專利名稱：：腎病癥、糖尿病腎病和血脂異常的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療包括諸如糖尿病腎病等腎病在內(nèi)的腎病癥或慢性腎臟疾病的方法、化合物和組合物。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療腎病癥并發(fā)癥的方法、化合物和組合物。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/或治療血脂異常(腎病癥、慢性腎臟疾病和腎病的一種常見并發(fā)癥)的方法、化合物和組合物。
背景技術(shù)：
：腎病癥涉及腎臟的正常生理和功能改變。各種急性和慢性情況及事件可導(dǎo)致腎病癥，所述情況及事件包括物理、化學(xué)或生物學(xué)損傷，傷害或外傷，疾病，例如高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、狼瘡、鐮狀細(xì)胞性貧血，和各種炎性及自身免疫疾病，mv-相關(guān)腎病，等等。腎病癥可導(dǎo)致腎功能降低、高血壓、腎衰竭，嚴(yán)重?fù)p害生活質(zhì)量，有時(shí)需要透析，在某些情況中需要腎臟移植。糖尿病腎病也稱為基-威綜合征和毛細(xì)管間腎小球腎炎，其是腎臟腎小球的毛細(xì)管血管病導(dǎo)致的進(jìn)行性腎病。在許多西方國(guó)家，該病的特征在于長(zhǎng)期糖尿病導(dǎo)致的結(jié)節(jié)性腎小球硬化，并且是透析的主因。該綜合征見于慢性糖尿病患者。該疾病是進(jìn)行性的，在最初病損的2或3年后可導(dǎo)致死亡，在婦女中更常見。在美國(guó)，糖尿病性腎病是慢性腎衰竭和終末期腎病的最常見原因?；加?型和2型糖尿病的人有此危險(xiǎn)。如果血液葡萄糖水平控制不佳，該危險(xiǎn)更高。然而，一旦患上腎病，發(fā)現(xiàn)血壓控制不佳的患者中發(fā)展的速度最快。臨床上的糖尿病腎病定義明確，其特征在于蛋白尿、高血壓、水腫和腎機(jī)7能不全。糖尿病腎病的治療選擇有限。如下所示，目前的治療主要針對(duì)改善疾病的并發(fā)癥1)控制血壓(ACE-抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑(ARB));2)控制血糖值；和3)脂蛋白限制性飲食(lipoproteicdiet)、鍛煉或改變生活方式。然而，由于目前的治療對(duì)腎功能的進(jìn)行性降低的作用有限，而患者仍發(fā)展為(需要)腎臟補(bǔ)充療法(renalreplacementtherapy),即透析或腎臟移植，故急需更好的藥物和治療。血脂異常是糖尿病尿腎病的主要并發(fā)癥，還是糖尿病中腎病進(jìn)展的決定因素。血脂異常是糖尿病腎病的病理學(xué)因素，涉及治療性干預(yù)血脂異常的臨床研究提示該方法至少在減緩糖尿病腎病進(jìn)展中至關(guān)重要(Rosario和Prabhakar(2006)，CwreWD/a6ees及epo^y，6:455-462)。因此，需要調(diào)節(jié)糖尿病患者中血脂水平，更具體地說是降低有害血清脂質(zhì)水平，特別是膽固醇和甘油三酯水平的方法和化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于預(yù)防和/或治療有此需要的對(duì)象中腎病癥的化合物、方法和藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/或治療腎病癥并發(fā)癥嚴(yán)重程度的方法、化合物和組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療血脂異常，更具體地說降低涉及腎病癥并發(fā)癥、血管和心血管疾病、肥胖癥等的血清脂質(zhì)水平的方法、化合物和組合物。在一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療糖尿病腎病的方法，所述方法包括將有效量的式(I)所示化合物1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽給予所述對(duì)象Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y〗m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三烷基銨或鋁；n是1、2、3或4;m是1時(shí)t是0;m是2時(shí)t是l;其中所述對(duì)象未患有淀粉樣變性病。在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療有此需要的對(duì)象中腎病癥并發(fā)癥的方法，所述方法包括將有效量的式①所示化合物給予所述對(duì)象Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三烷基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是l;其中所述對(duì)象未患有淀粉樣變性病。在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療有此需要的對(duì)象中血脂異常的方法，所述方法包括將有效量的式(I)所示化合物給予所述對(duì)象Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y〗m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三垸基銨或鋁；n是1、2、3或4;m是1時(shí)t是0;m是2時(shí)t是1。在另一方面，本發(fā)明涉及降低有此需要的對(duì)象中血清脂質(zhì)水平的方法，所述方法包括將有效量的式(I)所示化合物給予所述對(duì)象Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三垸基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是1。在另一方面，本發(fā)明涉及提高有此需要的對(duì)象中肌酸酐清除率的方法，所述方法包括將有效量的式(I)所示化合物給予所述對(duì)象Y—(CH2)n—(CH)「[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三烷基銨或鋁；n是1、2、3或4;m是1時(shí)t是0;m是2時(shí)t是l;其中所述對(duì)象未患有淀粉樣變性病。在另一方面，本發(fā)明涉及降低有此需要的對(duì)象中血清尿酸水平的方法，所述方法包括將有效量的式(I)所示化合物給予所述對(duì)象Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三垸基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是l;其中所述對(duì)象未患有淀粉樣變性病。在另一方面，本發(fā)明涉及提高有此需要的對(duì)象的腎功能的方法，所述方法包括將有效量的式(I)所示化合物給予所述對(duì)象Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三垸基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是l;其中所述對(duì)象未患有淀粉樣變性病。在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療有此需要的對(duì)象中糖尿病腎病的方法，所述方法包括將1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽給予所述對(duì)象，其中所述對(duì)象未患淀粉樣變性病。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及的方法和藥物組合物包括利用治療有效量的式(I)所示化合物來治療或預(yù)防腎病Y—(CH2)「(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三垸基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是l。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(I)所示化合物是1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及的方法和組合物包括利用治療有效量的選自以下的化合物1，2-乙二磺酸、1,2-乙二醇二(硫酸氫酯)(1,2-ethanediolbis(hydrogensulfate))、1,3-丙二醇二(硫酸氫酯)(1,3-propanediolbis(hydrogensulfate))、2-磺甲基-l，4-丁二磺酸和它們藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還至少部分涉及治療對(duì)象的糖尿病腎病的方法。該方法包括將治療有效量的式(I)所示化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽給予對(duì)象。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療血脂相關(guān)疾病的化合物、方法和組合物，所述預(yù)防和/或治療通過將式(I)所示化合物給予有此需要的患者進(jìn)行。本發(fā)明還涉及提高有此需要的對(duì)象的腎功能的化合物、方法和組合物。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及防止或延遲患腎病，例如糖尿病腎病的對(duì)象中終末期腎衰竭(ESRF)/透析的方法。所述方法包括將治療有效量的式(I)所示化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽給予對(duì)象，從而能減緩或防止ESRE/透析的進(jìn)展。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及防止或延遲患腎病，例如糖尿病腎病的對(duì)象中血清肌酸酐倍增時(shí)間的方法。所述方法包括將治療有效量的式(I)所示化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽給予對(duì)象，從而能延遲或防止血清肌酸酐的倍增時(shí)間。在還有另一實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及防止或延遲患腎病，例如糖尿病腎病的對(duì)象中肌酸酐清除率降低至少50%的時(shí)間的方法。所述方法包括將治療有效量的式(I)所示化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽給予對(duì)象，從而能延遲或防止肌酸酐清除率降低至少50%的時(shí)間。在還有另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括降低患腎病，例如糖尿病腎病的對(duì)象中腎病癥進(jìn)展速度的方法，例如通過肌酸酐清除率的斜率檢測(cè)。所述方法包括將治療有效量的式(I)所示化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽給予對(duì)象，從而能降低腎病癥的進(jìn)展速度。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及穩(wěn)定或減少患腎病，例如糖尿病腎病的對(duì)象中蛋白尿和/或白蛋白尿(albuminuria)的方法。所述方法包括將治療有效量的式(I)所示化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽給予對(duì)象，從而能穩(wěn)定或減少所述對(duì)象的蛋白尿和/或白蛋白尿。在還有另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括穩(wěn)定患腎病，例如糖尿病腎病的對(duì)象中腎功能或延遲該對(duì)象中腎病癥進(jìn)展的方法。所述方法包括將治療有效量的式(I)所示化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽給予對(duì)象，從而能穩(wěn)定腎功能或延遲腎病癥的進(jìn)展。本發(fā)明至少還部分涉及治療腎病，例如糖尿病腎病的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I)所示化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽。附圖描述圖1是顯示按照實(shí)施例11，在60天時(shí)期內(nèi)將1,3-丙二磺酸給予Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的每日劑量的線圖。圖2A是顯示按照實(shí)施例11，在8周時(shí)期內(nèi)對(duì)照和經(jīng)治療的飽食(satient)Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的校正肌酸酐清除率的線圖。圖2B是顯示第8周時(shí)，對(duì)照和經(jīng)治療的飽食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的校正肌酸酐清除率的柱狀圖。圖3A是顯示按照實(shí)施例11，在8周時(shí)期內(nèi)檢測(cè)對(duì)照和經(jīng)治療的飽食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的血清甘油三酯的線圖。圖3B是顯示第8周時(shí)，檢測(cè)對(duì)照和經(jīng)治療的飽食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的血清甘油三酯的柱狀圖。圖4A是顯示按照實(shí)施例11，在8周時(shí)期內(nèi)對(duì)照和經(jīng)治療的飽食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的尿酸清除率的線圖。圖4B是顯示第8周時(shí)，對(duì)照和經(jīng)治療的飽食Zucker糖尿病肥胖雄性大鼠的尿酸清除率的柱狀圖。發(fā)明詳述在一些方面，本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療有此需要的對(duì)象的腎病癥的方法、化合物和組合物。術(shù)語(yǔ)"腎病癥"、"腎病"或"腎臟疾病"飽食腎臟的正常生理和功能中的任何改變。各種急性和慢性情況及事件可導(dǎo)致腎病癥，所述情況及事件包括物理、化學(xué)或生物學(xué)損傷，傷害，外傷或疾病，例如高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、狼瘡、鐮狀細(xì)胞性貧血和各種炎性、感染性及自身免疫疾病，HIV-相關(guān)腎病，等等。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于以下疾病和病癥例如腎移植、腎??；慢性腎病(CKD);腎小球腎炎；遺傳病，如多囊性腎?。荒I肥大(一個(gè)或兩個(gè)腎極端肥大)；腎病綜合征；終末期腎病(ESRD);急性和慢性腎衰竭；間質(zhì)病；腎炎；硬化癥，其是包括例如疾病或損傷所致炎癥在內(nèi)等原因?qū)е碌慕M織和/或血管的固結(jié)或硬化；腎纖維變性及形成瘢痕；腎臟相關(guān)的增殖性疾病；和其它原發(fā)性或繼發(fā)性的腎原性病癥。還包括腎衰竭和導(dǎo)管放置后透析相關(guān)的纖維變性，例如腹膜和血管通路的纖維變性。在一些實(shí)施方式中，腎病癥或腎臟疾病可統(tǒng)稱為"腎病"。術(shù)語(yǔ)"腎病"包括腎臟中可能導(dǎo)致腎臟纖維變性和/或腎小球疾病(例如，腎小球硬化癥、腎小球腎炎)和/或慢性腎機(jī)能不全，并且可導(dǎo)致終末期腎病和/或腎衰竭的所有臨床-病理學(xué)變化。本發(fā)明的一些方面涉及組合物和它們?cè)陬A(yù)防和/或治療以下疾病中的應(yīng)用高血壓性腎病、糖尿病腎病、和其它類型的腎病，例如鎮(zhèn)痛藥性腎病、免疫介導(dǎo)的腎小球病(例如，IgA腎病或貝格爾病、狼瘡性腎炎)、局部缺血性腎病、HIV-相關(guān)腎病、膜性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、放射性對(duì)比介質(zhì)誘導(dǎo)的腎病、中毒性腎病、鎮(zhèn)痛藥誘導(dǎo)的腎毒性、順鉑腎病(cisplatinnephropathy)、移植腎病和其它形式的腎小球異?；驌p傷；腎小球毛細(xì)管損傷(管狀纖維變性)。在一些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"腎病"專門指對(duì)象的尿中存在蛋白質(zhì)(即，蛋白尿)和/或存在腎機(jī)能不全的病癥或疾病。術(shù)語(yǔ)"纖維變性"指纖維組織的異常加工，或纖維瘤或纖維降解。各種損傷或疾病可導(dǎo)致纖維變性，常由與各種器官移植有關(guān)的慢性移植排異造成。纖維變性通常涉及胞外基質(zhì)組分的異常產(chǎn)生、累積或沉積，包括例如膠原和纖連蛋白的過度表達(dá)和沉積增加。本文所用的術(shù)語(yǔ)"腎臟纖維變性"或"腎臟的纖維變性"指胞外基質(zhì)組分，特別是膠原的過度表達(dá)或異常沉積從而導(dǎo)致腎功能降低或受損的相關(guān)疾病或病癥。按照優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療有此需要的對(duì)象的糖尿病腎病的方法、化合物和組合物。糖尿病腎病是臨床上定義明確的病狀，其特征在于蛋白尿、高血壓、水腫和腎機(jī)能不全。糖尿病腎病的特征包括腎小球硬化癥、血管結(jié)構(gòu)改變和小管間質(zhì)性疾病(tubulointerstitialdisease)。糖尿病腎病的第一臨床證據(jù)通常是尿液中存在白蛋白尿，例如微白蛋白尿(microalbuminuria)或大白蛋白尿(macroalbuminuria)。糖尿病腎病一般具有以下特征1)腎小球硬化癥，2)主要在小動(dòng)脈中的血管結(jié)構(gòu)改變，和3)小管間質(zhì)性疾病。糖尿病腎病最具特征性的方面是通過腎小球膜增大和基底膜增厚檢測(cè)到腎小球損傷，看起來象整個(gè)腎小球形成彌散性瘢痕。糖尿病腎病的第一臨床證據(jù)是存在白蛋白尿或蛋白尿。當(dāng)尿液中的白蛋白含量低于或等于〈300mg/天時(shí)稱為微白蛋白尿，當(dāng)尿液中的蛋白質(zhì)總量大于lg/天時(shí)稱為蛋白尿。本發(fā)明將HIV-相關(guān)腎病的預(yù)防、降低或消除稱為預(yù)防HIV-相關(guān)腎病發(fā)生(例如，如果治療開始時(shí)表現(xiàn)出HIV原始臨床指征，如攜帶CD4的細(xì)胞減少)，總體消除已有的HIVAN(例如，通過腎功能參數(shù)恢復(fù)正常測(cè)定)，或者HIVAN的已有狀況的嚴(yán)重程度降低表明疾病的不良癥狀減少。例如，可通過與治療前的功能相比，腎功能的改善測(cè)定不良癥狀減少。這種治療表現(xiàn)為，例如通過蛋白尿增加速度減緩或血清肌酸酐升高速度減緩或肌酸酐清除率或GFR參數(shù)降低測(cè)定的腎衰竭發(fā)作延遲(包括透析或移植)或腎功能惡化速度降低，或表現(xiàn)為HIVAN所致至少一種癥狀或并發(fā)癥(包括住院率或致死率)的降低。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/或治療腎病癥并發(fā)癥的方法、化合物和組合物。術(shù)語(yǔ)"腎病癥并發(fā)癥"指與腎病癥、健康狀況、意外有關(guān)的繼發(fā)性狀況，或嚴(yán)重程度可能變得更糟的腎病癥期間發(fā)生的消極反應(yīng)(negativereaction)。"腎病癥并發(fā)癥"通常與患各癥狀或病理學(xué)變化的對(duì)象中腎病的嚴(yán)重程度增加有關(guān)，而所述癥狀或病理學(xué)變化可能遍布全身或影響其它器官系統(tǒng)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"腎病癥并發(fā)癥"包括但不限于血管疾病(例如，高血壓、大血管并發(fā)癥(macrovascularcomplication)、微血管并發(fā)癥(microvascularcomplication),等等)、心血管疾病(例如，動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、中風(fēng)、心絞痛、局部缺血性心臟病(ischemicheatdisease)、心肌梗塞，等等)、糖尿病性血脂異常、高脂血癥(例如，高膽固醇血癥、高甘油三酯血脂、高脂蛋白血癥)、代謝綜合征、肥胖癥、貧血、水腫、胰腺炎、骨衰弱(weakbone)、營(yíng)養(yǎng)健康不佳(poornutritionalhealth)和神經(jīng)損害。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/或治療血脂異常的方法、化合物和組合物。術(shù)語(yǔ)"血脂異常"包括與有害的高或低水平、和/或有害比例的任何循環(huán)血脂和/或脂蛋白直接或間接相關(guān)的所有臨床病理學(xué)狀況或疾病，包括但不限于以下物質(zhì)的水平和/或比例甘油三酯、膽固醇、ApoB、LpA、高密度脂蛋白(HDL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、中等密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)和游離脂肪酸。術(shù)語(yǔ)"血脂異常"包括脂蛋白代謝的疾病，包括脂蛋白過度產(chǎn)生或不足、高脂血癥(例如，高膽固醇血癥、高甘油三酯血脂、高脂蛋白血癥，等等)、糖尿病性血脂異常，還包括將血脂水平視作致病因素的其它疾病和病癥，包括但不限于血管病(例如，高血壓、大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥，等等)、心血管疾病(例如，動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、中風(fēng)、心絞痛、局部缺血性心臟病、心肌梗塞，等等)、代謝綜合征和肥胖癥。在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療腎病(例如，糖尿病腎病)的方法。所述方法通常包括將本文所述的本發(fā)明化合物給予對(duì)象。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物是1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，腎病是糖尿病腎病。在一個(gè)實(shí)施方式中，給予本發(fā)明化合物可提高腎功能。在一個(gè)實(shí)施方式中，給予本發(fā)明化合物可降低白蛋白的尿液分泌。在另一實(shí)施方式中，給予本發(fā)明化合物可導(dǎo)致肌酸酐清除率和/或尿酸清除率增加。在一個(gè)實(shí)施方式中，將1,3-丙二磺酸或1,3-丙二磺酸鈉鹽給予對(duì)象。術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"包括可患有腎病癥或腎病，或者易患腎臟疾病或腎病的活生物。術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"包括動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物，如貓、狗、馬、豬、牛、山羊、綿羊、嚙齒類(如小鼠或大鼠、家兔、松鼠)、熊、靈長(zhǎng)類(如黑猩猩、猴、大猩猩和人))以及雞、鴨、北京鴨、鵝和它們的轉(zhuǎn)基因物種。所述對(duì)象優(yōu)選哺乳動(dòng)物。所述對(duì)象更優(yōu)選人。在一些實(shí)施方式中，所述對(duì)象是具有或易具有腎小球滲漏問題(例如，糖尿病腎病)和/或腎衰竭的人患者。在一些實(shí)施方式中，所述對(duì)象是患有或易患血脂異常的人患者，包括但不限于糖尿病性血脂異常、高脂血癥、血管和心血管疾病、X代謝綜合征(metabolicsyndromeX)和肥胖癥。在一些實(shí)施方式中，所述對(duì)象可患有例如糖尿病、HIV、晚期進(jìn)行性腎病(advancedprogressiverenaldisease)和纖維變性腎病和/或本文所述的任何疾病/病癥。在一方面，對(duì)象未患淀粉樣變性病。在一方面，對(duì)象未患淀粉樣蛋白A(AA)淀粉樣變性病。在另一實(shí)施方式中，對(duì)象未患淀粉樣變性病。在另一實(shí)施方式中，對(duì)象未患淀粉樣蛋白A(AA)淀粉樣變性病。在一些實(shí)施方式中，腎病與淀粉樣蛋白無關(guān)，對(duì)象可患有或未患有淀粉樣變性病(例如，AA淀粉樣變性病或IAPP-相關(guān)淀粉樣變性病)。在一些實(shí)施方式中，腎病與淀粉樣蛋白無關(guān)，對(duì)象可患有或未患有淀粉樣變性病(例如，AA淀粉樣變性病或IAPP-相關(guān)淀粉樣變性病)。在一些實(shí)施方式中，糖尿病腎病與淀粉樣蛋白無關(guān)，對(duì)象可患有或未患有淀粉樣變性病(例如，AA淀粉樣變性病或IAPP-相關(guān)淀粉樣變性病)。在一些實(shí)施方式中，腎病并發(fā)癥與淀粉樣蛋白無關(guān)，對(duì)象可患有或未患有淀粉樣變性病(例如，AA淀粉樣變性病或IAPP-相關(guān)淀粉樣變性病)。在一具體實(shí)施方式中，在本發(fā)明的所有方法中，對(duì)象未患淀粉樣變性病(例如，AA淀粉樣變性病或IAPP-相關(guān)淀粉樣變性病)。在一具體實(shí)施方式中，在本發(fā)明的所有方法中，對(duì)象未患AA淀粉樣變性病。在一具體實(shí)施方式中，在本發(fā)明的所有方法中，對(duì)象未患IAPP-相關(guān)淀粉樣變性病。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象可顯示蛋白尿(例如，微白蛋白尿或大白蛋白尿)。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象的腎臟不能清除血液中的毒素，例如尿素、尿酸和肌酸酐。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物能有效地使患者肌酸酐清除率的降低減緩至少0.5、1、2、5、10、15或20ml/分鐘/1.73mV年。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物能以至少1、2、5、10、15或20mg/dL有效地穩(wěn)定患者的尿酸清除率。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象具有腎病，例如糖尿病腎病的危險(xiǎn)，或已診斷患有腎病，例如糖尿病腎病。人的正常腎小球滲漏率(GFR)通常是約100-約140m1/分鐘。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是患有晚期腎病(即，75ml/分鐘以下的GFR)的人患者。在一些實(shí)施方式中。對(duì)象是患有ESRD的人患者(g卩，GFR低于IOml/分鐘)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法、化合物或組合物能有效地使患者的GFR值增加至少1、5、10、15、20或251ml/分鐘或更多。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象具有腎臟疾病危險(xiǎn)或已診斷患有腎臟疾病。在各種實(shí)施方式中，對(duì)象是患有或向I期腎臟疾病、II期腎臟疾病、III期腎臟疾病、IV期腎臟疾病或V期腎臟疾病發(fā)展的人患者。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物能有效地穩(wěn)定或改善患者的腎臟疾病(例如，V期到IV期、iv期到ni期、或m期到ii期、或ii期到i期)。16在一些實(shí)施方式中，對(duì)象具有蛋白尿危險(xiǎn)或以診斷具有蛋白尿。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是其尿中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)低于約300mg/天的人患者。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是其尿中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)低于約1mg/天的人患者。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是具有微白蛋白尿的人患者。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是尿中白蛋白含量超過200pg/分鐘的人患者。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物能有效使患者的白蛋白尿降低至少10、25、50、75、100、150、200pg/分鐘或更多。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象具有患高血壓的危險(xiǎn)或已診斷患有高血壓。高血壓與腎臟疾病，例如腎病，特別是糖尿病腎病之間常有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)性。腎功能不佳的個(gè)體常表現(xiàn)出高血壓。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是收縮壓為140mmHg或更高和/或舒張壓為90mmHg或更高的高血壓人患者。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是收縮壓為約120-139mmHg或更高和/或舒張壓為80-89mmHg或更高的前高血壓(prehypertensive)人患者。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法、化合物或組合物能有效地將患者的收縮血壓和/或舒張血壓降低至少l、2、3、4、5、6、7、8、9、10mmHg或更高。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是高脂血癥人患者。在一些實(shí)施方式中，血液中脂質(zhì)的水平非常高，將本發(fā)明組合物給予患者以恢復(fù)正常水平。本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的醫(yī)學(xué)條約報(bào)道了脂質(zhì)的正常水平。例如，LDL、HDL、游離甘油三酯的推薦血液水平和脂質(zhì)代謝的其它相關(guān)參數(shù)可見美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AmericanHeart.-Association)的網(wǎng)站和國(guó)家心臟、肺和血液研究院國(guó)家膽固醇教育程序(NationalCholesterolEducationProgramoftheNationalHeart,LungandBloodInstitute)的網(wǎng)站(分另!i參見http:〃www.americanheart,org/禾口http:〃www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/)。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是血漿LDL膽固醇水平高于100mg/dL和/或血漿HDL膽固醇水平為40mg/dL或更低的高膽固醇血癥人患者。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是臨界高血漿甘油三酯水平為155-199mg/dL，或高血槳甘油三酯水平為200-499mg/dL，極高血漿甘油三酯水平為500mg/dL或更高的高甘油三酯血癥人患者。那些水平依據(jù)空腹條件下的檢測(cè)值。甘油三酯升高常與腎臟疾病和腎病，特別是糖尿病腎病有關(guān)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物能有效地將患者的LDL膽固醇水平和/或血漿甘油三酯水平降低至少5、10、15、20、30、40、50、75、100、125、150、175、200mg/dL或更多。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物能有效地將患者的HDL膽固醇水平和/或血漿甘油三酯水平升高至少l、2、5、10、15、20、25、30mg/dL或更多。按照本發(fā)明連續(xù)治療高膽固醇血癥的一個(gè)實(shí)例的目的是將人血清膽固醇水平降低至5.0mmo1/1以下。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象超重或肥胖。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是體重指數(shù)(BMI)約25-30(1級(jí))、BMI為30-40(2級(jí))或BMI超過40(3級(jí))的肥胖癥人患者。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物能有效地將患者的體重指數(shù)降低l、2、5、10、15、20、25、30、35、40或更高的數(shù)值。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物能有效地改善患者的BMI級(jí)別(例如，從3級(jí)到2級(jí)，或從2級(jí)到1級(jí))。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象具有代謝綜合征(或X綜合征)的危險(xiǎn)或已診斷患有代謝綜合征(或X綜合征)。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是存在以下三種或更多種情況的人患者血清甘油三酯升高(超過150mg/dL)、低HDL(男性低于40mg/dl，女性低于50mg/dl)、腰圍增加(男性超過102cm，女性超過88cm)、血壓升高和高空腹血糖為100mg/dl。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物能有效去除X綜合征的上述情況中的任一種。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象具有糖尿病危險(xiǎn)或已診斷患有糖尿病。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是2型糖尿病的人患者。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象是l型糖尿病的人患者。在一些實(shí)施方式中，將化合物以還包含藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物形式給予對(duì)象。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括口服給予該藥物組合物。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括靜脈內(nèi)給予該藥物組合物。術(shù)語(yǔ)"有效量"或"治療有效量"在本文中可互換使用，指能有效治療對(duì)象，例如治療患有腎病(如糖尿病腎病)和/或相關(guān)并發(fā)癥的對(duì)象或治療患潛在疾病的對(duì)象的化合物用量。治療有效量可根據(jù)對(duì)象所患的具體疾病、年齡、體重和特定對(duì)象的生活方式而不同。此外，治療有效量可取決于對(duì)象的血液參數(shù)(例18如，脂質(zhì)分布)、疾病階段的嚴(yán)重程度、器官功能、腎功能或潛在的疾病或并發(fā)癥。例如，式(I)所示化合物的治療有效量可以在每天約100和4000mg之間?？蓪⒈景l(fā)明化合物制備成本發(fā)明化合物劑量為200mg、400mg、800mg、1200mg或1800mg的片劑、丸劑或膠囊。在一些實(shí)施方式中，治療有效量可以是400mgBID、800mgBID、1200mg、1600mg、2400mg或3600mgBID。BID表示一天兩次。在一些實(shí)施方式中，治療有效量的目的是在人患者中獲得對(duì)應(yīng)于至少l、5、10、25、50、75或100pg/ml的血清水平。本文所用的"預(yù)防"或"防止"應(yīng)指至少降低了患疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)(或易感性)的可能性(即，造成接觸或易患疾病但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病癥狀的患者的至少一種臨床癥狀不發(fā)生)。在一些實(shí)施方式中，預(yù)防性治療的候選對(duì)象是具有腎病癥并發(fā)癥、血管或心血管疾病、糖尿病、肥胖癥等危險(xiǎn)的患者，已診斷患有這些疾病的患者或正向這些疾病發(fā)展的患者。本文提供了鑒定這些患者的生物學(xué)和生理學(xué)參數(shù)，醫(yī)師熟知這些參數(shù)。術(shù)語(yǔ)"治療"對(duì)象包括為穩(wěn)定、治療、治愈、緩和、緩解、改變、醫(yī)治、降低惡化、改良、改善或影響疾病或病癥、該疾病或病癥的癥狀或該疾病或病癥的危險(xiǎn)(或易感性)，而將本發(fā)明化合物施用或給予對(duì)象(或?qū)⒈景l(fā)明化合物施用或給予對(duì)象的細(xì)胞或組織)。術(shù)語(yǔ)"治療"指成功治療或改善病損、病狀或病癥的任何標(biāo)志，包括任何客觀或主觀參數(shù)，例如減輕；緩解；惡化速度降低；疾病的嚴(yán)重程度減輕；癥狀穩(wěn)定或減少或使得對(duì)象對(duì)病損、病狀或病癥更耐受；減緩衰退或減退的速度；使得衰退終點(diǎn)的衰弱性較輕；或改善對(duì)象的身體或精神健康。例如，本領(lǐng)域熟知定量評(píng)估腎功能和腎功能不全的參數(shù)，下文給出了測(cè)定腎功能/腎功能不全的試驗(yàn)的例子，包括利用以下生物學(xué)和/或生理學(xué)參數(shù)評(píng)估至少一種腎功能如血清肌酸酐水平、肌酸酐清除率、24-小時(shí)尿蛋白分泌、腎小球滲漏率、尿白蛋白肌酸酐比例、白蛋白分泌率和腎臟活檢。在一個(gè)實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"治療"可包括延長(zhǎng)對(duì)象的生命預(yù)期和/或延遲開始需要透析或腎臟移植的時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療腎病，例如糖尿病腎病的藥物組合物，該組合物包含一種或多種式(I)所示化合物Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選擇的陽(yáng)離子基團(tuán)；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是l。術(shù)語(yǔ)"陽(yáng)離子基團(tuán)"包括帶正電的基團(tuán)和氫原子。陽(yáng)離子的例子包括S(V或OSCV的藥學(xué)上可接受的鹽。陽(yáng)離子基團(tuán)的例子包括堿金屬或堿土金屬的離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三烷基銨和鋁，等等。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述陽(yáng)離子基團(tuán)H+或Na+。本發(fā)明化合物的例子包括下表所示化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。1,2-乙二磺酸H03SCH2CH2S03HNa03SCH2CH2S03NAH03SCH2CH2CH2S03HNa03SCH2CH2CH2S03NaH03SOCH2CH2OS03HNa03SOCH2CH2OS03NaH03SOCH2CH2CH2OS03HNa03SOCH2CH2CH2OS03NaH03SCH2CH2CH(CH2S03H)2Na03SCH2CH2CH(CH2S03Na)21.2-乙二磺酸鈉1.3-丙二磺酸1，3-丙二磺酸鈉(1，3-丙二磺酸，二鈉鹽)1，2-乙二醇二(硫酸氫酯)1.2-乙二醇二硫酸酯，二鈉鹽1.3-丙二醇二(硫酸氫酯)1，3_丙二醇二硫酸酯，二鈉鹽2-磺甲基-l,4-丁二磺酸2-磺甲基丁-l,4-二磺酸，三鈉鹽術(shù)語(yǔ)"化合物"包括化學(xué)實(shí)體(chemicalentity)。這些化合物可以是固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)。術(shù)語(yǔ)"化合物"包括式(I)所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本文通過它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱辨別本發(fā)明化合物。如果同時(shí)以化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱稱呼某化合物并且該化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱沖突，以化學(xué)結(jié)構(gòu)決定該化合物的身份。本發(fā)明化合物可含有手性中心，因此可存在立體異構(gòu)體。本文所述的化合物可從其天然來源純化，可從商品化來源購(gòu)得或采用現(xiàn)有技術(shù)化學(xué)合成。通常可采用任何常規(guī)技術(shù)，利用易于獲得和/或可常規(guī)制備的起始材料、試劑和常規(guī)合成工藝來制備本發(fā)明的所有化合物。更具體地說，可采用美國(guó)專利號(hào)5,643,562所述的方法制備1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，本發(fā)明化合物還可存在水合和無水形式。式(I)所示化合物包括式(I)所示化合物的水合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，式(I)所示化合物是單水合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，以重量計(jì)，式(I)所示化合物包含約10%或略低、約9%或略低、約8%或略低、約7%或略低、約6%或略低、約5%或略低、約4%或略低、約3%或略低、約2%或略低、約1%或略低、約0.5%或略低、約0.1%或略低的水。在另一實(shí)施方式中，以重量計(jì)，本發(fā)明化合物包含約0.1%或略高、約0.5%或略高、約1%或略高、約2%或略高、約3%或略高、約4%或略高、約5%或略高或約6%或略高的水。此外，本發(fā)明化合物還可包括一種以上多晶型形式、水合狀態(tài)，等等。例如，可通過直接重結(jié)晶本發(fā)明化合物，例如1,3-丙二磺酸，二鈉鹽來制備一種形式，即形式I。該化合物從16:1乙醇:水(v/v)溶液中沉淀?；厥瞻咨?xì)小粉末狀的重結(jié)晶產(chǎn)品，然后在4mmHg下，65'C干燥16小時(shí)。得到的非水合形式的水分含量為0.2%，表觀密度為0.64g/ml。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，式(I)所示化合物的水分含量為約0.2%。此外，可以類似于形式I的方式直接重結(jié)晶可商品化購(gòu)得的1,3-丙二磺酸，二鈉鹽來制備另一種形式，即形式11。該化合物從8:1乙醇:水(v/v)溶液中沉淀?；厥瞻咨腆w狀的重結(jié)晶產(chǎn)品，然后在4mmHg下，20-25匸干燥16小時(shí)。得到的單水合形式的水分含量為約7。/。w/w，表觀密度為0.46g/ml。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，式(I)所示化合物的水分含量為約7%。還可通過長(zhǎng)期減壓加熱將形式II多晶型物制備成形式I。首先，在4mmHg真空下，65〔將形式11多晶型物(含水量6.8%)加熱16小時(shí)。這種初級(jí)干燥將以前水合的多晶型物的水含量降低至2.3%。65'C再加熱24小時(shí)后，以前單水合的多晶型物的水含量降低至1%。只有在77"C再加熱48小時(shí)后，該化合物可晚期轉(zhuǎn)化為形式I。本發(fā)明化合物可含有一個(gè)或多個(gè)酸性官能團(tuán)，因而能與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。某種化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽"表示在藥學(xué)上可以接受的某種化合物的鹽。某種化合物的鹽優(yōu)選保留或提高了本文所述母體化合物的游離酸和堿的生物學(xué)有效性和特性，或者優(yōu)選利用該分子的固有堿性、酸性或帶電荷官能團(tuán)并且在生物學(xué)或其它方面無害。藥學(xué)上可接受的鹽的例子描述于，例如Berge等，"藥物鹽"(PharmaceuticalSalts),/5W.66，1-19(1977)。這些鹽包括堿加成鹽，其由母體化合物中存在的酸性部分為金屬離子所取代或與有機(jī)堿配位而形成，所述金屬離子包括堿金屬離子(如鋰、鈉、鉀)、堿土金屬離子(如鎂、鈣、鋇)、或其它金屬離子，如鋁、鋅、鐵等；所述有機(jī)堿例如銨、乙胺、二乙胺、乙二胺、A^V，-二芐基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三垸基胺(例如，含CVQ烷基)、三羥甲基氨基甲垸(tromethamine)、N-甲基葡糖胺、哌嗪、氯普魯卡因、普魯卡因、膽堿、賴氨酸等?？赏ㄟ^常規(guī)方法，用含有酸性部分的母體物質(zhì)合成藥學(xué)上可接受的鹽。通常在水或有機(jī)溶劑中，或在這兩種溶劑的混合物中使游離酸形式的這些物質(zhì)與化學(xué)計(jì)量用量的合適堿反應(yīng)來制備這些鹽。可以在所述物質(zhì)的最終分離或純化期間原位制備鹽，或可使游離酸形式的本發(fā)明純化化合物單獨(dú)與所需的相應(yīng)堿反應(yīng)，然后分離如此形成的鹽來制備。本發(fā)明化合物包括所述化合物的所有酸、鹽和其它離子及非離子形式。例如，如果某化合物顯示的是本文所述的酸，則也包括該化合物的鹽形式。類似地，如果某化合物顯示的是鹽，則也包括酸形式。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，式(I)所示化合物不是1,3-丙二磺酸二鈉鹽或1,3-丙二磺酸。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物包括WO94/22437[sll]、WO96/28187[sl2]和WO00/64420[sl3]所披露的化合物，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用全文納入本文。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述組合物和制劑不是實(shí)施例1所述，也不是任一實(shí)施例所述。在另一實(shí)施方式中，至少一種成分不是實(shí)施例l所述的成分，也不是任一實(shí)施例所述的成分。藥物組合物本發(fā)明的相關(guān)方面涉及以下用途的藥物組合物(i)預(yù)防或治療腎病癥，更具體地說腎病，(ii)預(yù)防或治療腎病癥并發(fā)癥和/或(iii)預(yù)防和/或治療血脂異常。本發(fā)明的相關(guān)方面涉及本文所述的式(I)所示化合物，優(yōu)選1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)選1,3-丙二磺酸鈉鹽在制備以下應(yīng)用的藥物中的應(yīng)用(i)預(yù)防或治療腎病癥，更具體地說腎病，(ii)預(yù)防或治療腎病癥并發(fā)癥和/或(iii)預(yù)防和/或治療血脂異常。本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"和"藥物"可互換使用。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物包含有效量的上文所述的式(I)所示化合物，優(yōu)選1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)選1，3-丙二磺酸鈉鹽。因此，在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含有效量的一種或多種本文式(I)所示化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，以及利用和制備這些藥物組合物的方法。本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"指給予對(duì)象的至少一種化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。"藥學(xué)上可接受的載體"指連同化合物一起給予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或運(yùn)載體。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"描述的是藥物、藥品、惰性成分等適用于與人類和低等動(dòng)物的組織接觸，而沒有過分毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、刺激性、過敏反應(yīng)等并與合理效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。該術(shù)語(yǔ)優(yōu)選指聯(lián)邦政府或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或可批準(zhǔn)，或在美國(guó)藥典或其它公認(rèn)藥典中列出可用于動(dòng)物，尤其是人體的化合物或組合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"表示給予對(duì)象以治療或預(yù)防疾病時(shí)足以實(shí)現(xiàn)該疾病的這種治療或預(yù)防的化合物用量。上文所述的"治療有效量"根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和需要治療的對(duì)象的年齡、體重等而不同?？上炔捎靡阎募夹g(shù)和工藝(例如，通過引用納入本文的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?006/0252829)將本發(fā)明化合物配制成藥物組合物，再給予。例如，可將藥物組合物配制成合適的給藥形式(口服、胃腸外(IV、IM、depo-IM、SC和depoSC)、舌下、鼻內(nèi)(吸入)、鞘內(nèi)、局部或直腸)。合適的藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于適合于口服、胃腸外、鼻部、粘膜、透皮、局部、鞘內(nèi)、直腸、靜脈內(nèi)(IV)、動(dòng)脈內(nèi)(IA)、肌肉內(nèi)(IM)和皮下(SC)給藥途徑的任何非免疫原性藥物運(yùn)載體或稀釋劑，例如磷酸緩沖鹽水(PBS)。本發(fā)明還包括已凍干并可重建成用于給藥，例如通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射給予的藥學(xué)上可接受制劑的所述化合物。給藥還可以是真皮內(nèi)或透皮給藥。載體可以是包含，例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、它們的合適混合物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)。例如，可通過使用包衣，如卵磷脂，通過維持所需顆粒大小(在分散體的情況中)和通過使用表面活性劑來維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？衫酶鞣N抗細(xì)菌和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等防止微生物的作用。在許多情況中，組合物中可包含等滲劑，例如糖、氯化鈉或聚醇，例如甘露糖醇和山梨糖醇?？赏ㄟ^在組合物中包含延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁或明膠來實(shí)現(xiàn)注射組合物的延長(zhǎng)吸收。本發(fā)明組合物優(yōu)選口服給予。本發(fā)明制劑包括適合于口服給予的那些制劑。這些制劑不難存在單位劑型，可通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。制備這些制劑或組合物的方法包括將本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體(例如惰性稀釋劑或可同化的可食用運(yùn)載體)及任選的一種或多種輔助成分混合的步驟。一般通過使本發(fā)明化合物與液體運(yùn)載體或精細(xì)分級(jí)的固體運(yùn)載體或二者混合，然后(如果需要的話)使產(chǎn)品成形來制備這些制劑。這些治療上有用的組合物中治療劑的含量應(yīng)可獲得合適劑量。適合于口服給予的本發(fā)明制劑可以是以下形式膠囊(例如，硬或軟殼明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑、粉末劑、顆粒劑、丸劑、糖錠劑，例如包衣(如包腸衣的)或未包衣的，或水性和非水性液體配制的溶液或混懸液、或水包油或油包水液體乳劑、或酏劑或糖漿、或軟錠劑(使用惰性基材，如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)或漱口水等，各制劑含有預(yù)定量的本發(fā)明化合物作為活性成分。本發(fā)明化合物還可作為大丸劑、藥糖劑或糊劑給予，或摻入對(duì)象的飲食中。此外，在某些實(shí)施方式中，這些彈丸劑可配制成(a)提供即時(shí)或快速藥物釋放(其上沒有包衣)；(b)有包衣的，例如以提供藥物隨時(shí)間緩釋；或(c)用腸衣包衣以獲得更好的胃腸耐受性。在用于口服給藥的本發(fā)明固體劑型中，活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或以下任何物質(zhì)混合填充劑或擴(kuò)充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或硅酸；黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖或阿拉伯膠；濕潤(rùn)劑，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收加速劑，例如季銨化合物；潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；吸附劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土；潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和它們的混合物；和著色劑。以膠囊、片劑和丸劑為例，藥物組合物也可含有緩沖劑。使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中也可用相似類型的固體組合物作為填充劑。口服組合物通常包括液體溶液、乳液、懸液等。本領(lǐng)域熟知適合于制備這些組合物的藥學(xué)上可接受的載體。糖漿、酏劑、乳液和懸液的典型運(yùn)載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇和水。對(duì)于懸液，典型的吸附劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的潤(rùn)濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80;典型的防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服液體組合物還可含有一種或多種組分，例如上述甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。適合于注射使用的藥物組合物包括無菌水溶液(水可溶性)或分散液以及臨時(shí)制備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。所有情況中，組合物必須無菌，并且其流動(dòng)性必須達(dá)到方便的可注射性的程度。其在制備和保存條件下必須穩(wěn)定，其保存必須防止微生物，例如細(xì)菌和真菌的污染作用?？赏ㄟ^將所需量的治療劑連同上述一種或諸成分的組合(視需要)摻入合適的溶劑中，然后過濾除菌來制備無菌可注射溶液。一般可通過將治療劑摻入含基礎(chǔ)分散介質(zhì)和上述成分中的所需其它成分的無菌載體來制備分散體。以制備無菌可注射溶液的無菌粉末為例，制備方法是真空干燥和凍干，從而產(chǎn)生活性成分(即，治療劑)加上已除菌過濾的溶液中任何其它所需成分的粉末。還提供適合通過吸入以氣溶膠給藥的藥物制劑。這些制劑包含本文任何配方的所需化合物的溶液或懸液或這些化合物的多種固體顆粒。可將所需制劑置于小室中并使之霧化。借助壓縮空氣或超聲波能量進(jìn)行霧化從而形成包含所述物質(zhì)或鹽的多個(gè)液滴或固體顆粒。所述液滴或固體顆粒的粒徑應(yīng)在約0.5至約5微米之間。可采用本領(lǐng)域已知的任何合適方式，例如微粉化加工本文所述任何配方的固體物質(zhì)以獲得固體顆粒。所述固體顆?；蛞旱蔚拇笮?，例如應(yīng)約為l-約2微米。有鑒于此，可利用商業(yè)噴霧器實(shí)現(xiàn)此目的。適合以氣溶膠給藥的藥物制劑可以是液體形式，該制劑包含以運(yùn)載體(含水)配制的本文所述任何配方的水溶性物質(zhì)或其鹽?？梢源嬖谀芙档椭苿┑谋砻鎻埩Φ谋砻婊钚詣?，從而足以在噴霧時(shí)形成處于所需大小范圍內(nèi)的液滴。也可將本發(fā)明組合物局部給予對(duì)象，例如將該組合物直接涂在或散布在對(duì)象的表皮組織或上皮組織，或經(jīng)"貼劑"透皮給予。這種組合物包括，例如洗劑、乳膏、溶液、凝膠和固體。這些局部組合物可包含有效量的本發(fā)明物質(zhì)，通常至少約0.1%，優(yōu)選約1%至約5%。局部給藥的合適運(yùn)載體通常能作為連續(xù)薄膜維持在皮膚上的位置處，出汗或用水浸漬也不易除去。運(yùn)載體在性質(zhì)上一般是有機(jī)的，能含有分散于或溶解于其中的治療劑。運(yùn)載體可包括藥學(xué)上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。用于獲得全身性遞送所述物質(zhì)的其它組合物包括舌下、含服和鼻劑型。這些組合物通常包含一種或多種可溶性填充物質(zhì)，例如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；以及粘合劑，例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可包含上述助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。還可經(jīng)胃腸外、腹膜內(nèi)、脊柱內(nèi)或腦內(nèi)給予本發(fā)明化合物。對(duì)于這些組合物，可用甘油、液體聚乙二醇和它們的混合物以及油制備本發(fā)明化合物。在常規(guī)保存和使用條件下，這些制品可含有防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。為通過胃腸外給藥以外的途徑給予本發(fā)明化合物，用能防止其失活的材料包衣所述化合物，或?qū)⑺龌衔锱c所述材料共同給予是有用的。例如，可將用合適運(yùn)載體，例如脂質(zhì)體或稀釋劑配制的本發(fā)明化合物給予對(duì)象。藥學(xué)上可接受的稀釋劑包括鹽水和緩沖水溶液。脂質(zhì)體包括水包油包水CGF乳液以及常規(guī)脂質(zhì)體。還可采用常規(guī)方法包衣本發(fā)明藥物組合物，一般是用pH或時(shí)間依賴性包衣，這樣本發(fā)明化合物能在所需部位附近釋放，或者在各種時(shí)間釋放從而延長(zhǎng)所需作用。這些劑型通常包含但不限于以下一種或多種乙酸鄰苯二甲酸纖維26素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、蠟和紫膠。劑量應(yīng)該知道合適的劑量取決于普通醫(yī)師、獸醫(yī)或研究人員已知的許多因素。本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)，例如各種因素而不同，所述因素包括所用具體藥物的活性、對(duì)象的年齡、體重、總體健康情況、性別和飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排出速度、任何藥物組合(如果適用的話)、醫(yī)師需要化合物給對(duì)象施加的作用和化合物的特性(例如，生物利用度、穩(wěn)定性、效力、毒性等)。可采用任何可用的試驗(yàn)，包括本文所述的試驗(yàn)測(cè)定這些合適的劑量。當(dāng)將一種或多種本發(fā)明化合物給予人時(shí)，醫(yī)師可以，例如先開劑量較低的處方，然后增加劑量直至獲得合適的反應(yīng)。例如，式(I)所示化合物的治療有效量可以在每天約100和4000mg之間。可以將本發(fā)明化合物制備成本發(fā)明化合物劑量為200mg、400mg、800mg、1200mg、1800mg或2400mg的片劑、丸劑或膠囊。在一些實(shí)施方式中，治療有效量可以是400mgBID、800mgBID、1200mg、1600mg、2400mg或3600mgBID。BID表示一天兩次。在一些實(shí)施方式中，治療有效量的目的是在人患者中獲得對(duì)應(yīng)于至少1、5、10、25、50、75或100嗎/ml的血清水平。示范性劑量包括毫克或微克量的化合物/公斤對(duì)象或樣品重量(例如，約1毫克/公斤-約200毫克/公斤，約5毫克/公斤-約100毫克/公斤，約10毫克/公斤-約50毫克/公斤)。其它示范性劑量包括每日約1-約500mg、約5-約300mg、或約10-約200mg的劑量，每日兩次或三次，或是低一些或高一些的用量。為了比較，根據(jù)患者的肌酸酐清除率，用于治療AA淀粉樣變性病的依普迪塞特(Eprodisate)(l，3-丙二磺酸鈉鹽)的示范性劑量是約400mg、800mg或1200mgBID(每天兩次)。還可參見通過引用納入本文的公布的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)朥S2006/0252829。通常優(yōu)選將胃腸外組合物配制成易于給藥且劑量均勻的單位劑型。術(shù)語(yǔ)"單位劑型"指適合用作人對(duì)象和其它哺乳動(dòng)物的單一劑量的物理上不連續(xù)的單位，各單位含有經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所需療效的預(yù)定含量的活性物質(zhì)和合適的藥物載體。在一個(gè)實(shí)施方式中，將本發(fā)明組合物配制成單位劑型，各劑量包含約100mg-約2000mg，更優(yōu)選約200mg-約1000mg，甚至更優(yōu)選約400mg-約800mg的本發(fā)明化合物。還可參見通過引用納入本文的公布的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)朥S2006/0252829。本發(fā)明單位劑型的規(guī)格可能不同，直接取決于(a)治療劑的獨(dú)特特征和所需獲得的具體療效，和(b)配制這種治療劑來治療對(duì)象的淀粉樣蛋白沉積的技術(shù)所固有的局限性?？刹捎靡阎椒▽⒈景l(fā)明化合物和組合物給予待治療的對(duì)象，其中給藥的劑量和時(shí)間足以實(shí)現(xiàn)所需目的(例如，預(yù)防或治療腎病，改善總體腎功能和/或預(yù)防和/或治療血脂相關(guān)病癥，等等)?？烧{(diào)整劑量方案以提供最佳治療反應(yīng)。例如，可每日給予幾種分份劑量或者可根據(jù)治療情況的緊急程度所示將劑量成比例降低。在一個(gè)實(shí)施方式中，給予治療有效劑量的本發(fā)明化合物以正面作用于、影響和/或改變腎功能參數(shù)，例如白蛋白尿、蛋白尿、肌酸酐清除率、尿素清除率。在另一實(shí)施方式中，給予治療有效劑量的本發(fā)明化合物以正面作用于、影響和/或改變甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、中等密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和游離脂肪酸的循環(huán)血液水平和/或比例。當(dāng)述及正面作用于、影響和/或改變腎功能參數(shù)或循環(huán)血液水平時(shí)，"治療有效"劑量指與未經(jīng)治療對(duì)象相比，改變了(例如，減緩腎功能的衰退、降低有害的循環(huán)脂質(zhì)水平)例如至少約1%、或至少約5%、或至少約10%、或至少約20%、或至少約40°/。、或至少約50°/。、或至少60%、或至少75%、或甚至至少約100%、或更高。共同給藥本發(fā)明的治療方法還可包括將至少一種本發(fā)明化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽與預(yù)防或治療腎病癥或并發(fā)癥、腎病(例如糖尿病腎病)、糖尿病、血脂異常、高血壓和/或肥胖癥的另一種治療上有效的物質(zhì)共同給藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物與目前正使用或正在開發(fā)的用于預(yù)防或治療糖尿病的至少一種其它已知化合物聯(lián)用。這種已知化合物的例子包括但不限于常規(guī)的抗糖尿病藥物，例如磺酰脲(sulphonylurea)(如格列齊特(glicazide)、格列吡嗪)、二甲雙胍、格列酮類(glitazones)(如羅格列酮(rosiglutazone)、匹格列酮)、膳食葡萄糖釋放劑(如瑞格列奈、那格列奈)和阿卡波糖。在一個(gè)實(shí)施方式中，將本發(fā)明化合物與目前正使用或開發(fā)用于預(yù)防或治療腎病癥，例如腎病，或相關(guān)疾病或并發(fā)癥的至少一種其它已知化合物聯(lián)用。這些已知化合物的例子包括但不限于ACE抑制劑藥物(例如，卡托普利(Capoten)、依那普利(Innovace⑧)、福辛普利(Stari1⑧)、賴諾普利(Zestri媳)、培哚普利(Coversyl)、喹那普利(Accupro)、川那普利(trandanalopril)(Gopten⑧)、洛汀新、莫昔普利、雷米普利)；RAS阻斷劑；血管緊張素受體阻斷劑(ARB)(例如，奧美沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、替米沙坦等)；蛋白激酶C(PKC)抑制劑(例如，羅博妥林(ruboxistaurin));AGE-依賴性途徑的抑制劑(例如，氨基胍、ALT-946、吡羅多胺(pyrodoxamine)(吡羅多星(pyrododorin))、OPB-9295、阿吉布姆(alagebrium));抗炎藥(例如，環(huán)加氧酶(clyclooxigenase)-2抑制劑、麥考酚酯(mycophenolatemophetil)、咪唑立賓、己酮可可堿)、GAG(例如，舒洛地希(US5,496,807));吡哆胺(US7,030,146);內(nèi)皮肽拮抗劑(例如，SPP301)、COX-2抑制劑、PPAR-Y拮抗劑和其它化合物，如阿米斯丁(用于順鉑腎病)、卡托普利(用于糖尿病腎病)、環(huán)磷酰胺(用于特發(fā)性膜性腎病)、硫代硫酸鈉(用于順鉑腎病)、曲尼司特等。(Williams和Tuttle(2005)，CA腦/c嫁wej;Z)^ose，12(2):212-222;Giunti等(2006)，MinervaMedica，97:241-62)。此外，本發(fā)明方法還包括共同給予用于治療與糖尿病和/或腎病癥并發(fā)癥直接或間接相關(guān)的另一種疾病的至少一種其它治療劑，所述疾病包括但不限于血脂異常、高血壓、肥胖癥、神經(jīng)病和/或視網(wǎng)膜病等?？膳c本發(fā)明化合物共同給予的藥物的其它例子是皮質(zhì)類固醇；免疫抑制藥物；抗生素；抗高血壓和利尿劑藥物(例如ACE-抑制劑)；降脂藥，如膽汁多價(jià)螯合劑樹脂(biles叫uestrantresin)、消膽胺、考來替泊、煙酸，和用于降低膽固醇和甘油三酯的更具體的藥物(例如，貝特類(如Gemfibrozil⑧)及HMG-CoA抑制劑，如Lovastatin、Atorvastatin、Fluvastatin⑧、Lescol、Lipitor、Mevacor、Pravachol、Pravastatin,Simvastatin,Zocor⑧、Cerivastatin②等)；抑鬼!j脂質(zhì)腸吸收的化合物(如依澤替米貝(ezetiminde));煙酸；和維生素D。因此，本發(fā)明的其它方面涉及對(duì)象的伴隨治療(concomitanttherapeutictreatment)方法，該方法包括給予有此需要的對(duì)象有效量的第一藥物或第二藥物，其中所述(第一)藥物如式(I)所示，而第二藥物用于預(yù)防或治療腎病癥、腎病、糖尿病腎病、糖尿病、高血壓、血脂異?；蚍逝职Y。本發(fā)明還涉及至少一種式(I)所示第一藥物和至少一種第二藥物在制備用于伴隨治療或預(yù)防腎病癥、腎病、糖尿病腎病、糖尿病、高血壓、血脂異?；蚍逝职Y的藥物或試劑盒中的應(yīng)用，所述第二藥物選自用于預(yù)防或治療腎病癥、腎病、糖尿病腎病、糖尿病、高血壓、血脂異?；蚍逝职Y的化合物。本文在短語(yǔ)"伴隨治療"中所用的術(shù)語(yǔ)"伴隨"包括在有第二藥物存在時(shí)給予第一藥物。伴隨治療方法包括共同給予第一、第二、第三或其它藥物的方法。伴隨治療方法還包括在有第二或其它藥物存在時(shí)給予第一或其它藥物的方法，其中所述第二或其它藥物可以是，例如以前給予的。伴隨治療方法可以由不同的操作者分步實(shí)施。例如，一位操作者可給予對(duì)象第一藥物，而第二位操作者可給予該對(duì)象第二藥物，給藥步驟可同時(shí)，或接近同時(shí)，或在不同時(shí)間進(jìn)行，只要第一藥物(和/或其它藥物)是在有第二藥物(和/或其它藥物)存在對(duì)后給予的。操作者和對(duì)象可以是相同實(shí)體(例如人)。所述第一藥物優(yōu)選3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽。第二藥物可以選自下文的化合物列表。因此，本發(fā)明還提供預(yù)防、減少或消除上述任何疾病或病癥(例如，糖尿病、腎病或與糖尿病直接或間接相關(guān)的并發(fā)癥)的癥狀或并發(fā)癥的方法。所述方法包括給予有此需要的對(duì)象包含至少一種本發(fā)明化合物的第一藥物組合物和包含一種或多種其它活性成分的第二藥物組合物，其中所有活性成分的給藥量足以抑制、減少或消除待治療疾病或病癥的一種或多種癥狀或并發(fā)癥。在一方面，第一和第二藥物組合物的給藥在時(shí)間上間隔至少約兩分鐘。試劑盒可將本發(fā)明化合物包裝成試劑盒的一部分，任選包括容器(例如，包裝物、盒子、小瓶等)。所述試劑盒可按照本發(fā)明方法商品化使用，其可裝有用于本發(fā)明方法的使用說明書。其它試劑盒組分可包括酸、堿、緩沖劑、無機(jī)鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。所述其它試劑盒組分可以是純組合物，或摻入一種或多種其它試劑盒組分的水性或有機(jī)溶液。任何或所有試劑盒組分還任選包含緩沖劑。可將本發(fā)明的一種或多種化合物同時(shí)或不同時(shí)或通過相同或不同的給藥途徑給予患者。因此，本發(fā)明方法包括試劑盒，當(dāng)醫(yī)療從業(yè)人員使用時(shí)，該試劑盒可簡(jiǎn)化將合適量的兩種或多種活性成分給予患者的給藥過程。本發(fā)明的典型試劑盒裝有單位劑型的至少一種本發(fā)明化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及單位劑型的至少一種其它活性成分。可與本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它活性成分的例子包括但不限于上文"共同給藥"章節(jié)所列舉，可與本發(fā)明化合物聯(lián)用的任何化合物。本發(fā)明試劑盒還可裝有用于給予諸活性成分的器件。所述器件的例子包括但不限于注射器、滴注袋(dripbag)、貼片、吸入器、灌腸劑和用于給予栓劑的分配器。本發(fā)明試劑盒還可裝有可用于給予一種或多種活性成分的藥學(xué)上可接受的載體。例如，如果以必須為胃腸外給藥而重建的固體形式提供活性成分，所述試劑盒裝有合適載體的密封容器，其中可將活性成分溶解以形成適于胃腸外給藥的無微粒無菌溶液。藥學(xué)上可接受的載體的例子包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液、及乳酸林格注射液；水可混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。腎功能和脂質(zhì)分布的評(píng)估為評(píng)定、評(píng)估和/或確認(rèn)本發(fā)明方法、化合物和/或組合物的效力，可測(cè)定對(duì)象的腎功能的一系列檢測(cè)值。本領(lǐng)域熟知定量評(píng)估腎功能或腎臟機(jī)能不全的參數(shù)，例如，可參見Levey(AmJKidneyDis.1993，22(1):207-214)。測(cè)定腎功能/機(jī)能不全的試驗(yàn)的例子是血清肌酸酐水平；肌酸酐清除率；胱抑蛋白C清除率；24-小時(shí)尿肌酸酐清除率；24-小時(shí)尿蛋白質(zhì)分泌；腎小球滲漏率(GFR);尿液白蛋白肌酸酐比例(ACR);白蛋白排出率(AER);和腎臟活檢?？蓹z驗(yàn)本發(fā)明化合物在動(dòng)物模型中的活性。II型糖尿病和肥胖癥的動(dòng)物模型的例子包括Ob/Ob小鼠(肥胖癥、瘦蛋白缺乏的單基因模型)、db/db小鼠(肥胖癥、瘦蛋白耐受的單基因模型)、Zucker(fa/fa)大鼠(肥胖癥、瘦蛋白耐受的單基因模型)、Goto-Kakizaki大鼠、KK小鼠、NSY小鼠、OLETF大鼠、以色列沙鼠、喂食脂肪的鏈脲菌素處理的大鼠、CBA/Ca小鼠、糖尿病Torri大鼠、新西蘭肥胖小鼠(參見Rees和Alcolado(2005)，Diabet.Med.22，359-370)。自發(fā)的2型糖尿病腎病的已知?jiǎng)游锬Ｐ桶ㄗ园l(fā)髙血壓/NIH-肥胖(SHR/N-cp)大鼠(肥胖癥、2型糖尿病和腎病模型)、消瘦SHR/N-cp大鼠和Wistar-Kyoto/MH-月巴胖(WKY/N-c/)大鼠(二者均能評(píng)估高血壓和肥胖癥在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理中的作用SHR/N-cp大鼠具有葡萄糖耐受異常、高血壓，并患有可令人聯(lián)想到人糖尿病腎病的腎臟疾病，而WKY/N-c;大鼠也是肥胖的并具有高脂血癥，但它們的葡萄糖控制略差于SHR/N-cp大鼠)，以及LA/N-c/大鼠(也攜帶肥胖癥基因并顯示高脂血癥)(參見Kimmel等(1992),ActaDiabetologica，第29巻(3-4)，142-148)。本領(lǐng)域技術(shù)人員采用常規(guī)實(shí)驗(yàn)應(yīng)知道，或能確定本文所述具體方法、實(shí)施方式、權(quán)利要求和實(shí)施例的許多等價(jià)方式。這些等價(jià)方式屬于本發(fā)明的范圍并為隨附的權(quán)利要求所涵蓋。本申請(qǐng)引用的所有參考文獻(xiàn)、授權(quán)的專利和公布的專利申請(qǐng)的內(nèi)容通過引用納入本文。以下實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，不應(yīng)將這些實(shí)施例理解成進(jìn)一步的限制。實(shí)施例本文以下給予的實(shí)施例提供了本發(fā)明某些代表性化合物的示范性配方。還提供了檢驗(yàn)本發(fā)明化合物用于腎臟損傷和相關(guān)并發(fā)癥的示范性方法。除非另有表述，否則說明書和權(quán)利要求書中用于表示成分的含量、反應(yīng)條件、濃度、特性等等的數(shù)值在一切情況下均應(yīng)理解成可用術(shù)語(yǔ)"約"修飾。各數(shù)值參數(shù)最起碼應(yīng)至少理解成依據(jù)報(bào)道的有效數(shù)字的數(shù)值并適用于常規(guī)四舍五入方法。因此，除非有相反表述，本說明書和隨附的權(quán)利要求書中所列的數(shù)值參數(shù)是近似值，這些數(shù)值會(huì)根據(jù)所需獲得的特性而不同。盡管顯示各實(shí)施方式的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值，但盡可能精確地報(bào)道了具體實(shí)施例中所列的數(shù)值。然而，任何數(shù)值本身會(huì)因?qū)嶒?yàn)、檢驗(yàn)測(cè)量值、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等的偏差而含有一定誤差。實(shí)施例l下文描述了400mg1,3-丙二磺酸二鈉鹽膠囊的配方實(shí)例。將含有400mg1,3-丙二磺酸二鈉鹽和40mg賦形劑的白色粉末填充入0號(hào)白色不透明硬明膠膠囊來制備400mgl，3-丙二磺酸二鈉鹽膠囊。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>*,8-生產(chǎn)商廠級(jí)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施例2:如實(shí)施例1所述用1，3-丙二磺酸作為活性藥物配制藥物組合物。實(shí)施例3:如實(shí)施例1所述用1,2-乙二磺酸作為活性藥物配制藥物組合物。實(shí)施例4:如實(shí)施例1所述用1,2-乙二磺酸鈉作為活性藥物配制藥物組合物。實(shí)施例5:如實(shí)施例1所述用1,2-乙二醇二(硫酸氫酯)作為活性藥物配制藥物組合物。實(shí)施例6:如實(shí)施例1所述用1,2-乙二醇二硫酸酯二鈉鹽作為活性藥物配制藥物組合物。如實(shí)施例1所述用1,3-丙二醇二(硫酸氫酯)作為活性藥物配制藥物組合物。實(shí)施例8:如實(shí)施例1所述用1,3-丙二醇二硫酸酯二鈉鹽作為活性藥物配制藥物組合物。實(shí)施例9:如實(shí)施例1所述用2-磺甲基-l,4-丁二磺酸作為活性藥物配制藥物組合物。實(shí)施例10:如實(shí)施例1所述用2-磺甲基丁-l,4-二磺酸三鈉鹽作為活性藥物配制藥物組合物。實(shí)施例ll:腎功能的體內(nèi)預(yù)防研究選擇化合物1,3-丙二磺酸二鈉鹽(PDS)在Zucker大鼠(ZDF)模型中進(jìn)行腎功能的預(yù)防研究。體糖尿病腎病(DN)是慢性腎衰竭和終末期腎臟疾病的最常見原因。不斷增加的證據(jù)提示血脂異常(糖尿病中普遍觀察到的病癥)是DN進(jìn)展的主要作用因素。DN的前導(dǎo)研究模型是近交Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF)。給予ZDF大鼠致糖尿病的飲食可在喂食正常飲食(g卩，14-18周齡)前極其接近地模擬成年型糖尿病(2型)和相關(guān)并發(fā)癥，包括腎小球硬化癥和腎臟損傷。此外，肥胖癥、輕度高血壓、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、空腹高血糖、葡萄糖耐受不良和高胰島素血癥均是ZDF大鼠的主要特征性表型。^游該臨床前研究評(píng)估1,3-丙二磺酸二鈉鹽(PDS)(依普迪塞特二鈉(EprodisateDisodium))在ZDF大鼠模型中作為DN和相關(guān)病理生理情況的預(yù)防性治療的作用的效力。初級(jí)檢測(cè)結(jié)果是肌酸酐清除率惡化和蛋白尿的減輕/恢復(fù)。次級(jí)檢測(cè)結(jié)果是對(duì)該模型的代謝狀態(tài)的影響。旅將32只6周齡的ZDF大鼠(加拿大圣康斯坦特市查爾斯瑞福公司(CharlesRiver，St.Constant,Canada))隨機(jī)分成兩組，即治療(PDS;1%蔗糖飲用溶液配制)和對(duì)照(1%蔗糖飲用溶液)，進(jìn)行為期8周的研究。首先在第l周給予高劑量(平均4270mg/kg/天)的PDS，然后在2-5周給予中等劑量(平均592mg/kg/天)，最后在6-8周給予略微增加的劑量(圖1)。所有大鼠均喂食高蔗糖/高脂致糖尿病飲食(HarlanTMTD95217)。每天記錄體重、食物和飲用溶液的消耗量。將各組的12只大鼠單獨(dú)關(guān)在代謝籠(metaboliccage)中24小時(shí)，每周一次。在第2、3、4和5周期間，置于代謝籠中的大鼠可接受飲用溶液但維持空腹?fàn)顟B(tài)，而在第l、3、6、7和8周大鼠可隨意享用食品和飲用溶液。在各代謝籠期結(jié)束時(shí)，檢測(cè)尿液量，收集血液和尿液樣品來定量測(cè)定PDS、肌酸酐、蛋白質(zhì)、尿酸、甘油三酯、葡萄糖和電解質(zhì)的血清和/或尿液水平。利用這些變量計(jì)算肌酸酐清除率(C(:O和蛋白尿，進(jìn)而評(píng)估總體代謝和腎臟健康狀況。翁菜結(jié)果示于圖1-4。將各時(shí)間點(diǎn)的結(jié)果表示為平均值士SE。反復(fù)檢測(cè)ANOVA來計(jì)算趨勢(shì)統(tǒng)計(jì)學(xué)(trendstatistics)。其中p<0.02認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。隨研究的進(jìn)行，治療大鼠每日給予用量增加的PDS(圖1)。如預(yù)期的那樣，60天后，大鼠的體重在研究期間從約175g增加至約500g(在研究開始時(shí)因?yàn)楦篂a而少許降低)。治療和對(duì)照大鼠的體重沒有顯著差異(數(shù)據(jù)未顯示)。然而，這些動(dòng)物的總體健康狀況應(yīng)隨研究期間糖尿病腎病的產(chǎn)生而日益受損。研究發(fā)現(xiàn)，在飽食條件下，調(diào)整的較髙劑量的PDS耐受良好。對(duì)于飽食條件下獲得的結(jié)果，治療8周后，與對(duì)照大鼠相比，PDS明顯降低了根據(jù)體重標(biāo)準(zhǔn)化的CCr(Ccr/BW)的衰減程度(p=0.012)(圖2A和2B)，還降低了血清甘油三酯水平(p=0.0067)(圖3A和3B)。與對(duì)照組相比，PDS治療對(duì)尿酸清除率的正面作用也有差異明顯的趨勢(shì)(圖4A和4B)。雖然未顯示，但對(duì)在治療的第9周左右處死的大鼠的腎臟重量的初步評(píng)估顯示，治療大鼠的腎臟重量看來高于對(duì)照大鼠，提示與對(duì)照相比，用PDS治療還可能有益于維持腎臟的完整性和重量。對(duì)心室質(zhì)量的初步評(píng)估顯示治療大鼠的心室質(zhì)量看來略低，提示用PDS治療可能總體上有益于維持心臟完整性并減少心室肥大、增生和/或心肌病。這些現(xiàn)象可能與高血壓的減輕有關(guān)，雖然在本項(xiàng)研究中并未進(jìn)行檢測(cè)。各組的腎臟中均未見淀粉樣蛋白沉積。總之，Ccr/BW維持、尿酸血清水平降低和血清甘油三酯減少(可獨(dú)立預(yù)防腎機(jī)能不全)證明，那些結(jié)果提示1,3-丙二磺酸二鈉鹽(PDS)能保護(hù)腎功能。實(shí)施例12:人患者的治療每日兩次用1,3-丙二磺酸二鈉鹽(PDS)(800mg)治療需要治療糖尿病腎病的人患者。由醫(yī)師根據(jù)通過腎功能(例如，GFR、肌酸酐清除率、尿酸清除率、白蛋白尿，等等)檢測(cè)到的患者對(duì)治療的反應(yīng)來調(diào)整劑量(例如，增加至1200mg或降低至400mg)。權(quán)利要求1.一種化合物在制備用于預(yù)防或治療有此需要的對(duì)象的糖尿病腎病的藥品中的應(yīng)用，其中所述藥品包含有效量的式(I)所示化合物1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自SO3X或OSO3X；X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三烷基銨或鋁；n是1、2、3或4；m是1時(shí)t是0；m是2時(shí)t是1。2.如權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腎病癥是腎病。3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腎病是糖尿病腎病、高血壓性腎病、鎮(zhèn)痛藥性腎病、IgA腎病、局部缺血性腎病、HIV-相關(guān)腎病、膜性腎病、腎小球硬化癥、放射性對(duì)比介質(zhì)誘導(dǎo)的腎病、中毒性腎病、鎮(zhèn)痛藥誘導(dǎo)的腎毒性或順鉑腎病。4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腎病是糖尿病腎病。5.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述給藥后對(duì)象中肌酸酐的清除率和/或尿酸的清除率得到改善。6.—種化合物在制備用于預(yù)防或治療有此需要的對(duì)象的腎病癥并發(fā)癥的藥品中的應(yīng)用，其中所述藥品包含有效量的式(I)所示化合物Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三垸基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是1。7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腎病癥并發(fā)癥是血管疾病、心血管疾病、高脂血癥、糖尿病性血脂異常、代謝綜合征、肥胖癥、貧血、水腫或胰腺炎。8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述高脂血癥是高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥。9.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述血管和心血管疾病是高血壓、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病和/或充血性心力衰竭。10.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述心血管疾病并發(fā)癥是大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、心絞痛和/或高血壓。11.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述給藥后對(duì)象中肌酸酐的清除率和/或尿酸的清除率得到改善。12.—種化合物在制備用于預(yù)防或治療有此需要的對(duì)象的血癥異常的藥品中的應(yīng)用，其中所述藥品包含有效量的式(I)所示化合物-Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三烷基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是l。13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于，所述血脂異常是高脂血癥。14.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于，所述高脂血癥與有害的高水平循環(huán)血脂和/或脂蛋白有關(guān)，所述血脂和/或脂蛋白是甘油三酯、膽固醇、ApoB、LpA、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、中等密度脂蛋白膽固醇或游離脂肪酸。15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于，對(duì)象中的任一種所述循環(huán)血脂和/或脂蛋白降低。16.—種化合物在制備用于降低有此需要的對(duì)象中血清脂質(zhì)水平的藥品中的應(yīng)用，其中所述藥品包含有效量的式(I)所示化合物-Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三烷基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是1。17.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于，所述血清脂質(zhì)是甘油三酯。18.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于，所述對(duì)象患有以下疾病或具有患以下疾病的危險(xiǎn)動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、糖尿病血脂異常、代謝綜合征和/或肥胖癥。19.一種化合物在制備用于提高有此需要的對(duì)象中肌酸酐清除率的藥品中的應(yīng)用，其中所述藥品包含有效量的式(I)所示化合物Y—(CH2)n—(CH)「[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三垸基銨或鋁；n是1、2、3或4;m是1時(shí)t是0;m是2時(shí)t是1。20.—種化合物在制備用于降低有此需要的對(duì)象中血清尿酸水平的藥品中的應(yīng)用，其中所述藥品包含有效量的式(I)所示化合物-Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三烷基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是1。21.—種化合物在制備用于改善有此需要的對(duì)象的腎功能的藥品中的應(yīng)用，其中所述藥品包含有效量的式(I)所示化合物Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三垸基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是l。22.如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其特征在于，所述方法正面影響所述對(duì)象的腎功能參數(shù)，所述參數(shù)是白蛋白尿、蛋白尿、肌酸酐清除率或尿素清除率。23.如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其特征在于，利用檢測(cè)血清肌酸酐水平、肌酸酐清除率、胱抑蛋白C清除率；24-小時(shí)尿肌酸酐清除率、24-小時(shí)尿蛋白質(zhì)分泌、腎小球滲漏率、尿白蛋白肌酸酐比例、白蛋白排出率的試驗(yàn)或腎臟活檢評(píng)估腎功能。24.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物是1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。25.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物是1,3-丙二磺酸鈉鹽。26.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述對(duì)象未患淀粉樣變性病。27.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述對(duì)象未患AA-淀粉樣變性病。28.—種化合物在制備用于預(yù)防或治療有此需要的對(duì)象的糖尿病腎病的藥品中的應(yīng)用，其中所述藥品包含有效量的1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。29.—種化合物在預(yù)防或治療有此需要的對(duì)象的腎病癥或并發(fā)癥或改善該對(duì)象的腎功能中的應(yīng)用，其中所述化合物如式(I)所示Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三烷基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是1。30.—種化合物在預(yù)防或治療有此需要的對(duì)象的血脂異常中的應(yīng)用，其中所述化合物如式(I)所示Y—(CH2)n—(CH)「[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三烷基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是1。31.—種化合物在降低有此需要的對(duì)象的血清脂質(zhì)水平中的應(yīng)用，其中所述化合物如式(I)所示Y—(CH2)n—(CH)t—[CH2Y]m(I)式中，Y各自獨(dú)立選自S03X或OS03X;X是獨(dú)立選自以下的陽(yáng)離子基團(tuán)-氫、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、三烷基銨或鋁；n是l、2、3或4;m是l時(shí)t是0;m是2時(shí)t是1。全文摘要本文披露了預(yù)防或治療腎病癥或慢性腎臟疾病，包括腎病，如糖尿病腎病的方法、化合物和組合物。本發(fā)明通常包括將1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如1，3-丙二磺酸鈉鹽給予對(duì)象。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療腎病癥并發(fā)癥的方法、化合物和組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療血脂異常，更具體地說是降低糖尿病患者中有害血清脂質(zhì)的水平，特別是膽固醇和甘油三酯水平的方法、化合物和組合物。文檔編號(hào)A61K31/10GK101453999SQ200680051904公開日2009年6月10日申請(qǐng)日期2006年12月22日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者P·哈麥特,W·豪克申請(qǐng)人:神經(jīng)化學(xué)(國(guó)際)有限公司