專(zhuān)利名稱(chēng)：：苯并-稠合雜環(huán)磺酰胺衍生物治療躁狂癥和雙相型障礙的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及苯并-稠合雜環(huán)石黃酰胺衍生物治療躁狂癥和雙相型障礙的用途。
背景技術(shù)：
：雙相型障礙是精神病障礙，其特征是為在躁狂癥(或輕性躁狂癥)和抑郁癥之間的不可預(yù)知的情緒不穩(wěn)。一些患者僅患有躁狂癥反復(fù)發(fā)作，其純粹形式是與精神性運(yùn)動(dòng)活性增加相關(guān)的；過(guò)度的社會(huì)外向性；睡眠需求減少；沖動(dòng)行為和判斷力受損；以及易膨脹的、夸大的和有時(shí)是易激的情緒。在嚴(yán)重的躁狂癥中，患者可能經(jīng)歷妄想和偏執(zhí)狂樣的思考其與精神分裂癥不能區(qū)分。半數(shù)雙相型障礙患者出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)性激越和有煩躁不安激動(dòng)、焦慮、和易怒?？赡茈y以將混合型躁狂癥與激越性抑郁癥相區(qū)分。在某些雙相型患者中(II型雙相型障礙)，沒(méi)有躁狂癥的完整標(biāo)準(zhǔn)，并且必要的再發(fā)性抑郁是通過(guò)輕的激動(dòng)和增加的活力的時(shí)期來(lái)劃分的(輕性躁狂癥)。在循環(huán)情感性障礙中，有許多輕癥躁狂期，通常是相對(duì)較短的時(shí)間，抑郁癥狀交互叢生，該抑郁癥狀能(嚴(yán)重度或持續(xù)時(shí)間)符合嚴(yán)重抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)。情緒起伏是慢性的，并且在作出診斷之前應(yīng)當(dāng)存在至少2年。躁狂性發(fā)作通常出現(xiàn)數(shù)日至數(shù)周，但是可能在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)病，通常在清晨時(shí)段。抑郁癥或躁狂癥未治療的發(fā)作可短至數(shù)周，或者持續(xù)長(zhǎng)至8至12個(gè)月，并且少數(shù)患者具有不間斷的慢性過(guò)程。術(shù)語(yǔ)快速循環(huán)用于這樣的患者，他們?cè)诩s定的一年內(nèi)抑郁癥或躁狂癥有四次或更多次發(fā)作。此情況發(fā)生于全部患者中的15%,他們之中幾乎全部為女性。在某些情況下，快速循環(huán)與潛在的甲狀腺功能不全有關(guān)，另外，它是通過(guò)延長(zhǎng)的抗抑郁治療因醫(yī)源性而觸發(fā)的。大約半數(shù)患者在工作操作和心理社會(huì)功能方面持續(xù)困難?；加须p相型障礙的患者通常抱怨以下類(lèi)型的癥狀，取決于他們是否是"狂躁"或"高"相態(tài)還是"抑郁"或"低"相態(tài)。在該躁狂相態(tài)癥狀中，包括但于限于(a)增加的身體和精神的活動(dòng)；(b)情緒增高、夸大樂(lè)觀和自信；(c)過(guò)度易怒、攻擊性行為；(d)睡眠需求減少而未體驗(yàn)到疲勞；(e)夸大妄想、自我重要性的膨脹感；(h)說(shuō)話(huà)快，思維快、思維奔逸；(i)沖動(dòng)性、判斷能力弱、注意力分散；(j)行為輕率并且在大多數(shù)重癥患者中；(k)妄想和幻覺(jué)。在躁狂相癥狀中，其包括但不限于(a)延長(zhǎng)的悲傷或難于解釋的哭喊發(fā)作；(b)食欲和睡眠型式的顯著變化；(c)易怒、發(fā)怒、憂(yōu)愁、激動(dòng)、焦慮；(d)悲觀、冷淡；(e)活力喪失、持續(xù)嗜眠；(f)內(nèi)疚感、無(wú)益感；(g)注意力不能集中、猶豫不決；(h)對(duì)以前的興趣不能得到快樂(lè)、回避社交；(i)不能解釋的疼痛和痛苦以及反復(fù)思考死亡或自殺。雙相型障礙是普遍的，影響著~1%的美國(guó)人。發(fā)病通常在20至30歲年齡，但是許多個(gè)別報(bào)道發(fā)病前的癥狀在兒童晚期或青春期早期。對(duì)于男性和女性患癥率類(lèi)似；女性可能有更多的抑郁，而男性一生更多的是躁狂性發(fā)作。碳酸鋰是治療雙相型障礙的主要藥物，盡管丙戊酸鈉和奧氮平在治療急性躁狂癥中同樣有效，而拉莫三。秦在抑郁相是有效的。在急性躁狂癥中對(duì)碳酸鋰的應(yīng)答率為70至80%，有益作用出現(xiàn)于1到2周。鋰在預(yù)防再發(fā)性躁狂癥中具有預(yù)防效果，并且次要地，在預(yù)防再發(fā)性抑郁癥中具有預(yù)防效果。鋰治療少有嚴(yán)重的副作用，但是常見(jiàn)較少的抱怨例如胃腸不適、惡心、腹瀉、多尿癥、增加體重、斑滲、脫發(fā)和水腫。在急性躁狂癥的治療中，鋰是以300mgbid或tid開(kāi)始的，然后劑量每2至3天增加300mg,達(dá)到血藥濃度0.8至1.2meq/L。由于鋰的治療作用可能要到治療7至IO后才出現(xiàn)，輔助應(yīng)用勞4立西泮或(每4h為1至2mg)或clozepam(每4h為0.5至lmg)可有益地控制激動(dòng)?？咕癫∷幹该饔糜趪?yán)重的激動(dòng)的患者，此患者僅部分對(duì)苯并二氮雜罩類(lèi)產(chǎn)生應(yīng)答。在對(duì)鋰不耐受或其其應(yīng)答弱的患者國(guó)，丙戊酸是一種可選方案。對(duì)于經(jīng)歷快速循環(huán)(即每年發(fā)作4次以上)的患者或者存在混合型或煩躁不安性躁狂的患者，丙戊酸比鋰更好。震顫體重增加是最常見(jiàn)的副作用；肝毒性和胰腺炎是罕見(jiàn)的毒性?？R西平和奧卡西平，其雖然未正式一皮美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于雙相型障礙，在急性躁狂癥的治療中具有臨床有效性。初步證據(jù)還顯示，其它抗驚厥藥例如levtiracetam、唑尼沙胺和托吡酯可能具有某些治療作用。雙相型情緒障礙的復(fù)發(fā)性質(zhì)迫使維持治療。順從性是一個(gè)常見(jiàn)的問(wèn)題，并且通常要求有關(guān)家庭成員參與和教育。努力辨別和改變心理^土?xí)蛩?其可能觸發(fā)發(fā)作)是重要的，因?yàn)槠鋸?qiáng)調(diào)有規(guī)律的生活方式。對(duì)于嚴(yán)重突破性抑郁的治療，抗抑郁藥有時(shí)是需要的，但通常應(yīng)當(dāng)在維持治療期間使用它們，因?yàn)橛写俪稍昕癜Y的風(fēng)險(xiǎn)或者加速循環(huán)頻率的風(fēng)險(xiǎn)。用任何情緒穩(wěn)定劑可能觀察到隨著時(shí)間的過(guò)去而失去療效。在此情況下，另選的藥物或治療通常是有幫助的。仍然需要提供躁狂癥和/或雙相型障礙的有效治療方法。優(yōu)選的，所述雙相型障礙的治療包括抑郁癥和躁狂癥的治療。更優(yōu)選的，所述又又相型障礙的治療包括抑郁癥、躁狂癥和特征為所述障礙為循環(huán)的治療。發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療躁狂癥和/或雙相型障礙的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(I)化合物—NR(i)^巾R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和〗氏級(jí)烷基；R"選自氫和低級(jí)烷基；a是l-2的整數(shù)；々一、o=s=o其中b是0-4的整數(shù)；并且其中c是0-2的整數(shù);每個(gè)RS獨(dú)立地選自卣素、低級(jí)烷基和硝基；或其可藥用鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療躁狂癥和/或雙相型障礙的方法，該方法包括:給予有此需要的受試者治療有效量的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(II)或其可藥用鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療躁狂癥的方法，該方法包括用治療有效量的至少一種抗精神病藥物和如本文所述的式(I)或式(II)化合物共同治療。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療雙相型障礙的方法，該方法包^^用治療有效量的至少一種抗抑郁劑和/或至少一種抗精神病藥物和如本文所述的式(I)或式(II)化合物共同治療。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療雙相型障礙的方法，該方法包括用治療有效量的至少一種情緒穩(wěn)定劑和如本文所述的式(i)或式(n)化合物共同治療。舉例說(shuō)明本發(fā)明是治療躁狂癥的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的上文所述任意化合物。舉例說(shuō)明本發(fā)明是治療雙相型障礙的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的上文所述任意化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及躁狂癥的治療。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及雙相型躁狂癥的治療。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及^i相型抑郁癥的治療。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及雙相型障礙的治療。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及雙極循環(huán)的治療。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及與雙相型障礙相關(guān)的抑郁癥和躁狂癥的治療。在再另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑郁癥、躁狂癥和與雙相型障礙相關(guān)的循環(huán)的治療。在再另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療包括循環(huán)穩(wěn)定化的雙相型障礙的方法。因此在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及穩(wěn)定雙極循環(huán)的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及治療躁狂癥和/或雙相型障礙的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(i)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>或其可藥用鹽，其中^乂、a、R1、112和114如本文定義。更特別的，本發(fā)明化合物可用于治療不論何種原因引起的躁狂癥。進(jìn)一步的，本發(fā)明化合物可用于漢抑郁癥、躁狂癥和/或循環(huán)，后者具有雙相型障礙的特征、癥狀或與雙相型障礙有關(guān)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療躁狂癥、雙相型抑郁癥、雙相型躁狂癥、雙極循環(huán)和/或雙相型障礙的方法，該方法包括給予有此需要的受試者用至少一種抗抑郁劑和/或至少一種抗精神病藥物和/或至少一種情緒穩(wěn)定劑以及如本文所述的式(I)或式(II)化合物共同治療。雙相型障礙精神障礙，其特征為情緒在躁狂癥(或輕性躁狂癥)至抑郁癥之間不可預(yù)知的不穩(wěn)定。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"雙相型障礙"應(yīng)當(dāng)包括雙相型障礙I(例如，單純?cè)昕裥园l(fā)作、最新的輕癥躁狂性發(fā)作、最新的躁狂性發(fā)作、最新的混合型發(fā)作、最新的抑郁型發(fā)作、和最新的非特定型發(fā)作)、雙相型障礙n、循環(huán)情感性精神障礙和未特別指明的雙相型障礙(如在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,4th版,TextRevision,AmericanPsychiatricAssociation,2000(DSM畫(huà)IV國(guó)TR)中由其診斷標(biāo)準(zhǔn)所定義的那些術(shù)語(yǔ))。優(yōu)選地，所述雙相型障礙的特征為抑郁和躁狂(或輕癥躁狂)狀態(tài)，其中所述狀態(tài)循環(huán)。優(yōu)選地，所述雙相型障礙是雙相型障礙i或雙相型障礙n。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"躁狂癥"應(yīng)包括不論是否有潛在原因的躁狂癥或躁狂情緒狀態(tài)。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"雙相型躁狂癥"欲意表示與雙相型障礙有關(guān)的特征或癥狀的躁狂。因此，本發(fā)明治療雙相型躁狂癥的方法涉及的是治療雙相型障礙的躁狂癥和/或躁狂狀態(tài)的方法。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"雙相型抑郁癥"欲意表示與雙相型障礙有關(guān)的特4正或癥狀的抑郁癥。因此，本發(fā)明治療雙相型承卩郁癥的方法涉及的是治療雙相型障礙的抑郁癥和/或抑郁狀態(tài)的方法。如本文使用的，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"循環(huán)"或"雙極循環(huán)"應(yīng)當(dāng)指雙相型障礙的擁有和躁狂狀態(tài)特征之間情緒的互變。因此，本發(fā)明包括穩(wěn)定所述循環(huán)的方法，包括但不限于減少循環(huán)的頻率和/或減少躁狂和/或抑郁狀態(tài)的強(qiáng)度。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"情緒穩(wěn)定劑"應(yīng)當(dāng)包括控制情緒的任何藥物，其包括但不限于鋰、丙戊酸、丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯等。更特別的，情緒穩(wěn)定劑是可穩(wěn)定患者的任何藥物，其可以發(fā)揮抗抑郁劑、抗躁狂藥或二者的作用，使患者的情緒轉(zhuǎn)向情感正常。如本文使用的，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"抗抑郁劑"應(yīng)當(dāng)表示治療抑郁癥的任何藥物。適宜的實(shí)例包括但不限于單胺氧化酶抑制劑如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺等；三環(huán)化合物如丙米。秦、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普羅替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平等；四環(huán)化合物如馬普替林等；非環(huán)狀化合物如諾米芬辛等；三唑并吡啶類(lèi)(triazolopyridines)如曲唑酮等；5-輕色胺重吸收抑制劑如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明等；5-羥色胺受體拮抗劑如萘法唑酮等；5-羥色胺去甲腎上腺素重吸收抑制劑如文拉法辛、米那普侖等；去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能藥物如米氮平等；去曱腎上腺素再吸收抑制劑如瑞波西汀等；非典型性抗抑郁藥如丁氨苯丙酮等；天然產(chǎn)物如Kava-Kava、St.John'sWort等；食品添加物如s-腺苷蛋氨酸等；以及神經(jīng)肽類(lèi)如促甲狀腺激素釋放激素等，等；粑向神經(jīng)肽受體的化合物如神經(jīng)激肽受體拮抗劑等；以及激素類(lèi)如三碘甲腺原氨酸等。優(yōu)選地，所述抗抑郁劑選自氟西汀、丙米。秦、丁氨苯丙酮、文拉法辛和舍曲4木(sertaline)。如用于本文的，術(shù)語(yǔ)"抗精神病藥物"將包括但不限于(a)典型的或傳統(tǒng)的抗精神病藥物，如吩噻溱類(lèi)(例如，氯丙溱、甲石克噠。秦、氟奮乃l爭(zhēng)、奮乃靜、三氟比拉嗪、左旋曱丙嗪)、二苯氧氮平類(lèi)(例如，洛沙平)、二氬p引咮酮類(lèi)(例如，嗎茚酮)、取代的苯酰胺類(lèi)(例如,舒必利、氨磺必利)等；以及(b)非典型抗精神病藥物，如雙丙戊酸鈉、帕潘立酮、氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、佐替平、齊拉西酮、伊洛培酮、哌羅匹隆、布南色林、舍吲哚(舍吲哚)、ORG-5222(Organon)等；以及其它的如索奈艱唑、阿立派唑、奈莫必利、SR-31742(Sanofi)、CX-516(Cortex)、SC陽(yáng)lll(Scotia)、NE-100(Taisho)等。更特別的，非典型抗精神病藥物包括但不限于2-甲基-4-(4-甲基-l-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b]苯并二氮雜罩，稱(chēng)為奧氮平并描述于US專(zhuān)利No5,229,382中，用于治療精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、急性躁狂癥、輕度焦慮狀態(tài)和精神??；推薦劑量為5隱30mg/天，優(yōu)選5-10mg/天(Physician'sDeskReference;Kaplan&Sadock'sComprehensiveTextbookofPsychiatry,SeventhEdition,VolumeII,LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,2000);8-氯-ll-(4-曱基-l-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][l,4]二氮雜罩，稱(chēng)為氯氮平并公開(kāi)于US專(zhuān)利No.3,539,573,在Hanes,etal.,PsychopharmacoloqicalBulletin.24,62(1988))中描述治療精神分裂癥具有臨床效果；推薦劑量為12.5-600mg/天，優(yōu)選250-450mg/天(Physician'sDeskReference;Kaplan&Sadock'sComprehensiveTextbookofPsychiatry:SeventhEdition,VolumeII，LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,2000);3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶子基]乙基]-2-甲基-6，7,8,9-四氬-4H-吡咬并-[l,2-a]嘧咬-4-酮，稱(chēng)為利培酮并描述于US專(zhuān)利No4,804,663中，用于治療精神障礙；推薦劑量為0.25-16mg/天，優(yōu)選l-16mg/天,更優(yōu)選2-8mg/天(Physician'sDeskReference;Kaplan&Sadock'sComprehensiveTextbookofPsychiatry,SeventhEdition,VolumeII,LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,2000);3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁、唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-H-吡啶并[l,2-a]嘧咬-4-酮，稱(chēng)為帕潘立酮，也稱(chēng)為9-羥基-利培酮，描述于US專(zhuān)利5,5158,952，用于治療精神障礙，考慮的劑量范圍為每天0.01mg/kg至約2mg/kg體重；l-[2-[3-[5-氯-l-(4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基]-l-哌啶基]乙基]瞇唑啉-2-酮,稱(chēng)為舍吲。朱并公開(kāi)于US專(zhuān)利No.4,710,500,US專(zhuān)利No5,112,838和US專(zhuān)利No5,238,945公開(kāi)了舍吲咮治療精神分裂癥的用途；起始劑量4mg/天，每隔一天增加4mg,達(dá)到24mg/天，最終推薦劑量范圍為12至20mg/天(Kaplan&Sadock'sComprehensiveTextbookofPsychiatry,SeventhEdition,VolumeII,LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,pp.2467-2468,2000);5_[2_(4_二苯并[b,f][1,4]硫氮雜罩-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇，稱(chēng)為喹石危平并公開(kāi)于US專(zhuān)利No4,879,288中，用于治療精神分裂癥；推薦劑量25-800mg/天，優(yōu)選150-750mg/天(Physician'sDeskReference;Kaplan&Sadock'sComprehensiveTextbookofPsychiatry,SeventhEdition,VolumeII,LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,2000);5-[2-[4-(l,2-二苯并異噻唑-3-基)-l-哌溱基]乙基]-6-氯-l,3-二氫-2H-巧|哚-2-酮，稱(chēng)為齊拉西酮并公開(kāi)于US專(zhuān)利No4，831,031和US專(zhuān)利No5,312,925中，其治療精神分裂癥的用途公開(kāi)于US專(zhuān)利No4,831，031;推薦劑量40-160mg/天，維持治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的優(yōu)選劑量為40至60mg，一天兩次(Kaplan&Sadock'sComprehensiveTextbookofPsychiatry,SeventhEdition,VolumeII,LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,pp,2470-2471,2000);以及雙(2-丙基戊酸)氫鈉，還稱(chēng)為雙戊酸鈉，描述于US專(zhuān)利No.5212326,治療躁狂癥的起始推薦劑量為750mg/天，最大推薦劑量為60mg/kg/天(PhysiciansDeskReference)。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"受試者"是指動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選是人類(lèi)，其已是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的客體。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生尋找的在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，其包括緩解所治療的疾病或病癥的癥狀。其中本發(fā)明涉及共同治療或聯(lián)合治療，包括給予一種或多種式(I)或式(n)化合物和一種或多種抗精神病藥物和/或抗抑郁劑，"治療有-丈量"應(yīng)表示一起服用的藥物聯(lián)合的量，以便聯(lián)合效應(yīng)引起希望的生物學(xué)及醫(yī)藥反應(yīng)。例如，包括給予式(i)或式(n)化合物和至少一種抗抑郁劑和/或至少一種抗精神病藥物的共同治療的治療有效量將是式(i)或式(n)化合物的量和抗抑郁劑和/或抗精神病藥物的量，后者同時(shí)或順序服用時(shí)具有治療有效的聯(lián)合效應(yīng)。此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到在用如上文實(shí)例中的用治療有效量的共同治療的情況下，式(i)或式(n)化合物的量和/或抗抑郁劑和/或抗精神病藥物的量單獨(dú)可以是或可以不是治療上有效的。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"共同治療"和"聯(lián)合治療"表示通過(guò)給予一種或多種式(i)或式(n)化合物聯(lián)合一種或多種抗抑郁劑和/或抗精神病藥物治療有需要的受試者，其中式(i)或式(n)化合物以及抗抑郁劑和/或抗精神病藥物通過(guò)任何合適的方法同時(shí)、順序、單獨(dú)或在單一藥物制劑中給予。當(dāng)式(i)或式(n)化合物和抗抑郁劑和/或抗精神病藥物以單獨(dú)劑量形式給予時(shí)，每種化合物每天給予的劑量數(shù)可以相同也可以不同。式(I)或式(n)化合物和抗抑郁劑和/或抗精神病藥物可通過(guò)相同或不同的給藥途徑給予。適宜的給藥方法的實(shí)例包括，但不局限于，口服、靜脈(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、經(jīng)皮和直腸?；衔镆部芍苯咏o予神經(jīng)系統(tǒng)，其包括但不局限于，大腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、池內(nèi)、推管內(nèi)和/或骨逸周給藥途徑，通過(guò)有或沒(méi)有泵裝置的顱內(nèi)或脊髓內(nèi)針和/或?qū)Ч苓f送。式(I)或式(II)化合物和抗抑郁劑和/或抗精神病藥物可依據(jù)同時(shí)或交替給藥方案，治療過(guò)程中以相同或不同的次數(shù)，以分次或單一形式給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療與雙相型障礙的特征或癥狀相關(guān)的抑郁癥的方法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療與雙相型障礙的特征或癥狀相關(guān)的躁狂癥的方法。在再另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療與雙相型障礙的特征或癥狀相關(guān)的循環(huán)(抑郁癥與躁狂癥之間，或者抑郁與躁狂狀態(tài)之間)的方法。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Ri選自氫和曱基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，f選自氬和曱基。在本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案中，R1和W各自是氬或者R1和W各自是甲基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，-(012)￡1-選自-CH2^p-CH2-CH2-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，-((:112)3-是-€:112-。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，w選自氫和甲基，優(yōu)選地，w是氫。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，a是l。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，b是0-2的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，c是0-2的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，b是0-l的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，c是0-l的整數(shù)。在本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案中，b和c的和是0-2的整數(shù)，優(yōu)選是0-l的整數(shù)。在本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案中，b是0-2的整數(shù)，并且c是0。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>選自在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>選自2-(2,3-二氬-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、3-(3,4-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)庚烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氟-2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并二氫吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氬-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(7-硝基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(8-氯-2，3-二氳-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2，3-二氫-萘并[2,3-b][l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(4-甲基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>選自2-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-曱基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(6,7-二氯-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>選自2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(6-溴-2,3-二26氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，RS選自卣素和低級(jí)烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，RS選自氯、氟、溴和甲基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物的立體中心是S-構(gòu)型。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物的立體中心是R-構(gòu)型。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物以對(duì)映體富集的混合物存在，其中對(duì)映體富集的a/。(。/。ee)大于約75%,優(yōu)選大于約90%,更優(yōu)選大于約95%,最優(yōu)選大于約98%。本發(fā)明另外的實(shí)施方案，包括選自一個(gè)或多個(gè)本文確定的變量的那些取代基(即R1、R2、R3、R4、X-Y和A)獨(dú)立地選自任何單獨(dú)的取代基或選自本文定義的完全列表的取代基的任何亞組。本發(fā)明代表性化合物列于下表l中。本發(fā)明其他化合物列于表3中。在下表1和2中，標(biāo)題"立體"的列定義為連結(jié)在標(biāo)出星號(hào)鍵的雜環(huán)碳原子的立體構(gòu)型。如未指明，則化合物以立體構(gòu)型的混合物制備。如果已指明"R"或"S"構(gòu)型，則立體構(gòu)型基于對(duì)映體富集的起始原料。表1:代表性的式a)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>作為取代基的一部分，都包括直鏈和支鏈。例如烷基包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等等。除非另有說(shuō)明，當(dāng)與烷基使用時(shí)，"低級(jí)"表示l-4個(gè)碳原子組成的碳鏈。除非另有說(shuō)明，如本文使用的，"烷氧基"將表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等等。如本文使用的，標(biāo)記"*，，表示立體中心的存在。當(dāng)一個(gè)特定的基團(tuán)是"被取代的"(如烷基、芳基等等)時(shí)，這個(gè)基團(tuán)可具有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基，最優(yōu)選1-2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自取代基的列表。就取代基而言，術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"表示當(dāng)超過(guò)一個(gè)這類(lèi)取代基是可能的時(shí)，這類(lèi)取代基可以彼此相同或不同。對(duì)于整篇說(shuō)明書(shū)中使用的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)，首先指定側(cè)鏈的末端部分，隨后是功能上毗鄰的連接點(diǎn)。因此，例如"苯基-烷基-胺基-羰基-烷基"取代基是指下式基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>本說(shuō)明書(shū)中，尤其是方案和實(shí)施例中所用的縮寫(xiě)如下:DCC=二環(huán)己基碳二亞胺DCE=二氯乙烷DCM=二氯甲烷DIPEA或DIEA=二異丙基乙胺DMF=N,N-二甲基甲酰胺DMSO=二甲亞石風(fēng)EDC=乙基》灰二亞胺Et3N或TEA=三乙胺Et20=乙醚EA或EtOAc=乙酸乙酯EtOH=乙醇IPA=2-丙醇Hept=庚烷HOBT=1-羥基苯并三唑HPLC=高效液相色i普LAH=氬化鋰鋁M或MeOH=曱醇NMR=核>磁共振Pd畫(huà)C=鈀碳催化劑RPHPLC=反相高效液相色語(yǔ)RT或rt=室溫TEA=三乙胺TFA=三氟乙酸THF=四氳吹喃TLC=薄層色譜當(dāng)根據(jù)本發(fā)明化合物有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們可相應(yīng)地存在對(duì)映體。當(dāng)所述化合物有兩個(gè)或多個(gè)手性中心，它們可另外存在非對(duì)映體。應(yīng)該理解，所有的這些異構(gòu)體及其混合物都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，這些化合物的一些結(jié)晶形式可存在多晶型，并且這些也意欲包括在本發(fā)明中。另外，一些化合物可與水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這類(lèi)溶劑化物也意欲包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對(duì)于在藥物中的使用，本發(fā)明化合物的鹽是指無(wú)毒性的"可藥用鹽"。然而，其他的鹽可用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。化合物的適宜的可藥用鹽包括可通過(guò)例如混合化合物的溶液和可藥用酸的溶液形成的酸加成鹽，所述的酸如鹽酸、石危酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、>碳酸或磷酸。此外，當(dāng)本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分時(shí)，其適宜的可藥用鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如釣鹽或鎂鹽；以及和合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的可藥用鹽包括以下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸媽、樟腦>^黃酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸酯、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸對(duì)氨基苯胂酸鹽、己基間二苯酚鹽、哈胺鹽(hydrabamine)、氳溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、曱基溴化物、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲葡糖胺、銨鹽、油酸鹽、樸酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽，聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬酯酸鹽、碌u酸鹽、>喊式醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基石典化物和戊酸鹽?？捎糜谥苽淇伤幱名}的代表性酸和堿包括以下在形成可藥用鹽的所用到的代表性的酸和石咸如下酸類(lèi)包括乙酸、2,2-二氯乙酸、?；被?、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯磺酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、曱酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氬溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、(-)-L-蘋(píng)果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、l-羥基-2-萘?xí)跛帷熕?、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、樸酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及堿包括氨水、L-精氨酸、苯乙千胺、卡星青霉素、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-賴(lài)氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氬氧化鉀、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氳氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。式(I)化合物可根據(jù)方案1中所示的過(guò)程制備(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(X)(XI)方案1相應(yīng)的，將適當(dāng)取代的式(X)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物)和磺酰胺(已知的化合物)反應(yīng)，優(yōu)選地，其中磺酰胺以約2-約5當(dāng)量的量存在于有機(jī)溶劑如THF、二嗯、烷等中，優(yōu)選地，在約50。C-約IO(TC的高溫下，更優(yōu)選地，在約回流的溫度下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ia)化合物?；蛘?，適當(dāng)取代的式(X)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物)和適當(dāng)取代的式(XI)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物)在堿如TEA、DIPEA、吡咬等存在下，有機(jī)溶劑如DMF、DMSO等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(I)化合物。起重的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>的式(X)化合物可根據(jù)方案2中所示的過(guò)程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案2相應(yīng)的，將適當(dāng)取代的式(XII)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物，例如在上文方案3中所述)和NH40H(已知化合物)，任選在有機(jī)溶劑如乙腈等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(XIII)化合物。將式(Xin)化合物和適當(dāng)選擇的還原劑如LAh等在有機(jī)溶劑入THF、乙醚等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xa)化合物。力^r的式(x)化合物可以按其中的v^/是選自照方案3中所示的過(guò)程制備:(XIV)(XV)oNH，方案3相應(yīng)的，適當(dāng)取代的式(XIV)化合物(已知化合物或者用已知方法制備的化合物)和NH4OH在偶合劑如DCC等存在下，優(yōu)選在有機(jī)溶劑如乙腈等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(XV)化合物。式(XV)化合物和適當(dāng)選才奪的還原劑如LAH等，在有機(jī)溶劑如THF、乙醚等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xb)化合物。,0、(R5)b-乂其中的Vz^/是選自v、CT且a是2的式(X)化合物可以通過(guò)方案4中所示的過(guò)程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>方案4相應(yīng)的，其中？是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如Br、Cl、I、甲苯磺?；?、曱磺?；腿鷷趸酋；?triflyl)等的適當(dāng)取代的式(XVI)化合物(已知化合物或者用已知方法制備的化合物，例如通過(guò)活化其中？是OH的相應(yīng)化合物)和氰化物如氰化鉀、氰化鈉等在有機(jī)溶劑如DMSO、DMF、THF等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(XVII)化合物。式(XVII)化合物根據(jù)已知的方法還原，例如通過(guò)與合適的還原試劑如LAH、硼烷等反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xc)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>可以根據(jù)方案5中所示的過(guò)程制備,0，且a是1的式(X)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>)方案5相應(yīng)的，根據(jù)已知的方法活化適當(dāng)取代的式(XVIII)化合物(已知化合物或者用已知方法制備的化合物)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(XIX)化合物，其中f是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如曱苯磺?；l、Br、I、曱磺?；腿谆酋；?tnflyl)等。式(XIX)化合物和苯鄰二曱酰亞胺鹽如苯鄰二曱酰亞胺鉀、苯鄰二甲酰亞胺鈉等，在有才幾溶劑如DMF、DMSO、乙腈等中，優(yōu)選在約50。C-約200。C的高溫下，更優(yōu)選在約回流的溫度下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(XX)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將式(XX)化合物和N2H4(已知化合物)在有機(jī)溶劑如乙醇、甲醇等中，優(yōu)選在約50"C-約IO(TC的高溫下，更優(yōu)選在約回流的溫度下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xd)化合物。的式(X)化合物可根據(jù)已知的方法制備，或者例如根據(jù)上文方案2-5所示的過(guò)程，通過(guò)選擇并用相應(yīng)的萘基稠合化合物代替苯并稠合起始原料來(lái)制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到其中式(X)化合物的單個(gè)對(duì)映體(或?qū)τ丑w混合物，其中一個(gè)對(duì)映體是富集的)是需要的，可應(yīng)用如方案1-5中描述的以上過(guò)程，通過(guò)用相應(yīng)的單一對(duì)映體(或?qū)τ丑w混合物，其中一個(gè)對(duì)映體是富集的)代替適當(dāng)?shù)钠鹗荚?。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到，其中本發(fā)明的反應(yīng)步驟可以在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，所述反應(yīng)步驟也可以在合適的溶劑或溶劑系統(tǒng)的混合物中進(jìn)行。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備過(guò)程產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，則這些異構(gòu)體可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)如制備色譜分離。這些化合物可以外消旋形式制備，或者單個(gè)對(duì)映體可通過(guò)對(duì)映專(zhuān)一性合成或拆分制備。例如，這些化合物可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被拆分其組分對(duì)映體，如通過(guò)和具有光學(xué)活性的酸如(-)-二對(duì)甲苯?；?D-酒石酸和/或(+)-二對(duì)甲苯酰基-L-酒石酸形成鹽，隨后游離堿的分步結(jié)晶和再生形成非對(duì)映體對(duì)?；衔镆部赏ㄟ^(guò)形成非對(duì)映體的酯或酰胺，隨后色譜分離并除去手性助劑而被拆分?；蛘?，這些化合物可使用手性HPLC柱拆分。在本發(fā)明化合物的任意制備過(guò)程中，需要和/或希望保護(hù)任何相關(guān)分子上的敏感或活性基團(tuán)。這可通過(guò)常規(guī)保護(hù)基團(tuán)的方法達(dá)到，如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.McOmie編輯，PlenumPress,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWilev&Sons,1991中所述的方法。4呆護(hù)基團(tuán)可使用本領(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段除去。本發(fā)明進(jìn)一步包含含有一種或多種式(I)化合物和可藥用載體的藥物組合物。含有一種或多種本文所述化合物作為活性成分的藥物組合物可通過(guò)將該化合物或化合物群與可藥用載體根據(jù)常規(guī)的藥物調(diào)劑技術(shù)充分混合來(lái)制備。載體可根據(jù)希望的給藥途徑(例如，口服、胃腸外)采用多種形式。因此對(duì)于液體口服制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油類(lèi)、醇類(lèi)、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑如粉末劑、膠嚢劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類(lèi)、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。固體口服制劑還可用如糖的物質(zhì)包衣或者包腸溶衣，以^更調(diào)節(jié)吸收的主要部位。對(duì)于胃腸外給藥，載體通常包括無(wú)菌水，并且可以添加其他組分，以增加溶解度或防腐作用?？勺⑸涞幕鞈乙夯蛉芤阂部?吏用含水載體和合適的添加劑制備。為制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)傳統(tǒng)的藥物組合技術(shù)，一種或多種作為活性成分的本發(fā)明化合物與藥用載體根據(jù)常規(guī)藥物調(diào)配技術(shù)充分混合，其中載體可根據(jù)希望給藥的制劑形式，例如口服或胃腸外如肌內(nèi)采用多種形式。在制備口服劑型的組合物中，可使用任何常見(jiàn)的藥物媒介。因此，對(duì)于液體口服制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油類(lèi)、醇類(lèi)、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等等；對(duì)于固體口服制劑如粉末劑、膠嚢劑、小膠嚢劑(caplets)、軟膠嚢劑(gelcaps)和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類(lèi)、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因?yàn)樗鼈円子诮o藥，片劑和膠嚢劑代表了最方便的口服劑量單元形式，在此情況下明顯使用固體藥物載體。如果需要，片劑可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包糖衣或腸溶衣。對(duì)于胃腸外給藥，載體通常包括無(wú)菌水，例如，為了如助溶或防腐的目的可包括其它的成分。也可制備可注射的混懸液，在此情況下可使用合適的液體載體、懸浮劑等。每個(gè)劑量單元，例如片劑、膠嚢劑、粉末劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等，本文的藥物組合物將包含一定量的需要的活性成分，以遞送入上文所述的有效劑量。每個(gè)劑量單元，例如片劑、膠嚢劑、粉末劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等，本文的藥物組合物將包含約0.1-1000mg,并可以約0.01-200.0mg/kg/天的劑量給予，優(yōu)選約0.l-100mg/kg/天，更優(yōu)選約0.5-50mg/kg/天，更優(yōu)選約1.0-25.0mg/kg/天，或者其中的任何范圍。然而，劑量可隨病人的需要、治療病癥的嚴(yán)重程度和使用的化合物而變化。可以采用每天給藥和周期后給藥。優(yōu)選地，這些藥物組合物是在單位劑量形式中，如片劑、丸劑、膠嚢劑、粉末劑、顆粒劑、無(wú)菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射器裝置或栓劑；用于經(jīng)口、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于通過(guò)吸入或吹入給藥。或者，組合物可以適于每周一次或每月一次給藥的形式存在；例如活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，可適于提供用于肌內(nèi)注射的貯庫(kù)型制劑。對(duì)于制備固體組合物如片劑，主要的活性成分和藥物載體例如常規(guī)的片劑組分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹(shù)膠，以及其他藥物稀釋劑水混合，以形成包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提及這些預(yù)制劑組合物是均勻的時(shí)，這表示活性成分均勻地分散于整個(gè)組合物中，以便組合物容易-故細(xì)分為相等的有效劑量形式，如片劑、丸劑和膠嚢。然后，將該固體預(yù)制劑組合物細(xì)分為上述類(lèi)型的單位劑量形式，其包含0.1-約1000mg本發(fā)明的活性成分。新型組合物的片劑或丸劑可被包衣，或者另外復(fù)合，以提供給予延長(zhǎng)作用的優(yōu)點(diǎn)的劑量形式。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)層劑量和外層劑量組分，后者以包封前者的形式。兩種組分可被腸溶層分開(kāi)，腸溶層用于抵抗在胃內(nèi)的崩解，并且允許內(nèi)層組分完整到達(dá)十二指腸或延遲釋放。許多材料可用于這類(lèi)腸溶層或包衣，這類(lèi)材料包括許多聚合的酸類(lèi)和如蟲(chóng)膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的材料。其中本發(fā)明的新型組合物可被摻入用于經(jīng)口或注射給藥的液態(tài)形式包括水溶液，適當(dāng)調(diào)，朱的糖漿，水或油混懸液，和用食用油如棉球予油、芝麻油、椰子油或花生油調(diào)，朱的乳劑，以及酏劑和相似的藥物賦形劑。含水混懸液的合適分散劑或懸浮劑包括合成或天然的樹(shù)膠如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻鹽酸、葡聚糖、羧甲纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。本發(fā)明描述的治療抑郁的方法也可使用包含本文所述的任4可組合物和可藥用載體的藥物組合物進(jìn)4亍。該藥物組合物可包含約0.1-1000mg,優(yōu)選約50-500mg的化合物，并且可纟皮組成為任何適于所選擇的給藥模式的形式。載體包括必要的以及惰性的藥物輔料，包括但不局限于粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣劑。適于口服給藥的組合物包括固體形式，如丸劑、片劑、小膠嚢劑、膠嚢劑(各自均包括即時(shí)釋放、定時(shí)釋放和持續(xù)釋放劑型)、顆粒劑和粉末劑，以及液體形式如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸液劑。用于胃腸外給藥的形式包括無(wú)菌溶液劑、乳劑和混懸液劑。方便地，本發(fā)明的化合物可以每日單劑量給藥，或者每日總劑量分為兩次、三次或四次給藥。此外，本發(fā)明的化合物可以局部4吏用合適的鼻內(nèi)賦形劑以鼻內(nèi)方式給藥，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的經(jīng)皮皮膚貼劑。當(dāng)然，為了以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)形式給藥，劑量給藥在整個(gè)給藥方案中將是持續(xù)的，而不是間歇的。例如，對(duì)于以片劑或膠嚢劑形式口服給藥，活性藥物組分可以和經(jīng)口的、無(wú)毒的可藥用惰性載體如乙醇、乙二醇、水等組合。此外，如果希望或需要，合適的粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑也可并入混合物中。合適的粘結(jié)劑包括，不局限于，淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖和卩-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成橡膠如阿拉伯樹(shù)膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，不局限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃胞膠等。適宜味道的懸浮劑或分散劑如合成和天然的橡膠，例如，西黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、甲基纖維素等中的液體形式。對(duì)于胃腸外給藥，希望是無(wú)菌混懸液劑和溶液劑。當(dāng)希望靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用通常包含適宜防腐劑的等滲制劑。當(dāng)需要治療抑郁時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以任何前述組合物形式和根據(jù)本領(lǐng)域已確定的給藥方案給藥。產(chǎn)品的每日劑量可在0.01-200mg/kg/成人/天的寬范圍變化。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選以片劑的形式提供，該片劑包含O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分，根據(jù)治療的病人的癥狀調(diào)整劑量。藥物的有效量通常以約0.01-約200mg/kg體重/天的劑量水平供給。優(yōu)選地，該范圍是約0.1-約10.0mg/kg體重/天，更優(yōu)選約0.5-約50mg/kg體重，更優(yōu)選約1.0-25.Omg/kg體重/天?；衔锟梢悦刻?-4次的方案給予。給藥的理想劑量可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易地確定，并將隨使用的特定化合物、給藥模式、制劑的濃度、給藥模式和疾病狀態(tài)的進(jìn)展而變化。另外，與所治療的特定患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間都將導(dǎo)致需要調(diào)整劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，使用適當(dāng)?shù)?、已知的和通?？山邮艿募?xì)月包和/或動(dòng)物模型的體內(nèi)和體外試驗(yàn)都預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)化合物治療或預(yù)防給出疾病的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步理解，在健康患者和/或患有給出的疾病的患者中的人類(lèi)臨床試驗(yàn)，包括首次在人類(lèi)中的試驗(yàn)、劑量范圍和有效性試馬全，可以根據(jù)臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法完成。以下實(shí)施例-波闡述以幫助理解本發(fā)明，并且不打算也不應(yīng)解釋為以任何途徑限制在下文權(quán)利要求中闡述的本發(fā)明。實(shí)施例1(T3,4-二氫-2H-苯并rbin,41二氧雜環(huán)庚烯-3-基〗甲基)磺酰胺(化合物#3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將兒茶酚(5.09g，46.2mmol)和碳酸鉀在乙腈中合并，加熱回流1小時(shí)。加入2-氯曱基-3-氯-l-丙烯(5.78g，46.2mmol),并在回流下將反應(yīng)繼續(xù)24小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)，殘佘物用水稀釋?zhuān)⒂靡颐演腿?3x)。將合并的有才幾溶液經(jīng)MgS04干燥，濃縮。層一斤(2%乙醚/己烷)得到3-亞曱基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]二氧雜環(huán)庚烯，為無(wú)色油狀物。MS(ESI):163.2(M+H+)^畫(huà)R(300MHz,CDC13),S:6.94(m,4H),5.07(s,2H),4.76(s,4H)。將3畫(huà)亞曱基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯(5.00g,30.8mmol)溶解于干燥THF(100mL)中。在(TC下加入硼烷-THF(1.0M,在THF中，10.3mL)。將此反應(yīng)在室溫下攪拌5小時(shí)。加入氨基磺酸(6.97g，61.6mmo1)。此反應(yīng)加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入氫氧4b鈉水溶液(3.0M,100mL)。溶液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并的有機(jī)溶液經(jīng)MgS04干燥。將溶液在真空下濃縮，通過(guò)層析(2%-8%曱醇/二氯甲烷)純化，得到((3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]二氧雜環(huán)庚烯-3-基)曱基)胺，為無(wú)色油狀物。MS(ESI):脆l(xiāng)(M+H+)&NMR(300MHz,DMSO),S:6.92(m,4H),4.21(m,2H),4.07(m,2H),3.33(寬峰，2H),3.16(d,J=4Hz,1H),2.72(d,J=4Hz,1H),2.30(m:1H)。將(p,4-二氫JH-苯并[b][l^]二氧雜環(huán)庚烯-^基)曱基)胺(2.9(^,16.2mmol)和磺酰胺(3.11g,32.4mmol)在干燥的二噪、烷(60mL)中合并，加熱回流過(guò)夜。加入氯仿，并將沉淀物經(jīng)過(guò)濾除去。將濾液在真空下濃縮，并通過(guò)層析(2%-8%丙酮/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物為灰白色固體。258.8(M+H+)]HNMR(300MHz,DMSO),5:6.92(m,4H),6.71(寬峰，1H),6.59(寬峰，2H),4.19(m,2H),4.04(m,2H),3.00(m,2H),2.39(m,1H)。實(shí)施例2N-f2,3-二氫-苯并ri,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將外消旋2，3-二氳-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基胺(4.4g，26mmol)和磺酰胺(5.1g,53mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中合并，回流2小時(shí)。將此反應(yīng)冷卻至室溫，濾出少量固體并丟棄。濾液在真空中蒸發(fā)，經(jīng)快速柱層析(DCM:曱醇-IO:I)純化得到白色固體。該固體從DCM中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物為白色固體。mp:97.5-98.5°C元素分析分析計(jì)算值C,44.25;H,4.95;N,11.47;S,13.13分析實(shí)測(cè)值C,44.28;H，4.66;N,11.21;S,13.15H1NMR(DMSOd6)56.85(m,4H),6.68(bds,3H,NH),4.28(m,2H),3.97(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.20(m,1H),3.10(m,1H)。實(shí)施例3(笨并『1,31間二氧雜環(huán)戊烯-2-基甲基)磺酰胺(化合物#2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將兒茶朌(10.26g,93.2mmo1)、曱醇鈉(25。/owt,在甲醇中，40.3g,186mmol)和二氯乙酸甲酯(13.3g,93.2mmol)在干燥甲醇(100mL)中合并。將該溶液加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻至室溫，通過(guò)加入濃鹽酸酸4b,然后真空下減少體積至約50mL。加入水，并將混合物用乙醚萃取(3x100mL)。合并的有機(jī)溶液經(jīng)MgS04干燥，濃縮至棕色固體，并層4斤(2%乙酸乙酯/己烷)，得到苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸甲酯為無(wú)色油狀物。MS(ESI):195.10(M+H+)。^NMR(300MHz,CDC13),S:6.89(寬峰，4H),6.29(s，1H),4.34(q,J=7Hz,2H),1.33(t,J=7Hz,3H)。向苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸曱酯(7.21g,40.0mmol)中力口入氳氧化銨(29%，在水中，10mL)和足量的乙腈，以使該混合物均勻(~5mL)。此溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入蒸餾水。苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸酰胺以白色固體沉淀，經(jīng)過(guò)濾收集，無(wú)需進(jìn)一步純化即使用。MS(ESI):160.00(M+H+)HNMR(300固z,DMSO),5:7.99(s,寬峰，1H),7.72(s,寬峰，1H)，6.94(m,2H)6.86(m,2H),6.30(s,1H)。將苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸酰胺(5.44g，32.9mmol)溶解于四氫呋喃(THF,100mL)中，在室溫下向該溶液中緩慢加入氫化鋰鋁(LAH,1M,在THF中，39.5mL，39.5mmo1)。此反應(yīng)在室溫下攪拌24小時(shí)。加入蒸餾水以石皮壞過(guò)量的LAH。加入氫氧化鈉水、溶、液(3.0M，100mL),此溶液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。將合并的有才幾溶液用水洗、滌并經(jīng)MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到C-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-基-甲基胺為無(wú)色油^1夫物。MS(ESI):152.1(M+H+)&畫(huà)R(300MHz,CDC13),S:6.87(m,4H),6.09(t,J=4Hz,1H),3.13(d,J=4Hz,2H)。將C-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-基-甲基胺(2.94g,19.4mmol)和磺酰胺(3.74g,38.9mmol)在干燥二噪、烷(50mL)中合并，并將該溶液加熱回流過(guò)夜。濃縮反應(yīng)，層析(2%-10%丙酮/二氯曱烷)殘余物，得到標(biāo)題化合物為白色固體。MS(ESI):230.0(M+H+)]HNMR(300MHz,CDC13),S:6.87(m,4H),6.25(t，J=4Hz,1H),4.79(寬峰，1H),4.62(寬峰，1H),3.64(d,J=4Hz,2H)。實(shí)施例4(2SW-VN-(2,3-二氫-苯并『l,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基V磺酰胺(化合物弁4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將兒茶盼(13.2g，0.12mol)和碳酸鉀(16.6g,0.12mol)在DMF(250mL)中攪拌，并加入(2R)-甲苯磺酸縮水甘油酯(22.8g，O.lOmol)，此反應(yīng)在60。C攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水水(1L)稀釋?zhuān)⒂靡颐演腿?4次)。將合并的有才凡溶液用10%-友酸鉀洗滌3次，用水洗滌1次，用鹽水洗滌1次，真空中蒸發(fā)得到白色固體，其經(jīng)快速柱層析(DCM:甲醇-50:l)純化，得到固體((2S)-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)曱醇。將該固體(13.3g,68mmol)溶解在冷卻至0。C的吡啶(85mL)中，加入對(duì)曱苯磺酰氯(13.0g,68mmo1),反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。用乙醚(1L)和1NHC1(1.2L)稀釋。分離有機(jī)層，用1NHCl(500mL)洗滌2次，用水(150mL)洗滌4次，用鹽水洗滌l次，干燥(MgS04),在真空中蒸發(fā)，得到白色固體，其經(jīng)快速柱層析(Hept:EA-2:1)純化，得到曱苯-4-磺酸(2S)-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基酯為白色固體。將此白色固體和在DMF(250mL)中的苯鄰二曱酰亞胺鉀(14.4g,78mmol)合并，并加熱回流1小時(shí)，；令卻至室溫，將其倒入劇烈攪3半的水(1.5L)中，攪拌30分鐘。濾出白色固體，并將該固體用水、2%NaOH和再次用水洗滌數(shù)次，風(fēng)干，得到(2S)-2-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-異吲哚-l,3-二酮為白色粉末狀固體。將此白色粉末固體和在EtOH(225mL)中的肼(2.75g,86mmol)合并，加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫，加入1NHCl至pH1.0,攪拌15分鐘。濾出白色固體，用新鮮EtOH洗滌(丟棄固體)，濾液在真空中蒸發(fā)至固體，此固體在乙醚和稀氬氧化鈉水溶液之間分配。將乙醚溶'液干燥(Na2S04),并在真空中蒸發(fā)得到淡黃色油狀物。此油經(jīng)快速柱層析(DCM:MeOH-10:l)純化，得到油狀物。在2-丙醇(250mL)中的一部分油(4.82g，29mmol)用1NHCl(30mL)處理，并在蒸汽浴中加熱直至均勻，然后讓其冷卻至室溫。3小時(shí)后，混合物用水冷卻2小時(shí)。濾出白色片狀固體((2S)-C-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺的對(duì)應(yīng)的HC1鹽)，然后從2-丙醇中再次重結(jié)晶，得到白色固體。[a]D=-69.6(c=1.06,EtOH)將白色固體在DCM和稀NaOH之間分酉己，并將DCM干燥(NaS04),在真空中蒸發(fā)，得到(2S)-C-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-曱基胺為油狀物。D=-57.8(c=1.40,CHC13)將該油(2.1g,12.7mmol)和磺酰胺(2.44g,25.4mmol)在二嗯烷(75mL)中回流2小時(shí)，粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(DCM:MeOH10:l)純化，得到白色固體，將其從DCM中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物為白色晶狀固體。mp102-103。CD=-45.1o(c=1.05,M);&N證(DMSOd6)S6.86(m,4H),6.81(bds,3H,NH),4.3(m,2H),3.97(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.20(dd,J=5.5,13,7Hz,1H),3.10(dd,J=6.9,13.7Hz,1H)元素分析分析計(jì)算值C，44.25;H,4.95;N,11.47;S,13.13分沖斤實(shí)測(cè)值C,44.20;H,4.69;N,11.40;S,13.22.實(shí)施例5N-a3-二氫-苯并『1.41二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基VN，,N'二甲基磺酰胺(化合物弁6)o0HN乂N將外消旋2,3-二氬-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基胺(8.25g,5.0mmol)和三乙胺(1.52g,15mmol)在DMF(10mL)中合并，并在水浴中冷卻，同時(shí)加入二曱基磺酰氯(1.44g,lOmmol)。然后，持續(xù)冷卻下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(MgS04),真空蒸發(fā)，得到油狀物。該油狀物經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯庚烷-l:l)純化，得到白色固體，將其重結(jié)晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標(biāo)題化合物為白色絮狀固。mp76-78°CMS273(固+)元素分詳斤分析計(jì)算值C,48.52;H,5.92;N,10.29;S,11.78分析實(shí)測(cè)值C,48.63;H,5.62;N,10.20;S,11.90丄H畫(huà)R(CDC13)S6.87(m,4H),4.59(bdm,1H,NH),4.35(m,1H),4.27(dd,J=2.3,11.4Hz,1H)，4.04(dd,J=7.0，11.4,1H),3.36(m,2H),2.82(s，6H)。實(shí)施例6N-a3-二氫-苯并『l,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺(化合物#7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將外消旋2，3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基胺(825mg,5mmol)溶解在甲酸乙酯(15mL)中，回流30分鐘，真空蒸發(fā)，得到N-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-甲酰胺為油狀物。將在乙醚(25mL)中的該油狀物用1MLAH/THF(9.0mL,9.0mmol)在(TC下處理，并在室溫下攪拌5小時(shí)。該反應(yīng)在冰浴上冷卻，并用水(0.50mL)猝滅，隨后用3NNaOH(0.50mL)和水(0.50mL)猝滅。然后將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾固體，并將濾液真空蒸發(fā)，得到殘余物，其在1NHC1和乙醚之間進(jìn)行分配。水相用lNNaOH堿化，并用乙醚萃取。將有機(jī)相干燥(MgS04)，真空蒸發(fā)，得到(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-甲基-胺為油狀物。MS180(MH+)丄HNMR(CDC13)56.85(m，4H),4.30(m，2H),4.02(dd，J=7.9,11.6Hz，1H),2.85(m,2H),2.50(s,3H)將該油狀物(380mg,2.1mmol)和石黃酰胺(820mg,8.5mmol)在二噪、烷(15mL)中合并，回流1.5小時(shí)，真空蒸發(fā)，得到粗制殘余物。該殘余物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/庚烷1:1)純化，再將所得固體從乙酸乙酉旨/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物為白色固體。mp97-98°CMS257(M")元素分析分析計(jì)算值C,46,50;H,5.46;N,10.85;S,12.41分析實(shí)測(cè)值:C,46.48;H，5.65;N,10.90;S,12.07&NMR(CDC13)56.86(m,4H),4.52(bs,2H),4.46(m,1H),4.29(ddJ=2.3,11.5Hz,1H),4.05(dd,J=6.5,11.5Hz,1H),3.51(dd,J=6.7,14.9Hz,1H),3.40(dd,J=5.9,14.9Hz,1H),2.99(s,3H)。實(shí)施例7(2SV"-N-(6-氯-2J-二氫-苯并n,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基V磺酰胺(化合物弁8)問(wèn)oHN、///、H02按照上文實(shí)施例4中所述方法，將4-氯兒茶酚反應(yīng)得到(23)-0(7-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-曱基胺和(2S)-C-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-曱基胺的混合物(經(jīng)RPHPLC測(cè)得6-氯7-氯異構(gòu)體比例為約3:1)。將該混合物溶解在2-丙醇(100mL)中，加入INHCl/乙醚直至達(dá)到pH=1.0。過(guò)濾沉淀的鹽酸鹽(2.65g),從曱醇/IPA中重結(jié)晶，得到白色晶體。將此白色晶體在DCM和稀NaOH之間分配。將DCM干燥并真空蒸發(fā)，得到純化的(2S)-C-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺為油狀物。D=-67.8(c=1.51,CHC13)將該油狀物(7.75mmol)和磺酰胺(1.50g,15.5mmol)在二H慈烷(50mL)中合并，并回流2.0小時(shí)，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)得到固體。該產(chǎn)物使用DCM/甲烷20:1經(jīng)快速柱純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體。MS277(M-1)D=-59.9。(c=l.ll,M)&畫(huà)R(CDC13)S6.90(d,J=2.2Hz,1H),6.81(m,2H)，4.76(m,1H),4.55(s，2H),4.40(m,1H),4,29(dd,J=2.4,11.5Hz,1H),4.05(dd,J=7.1,11.5Hz,IH),3.45(m,2H)元素分沖斤分析計(jì)算值C,38.78;H，3.98;N,10.05分沖斤實(shí)測(cè)值C,38.80;H,3.67;N,9.99。將上述制備的(23)-0(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺的結(jié)晶鹽酸鹽的濾液回收(6-氯7-氯異構(gòu)體為約1:1),真空蒸發(fā)得到固體，將其在DCM(200mL)和稀NaOH(0.5M,50mL)之間分配。將該DCM溶液用鹽水洗滌1次，干燥(Na2S04)，真空蒸發(fā)得到油狀物，其經(jīng)反相HPLC(10-50%ACN(有0.16%TFA)在水(有0.20%TFA)中)純化，得到殘余物(2S)-C-(7-氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺。將該殘余物與在二噁烷(25mL)中的磺酰胺(0.90g,9.4mmol)合并，并回流2.5小時(shí)，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)得到油狀物。將此油狀物〗吏用DCM/曱醇-10:l經(jīng)快速柱層析純化，得到(2S)-(-)-N-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-磺酰胺為白色固體。MS277(JVf1)&NMR(CDC13/CD30D)56.88(d,J=0.7Hz,1H),6.81(m,2H),4.37(m,1H),4.30(dd,J=2.3,11.6Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,11.6Hz,1H):3.38(m,2H)。實(shí)施例8苯并二氫吡喃-2-基甲基磺酰胺(化合物#10)48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將苯并二氳吡喃-2-象酸(4.5g,25mmol)和HOBT(3.86g,25mmol)在DCM(40mL)和DMF(10mL)中合并。在室溫下加入二甲氨基丙基乙基碳二亞胺(EDC，4.84g，25mmo1),將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入氬氧化銨(2.26mL，33.4mmo1),將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用DCM(50mL)和水(50mL)稀釋?zhuān)?NHC1調(diào)節(jié)混合物的pH至約pH=3.0。分離DCM,水相用DCM萃取2次。將合并的DCM相干燥(Na2S04),真空蒸發(fā)得到油狀物，其經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯)純化得到油狀物。將在THF(90mL)中的該油狀物(5.35g，30mmol)攪拌，同時(shí)加入1MLAH/THF(36mL,36mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下4覺(jué)拌20小時(shí)。反應(yīng)用水猝滅，攪拌2小時(shí)，倒出溶液，干燥(Na2S04),真空蒸發(fā)，得到C-苯并二氫吡喃基-2-基-甲基胺為油狀胺。將此油狀胺(1.63g，10mmol)和磺酰胺(1.92g，20mmol)在二噪、烷(50mL)中合并，回流2小時(shí)。將溶液冷卻，真空蒸發(fā)得到油狀物，其經(jīng)柱層析(DCM:曱醇10:l)純化，得到白色固體。此固體從乙酸乙酉旨/己烷中重結(jié)晶，得到苯并二氫吡喃-2-基曱基磺酰胺為白色固體。mp:100-10rCMS241(M")元素分析分析計(jì)算值C,49.57;H,5.82;N,11.56;S,13.23分析實(shí)測(cè)值:C,49.57;H,5.80;N,11.75;S,13.33。實(shí)施例92-(2,3-二氫-苯并『1,41二氧雜環(huán)己烯-2-基)-乙基磺酰胺(化合物#16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將氰化鉀(2.05g，31.5mmol)加至在DMSO(90mL)中的2-溴曱基-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)(6.87g,30mmol)中，室溫下攪拌20小時(shí)。然后用水(250mL)稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚萃取2次。用水洗滌此乙醚，然后用鹽水洗滌2次，干燥(Na2S04),真空蒸發(fā)，得到2-氰基曱基-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)為白色固體。iHNMR(CDCl3)S6.89(m,4H),4.50(m,1H),4.31(dd,J=2.3,11.5Hz,1H),4.08(dd,J=6.2，11.6Hz,1H),2.78(d,J=6.1,Hz，2H)將此2-氰基甲基-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)溶解在THF(50mL)中，加入在THF中的1MBH3(80mL,80mmol),反應(yīng)混合物回流5小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。用水浴冷卻，加入2NHC1直至達(dá)到pH二l.O。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，真空蒸發(fā)得到油狀物。此油狀物在3NNaOH和乙醚之間分配，乙醚溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),真空蒸發(fā)，得到2-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙胺粗品oMS(M+H)+180。將在二嗯、烷(100mL)中的2-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙胺粗品和磺酰胺(3.0g,31mmol)合并，加熱回流2小時(shí)。將溶液冷卻，真空蒸發(fā)得到橙色固體，其經(jīng)柱層析(DCM:MeOH-10:l)純化，得到白色固體。該固體從DCM中重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物為固體。MS(M-1)257mp101-103°C(經(jīng)4交正)&麗R(CDC13):S6.86(m,4H),4.70(m,1H),4.52(s,2H),4.30(m,2H),3.94(dd，J=7.4,11.3Hz,1H),3.43(dd,J=6.4,12.9Hz,2H),1.94(dd,J=6.5,12.9,2H).元素分析測(cè)量值C,46.48;H,5.60;N,10.81;S,12.41計(jì)算值C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41實(shí)施例10(2SW-)-N-(6/7-二氯-2,3-二氳-苯并n,41二氣雜環(huán)己烯-2-基甲基V磺酰胺(化合物#29)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將4,5-二氯兒茶酴(8.6g,48mmol)和碳酸鉀(6.64g,48mmol)在DMF(200mL)中攪拌。加入(2R)-曱苯磺酸縮水甘油酯(9.12g,40mmol),反應(yīng)混合物在60°C攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用水水(600mL)稀釋?zhuān)靡颐演腿?4次)。將合并的有機(jī)溶液用10%碳酸鉀洗滌3次，用鹽水洗滌2次，干燥(MgS04),真空蒸發(fā)，得到粘稠油狀物的(2S)-2-(6,7-二氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)甲醇。將(2S)-2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)甲醇油狀物(6.4g,27mmol)溶解在冷卻至(TC的吡啶(50mL)中。然后，加入對(duì)甲苯磺酰氯(5.2g,27mmo1),再將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醚和1NHCl(750mL)稀釋?zhuān)蛛x有機(jī)層，并用1NHCl(250mL)洗滌2次，用水(150mL)洗滌1次，用鹽水洗滌2次，干燥(MgSO4),真空蒸發(fā)，得到淡黃色固體的曱苯-4-磺酸(2S)-6,7-二氯-2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基酯。&麗R(CDC13):S7,79(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),4.37(m,1H),4.2(m,3H),4.03(dd,J=6,3,11.7Hz,1H)，2.47(s,3H)。將曱苯-4-磺酸(2S)-6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基酯(8.0g，20.5mmol)和在DMF(75mL)中的苯鄰二甲酰亞胺鉀(6.1g,33mmol)合并，并加熱回流1小時(shí)，冷卻至室溫，倒入劇烈攪拌的水(0.5L)中，然后攪拌30分鐘。濾出白色固體，再將該固體用水、2。/。NaOH和再次用水洗滌數(shù)次，然后風(fēng)干，得到(2S)-2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-異吲哚-l,3-酮(6.0g，80%)為白色粉末狀固體。將此白色粉末狀固體和在EtOH(80mL)中的肼(1.06g，33mmol)合并，并加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入1NHC1調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至pHl.O,然后將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。濾出白色固體，用新鮮EtOH洗滌(丟棄固體)，將濾液真空蒸發(fā)至固體，其在乙醚和NaOH稀水溶液之間分配。干燥(Na2S04)乙醚溶液，真空蒸發(fā)，得到粘稠油狀物的(2S)-2-氨甲基-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)。力NMR(CDC13):S6.98(s,1H),6.96(s,1H),4.25(dd,J=2.0,11.2Hz,1H),4.15(m,1H),4.0(m,1H),2.97(d,J=5.5Hz,2H)此油狀物的一部分(3.8g，16mmol)和磺酰胺(3.1g，32.4mmol)在二H悉烷(100mL)中回流2小時(shí)，粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(DCM:MeOH20:l)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體，其從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物為晶狀固體。MS[M國(guó)町311.0mp119-121。Cd=隱53.4。(c=1.17,M)力NMR(DMSOd6):S7.22(s,1H),7.20(s,1H),6.91(bds,1H),6.68(bds,2H),4.35(m,2H),4.05(dd,J=6,5,11.5Hz,1H),3.15(m,2H)元素分一斤測(cè)量值C,34.52;H,3.22;N,8.95;Cl,22.64;S,10.24計(jì)算值C,34.64;H,2.68;N,8.87;Cl,22,94;S,10.35。實(shí)施例11(2SV(-VN-(7-氨基-2,3-二氫-苯并「l,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基V磺酰胺(化合物#36)OVo根據(jù)實(shí)施例4中所述方法，從4-硝基兒茶盼制備(2S)-(-)-N-(2,3-二氬-7-硝基-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-磺酰胺(1.2g,4.15mmo1)。然后，將(2S)-(-)-N-(2,3-二氫-7-硝基-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺和在甲醇(120mL)中的10。/oPd/C合并，再在室溫和氫氣氛(39psi)下振搖3小時(shí)。過(guò)濾固體，并用在DCM中的10。/。M洗滌，將濾液真空蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶解在0.2NHCl(25mL)中，冷凍并凍干，得到標(biāo)題化合物為白色片狀固體，為對(duì)應(yīng)的鹽酸鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>6.74(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),4.22(m,2H),3.88(dd,J=6.7,11.4Hz,1H)3.04(m,2H)實(shí)施例12(2SV(-VN-(7-甲基-2,3-二氫-苯并fl,41二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基V磺酰胺(化合物#19)0ACN《H根據(jù)上文實(shí)施例4中所述的步驟，從4-甲基兒茶酚開(kāi)始制備標(biāo)題化合物，得到白色固體，其從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物為白色固體。MS[M-H]-257&NMR(CDC13):S6.76(m,1H),6.66(m,2H),4.80(m,1H),4.57(bds,1H),4.40(m,1H),4.28(m,IH),4.03(dd,J=6.9,11.4Hz,IH),3.45(m,2H),2.25(s,3H)。元素分析計(jì)算值C,46.50;H,5.46;N,10,85;S,12.41實(shí)測(cè)值C,46.65;H,5.60;N,10.84;S,12.61。實(shí)施例13大鼠體內(nèi)分析的顯性-隱性關(guān)系(DSR)DSR分析分為兩個(gè)模型躁狂癥的減少顯性(dominant)行為模型(RDBM)和抑郁癥的減少隱性(submissive)行為模型(RSBM)。RDBM(其中的顯性動(dòng)物用試驗(yàn)化合物測(cè)試)預(yù)測(cè)了試驗(yàn)化合物治療躁狂癥的能力。RSBM(其中的隱性動(dòng)物用測(cè)試化合物治療)預(yù)測(cè)了試驗(yàn)化合物治療抑郁癥的能力。雄性SpragueDawley大鼠(140至160g,來(lái)自CharlesRiverLaboratoriesWilmington,MA)被用于此分析。以?xún)芍荛g隔收到大鼠運(yùn)批(Shipments)。每一動(dòng)批經(jīng)過(guò)5天檢疫，1周適應(yīng)期，1周篩選過(guò)程，接著是5周的藥物或載體治療這些所選的動(dòng)物對(duì)。每籠住4只大鼠。攝取食物限于星期一至星期四試驗(yàn)之后每天1小時(shí)。在星期五試驗(yàn)之后，大鼠自由取食，直到星期天再次禁食。沒(méi)有給大鼠剝奪水。所用的剝奪食物的期間對(duì)體重增加影響小，在研究的最后大鼠平均體重約300g。試驗(yàn)大鼠的結(jié)局是通過(guò)斷頭處死，收集軀干血和腦用于體外試驗(yàn)，并測(cè)定藥物濃度。基本的試驗(yàn)儀器由兩個(gè)小房與組成，它們用一個(gè)僅大到同時(shí)僅容許一只大鼠穿過(guò)的通道連接。在地板上，在該通道的中間點(diǎn)是一個(gè)增甜奶的容器。復(fù)制此基本儀器，以便總計(jì)四對(duì)大鼠可以同時(shí)被錄像跟蹤。相機(jī)可以區(qū)分通過(guò)不同顏色標(biāo)記的大鼠。為此，為了錄像跟蹤的目的，大鼠的頭被染色，紅色在一個(gè)籠子，黃色在另一個(gè)籠子。在同一時(shí)間僅一只動(dòng)物可以舒適地到達(dá)飼料器，但是在每天5分鐘的一段時(shí)間兩只動(dòng)物均能飲奶。在每天5分鐘的一段時(shí)間，每一只大鼠在飼料器區(qū)域渡過(guò)的時(shí)間是通過(guò)錄像跟蹤軟件記錄的，并且保存在文本文件中。試驗(yàn)開(kāi)始是將大鼠隨機(jī)分配成對(duì)。將每一對(duì)成員置于試驗(yàn)儀器的相對(duì)房室中。記錄每中動(dòng)物在飼料器區(qū)域渡過(guò)的時(shí)間。在試驗(yàn)的第一周(5天)期間，使動(dòng)物適應(yīng)于新的環(huán)境。如果達(dá)到三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，在試驗(yàn)的第二周，將顯性分配到具有最高分值的動(dòng)物中。首先，各動(dòng)物平均每天飲用分值之間必需具有顯著差異(兩尾t-檢驗(yàn)，P<0.05)。其次，顯性動(dòng)物分值比隱性動(dòng)物分值必需大至少25%。最后，在所述的成對(duì)選擇周的期間沒(méi)有"翻轉(zhuǎn)"(在此在隔離的時(shí)機(jī)假定隱性大鼠得分高于其顯性伙伴)。理論上，在順應(yīng)周期間也有最小的翻轉(zhuǎn)。大約25至33%的初始動(dòng)物對(duì)達(dá)到這些標(biāo)準(zhǔn)，并且僅這些動(dòng)物對(duì)繼續(xù)在此研究中。顯性和隱性大鼠在飼料器上渡過(guò)的時(shí)間的顯著差異是通過(guò)ANOVA使用GraphPadPrism軟件(GraphPadSoftware,Inc.SanDiego,CA)、接著兩尾t-檢驗(yàn)(P〈0.05)來(lái)確定的。在成對(duì)動(dòng)物中使用各治療組間的標(biāo)準(zhǔn)化顯性水平值進(jìn)行比較。顯性水平是一個(gè)數(shù)值，其測(cè)定成對(duì)受試者之間的社會(huì)關(guān)系。顯性水平(DL)=FTD-FTS,其中FTD是顯性大鼠的飼料時(shí)間，F(xiàn)TS是隱性大鼠的飼料時(shí)間。根據(jù)下式進(jìn)行歸一化顯性水平(第n周，％)=(顯性水平(第n周))/(顯性水平(第2周))對(duì)照組(顯性和隱性動(dòng)物的大鼠對(duì)用載體治療)與治療組(隱性大鼠用藥物治療，顯性大鼠用載體治療)之間顯性水平差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性是通過(guò)ANOVA、接著通過(guò)t-檢驗(yàn)測(cè)定的。50%應(yīng)答的活動(dòng)起始時(shí)間值(AOT-50)以及對(duì)藥物的最小和最大應(yīng)答是根據(jù)顯性水平值的減小、使用非線性回歸分析(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CA)來(lái)計(jì)算的。此計(jì)算使用標(biāo)準(zhǔn)化的DL值，其中治療周的DL值根據(jù)以上公式被標(biāo)準(zhǔn)化成那一對(duì)的第二周(預(yù)治療)值的百分?jǐn)?shù)。在這些情況下，應(yīng)答(DL)的最小值確定為藥物陽(yáng)性活性，與效能相應(yīng)，因?yàn)槿绻麑?duì)藥物的應(yīng)答為陽(yáng)性則DL值通常減小。在對(duì)藥物呈陰性應(yīng)答的情況下(癥狀?lèi)夯?，DL值增加。如果藥物沒(méi)有此活性，則應(yīng)答的最大值不會(huì)超過(guò)100%。任意最大DL值明顯高于對(duì)照值(約100%)表明藥物陰性活性。根據(jù)更詳細(xì)地描述于下文的操作在大鼠RDBM中評(píng)價(jià)化合物#8。顯性大鼠組用化合物#8以0.05mg/kg(n=4)、0.5mg/kg(n=6)、2.5mg/kg(n=6)、5.0mg/kg(n-6)和50.0mg/kg(n=3)p.o.QD治療。顯性大鼠的載體對(duì)照組用0.5%甲基纖維素(11=3)治療，顯性大鼠的第二對(duì)照組用丙戊酸鈉以30mg/kg(2個(gè)研究中n=6,每個(gè)n=3)i.p.QD治療。所有治療在試^r之前約1小時(shí)給藥。所有治療開(kāi)始于第二試^r周之后的星期六(選擇周)?；衔?8口服給藥(p.o)。當(dāng)顯性動(dòng)物用化合物#8以0.05mg/kg、0.5mg/kg和50.0mg/kg治療時(shí)，在治療的第一周之后，顯性與隱性大鼠之間的差異消失；并且當(dāng)劑量為2.5mg/kg和5.0mg/kg時(shí)，在治療的第二周之后所述差異也消失。類(lèi)似地，當(dāng)顯性動(dòng)物用丙戊酸鈉治療時(shí)，在治療的第一周之后，顯性與隱性大鼠之間的差異也消失。在此項(xiàng)研究中，容許用化合物#8或丙戊酸鈉治療的顯性大鼠觀察到增加了。因此，所治療的顯性大鼠容許其隱性伙伴增加它們?cè)陲暳掀髦械臅r(shí)間。為了比較不同的藥物和劑量的影響，將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化至初始的對(duì)照周值?；衔?8的最強(qiáng)作用在0.5mg/kg的劑量下觀察到，在第二周開(kāi)始時(shí)以及在5周的治療持續(xù)期間，載體和化合物治療的大鼠之間的顯性水(DL)平值有顯著差異。較高劑量的化合物弁8(2.5mg/kg、5.0mg/kg和50.0mg/kg)顯示較弱的應(yīng)答，這不是0.5mg/kg劑量所觀察到的那樣的顯著差異。相比之下，丙戊酸鈉治療的動(dòng)物(3Omg/kg)在治療的第二周之后始終顯示出降低的顯性水平，在接下來(lái)的數(shù)周作用增加。氯化鋰(100mg/kg)的作用僅在治療的第三周之后明顯不同于對(duì)照。為了估計(jì)活動(dòng)開(kāi)始時(shí)間(AOT),對(duì)顯性和隱性動(dòng)物對(duì)的飼料時(shí)間的曰平均值繪圖，并且這兩組之間的顯著差異使用雙尾t-檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的持續(xù)缺乏的第一天發(fā)生在用化合物#8以0.05mg/kg治療后第3天、以0.5mg/kg治療后第4天、以2.5mg/kg治療后第3天、以0.05mg/kg治療后第10天、以5.0mg/kg治療后第11天、以及以50.0mg/kg治療后第3天。為了比較不同治療之間的活動(dòng)開(kāi)始時(shí)間(AOT),活動(dòng)開(kāi)始時(shí)間是從非線性回歸擬合估計(jì)的。對(duì)每一種藥物以及劑量標(biāo)準(zhǔn)化的每日DL值，擬合非線性回歸模型。0.05mg/kg和0.5mg/kg的化合物#8的AOTso顯著短于鋰的AOT50。在該RDBM中化合物#8的作用是劑量依賴(lài)性的，計(jì)算的EDso為0.03±0.004mg/kg[CI=0.01-0.04],E咖x為116.4±2.3%[CI=109.2-123.6]。在此分析中，化合物#8減少了顯性行為，表明該化合物作為抗躁狂藥是有效的。實(shí)施例14大鼠體內(nèi)分析的顯性-隱性關(guān)系(DSR)DSR分析分為兩個(gè)才莫型躁狂癥的減少顯性(dominant)行為才莫型(RDBM)和抑郁癥的減少隱性(submissive)行為模型(RSBM)。RDBM(其中的顯性動(dòng)物用試-瞼化合物測(cè)試)預(yù)測(cè)了試-瞼化合物治療躁狂癥的能力。RSBM(其中的隱性動(dòng)物用測(cè)試化合物治療)預(yù)測(cè)了試驗(yàn)化合物治療抑郁癥的能力。雄性SpragueDawley大鼠(140至160g,來(lái)自CharlesRiverLaboratoriesWilmington，MA)被用于此分析。以?xún)芍荛g隔收到大鼠運(yùn)批(Shipments)。每一動(dòng)批經(jīng)過(guò)5天檢疫，1周適應(yīng)期，1周篩選過(guò)程，接著是5周的藥物或載體治療這些所選的動(dòng)物對(duì)。每籠住4只大鼠。攝取食物限于星期一至星期四試驗(yàn)之后每天1小時(shí)。在星期五試驗(yàn)之后，大鼠自由取食，直到星期天再次禁食。沒(méi)有給大鼠剝奪水。所用的剝奪食物的期間對(duì)體重增加影響小，在研究的最后大鼠平均體重約300g。試驗(yàn)大鼠的結(jié)局是通過(guò)斷頭處死，收集軀干血和腦用于體外試^r，并測(cè)定藥物濃度?；镜脑囼?yàn)儀器由兩個(gè)小房與組成，它們用一個(gè)僅大到同時(shí)僅容許一只大鼠穿過(guò)的通道連接。在地板上，在該通道的中間點(diǎn)是一個(gè)增甜奶的容器。復(fù)制此基本儀器，以便總計(jì)四對(duì)大鼠可以同時(shí)被錄像跟蹤。相機(jī)可以區(qū)分通過(guò)不同顏色標(biāo)記的大鼠。為此，為了錄像跟蹤的目的，大鼠的頭被染色，紅色在一個(gè)籠子，黃色在另一個(gè)籠子。在同一時(shí)間僅一只動(dòng)物可以舒適地到達(dá)飼料器，但是在每天5分鐘的一段時(shí)間兩只動(dòng)物均能飲奶。在每天5分鐘的一段時(shí)間，每一只大鼠在飼料器區(qū)域渡過(guò)的時(shí)間是通過(guò)錄像跟蹤軟件記錄的，并且保存在文本文件中。試驗(yàn)開(kāi)始是將大鼠隨機(jī)分配成對(duì)。將每一對(duì)成員置于試驗(yàn)儀器的相對(duì)房室中。記錄每中動(dòng)物在飼料器區(qū)域渡過(guò)的時(shí)間。在試驗(yàn)的第一周(5天)期間，使動(dòng)物適應(yīng)于新的環(huán)境。如果達(dá)到三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，在試驗(yàn)的第二周，將顯性分配到具有最高分值的動(dòng)物中。首先，各動(dòng)物平均每天飲用分值之間必需具有顯著差異(兩尾t-檢驗(yàn)，P<0.05)。其次，顯性動(dòng)物分值比隱性動(dòng)物分值必需大至少25%。最后，在所述的成對(duì)選擇周的期間沒(méi)有"翻轉(zhuǎn)，，(在此在隔離的時(shí)機(jī)假定隱性大鼠得分高于其顯性伙伴)。理論上，在順應(yīng)周期間也有最小的翻轉(zhuǎn)。大約25至33%的初始動(dòng)物對(duì)達(dá)到這些標(biāo)準(zhǔn)，并且僅這些動(dòng)物對(duì)繼續(xù)在此研究中。試-驗(yàn)后收集最終血樣(0.5-1.0mL)到肝素化管中。將血樣離心以除去細(xì)胞，然后再將200pL血漿上清液轉(zhuǎn)移至潔凈瓶中，置于干水中，接著在分析之前保存在-80。C水箱中。將含有內(nèi)標(biāo)的200nL乙腈加至100pL血漿或腦組織中以沉淀蛋白和/或組織殘余物。將樣品離心，取出上清液用于液相色譜-三聯(lián)四重質(zhì)譜(LC-MS-MS)分析。通過(guò)直接向血漿或腦組織勻化物中添加適量體積的貯備溶液以制備4交正標(biāo)準(zhǔn)，再對(duì)收集的樣品同樣處理。4交正標(biāo)準(zhǔn)制備成0.01至lO)iiM的范圍用于定量。LC-ESI-MS/MS(陰極模式)分析是使用多重反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)進(jìn)行了，以檢測(cè)試驗(yàn)化合物的特征離子。顯性和隱性大鼠在飼料器上渡過(guò)的時(shí)間的顯著差異是通過(guò)ANOVA使用GraphPadPrism軟件(GraphPadSoftware,Inc.SanDiego，CA)、接著兩尾t-檢驗(yàn)(PO.05)來(lái)確定的。在成對(duì)動(dòng)物中使用各治療組間的標(biāo)準(zhǔn)化顯性水平值進(jìn)行比較。顯性水平是一個(gè)數(shù)值，其測(cè)定成對(duì)受試者之間的社會(huì)關(guān)系。顯性水平(DL)=FTD-FTS,其中FTD是顯性大鼠的飼料時(shí)間，F(xiàn)TS是隱性大鼠的飼料時(shí)間。根據(jù)下式進(jìn)行歸一化顯性水平(第n周，％)=(顯性水平(第n周》/(顯性水平(第2周》對(duì)照組(顯性和隱性動(dòng)物的大鼠對(duì)用載體治療)與治療組(隱性大鼠用藥物治療，顯性大鼠用載體治療)之間顯性水平差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性是通過(guò)ANOVA、接著通過(guò)t-檢驗(yàn)測(cè)定的。50%應(yīng)答的活動(dòng)起始時(shí)間值(AOT-50)以及對(duì)藥物的最小和最大應(yīng)答是根據(jù)顯性水平值的減小、使用非線性回歸分析(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CA)來(lái)計(jì)算的。此計(jì)算使用標(biāo)準(zhǔn)化的DL值，其中治療周的DL值根據(jù)以上公式^皮標(biāo)準(zhǔn)化成那一對(duì)的第二周(預(yù)治療)值的百分?jǐn)?shù)。在這些情況下，應(yīng)答(DL)的最小值確定為藥物陽(yáng)性活性，與效能相應(yīng)，因?yàn)槿绻麑?duì)藥物的應(yīng)答為陽(yáng)性則DL值通常減小。在對(duì)藥物呈陰性應(yīng)答的情況下(癥狀?lèi)夯?，DL值增加。如果藥物沒(méi)有此活性，則應(yīng)答的最大值不會(huì)超過(guò)100%。任意最大DL值明顯高于對(duì)照值(約100%)表明藥物陰性活性。以抑郁癥的大鼠隱性行為減少才莫型(RSBM)評(píng)價(jià)化合物#8(Malatynska,E.,Rapp,R.,Harrawood,D.,andTunnicliff,G.,NeuroscienceandBiobehavioralReview,82(2005)306-313;Malatynska,E.,andKnapp,R.J.,NeuroscienceandBiobehavioralReview,29(2005)715-737)。更具體地，以2.5mg/kg(n=8)、12mg/kg(n=12)、60mg/kg(n二12)和120mg/kg(i^7)將化合物存8經(jīng)p.o.(口服)給予隱性動(dòng)物，每天一次達(dá)5周，同時(shí)給予顯性伙伴載體(0.5%甲基纖維素水溶液)。作為對(duì)照，另外的大鼠組i.p.氟西汀為10.0mg/kg(n二10)和i.p.文拉法辛為30.0mg/kg(i^6)治療。全部治療是在試驗(yàn)之前約1小時(shí)給予的。觀察到化合物#8以劑量依賴(lài)方式減少隱性行為。當(dāng)隱性動(dòng)物用化合物#8治療時(shí)，顯性和隱性大鼠之間的顯著差異在治療第一周之后便喪失。對(duì)于全部使用的劑量均為如此，表明活性的出現(xiàn)不依賴(lài)于劑量。相比之下，當(dāng)隱性動(dòng)物用氟西汀治療時(shí)，顯性和隱性大鼠之間的顯著差異在治療第三周之后喪失。(此數(shù)據(jù)分析方法未考慮對(duì)照組中發(fā)生的行為波動(dòng))。為了比較不同藥物和劑量作用，將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化成初始的對(duì)照周值。用2.5mg/kg劑量的化合物#8治療的隱性大鼠組的顯性水平(DL)值與對(duì)照無(wú)顯著不同。然而，在治療的第2、第4和第5周之后，用化合物#8以12.0mg/kg治療的組顯示DL值明顯不同于載體治療對(duì)照。類(lèi)似地，在第1周開(kāi)始時(shí)以及連續(xù)5個(gè)周的治療期間，用化合物#8以60mg/kg治療的組顯示DL值明顯不同于載體。在化合物#8為最高劑量(120mg/kg)下，在第1周之后DL值明顯不同于對(duì)照組，然而，在治療的第二周之后這種顯著性消散。在治療第1周期間，氟西汀治療動(dòng)物(10mg/kg)始終顯示增加的隱性。與氟西汀治療動(dòng)物(10mg/kg)相比，化合物#8治療組未顯示此作用。60.0mg/kg劑量的化合物#8與氟西汀治療組在DL值方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，治療第1周之后為pO.OOl,治療第2周之后為p<0.05。在接下來(lái)的治療星期中，用氟西汀和化合物#8治療的動(dòng)物對(duì)的標(biāo)準(zhǔn)化DL水平之間無(wú)顯著差異。為了估計(jì)活動(dòng)開(kāi)始時(shí)間，將顯性和隱性動(dòng)物對(duì)飼料時(shí)間的每天平均值繪成圖，兩組之間的顯著差異使用兩尾t-檢驗(yàn)計(jì)算。用化合物#8以12.0mg/kg治療之后在第6天、以及以60mg/kg治療之后在第4天，發(fā)生在第一天始終缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。用化合物#8以2.5mg/kg和120.0mg/kg治療之后，沒(méi)有顯性和隱性大鼠飼料時(shí)間之間顯著性的始終缺乏。為了比較不同治療之間的活動(dòng)開(kāi)始時(shí)間，根據(jù)非線性回歸擬合估計(jì)活動(dòng)開(kāi)始時(shí)間。對(duì)每一藥物和劑量標(biāo)準(zhǔn)化的每天DL值擬合非線隆回歸模型。50%作用的活動(dòng)開(kāi)始時(shí)間(AOTso)和化合物弁8以2.5mg/kg、12mg/kg和60mg/kg的Emax分別為2.1、5.3和1.6天，并且劑量之間無(wú)顯著差異。由此分析得到2.5mg/kg、12mg/kg和60mg/kg劑量的作用的最大值分別為52.4±32.7%(SEM)、87.9士42.6。/。(SEM)和116.9±29.5%(SEM),并且這些劑量之間無(wú)顯著不同。總之，在RSBM分析中化合物#8的作用是劑量依賴(lài)性的，算得ED50為6.6±0.8mg/kg[CI=3.0-10.2],E咖x為131.4±4.7%[CI=111.3-151.5]。在此分析中，化合物#8減少隱性行為表明所述化合物作為抗抑郁藥是有效的。實(shí)施例15-17點(diǎn)然和雙極循環(huán)現(xiàn)有文獻(xiàn)討論表明，潛在的點(diǎn)燃機(jī)理可能類(lèi)似于雙相型障礙中的循環(huán)機(jī)理，和/或可能與情緒穩(wěn)定有關(guān)。因此，下文更詳細(xì)描述的扁桃體點(diǎn)燃(amygdalakindling)和海馬點(diǎn)燃分析可以預(yù)測(cè)試驗(yàn)化合物治療與雙相型障礙癥狀特征相關(guān)的循環(huán)的能力(Ghaemi,S.N.,Boiman,E.E.,andGoodwin,F.K.,Soc.ofBio.Psychiatry.(1999),vol.45,ppl37-144;Stoll,A丄.，andSeverus,W.E.,HarvardRev.Psychiatry,July/August(1996),Vol.4,No.2,pp77-89)。實(shí)施例15扁桃體點(diǎn)燃分析(點(diǎn)燃阻止)簡(jiǎn)言之，此分析才喿作如下。體重250-300g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠得自CharlesRiver,Wilmington,MA。全部動(dòng)物飼養(yǎng)于12:12亮暗循環(huán)中，并允許自由攝食(ProlabRMH3000)和水，除了在從飼養(yǎng)籠中取出用于試驗(yàn)操作的時(shí)候以外。在溫度控制和無(wú)殺蟲(chóng)劑的設(shè)施中，根據(jù)國(guó)立研究委員會(huì)出版物(NationalResearchCouncilPublication)"GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals"中詳細(xì)推薦的內(nèi)容照泮牛動(dòng)物。在9AM-2PM常規(guī)進(jìn)行點(diǎn)燃一敗刺激以避免任何晝夜節(jié)律的的變化。將化合物#8在小體積的0.5%甲基纖維素中研磨，聲處理10min，再用0.5%甲基纖維素達(dá)到最終體積。將化合物#8以0.04ml/10g體重的體積全身給藥(i.p.),全部試驗(yàn)是在i.p.給藥之后0.5小時(shí)的峰作用的預(yù)定時(shí)間時(shí)進(jìn)行的?；衔?8阻斷扁桃體點(diǎn)燃的發(fā)作的表達(dá)的能力測(cè)定如下。將大鼠用氯胺酮(120mg/kg,i.p.)和賽拉漆(12mg/kg,i.p.)雞尾酒(cocktail)麻醉。在無(wú)菌狀態(tài)下，將雙極電極(PlasticOne,Roanoke,VA)以腦功能區(qū)定位地植入于右側(cè)基底外側(cè)的扁桃體(AP-2.2,ML-4.7,DV-8.7;PaxinosandWatson)。前-后和側(cè)位測(cè)量是從前自點(diǎn)起，而背-腹測(cè)定是從頭骨表面起。植入無(wú)菌頭骨螺釘(3-4個(gè))用于中性參比電極。使用牙科粘固粉和丙烯酸將電極固定。然后使用無(wú)菌18/8Michel縫合夾(Roboz,Gaithersburg,MD)將傷口縫合。將新霉素抗生素軟膏用于傷口，并給每只大鼠給予單劑量的青霉素(60000IU,im,AgriLabs),然后再將大鼠返回潔凈的籠中進(jìn)刊-一周的手術(shù)后恢復(fù)。然后根據(jù)以下方案進(jìn)行扁桃體點(diǎn)燃。在對(duì)記錄房簡(jiǎn)單的順應(yīng)(<5分鐘)之后，得到基線EEG記錄值(MP100,BiopacSystemsInc.,Goleta,CA)。然后將大鼠隨機(jī)接受載體(0.5。/。曱基纖維素)或化合物弁8(75mg/kg,i.p.)(每組n=10只大鼠)。在試驗(yàn)日，在扁桃體刺激(200uA達(dá)2秒)之前30分鐘，給予單劑量的化合物#8或0.5%甲基纖維素。對(duì)每一治療組大鼠記錄行為性發(fā)作分值和AD持續(xù)時(shí)間。行為性發(fā)作分值是使用Racine等級(jí)確定的；即，O-無(wú)應(yīng)答；1級(jí)=理毛行為/活動(dòng)過(guò)度；2級(jí)=頭低垂/震顫；3級(jí)=單側(cè)前肢陣攣；4級(jí)=飼養(yǎng)的陣攣；以及5級(jí)=飼養(yǎng)和下落的全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作(Racine,1972)。刺激訓(xùn)練之后經(jīng)數(shù)值記錄后放電(AD)活動(dòng)多達(dá)180秒，再測(cè)定初期AD的持續(xù)時(shí)間。當(dāng)大鼠出現(xiàn)5次連續(xù)的4級(jí)或5級(jí)全身發(fā)作時(shí)，認(rèn)為大鼠完全點(diǎn)燃。在全部三個(gè)組中連續(xù)進(jìn)行日常刺激多達(dá)13個(gè)連續(xù)日，直到載體治療組大鼠完全被點(diǎn)燃(即5次連續(xù)的4級(jí)或5級(jí)發(fā)作)。此時(shí)，使全部大鼠一周刺激和無(wú)藥期；此后，在獲得(acquisition)期期間(即第1-13天)使用的同樣刺激，將它們?cè)谌狈λ幬锏那闆r下以重新刺激。接著對(duì)以化合物#8治療的大鼠每天刺激一次，直到它們達(dá)到完全點(diǎn)燃的狀態(tài)。在載體和化合物#8治療組的后放電(AD)期間，在點(diǎn)燃獲得期的過(guò)程中出現(xiàn)遞增。治療組之間未乂見(jiàn)察到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；衔?8阻止完全的全身點(diǎn)燃發(fā)作的獲得。此結(jié)論是基于這樣的發(fā)現(xiàn)在無(wú)藥物和刺激期結(jié)束時(shí)，發(fā)作分值保持顯著低于載體治療組大鼠(化合物#8=1.4±0.40,相比之下，載體=4.6±0.24)。此外，當(dāng)缺乏藥物情況下刺激時(shí)，化合物#8治療組大鼠的發(fā)作分值以這樣的速度增加該速度平行于載體治療大鼠所觀測(cè)到的——這支持了化合物#8延緩點(diǎn)燃獲得達(dá)數(shù)日的結(jié)論。此研究結(jié)果證明，化合物#8具有改變部分性癲癇的扁桃體點(diǎn)燃大鼠模型中點(diǎn)燃的發(fā)展的能力。這些結(jié)果與化合物具有改變疾病的作用的結(jié)論一致。此結(jié)論是基于這樣的發(fā)現(xiàn)在無(wú)藥物和刺激期結(jié)束時(shí)，化合物#8治療組大鼠的發(fā)作分值保持顯著低于載體治療的大鼠。此外，在缺乏藥物的情況下，一旦刺激方案重新開(kāi)始，發(fā)作分值是以平行于載體治療組的速度發(fā)展的。化合物治療組在無(wú)剌激和藥物周的一周之后的發(fā)作分值(但不是在后放電期間)顯著低于載體治療組，此發(fā)現(xiàn)表明化合物#8阻止繼發(fā)性全身發(fā)作(但不是局部發(fā)作)的獲得。實(shí)施例16海馬點(diǎn)燃才莫型(點(diǎn)燃狀態(tài)的中斷)點(diǎn)燃的發(fā)作提供了一個(gè)局灶性發(fā)作的試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，使科學(xué)家能夠研究復(fù)雜的大腦網(wǎng)絡(luò)，此網(wǎng)絡(luò)可促成發(fā)作從焦點(diǎn)播散和蔓延和泛化。在本項(xiàng)快速海馬點(diǎn)燃才莫型中，給成年雄性Sprague-Dawley大鼠(300-400g)手術(shù)植以放置在海馬中的雙才及性電才及。通過(guò)反復(fù)電刺激(50Hz,lms的10s訓(xùn)練，每隔一天每隔30min三相200pA脈沖達(dá)6h，達(dá)到總計(jì)60次刺激)點(diǎn)燃大鼠，產(chǎn)生5級(jí)兩側(cè)運(yùn)動(dòng)(motor)發(fā)作。一周之后，在用測(cè)試化合物治療之前，大鼠接受每隔30min釋放的2-3個(gè)閾上刺激，以確保行為性發(fā)作期和后放電持續(xù)期間的穩(wěn)定。最后一次刺激之后15分鐘，i.p.(腹膜內(nèi))給予單劑量的載體或測(cè)試化合物。15min之后，將各大鼠每隔30min刺激，達(dá)3至4h。每次刺激之后，記錄各個(gè)發(fā)作分值和后放電持續(xù)時(shí)間。對(duì)每一參數(shù)計(jì)算組均值土SEM。使用每劑量8只大鼠以及四個(gè)劑量的最小值確立ED50值。測(cè)定效能為化合物改變?nèi)戆l(fā)作的發(fā)作分值(蔓延的嚴(yán)重度)和后放電持續(xù)時(shí)間(ADD;興奮性)的能力。4吏用此方法，將發(fā)作分值/人5減少至3而對(duì)ADD無(wú)任何作用的化合物，表明該化合物治療繼發(fā)性全身性發(fā)作的有效性。相反，將發(fā)作分值從5減少至小于1并減少ADD的化合物，表明該化合物治療局灶性發(fā)作的有效性。因此，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)(Ghaemi,S.N.,Boiman,E.E.,andGoodwin,F.K,,Soc.ofBio.Psychiatry.(1999),vol.45,ppl37畫(huà)144;Stoll,A丄.，andSeverus,W.E.,HarvardRev.Psychiatry,July/August(1996),Vol.4,No.2,pp77-89)所提出的理論，發(fā)作分值和/或ADD的減少也可能預(yù)示了測(cè)試化合物治療與雙相型障礙有關(guān)的循環(huán)的能力?；衔?8(配制于0.5%的甲基纖維素水溶液中)在此模型中顯示出抗驚厥劑活性，具有ED5Q=68.5±1.3mg/kg(相應(yīng)于在45min減少發(fā)作分值，并在為165min峰值活性)。在8只大鼠的4只中，發(fā)作分值明顯地從5降低至l(p=0.0003)。對(duì)ADD無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著作用(p=0.07)。在此模型中乙琥胺無(wú)效；而苯妥英、卡馬西平和丙戊酸顯著地抑制發(fā)作活性，但為與毒性相關(guān)的劑量。在此沖莫型中，在用化合物#8治療之后，8只大鼠的6只顯示顯著降低總體發(fā)作活性(分值<3),如圖5所示。類(lèi)似的保護(hù)作用在丙戊酸(在中毒劑量〉:300mg/kg下)和卡馬西平(在中毒劑量>26mg/kg下)中觀察到。此分析的比較結(jié)果列于以下表4。表4:化合物#8和參比藥物在大鼠海馬點(diǎn)燃試驗(yàn)中的評(píng)價(jià)<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>ED5o-半數(shù)治療劑量；TD5o-半數(shù)中毒劑量;P-配對(duì)t-檢lt;單尾實(shí)施例17抗拉莫三溱扁桃體點(diǎn)燃的大鼠模型(點(diǎn)燃狀態(tài)的中斷)在抗-拉莫三。秦(LTG)扁桃體點(diǎn)燃大鼠模型(NINDS)中評(píng)價(jià)化合物#8。扁桃體點(diǎn)燃的嚴(yán)重性低于海馬點(diǎn)燃，這樣，許多AEDs抑制扁桃體點(diǎn)燃的發(fā)作是有效的，但抑制海馬點(diǎn)燃的發(fā)作無(wú)效。例如，拉莫三嗪可顯著降4氐扁4兆體點(diǎn)燃的發(fā)作分4直和ADD(ED5o=25mg/kg,i.p.,CI=4-50mg/kg;分值~2;ADD降低了62%),但不能夠保護(hù)抑制海馬點(diǎn)燃的發(fā)作。在抗-LTG扁桃體點(diǎn)燃模型中，在點(diǎn)燃獲得期，大鼠給予LTG(5mg/kg,i.p.,q.d.)。此劑量已顯示對(duì)點(diǎn)燃本身無(wú)作用，但會(huì)導(dǎo)致發(fā)展為完全點(diǎn)燃的大鼠，此大鼠對(duì)LTG的抗驚厥劑作用有抵抗力。一旦點(diǎn)燃(150iuA雙相60Hz電流脈沖的闊上刺激，達(dá)1秒，~2周)，一周過(guò)后再次給予大鼠劑量劑的LTG(45mg/kg，i.p.),以確?？剐?。3-4天清洗期之后，在用化合物#8(或載體)治療之前，給予大鼠2-3次每隔3Omin釋放的閾上刺激以確保行為性發(fā)作期和后放電持續(xù)時(shí)間的穩(wěn)定性。在最后一次刺激15分鐘之后，i.p.給予單劑量的載體或測(cè)試化合物。15min之后，將各大鼠每隔30min刺激，達(dá)3至4h。每次刺激之后，記錄各個(gè)發(fā)作分值和后放電持續(xù)時(shí)間。對(duì)每一參數(shù)計(jì)算組均值iSEM?；衔镗?(75mg/kg,i.p.,n-9)顯著降低發(fā)作分值和后放電持續(xù)時(shí)間。9只大鼠中有8只受保護(hù)，發(fā)作分值從5降低至0.8,后放電持續(xù)時(shí)間降低86%(從73少至10秒)。在此劑量下，9只大鼠中有4只顯示出共濟(jì)失調(diào)和鎮(zhèn)靜。實(shí)施例18尾懸掛分析(急性)在評(píng)價(jià)化合物抗抑郁活性的尾懸掛試驗(yàn)(TST)中，使用夾子或透明膠帶將小鼠經(jīng)其尾懸掛到金屬或塑料桿上。該試驗(yàn)通常相當(dāng)短，5-7min，并且小鼠不動(dòng)地渡過(guò)的時(shí)間量是手工或用自動(dòng)裝置記錄的。具有抗抑郁活性的藥物減小了小鼠在此試驗(yàn)中不動(dòng)的持續(xù)時(shí)間。尾懸掛分析的基本裝置是由黃色塑料腔室(91x45x10cm)組成，該腔室被分為四個(gè)活動(dòng)場(chǎng)所，即用0.75cm厚的黃色塑料墻壁隔開(kāi)成寬度25、20、20和25cm。通過(guò)小鼠尾巴使用橡膠夾(7cm長(zhǎng))將小鼠懸掛，該橡膠夾連接到塑料桿，該塑料桿置于試驗(yàn)腔室頂部，并穿過(guò)其深度尺寸的一半。每一試驗(yàn)過(guò)程錄像，并通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件("DepressionScan"CleverSysInc.)分析四只動(dòng)物的實(shí)際時(shí)間。計(jì)算機(jī)對(duì)不動(dòng)的判斷是用給予勞拉西泮的動(dòng)物的使用來(lái)標(biāo)度的，同時(shí)運(yùn)動(dòng)的判斷是用高劑量地昔帕明治療的動(dòng)物來(lái)標(biāo)度的。勞拉西泮(Control)、載體治療動(dòng)物和化合物#8治療動(dòng)物是在標(biāo)度的裝置中分析的。該裝置分別適應(yīng)黑鼠(CH3/HeJ和C57B1/6J林)和白鼠(Balb/cJ和A/J抹)。黃色背景用于黑鼠，藍(lán)色背景用于記錄白鼠的運(yùn)動(dòng)。試驗(yàn)化合物降低不動(dòng)持續(xù)時(shí)間的能力或者增加運(yùn)動(dòng)的能力是使用上述TST操作測(cè)定的。用臨床有效的抗抑郁藥和/或具有潛在抗承卩郁性質(zhì)的新化合物的急劇治療在該TST中降低了不動(dòng)的持續(xù)時(shí)間，同時(shí)增力D了運(yùn)動(dòng)。使用GraphPadPrism軟件(GraphPadSoftware,Inc.SanDiego,CA)分析數(shù)據(jù)。為了比較各種藥物的不同劑量在TST中對(duì)不動(dòng)的作用，使用單向方差分析法(ANOVA)、接著使用Dunnett，s多重比較才全lt。對(duì)于DMI、VLX、DLX和化合物弁8，使用非線性回歸分析以曲線擬合的單相指數(shù)式衰變方程計(jì)算ED5Q和Emax值。使用雙向ANOVA和Bonferronipost-hoc才全馬全t匕專(zhuān)交ED50和Emaxii。不同的抗抑郁藥和化合物#8的劑量應(yīng)答在CH3/HeJ小鼠中進(jìn)行評(píng)價(jià)。將化合物#8混懸于0.5%甲基纖維素中。陽(yáng)性對(duì)照包括溶解于0.5%曱基纖維素中的度洛西汀(DLX)、文拉法辛(VLX)和地昔帕明(DMI)、以及經(jīng)聲處理混懸于0.5%的曱基纖維素/水中的勞4立西泮(LOR)。所有藥物和載體是通過(guò)強(qiáng)祠法以10mL/kg的體積口服給予(p.0.)的。訂購(gòu)5周齡小鼠，在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)它們的體重為20±5g。將動(dòng)物以4只一組關(guān)在塑料籠中，在環(huán)境溫度21。C至23。C下，以自動(dòng)的12/12小時(shí)亮/暗循環(huán)，并且任意取用水和商品化嚙鼠動(dòng)物的食物。此組分為8個(gè)試驗(yàn)，測(cè)試不同劑量下的化合物#8、陽(yáng)性對(duì)照(DMI、VLX、DLX)以及5mg/kg的陰性對(duì)照(LOR)的作用。各試驗(yàn)由7個(gè)治療組以每組4只動(dòng)物組成。每一試-驗(yàn)4吏用總計(jì)28只動(dòng)物。每?jī)蓚€(gè)連續(xù)試-險(xiǎn)(1和2、3和4、5和6、以及7和8)相互準(zhǔn)確重復(fù)。在研究結(jié)束時(shí)會(huì)造成每一治療組總數(shù)8只動(dòng)物。在每一試"驗(yàn)中一個(gè)治療組的4只動(dòng)物是載體治療組。除了載體治療組之外，DMI為6mg/kg、12mg/kg、30mg/kg、60mg/kg和120mg/kg以及LOR為5mg/kg的作用是在試-瞼1和2中測(cè)試的。在試馬全3和4中測(cè)試了化合物#8為6mg/kg、12mg/kg、30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg和240mg/kg的作用。在試馬全5和6中測(cè)試了DLX為6mg/kg、12mg/kg、30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg以及LOR為5mg/kg的作用。在試-驗(yàn)7和8中測(cè)試了VLX為6mg/kg、12mg/kg、30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg以及LOR為5mg/kg的4乍用。在研究過(guò)程中，在化合物#8以12mg/kg治療組中，一只小鼠因4普失給藥而死亡，因此此組在研究結(jié)束時(shí)由7只動(dòng)物組成。化合物#8和所有試驗(yàn)的抗抑郁藥減少了CH3/HeJ小鼠在7-min試-驗(yàn)過(guò)程中的不動(dòng)的時(shí)間并且增加了運(yùn)動(dòng)時(shí)間?；衔?8作用在12mg/kg、60mg/kg和120mg/kg時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。顯著性是與用載體治療的平行對(duì)照進(jìn)行比較確定的。DMI作用在12、30、60和120mg/kg時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。VLX作用在6、12、30、60和120mg/kg時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。DLX作用在60和120mg/kg時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。ED50和Emax值是從這些結(jié)果通過(guò)非線性回歸分析計(jì)算的。ED50和Emax值列于以下表3。對(duì)不動(dòng)和運(yùn)動(dòng)計(jì)算的ED50值交叉處理時(shí)不具顯著差異。化合物#8的ED5o值顯著低于DLX的ED5o值，但與DMI和VLX的ED50值無(wú)差異。對(duì)不動(dòng)和運(yùn)動(dòng)計(jì)算的Emax值，化合物#8無(wú)顯著差異，但是全部測(cè)試的抗抑郁藥有顯著差異?；衔?8的Emax不動(dòng)值也明顯低于抗抑郁藥的值。表5:在此TST中不同藥物的ED^和En^值<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>總之，如尾懸掛試^r測(cè)定的，此實(shí)施例描述的研究顯示化合物#8具有抗抑郁-樣活性。在我們的研究條件下，化合物#8的EDso算得為3.6±2.9mg/kg,E咖x算得為22.2±6.1%。實(shí)施例19被迫游泳試驗(yàn)(激烈的)被迫游泳試驗(yàn)(FST)通常用于篩選可能的抗抑郁性質(zhì)的化合物的操作。此試驗(yàn)還被稱(chēng)為行為絕望試驗(yàn)。放置在熟習(xí)的充水池子中的嚙齒類(lèi)動(dòng)物存在廣泛變化的逃避或不動(dòng)行為。不同類(lèi)別的抗抑郁藥顯著地增加逃避行為和或降低不動(dòng)的潛伏期或持續(xù)時(shí)間。由于這些作用是臨床活性抗抑郁藥的特征，具有在FST中顯示此作用的未知臨床活性的化合物一皮認(rèn)為具有治療人類(lèi)情緒障礙的效能。將化合物#8和馬普替林溶解于10%solutol中。將文拉法辛和i也昔帕明溶解于水中。所有藥物及其載體經(jīng)強(qiáng)飼法以5mL/kg的體積口月l給予(p.o.)。4吏用雄性SpragueDawley大鼠(140至160g,來(lái)自CharlesRiverLaboratoriesWilmington,MA)。在進(jìn)行試驗(yàn)操作之前將動(dòng)物經(jīng)過(guò)5天才全疫期。將動(dòng)物以4只一組關(guān)在塑料籠中，在環(huán)境溫度21。C至23。C下，以自動(dòng)的12小時(shí)亮/暗循環(huán)，并且任意取用水和商品化嚙鼠動(dòng)物的食物。在預(yù)試驗(yàn)游泳期之前，動(dòng)物未作比常規(guī)寢具變化更多的處理。該研究分成6個(gè)試-瞼，以不同劑量測(cè)試化合物#8、三個(gè)陽(yáng)性對(duì)照(地昔帕明、馬普替林、文拉法辛)和陰性對(duì)照(勞拉西泮)的作用。每一試驗(yàn)由7個(gè)治療組組成，每組11=4只動(dòng)物。每試驗(yàn)總計(jì)使用28只動(dòng)物。每?jī)蓚€(gè)接連的試-驗(yàn)(l和2、3和4、以及5和6)相互準(zhǔn)確重復(fù)。在研究結(jié)束時(shí)會(huì)造成每一治療組總數(shù)8只動(dòng)物。在每一試-驗(yàn)中一個(gè)治療組的n=4只動(dòng)物是載體治療組。除了載體治療組之外，地昔帕明為3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg、30mg/kg和60mg/kg以及勞拉西泮為lmg/kg的作用是在i式-險(xiǎn)1和2中測(cè)試的。在試驗(yàn)3和4中測(cè)試了化合物#8為3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg、30mg/kg、60mg/kg和120mg/kg的作用。在試驗(yàn)5和6中測(cè)試了文拉法辛和馬普替林為12mg/kg、30mg/kg和60mg/kg的作用。在研究過(guò)程中，在地昔帕明以12mg/kg治療組中，一只小鼠因4昔失給藥而死亡，因此此組在研究結(jié)束時(shí)由7只動(dòng)物組成。基本裝置是由充水達(dá)30cm深的圓桶(46cm高x~20cm直徑)組成，溫度為25士rC。使用自動(dòng)轉(zhuǎn)位的FST以進(jìn)行該試驗(yàn)。自動(dòng)i真充和排空水的管道連接四個(gè)圓桶。將圓桶置于"以為向圓桶中放置)25cm寬的區(qū)劃房中以隔離動(dòng)物^L線。每5分鐘試驗(yàn)期間錄^f象，再通過(guò)計(jì)算才幾壽欠件(CleverSystems,Inc.)對(duì)四只動(dòng)物在一定時(shí)間分析實(shí)際時(shí)間。不動(dòng)、游泳、攀爬和逃避時(shí)間是通過(guò)軟件記錄的。此四種活動(dòng)定義如下不動(dòng)動(dòng)物靜止漂浮或者僅作必要的運(yùn)動(dòng)以保持其頭在水面上方；攀爬動(dòng)物劇烈地垂直移動(dòng)，同時(shí)搔抓圓桶的周?chē)谋?；游泳?dòng)物沿圓桶7jc平移動(dòng)比必要的保持其頭在水面上方更多；以及逃避全部劇烈主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的總和。使用上述FST操作測(cè)定測(cè)試化合物減少不動(dòng)的持續(xù)時(shí)間或頻率，或者減少游泳、攀爬和逃避時(shí)間的變化的能力。當(dāng)預(yù)試驗(yàn)和試-瞼期間之間給予時(shí)，臨床有效的抗抑郁藥和/或具有潛在抗抑郁性質(zhì)的新化合物在該FST中降低了不動(dòng)的持續(xù)時(shí)間或頻率。在該研究描述中的結(jié)果的分析集中于在5-分鐘試^^期間的不動(dòng)時(shí)間。在每一試—瞼中有兩個(gè)游泳期間。第一次，預(yù)試一瞼游泳期間進(jìn)4t15分鐘。接著在48小時(shí)之后為5分鐘持續(xù)期間的試-瞼期間。完成游泳期間后，將各動(dòng)物置于在籠子(該籠子有軟寢具)中的熱燈下達(dá)約15分鐘，以防止^氐體溫。在完成預(yù)試驗(yàn)游泳期間之后，將動(dòng)物用載體或試驗(yàn)化合物治療，然后24小時(shí)之后，并在5分鐘測(cè)試期間之前即刻；即，在3個(gè)連續(xù)日發(fā)生的兩次游泳期間之間，癥會(huì)予每一動(dòng)物三次注射。測(cè)試期間之前的時(shí)間對(duì)于地昔帕明、馬普替林、文拉法辛、勞拉西泮為l小時(shí)，或者對(duì)于化合物#8為4小時(shí)；測(cè)試最大電休克發(fā)作(MES)中的最大作用的時(shí)間。4吏用GraphPadPrism壽欠件(GraphPadSoftware,Inc.SanDiego,CA)分析數(shù)據(jù)。在FST中，對(duì)于比較各種藥物不同劑量對(duì)不動(dòng)的作用，使用單向ANOVA,接著使用Dunnett，s多重比較檢驗(yàn)。使用非線性回歸分一斤以曲線擬合的單相指數(shù)式衰變方程計(jì)算地昔帕明和化合物#8的ED50和Em^值。使用兩尾t-檢驗(yàn)對(duì)ED5G和Em^值作統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。在5分鐘測(cè)試期間，所有待測(cè)抗抑郁藥減少了不動(dòng)的時(shí)間。地昔帕明為6mg/kg、12mg/kg、30mg/kg和60mg/kg時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。算得地昔帕明的ED50》2.0±0.1mg/kg(CI=1.3-3.3mg/kg),其Emax》50.0±8.4秒(CI二31.8-57.7)。用化合物#8治療的作用在12mg/kg、60mg/kg和120mg/kg時(shí)與載體治療對(duì)照相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。30mg/kg劑量的化合物#8產(chǎn)生的作用在單只大鼠之間的大的變異性與對(duì)照無(wú)顯著差異。由于此原因，在EDs。計(jì)算中未使用30mg/kg劑量的不動(dòng)數(shù)據(jù)。算得化合物#8的ED5。為5.6±0.6mg/kg(CI=2.2-15.6mg/kg),其為E麗為67.0±11.6秒(C卜30.3-103.8)?；衔?8的EDso值與地昔帕明的ED5o值有顯著差異，為pO.OOl(兩尾t-檢驗(yàn))。地昔帕明和化合物#8的Emax值之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。文拉法辛和馬普替林(陽(yáng)性對(duì)照)僅測(cè)試三個(gè)劑量12mg/kg、30mg/kg和60mg/kg。對(duì)于文拉法辛和馬普替4木，以30mg/kg和6Omg/kg劑量治療的動(dòng)物的不動(dòng)與載體治療對(duì)照有顯著差異。然而，對(duì)于這兩個(gè)藥物，數(shù)據(jù)太少而不能計(jì)算ED,以lmg/kg測(cè)試勞拉西泮(陰性對(duì)照)，并且顯示在測(cè)試期間對(duì)大鼠不動(dòng)時(shí)間無(wú)明顯作用。結(jié)果表明，在FST中化合物#8具有抗抑郁-樣活性。表6:在FST中化合物#8和DMI的ED^和E，x值<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實(shí)施例20慢性輕度應(yīng)激模型(慢性)在慢性輕度應(yīng)激(CMS)模型中，使大鼠經(jīng)歷各種輕度應(yīng)激因子以延長(zhǎng)時(shí)間顯示除了行為、生物化學(xué)和生理?yè)p傷外實(shí)質(zhì)上減少其對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)刺激應(yīng)答的期間。這種人們?nèi)鼻吠ǔＪ峭ㄟ^(guò)減少1%蔗糖溶液的消耗來(lái)監(jiān)測(cè)的，4旦是還可在其它測(cè)試中看到，例如場(chǎng)所偏愛(ài)條件反射和顱內(nèi)自身刺激。由于對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的次敏感性顯示出表現(xiàn)為快感缺乏(不能體驗(yàn)快感)，這是嚴(yán)重抑郁性障礙的核心癥狀，在抗抑郁藥作用機(jī)理的研究中CMS操作可作為適宜的研究工具。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始之前將雄性Wistar大鼠放到實(shí)驗(yàn)室2個(gè)月。除了下述的以外，動(dòng)物單單與自由取用的食物和水棲居，并維持12-h亮/暗以及恒定的溫度(22土2°C)和濕度(50±5%)條件。動(dòng)物首先訓(xùn)練消耗1%蔗糖溶液；訓(xùn)練包括8個(gè)lh基線測(cè)試，其中存在蔗糖，并且在養(yǎng)籠中，接著14h脫離食物和水；蔗糖攝取是通過(guò)在測(cè)試結(jié)束時(shí)稱(chēng)取預(yù)先含有蔗糖溶液的瓶子進(jìn)行稱(chēng)重來(lái)測(cè)定的。接著，在類(lèi)似條件下以周為間隔在整個(gè)試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)蔗糖的消耗。在最終基線試驗(yàn)的的蔗糖攝取的基礎(chǔ)上，將動(dòng)物分成兩個(gè)配對(duì)組。一組動(dòng)物經(jīng)歷慢性輕度應(yīng)激操作達(dá)7個(gè)連續(xù)周的時(shí)間。應(yīng)激方案的每一周包括兩個(gè)食物或水隔離隔離期間，兩個(gè)45度籠子傾斜期間，兩個(gè)間斷光照期間(光每2h打開(kāi)和關(guān)閉)，兩個(gè)污損籠子的期間(250水在鋸屑床)，一個(gè)成對(duì)居住期間，兩個(gè)低密度動(dòng)態(tài)鏡光照期間(150閃/min)，以及三個(gè)無(wú)應(yīng)激期間。所有應(yīng)激因子為10-14h的持續(xù)時(shí)間，并且單獨(dú)和連續(xù)、日間和夜間使用。對(duì)照動(dòng)物居于分離的房子中，并且與受應(yīng)激的動(dòng)物無(wú)接觸。在每一蔗糖測(cè)試之前將它們脫離食物和水達(dá)14h,^旦另一方面，在養(yǎng)籠中食物和水自由取用。開(kāi)始2周應(yīng)激之后以它們的蔗糖才聶取為基礎(chǔ)，應(yīng)激動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物各自進(jìn)一步分成配對(duì)的亞組(n-8)，并且在接下來(lái)的5周，它們每天一次接受腹膜內(nèi)給予的載體(0.5%甲基纖維素，lml/kg)、化合物#8(12mg/kg、30mg/kg或60mg/kg)、丙米嗪(10g/kg)或文拉法辛(10mg/kg)作為參比治療。藥物約10.00給予，并且每周蔗糖測(cè)試是在最后藥物注射后24h進(jìn)行的。5周之后所有治療均停止，24小時(shí)以后A/v所有動(dòng)物獲得血樣和/或腦樣，再提交進(jìn)一步的生物化學(xué)分析。在整個(gè)治療期間連續(xù)進(jìn)4亍應(yīng)激。將動(dòng)物逐一從其居房中移到另一居房中作處死。然后將它們半隨機(jī)地?cái)囝^。移除全腦，處死后即刻迅速冷凍于干水/正庚烷中，并保存在-70。C下的塑料瓶中。將軀干血的血漿獲得到EDTA管中，該管中含有EDTA(約1.6mg/ml血)。在4。C下，將EDTA血直接以1500xg離心10min。吸取血漿，并在70。C下保存在Eppendorf管中。另外，制備首次用于試-瞼的動(dòng)物的20ml血漿2份以產(chǎn)生用于生物分析的化合物才示準(zhǔn)曲線。在此研究中獲得的所有結(jié)果通過(guò)多元方差分析以三個(gè)主題間因素(應(yīng)激/對(duì)照、藥物治療和連續(xù)蔗糖測(cè)試)來(lái)分析。將Fisher'sLSD檢驗(yàn)用于均值的post-hoc比較。慢性輕度應(yīng)激引起1%蔗糖溶液的消耗逐漸減少。在最終的基線試驗(yàn)中，全部動(dòng)物々大取約llg蔗糖溶液。在開(kāi)始兩周的應(yīng)激之后，應(yīng)激動(dòng)物保持以對(duì)照類(lèi)似水平攝取但降到約6g,導(dǎo)致顯著的集體效應(yīng)[F(l,84)=87.204;p<0.001]。對(duì)照與用載體治療的應(yīng)激動(dòng)物之間的此種差異保持在試驗(yàn)剩余部分的類(lèi)似水平。與載體給藥相比，丙米嗪在對(duì)照中無(wú)活性[治療作用F(l,84)=1.578;NS],并應(yīng)激動(dòng)物在中產(chǎn)生重要的治療作用F(l,84)=22.651;p<0.001，以及治療x周相互作用F(5,84)=2.717;p=0.025]。類(lèi)似地，文拉法辛在對(duì)照中無(wú)活性[治療作用F(l,84)=0.208;NS],并應(yīng)激動(dòng)物在中產(chǎn)生重要的治療作用F(l,84)=35,724;pO.OOl,以及治療x周相互作用F(5，84)=3.219;p=0.010]。與第0周的分值相比，應(yīng)激動(dòng)物中蔗糖攝取的增加在用丙米。秦(pO.05)和文拉法辛(pO.01)治療4周之后達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，并且在此項(xiàng)保持此作用。一只應(yīng)激動(dòng)物(no480)對(duì)文拉法辛治療無(wú)應(yīng)答，^f旦其/人統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中排除。與給予載體相比，化合物#8在對(duì)照[F(3,168)=1.198;NS]和應(yīng)激[F(3,168)=1.676;NS]動(dòng)物中未引起顯著治療作用，表明該化合物在抑郁癥的CMS模型無(wú)活性。實(shí)施例21居留/侵?jǐn)_分析(也稱(chēng)為慢性社會(huì)應(yīng)激分析)行為居留/侵?jǐn)_分析用于篩選抗抑郁-樣活性化合物。在此分析中測(cè)試化合物#8，執(zhí)行該分析是根據(jù)Rygula,R.,Abumaria,N.,Flugge,G.,Fuchs,E.,Ruther,E.,Havemann-Reinecke,U.,BehavioralBrainResearch,162(2005),ppl27-134中所述的操作。以下表5、6和7列出了所測(cè)參數(shù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差值，對(duì)于以下化合物，p.o.給予(口服)載體、對(duì)照化合物丙米嗪(10mg/kg)和文拉法辛(10mg/kg)、化合物弁8(60mg/kg)和化合物弁8(120mg/kg)。表5:對(duì)蔗糖攝取的居留侵?jǐn)_作用<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>*與載體應(yīng)激動(dòng)物的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異表6:對(duì)運(yùn)動(dòng)能力的居留侵?jǐn)_作用<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>*與載體應(yīng)激動(dòng)物的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異表7:對(duì)被迫游泳試驗(yàn)的居留侵?jǐn)_作用<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>*與載體應(yīng)激動(dòng)物的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異化合物#8在居留/侵?jǐn)_分析中有效，表明化合物#8有希望作為抗抑郁劑是有效的。實(shí)施例22作為口服組合物的一個(gè)特別的實(shí)施方案，將100mg的如實(shí)施例7中制備的化合物#8與充分細(xì)化的乳糖配制，得到580至590mg的總量填充到O號(hào)硬膠嚢中。雖然前述說(shuō)明書(shū)教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，使用為說(shuō)明目的提供的實(shí)施例，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括全部的一般變化、修改和/或修飾，其落入所附權(quán)利要求及其同等物的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.治療躁狂癥的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(I)化合物其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基；R4選自氫和低級(jí)烷基；a是1-2的整數(shù)；選自和其中b是0-4的整數(shù)；并且其中c是0-2的整數(shù)；每個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基和硝基；條件是當(dāng)是或時(shí)，則a是1；或其可藥用鹽。2、如權(quán)利要求l所述的方法，其中R1和尺2各自獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基；R"選自氫和低級(jí)烷基；a是1-2的整數(shù)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中b是0-2的整數(shù)；并且其中c是O-l的整數(shù)；每個(gè)RS獨(dú)立地選自卣素、低級(jí)烷基和硝基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>時(shí)，則a是1;或其可藥用鹽。3、如權(quán)利要求2所述的方法，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和^氐級(jí)烷基；W選自氬和低級(jí)烷基；a是1-2的整數(shù)；其中b是0-2的整數(shù)；并且其中c是0;每個(gè)RS獨(dú)立地選自卣素、低級(jí)烷基和硝基;條件是當(dāng)\^/是或其可藥用鹽。4、如權(quán)利要求3所述的方法，其中R1和112各自獨(dú)立地選自氫和〗氐級(jí)烷基；W選自氫和曱基；a是1-2的整數(shù)；時(shí)，則a是1:^^乂選自2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(3,4-二氫-2H-苯并[l,4]二氧雜環(huán)庚烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并二氫吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(7-硝基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(8-氯-2,3-二氳-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3-二氫-萘并[2,3-b][l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(4-甲基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)；條件是當(dāng)V乂是2-(3,4-二氫-2H-苯并[l,4]二氧雜環(huán)庚烯基)時(shí)，則a是1;或其可藥用鹽。5、如權(quán)利要求4所述的方法，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和曱基；W選自氫和甲基；a是1-2的整數(shù)；選自2-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3_二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氳-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)；或其可藥用鹽。6、權(quán)利要求l所述的方法，其中所述式(I)化合物選自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺；和其可藥用鹽。7、治療躁狂癥的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的選自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺；和其可藥用鹽的化合物。8、治療躁狂癥的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(II)化合物或其可藥用鹽。9、治療雙相型障礙的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(I)化合物#巾R1和R"各自獨(dú)立地選自氬和低級(jí)烷基;R"選自氫和低級(jí)烷基；a是1-2的整數(shù)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中b是0-4的整數(shù)；并且其中c是0-2的整數(shù);每個(gè)115獨(dú)立地選自卣素、低級(jí)烷基和硝基；或其可藥用鹽。10、權(quán)利要求9所述的方法，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氳和j氐級(jí)烷基;R"選自氫和低級(jí)烷基；a是1-2的整數(shù)；其中b是0-2的整數(shù)；并且其中c是O-l的整數(shù);每個(gè)R5獨(dú)立地選自卣素、低級(jí)烷基和硝基；條件是當(dāng)卜時(shí)，則a是1;或其可藥用鹽。11、如權(quán)利要求10所述的方法，其中R1和R"各自獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基;R"選自氫和低級(jí)烷基；a是1-2的整數(shù)；其中b是0-2的整數(shù)；并且其中c是O;每個(gè)R5獨(dú)立地選自卣素、低級(jí)烷基和硝基;條件是當(dāng)V^/是v、o時(shí)，貝'Ja是1;或其可藥用鹽。12、如權(quán)利要求11所述的方法，其中R1和R"各自獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基;W選自氫和曱基；a是1-2的整數(shù)；^^選自2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(3,4-二氫-2H-苯并[l,4]二氧雜環(huán)庚烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并二氫吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(7-硝基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氳-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(8-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3-二氫-萘并[2,3-b][l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(4-曱基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)；條件是當(dāng)、乂是2-(3,4-二氫-2H-苯并[l,4]二氧雜環(huán)庚烯基)時(shí)，則a是1;或其可藥用鹽。13、如權(quán)利要求12所述的方法，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和甲基；W選自氫和曱基；a是1-2的整數(shù)；選自2-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(2,3-二氬-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)；或其可藥用鹽。14、權(quán)利要求9所述的方法，其中所述式(I)化合物選自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺；和其可藥用鹽。15、治療雙相型障礙的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的選自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺；和其可藥用鹽的化合物。16、治療雙相型障礙的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(II)或其可藥用鹽。17、權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的治療雙相型障礙的方法包括治療雙相型障礙的所述抑郁癥和所述躁狂癥。18、權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的治療雙相型障礙的方法包*括治療雙相型障礙的所述抑郁癥、所述躁狂癥和所述循環(huán)。19、權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的治療雙相型障礙的方法包括治療雙相型障礙的所述抑郁癥和所述躁狂癥。20、權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的治療雙相型障礙的方法包4舌治療雙相型障礙的所述抑郁癥、所述躁狂癥和所述循環(huán)。21、治療雙相型抑郁癥的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1和112各自獨(dú)立地選自氫和〗氏級(jí)烷基；R4選自氫和低級(jí)烷基；a是1-2的整數(shù)；其中b是0-4的整數(shù)；并且其中c是0-2的整數(shù);每個(gè)RS獨(dú)立地選自卣素、低級(jí)烷基和硝基；條件是當(dāng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>時(shí)，則a是1;或其可藥用鹽。22、如權(quán)利要求21所述的方法，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氬和4氐級(jí)烷基；R"選自氫和低級(jí)烷基；a是1-2的整數(shù)；其中b是0-2的整數(shù)；并且其中c是0-l的整數(shù)；每個(gè)RS獨(dú)立地選自卣素、低級(jí)烷基和硝基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>條件是當(dāng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>時(shí)，則a是1;或其可藥用鹽。23、如權(quán)利要求22所述的方法，其中R1和f各自獨(dú)立地選自氬和低級(jí)烷基；W選自氫和低級(jí)烷基；a是1-2的整數(shù)；其中b是0-2的整數(shù)；并且其中c是O;每個(gè)R5獨(dú)立地選自面素、低級(jí)烷基和硝基；條件是當(dāng)一疋或其可藥用鹽。24、如權(quán)利要求23所述的方法，其中R1和R各自獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基；W選自氫和甲基；a是1-2的整數(shù)；時(shí)，則a是1:^=^選自2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(3,4-二氫-2H-苯并[l,4]二氧雜環(huán)庚烯基)、2-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并二氬吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(7-硝基-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-曱基-2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-渙-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(8-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3-二氫-萘并[2,3-b][l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(4-甲基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)；條件是當(dāng)是2-(3,4-二氫-2H-苯并[l,4]二氧雜環(huán)庚烯基)時(shí)，則a是1;或其可藥用鹽。25、如權(quán)利要求24所述的方法，其中R1和R"各自獨(dú)立地選自氫和曱基；R"選自氫和甲基；a是1-2的整數(shù)；選自2-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)；或其可藥用鹽。26、權(quán)利要求21所述的方法，其中所述式(1)化合物選自(23)-(-)-^(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺；和其可藥用鹽。27、治療雙相型抑郁癥的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的選自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺；和其可藥用鹽的化合物。28、治療雙相型抑郁癥的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(II)化合物或其可藥用鹽。全文摘要本發(fā)明是治療躁狂癥和/或雙相型障礙的方法，其包括給予需要的受試者治療有效量的一種或多種如本文所定義的式(I)和/或式(II)的新型苯并-稠合雜環(huán)磺酰胺衍生物。文檔編號(hào)A61K31/353GK101370495SQ200680052784公開(kāi)日2009年2月18日申請(qǐng)日期2006年12月19日優(yōu)先權(quán)日2005年12月19日發(fā)明者A·B·賴(lài)茨,V·L·史密斯-斯溫托斯基申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司