專利名稱：作為凝血酶受體拮抗劑的唑并異喹啉的制作方法
作為凝血酶受體拮抗劑的嗜唑并異喹啉
背景技術(shù)：
本發(fā)明是關(guān)于喜巴辛(himbacine)衍生物，其可在與血栓癥、動脈粥 樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、腦缺血、中 風(fēng)、神經(jīng)退化性疾病及癌癥相關(guān)的疾病的治療中用作凝血酶受體拮抗 劑。凝血酶受體拮抗劑也已知為蛋白酶活化的受體-l(PAR-l)拮抗劑。本 發(fā)明化合物也可用作治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡癥、多發(fā)性 硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺及胃 腸道的發(fā)炎性病癥及諸如可逆氣道阻塞、慢性哮喘及支氣管炎的呼吸道 失調(diào)癥的大麻素(CB2)受體抑制劑。本發(fā)明也是關(guān)于包含該化合物的藥學(xué) 組合物。
已知凝血酶在不同細(xì)胞類型中具有各種活性。已知凝血酶受體存在 于諸如人類血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及纖維母細(xì)胞的細(xì)胞類 型中。因此希望凝血酶受體拮抗劑將可用于治療血栓性、發(fā)炎性、動脈 粥樣硬化性及纖維增生性失調(diào)癥，以及其中凝血酶及其受體起病理作用 的其它失調(diào)癥。
已基于涉及取代凝血酶受體上氨基酸的結(jié)構(gòu)活性研究來識別凝血 酶受體拮抗劑肽。在Bernatowicz等人，J. Med. Chem., 39 (1996),第 4879-4887頁中，公開了四肽及五肽為有效凝血酶受體拮抗劑，例如N-反式-肉桂醛基-對氟？1^-對胍基？1^-1^11-八巧-^[ 2及>^反式-肉桂醛基-對 氟Phe-對胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 。在1994年2月17日公開的WO 94/03479中也公開了肽凝血酶受體拮抗劑。
大麻素受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體的總科。將其分類為主要神經(jīng)元 CB!受體及主要末梢CB2受體。這些受體通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶及(^+2 及K+流發(fā)揮其生物活性作用。雖然CBt受體的作用主要與中樞神經(jīng)體系 相關(guān)，但認(rèn)為CB2受體具有與支氣管狹窄、免疫調(diào)節(jié)及炎癥相關(guān)的末梢 效應(yīng)。因此，希望選擇性CB2受體結(jié)合劑在與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性 紅斑狼瘡癥、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏杠、癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦 缺血、腎炎、肺及胃腸道的發(fā)炎性病癥及諸如可逆氣道阻塞、慢性哮喘 及支氣管炎的呼吸道失調(diào)癥相關(guān)的疾病控制中具有治療用途(R. G.
Pertwee, Curr. Med. Chem.《8), (1999), 635; M. Be歸id, Molecular Pharmacology, 63 (4), (2003), 908)。
喜巴辛，也即下式的旅。定生物石成<formula>formula see original document page 30</formula>
已經(jīng)識別為 一種蕈毒堿受體拮抗劑。(+)-喜巴辛的全部合成公開于 Chackalamannil等人，J. Am. Chem. Soc., 118 (1996),第9812-9813頁中。 經(jīng)取代三環(huán)凝血酶受體拮抗劑公開于US 6,063,847、 US 6,326,380、 US 6,645,987(WO 01/96330)及美國序號第10/271715號中。<formula>formula see original document page 30</formula>或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中
若化合價要求允許，則rrrrrr表示雙鍵或單鍵；其限制條件為當(dāng)R^或R1
所連接的碳為雙鍵的部分時R^或RH不存在；
B為國(CH2)n3畫、-(CH2)-0-、 -(CH2)S-、 -(CH2)-NR6-、隱C(0)NR6-、
-NR6C(0)-、 、-(CH^^CR^CI^ICHAw^ _(CH2)n4C5C(CH2)n5-，
其中113為0-5、 n4及n5獨(dú)立為0-2，且R^及R^是獨(dú)立選自由氬、d-d 烷基及卣素組成的組；
A、 G、 J、 M及U是獨(dú)立選自由-N(R54)-、
發(fā)明概要 本發(fā)明是關(guān)于由式I表示的化合物<formula>formula see original document page 31</formula>
/ 組成的組；
其限制條件為A、 G、 U、 J及M的選擇并不產(chǎn)生相鄰的氧或碌u原子 且在任何氧、氮或硫原子之間存在至少一個碳原子；
各n獨(dú)立為0、 1或2,其限制條件為所有n變量不可同時為O且n變量 的總和不可大于7;
K選自由^ 、 -011-及-^(-組成的組；
Het為包含1至13個碳原子及1至4個獨(dú)立選自由N、 O及S組成的組的 雜原子的5至14個原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜芳族基團(tuán)，其限制條件為 在雜芳族基團(tuán)中不存在相鄰的氧或硫原子，其中環(huán)氮可形成N-氧化物或 與烷基形成四價(quaternary)基團(tuán)，其中Het由碳原子環(huán)成員連接至B,且 其中Het基團(tuán)經(jīng)l至4個部分W取代，其中各W是獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成 的組 氫、 烷基、
氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、卣素烷基、二卣素烷基、三卣素烷基、 環(huán)烷基、經(jīng)烷基、烯基或炔基取代的環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、經(jīng)烷基、烯基或炔基取代的雜環(huán)烷基、 R"-芳基烷基、R"-芳基-烯基、 雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、 羥基烷基、二羥基烷基、
氨基烷基、烷基氨基烷基、二-(烷基)-氨基烷基、
硫基烷基、
烷氧基、烯基氧基、
鹵素、
-NR4R5、 -SH、 畫CN、 -OH、
-C(O)OR17、畫COR16、 -OS(02)CF3、 -CH2OCH2CF3、
烷基硫基、
-C(0)NR4R5、
-00 16-苯基、
苯氧基烷基、
-NHCOR16、
-NHS02R16、
聯(lián)苯基、
-OC(R6)2COOR7 、 -OC(R6)2C(0)NR4R5 、 經(jīng)烷基、氨基或-NHC(0)OR"取代的烷氧基、 芳基、
經(jīng)1至3個獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組的取代基取代的芳基烷基、卣 素、烷氧基、亞曱二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、 -CF3、 -OCF3、 -OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、~^11251126烷基-、羥基 烷基-、-C(O)OR17、 -COR17、 -NHCOR16、 -NHS(0)2R16、 -NHS(0)2CH2CF3 、 -C(0)NR25R26、 -NR25-C(0)-NR25R26、鄰)R13、鄰)2R"及-SR3、 或任選經(jīng)-NRA2 、畫NRCOR2 、 -NR^CONI^R2 、 -NR^CCCOOR2 、 -NR^SCOhR^ -NR^COhNR^R^ -C(O)OH、 -C(O)OR1、 -。€^111112雜芳 基、羥基烷基、烷基、-S(O)r烷基、-〇(0)忖114115或雜芳基取代的烷基； 其中Het環(huán)上的相鄰碳可任選與亞甲二氧基形成環(huán)；
W及I^是獨(dú)立選自由氫、卣素、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷 基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳 基烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺、氨基烷基、芳基、硫基羥
基、CN及硫基烷基組成的組；或
當(dāng)連接至氮時I^及R"共同形成4至10個原子的單或二環(huán)雜環(huán)，其中
l-3個雜原子是選自-0-、 -N-、 -S-、 -S(O)-、 -8(0)2-及\ ,其限制
條件為S及O環(huán)原子彼此不相鄰，其中該雜環(huán)為未經(jīng)取代的或經(jīng)一或多個 獨(dú)立選自烷基、卣素、羥基、烷氧基、芳基氧基及芳基烷氧基的基團(tuán)取 代；
W為氫、烷基或苯基； 117為氫或烷基；
R"及R"a是獨(dú)立選自由氫、烷基、苯基及千基組成的組；
Rg為氫、
烷氧基、
烷基、
烷氧基烷基-、
R22-0-C(0)-烷基-、
環(huán)烷基、
R"-芳基、
R"-芳基烷基、
鹵素烷基、
烯基、經(jīng)卣素基團(tuán)取代的烯基、 炔基、經(jīng)卣素基團(tuán)取代的炔基、
R"-雜芳基、(R"-雜芳基)-烷基-、(R"-雜環(huán)烷基)-烷基-、 R28R29N-烷基-、R28R29N-C(0)-烷基-、R28R29N-C(0)0-烷基國、 R28()C(0)N(R29)-烷基-、11288(0)2:^(1129)-烷基-、R28R29N-C(0)-N(R29)4^ 基-、11281129:^-8(0)2風(fēng)1129)國烷基-、R28-C(0)N(R29)隱烷基-、R28R29N-S(0)2-烷基-、HOS(0)2-烷基-、(OH)2P(0)2-烷基-、R"-S-烷基-、1128-3(0)2-烷基
或羥基烷基；
R卩是選自由氫、烷基、苯基及芐基組成的組；
R"及R"為氫、烷基、芳基、R"-芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 烷氧基烷基、卣素烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜芳 基氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、環(huán)烷基氧基烷基、(雜環(huán)基)烷基氧基 烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-3(0)2-烷基、-C(NH)NR1R2或經(jīng)一個或兩 個獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組的部分取代的烷基 環(huán)烷基、 卣素、
羥基、.NR1！12 、曙NR^C(0)R2 、 -NR^CCCONR1!^ 、 -NR^CCCOOR2 、 畫NR^S(0)2R2、 -NR^COhNRW -C(O)OH、 -(3(0)0111及國(^(0^111112;
或
R"及R"連同其所連接的氮形成具有l(wèi)-3個選自由-0-、 -N-、 -S-、
-S(O)-、 -3(0)2-及\ 組成的組的雜原子的4至10個原子的單環(huán)或 二環(huán)雜環(huán)，其限制條件為S及O原子彼此不相鄰，該環(huán)為未經(jīng)取代的或 經(jīng)一或多個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的基團(tuán)取代烷基、卣素、羥基、烷氧基、 芳基氧基、芳基烷氧基、-NR^R2, -NR)COR2、 -NR^CCONI^R2 、 -NR^CCOPR2, -NR/SCOhR2, -NR^O^NR1!^ -C(O)OR1、 -CONR1112 及經(jīng)-NR1112、 -NR^COR2, -NR^CONR1! 2, .NR!C(0)OR2、 -NR^COhR^ -NR^S(0)2NR1112、 -C(O)OR1或-CONR'R2取代的烷基；
R"為1至3個部分且各R"是獨(dú)立選自由氫、-CN、 -CF3、 -OCF3、卣 素、-N02、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26 烷基-、羥基烷基-、
-C(O)OR17、畫COR17、 -NHCOR16、 —NHS(0)2R16 、畫G(NH)—NH2 、 -NHS(0)2CH2CF3 、 -C(0)NR25R26 、 -NR25-C(0)-NR25R26 、 -S(O)R16 、 -S(0)2R16、 -SR16、 -30^114115及-(:€^114115組成的組；
或兩個相鄰R"部分可形成亞曱二氧基；
R"為氫、烷基、苯基、千基、-COR16、 -CONR18R19、 -COR23、 -S(O)R31、 -S(0)2R31、 -3(02^11241125或漏0(0)01127;
<formula>formula see original document page 35</formula>
R23為<formula>formula see original document page 35</formula>,其中1135及1136是獨(dú)立選自由氫、烷基及經(jīng)R"取代
的烷基組成的組，
其中R37是選自由HO-、 HS-、 CH2S-、 -NH2、苯基、對羥基苯基及吲 p呆基組成的組； 或R"為烷基、 鹵素烷基、 烯基、 囟素烯基、 炔基、 環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、
經(jīng)1至3個獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組的取代基取代的環(huán)烷基烷 氧基烷基、烷基、卣素、羥基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1112、 誦NR!C(0)R2 、 -NR^CCCONR1!^ 、 -NR^COOR2 、 "NI^S(0)2R2 、 隱NR^S(0)2NR1112、 -C(O)OH、 -。(0)0111及-0^111112、
芳基、
芳烷基、
雜芳基、
雜環(huán)烷基或
經(jīng)誦NR1112、 -NR^COR^ -NR^CONI^R^ -NI^CCCOOR2, -NR'SCC^R2, -NR^SCO^NR^R2, -C(O)OH、 -C(O)OR1、 -。€^111112或國30311取代的烷基；
R24、 R"及R^是獨(dú)立選自由氫、烷基、卣素烷基、烯基、炔基、芳 基、芳烷基、環(huán)烷基、卣素環(huán)烷基、烷氧基烷基、羥基及烷氧基組成的 組；
1127為1至3個部分且各1127是獨(dú)立選自由氫、烷基及環(huán)烷基組成的組， 其中當(dāng)R^為烷基或環(huán)烷基時，R"任選經(jīng)-OH、 -C(O)OH、卣素或烷氧基
取代；
R"及R"是獨(dú)立選自由氫、烷基、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及由素烷基組 成的組；或R"及R"共同形成螺環(huán)或雜螺環(huán)，具有3-6個環(huán)原子；
R32及R"是獨(dú)立選自由氬、R34-烷基、R34-烯基、R"-炔基、R氣雜環(huán)
烷基、R38-芳基、1138-芳烷基、R42-環(huán)烷基、R"-環(huán)烯基、-OH、 -OC(O)R43、 -C(O)OR43 、 -C(O)R43 、 -C(0)NR43R44 、 -NR43R44 、 -NR43C(0)R44 、 -NR43C(0)NR44R45、 -NHS(0)2R43、 -OC(0)NR43R44、 R"陽烷氧基、R"-烯 基氧基、R"-炔基氧基、R，雜環(huán)烷基氧基、R"-環(huán)烷基氧基、R"-環(huán)烯 基氧基、R"-環(huán)烷基-NH-、 "^1 02:^1 116及-01(=^01117)組成的組；
或R"及R"連同其所連接的碳，或R"及R"連同其所連接的碳獨(dú)立形 成經(jīng)R"取代的3-10個原子的碳環(huán)；
或經(jīng)R"取代的4-10個原子的雜環(huán)，其中l(wèi)-3個環(huán)成員是獨(dú)立選自由 -O-、 -^^-及-30()-2-組成的組，其限制條件為當(dāng)R"及R"形成環(huán)，或R33 及R"形成環(huán)時，該任選的雙鍵不存在；
R"為l至3個獨(dú)立選自由氫、-OH、 (d-QO烷基、(C廣C6)烷氧基、NH2 及卣素組成的組的取代基；
或R"及R33經(jīng)合并以形成以下環(huán)結(jié)構(gòu)Q:
<formula>formula see original document page 36</formula>
119為氫、OH、 (d-C6)烷氧基、卣素、卣素(d-C6)烷基、胺、硫基 羥基、(C!-C6)烷基或CN;
Q為經(jīng)稠合的經(jīng)R取代的芳基、經(jīng)R取代的雜芳基、含有l(wèi)-3個獨(dú)立選 自O(shè)、 S、 S(O)、 S(0)2及NR22的雜原子的4-8個原子的經(jīng)R取代的雜環(huán)， 其限制條件為S及O彼此不相鄰；或
Q為
其中各R"是獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、鹵素烷基、鹵素、
-(CH2)n6NHC(0)OR16b 、 -(CH2)n6NHC(0)R16b 、 -(CH2)n6NHC(0)NR4R5 、 -(CH2)n6NHS02R16、 -(。112)116:^1"1302服4115及-(0"12)116(:(0)服281129，其中 116為0-4;
各R"是獨(dú)立選自由氫、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣素、卣素烷基、 -(CH2)n6NHC(0)OR16b 、 -(CH2)n6NHC(0)R16b 、 -(CH2)n6NHC(0)NR4R5 、 -(CH2)n6NHS02R16、 -(0^)116^[1^0^尺4115及誦(012)[16€;(0^11281129組成的 組；其中116為0-4;其中114及115是獨(dú)立選自由氬、烷基、苯基、芐基及環(huán) 烷基組成的組，
或114及115可與其所連接的氮共同形成環(huán)，其中由114及115形成的該環(huán) 任選經(jīng)=0、 -OH、 -OR^-C(0)0,A;
或
R"及R"共同形成3-6個環(huán)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)，其中該雜螺環(huán)含有 2至5個碳環(huán)原子及1或2個選自由O、 S及N組成的組的雜環(huán)原子；
其中R^及R"是獨(dú)立選自由W及-OR^組成的組，其限制條件為當(dāng)環(huán) Q為芳族的且攜帶R"及RU的碳原子由雙鍵連接時，R^及R"不存在；或
R為1至5個部分且各R是獨(dú)立選自由氫、烷基、面素、羥基、胺、烷 基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、 -C(O)OR17、 -C(0)NR4R5、 -SOR16、 -S(02)R16 、 -NR16COR16a 、 -NR16C(0)OR16a 、 -NR16CONR4R5 、 -NR16S(02)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基 烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基烷基、氨基烷基、芳 基、硫基鞋基、CN及硫基烷基組成的組；
1134為1至3個部分且各1134是獨(dú)立選自由氫、卣素、-OH、烷氧基、 R"-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、雜環(huán)烷基、R"-環(huán)烷 基、1139-環(huán)烯基、-OC(O)R43、 -C(O)OR43、國C(O)R43、 -C(0)NR43R44、 -NR43R44 、-NR43C(0)R44 、-NR43C(0)NR44R45 、-NHS02R43 、-OC(0)NR43R44、 1139國烯基氧基、R39畫炔基氧基、R4。-雜環(huán)烷基氧基、R42-環(huán)烷基氧基、R"-環(huán)烯基氧基、R"-環(huán)烷基-NH-、 ->^302:^111116及 -CH(=NOR17>JL成的組；
R"為1至3個部分且各R"是獨(dú)立選自由氫、雜環(huán)烷基、鹵素、 -CCO)OR48、 -CN、 -CCC0NR49R5O、 -NR51CCO)R52、 -OR48、王不》克基、玉不火克 基烷基、烷基環(huán)烷基烷基、離素烷基環(huán)烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷 基及R"-雜芳基組成的組；或在相鄰碳環(huán)上的兩個R"基團(tuán)形成稠合亞曱 二氧基；
R"為1至3個部分且各R"是獨(dú)立選自由氫、卣素及烷氧基組成的組； R化為1至3個部分且各R犯是獨(dú)立選自由氫、R"-烷基、R"-烯基及R41-炔基組成的組；
R"為氫、-OH或烷氧基；
R"為1至3個部分且各R"是獨(dú)立選自由氫、烷基、-OH、烷氧基及 鹵素組成的組；
R43、 R"及R"是獨(dú)立選自由氫、烷基、烷氧基烷基、R"-芳基烷基、 R氣環(huán)烷基、R^環(huán)烷基烷基、R"-芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基 烷基及雜芳基烷基組成的組；
R"為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基；
R"為1至3個部分且各R"是獨(dú)立選自由氫、烷基、-OH、卣素、-CN、 烷氧基、三卣素烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羥基烷基、 -CHO、 -C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、 -NHC(O)烷基及-N(烷 基)C(O)烷基組成的組；
R"為氫、烷基、卣素烷基、二卣素烷基或三氟烷基； R"及R^是獨(dú)立選自由氫、烷基、芳烷基、苯基及環(huán)烷基組成的組， 或1149及115()共同為-(CH2)4-、 -(0^)5-或-(012)2-獵39-((^12)2-且與其所連接 的氮形成環(huán)；
R"及R"是獨(dú)立選自由氫、烷基、芳烷基、苯基及環(huán)烷基組成的組， 或-NR"C(0)R化基團(tuán)中R"及R"連同其所連接的氮形成具有5-8個環(huán)成員 的環(huán)內(nèi)酰胺；
R"為氫、烷氧基、-SOR16、 -S02R17、 -C(O)OR17、 -C(0)NR18R19、 烷基、卣素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、芳烷基、 芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基烷基、氨基烷基、芳基、硫
基烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基； 且
R"是選自由以下基團(tuán)組成的組
氫、
烷基、
氟烷基、
二氟烷基、
三氟烷基、
環(huán)烷基、
經(jīng)1至3個選自由烷氧基烷基、烷基、囟素、羥基、烷氧基、芳基氧基、 芳基烷氧基、-NR1112、 -NR^CCCOR^ -NR^CCCONR1!^ -NR^CCOPR^ -NR^SCOhR2, -NR^(0)2NR1112、 -C(O)OH、 -。(0)0111及-03服1112組成 的組的取代基取代的環(huán)烷基、
歸^^ 、
烷氧基、
芳基烷基、
芳基烯基、
雜芳基烷基、 雜芳基烯基、
羥基、
烷氧基、
羥基烷基、
烷氧基烷基、
氨基烷基、
芳基、
雜芳基、
硫基烷基及
經(jīng)1至3個獨(dú)立選自由脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯及磺?；褰M 成的組的取代基取代的烷基。
本發(fā)明也提供包含至少一種式I化合物及藥學(xué)上可接受的載體的藥 學(xué)組合物。本發(fā)明化合物可用作供治療心血管或循環(huán)疾病或病癥、發(fā)炎 性疾病或病癥、呼吸道疾病或病癥、癌癥、急性腎衰竭、星形膠質(zhì)細(xì)胞
增生、肝、腎、肺或腸道的纖維變性失調(diào)癥、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退化性疾 病、神經(jīng)毒性疾病、全身性紅斑狼瘡癥、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松癥、青 光眼、黃斑退化、牛皮辨、放射性纖維化、內(nèi)皮細(xì)胞功能不良、創(chuàng)口或 脊髓損傷或其癥狀或結(jié)果的凝血酶受體拮抗劑或PAR-1拮抗劑。
本發(fā)明的凝血酶受體拮抗劑化合物可具有抗血栓性、抗血小板凝 集、抗動脈粥樣硬化、抗再狹窄及/或抗凝結(jié)活性。以本發(fā)明化合物治療 的血栓癥相關(guān)疾病包括血栓癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞 痛、心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、絲球體腎炎、血栓性及血栓栓塞 中風(fēng)(thromboembolytic stroke)、末梢血管疾病、其它心血管疾病、腦缺 血、發(fā)炎性病癥及癌癥以及凝血酶及其受體在其中起病理作用的其它失 調(diào)癥。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案也是關(guān)于一種與一或多種額外心血管藥劑 組合使用至少一種式I化合物的方法。該組合可用于治療血栓癥、動脈粥 樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、血管生成相關(guān)失調(diào)癥、心律不整、 心血管或循環(huán)疾病或病癥、心臟衰竭、心肌;f更塞、絲球體腎炎、血栓性 中風(fēng)、血栓栓塞中風(fēng)、末梢血管疾病、腦缺血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕 病、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、肝、腎、肺或腸道的纖維變性失調(diào)癥、全身性 紅斑狼瘡癥、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松癥、絲球體腎炎、腎病、急性腎衰 竭、慢性腎衰竭、腎血管內(nèi)穩(wěn)定、腎缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性 神經(jīng)病變、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、癌癥、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng) 病變及/或惡性腫瘤、神經(jīng)退化性及/或神經(jīng)毒性疾病、病癥或損傷、炎 癥、哮喘、青光眼、黃斑退化、牛皮癬、肝、腎或肺的內(nèi)皮細(xì)胞功能不 良失調(diào)癥、肺及胃腸道的發(fā)炎性病癥、呼吸道疾病或病癥、放射性纖維 化、內(nèi)皮細(xì)胞功能不良、牙周病或創(chuàng)口或脊髓損傷或其癥狀或結(jié)果。預(yù) 期本發(fā)明的組合可用于治療超過一種所列出的疾病。
本發(fā)明也提供在藥學(xué)上可接受的載體中包含治療有效量的至少一 種式I化合物及至少 一種額外心血管藥劑的組合的藥學(xué)組合物。
另外預(yù)期本發(fā)明的組合可作為試劑盒提供，該試劑盒在單獨(dú)包裝中 包含藥學(xué)組合物中的至少一種式I化合物及至少一種分開的包含心血管 藥劑的藥學(xué)組合物。 詳細(xì)說明
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供由結(jié)構(gòu)式I表示的化合物，或其藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各種部分如上文描述。
對于式I化合物而言，式I化合物的實(shí)施方案如下
Het 或
式I化合物的額外實(shí)施方案如下: o
<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula> <image>image see original document page 43</image> 式I化合物的另一實(shí)施方案，其中 o
卜〗H
A為^ I
G為-O隱、-(CR1R2)-或NR1;
U為陽(CR!R2)-;
J為-(CR'R2)-;
K為CRi或-N-;
R^及RU為H;
R"及R"經(jīng)組合以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q,其中Q為環(huán)己基; B為-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5,其中!14及115為0且1112及11123為氬； Het為芳基、經(jīng)W取代的芳基、雜芳基、經(jīng)W取代的雜芳基； W為經(jīng)包含囟素、烷基、CF3、 CN、 OH或-0烷基的l至3個部分取代的芳基。
式I化合物的另一實(shí)施方案，其中
G為-O-、 -(CR^R^NR1; U為畫(CI^R2)-; J為誦(CRR2)曙； K為CR^或-N-;
R"及R"經(jīng)組合以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q,其中Q為芳基； B為-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5,其中114及115為0且RU及R山為氫； Het為芳基、經(jīng)W取代的芳基、雜芳基、經(jīng)W取代的雜芳基； W為經(jīng)包含卣素、烷基、CF3、 CN、 OH或-0烷基的l至3個部分取代的芳基。
式I化合物的另一實(shí)施方案，其中<formula>formula see original document page 45</formula>G為-O-;
U為-(CH2)-;
J為-(CH2)-;
K為CH;
R^及RU為H;
R"及R"經(jīng)組合以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q,其中Q為環(huán)己基；
B為-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5,其中114及115為0且1112及11123為氫;W為 ^ F;
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。 式I化合物的另一實(shí)施方案，其中
G為-O-; U為-(CH2)-; J為-(CH2)-; K為CH;
R"及R"經(jīng)組合以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q,其中Q為芳基； B》-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5,其中114及115為0且1112及11123為氬;
Het為 w
式I化合物的優(yōu)選的實(shí)施方案，其中:
o^=c
為<formula>formula see original document page 47</formula>G為-O-; U為-(CH2)-; J為-(CH2)國； K為CH;
R"及R"經(jīng)組合以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q,其中Q為苯基;
B》-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5,其中n4及n5為0且R"及R仏為氫;
Het為 w<formula>formula see original document page 49</formula>
<formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula>
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
如上文及貫穿本公開內(nèi)容所使用，除非另外指出，否則認(rèn)為以下術(shù)
語具有以下含義
"患者"包括人類及動物。 "哺乳動物"是指人類及其它哺乳動物。
族烴基。 尤選的;克基在鏈5中含有約i至約12個碳原子。'更優(yōu)選的烷基在
鏈中含有約1至約6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢换蚨鄠€諸如甲基、乙基或丙基 的低級烷基連接至直鏈烷基鏈。"低級烷基"是指在可為直鏈或支鏈的鏈 中具有約1至約6個碳原子的基團(tuán)。"烷基"可為未經(jīng)取代的或任選經(jīng)一或 多個可相同或不同的取代基取代，各取代基是獨(dú)立選自由卣素基團(tuán)、烷 基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫基、氨基、-NH(烷基)、 -NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基組成的組。合適烷基的非 限制性實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基及叔丁基。
"烯基"是指含有至少 一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或支鏈且在鏈中包 含約2至約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烯基在鏈中具有約2至約12個 碳原子；且更優(yōu)選的在鏈中具有約2至約6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢换蚨鄠€ 諸如曱基、乙基或丙基的低級烷基連接至直鏈烯基鏈。"低級烯基"是指 在可為直鏈或支鏈的鏈中具有約2至約6個碳原子。"烯基"可為未經(jīng)取代 的或任選經(jīng) 一 或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基是獨(dú)立選自 由鹵素基團(tuán)、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)組成的組。 合適烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
"亞烷基"是指通過自上文定義的烷基移除一個氫原子所獲得的雙官 能團(tuán)。亞烷基的非限制性實(shí)例包括亞曱基、亞乙基及亞丙基。
"炔基"是指含有至少一個碳-碳三鍵且可為直鏈或支鏈且在鏈中包 含約2至約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2至約12個 碳原子；且更優(yōu)選的在鏈中具有約2至約4個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢换蚨鄠€ 諸如曱基、乙基或丙基的低級烷基連接至直鏈炔基鏈。"低級炔基"是指 在可為直鏈或支鏈的鏈中具有約2至約6個碳原子。合適炔基的非限制性 實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-曱基丁炔基。"炔基"可為未經(jīng) 取代的或任選經(jīng)一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基是獨(dú)立 選自由烷基、芳基及環(huán)烷基組成的組。
"芳基"是指包含約6至約14個碳原子、優(yōu)選的約6至約10個碳原子的
芳族單環(huán)或多環(huán)體系。芳基可任選經(jīng)一或多個可相同或不同的如本文所 定義的"環(huán)體系取代基"取代。合適芳基的非限制性實(shí)例包括苯基及萘基。
"雜芳基"是指包含約5至約14個環(huán)原子、優(yōu)選的約5至約10個環(huán)原子 的芳族單環(huán)或多環(huán)體系，其中一或多個該環(huán)原子為除碳以外的元素，例
如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個環(huán)原子。 "雜芳基"可任選經(jīng)一或多個可相同或不同的如本文所定義的"環(huán)體系取 代基"取代。在雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一 個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選經(jīng)氧化為對 應(yīng)N-氧化物。合適雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡。秦基、呋喃基、 噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異嗜、唑基、異噻唑基、 哺唑基、p塞唑基、p比哇基、p夫咱基、p比咯基、吡哇基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡。秦基、噠嗪基、喹喔啉基、呔唪基、羥吲哚基、咪唑并[l,2-a] 吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、。引咪基、氮雜吲哚基、苯 并咪峻基、苯并p塞吩基、*啉基、咪唑基、噻吩并吡。定基、*唑啉基、 p塞吩并嘧咬基、吡咯并吡。定基、咪唑并吡咬基、異喹啉基、苯并氮雜吲 哚基、1,2,4-三嗤基、苯并噻唑基及其類似物。術(shù)語"雜芳基"也是指部分 飽和雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似物。
"芳烷基"或"芳基烷基"是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基及烷基如先前 所描述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性實(shí)例包括 千基、2-苯乙基及萘基甲基。至母體部分的鍵接是經(jīng)由烷基。
"烷基芳基"是指烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基及芳基如先前所描述。 優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。合適烷基芳基的非限制性實(shí)例為曱苯 基。至母體部分的鍵接是經(jīng)由芳基。
"環(huán)烷基"是指包含約3至約10個碳原子、優(yōu)選的約5至約10個碳原子 的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán) 烷基可任選經(jīng)一或多個可為相同或不同的如上文定義的"環(huán)體系取代基" 取代。合適單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基及其類似基團(tuán)。合適多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1 -十氫萘基、 降水片基、金剛烷基及其類似基團(tuán)。
"環(huán)烷基烷基"是指經(jīng)由烷基部分(如上文定義)連接至母體核心的如 上文定義環(huán)烷基部分。合適環(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)己基曱 基、金剛烷基甲基及其類似基團(tuán)。
"環(huán)烯基"是指包含約3至約10個碳原子、優(yōu)選的約5至約10個碳原子 的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系，該體系含有至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯
基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選經(jīng)一或多個可為相同或不同 的如上文定義的"環(huán)體系取代基"取代。合適單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例 包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-l,3-二烯基及其類似基團(tuán)。合適多環(huán)環(huán) 烯基的非限制性實(shí)例為降水片烯基。
"環(huán)烯基烷基"是指經(jīng)由烷基部分(如上文定義)連接至母體核心的如 上文定義的環(huán)烯基部分。合適環(huán)烯基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基 曱基、環(huán)己烯基曱基及其類似基團(tuán)。
"卣素"是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的為氟、氯及溴。
"環(huán)體系取代基"是指連接至芳族或非芳族環(huán)體系的取代基，其(例 如)置換該環(huán)體系上可獲得的氫。環(huán)體系取代基可為相同或不同的，其各 獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳 烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、 羥基、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；?、鹵素 基團(tuán)、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、 烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳 基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(=N-CN)-NH2、 -C(=NH)-NH2、 -C^NH)-NH(烷基)、Y!Y2N隱、
YY2N-烷基-、YY2NC(0)隱、Yj2NSOr及-S02NY!Y2，其中Y!及Y2 可為相同或不同的且是獨(dú)立選自由氫、烷基、芳基、環(huán)烷基及芳烷基組 成的組。"環(huán)體系取代基"也可是指同時置換環(huán)體系上兩個相鄰碳原子上 兩個可獲得的氫(各碳上一個H)的單獨(dú)部分。該部分的實(shí)例為亞曱二氧 基、亞乙二氧基、-0:(013)2-及其形成例如以下部分的類似物
"雜芳基烷基"是指經(jīng)由烷基部分(如上文定義)連接至母體部分的如 上文定義的雜芳基部分。合適雜芳基的非限制性實(shí)例包括2-吡啶基甲基、 喹啉基曱基及其類似基團(tuán)。
"雜環(huán)基"是指包含約3至約10個環(huán)原子、優(yōu)選的約5至約10個環(huán)原子
的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)體系，其中該環(huán)體系中 一或多個原子為除碳以 外的元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。在該環(huán)體系中不存在相鄰氧
及/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)基根名前的 前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存 在。在雜環(huán)基環(huán)中任何-NH可經(jīng)保護(hù)作為諸如-N(Boc)、 -N(CBz)、 -N(Tos) 基團(tuán)及其類似基團(tuán)存在；也可認(rèn)為該保護(hù)為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可 任選經(jīng) 一 或多個可相同或不同的如本文所定義的"環(huán)體系取代基"取代。 雜環(huán)基的氮或硫原子可任選經(jīng)氧化為相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二 氧化物。合適單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯啶基、哌 。秦基、嗎啉基、硫基嗎啉基、噻唑烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、四氬呋 喃基、四氫硫基苯基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯及其類似物。
"雜環(huán)基烷基"是指經(jīng)由烷基部分(如上文定義)連接至母體核心的如 上文定義的雜環(huán)基。合適雜環(huán)基烷基的4 —限制性實(shí)例包括哌啶基甲基、 哌。泰基甲基及其類似基團(tuán)。
"雜環(huán)烯基"是指包含約3至約10個環(huán)原子、優(yōu)選的約5至約10個環(huán)原 子的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系，其中該環(huán)體系中 一或多個原子為除碳以外 的元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫原子且其含有至少一個碳-碳雙鍵 或碳-氮雙鍵。在該環(huán)體系中不存在相鄰氧及/或疏原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯 基環(huán)含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)烯基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫 雜分別是指至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選 經(jīng)一或多個環(huán)體系取代基取代，其中"環(huán)體系取代基"如以上文定義。雜 環(huán)烯基的氮或硫原子可任選經(jīng)氧化為相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二 氧化物。合適雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括l,2,3,4-四氬吡啶、1,2-二氬 吡咬基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氬吡啶基、1，4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-敗唑啉基、二氬咪唑基、二氫f惡 唑基、二氫嚅二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、 氟二氫呋喃基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫硫基苯基、二氬硫基他 喃基及其類似基團(tuán)。
"雜環(huán)烯基烷基"是指經(jīng)由烷基部分(如上文定義)連接至母體核心的 如上文所定義的雜環(huán)烯基部分。
應(yīng)注意在本發(fā)明的含有雜原子的環(huán)體系中，在相鄰于N、 O或S的碳 原子上不存在羥基，以及在相鄰于另一雜原子的碳上不存在N或S基團(tuán)。
因此，例如在該環(huán)中<formula>formula see original document page 59</formula>不存在直接連接至標(biāo)記為2及5的碳的-OH。 也應(yīng)注意認(rèn)為(例如)以下部分的互變異構(gòu)形式
<formula>formula see original document page 59</formula> 及N^oh, 在本發(fā)明某些實(shí)施方案中為等價的。
"炔基烷基"是指其中炔基及烷基如先前所描述的炔基-烷基-基團(tuán)。 優(yōu)選的炔基烷基含有低級炔基及低級烷基。至母體部分的鍵接是經(jīng)由烷 基。合適炔基烷基的非限制性實(shí)例包括炔丙基曱基。
"雜芳烷基"是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基及烷基如先前所描 述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基。合適芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡
啶基曱基及喹啉-3-基曱基。至母體部分的鍵接是經(jīng)由烷基。
"羥基烷基"是指其中烷基如先前所定義的HO-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的羥 基烷基含有低級烷基。合適羥基烷基的非限制性實(shí)例包括羥基曱基及2-羥基乙基。
"酰基"是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基 團(tuán)如先前所描述。至母體部分的鍵接是經(jīng)由羰基。優(yōu)選的?；械图?烷基。合適酰基的非限制性實(shí)例包括曱?；⒁阴；氨；?。
"芳?；?是指其中芳基如先前所描述的芳基-C(O)-基團(tuán)。至母體部 分的鍵接是經(jīng)由羰基。合適基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括千酰基及1 -萘?；?。
"烷氧基"是指其中烷基如先前所描述的烷基-O-基團(tuán)。合適烷氧基的
非限制性實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。 至母體部分的鍵接是經(jīng)由醚氧。
"芳基氧基"是指其中芳基如先前所描述的芳基-O-基團(tuán)。合適芳基氧 基的非限制性實(shí)例包括苯氧基及萘氧基。至母體部分的鍵接是經(jīng)由醚氧。
"芳烷基氧基"是指其中芳烷基如先前所描述的芳烷基-o-基團(tuán)。合適
芳烷基氧基的非限制性實(shí)例包括節(jié)基氧基及l(fā)-或2-萘甲氧基。至母體部 分的鍵接是經(jīng)由醚氧。
"烷基硫基"是指其中烷基如先前所描述的烷基-S-基團(tuán)。合適烷基疏 基的非限制性實(shí)例包括曱基硫基及乙基疏基。至母體部分的鍵接是經(jīng)由硫。
"芳基硫基"是指其中芳基如先前所描述的芳基-s-基團(tuán)。合適芳基硫
基的非限制性實(shí)例包括苯基硫基及萘基硫基。至母體部分的鍵接是經(jīng)由硫。
"芳烷基硫基"是指其中芳烷基如先前所描述的芳烷基-s-基團(tuán)。合適 芳烷基硫基的非限制性實(shí)例為千基硫基。至母體部分的鍵接是經(jīng)由硫。
"烷氧基羰基"是指烷基-o-co-基團(tuán)。合適烷氧基羰基的非限制性實(shí)
例包括曱氧基羰基及乙氧基羰基。至母體部分的鍵接是經(jīng)由羰基。
"芳基氧基羰基"是指芳基-o-c(o)-基團(tuán)。合適芳基氧基羰基的非限
制性實(shí)例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。至母體部分的鍵接是經(jīng)由羰基。
"芳烷氧基羰基"是指芳烷基-o-c(o)-基團(tuán)。合適芳烷氧基羰基的非
限制性實(shí)例為節(jié)基氧基羰基。至母體部分的鍵接是經(jīng)由羰基。
"烷基磺?；?是指烷基-S(02)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級
烷基的那些基團(tuán)。至母體部分的鍵接是經(jīng)由磺?；?。
"芳基磺?；?是指芳基-S(02)-基團(tuán)。至母體部分的鍵接是經(jīng)由磺?；?。
術(shù)語"經(jīng)取代"是指所表示原子上的一或多個氫經(jīng)選自所指示基團(tuán)的
且取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。僅在該組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時允許取代基及/ 或變體的組合。"穩(wěn)定化合物"或"穩(wěn)定結(jié)構(gòu)"是指足夠穩(wěn)固以自反應(yīng)混合 物分離到有用純度且調(diào)配為有效治療劑后繼續(xù)存在的化合物。 術(shù)語"任選經(jīng)取代"是指以指定基團(tuán)、基或部分取代。 對于化合物而言，術(shù)語"經(jīng)純化"、"以純化形式"或"以分離及純化形 式"是指自合成工藝或天然來源或其組合分離后該化合物的物理狀態(tài)。 因此，對于化合物而言術(shù)語"經(jīng)純化"、"以純化形式"或"以分離及純化形 式"是指自純化工藝或本文所描述或熟練技術(shù)人員熟知工藝獲得后該化 合物的物理狀態(tài)，其是由本文所描述或熟練技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技
術(shù)表征的充分純度。
應(yīng)注意，假設(shè)在本文的文中、流程中、實(shí)例中及表中的任何具有不 飽和化合價的碳以及雜原子具有足夠數(shù)目的氫原子以滿足化合價。
當(dāng)化合物中的官能團(tuán)稱為"經(jīng)保護(hù)"時，此是指該基團(tuán)處于改變形式 以當(dāng)該化合物經(jīng)受反應(yīng)時排除受保護(hù)位點(diǎn)的不需要的副反應(yīng)。本領(lǐng)域那
些普通4支術(shù)人員參考諸如T. W. Greene等人,尸rafec"ve Graw/w z力orga"/c S;^/zm^ (1991), Wiley, New York的標(biāo)準(zhǔn)教科書將認(rèn)識到合適的保護(hù)基。 當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、W等)在任何組分或式I中出現(xiàn)超過一 次時，其在各次出現(xiàn)時的定義與其在每一次其它出現(xiàn)時的定義彼此獨(dú)立。
如本文所使用，術(shù)語"組合物"意欲包括以指定量包含指定成分的產(chǎn) 物，以及任何由指定量的指定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的產(chǎn)物。
本文也涵蓋本發(fā)明化合物的前藥及溶劑合物。前藥的論述提供于T. Higuchi及V. Stella,尸nxirwgs <xs iVove/ De//ve/7 SyWems (1987) H of the A.C.S. Symposium Series中及A0reven7力/e Garn'e^ Z>wg (1987) Edward B. Roche》扁,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術(shù)語"前藥"是指在活體內(nèi)轉(zhuǎn)型以產(chǎn)生式I化合物或該 化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前 體)?？赏ㄟ^各種機(jī)制(例如通過代謝或化學(xué)過程)發(fā)生轉(zhuǎn)型作用，例如經(jīng) 由在血液中水解。前藥用途的論述由T. Higuchi及W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S. Symposium Series的第14巻及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供。
舉例而言，若式I化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或 溶劑合物含有羧酸官能團(tuán)，則前藥可包含通過以諸如以下基團(tuán)的基團(tuán)置 換該酸基的氫原子形成的酯(d-Cs)烷基、(C2-d2)烷?；趸鶗趸?、具 有4至9個碳原子的l-(烷?；趸?乙基、具有5至10個碳原子的l-曱基 -l-(烷?；趸?-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有 4至7個碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的l-曱基 -l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲 基、具有4至10個碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆 酸內(nèi)酯基、Y -丁內(nèi)酉旨-4-基、二-N,N-(d-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如P
-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C廣C2)烷基、N,N-二(C廣C2)烷基氨基曱 ?；?(CVC2)烷基及哌啶子基、吡咯烷基-或嗎啉代基(C2-C3)烷基及其類 似物。
類似地，若式I化合物含有醇官能團(tuán)，則可通過以諸如以下基團(tuán)的基
團(tuán)置換該醇基的氫原子形成前藥(d-C6)烷?；趸鶗趸?、l-((C廣C6) 烷酰基氧基)乙基、l-曱基-l-((d-C6)烷?；趸?乙基、(C廣C6)烷氧基羰 基氧基曱基、N-(CrQs)烷氧基羰基氨基曱基、琥站酰基、(d-C6)烷酰基、 ot-氨基(C-C4)烷基、芳基?；癱c-氨基?；騩c-氨基?；?a-氨基酰 基，其中各a-氨基?；仟?dú)立選自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、 -P(0)(0(CrC6)烷基)2或糖基(自碳水化合物的半縮醛形式移除羥基產(chǎn)生 的基團(tuán))及其類似基團(tuán)。
若式I化合物中并有一胺官能團(tuán)，則可通過以諸如以下基團(tuán)的基團(tuán)置 換該胺基中的氫原子形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R 及R'各獨(dú)立為(d-Cu))烷基、(C3-C力環(huán)烷基、千基，或R-羰基為天然oc-
氨基?；蛱烊籥-氨基酰基、-(:(0!^)0;0)0丫1(其中丫1為仏(d-C6)烷基
或芐基)、-0(0丫2)丫3(其中YZ為(d-C4)烷基且YS為(C廣C6)烷基、羧基 (d-C6)烷基、氨基(d-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(CrC6)烷基氨基烷基)、 -C(Y"YS(其中Y"為H或甲基且YS為單-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基)、嗎 啉子基、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基及其類似基團(tuán)。
本發(fā)明的 一或多種化合物可以未經(jīng)溶劑化形式以及經(jīng)諸如水、乙醇 及其類似物的藥學(xué)上可接受的溶劑溶劑化的形式存在，且本發(fā)明意圖包 括溶劑化及未經(jīng)溶劑化形式。"溶劑合物"是指本發(fā)明化合物與一或多種 溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉及各種程度的離子鍵接及共價 鍵接，包括氫鍵。在某些實(shí)例中，例如當(dāng)將一或多個溶劑分子并入結(jié)晶 固體的晶格中時，該溶劑合物將可分離。"溶劑合物"包括溶液相及可分 離溶劑合物兩者。合適溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合 物及其類似物。"水合物"為其中溶劑分子為H20的溶劑合物。
本發(fā)明 一或多種化合物可任選經(jīng)轉(zhuǎn)化為溶劑合物。溶劑合物的制備 通常為已知的。因此，例如M. Caim等人，J.尸to謹(jǐn)ce她ca/ Sc," 93(3), 601-611 (2004)描述在乙酸乙酯以及自水中制備抗真菌氟康唑 (fluconazole)的溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物 的類似制備由E. C. vanTonder等人，A4尸S尸/zarmSc/rec/z., 5(1), article 12
(2004);及A. L. Bingham等人，C&肌Commw"., 603-604 (2001)描述。典 型非限制性工藝涉及于高于周圍溫度的溫度下將本發(fā)明化合物溶解于 所需量的所需溶劑(有機(jī)物或水或其混合物)中，且以足以形成晶體的速 率冷卻溶液，接著通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離結(jié)晶。諸如I. R.光譜學(xué)的分析技術(shù) 顯示晶體中溶劑(或水)作為溶劑合物(或水合物)存在。
"有效量"或"治療有效量"意欲描述 一 定量的本發(fā)明化合物或組合 物，其有效于抑制上述疾病且因此產(chǎn)生所需治療性、改善性、抑制性或 預(yù)防性效應(yīng)。
式I化合物可形成鹽，該鹽也在本發(fā)明范疇內(nèi)。除非另外指出，否則 應(yīng)了解提及本文式I化合物時包括提及其鹽。如本文所用的術(shù)語"鹽"表示 與無機(jī)酸及/或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以及與無機(jī)堿及/或有枳J咸形成的 堿性鹽。另外，當(dāng)式I化合物含有諸如(但不限于)他啶或咪唑的堿性部分 及諸如(但不限于)羧酸的酸性部分時，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")，且該兩 性離子包括于本文所用的術(shù)語"鹽"內(nèi)。藥學(xué)上可接受的(也即非毒性、生 理學(xué)上可接受的)鹽為優(yōu)選的，但也可使用其它鹽。式I化合物的鹽可通 過(例如)使式I化合物與一定量(例如等量)酸或堿在諸如鹽于其中沉淀的 介質(zhì)中或在水性介質(zhì)中反應(yīng)接著凍干而形成。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯^f黃酸鹽、 硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁 烯二酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、 曱磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(也 稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))及其類似鹽。另夕卜，通常認(rèn)為適于自堿性藥學(xué) 化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸論述于(例如)P. Stahl等人，Camille G (編)//flT 必ooA: o/尸/za，acew"'c"/ Sa紋尸ra/ eWes， ；Se/ec〃'ow aw<i L^e. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人,Jow/t "/ 尸/zorwacew/7ca/ S"'ewce《(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, /" en a"owa/丄P/zarmacewf/cs (1986) 33 201-217; Anderson等人,7Tze尸raCce o/A/W"'""/ C7zem/W^y (1996), Academic Press, New York; 及77ze Orawge SooA:(Food & Drug Administration, Washington, D.C.,在其網(wǎng)站上)中。這些公開內(nèi)容通過對 其的引用并入本文中。
示例性堿性鹽包括銨鹽；諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽的堿金屬鹽；諸如
鈣鹽及鎂鹽的堿土金屬鹽；與諸如二環(huán)己基胺、叔丁基胺的有機(jī)堿(例如 有機(jī)胺)形成的鹽及與諸如精氨酸、賴氨酸的氨基酸形成的鹽及其類似 鹽。堿性含氮基團(tuán)可經(jīng)以下物質(zhì)四價化，該物質(zhì)諸如低級烷基鹵化物(例 如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫 酸二曱酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈卣化物(例如癸基、月桂基 及十八烷酰氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基面化物(例如千基及苯乙 基溴化物)及其它。
出于本發(fā)明的目的，希望所有該酸鹽及堿鹽為本發(fā)明范疇內(nèi)的藥學(xué) 上可接受的鹽，且認(rèn)為所有酸鹽及堿鹽等價于對應(yīng)化合物的自由形式。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括以下酯(1 )通過酯化輕基獲 得的羧酸酯，其中該酯基的羧酸部分的非羰基部分是選自直鏈或支鏈烷 基(例如乙?；⒄?、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基曱 基)、芳烷基(例如千基)、芳基氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任 選經(jīng)(例如)囟素、d-4烷基或d-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯， 例如烷基-或芳烷基磺?；?例如曱烷磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨 ?；騆-異亮氨酸基)；(4)膦酸酯及(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可通
過(例如)d-20醇或其反應(yīng)性衍生物或通過2,3-二(C6.24)?；视瓦M(jìn)一步酯化。
式I化合物及其鹽、溶劑合物、酯及前藥可以其互變異構(gòu)形式(例如 作為酰胺或亞氨基醚)存在。在本文中所有該互變異構(gòu)形式作為本發(fā)明的 部分而一皮涵蓋。
式I化合物可含有不對稱中心或手性中心且因此以不同立體異構(gòu)形 式存在。希望式I化合物的所有立體異構(gòu)形式以及其混合物(包括外消旋 混合物)形成本發(fā)明的部分。另外，本發(fā)明包括所有幾何異構(gòu)體及位置異 構(gòu)體。舉例而言，若式I化合物并入雙4定或稠環(huán)，則順式及反式以及混合 物包括于本發(fā)明范疇內(nèi)。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如通過層析及/或分步結(jié)晶 法)，基于非對映混合物的物理化學(xué)差異可將其分離為其個別非對映體。 可通過與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(例如手性助劑，例如手性醇或穆舍爾酸氯 化物(Mosher's add chloride))反應(yīng)，分離非對映體且將個別非對映體轉(zhuǎn)化 (例如水解)為相應(yīng)純對映異構(gòu)體，藉此將對映異構(gòu)混合物轉(zhuǎn)化為非對映 混合物來分離對映異構(gòu)體。同樣， 一些式I化合物可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如 經(jīng)取代的二芳基)且認(rèn)為其為本發(fā)明的部分。對映異構(gòu)體也可通過使用手
性HPLC柱分離。
式I化合物同樣可能以不同互變異構(gòu)形式存在，且所有該形式包括于 本發(fā)明范疇內(nèi)。同樣，舉例而言，該化合物的所有酮-烯醇及亞胺-烯胺 形式包括于本發(fā)明中。
本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥的 鹽、溶劑合物及酯的那些化合物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、 光學(xué)異構(gòu)體及其類似物)，例如可由于各取代基上的不對稱碳而存在的那
些，包括對映異構(gòu)形式(其甚至可在不存在不對稱碳的狀況中存在)、旋 轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對映形式，涵蓋于本發(fā)明范疇內(nèi)，位置異 構(gòu)體(例如4-吡啶基及3-吡啶基)也如此。本發(fā)明化合物的個別立體異構(gòu)體 (例如)可大體上無其它異構(gòu)體或可作為外消旋體或與所有其它或其它經(jīng) 選擇立體異構(gòu)體混雜。本發(fā)明的手性中心可具有如/L^4C 1974 Recommendations所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、 "前藥"及其類似術(shù)語的使用意欲相等地應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu) 體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或
前藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。
本發(fā)明也包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，除一或多個原子經(jīng)具有 不同于自然界通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原 子置換外，其與本文所引用的那些化合物相同?？刹⑷氡景l(fā)明化合物中 的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分別例如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 180、 170、 31P、 32P、 35S、，及36C1。
式I的某些同位素標(biāo)記的化合物(例如以311及"C標(biāo)記的那些化合物) 可用于化合物及/或底物組織分布檢定。出于易于制備及可偵測性的目 的，氖化(也即力)及碳-14(也即"C)同位素為尤其優(yōu)選的。另外，以諸如 氘(也即卩H)的較重同位素取代可產(chǎn)生某些由較大代謝穩(wěn)定性(例如增加 的活體內(nèi)半壽期或降低的劑量需要)導(dǎo)致的治療優(yōu)勢，且因此在某些狀況
或?qū)嵗兴_程序的以下程序，通過用適當(dāng)同位素標(biāo)記的試劑取代未 經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑而制備。
希望式I化合物及式I化合物的鹽、溶劑合物、酯及前藥的多晶型形 式包括于本發(fā)明中。 本發(fā)明化合物的藥學(xué)特性。
在另 一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了用于制備包含本發(fā)明化合物作為 活性成分的藥學(xué)組合物的方法。在該藥學(xué)組合物及本發(fā)明方法中，活性 成分通常將以與關(guān)于所欲給藥形式適當(dāng)選擇的合適載體材料的混雜物 形式且與常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐相統(tǒng)一給藥，所欲給藥形式也即口服片劑、膠嚢 (經(jīng)固體填充、經(jīng)半固體填充或經(jīng)液體填充)、用于復(fù)水的散劑、口服凝 膠、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿、懸浮液及其類似形式。舉例而言，對 于以片劑或膠嚢形式的口服給藥而言，可將活性藥物成分與諸如乳糖、 淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露 醇、乙醇(液體形式)及其類似物的任何口服無毒性藥學(xué)上可接受的惰性 載體相組合。此外，當(dāng)需要時，也可將合適粘合劑、潤滑劑、崩解劑及
著色劑并入該混合物中。本發(fā)明組合物可包含約5至約95%的散劑及片劑。
合適粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、諸如阿拉伯膠 的天然及合成膠、海藻酸鈉、羧曱基纖維素、聚乙二醇及蠟。在潤滑劑 中，可提及硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物以用于這些劑 型中。崩解劑包括淀粉、曱基纖維素、瓜爾膠及其類似物。
若合適，則也可包括甜味劑及調(diào)味劑及防腐劑。下文更詳細(xì)論述上 文注釋的一些該術(shù)語，也即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑及其類似 物。
另外，本發(fā)明組合物可以持續(xù)釋放形式調(diào)配以提供任何一或多個該 組分或活性成分的速率控釋以最優(yōu)化治療效應(yīng)，也即凝血酶受體拮抗劑 活性及其類似物。用于持續(xù)釋放的合適劑型包括含有各種崩解速率的層 的層化片劑，或以活性組分浸漬且成型為片劑形式的控制釋放聚合基 質(zhì)，或含有該經(jīng)浸漬或封裝的多孔聚合基質(zhì)的膠嚢。
液體形式制劑包括溶液、懸浮液及乳液。作為實(shí)例可提及用于非經(jīng) 腸注射的水或水-丙二醇溶液，或添加甜p未劑及撫慰劑的口服溶液、懸浮 液及乳液。液體形式制劑也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及散劑形式的固體，其可與諸如 惰性壓縮氣體(例如氮)的藥學(xué)上可接受的載體組合。
對于制備栓劑而言，首先將諸如脂肪酸甘油酯(例如可可脂)的混合 物的低熔點(diǎn)蠟熔融，接著通過攪拌或類似混合將活性成分均質(zhì)地分散于
其中。接著將熔融均質(zhì)混合物倒入便利尺寸模具中，使其冷卻且藉此固化。
同樣包括固體形式制劑，意欲將其在即將使用前轉(zhuǎn)化為液體形式制 劑用于口服或非經(jīng)腸給藥。該液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)皮傳遞。該經(jīng)皮組合物可采用乳霜、洗劑、氣
經(jīng)皮貼片中。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)口、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)或皮下給藥。
本發(fā)明化合物也可包含為單位劑型的制劑。在該形式中，將該制劑 再分為含有適當(dāng)量活性組分(例如達(dá)成所需目的有效量)的合適尺寸單位劑量。
根據(jù)特定應(yīng)用，在制劑的單位劑量中本發(fā)明活性組合物的量通?？?br> 在約1.0毫克至約1,000毫克、優(yōu)選的約1.0至約950毫克、更優(yōu)選的約l.O 至約500毫克且通常約1至約250毫克內(nèi)改變或調(diào)整。所使用的實(shí)際劑量 可視患者年齡、性別、體重及所治療病癥的嚴(yán)重度而改變。該技術(shù)為本 領(lǐng)域4支術(shù)人員熟知。
一般而言，含有活性成分的人類口服劑型可每天給藥1或2次。將根 據(jù)主治臨床醫(yī)師的判斷調(diào)整給藥的量及頻率。對于口服給藥而言通常推 薦的日給藥方案可在每天約1.0毫克至約1,000毫克范圍內(nèi)(以單獨(dú)或分次 劑量)。
以下描述一些有用術(shù)語
膠嚢-是指由用于固持或含有包含活性成分的組合物的曱基纖維素、 聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制造的特定容器或外殼。硬殼膠嚢通常由相 對高凝膠強(qiáng)度骨骼及豬皮明膠的摻合物制造。膠嚢本身可含有少量染 料、遮光劑、增塑劑及防腐劑。
片劑-是指含有活性成分與合適稀釋劑的壓縮或模制固體劑型。可通 過壓縮混合物或由濕式造粒、干式造粒獲得的顆?；蛲ㄟ^壓錠來制備片 劑。
口服凝膠-是指分散于或溶解于親水性半固體基質(zhì)中的活性成分。 用于復(fù)水的散劑是指含有活性成分及合適稀釋劑的散劑摻合物，可 將其懸浮于水或汁液(juice)中。
稀釋劑-是指通常占組合物或劑型主要部分的物質(zhì)。合適稀釋劑包括
諸如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨糖醇的糖；來源于小麥、玉米、水稻及
馬鈴薯的淀粉；及諸如微晶纖維素的纖維素。組合物中稀釋劑的量可在 以總組合物重量計(jì)約10至約90%、優(yōu)選的約25至約75%、更優(yōu)選的約30 至約6 0重量％ 、甚至更優(yōu)選的約12至約6 0 %范圍內(nèi)。
崩解劑_是指添加至組合物中以幫助其分裂(崩解)及釋放藥品的材
料。合適崩解劑包括淀粉；諸如羧曱基淀粉鈉的"冷水可溶性"改性淀粉； 諸如刺槐豆、刺梧桐、瓜爾(guar)、黃蓍膠及瓊脂的天然及合成膠；諸 如曱基纖維素及羧基甲基纖維素鈉的纖維素衍生物；諸如交聯(lián)羧曱纖維 素鈉的微晶纖維素及交聯(lián)微晶纖維素；諸如海藻酸及海藻酸鈉的海藻酸 鹽；諸如膨潤土的粘土；及發(fā)泡混合物。組合物中崩解劑的量可在以組 合物重量計(jì)約2至約15%、更優(yōu)選的約4至約10重量％范圍內(nèi)。
粘合劑-是指將散劑粘合或"膠著"在一起且通過形成顆粒而使其粘 著的物質(zhì)，該物質(zhì)因此在調(diào)配物中用作"粘著劑"。粘合劑添加在稀釋劑 或增量劑中已存在的粘著強(qiáng)度。合適粘合劑包括諸如蔗糖的糖；來源于 小麥、玉米、水稻及馬鈴薯的淀粉；諸如阿拉伯膠、明膠及黃蓍膠的天 然膠；諸如海藻酸、海藻酸鈉及海藻酸銨鈣的海藻衍生物；諸如曱基纖 維素及羧曱基纖維素鈉及羥丙基曱基纖維素的纖維素材料；聚乙烯吡咯 咬酮；及諸如硅酸4美鋁的無機(jī)物。組合物中粘合劑的量可在以組合物重 量計(jì)約2至約20%、更優(yōu)選的約3至約10重量％、甚至更優(yōu)選的約3至約6 重量％范圍內(nèi)。
潤滑劑-是指添加至劑型中以使得片劑、顆粒劑等在經(jīng)壓縮后能通過 減小的摩擦或磨損自模具或沖模釋放的物質(zhì)。合適潤滑劑包括例如硬脂 酸鎂、硬脂酸鉀或硬脂酸鉀的金屬硬脂酸鹽；硬脂酸；高熔點(diǎn)蠟；及諸 如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及d'l-亮氨酸的水溶性 潤滑劑。因?yàn)闈櫥瑒┍仨毚嬖谟陬w粒劑的表面及顆粒劑之間及部分壓片 機(jī)上，所以通常在壓縮前的最后步驟添加潤滑劑。組合物中潤滑劑的量 可在以組合物重量計(jì)約0.2至約5%、優(yōu)選的約0.5至約2%、更優(yōu)選的約0.3 至約1.5重量％范圍內(nèi)。
滑動劑(glident)-預(yù)防結(jié)餅及改良造粒流動特性使得流動光滑及均一 的材料。合適滑動劑包括二氧化硅及滑石粉。組合物中滑動劑的量可在 以總組合物重量計(jì)約0.1至約5%、更優(yōu)選的約0.5至約2重量％范圍內(nèi)。
著色劑-向組合物或劑型提供顏色的賦形劑。該賦形劑可包括食品級染料及吸附至諸如粘土或氧化鋁的合適吸附劑中的食品級染料。著色劑
的量可在以組合物重量計(jì)約0.1至約5%、更優(yōu)選的約0.1至約1%范圍內(nèi)變化。
生物可用性-是指與標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ障啾?，活性藥物成分或治療性部分?所給藥劑型吸收進(jìn)入全身循環(huán)的速率及程度。
制備片劑的常規(guī)方法為已知的。該方法包括諸如直接壓縮及壓縮通 過壓錠產(chǎn)生的顆粒的干式法，或濕式法或其它特定程序。制造諸如膠嚢、 栓劑及其類似物的其它給藥形式的常規(guī)方法也為熟知的。
當(dāng)向需要該給藥的患者給藥組合療法時，可以諸如相繼、并行、同 時及其類似順序的順序給藥組合中的治療劑或包含該治療劑的藥學(xué)組
合物。在該組合療法中各種活性物質(zhì)的量可為不同量(劑量)或相同量(劑 量)。術(shù)語"藥學(xué)組合物"意欲包括包含超過一種(例如兩種)藥學(xué)活性藥劑 (例如本發(fā)明化合物及選自本文所述的額外藥劑清單的額外藥劑)以及任
何無藥學(xué)活性的賦形劑的散裝(bulk)組合物及個體(individual)劑量單位。 散裝組合物及各個體劑量單位可含有固定量的前述"超過一種藥學(xué)活性 藥劑"。散裝組合物為尚未形成個體劑量單位的材料。示例性劑量單位 為諸如片劑、丸劑及其類似物的口服劑量單位。類似地，本文所述通過 給藥本發(fā)明藥學(xué)組合物來治療患者的方法同樣意欲包括給藥前述散裝 組合物及個體劑量單位。因此出于示例目的，式I化合物及抗病毒劑可以 固定量(劑量)存在于單獨(dú)劑量單位(例如膠嚢、片劑及其類似物)中。含有 固定量兩種不同活性化合物的該單獨(dú)劑量單位的商業(yè)實(shí)例為 VYTORIN⑧(自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey購4尋)。
如先前所聲明，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異 構(gòu)體、對映異構(gòu)體及其它立體異構(gòu)體。因此，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識， 一些本發(fā)明化合物可以合適異構(gòu)形式存在。該變體涵蓋于本發(fā)明范疇內(nèi)。
本發(fā)明的另 一 實(shí)施方案公開了 一種制造本文所公開了化合物的方 法。該化合物可通過本領(lǐng)域中已知的若干技術(shù)制備。在以下反應(yīng)流程中 概述說明性程序。不應(yīng)將該說明理解為對所附權(quán)利要求中所定義的本發(fā) 明范圍的限制。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，備選機(jī)制途徑及類似結(jié)構(gòu)將 為顯而易見的。
實(shí)-瞼性實(shí)施例
流程l<formula>formula see original document page 70</formula>
本發(fā)明所描述的目標(biāo)合成描述于流程1中，其以絲氨酸曱酯1起始(注
意，雖然本發(fā)明以D-絲氨酸曱酯起始，但使用類似化學(xué)處理以L-絲氨酸 曱酯起始可產(chǎn)生要求本發(fā)明的其它實(shí)施方案)，其以苯甲醛2還原性胺化 時產(chǎn)生N-千基化絲氨酸衍生物3。以羰基二咪唑處理N-千基化絲氨酸衍 生物3以產(chǎn)生羰基咪唑曱酯4。使用BBr3將化合物4的曱酯去保護(hù)，接著 以乙二酰氯處理(其介導(dǎo)酰氯的形成)。酰氯的弗瑞德克來福特(Friedel crafts)反應(yīng)產(chǎn)生三環(huán)酮6。以二碘化釤處理6導(dǎo)致形成碘代三環(huán)化合物， 使其與堿反應(yīng)以產(chǎn)生環(huán)氧化物8，使8經(jīng)受氫解開環(huán)接著經(jīng)受戴斯-馬丁 (Dess-Martin)氧化以產(chǎn)生醛10。在艾蒙士-瓦茲活士 (Emmons-Wadsworth) 反應(yīng)條件下使醛10與膦酸酯11縮合產(chǎn)生烯烴12及13?；蛘撸墒褂勉檶?8催化還原以產(chǎn)生過氫異喹啉衍生物14,可使用以上實(shí)驗(yàn)方案將14轉(zhuǎn)化 為最終產(chǎn)物16。
實(shí)施例l: 1(H2-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙烯基卜l,5,10,10a-四氫J惡唑
并[3,4-b]異喹啉-3-酉同的制備
步驟l:
將D-絲氨酸(7.71 g, 49 mmol)、苯曱醛(7.6 mL, 74 mmol)及 NaCNBH3(9.1 g, 147 mmol)的混合物在MeOH(50 mL)中攪拌過周末。將 混合物倒入200 mL醚中，以飽和NaHC03洗滌且以NaHC03干燥。移除溶 劑，留下曱酯(化合物3),使用柱層析法將其純化，產(chǎn)生產(chǎn)量為3.41 g的曱酯。
步驟2:
將步驟1的甲酯產(chǎn)物(3.41 g, 16.3 mmol)溶解于80 mL 012<312及40 mL乙酸乙酯中。將l,l-羰基二咪唑(3.5 g, 21.6 mmol)添加至該溶液中且 于室溫下將其攪拌lh。自溶液移除溶劑，留下羰基咪唑甲酯，通過柱層 析法將羰基咪唑甲酯進(jìn)一步純化且產(chǎn)生產(chǎn)量為2.5 g的羰基咪唑曱酯。 步驟3:
4
將步驟2的羰基咪唑甲酯產(chǎn)物(2.3 g, 9.78 mmol)溶解于10 mL CH2C12 中接著于0。C下添加1 NBBr3。于室溫下將溶液攪拌隔夜，接著將其倒入 水中且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以MgS04干燥，接著移除溶劑以產(chǎn)生 2.1 g粗羧酸(化合物5)。 步驟4:
5 6
將粗羧酸(l g, 4.5 mmol)溶解于15 ml CH2Cl2t且將其冷卻至0。C 。將 乙二酰氯(l mL, 9.2 mmol)添加至溶液中且于室溫下攪拌2 h。移除溶劑 留下粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物添加至20 ml CH2Cl2t,接著添加AlCl3(1.3 g, 10
mmol)。在氮下將反應(yīng)混合物加熱至回流歷時2h接著將其冷卻至室溫且 以CH2Cl2稀釋。以水洗滌二氯曱烷稀釋液，以MgS04干燥，且通過柱層 析法將其純化以產(chǎn)生0.34 g三環(huán)酮(化合物6)。 步驟5:<formula>formula see original document page 73</formula>
將THF(IO mL)中的三環(huán)酮(化合物6)(2卯mg， 1.4 mmol)及CH2l2逐滴 添加至通過于0。C下在N2下將釤(1.3 g, 8.55 mmol)懸浮于無水THF(6 mL) 中制備的Samarian溶液中。于0。C下將混合物攪拌2 h,接著以1NHC1洗 滌且以MgS04干燥。接著通過柱層析法純化該混合物以產(chǎn)生73 mg碘代 三環(huán)化合物(化合物7)。 步驟6:<formula>formula see original document page 73</formula>
于室溫下在N2下將換代甲基三環(huán)衍生物(化合物7)(320 mg, 0.93 mmol)溶解于THF(5 mL)中且添加550/0 NaH(166 mg, 2.4 mmol)。將反應(yīng)混 合物攪拌隔夜，產(chǎn)生三環(huán)環(huán)氧化物，通過柱層析法將該環(huán)氧化物其進(jìn)一 步純化以產(chǎn)生150 mg三環(huán)環(huán)氧化物(化合物8)。 步驟7:<formula>formula see original document page 73</formula>
于l atm(約14 psi)H2下在具有100/。 Pd/C(200 mg)的乙酸乙酯(8 mL) 中將三環(huán)環(huán)氧化物(化合物8)(150 mg, 0.69 mmol)氬化4 h,產(chǎn)生羥基甲基 三環(huán)化合物(化合物9)，通過柱層析法將該三環(huán)化合物進(jìn)一步純化以產(chǎn)生 100 mg化合物9。 步驟8:
<formula>formula see original document page 74</formula>
將羥基曱基三環(huán)化合物(化合物9)(44 mg, 0.2 mmol)添加至CH2Cl2(4 mL)中,接著添加戴斯-馬丁試劑(136 mg, 0.32 mmol)及NaHC03(27 mg, 0.32 mmol)。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2 h 40 min且將其與飽和 Na2S203的溶液(20 mL)合并。接著以CH2Cl2萃取混合物且以MgS04干燥 的。移除溶劑以產(chǎn)生欲不經(jīng)純化用于下一步驟的粗三環(huán)醛(化合物10)。 步驟9:
將THF(3 mL)中來自步驟8的粗三環(huán)醛(化合物10)添加至通過以下步 驟制備的反應(yīng)混合物中使用水浴將THF(3 0^)中[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基曱基]-膦酸二乙酯(化合物11)(162 mg, 0.5 mmol)的溶液冷卻至0。C ,接 著添加2.5 M n畫BuLi(0.2 mL, 0.5 mmol)且于0。C下將其攪拌15 min,接著 添加四異丙醇鈦(Ti(0-iPr)4)(142 mg, 0.5 mol),接著將反應(yīng)混合物溫至室 溫。于室溫下將現(xiàn)含有粗三環(huán)醛(化合物10)的反應(yīng)混合物攪拌隔夜，以 乙酸乙酯(50 mL)稀釋，以飽和酒石酸K-Na洗滌，以MgS04干燥且通過
柱層析法分離，此舉產(chǎn)生目標(biāo)化合物12及13,其于千基碳為異構(gòu)性的。 目標(biāo)化合物12: 387(M+l);凝血酶受體拮抗劑活性于l juM下27。/。抑 制且13: 387(M+l);凝血酶受體拮抗劑活性于l juM下15。/。抑制。
實(shí)施例2: 10-(2-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙烯基)-十氫-嚅唑并[3,4-b]
異喹啉-3-酮的制備
步驟7b:
<formula>formula see original document page 75</formula>
或者，將三環(huán)環(huán)氧化物(化合物8)(40 mg, 0.18 mmol)與200 mg 5% Rh/C催化劑一起溶解于甲醇(5 mL)中。添加乙酸(0.2 mL)且于中等壓力 (45-50 psi)下將反應(yīng)混合物氬化隔夜。自反應(yīng)混合物過濾催化劑且移除 溶劑以產(chǎn)生羥基-甲基三環(huán)化合物(化合物14)(35mg)。 步驟8b:
將羥基-甲基三環(huán)化合物(化合物14)(60 mg, 0.27 mmol)溶解于 CH2C12(4 mL)中，接著添加戴斯-馬丁試劑(136 mg)及NaHC03(27 mg)。 于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時，隨后添加飽和Na2S203的溶液。將 反應(yīng)混合物攪拌15 min,接著以CH2Cl2萃取且以MgS04干燥。接著通過 柱層析法純化該混合物以產(chǎn)生16 mg三環(huán)醛(化合物15)。
步驟9b: <formula>formula see original document page 76</formula>
將THF(3 mL)中來自步驟8b的粗三環(huán)醛(化合物15)添加至通過以下 步驟制備的反應(yīng)混合物中使用水浴將THF(3 mL)中[5-(3-氟-苯基)-吡啶 -2-基曱基]-膦酸二乙酉旨(化合物11)(162 mg, 0.5 mmol)的溶液冷卻至0。C ， 接著添加2.5 M n-BuLi(0.2 mL, 0.5 mmol)且于0。C下將其攪拌15 min,接 著添加四異丙醇鈦(Ti(0-iPr)4)(142 mg, 0.5 mol),且將反應(yīng)混合物溫至室 溫。于室溫下將現(xiàn)含有粗三環(huán)醛(化合物10)的反應(yīng)混合物攪拌隔夜，以 乙酸乙酯(50 mL)稀釋，以飽和酒石酸K-Na洗滌，以MgS04干燥且通過 柱層析法分離，產(chǎn)生25 mg產(chǎn)物(化合物16)。 16: 393(M+1)(目標(biāo)化合物 16(凝血酶受體Ki42 nM))。
本發(fā)明其它實(shí)施方案包括與至少一種額外心血管藥劑一起給藥式I 化合物。所涵蓋額外心血管藥劑為在原子組成或排列上不同于式I化合物 的藥劑?？膳c本發(fā)明新穎化合物組合使用的額外心血管藥劑包括具有抗 血栓性、抗血小板凝集、抗動脈粥樣硬化、抗再狹窄及/或抗凝結(jié)活性的 藥物。該藥物可用于治療血栓癥相關(guān)疾病，包括血栓癥、動脈粥樣硬4匕、 再狹窄、高血壓、心絞痛、血管生成相關(guān)失調(diào)癥、心律不整、心血管或 循環(huán)疾病或病癥、心臟衰竭、心肌梗塞、絲球體腎炎、血栓性中風(fēng)、血 栓栓塞中風(fēng)、末梢血管疾病、腦缺血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、星形 膠質(zhì)細(xì)胞增生、肝、腎、肺或腸道的纖維變性失調(diào)癥、全身性紅斑狼瘡 癥、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松癥、絲球體腎炎、腎病、急性腎衰竭、慢性 腎衰竭、腎血管內(nèi)穩(wěn)定、腎缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、 腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、癌癥、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)病變及/或惡 性腫瘤、神經(jīng)退化性及/或神經(jīng)毒性疾病、病癥或損傷、炎癥、哮喘、青 光眼、黃斑退化、牛皮褲、肝、腎或肺內(nèi)皮細(xì)胞功能不良失調(diào)癥、肺及
胃腸道發(fā)炎性病癥、呼吸道疾病或病癥、放射性纖維化、內(nèi)皮細(xì)胞功能 不良、牙周病或創(chuàng)口或脊髓損傷或其癥狀或結(jié)果，以及凝血酶及其受體 在其中起病理作用的其它失調(diào)癥。合適心血管藥劑是選自以下物質(zhì)組成
的組諸如阿司匹靈(aspirin)的血栓素A2生物合成抑制劑；諸如塞曲司 特(seratrodast)、吡考他胺(picotamide)及雷馬曲班(ramatroban)的血栓素 拮抗劑；諸如氯吡格雷(clopidogrel)的腺苷二磷酸(ADP)抑制劑；諸如阿 司匹靈、美儂西康(meloxicam)、羅非考昔(mfecoxib)及塞內(nèi)昔布 (celecoxib)的環(huán)力口氧酶抑制劑；諸如纈沙坦(valsartan)、替米沙i旦 (telmisartan)、刊得沙坦(candesartran) 、 4尹貝沙坦(irbesartran)、洛沙坦 (losartan)及依普羅沙坦(eprosartan)的血管收縮素拮抗劑；諸如替唑生坦 (tezosentan)的內(nèi)皮素拮抗劑；諸如米爾利農(nóng)(milrinoone)及依諾昔酮 (enoximone)的磷酸二酯酶抑制劑；諸如卡托普利(captopril)、依那普利 (enalapril)、依那利拉(enaliprilat)、螺普利(spirapril)、喹那普利(quinapril)、 培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、群多 普利(trandolapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)及貝那普 利(benazapril)的血管收縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑；諸如坎沙曲 (candoxatiil)及艾卡多曲(ecadotril)的中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑；諸如希美 力口曲(ximdagatran)、豐達(dá)巾白;f木(fondaparin)及依"i若肝素(enoxaparin)的#元凝 劑；諸如氯噻。秦、氫氯p塞漆、依他尼酸(ethacrynic acid)、 p夫喃苯胺酸及 胺氯吡脒的利尿劑；諸如阿昔單抗(abciximab)及埃替非巴肽(eptifibatide) 的血小板凝集抑制劑及GP 1Ib/IIIa拮抗劑。
用于與本發(fā)明新穎化合物組合使用的優(yōu)選的藥物類型為血栓素A2 生物合成抑制劑、GP 1Ib/IIIa拮抗劑、血栓素拮抗劑、腺苷二磷酸抑制劑、 環(huán)加氧酶抑制劑、血管收縮素拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化 酶抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、抗凝劑、利尿劑及血小板凝集抑制 劑。用于該組合的尤其優(yōu)選的為阿司匹靈、坎格雷洛(cangrelor)及/或氯 吡才各雷-克酸氬鹽。
當(dāng)本發(fā)明包含式I化合物與另 一心血管藥劑的組合時，可同時或相繼 共給藥該兩種活性組分，或可給藥藥學(xué)上可接受的載體中的包含式I化合 物及另一心血管藥劑的藥學(xué)組合物?？蓚€別給藥或以諸如膠嚢、片劑、 散劑、扁膠劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴霧等的任何常規(guī)劑型共同給 藥該組合的組分?？勺怨_材料確定該心血管藥劑的劑量，且該劑量可處于每劑I至IOOO mg范圍內(nèi)。
在此說明書中，術(shù)語"至少一種式I化合物"是指一至三種不同的式I 化合物可用于藥學(xué)組合物或治療方法中。優(yōu)選的使用一種式I化合物。類 似地，術(shù)語"一或多種額外心血管藥劑"是指可與式I化合物組合給藥一至 三種額外藥物；優(yōu)選的地，與式I化合物組合給藥一種額外化合物。額外 心血管藥劑可參考式I化合物相繼或同時給藥。
當(dāng)將分開的式I化合物及其它心血管藥劑作為分開的組合物給藥時， 其可以包含于單獨(dú)包裝、一包含藥學(xué)上可接受的載體中的式I化合物的容 器及包含藥學(xué)上可接受的載體中的另一心血管藥劑的分開的容器的試 劑盒提供，其中式I化合物及其它心血管藥劑以一定量存在使得該組合為 治療有效的。當(dāng)(例如)組分必須以不同時間間隔給藥時，或當(dāng)其處于不 同劑型中時，試劑盒對于給藥組合而言為有利的。
式I化合物的活性可通過以下程序測定。
凝血酶受體拮抗劑的活體外測試程序 卩H]haTRAP的制備
將A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)陽NH2(1.03 mg)及100/。 Pd/C (5.07 mg)懸 浮于DMF(250 pl)及二異丙基乙基胺(lO pl)中。將容器連接至氚管線，在 液氮中冷凍且評估。接著將氚氣(342 mCi)添加至燒瓶中，于室溫下將其 攪拌2小時。反應(yīng)完成時，移除過量氖且以DMF(0.5 ml)稀釋已反應(yīng)肽溶 液且將其過濾以移除催化劑。以水稀釋所收集粗肽的DMF溶液，且將其 凍干以移除不穩(wěn)定的(labile)氚。將固體肽再溶解于水中且重復(fù)凍干工 藝。將氖化肽(卩H]haTRAP)溶解于0.5 ml 0.1% TFA水溶液中且使用以下 條件通過HPLC純化管柱，Vydac C18, 25 cm x 9.4 mm I.D.;移動 相，(A)水中0.1。/。TFA, (B)CH3CNt0.1%TFA;梯度，(A/B)經(jīng)30 min為 100/0至40/60;流動速率，5 ml/min;偵測，于215 nm下以UV偵測。如 由HPLC所分析，卩H]haTRAP放射化學(xué)純度為99。/()。獲得比活性為18.4 Ci/mmol的14.9 mC沐匕料。 血小板膜的制備
使用Natarajan等人(Natarajan等人,Int. J. Peptide Protein Res. 41:145-151 (1995))的方法的修正自North Jersey Blood Center(East Orange, NJ)在收集48小時內(nèi)獲得的20單位的血小板濃縮物獲得血小板
膜。于4。C下在經(jīng)核準(zhǔn)的生物危害安全條件下進(jìn)行所有步驟。于4。C下以 100 x g將血小板離心20分鐘以移除紅細(xì)胞。傾析上清液且將其以3000 x g離心15分鐘以使血小板成粒狀。將血小板再懸浮于IO mM Tris-HCl(pH 值7.5)、 150mMNaCl、 5mMEDTA中，至總體積為200 ml，且以4400 x g將其離心10分鐘。此步驟再重復(fù)兩次。將血小板再懸浮于5 mM Tris-HCl(pH值7.5)、 5 mM EDTA中至總體積為約30 ml,且在Dounce""均 質(zhì)機(jī)中以20次敲擊使其均質(zhì)化。以41,000 xg使膜成粒狀，將其再懸浮于 40-50 ml 20 mM Tris畫HCl(pH值7.5)、 1 mM EDTA、 0.1 mM二硫蘇糖醇中， 且將IO ml等分試樣冷凍于液N2中且儲存于-8(TC下。為完成膜制備，將 等分試樣解凍，匯集且以Dounce均質(zhì)機(jī)5次敲擊來均質(zhì)化。使膜成粒狀 且在IO mM三乙醇胺-HCl(pH值7.4)、 5 mM EDTA中洗滌3次，且將其再 懸浮于20-25 ml50mMTris隱HCl(pH值7.5)、 10mMMgCl2、 1 mM EGTA 及1% DMSO中。將膜的等分試樣冰凍于液N2中且將其儲存于-8(TC下。 將膜穩(wěn)定至少3個月。20單位的血小板濃縮物通常產(chǎn)生250 mg膜蛋白。 通過Lowry檢定(Lowry等人，J. Biol. Chem., 193:265-275 (1951))測定蛋白 濃度。
高產(chǎn)量凝血酶受體放射性配位體結(jié)合檢定
使用Ahn等人fAhn等人，Mol. Pharmacol., 51:350-356 (1997))的凝血 酶受體放射性配位體結(jié)合檢定的修正方法篩選凝血酶受體拮抗劑。在96 孔Nunc盤(Cat No. 269620)以200 pl的最終檢定體積進(jìn)行檢定。將血小板 膜及[3H]haTRAP在結(jié)合緩沖液(50 mM Tris-HCl(pH值7.5)、 10 mM MgCl2、 lmMEGTA、 0.1% BSA)中分別稀釋至0.4 mg/ml及22.2 nM。將 測試化合物的儲備溶液(100% DMSO中IO mM)進(jìn)一步稀釋于100% DMSO中。除非另外指出，否則將IO inl經(jīng)稀釋化合物溶液及90 W放射性 配位體(5。/oDMSO中最終濃度為10 nM)添加至各孔，且通過添加IOO pl 膜(每孔40 iLig蛋白)起始反應(yīng)。5% DMSO并不顯著抑制該結(jié)合。以三個 濃度(O.l、 I及IO pM)測試化合物。覆蓋該盤且于室溫下在Lab-Line加滴 定盤搖床上將其溫和渦旋混合l小時。將Packard UniFilter GF/C過濾盤 在0.1 %聚亞乙基亞胺中浸泡至少1小時。使用Packard FilterMate Universal Harvester收集經(jīng)培育的膜，且以300 pl水冷50 mM Tris-HCl(pH 值7.5)、 10mMMgCl2、 1 mM EGTA快速洗滌四次。將MicroScintTM 20 閃爍混合液(25 pl)添加至各孔中，且在PackardTopCountTM微量滴定盤閃
爍計(jì)數(shù)器中將盤計(jì)數(shù)。將特異結(jié)合定義為總結(jié)合減去在過量(50 pM)未
經(jīng)標(biāo)記的haTRAP存在下觀察到的非特異性結(jié)合。自以下關(guān)系計(jì)算通過
pH]haTRAP化合物結(jié)合至凝血酶受體的抑制。/o:
仰制0/ —總結(jié)合-在測試化合物的存在下的結(jié)合x剛 引刑— 總結(jié)合-非特異性結(jié)合
材料
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 及 A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 由 AnaSpec Inc.(San Jose, CA)按慣例合成。這些肽的純度為〉95%。自EG&G Mound, Miamisburg， Ohio.購得氣氣(97。/c))。將該氣體隨后載入且儲存于 IN/US Systems Inc. Trisorber中。MicroScint 20閃爍混合液是自Packard Instrument Co獲得。 大麻素CB2受體結(jié)合檢定
至人類大麻素CB2受體的結(jié)合是使用Showalter等人(1996, J. Pharmacol Exp Ther. 278(3), 989-99)的程序，使用小量修正進(jìn)行。以100 H 1的最終體積進(jìn)行所有檢定。在D M S O中將測試化合物再懸浮至10 mM,接著在50 mM Tris(pH值7.1)、 3 mM MgCl2、 1 mM EDTA、 50% DMSO中連續(xù)稀釋。接著將各經(jīng)稀釋樣品的等分試樣(IO yl)轉(zhuǎn)移至96 孔微量滴定盤的個別孔中。將來自經(jīng)人類CB2轉(zhuǎn)染的CHO/Ki細(xì)胞 (Receptor Biology, Inc)的膜再懸浮于結(jié)合緩沖液(50 mM Tris(pH值7.1)、 3 mMMgCl2、 lmMEDTA、 0.1%無脂肪酸牛血清白蛋白)中，接著將其添 加至結(jié)合反應(yīng)(每檢定50 jul中約15 Mg)。以添加稀釋于結(jié)合緩沖液中 的[3H] CP-55, 940起始反應(yīng)(比活性=180 Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, Mass.)。結(jié)合反應(yīng)中的最終配位體濃度為0.48 nM。于室溫下培 育2小時后，通過使用TomTec Mach 3U 96孔細(xì)胞收集器(Hamden, Ct) 經(jīng)由經(jīng)預(yù)處理(0.5%聚亞乙基亞胺；Sigma P-3143)的GF-C過濾盤 (Unifilter-96, Packard)過濾收集膜。在100 ju l結(jié)合緩沖液中將盤洗滌10 次且使膜風(fēng)干。添加Packard Omniscint 20閃爍液后，使用TopCountm NXT微盤閃爍及發(fā)光計(jì)數(shù)器(Packard, Meriden, Ct)定量膜上的放射活性。 使用Prism 20b進(jìn)行非線性回歸分析(GraphPad Software, San Diego, Ca)。
使用上述測試程序，發(fā)現(xiàn)代表性式I化合物的凝血酶受體IC50值(也即
觀察到凝血酶受體50%抑制的濃度)為1至1000 nM、優(yōu)選的為1-100 nM、
更優(yōu)選的為l-20nM。 CB2 Ki值在l至lOOO nM、優(yōu)選的為l-200 nM、更 優(yōu)選的為1-100 nM范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種由結(jié)構(gòu)式I表示的化合物:或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中:如化合價要求所允許，表示雙鍵或單鍵；其限制條件為當(dāng)R10或R11所連接的碳為雙鍵的部分時R10或R11不存在；B為-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3為0-5，n4及n5獨(dú)立為0-2，且R12及R12a是獨(dú)立選自由氫、C1-C6烷基及鹵素組成的組；A、G、J、M及U是獨(dú)立選自由-N(R54)-、-(CR1R2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及組成的組；其限制條件為A、G、U、J及M的選擇并不產(chǎn)生相鄰的氧或硫原子且在任何氧、氮或硫原子之間存在至少一個碳原子；各n獨(dú)立為0、1或2，其限制條件為所有n變量不同時為0且n變量的總和不能大于7；K是選自由-CR1-及-N-組成的組；Het為包含1至13個碳原子及1至4個獨(dú)立選自由N、O及S組成的組的雜原子的5至14個原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜芳族基團(tuán)，其限制條件為在該雜芳族基團(tuán)中不存在相鄰氧或硫原子，其中環(huán)氮可形成N-氧化物或與烷基形成四價基團(tuán)，其中Het由碳原子環(huán)成員連接至B，且其中Het基團(tuán)經(jīng)1至4個W部分取代，其中各W是獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組:氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、鹵素烷基、二鹵素烷基、三鹵素烷基、環(huán)烷基、經(jīng)烷基、烯基或炔基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、經(jīng)烷基、烯基或炔基取代的雜環(huán)烷基、R21-芳基烷基、R21-芳基-烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基烷基、二羥基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二-(烷基)-氨基烷基、硫基烷基、烷氧基、烯基氧基、鹵素、-NR4R5、-SH、-CN、-OH、-C(O)OR17、-COR16、-OS(O2)CF3、-CH2OCH2CF3、烷基硫基、-C(O)NR4R5、-OCHR6-苯基、苯氧基烷基、-NHCOR16、-NHSO2R16、聯(lián)苯基、-OC(R6)2COOR7、-OC(R6)2C(O)NR4R5、經(jīng)烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基、芳基、經(jīng)1至3個獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組的取代基取代的芳基:烷基、鹵素、烷氧基、亞甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羥基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13及-SR13、或任選經(jīng)-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2雜芳基、羥基烷基、烷基、-S(O)2-烷基、-C(O)NR4R5或雜芳基取代的烷基；其中Het環(huán)上的相鄰碳可任選形成具有亞甲二氧基的環(huán)；R1及R2是獨(dú)立選自由氫、鹵素、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺、氨基烷基、芳基、硫基羥基、CN及硫基烷基組成的組；或當(dāng)連接至氮時R1及R2，與1-3個選自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及的雜原子共同形成4至10個原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其限制條件為S及O環(huán)原子彼此不相鄰，其中該雜環(huán)為未經(jīng)取代的或經(jīng)一或多個獨(dú)立選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基及芳基烷氧基的基團(tuán)取代；R6為氫、烷基或苯基；R7為氫或烷基；R16及R16a是獨(dú)立選自由氫、烷基、苯基及芐基組成的組；R16b為氫、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、鹵素烷基、烯基、經(jīng)鹵素基團(tuán)取代的烯基、炔基、經(jīng)鹵素基團(tuán)取代的炔基、R21-雜芳基、(R21-雜芳基)-烷基-、(R21-雜環(huán)烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基或羥基烷基；R17是選自由氫、烷基、苯基及芐基組成的組；R18及R19為氫、烷基、芳基、R21-芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基烷基、鹵素烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜芳基氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、環(huán)烷基氧基烷基、(雜環(huán)基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或經(jīng)一個或兩個獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組的部分取代的烷基:環(huán)烷基、鹵素、羥基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1及-C(O)NR1R2；或R18及R19連同其所連接的氮形成具有1-3個選自由-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及組成的組的雜原子的4至10個原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其限制條件為S及O原子彼此不相鄰，該環(huán)為未經(jīng)取代的或經(jīng)一或多個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的基團(tuán)取代:烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2及經(jīng)-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基；R21為1至3個部分且各R21是獨(dú)立選自由氫、-CN、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羥基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16、-SR16、-SO2NR4R5及-CONR4R5組成的組；或兩個相鄰R21部分可形成亞甲二氧基；R22為氫、烷基、苯基、芐基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR27；R23為其中R35及R36是獨(dú)立選自由氫、烷基及經(jīng)R37取代的烷基組成的組，其中R37是選自由HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、對羥基苯基及吲哚基組成的組；或R23為烷基、鹵素烷基、烯基、鹵素烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、經(jīng)1至3個獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組的取代基取代的環(huán)烷基:烷氧基烷基、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1及-CONR1R2、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或經(jīng)-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O2)R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2或-SO3H取代的烷基；R24、R25及R26是獨(dú)立選自由氫、烷基、鹵素烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、鹵素環(huán)烷基、烷氧基烷基、羥基及烷氧基組成的組；R27為1至3個部分且各R27是獨(dú)立選自由氫、烷基及環(huán)烷基組成的組，其中當(dāng)R27為烷基或環(huán)烷基時，R27任選經(jīng)-OH、-C(O)OH、鹵素或烷氧基取代；R28及R29是獨(dú)立選自由氫、烷基、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及鹵素烷基組成的組；或R28及R29共同形成螺環(huán)或雜螺環(huán)，具有3-6個環(huán)原子；R32及R33是獨(dú)立選自由氫、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-雜環(huán)烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-環(huán)烷基、R42-環(huán)烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-烯基氧基、R37-炔基氧基、R40-雜環(huán)烷基氧基、R42-環(huán)烷基氧基、R42-環(huán)烯基氧基、R42-環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16及-CH(＝NOR17)組成的組；或R32及R10連同其所連接的碳，或R33及R11連同其所連接的碳，獨(dú)立形成經(jīng)R42取代的3-10個原子的碳環(huán)；或經(jīng)R42取代的4-10個原子的雜環(huán)，其中1-3個環(huán)成員是獨(dú)立選自由-O-、-NH-及-SO0-2-組成的組，其限制條件為當(dāng)R32及R10形成環(huán)，或R33及R11形成環(huán)時，該任選的雙鍵不存在；R42為1至3個獨(dú)立選自由氫、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH2及鹵素組成的組的取代基；或R32及R33合并以形成以下環(huán)結(jié)構(gòu)Q:其中:R9為氫、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、鹵素(C1-C6)烷基、胺、硫基羥基、(C1-C6)烷基或CN；Q為稠合的經(jīng)R取代的芳基、經(jīng)R取代的雜芳基、含有1-3個獨(dú)立選自O(shè)、S、S(O)、S(O)2及NR22的雜原子的4-8個原子的經(jīng)R取代的雜環(huán)，其限制條件為S及O彼此不能相鄰；或Q為或其中各R13是獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、鹵素烷基、鹵素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6為0-4；各R14是獨(dú)立選自由氫、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、鹵素烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29組成的組；其中n6為0-4；其中R4及R5是獨(dú)立選自由氫、烷基、苯基、芐基及環(huán)烷基組成的組，或R4及R5可與其所連接的氮共同形成環(huán)，其中由R4及R5形成的該環(huán)任選經(jīng)＝O、-OH、-OR1或-C(O)OH取代；或R13及R14共同形成3-6個環(huán)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)，其中該雜螺環(huán)含有2至5個碳環(huán)原子及1或2個選自由O、S及N組成的組的雜環(huán)原子；其中R10及R11是獨(dú)立選自由R1及-OR1組成的組，其限制條件為當(dāng)環(huán)Q為芳族且攜帶R10及R11的碳原子由雙鍵連接時，R10及R11不存在；或R為1至5個部分且各R是獨(dú)立選自由氫、烷基、鹵素、羥基、胺、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、-SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、-NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基烷基、氨基烷基、芳基、硫基羥基、CN及硫基烷基組成的組；R34為1至3個部分且各R34是獨(dú)立選自由氫、鹵素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、雜環(huán)烷基、R39-環(huán)烷基、R39-環(huán)烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、-OC(O)NR43R44、R39-烯基氧基、R39-炔基氧基、R40-雜環(huán)烷基氧基、R42-環(huán)烷基氧基、R42-環(huán)烯基氧基、R42-環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16及-CH(＝NOR17)組成的組；R38為1至3個部分且各R38是獨(dú)立選自由氫、雜環(huán)烷基、鹵素、-C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基環(huán)烷基烷基、鹵素烷基環(huán)烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基及R52-雜芳基組成的組；或在相鄰環(huán)碳上的兩個R38基團(tuán)形成稠合的亞甲二氧基；R39為1至3個部分且各R39是獨(dú)立選自由氫、鹵素及烷氧基組成的組；R40為1至3個部分且各R40是獨(dú)立選自由氫、R41-烷基、R41-烯基及R41-炔基組成的組；R41為氫、-OH或烷氧基；R42為1至3個部分且各R42是獨(dú)立選自由氫、烷基、-OH、烷氧基及鹵素組成的組；R43、R44及R45是獨(dú)立選自由氫、烷基、烷氧基烷基、R38-芳基烷基、R46-環(huán)烷基、R53-環(huán)烷基烷基、R38-芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基及雜芳基烷基組成的組；R46為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基；R47為1至3個部分且各R47是獨(dú)立選自由氫、烷基、-OH、鹵素、-CN、烷氧基、三鹵素烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羥基烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基及-N(烷基)C(O)烷基組成的組；R48為氫、烷基、鹵素烷基、二鹵素烷基或三氟烷基；R49及R50是獨(dú)立選自由氫、烷基、芳烷基、苯基及環(huán)烷基組成的組，或R49及R50共同為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-且與其所連接的氮形成環(huán)；R51及R52是獨(dú)立選自由氫、烷基、芳烷基、苯基及環(huán)烷基組成的組，或-NR39C(O)R40基團(tuán)中R51及R52連同其所連接的氮原子形成具有5-8個環(huán)成員的環(huán)內(nèi)酰胺；R53為氫、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、烷基、鹵素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基烷基、氨基烷基、芳基、硫基烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；且R54是選自由以下基團(tuán)組成的組:氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、經(jīng)1至3個選自由烷氧基烷基、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1及-CONR1R2組成的組的取代基取代的環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、硫基烷基及經(jīng)1至3個獨(dú)立選自由脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯及磺?；褰M成的組的取代基取代的烷基。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為 o o<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
3.
4.G為誦O-、 -(CR/r2)-或NR、U為-(CR^R2)畫；J為-(CRiR2)-;K為cW或-N-;R"及R"為H;R"及R"經(jīng)合并以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q,其中Q為環(huán)己基； B為-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5,其中114及115為0且11]2及1112￡1為氫； Het為芳基、經(jīng)W取代的芳基、雜芳基、經(jīng)W取代的雜芳基； W為經(jīng)l至3個包含卣素、烷基、CF3、 CN、 OH或-O烷基的部分取代的芳基。
5.如權(quán)利要求1的化合物，其中.-G為國O-、 -(CR1R2)陽或NR1; U為-(CRR2)隱； J為畫(CRR2)-; K為cW或-N-;R"及R"經(jīng)合并以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q，其中Q為芳基； B為-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5,其中114及115為0且1112及1112￡1為氫； Het為芳基、經(jīng)W取代的芳基、雜芳基、經(jīng)W取代的雜芳基； W為經(jīng)l至3個包含卣素、烷基、CF3、 CN、 OH或-O烷基的部分取代的芳基。
6.如權(quán)利要求1的化合物，其中G為畫O-;U為-(CH2)畫；J為-(CH2)-;K為CH;R"及R"為H; R"及R"經(jīng)合并以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q,其中Q為環(huán)己基； B為-(CH2)n4CR"K:R仏(CH2)n5,其中n4及n5為0且RU及R^為氫;
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中: oA為^ 離；G為-O-; U為-(CH2)曙； J為-(CH2)畫； K為CH;R^及R"經(jīng)合并以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q,其中Q為芳基；B為-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5,其中114及115為0且1112及11123為氫;
8.如權(quán)利要求1的化合物，其中:<formula>formula see original document page 17</formula>A為^ "G為-O-;U為-(CH2)-;J為陽(CH2)-;K為CH;R"及R"為H;R"及R"經(jīng)合并以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q，其中Q為環(huán)己基；B為-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5,其中114及115為0且1112及1112&為氫;Het為<formula>formula see original document page 17</formula>w為
9.如權(quán)利要求1的化合物，其中: oA為^ "，；G為-O-; U為-(CH2)-; J為-(CH2)-; K為CH;R"及R"經(jīng)合并以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q,其中Q為苯基； B》-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5,其中n4及n5為0且R"及R"a為氬; Het為 <formula>formula see original document page 18</formula>
10.如權(quán)利要求l的化合物，其是選自由以下化合物組成的組:<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>
11.
12.如權(quán)利要求l的化合物，其具有下式:<formula>formula see original document page 24</formula>
13. —種包含有效量的至少一種如權(quán)利要求l的化合物及藥學(xué)上可 接受的載體的藥學(xué)組合物。
14. 一種包含有效量的至少一種如權(quán)利要求10的化合物及藥學(xué)載 體的藥學(xué)組合物。
15. —種抑制凝血酶受體的方法，包括向需要該治療的哺乳動物給 藥有效量的至少 一種如權(quán)利要求1的化合物。
16. —種抑制凝血酶受體的方法，包括向需要該治療的哺乳動物給 藥有效量的至少 一種如權(quán)利要求10的化合物。
17. —種治療以下疾病的方法血栓癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、 高血壓、心絞痛、血管生成相關(guān)失調(diào)癥、心律不整、心血管或循環(huán)疾病 或病癥、心臟衰竭、心肌梗塞、絲球體腎炎、血栓性中風(fēng)、血栓栓塞中 風(fēng)、末梢血管疾病、腦缺血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、星形膠質(zhì)細(xì)胞 增生、肝、腎、肺或腸道的纖維變性失調(diào)癥、全身性紅斑狼瘡癥、多發(fā) 性硬化、骨質(zhì)疏松癥、絲球體腎炎、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、 腎血管內(nèi)穩(wěn)定、腎缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、腦中風(fēng)、 腦缺血、腎炎、癌癥、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)病變及/或惡性腫瘤、 神經(jīng)退化性及/或神經(jīng)毒性疾病、病癥或損傷、炎癥、哞喘、青光眼、黃 斑退化、牛皮癬、肝、腎或肺的內(nèi)皮細(xì)胞功能不良失調(diào)癥、肺及胃腸道 的發(fā)炎性病癥、呼吸道疾病或病癥、放射性纖維化、內(nèi)皮細(xì)胞功能不良、 牙周病或創(chuàng)口或脊髓損傷或其癥狀或結(jié)果，包括向需要該治療的哺乳動 物給藥有效量的至少 一種如權(quán)利要求1的化合物。
18. 如權(quán)利要求17的方法，其中該發(fā)炎性疾病或病癥為腸道易激綜 合征、孔恩疾病、腎炎或胃腸道、肺、膀胱、胃腸道或其它器官的輻射 或化學(xué)療法引發(fā)的增生性或發(fā)炎性病癥。
19. 如權(quán)利要求17的方法，其中該呼吸道疾病或病癥為可逆性氣道 阻塞、哮喘、慢性哮喘、支氣管炎或慢性氣管疾病。
20. 如權(quán)利要求17的方法，其中該癌癥為腎細(xì)胞癌或血管生成相關(guān) 失調(diào)癥。
21. 如權(quán)利要求17的方法，其中該神經(jīng)退化性疾病為帕金森氏病、 肌肉萎縮性側(cè)索硬化、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病或威爾生氏病。
22. —種治療如下疾病的方法血栓癥、動力永粥樣-更化、再狹窄、 高血壓、心絞痛、血管生成相關(guān)失調(diào)癥、心4聿不整、心血管或循環(huán)疾病 或病癥、心臟衰竭、心肌梗塞、絲球體腎炎、血栓性中風(fēng)、血栓栓塞中 風(fēng)、末梢血管疾病、腦缺血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、星形膠質(zhì)細(xì)胞 增生、肝、腎、肺或腸道的纖維變性失調(diào)癥、全身性紅斑狼瘡癥、多發(fā) 性硬化、骨質(zhì)疏松癥、絲球體腎炎、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、 腎血管內(nèi)穩(wěn)定、腎缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、腦中風(fēng)、 腦缺血、腎炎、癌癥、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)病變及/或惡性腫瘤、 神經(jīng)退化性及/或神經(jīng)毒性疾病、病癥或損傷、炎癥、譯喘、青光眼、黃 斑退化、牛皮褲、肝、腎或肺的內(nèi)皮細(xì)胞功能不良失調(diào)癥、肺及胃腸道 的發(fā)炎性病癥、呼吸道疾病或病癥、放射性纖維化、內(nèi)皮細(xì)胞功能不良、 牙周病或創(chuàng)口或脊髓損傷或其癥狀或結(jié)果，包括組合有效量的權(quán)利要求 l的化合物與至少一種額外心血管藥劑給藥至需要這種治療的哺乳動 物。
23. 如權(quán)利要求22的方法，其中該一種或多種額外心血管藥劑是選 自由血栓素A2生物合成抑制劑、GP 1Ib/IIIa拮抗劑、血栓素拮抗劑、腺 苷二磷酸抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑、血管收縮素拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、 血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、抗凝劑、利尿劑及 血小板凝集抑制劑組成的組。
24. 如權(quán)利要求22的方法，其中該一種或多種額外心血管藥劑為阿 司匹靈、坎格雷洛或氯吡格雷硫酸氫鹽。
25. 如權(quán)利要求22的方法，其中該額外心血管藥劑為阿司匹靈及氯 吡才各雷;危酸氬鹽。
26. 如權(quán)利要求22的方法，其中該額外心血管藥劑為阿司匹靈及坎 格雷洛。
27. —種抑制大麻素受體的方法，包括向需要該治療的哺乳動物給 藥有效量的至少 一種如權(quán)利要求1的化合物。
28. 如權(quán)利要求l的化合物，其是為經(jīng)純化的形式。
29. 如權(quán)利要求l的化合物，其是為經(jīng)分離的形式。
30. —種治療以下疾病的方法血栓癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、 高血壓、心絞痛、血管生成相關(guān)失調(diào)癥、心律不整、心血管或循環(huán)疾病 或病癥、心臟衰竭、心肌梗塞、絲球體腎炎、血栓性中風(fēng)、血栓栓塞中 風(fēng)、末梢血管疾病、腦缺血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、星形膠質(zhì)細(xì)胞 增生、肝、腎、肺或腸道的纖維變性失調(diào)癥、全身性紅斑狼瘡癥、多發(fā) 性硬化、骨質(zhì)疏松癥、絲球體腎炎、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、 腎血管內(nèi)穩(wěn)定、腎缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、腦中風(fēng)、 腦缺血、腎炎、癌癥、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)病變及/或惡性腫瘤、 神經(jīng)退化性及/或神經(jīng)毒性疾病、病癥或損傷、炎癥、哮喘、青光眼、黃 斑退化、牛皮癬、肝、腎或肺的內(nèi)皮細(xì)胞功能不良失調(diào)癥、肺及胃腸道 的發(fā)炎性病癥、呼吸道疾病或病癥、放射性纖維化、內(nèi)皮細(xì)胞功能不良、 牙周病或創(chuàng)口或脊髓損傷或其癥狀或結(jié)果，包括向需要該治療的哺乳動 物給藥有效量的至少 一種如權(quán)利要求29的化合物。
31. 如權(quán)利要求30的方法，其中該發(fā)炎性疾病或病癥為腸道易激綜 合征、孔恩疾病、腎炎或胃腸道、肺、膀胱、胃腸道或其它器官的輻射 或化學(xué)療法引發(fā)的增生性或發(fā)炎性病癥。
32. 如4又利要求30的方法，其中該呼吸道疾病或病癥為可逆性氣道 阻塞、哞喘、慢性哞喘、支氣管炎或慢性氣管疾病。
33. 如權(quán)利要求30的方法，其中該癌癥為腎細(xì)胞癌或血管生成相關(guān) 失調(diào)癥。
34. 如權(quán)利要求30的方法，其中該神經(jīng)退化性疾病為帕金森氏病、 肌肉萎縮性側(cè)索硬化、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病或威爾生氏病。
35. 如權(quán)利要求30的方法，其另外包含給藥至少兩種治療有效藥劑。
36. —種治療如下疾病的方法血栓癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、 高血壓、心絞痛、血管生成相關(guān)失調(diào)癥、心律不整、心血管或循環(huán)疾病 或病癥、心臟衰竭、心肌梗塞、絲球體腎炎、血栓性中風(fēng)、血栓栓塞中 風(fēng)、末梢血管疾病、腦缺血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、星形膠質(zhì)細(xì)胞 增生、肝、腎、肺或腸道的纖維變性失調(diào)癥、全身性紅斑狼瘡癥、多發(fā) 性硬化、骨質(zhì)疏松癥、絲球體腎炎、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、 腎血管內(nèi)穩(wěn)定、腎缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、腦中風(fēng)、 腦缺血、腎炎、癌癥、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)病變及/或惡性腫瘤、 神經(jīng)退化性及/或神經(jīng)毒性疾病、病癥或損傷、炎癥、哮喘、青光眼、黃 斑退化、牛皮痺、肝、腎或肺的內(nèi)皮細(xì)胞功能不良失調(diào)癥、肺及胃腸道 的發(fā)炎性病癥、呼吸道疾病或病癥、放射性纖維化、內(nèi)皮細(xì)胞功能不良、 牙周病或創(chuàng)口或脊髓損傷或其癥狀或結(jié)果，包括組合有效量的權(quán)利要求 14的化合物與至少 一種額外心血管藥劑給藥至需要這種治療的哺乳動 物。
37. 如權(quán)利要求36的方法，其中該一種或多種額外心血管藥劑是選 自由血栓素A2生物合成抑制劑、GP 1Ib/IIIa拮抗劑、血栓素拮抗劑、腺 苷二磷酸抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑、血管收縮素拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、 血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、抗凝劑、利尿劑及 血小板凝集抑制劑組成的組。
38. 如權(quán)利要求37的方法，其中該一種或多種額外心血管藥劑為阿 司匹靈、坎格雷洛或氯吡格雷硫酸氫鹽。
39. 如權(quán)利要求37的方法，其中該額外心血管藥劑為阿司匹靈及氯 p比才各雷;危酸氬鹽。
40. 如權(quán)利要求37的方法，其中該額外心血管藥劑為阿司匹靈及坎 格雷洛。
41. 一種抑制大麻素受體的方法，包括向需要該治療的哺乳動物給 藥有效量的至少 一種如權(quán)利要求10的化合物。
42. 如權(quán)利要求10的化合物，其是為被純化的形式。
43. 如權(quán)利要求10的化合物，其是為被分離的形式。
全文摘要
式I的雜環(huán)取代的二環(huán)或三環(huán)化合物或所述化合物、異構(gòu)體或外消旋混合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物其中表示任選的雙鍵，根據(jù)化合價要求，虛線任選地表示鍵或無鍵，導(dǎo)致雙鍵或單鍵，其中A_n、M_n、U_n、G_n、J_n、K_n、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R³²、R³³、B和Het如本文所定義，其余的取代基如說明書所定義，本發(fā)明還公開了含有該化合物的藥物組合物以及通過給藥所述化合物治療血栓癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心力衰竭和癌癥相關(guān)的疾病的方法。還對與其它心血管藥劑的聯(lián)合治療要求保護(hù)。
文檔編號A61K31/473GK101384590SQ200680053191
公開日2009年3月11日 申請日期2006年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日
發(fā)明者S·查克蘭曼尼, 王永剛 申請人:先靈公司