專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于治療輸尿管結(jié)石病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療輸尿管結(jié)石病的藥物組合物，該組合物包含由如下通式表示的二氫吲哚衍生物或其可藥用的鹽等作為活性成分[化學(xué)式1]在式中，R表示可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、低級(jí)垸氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、環(huán)垸基或芳基作為取代基的飽和或不飽和脂族?；?；羥基烷基；脂族酰氧基烷基；具有低級(jí)垸氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、芳基取代的低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；?、單或二(低級(jí)垸基)取代的氨基甲酰基或氰基作為取代基的低級(jí)烷基；可以具有一個(gè)或多個(gè)卣素原子作為取代基的芳族?；?；呋喃甲酰基或吡啶基羰基；Ri表示氰基或氨基甲?；籛表示可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、氰基或芳基作為取代基的低級(jí)烷基。更具體地，本發(fā)明涉及用于減輕由輸尿管結(jié)石引起的疼痛、促進(jìn)輸尿管結(jié)石排出、減輕腎盂積水或減少輸尿管鏡插入過(guò)程中的阻力等的藥物組合物，其包括(-)-l-(3-羥丙基)-5-((2R)-2-([2-((2-[(2,2,2-三氟乙基)氧]苯基}氧)乙基]氨基}丙基)-2,3-二氫-111-吲哚-7-甲酰胺(通用名西洛多辛(silodosin))或其可藥用的鹽等的等等作為活性成分。
背景技術(shù)：
：輸尿管結(jié)石病是指其中輸尿管內(nèi)存在落入的腎石的病癥。主要癥狀是絞痛、血尿、無(wú)尿、腎盂積水和腎盂腎炎(參見(jiàn)，例如，非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。輸尿管結(jié)石病的治療包括藥物治療如碎石藥和絞痛發(fā)作時(shí)的止痛藥等，和手術(shù)治療如體外沖擊波碎石術(shù)(ESWL)、使用內(nèi)鏡的碎石術(shù)等。對(duì)于疼痛成為輸尿管結(jié)石病的主要癥狀，開(kāi)據(jù)止痛藥和鎮(zhèn)痙藥。然而，止痛藥是疼痛的臨時(shí)癥狀性治療，用該藥無(wú)法期望得到根治。而且，鎮(zhèn)痙劑如抗膽堿能劑的效果不一定充分。因此，需要一種藥劑，其能通過(guò)對(duì)輸尿管收縮的有效抑制作用，促進(jìn)輸尿管結(jié)石排出并減輕疼痛。關(guān)于a廣腎上腺素受體(AR)，已知有c^a、c^b和c^d亞型。由于在人輸尿管平滑肌細(xì)胞上a1D-AR的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)得比ce1A-AR和a1B-AR的mRNA和蛋白質(zhì)多，所以認(rèn)為o;1D-AR主要負(fù)責(zé)輸尿管收縮功能(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。而且，據(jù)報(bào)告叫-AR拮抗劑鹽酸坦索羅新、特拉唑嗪和多沙唑嗪在輸尿管結(jié)石患者中可有效消除結(jié)石和疼痛。認(rèn)為該效果是由對(duì)a1D-AR的拮抗而產(chǎn)生的(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)3和4)。a1A-AR存在于前列腺內(nèi)，而a1D-AR大量存在于血管以及前列腺中(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)。這兩種受體亞型參與收縮功能(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。事實(shí)上，已知在麻醉狗中，鹽酸坦索羅新比上述通式(I)表示的化合物降血壓更強(qiáng)(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)7)。因此，認(rèn)為使用鹽酸坦索羅新治療輸尿管結(jié)石會(huì)產(chǎn)生心血管系統(tǒng)問(wèn)題。據(jù)報(bào)告，上述通式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽發(fā)揮選擇性c^a-AR阻斷作用(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)，對(duì)輸尿管平滑肌收縮具有抑制作用，可以用作治療伴有良性前列腺增生等的排尿困難的藥劑(例如，參見(jiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)l-4)。然而，尚不知道c^a-AR阻斷作用與輸尿管結(jié)石之間的任何關(guān)系。而且，也未曾知道、報(bào)告或提出這些化合物抑制輸尿管收縮或可以用作治療輸尿管結(jié)石病的藥劑。專(zhuān)利文獻(xiàn)l:日本專(zhuān)利公開(kāi)H6-220015;專(zhuān)利文獻(xiàn)2:國(guó)際公布號(hào)99-15202小冊(cè)子；專(zhuān)利文獻(xiàn)3:國(guó)際公布號(hào)00-247998小冊(cè)子；專(zhuān)利文獻(xiàn)4:國(guó)際公布號(hào)05-85195小冊(cè)子；非專(zhuān)利文獻(xiàn)1:HyojunHinyokikagaku(標(biāo)準(zhǔn)泌尿?qū)W)，第6版，Igakusyoin,May15,2002,pp.229-237;非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:NeurourolUrodyn,2005，Vol.24,pp.142-148;非專(zhuān)利文獻(xiàn)3:J.Urol.,2003，Vol.170,pp.2202-2205;非專(zhuān)利文獻(xiàn)4:J.Urol.，2005，VoU73，pp.2010-2012;非專(zhuān)利文獻(xiàn)5:J.Pharmacol.Exp.Ther.,1995，Vol.275，pp.1035-1042;非專(zhuān)利文獻(xiàn)6:Eur.J.Pharmacol.,1996,Vol.318,pp.117-122;非專(zhuān)利文獻(xiàn)7:Int.J.Urol.,2001，Vol.8,pp.177-183;非專(zhuān)利文獻(xiàn)8:J.Pharmacol.Exp.Ther.，1999，Vol.291，pp.81-91。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供用于治療輸尿管結(jié)石病的藥物組合物。解決問(wèn)題的方法本發(fā)明人認(rèn)真研究了上述問(wèn)題，驚訝地發(fā)現(xiàn)對(duì)a1D-AR阻斷作用很小的西洛多辛對(duì)輸尿管收縮具有強(qiáng)烈抑制作用，并可用于減輕由輸尿管結(jié)石引起的疼痛、促進(jìn)輸尿管結(jié)石的排出或支持輸尿管鏡插入，從而形成本發(fā)明的基礎(chǔ)。也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及[l]用于治療輸尿管結(jié)石病的藥物組合物，其包括如下通式表示的二氫吲哚衍生物或其可藥用的鹽作為活性成分[化學(xué)式1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I)在式中，R表示可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、低級(jí)垸氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、環(huán)垸基或芳基作為取代基的飽和或不飽和脂族酰基；羥基烷基；脂族酰氧基烷基；具有低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、芳基取代的低級(jí)垸氧基羰基、氨基甲?；位蚨?低級(jí)烷基)取代的氨基甲?；蚯杌鳛槿〈牡图?jí)烷基；可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子作為取代基的芳族?；贿秽柞；蜻拎せ驶?；Ri表示氰基或氨基甲酰基；W表示可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、氰基或芳基作為取代基的低級(jí)烷基；[2]如上面[1]所述的藥物組合物，其中所述二氫吲哚衍生物為西洛多辛；[3]如上面[1]或[2]所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于減輕由輸尿管結(jié)石引起的疼痛、促進(jìn)輸尿管結(jié)石排出、減少腎盂積水或減少輸尿管鏡插入過(guò)程中的阻力；[4]如上面[l]-[3]中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥劑用于抑制輸尿管收縮；[5]用于治療輸尿管結(jié)石病的方法，其包括施用有效量的上式(I)表示的二氫吲哚衍生物或其可藥用的鹽；[6]如上面[5]所述的方法，其中所述二氫吲哚衍生物為西洛多辛；[7]上面通式(I)表示的二氫吲哚衍生物或其可藥用鹽在制備治療輸尿管結(jié)石病的藥物組合物中的應(yīng)用；[8]如上面[7]所述的應(yīng)用，其中所述二氫吲哚衍生物為西洛多辛；等。發(fā)明效果本發(fā)明的藥物組合物對(duì)于輸尿管收縮發(fā)揮強(qiáng)抑制作用，可以用于治療輸尿管結(jié)石病等。而且，本發(fā)明藥物組合物的活性成分，上面通式(I)表示的化合物，較之a(chǎn)1D-AR，它是a1A-AR的高度選擇性抑制劑(參見(jiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)，因此認(rèn)為它們可以是治療輸尿管結(jié)石病的藥劑，而且具有較低的心血管作用。附圖簡(jiǎn)述閨1]圖1顯示對(duì)輸尿管收縮的抑制作用。橫軸和縱軸分別顯示去氧腎上腺素濃度(logM)和輸尿管收縮率(。/。)。在圖中，每條曲線(xiàn)顯示在3xl0—10mol/L(實(shí)心正方形)、lxlO-9mol/L(實(shí)心三角形)或3xl0—9mol/L(實(shí)心圓)的化合物1的存在下，對(duì)去氧腎上腺素濃度的響應(yīng)曲線(xiàn)(對(duì)照對(duì)照組)(空心圓)。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式在上面的通式(I)中，分別地，術(shù)語(yǔ)"低級(jí)垸基"指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；術(shù)語(yǔ)"羥基烷基"指具有2-6個(gè)碳原子和羥基的直鏈或支鏈垸基，條件是羥基不處于a位；術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基"指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；術(shù)語(yǔ)"環(huán)垸基"指5-至7-員環(huán)垸基。而且，分別地，術(shù)語(yǔ)"芳基"指芳族烴基如苯基、萘基等；術(shù)語(yǔ)"芳族?；?指具有與上述定義含義相同的芳基的羧酸的?；?；術(shù)語(yǔ)"飽和或不飽和脂族酰基"指具有2-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基羧酸的?；?，或具有3-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基羧酸的酰基；術(shù)語(yǔ)"脂族酰氧基"指具有被上述脂族?；〈牧u基和4-13個(gè)碳原子的垸基羰氧基院基，條件是脂族酰氧基不處于a位。而且，分別地，術(shù)語(yǔ)"呋喃甲酰基"指2-呋喃甲?；?-呋喃甲酰基；術(shù)語(yǔ)"吡啶基羰基"指2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基或4-吡啶基羰基；術(shù)語(yǔ)"鹵素原子"指氟原子、氯原子或溴原子。而且，可以通過(guò)專(zhuān)利文獻(xiàn)1所述的方法制備通式(I)的二氫吲哚衍生物。作為二氫吲哚衍生物，優(yōu)選上述西洛多辛，g卩，(-)-l-(3-羥丙基)-5-((2R)-2-([2-((2-[(2,2，2-三氟乙基)氧]苯基}氧)乙基]氨基}丙基)-2，3-二氫-111-吲哚-7-甲酰胺(下文有時(shí)稱(chēng)為"化合物1")。作為上述二氫吲哚衍生物的可藥用鹽，例如在化合物具有羧基的情況下，可以例舉與無(wú)機(jī)堿如鈉、鉀、鈣等的鹽、與有機(jī)胺如嗎啉、哌啶等的鹽。而且，在二氫吲哚衍生物中，在其中取代基R為取代或未取代的?；蜻秽柞；幕衔锏那闆r下，可以例舉與一元酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、2，4-二甲基苯磺酸、2,4，6-三甲基苯磺酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、l-丁烷磺酸、富馬酸、谷氨酸、天冬氨酸等的加成鹽。而且，在二氫吲哚衍生物中，在其中取代基R為取代的烷基或吡啶基羰基的化合物的情況下，可以例舉與一元酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、2，4-二甲基苯磺酸、2,5-二甲基苯磺酸、2，4，6-三甲基苯磺酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、l-丁垸磺酸、富馬酸、谷氨酸、天冬氨酸等的加成鹽。通過(guò)與適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑適當(dāng)共混或用適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑稀釋并溶解，并根據(jù)常規(guī)方法配制混合物，可以制備本發(fā)明的藥物組合物，所述藥用賦形劑為例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、緩沖劑、等張劑、殺菌劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、助溶劑等。作為本發(fā)明藥物組合物的劑型，可以例舉例如用于口服給藥的制劑如粉劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、干糖漿、片劑、膠囊等；用于胃腸外給藥的制劑如注射劑、貼劑、栓劑等，優(yōu)選用于口服給藥的制劑。根據(jù)每位患者的體重、年齡、性別和疾病程度，可以適當(dāng)確定上面通式(I)表示的二氫吲哚衍生物的劑量。例如，在口服給藥的情況下，成人劑量為1-100mg/天，優(yōu)選l-50mg/天。在口服給藥的情況下，西洛多辛的成人劑量為2-32mg/天，優(yōu)選4-16mg/天。每日劑量可以分成每天一至兩個(gè)或多個(gè)劑量并給藥。本發(fā)明的藥物組合物對(duì)輸尿管收縮發(fā)揮抑制作用，因此可可用于治療輸尿管結(jié)石病。在本說(shuō)明書(shū)中，輸尿管結(jié)石病包括因?yàn)槌霈F(xiàn)疼痛、血尿和無(wú)尿而診斷的輸尿管結(jié)石病以及使用超聲檢査、腹部平片、靜脈尿路造影術(shù)、CT等診斷的輸尿管結(jié)石病。而且，輸尿管結(jié)石病的治療包括使用輸尿管收縮抑制劑來(lái)減輕由輸尿管結(jié)石引起的疼痛，包括絞痛和鈍痛，以及促進(jìn)輸尿管結(jié)石排出、減輕腎盂積水或減少輸尿管鏡插入過(guò)程中的阻力等。實(shí)施例通過(guò)下列參考例和實(shí)施例更詳細(xì)地例示本發(fā)明。然而，本發(fā)明不限于此。[參考例1]定量倉(cāng)鼠輸尿管中的mRNA表達(dá)從8周大的雄性敘利亞倉(cāng)鼠中分離雙側(cè)輸尿管，使用ISOGEN(NipponGene，Toyama)提取RNA。從8周大的雄性敘利亞倉(cāng)鼠中分離心臟和主動(dòng)脈，提取mRNA用于三種亞型(a1A、q;,b和a1D)-AR的cDNA克隆。基于倉(cāng)鼠a1B-AR(J04084)、大鼠a1A-AR(NM—017191)和大鼠a1D-AR(NM—024483)序列信息，使用PrimerExpressPrimer2.0(AppliedBiosystems，Chiba)設(shè)計(jì)引物。所制備的引物示為序列號(hào)1禾B2(a1A)、No.3和4(a,b)以及No.5和6(a1D)。使用RT試劑混合物(兩步RT-PCRRT反應(yīng)混合物，AppliedBiosystems),由心臟和主動(dòng)脈中的總RNA(l/ig)合成cDNA。然后，用PCR試劑混合物(AccuPrime(注冊(cè)商標(biāo))TaqDNAPolymeraseHighFidelity,Invitrogen)擴(kuò)增cDNA。使用pCRII陽(yáng)TOPO(注冊(cè)商標(biāo))制備部分A-AR質(zhì)粒并將其用作實(shí)時(shí)定量RT-PCR的標(biāo)準(zhǔn)。使用PrimerExpressPrimer(AppliedBiosystems)設(shè)計(jì)TaqMan弓l物禾口倉(cāng)鼠A-AR序列的探針。所制備的引物示為序列號(hào)7和8(a1A)、No.10和ll(a一以及No.13和14(a1D)，探針示為序列號(hào)9(a1A)、No.12(a,b)和No.15(a1D)。使用RT試劑混合物(AppliedBiosystems，兩步RT-PCRRT反應(yīng)混合物)，自總RNA合成cDNA。將cDNA用作模板，使用TaqManUniversalPCRMaster混合物(AppliedBisosystems)測(cè)量。所有樣品雙份結(jié)果示于表1。在倉(cāng)鼠輸尿管的三種o:rAR亞型中，a1D-ARmRNA的表達(dá)最豐富(88.1%)。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>[參考例2]使用與后面實(shí)施例1相同的方法，檢測(cè)各種w-AR拮抗劑的抑制作用。使用鹽酸坦索洛新(Q^"D-AR拮抗劑)、萘哌地爾(c^D-AR拮抗劑)、BMY-7378(a1D-AR拮抗劑)和氯乙基可樂(lè)定(a,B-AR拮抗劑)。結(jié)果令人驚訝，盡管化合物1是選擇性^A-AR拮抗劑，但它表現(xiàn)出高pA2值，如表2所示。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在醚麻醉下迅速放血處死倉(cāng)鼠，分離右側(cè)和左側(cè)輸尿管。在Krebs溶液中，從結(jié)締組織中取出右側(cè)和左側(cè)輸尿管，制成管狀制備物。將輸尿管制備物懸浮在保持為37°C的包含Krebs溶液的器官浴中，用95%氧和5%二氧化碳的混合氣體連續(xù)通氣。放置約O.lg的初始靜息張力。使用力傳感器等長(zhǎng)收縮測(cè)量張力并用多導(dǎo)記錄儀記錄。在放置張力后，用各種濃度的化合物1處理制備物。在約30分鐘后，以0.5-log增量累積添加去氧腎上腺素(lx10—7mol/L和以上)，獲得濃度響應(yīng)曲線(xiàn)。將添加lxl(T7mol/L去氧腎上腺素之前和添加lx10-3mol/L去氧腎上腺素之后的收縮分別表達(dá)為0%和100%。如圖1所示，在分離的倉(cāng)鼠輸尿管中，化合物1由低濃度開(kāi)始引起對(duì)去氧腎上腺素的濃度-響應(yīng)曲線(xiàn)呈濃度依賴(lài)性地平行右移。也就是說(shuō)，化合物1以濃度依賴(lài)性方式抑制了去氧腎上腺素誘導(dǎo)的輸尿管收縮，顯示化合物1可以用于減輕疼痛并促進(jìn)輸尿管結(jié)石排出等。如上所述，顯示以化合物1為代表的上面通式(I)表示的二氫吲哚衍生物或其可藥用的鹽以濃度依賴(lài)性方式抑制去氧腎上腺素誘導(dǎo)的輸尿管收縮，可以用于減輕由輸尿管結(jié)石引起的疼痛、促進(jìn)輸尿管結(jié)石排出等。工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明的藥物組合物作為治療輸尿管結(jié)石病等的藥劑特別有用。序列表自由文本<序列號(hào)1〉序列號(hào)1表示用于克隆對(duì)應(yīng)倉(cāng)鼠C^A-腎上腺素受體的部分序列的5'-引物。<序列號(hào)2〉序列號(hào)2表示用于克隆對(duì)應(yīng)倉(cāng)鼠c^A-腎上腺素受體的部分序列的3'-引物序列。<序列號(hào)3>序列號(hào)3表示用于克隆對(duì)應(yīng)倉(cāng)鼠c^-腎上腺素受體的部分序列的5'-引物序列。<序列號(hào)4〉序列號(hào)4表示用于克隆對(duì)應(yīng)倉(cāng)鼠0^-腎上腺素受體的部分序列的3'-引物序列。<序列號(hào)5>序列號(hào)5表示用于克隆對(duì)應(yīng)倉(cāng)鼠am-腎上腺素受體的部分序列的5'-引物序列。<序列號(hào)6>序列號(hào)6表示用于克隆對(duì)應(yīng)倉(cāng)鼠c^D-腎上腺素受體的部分序列的3'-引物序列。<序列號(hào)7>序列號(hào)7表示用于實(shí)時(shí)定量RT-PCR以定量倉(cāng)鼠aA-腎上腺素受體mRNA的TaqMan(注冊(cè)商標(biāo))5，-引物序列。<序列號(hào)8>序列號(hào)8表示用于實(shí)時(shí)定量RT-PCR以定量倉(cāng)鼠a1A-腎上腺素受體mRNA的TaqMan(注冊(cè)商標(biāo))3，-引物序列。<序列號(hào)9>序列號(hào)9表示用于實(shí)時(shí)定量RT-PCR以定量倉(cāng)鼠a1A-腎上腺素受體mRNA的TaqMan(注冊(cè)商標(biāo))探針序列。<序列號(hào)10>序列號(hào)IO表示用于實(shí)時(shí)定量RT-PCR以定量倉(cāng)鼠a1B-腎上腺素受體mRNA的TaqMan(注冊(cè)商標(biāo))5，-引物序列。<序列號(hào)11〉序列號(hào)11表示用于實(shí)時(shí)定量RT-PCR以定量倉(cāng)鼠0!113-腎上腺素受體mRNA的TaqMan(注冊(cè)商標(biāo))3，-引物序列。<序列號(hào)12>序列號(hào)12表示用于實(shí)時(shí)定量尺丁-0尺以定量倉(cāng)鼠《113-腎上腺素受體mRNA的TaqMan(注冊(cè)商標(biāo))探針序列。<序列號(hào)13〉序列號(hào)13表示用于實(shí)時(shí)定量111^^11以定量倉(cāng)鼠0^-腎上腺素受體mRNA的TaqMan(注冊(cè)商標(biāo))5，-引物序列。<序列號(hào)14>序列號(hào)14表示用于實(shí)時(shí)定量RT-PCR以定量倉(cāng)鼠a,rr腎上腺素受體mRNA的TaqMan(注冊(cè)商標(biāo))3，-引物序列。<序列號(hào)15〉序列號(hào)15表示用于實(shí)時(shí)定量10^^11以定量倉(cāng)鼠《1)-腎上腺素受體mRNA的TaqMan(注冊(cè)商標(biāo))探針序列。權(quán)利要求1.一種用于治療輸尿管結(jié)石病的藥物組合物，其包含由如下通式表示的二氫吲哚衍生物或其可藥用的鹽作為活性成分[化學(xué)式1]在式中，R表示可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、環(huán)烷基或芳基作為取代基的飽和或不飽和脂族?；?；羥基烷基；脂族酰氧基烷基；具有低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、芳基取代的低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；?、單或二(低級(jí)烷基)取代的氨基甲酰基或氰基作為取代基的低級(jí)烷基；可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子作為取代基的芳族?；贿秽柞；蜻拎せ驶?；R1表示氰基或氨基甲?；籖2表示可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、氰基或芳基作為取代基的低級(jí)烷基。2.如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其中所述二氫吲哚衍生物為西洛多辛。3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于減輕由輸尿管結(jié)石引起的疼痛、促進(jìn)輸尿管結(jié)石排出、減少尿盂積水或減少輸尿管鏡插入過(guò)程中的阻力。4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其是用于抑制輸尿管收縮的藥劑。5.—種用于治療輸尿管結(jié)石病的方法，其包括施用有效量的由如下通式表示的二氫吲哚衍生物或其可藥用的鹽[化學(xué)式2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在式中，R表示可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、環(huán)烷基或芳基作為取代基的飽和或不飽和脂族酰基；羥基烷基；脂族酰氧基垸基；具有低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)垸氧基羰基、芳基取代的低級(jí)垸氧基羰基、氨基甲?；?、單或二(低級(jí)垸基)取代的氨基甲?；蚯杌鳛槿〈牡图?jí)垸基；可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子作為取代基的芳族?；?；呋喃甲酰基或吡啶基羰基；Ri表示氰基或氨基甲?；?；^表示可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、氰基或芳基作為取代基的低級(jí)烷基。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述二氫吲哚衍生物為西洛多辛。7.由如下通式表示的二氫吲哚衍生物或其可藥用的鹽在制備治療輸尿管結(jié)石病的藥物組合物中的應(yīng)用[化學(xué)式3]在式中，R表示可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、低級(jí)垸氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、環(huán)烷基或芳基作為取代基的飽和或不飽和脂族?；?；羥基垸基；脂族酰氧基烷基；具有低級(jí)垸氧基、羧基、低級(jí)垸氧基羰基、芳基取代的低級(jí)垸氧基羰基、氨基甲?；?、單或二(低級(jí)烷基)取代的氨基甲?；蚯杌鳛槿〈牡图?jí)烷基；可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子作為取代基的芳族?；贿秽柞；蜻拎せ驶?；W表示氰基或氨基甲?；?；W表示可以具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、氰基或芳基作為取代基的低級(jí)烷基。8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述二氫吲哚衍生物為西洛多辛。全文摘要本發(fā)明提供了用于減輕由輸尿管結(jié)石引起的疼痛、促進(jìn)輸尿管結(jié)石排出等的藥物組合物。也就是說(shuō)，本發(fā)明提供了用于治療輸尿管結(jié)石病的藥物組合物，其包含由如下通式(I)表示的二氫吲哚衍生物或其鹽作為活性成分。在式中，R表示可以具有取代基的飽和或不飽和脂族?；?；羥基烷基；脂族酰氧基烷基；具有低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、芳基取代的低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲酰基、單或二(低級(jí)烷基)取代的氨基甲?；蚯杌鳛槿〈牡图?jí)烷基；任選取代的芳族?；?；呋喃甲?；蜻拎せ驶?；R¹表示氰基或氨基甲酰基；和R²表示可以具有鹵素、氰基或芳基作為取代基的低級(jí)烷基。文檔編號(hào)A61P13/04GK101336230SQ20068005172公開(kāi)日2008年12月31日申請(qǐng)日期2006年11月22日優(yōu)先權(quán)日2005年11月24日發(fā)明者富山愛(ài)隆,小林久美,小林護(hù)申請(qǐng)人:橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社