhuǎn)樣品，40'C持續(xù)45分鐘。用Multisizer3庫(kù)爾德計(jì)數(shù)器(貝克曼庫(kù)爾德有限公司(BeckmanCoulter,Inc.);Fullerton,加利福尼亞州)測(cè)定其幾何直徑，來(lái)分析所得納米團(tuán)簇。用Labconco臺(tái)式凍干機(jī)(堪薩斯城，密蘇里州)凍干納米團(tuán)簇，并進(jìn)一步測(cè)定其空氣動(dòng)力學(xué)直徑(Aerosizer;AP儀器有限公司(AmherstProcessInstrumentsInc.))和形態(tài)(SEM)(表5)。圖11顯示了含卵清蛋白的DOTAP/PLGA納米顆粒的幾何直徑。表4(UV吸收光譜測(cè)定Eft卵清蛋白溶液的濃度)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表5(納米團(tuán)簇大小)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>大小分布見圖11。掃描電鏡(SEM):使用具有次級(jí)電子檢測(cè)功能的LEO1550場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡評(píng)價(jià)納米團(tuán)簇的大小和形態(tài)。將納米團(tuán)簇涂覆到平臺(tái)上，用金濺射后在4000和10,000X放大時(shí)成像。圖12包括含有DOTAP/PLGA納米顆粒和卵清蛋白的納米團(tuán)簇的SEM圖像。實(shí)施例6干粉性能的體外評(píng)價(jià)使用匹配接口和咽喉組件的多級(jí)液體沖擊器(MSLI)(el-Araud等，1998)來(lái)評(píng)價(jià)從干粉吸入器給予的各種顆粒制劑的沉積性能。對(duì)于通過(guò)干粉吸入器(DPI)如Spinhaler或Rotahaler⑧的給藥，顆粒先被包封在大的兩片式明膠膠囊中。將該膠囊置于DPI小室中，然后剛好在呼吸活動(dòng)之前扭曲以使膠囊分離或破裂。由于這些DPI沒(méi)有使用推進(jìn)劑或壓縮氣體，所以患者的呼吸力或者在本發(fā)明中通過(guò)MSLI的體積流速可分散粉末。采用該實(shí)驗(yàn)設(shè)置，可評(píng)價(jià)一些重要的性能參數(shù)，包括顆粒制劑的可呼吸分?jǐn)?shù)，沉積在接口和咽喉組件上的質(zhì)量以及在整個(gè)MSLI不同階段上沉積的顆粒分?jǐn)?shù)(通過(guò)拆除各部分并稱重收集的顆粒質(zhì)量來(lái)評(píng)價(jià))。將在MSLI較低階段(截止值為約l-5pm)高效率沉積的各批顆粒視作適合環(huán)丙沙星包封實(shí)驗(yàn)的"深入肺部"制劑。實(shí)施例7鑒別能夠包封、沉積和釋放環(huán)丙沙星的納米團(tuán)簇制劑可將納米團(tuán)簇配制成環(huán)丙沙星在約一周內(nèi)受控釋放。根據(jù)本說(shuō)明書所述方法進(jìn)行納米團(tuán)簇物理化學(xué)特性、藥物分散和釋放的全面分析。在一個(gè)實(shí)施方式中，用包封在PLGA納米顆粒中的純環(huán)丙沙星或環(huán)丙沙星制備納米團(tuán)簇。環(huán)丙沙星是一種廣譜抗生素，對(duì)革蘭氏陰性菌尤其有效(Geller2002，Geller2003，Marier2003)，其結(jié)構(gòu)式如下納米團(tuán)簇分散性和環(huán)丙沙星釋放動(dòng)力學(xué)再次配制納米團(tuán)簇制劑以測(cè)定環(huán)丙沙星的受控釋放，小心維持相同的制造方法和設(shè)計(jì)用于深肺沉積的所得結(jié)構(gòu)。環(huán)丙沙星(西格瑪有限公司(Sigma，Inc.))可通過(guò)與聚合物相共溶來(lái)包封，并部分地懸浮在聚合物相中或溶解在共溶劑中(如果在聚合物相中的溶解度低)。溶解研究確定環(huán)丙沙星的釋放動(dòng)力學(xué)。這些研究在生理學(xué)溫度(37'C)、磷酸鹽緩沖鹽水中(pH7.4)中進(jìn)行。將約10-20毫克各個(gè)粒子制劑置于2毫升微量離心管中，150rpm下震搖。釋放樣品的測(cè)定包括間歇性離心樣品以分離納米顆粒(15,000rpm)，收集1-1.5毫升上清液，用新鮮緩沖液更換上清液并重新懸浮樣品。然后通過(guò)分光光度計(jì)在約350nm處測(cè)定各個(gè)時(shí)間點(diǎn)環(huán)丙沙星的濃度來(lái)分析上清液，同時(shí)避免檢測(cè)聚合物溶出物。一式三份地進(jìn)行環(huán)丙沙星從各種納米團(tuán)簇制劑釋放的實(shí)驗(yàn)，并計(jì)算平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。一式三份地將約IO毫克各制劑溶解在二甲亞砜中并測(cè)定約350nm處的吸光度，確定納米團(tuán)簇制劑中環(huán)丙沙星的初始載荷。不含環(huán)丙沙星的納米團(tuán)簇制劑的吸光度值用作空白對(duì)照。每單位質(zhì)量聚合物中環(huán)丙沙星的計(jì)算量稱為藥物載荷。該數(shù)值除以加入實(shí)驗(yàn)的每單位質(zhì)量聚合物中環(huán)丙沙星質(zhì)量以計(jì)算藥物包封效率。然后將環(huán)丙沙星隨時(shí)間釋放的總量除以藥物載荷，得到累積釋放百分比?？芍苽漕愃频募{米團(tuán)簇樣品，基于測(cè)定樣品溶液在480nm處的濁度來(lái)測(cè)定分散動(dòng)力學(xué)(見上文初步實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù))。再形成與受控釋放的優(yōu)化產(chǎn)生環(huán)丙沙星接近恒定釋放約1周可包括納米團(tuán)簇的再形成。如果發(fā)生藥物"突釋"(快速初始釋放)或需要增加釋放持續(xù)時(shí)間，則使用較高分子量PLGA或丙交酯含量較高的PLGA，因?yàn)檫@些聚合物相延遲降解。此外，也可采用增加組成性納米顆粒的粒徑來(lái)降低環(huán)丙沙星的釋放速率?？赏ㄟ^(guò)將納米顆粒維持在小尺寸(如，〈200nm)以避免吞噬作用或肺上皮細(xì)胞的其他清除機(jī)制。根據(jù)所述內(nèi)容，可實(shí)施本說(shuō)明書中描述和要求權(quán)利的所有組合物和/或方法而無(wú)需進(jìn)行過(guò)多實(shí)驗(yàn)。雖然以優(yōu)選實(shí)施方式的形式描述了本發(fā)明組合物和方法，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本文所述的組合物和/或方法以及方法各步驟或步驟順序都可進(jìn)行各種改變而不背離本發(fā)明的構(gòu)思、精神和范圍。更具體地說(shuō)，應(yīng)理解某些化學(xué)和生理學(xué)上相關(guān)的試劑可代替本文所述試劑而實(shí)現(xiàn)相同或類似的結(jié)果。認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員明白的所有這些類似取代物或改進(jìn)都在如所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明構(gòu)思、范圍和概念內(nèi)。參考文獻(xiàn)下面的參考文獻(xiàn)在一定程度上提供了本文所述內(nèi)容的示例性過(guò)程或其他細(xì)節(jié)補(bǔ)充，將其納入本文作為參考。美國(guó)專利公開第2003/0138490號(hào)Adjei和Garren，Pharm.Res.，7(6):565-569，1990AHFS99藥物信息(AHFS99DrugInformation)200680美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)協(xié)會(huì)(Amer.Soc.ofHealthSystem),ISBN:1879907917Barany和Merrifield，干ll于《肽》(ThePeptides),Gross禾口Meienhofer(編)，AcademicPress,NY,1-284，1979.Berkland等，刊于《用于控釋藥物遞送的精確聚合物微?！?Precisionpolymermicroparticlesforcontrolled-releasedrugdelivery),ACSSympSer.，2002.Berkland等，J.ControlRelease,73(l):59-74，2001.Berkland等，J.ControlRelease,82(1):137-47，2002.Berkland等，J.ControlRelease,96(1):101-1111，2004.Berkland,刊于《控制聚合物藥物遞送顆粒大小分布的方法，化學(xué)工程》(Methodsofcontrollingsizedistributionofpolymericdrugdeliveryparticles,ChemicalEngineering),Urbana-Champaign，UniversityofIllinois,78，2001.Edwards等，J.Appl.Physiol，85(2):379-385,1998.Edwards等，Science,276:1868-1887，1997.El-Araud等，JPharmPharmacol,50(10):1081-5，1998.Geller等，Chest，122(l):219-226，2002.Geller等，Chest,123(l):28-36，2003.Grenha等，Eur.J.Pharm.Sci，25(4-5):427-437，2005.Griesenbach等，Curr.Opin.Pulm.Med，10(6):542-546，2004.Houghten等，Infect.Immun.，48(3):735-740.，1985.John等，F(xiàn)aseb.J.，17(15):2296-2298，2003.Johnson等，Chest,96(1):6-10，1989.Kazzaz等，JControlRelease,67:347-56，2000.Kumar等，Genet.VaccinesTher.，1(1):3，2003.Mainardes等，JMicroencapsul，22:13-24，2005.Marier等，J.Antimicrob.Chemother.，52(2):247-252,2003.Merrifleld，Science,232(4748):341-347，1986.Newman等，Eur.Respir.J.，16(1):178-183,2000.Newman,Curr.Opin.Pulm.Med,，9(1):S17墨20，2003.《醫(yī)師案頭參考》(Physician'sDeskReference)第54版，2000Rasenack禾口Muller，Pharm.Dev.Technol，9(1):1-13，2004.《雷明登藥物科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences),第18版，MackPrintingCompany,1289-1329，1990.Sham等，Int.J.Pharm.，269(2):457-467，2004.Stewart和Young，刊于《固相肽合成》(SolidPhasePeptideSynthesis),第2版，PierceChemicalCo.，1984.Tarn等，J.Am.Chem.Soc，105:6442，1983.Wittaya-Areekul等，J.Pharm.Sci，91(4):1147-1155，2002.權(quán)利要求1.一種包含多種納米顆粒的納米團(tuán)簇。2.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒因環(huán)境因素而分散。3.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇的大小約為1-200微米。4.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇的大小約為1-100微米。5.如權(quán)利要求4所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇的大小約為1-50微米。6.如權(quán)利要求5所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇的大小約為1-40微米。7.如權(quán)利要求5所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇的大小約為1-20微米。8.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒未包封。9.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒未通過(guò)納米顆粒上的官能團(tuán)保持在一起。10.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒不包含官能團(tuán)。11.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒并未共價(jià)結(jié)合在一起。12.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒包含結(jié)合在其表面的活性成分。13.如權(quán)利要求l所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒是固體。14.如權(quán)利要求13所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒是空心的。15.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒包含活性成分或聚合物或其混合物。16.如權(quán)利要求15所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒包含活性成分。17.如權(quán)利要求16所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述活性成分是小分子、肽、蛋白質(zhì)或核酸。18.如權(quán)利要求15所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒包含聚合物。19.如權(quán)利要求18所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述聚合物是可生物降解的聚合物。20.如權(quán)利要求19所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述可生物降解的聚合物是聚酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚氨基酸或聚酐。21.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米顆粒包封活性成分。22.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，所述納米團(tuán)簇還包含將多種納米顆粒保持在一起或因環(huán)境因素而分散納米顆粒的分散材料。23.如權(quán)利要求22的方法，其特征在于，所述分散材料將所述納米顆粒保持在一起并因環(huán)境因素而分散所述納米顆粒。24.如權(quán)利要求22的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述分散材料包括水溶性聚合物、可生物降解的聚合物、聚電解質(zhì)、金屬、聚合物交聯(lián)劑、小分子交聯(lián)劑、pH敏感材料、表面活性劑或溫敏材料。25.如權(quán)利要求22所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述分散材料涂覆在納米顆粒的表面上。26.如權(quán)利要求25所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述分散材料在納米團(tuán)簇形成之前涂覆在所述納米顆粒的表面上。27.如權(quán)利要求22所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述分散材料在納米顆粒之間。28.如權(quán)利要求22所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述分散材料偶聯(lián)于納米顆粒。29.如權(quán)利要求28所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述分散材料共價(jià)或非共價(jià)偶聯(lián)于納米顆粒。30.如權(quán)利要求2所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述環(huán)境因素是水、選定pH、選定溫度、選定酶的存在、選定化學(xué)品的存在、選定電磁波長(zhǎng)范圍的存在或振蕩或剪切的存在。31.如權(quán)利要求l所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇還包含活性成分。32.如權(quán)利要求31所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述活性成分是小分子、蛋白質(zhì)或核酸。33.如權(quán)利要求31所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述活性成分包封在納米顆粒中、摻入納米顆粒材料中或偶聯(lián)于納米顆粒。34.如權(quán)利要求31所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述活性成分捕獲在納米團(tuán)簇中的納米顆粒之間。35.如權(quán)利要求31所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述活性成分沒(méi)有偶聯(lián)于、摻入或包封在納米顆粒內(nèi)。36.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇包含約l-99重量%的納米顆粒。37.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇包含約10-75重量％的納米顆粒。38.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇包含約15-50重量％的納米顆粒。39.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇包含約20-25重量％的納米顆粒。40.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇包含約1-50重量%的分散材料。41.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇包含約5-30重量%的分散材料。42.如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述納米團(tuán)簇包含約10-20重量％的分散材料。43.—種包含如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇的組合物。44.如權(quán)利要求43所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含多種納米團(tuán)簇。45.如權(quán)利要求43所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含活性成分。46.如權(quán)利要求43所述的組合物，其特征在于，所述組合物被制成干粉、氣霧劑、噴霧劑、片劑或液體制劑的形式。47.如權(quán)利要求43所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含約1-100重量％的納米團(tuán)簇。48.如權(quán)利要求43所述的組合物，其特征在于，所述組合物配制在藥學(xué)上可接受的載體中。49.一種預(yù)防或治療對(duì)象疾病的方法，所述方法包括給予需要該組合物的對(duì)象治療有效量的包含如權(quán)利要求1所述納米團(tuán)簇的組合物。50.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，所述方法還包括確定對(duì)象是否需要預(yù)防或治療。51.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，所述疾病是肺部疾病或病癥。52.如權(quán)利要求51所述的方法，其特征在于，所述呼吸系統(tǒng)疾病是囊性纖維化病、結(jié)核病、嚴(yán)重急性呼吸道綜合征、哮喘或肺炎。53.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，所述方法還包括給予用于治療或預(yù)防該疾病的第二種療法。54.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，所述組合物鼻腔給藥。55.如權(quán)利要求54所述的方法，其特征在于，所述納米團(tuán)簇被遞送至肺部細(xì)支氣管或肺泡區(qū)域。56.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，所述分散材料接觸水后分散所述顆粒。57.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，所述組合物靜脈內(nèi)給藥。58.—種制備納米團(tuán)簇的方法，所述方法包括(i)獲取分散材料；(ii)獲取多種納米顆粒；和(iii)混合(i)和(ii)，將該混合物制成納米團(tuán)簇。59.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，獲取多種納米顆粒的過(guò)程包括(i)獲取納米顆粒的水性懸浮液；(ii)將所述懸浮液乳化到非水相中；(iii)使所述水性懸浮液中的水吸收到非水相中；(iv)使所述納米顆粒聚集到一起；和(v)回收聚集的納米顆粒。60.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述獲取多種納米顆粒的過(guò)程包括(i)獲取納米顆粒的非水性懸浮液；(ii)將所述懸浮液乳化到水相中；(iii)使非水性懸浮液中的液體吸收到水相中；(iv)使所述納米顆粒聚集到一起；和(v)回收聚集的納米顆粒。61.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述納米團(tuán)簇包含在組合物內(nèi)。62.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述組合物被制成液體、噴霧劑、氣霧劑或干粉的形式。63.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，在溶液中制備所述納米團(tuán)簇。64.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，不使用噴霧和冷凍干燥技術(shù)來(lái)制備所述納米團(tuán)簇。65.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，采用冷凍干燥或噴霧干燥技術(shù)從所述溶液中回收所述納米團(tuán)簇。66.—種制備納米團(tuán)簇的方法，所述方法包括(i)獲取第一種納米顆粒和第二種納米顆粒；和(ii)混合所述第一種和第二種納米顆粒，所述納米顆粒自組裝形成納米團(tuán)簇。67.如權(quán)利要求66所述的方法，其特征在于，所述第一種和第二種納米顆粒是疏水的、親水的或是親水顆粒和疏水顆粒的混合物。68.如權(quán)利要求66所述的方法，其特征在于，所述第一種納米顆粒帶正電。69.如權(quán)利要求68所述的方法，其特征在于，所述第二種納米顆粒帶負(fù)電。70.如權(quán)利要求66所述的方法，其特征在于，所述第一種或第二種納米顆粒帶有靜電電荷。71.如權(quán)利要求66所述的方法，其特征在于，所述自組裝基于所述第一種和第二種納米顆粒之間的靜電相互作用。72.如權(quán)利要求66所述的方法，其特征在于，所述自組裝基于所述第一種和第二種納米顆粒之間的疏水或親水相互作用。73.如權(quán)利要求66所述的方法，其特征在于，所述第一種和第二種納米顆粒在溶液中自組裝形成納米團(tuán)簇。74.如權(quán)利要求66所述的方法，其特征在于，所述方法還包括獲取分散材料，并將該分散材料與所述第一種和第二種納米顆粒進(jìn)行混合。75.如權(quán)利要求66所述的方法，其特征在于，所述納米團(tuán)簇在溶液中制備。76.如權(quán)利要求75所述的方法，其特征在于，不使用噴霧和冷凍干燥技術(shù)來(lái)制備所述納米團(tuán)簇。77.如權(quán)利要求75所述的方法，其特征在于，通過(guò)冷凍千燥或噴霧干燥技術(shù)從所述溶液中回收所述納米團(tuán)簇。78.—種將活性成分遞送至需要的對(duì)象的方法，所述方法包括(i)獲取包含如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇和活性成分的組合物；和(ii)將該組合物給予所述對(duì)象。79.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述活性成分包封在納米顆粒中、摻入納米顆粒材料中或偶聯(lián)于納米顆粒。80.如權(quán)利要求78所述的納米團(tuán)簇，其特征在于，所述活性成分被捕獲在納米團(tuán)簇中的納米顆粒之間。81.—種儲(chǔ)存納米顆粒的方法，所述方法包括使所述納米顆粒形成如權(quán)利要求1所述的納米團(tuán)簇。82.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，所述納米顆粒以液體、噴霧劑和氣霧劑或干粉的形式儲(chǔ)存。83.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，所述方法還包括使所述納米團(tuán)簇回復(fù)為納米顆粒。84.如權(quán)利要求83所述的方法，其特征在于，所述使納米團(tuán)簇回復(fù)為納米顆粒的步驟包括對(duì)所述納米團(tuán)簇施加環(huán)境因素。85.如權(quán)利要求84所述的方法，其特征在于，所述環(huán)境因素是水、選定pH、選定溫度、選定酶、選定化學(xué)品、選定電磁波長(zhǎng)范圍、振蕩或剪切。86.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，所述納米團(tuán)簇包含將所述納米顆粒保持在一起或因環(huán)境因素而分散所述納米顆粒的分散材料。87.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述分散材料將所述納米顆粒保持在一起并因境因素而分散所述納米顆粒。88.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述分散材料包括水溶性聚合物、可生物降解的聚合物、聚電解質(zhì)、金屬、聚合物交聯(lián)劑、小分子交聯(lián)劑、pH敏感材料或溫敏材料。全文摘要本發(fā)明描述了包含多種納米顆粒的納米團(tuán)簇，所述納米顆粒因環(huán)境因素而分散。還描述了預(yù)防、治療或診斷對(duì)象疾病或病癥的方法，該方法包括給予治療有效量的包含本發(fā)明納米團(tuán)簇的組合物。文檔編號(hào)A61K49/04GK101370479SQ200680051564公開日2009年2月18日申請(qǐng)日期2006年12月14日優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日發(fā)明者C·J·伯克蘭德,史聯(lián)軍申請(qǐng)人:堪薩斯州立大學(xué)