專利名稱：：用于治療瘧疾或aids的氮雜雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型組合物以及用于合成二肽衍生的含氮雜環(huán)化合物及其藥用鹽的方法，其對(duì)于治療或預(yù)防疾病4艮有用。
背景技術(shù)：
：世界上約有40%的人口生活在感染瘧疾的嚴(yán)重危險(xiǎn)存在的區(qū)域。每年有300500百萬(wàn)人患急性瘧疾，并且有0.52.5百萬(wàn)人死于這種疾病。盡管瘧疾在世界許多地方大范圍地被根除，但是全球病例數(shù)量繼續(xù)上升。這種令人擔(dān)憂的情況存在的最重要原因是耐受抗癥疾藥物尤其是迄今為止^f吏用最頻繁的氯p奎(chloroquine)的瘧疾寄生蟲的迅速傳，燔。主義的終結(jié)、軍事交戰(zhàn)地方的變化和有限的市場(chǎng)潛力而很大地被忽牙見(jiàn)。目前，4艮少有抗癡疾肝期(紅外期，liverstage)寄生蟲的藥物可以利用。由于技術(shù)難題、低產(chǎn)率和產(chǎn)生肝期寄生蟲所需環(huán)境的復(fù)雜性，所以4"Mt這些時(shí)期的新藥物還不能系統(tǒng);也進(jìn)^于^H介。然而，肝期對(duì)于藥物革巴向具有強(qiáng)大潛力，因?yàn)閍)它們比其紅內(nèi)期(bloodstage)相應(yīng)部分具有更復(fù)雜且獨(dú)特的代謝作用，和b)它們?cè)谥虏⌒约t內(nèi)期之前而由此提供抗痗的預(yù)防可能性。因此，抗肝期的新藥物評(píng)價(jià)就l是供了新的治療水平。另一個(gè)觀察結(jié)果是一些抗癥化合物如氯喹也表現(xiàn)出抗HIV-1活'1"生。參見(jiàn)侈寸^口SavarinoA,GenneroL，ChenHC,SerranoD，MalavasiF,BoelaertJR,SperberK.Anti-HIVeffectsofchloroquine:mechanismsofinhibitionandspectrumofactivity.AIDS2001Nov23;15(17):2221-9;SavarinoA，GenneroL,SperberK，BoelaertJR.Theanti-HIV-lactivityofchloroquine.JClinVirol2001Feb;20(3):131-5。因此，對(duì)于新的療法存在社會(huì)需求，這些療法展示出治療和/或預(yù)防疾疾有利凌丈力，以及只于于可以用于治療和/或予貞防HIV感染和/或AIDS的藥物存在3土?xí)枨蟆?br/>發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及具有有效治療和/預(yù)防個(gè)體疾病的化合物和合成該化合物的方法、及它們的藥用鹽。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明方法合成的二肽彩f生的雜環(huán)化合物。在其他方面，本發(fā)明涉及包含有效量的所述化合物的藥物組合物，以及包括給予需要其的個(gè)體以治療和/或預(yù)防疾病的治療方法。本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)根據(jù)以下附圖、詳細(xì)描述、優(yōu)選實(shí)施方式的實(shí)施例將會(huì)明顯，這些實(shí)施方式明確地包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。圖1是1，3,5-三氮革-2,6-二酮(1，3，5-triazepan-2，6-dione)骨架B和2，5-二酮n底。秦爿的只于比。圖2是a)EtOCOCl,NMM,THF,-20°C，然后是在K中的NaN3;b)曱苯，65°C，然后是HOSu和。比。定；c)TFA,30min;d)DIEA，MeCN;e)PS-DIEA，CH2C12。g=偕(gem),是指根據(jù)由Chorev和Goodman提出的命名法對(duì)應(yīng)的氨基S臾的2-烷基偕二氨基-圖3是代表性1,3,5-三氮革-2,6-二酮4、7、9的X-射線衍射晶體結(jié)構(gòu)。圖4是a)NaH(4當(dāng)量)，RX(4當(dāng)量)；b)KF/A1203(10當(dāng)量)或NaH(2當(dāng)量)、RX(1.5當(dāng)量)。圖5是所選1,3,5-三氮革-2,6-二酮對(duì)瘧原肝期形成的作用。化合物在孢子體入侵的時(shí)候和肝期形成期間加入。裂殖體數(shù)量(schizontnumber)通過(guò)計(jì)凄t在48h培養(yǎng)物中形成的這種成熟寄生蟲進(jìn)行估算。結(jié)果表示為3個(gè)一式三份培養(yǎng)物的平均值士SD。數(shù)據(jù)表示每個(gè)測(cè)試化合物的26個(gè)實(shí)馬全。*，P<0.05，曼-惠特尼U才企-驗(yàn)(Mann-Whitneyt/test)。具體實(shí)施例方式當(dāng)描述本發(fā)明的化合物、組合物和方法的時(shí)4矣，以下術(shù)語(yǔ)具有以下意義，除非另外指出。"藥用鹽(藥學(xué)上可接受的鹽)"是指這些鹽，其保持母體化合物的生物學(xué)有效性和性質(zhì)且作為《會(huì)藥劑量不是生物的或其他方面不是有害的。本發(fā)明的化合物由于存在氨基和羧基而分別能夠生成酸性和石咸性鹽。藥學(xué)上可4妄受的石咸加成鹽可以由無(wú)4幾和有枳"咸制備。由無(wú)機(jī)石咸衍生的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括但不限于伯、仲、叔胺的鹽，包括天然取代胺的取代胺和環(huán)胺的鹽，包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二曱基氨基乙醇、緩血酸胺、甘氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽石咸、甜菜石成、乙二胺、葡糖胺、N-》克基葡沖唐胺、可可石咸(theobromine)、噤p令、。底。秦、p底，定和N-乙基p底咬。也應(yīng)該理解到，其它羧酸書t生物也應(yīng)該能用于本發(fā)明的實(shí)施中，例如羧酸酰胺，包括曱酰胺，低級(jí)烷基曱酰胺，二(低級(jí)烷基)曱酰胺等。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以由無(wú)機(jī)和有機(jī)酸制備。由無(wú)機(jī)酸書亍生的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、^疇酸等的鹽。由有機(jī)酸衍生的鹽包括乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、苦杏仁酸、曱磺酸、乙磺酸、對(duì)甲笨磺酸、水楊酸等的鹽。本文所用術(shù)語(yǔ)"治療"包括動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物，更特別是人類的病癥或疾病的4壬〗可治療，并且包才舌(i)在還未it斷出患有疾病或病癥的主體(對(duì)象)中防止該病癥或疾病發(fā)生；(ii)抑制疾病或病癥，即阻止其發(fā)展；IC解疾病或癥狀，即促^f吏病癥消退，或纟爰解由疾病導(dǎo)f丈的病4犬，即該疾病的癥習(xí)犬。術(shù)語(yǔ)"治療有效量，，是指當(dāng)給予需要治療的哺乳動(dòng)物時(shí)足以實(shí)現(xiàn)如本文所定義的治療的量。治療有效量將會(huì)才艮據(jù)所治療的主體和疾病狀態(tài)、痛苦的嚴(yán)重程度和給藥的方式而有所不同，并且可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)員常夫見(jiàn)地確定。"雜環(huán)"是指具有49個(gè)石友原子和至少一個(gè)選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)基團(tuán)。"烷基"是指具有16個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，具有16個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烯基，具有16個(gè)碳原子的支鏈或直鏈炔基(alkinylgroup)。"羥基"是指作為有機(jī)化合物中的一個(gè)取代基時(shí)的官能團(tuán)-OH。"雜環(huán)基團(tuán)"能夠,皮15個(gè)，并且優(yōu)選1~3個(gè)選自以下組的取代基可選地取代，該組由烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨酰基、氨酰氧基、氧氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫酮基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥、烷硫基、取代的烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-so-烷基、-so-取代烷基、-so-芳基、-so-雜芳基、-scv烷基、-scv取代烷基、-S02-芳基、氧代(=0)以及-S02-雜芳基組成。這樣的雜環(huán)基團(tuán)可具有單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)包括嗎啉基、哌啶基等。氮雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡。秦、嗜。定、口達(dá)P秦、P引峻、異P引。呆、P引P呆、P達(dá)唑、噤P令、會(huì)。秦、異p奎p林、p奎淋、敗口秦、茶基p比口定、p奎鬼淋、p查口坐淋、噌淋、p巣口定、啼唑、呻啉、菲啶、吖，定、菲咯啉、異噻唑、吩。秦、異噁唑、吩噁口秦、吩p塞口秦、四氮咪峻(imidazolidine)、咪峻啉、口底咬、咪口秦、二氫吲咮、嗎啉代、哌啶基、四氫呋喃基等以及含N-烷氧基-氮的雜環(huán)。術(shù)語(yǔ)"硫羥"是指基團(tuán)-SH。術(shù)語(yǔ)"烷硫基"是指基團(tuán)-S-烷基。"氨基酸"是指任何既含有氨基又含有羧基官能團(tuán)的分子，包括任何以D、L或DL形式的天然氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)。天然氨基酸的側(cè)鏈在本領(lǐng)域是眾所周知的，并且包4舌例如氫(例如在甘氨酸中)、烷基(例如在丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸中)、取代烷基(例如在蘇氨酸、絲氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天門冬氨酸、天門冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和賴氨酸中)、烷芳基(例如在苯丙氨酸和色氨酸中)、取a戈芳烷基(例如在酪氨酸中)和雜芳烷基(例如在組氨酸中)。"脒"是指具有兩個(gè)連接到同一碳原子上的胺基與一個(gè)碳氮雙4建的的官能團(tuán)HN=CR'-NH"2。"烷氧基"是指連接到氧的烷基R-O-,其中R是烷基。"取代烷基"是指具有110個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基并且已由一個(gè)或多個(gè)選自以下組的取代基取代，該組由羥基、夢(mèng)u基、二1"介碳統(tǒng)b基(carbylmercapto)、囟素、二<介碳氧基(carbyloxy)、氨基、酰胺基、羧基、環(huán)烷基、磺基或酰基組成。"鹵素"是指氟、氯、溴和碘原子。"?；?是指基團(tuán)-C(O)Re，其中Re是氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基，而這類基團(tuán)具有與在該圖例中定義的對(duì)應(yīng)基團(tuán)的定義相同的意義。"酰氧基，，是指基團(tuán)-Oac,其中Ac是?；⑷〈；?、雜?；蛉〈s?；?，而這類基團(tuán)具有與在該圖例中定義的對(duì)應(yīng)基團(tuán)的定義相同的意義。"烷氨基，，是指基團(tuán)-NRfRg,其中Rf和Rg是相互獨(dú)立的，表示氬、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基，"芳基，，是指具有118個(gè)碳原子且由至少一個(gè)芳香環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)(其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的)構(gòu)成的芳族石友環(huán)基團(tuán)。"取代芳基"是指具有118個(gè)碳原子且由至少一個(gè)芳香環(huán)的或多個(gè)稠環(huán)(其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的)構(gòu)成的芳族碳環(huán)基團(tuán)。這些環(huán)可選地^皮選自以下組中的一個(gè)或多個(gè)取^基耳又代，該組由卣素、》克基、羥基、二4介石友巰基(carbylmercapto)、》克基氨基、二1"介碳氧基(carbyloxy)、氨基、酰胺基、羧基、硝基、巰基或磺基組成，而這類取代基基團(tuán)具有與該圖例中定義的對(duì)應(yīng)基團(tuán)的定義相同的意義。"雜芳基"是指具有49個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自由N、O或S組成的組中的雜原子的雜環(huán)基團(tuán)且該基團(tuán)的至少一個(gè)環(huán)是芳香性的。"取代雜芳基"是指具有49個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自由N、O或S組成的組中的雜原子的雜環(huán)基團(tuán)且該基團(tuán)的至少一個(gè)環(huán)是芳香性的，并且該基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下組中的取代基取代，該組由卣素、烷基、二價(jià)碳氧基(carbyloxy)、二價(jià)碳硫基(carbylmercapto)、》克基氨基、酰胺基、羧基、羥基、；肖基、巰基或石黃基組成，而這類耳又代基基團(tuán)具有與該圖例中定義的對(duì)應(yīng)基團(tuán)的定義相同的意義。"羧基"是指基團(tuán)-C(O)ORj,其中Rj是氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基，而這類取代基具有與本文定義的對(duì)應(yīng)基團(tuán)的定義相同的意義。"環(huán)烷基"是指含有315個(gè)石友原子的單環(huán)或多環(huán)烷基。"取代環(huán)烷基"是指含有315個(gè)碳原子并被一個(gè)或多個(gè)選自以下組中的取代基取代的單環(huán)或多環(huán)烷基，該組由卣素、烷基、取^R^克基、二1"介碳氧基(carbyloxy)、二^f介碳統(tǒng)u基(carbylmercapto)、芳基、硝基、巰基或磺基組成，而這類取代基基團(tuán)具有與該圖例中定義的對(duì)應(yīng)基團(tuán)的定義相同的意義。"雜環(huán)烷基"是指含有315個(gè)碳原子且其環(huán)結(jié)構(gòu)的至少一個(gè)環(huán)石灰原子,皮選自由N、O、S或P組成的組中的雜原子取氏的單環(huán)或多環(huán)》克基。"耳又代雜環(huán)烷基，，是指含有315個(gè)^友原子且其環(huán)結(jié)構(gòu)的至少一個(gè)環(huán)碳原子^皮選自由N、O、S或P組成的組中的雜原子取代的單環(huán)或多環(huán)烷基，并且該基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)選自以下組中的取代基，該組由卣素、烷基、取代烷基、二價(jià)碳氧基(carbyloxy)、二l"介碳碌u基(carbylmercapto)、芳基、硝'基、統(tǒng)u基或磺基纟且成，而這類取代基基團(tuán)具有與該圖例中定義的對(duì)應(yīng)基團(tuán)的定義相同的意義。術(shù)語(yǔ)"芳基"是指具有620個(gè)碳原子的單環(huán)(如苯基)或多個(gè)稠環(huán)(稠合環(huán))的不々包和芳香石灰環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的(例如萘基、二氫菲基、芴基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。術(shù)語(yǔ)"烯基"是指優(yōu)選具有240個(gè)^友原子，更優(yōu)選210個(gè)石友原子且甚至更優(yōu)選26個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基的單價(jià)基團(tuán)(monoradical)。優(yōu)選的烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。咪唑"是指通式為C3H4N2的雜環(huán)堿。"芳烷基"是指例如連接到1或2個(gè)具有610個(gè)碳原子的芳香烴環(huán)且總共具有714個(gè)碳原子的C1C6烷基，如芐基、a-萘?xí)趸?、茚甲基、二苯基曱基?-苯基乙基、2-a-萘乙基、3-苯基丙基、3-a-茶丙基、苯基丁基、4-a-萘丁基或5-苯基戊基。"胍'，通常是指氨基石友酸的脒，并具有通式C(NH2)3。術(shù)語(yǔ)"芳烷基"和"雜芳烷基"是指都包含或分別包含根據(jù)以基環(huán)體系的基團(tuán)在某些方面，本發(fā)明涉及由以下通式I表示的含氮雜環(huán)化合物:W是選自由-C(R5)(R5a)_、-C(R6)(R)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)=C(R9)-、->^(111())以及它們的組合所組成的組中的一個(gè)成員；X是選自由-N(Rla)C(=Y)N(R4)-、-OC(=Y)N(R4)-、—N(Rla)C(=Y)0-、-N(Rla)S(=0)N(R4)-、-N(Rla)S(=0)2N(R4)—、-C(Rla)(R3a)C(=Y)N(R4)-以及它們的組合所組成的組中的一個(gè)成員；Y和Z每一個(gè)相互獨(dú)立地表示選自由氧("O")或硫("S")所組成的組中的一個(gè)成員；而R1、Rla、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9和R1G每一個(gè)相互獨(dú)立地表示選自以下基團(tuán)組成的組中的一個(gè)成員氫原子、氨基酸側(cè)鏈、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)烯基、(CI-CIO)炔基、(C5-C12)單環(huán)或二環(huán)芳基、(C5-C14)單環(huán)或二環(huán)芳烷基、單環(huán)或二環(huán)(C5-C14)雜芳烷基以及具有至多5個(gè)選自N、O、S和P的雜原子的(C1-C10)單環(huán)或二環(huán)雜芳基；所述基團(tuán)能夠是非取代的或由16個(gè)進(jìn)一步選自以下基團(tuán)組成的組中的取代基所取代鹵原子、N02、OH、脒、苯曱脒、咪唑、1,2,3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、哌。秦、哌啶、二烷基氨基、胍基、雙烷基化或雙?；一Ⅳ人?、曱酰胺、酯、異羥將酸、次膦酸、膦酸酯、氨基膦酸酯、巰基以及它們的任意組合。在任何優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物包括以上化學(xué)式描述的二肽衍生的雜環(huán)化合物的游離堿或酸形式，及它們的鹽。本發(fā)明還包括以上化學(xué)式描述的化合物的光學(xué)異構(gòu)體、類似物和書亍生物。在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，還涵蓋由單個(gè)制備步驟導(dǎo)致的對(duì)映體和/或非對(duì)映異構(gòu)體、組合、或互變異構(gòu)體的混合物。在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，式I描述的化合物以藥用形式包括，并可選地包括至少一種其它成分，例如合適的載體、賦形劑、另一種藥物活性成分或它們的組合。本發(fā)明還提供了上述類似物和衍生物的前藥形式，其中該前藥在體內(nèi)^^射生成以上列出的類似物或書亍生物。實(shí)際上，一些以上描述的類似物或4汙生物可以是另一類似物或4汙生物的前藥。術(shù)語(yǔ)"前藥，，在本領(lǐng)域是4艮好理解的，并包括那些在生物體系中專爭(zhēng)4匕成藥學(xué)活性4匕合物的4匕合物。例如，參見(jiàn)Remington'sPharmaceuticalSciences,1980,vol.16,MackPublishingCompany,Easton,Pa.，61and424。在本發(fā)明的另一方面，才是供了包含上述化合物的組合物。優(yōu)選地，該組合物配制成適于通過(guò)恰當(dāng)載體或賦形劑包含的藥學(xué)或農(nóng)業(yè)應(yīng)用。在某些方面，在所描述的方法(過(guò)程)中的中間體和所期望的化合物能夠被分離出來(lái)，并通過(guò)有機(jī)合成化學(xué)中傳統(tǒng)使用的純化方法例如中和、過(guò)濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶和各種類型的色譜法進(jìn)行純化。中間體可以用于隨后的反應(yīng)而勿需純化。本發(fā)明涵蓋了所有可能的異構(gòu)體，包括互變異構(gòu)體及它們的混合物。在手性^灰導(dǎo)致其具有兩種不同對(duì)映體的情況下，該兩種對(duì)映體以及用于分離兩種對(duì)映體的方法也在考慮范圍內(nèi)。在化合物的鹽是所需的且該化合物是以所需鹽形式生產(chǎn)的情況下，其能夠進(jìn)行同樣的純化。在化合物是以游離態(tài)生成且其鹽是所需的情況下，該化合物溶解或懸浮于合適的有機(jī)溶劑中，接著通過(guò)酉臾或石咸力口成而生成鹽。在其他方面，本發(fā)明包括化學(xué)式I的藥用鹽、外消旋體和其光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物通常含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，本發(fā)明預(yù)想包括外消旋混合物、非對(duì)映體、對(duì)映體和富含一種或多種立體異構(gòu)體的混合物。如所描述和要求保護(hù)的本發(fā)明范圍涵蓋這些化合物的外消i走形式以及單個(gè)對(duì)映體和它們的非外消旋混合物。在本發(fā)明的另一方面，提供了上述類似物和衍生物以及組合物使用(應(yīng)用)的方法。在某些具體實(shí)施方式中，本方法包括向個(gè)體給藥有效量的本發(fā)明化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病或病癥，例如癌癥、骨質(zhì)疏*〉癥、譯喘、自身免疫性疾病、HIV、AIDS、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型胰島素依賴性糖尿病、組織移植、癥疾、非洲昏睡病、查才各其斤氏病(Chagasdisease)、弓形體病、牛皮癬、再狹窄(restenosis)、由于化妝品抑制的有害頭發(fā)生長(zhǎng)的抑制、曱狀旁腺功能亢進(jìn)、發(fā)炎、胃潰瘍的治療、青光眼、阿爾茨海默病、房性心搏過(guò)速的抑制、腸蠕動(dòng)的刺激或抑制、克羅恩氏病(Crohn'sdisease)和其他炎性腸疾病、高血壓(血管舒張)、中風(fēng)、癲癇、焦慮、神經(jīng)變性疾病、痛覺(jué)過(guò)壽文態(tài)、聽(tīng)力損失的保護(hù)(尤其是癌癥化學(xué)療法誘導(dǎo)的聽(tīng)力損失)和可卡因強(qiáng)化的藥理學(xué)推拿和治療可卡因成癮和過(guò)量用藥的渴望以及其4也真菌細(xì)菌、病毒和寄生蟲疾病。通過(guò)能夠有效將所選藥效團(tuán)(pharmacophore)分配到3D空間中的環(huán)/多環(huán)狀分子骨架的組合化學(xué)沖支術(shù)的設(shè)計(jì)和合成，是一種用來(lái)識(shí)別能夠調(diào)節(jié)生物學(xué)過(guò)程和剖析生物學(xué)3各徑的'J、分子的重要方法。并入由肽衍生的小或中環(huán)的分子(例如2,5-二酮哌。秦)，由于易于接近、肽衍生物化學(xué)和立體化學(xué)的多樣性以及由附加操作產(chǎn)生的增強(qiáng)多樣性，而特別令人感興趣。治療給藥在某些方面，本發(fā)明包括含藥用形式的本發(fā)明化合物的治療組合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包4舌治療和/預(yù)防哺乳動(dòng)物例如人類的疾病的方法，包括給藥有效量的藥用形式的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物可以可選地與至少一種載體、賦形劑、另一種生物學(xué)活性劑或它們的4壬<可組合一起進(jìn)4于纟會(huì)藥。合適的給藥^各徑包括口服、直腸、鼻道、局部(包括眼部、口腔和舌下)、陰道和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、玻璃體內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬腦膜外)。優(yōu)選的給藥路徑將取決于患者病狀、該化合物毒性和感染位置以及臨床醫(yī)生所知的其他考慮因素。在某些方面，本發(fā)明涉及含有約lwt。/。約100wt%(4要重量計(jì)約1%約100%)本發(fā)明化合物的治療組合物。在本發(fā)明的任何實(shí)施方式中，治療ia合物可以以單個(gè)日劑型形式或分成兩個(gè)或多個(gè)單位劑型形式進(jìn)行給藥。單位劑型形式是例如液體、凝膠、包衣片劑、片劑、針劑(安瓿劑)、小瓶、栓劑或膠嚢。其它形式的給藥是例如液體、乳劑、霜?jiǎng)?、軟膏、泡沫、酊劑、滴劑、噴霧劑、乳液、懸液、分散體等。實(shí)例是容納約0.05mg約1.0g活性劑的膠嚢。單位劑型形式能夠通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何藥用路徑給藥，包括例如口服、腸道、非腸道、靜脈內(nèi)、鼻道、肛門、舌下、通過(guò)吸入、陰道、直腸等。本發(fā)明的藥用組合物以本身已知的方式制備，例如通過(guò)傳統(tǒng)的混合、造粒、包衣(包被)、溶解或凍干方法的方式進(jìn)行制備。優(yōu)選地，-使用活性成分的溶液，以及另外的懸液或分散體，尤其是等滲水溶液、分散體或懸液，對(duì)于這些形式來(lái)說(shuō)在使用之前制備是可能的，例如就凍干組合物的情況來(lái)說(shuō)，其自身就含有活性物質(zhì)或與載體例如甘露醇一起。藥用組合物能夠滅菌和/或含有貝武形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且它們通過(guò)本身已知的方式制備，例如通過(guò)傳統(tǒng)的溶解或凍干方法制備。所^是及的溶液或懸液能夠包含增粘物質(zhì)，如羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或凝膠。藥用形式包括，例如明月交、洗劑、噴霧劑、4分末、丸劑、片劑、控釋片劑、持續(xù)釋放片劑、速控釋放片劑、腸衣包衣、乳劑、液體、鹽、糊劑、凝膠劑、氣霧劑、油膏、膠嚢、凝膠帽(gelcaps)或任何其他對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的合適形式。油包懸液含有作為油性組分的通常用于注射目的的植物油、合成或半合成油?？梢詌是及的油尤其是液體脂肪酸酯，其含有作為酸組分的822個(gè)尤其是1222個(gè)石友原子的長(zhǎng)鏈脂肪酸，例如月桂酸、十三酸、十四g臾、十五g臾、一宗櫚酸、十七g交、》更脂酸、二十@臾、二十二酸或?qū)?yīng)的不々包和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸(brasidicacid)或亞油酸，如果適合，可以加入抗氧劑例如維生素E、P-胡羅卜素或3,5-二-叔丁基-4-羥基曱苯。這些脂肪酸酯的醇組分不超過(guò)6個(gè)碳原子并且是單-或多羥基的，例如單-、二或三羥基醇，例如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、或戊醇或其異構(gòu)體，而尤其是乙二醇和甘油。脂肪酸酯因此是例如油酸乙酯、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、"LabrafilM2375"(聚氧乙烯甘油三油酸酯，購(gòu)自Gattefosee,Paris)、"LabrafilM1944CS"(由杏仁油醇解制得的不々包和聚乙二醇化甘油酯，由甘油酯和聚乙二醇酯組成，購(gòu)自Gattefosee,Paris)、"Labrasol"(由TCM醇解制得的々包和聚乙二醇化的甘油西旨，由甘油酯和聚乙二醇酯組成，購(gòu)自Gattefosee,Paris)和/或"Miglyol812"(鏈長(zhǎng)C8C12的飽和脂肪酸三甘油西旨，購(gòu)自HulsAGGermany),而尤其是植物油，例如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油和特別是花生油。注射組合物的制備是在滅菌條件下4姿照常失見(jiàn)方式進(jìn)行，可以進(jìn)行瓶裝，例如用安瓿瓶或小瓶，封閉容器。例如，口力良用途的藥物組合物能夠通過(guò)4巴活性成分與一種或多種固體載體組合而成，如果合適，對(duì)所獲得的混合物造粒，并且如果需要，對(duì)混合物進(jìn)行加工或造粒成片劑或包衣片劑芯(coatedtabletcore)，如果合適通過(guò)加入其它貝武形劑。合適的載體是，特別是，填料如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇纖維素制劑和/或石粦臥支鈣，例如石粦S臾三鈣，或石粦fr復(fù)氫鈣，以及另外的粘合劑，如淀粉，例如玉米、小麥、大米或土豆淀粉，曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要，粉碎機(jī)粉碎例如以上提及的淀粉，以及其他的羧曱基-淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其鹽，如海藻酸鈉。其^J武形劑有，尤其是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如水楊酸、滑石、石更脂酸或其鹽，如石更脂酸4美或石更脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其衍生物。包衣片劑芯能夠用合適的包衣提供，如果合適，這種包衣可以4氐抗胃液，所用包衣尤其是濃縮糖溶液，如果合適，其可以含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈥、在合適有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液或，用于制備抗胃液的包衣，合適纖維素制劑的溶液，如乙酰纖維素酞酸酯或羥丙基曱基纖維素酜g吏酯。"控釋"對(duì)于本發(fā)明的目的，意指治療活性化合物從制劑以受控速率或在特殊位點(diǎn)例如腸道釋放，或這二者，以使治療受益的血液水平(但低于毒性水平)在延長(zhǎng)的時(shí)間期內(nèi)維持，例如提供12h或24h劑型形式。本文使用的術(shù)語(yǔ)"速控聚合物"包括親水聚合物、疏水聚合物或親水和/或疏水聚合物的混合物，其能夠在體內(nèi)延緩該化合物的釋放。另外，許多相同的聚合物能夠用于形成藥物、藥物懸液或藥物基質(zhì)的腸溶包衣。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)員，能夠改變包衣厚度、滲透性和溶解特性，以才是供所需的控釋分布(例如藥物釋》文速率和位點(diǎn))，而勿需過(guò)度實(shí)-驗(yàn)。用于本發(fā)明的合適控釋聚合物的實(shí)例包括羥烷基纖維素，例如羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素；聚環(huán)氧乙烷；烷基纖維素如乙基纖維素和曱基纖維素；羧曱基纖維素；親水纖維素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；乙酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；乙酸酞酸纖維素；乙酸偏苯三甲酸纖維素；聚醋酸乙烯酞S臾酯；酞酸羥丙基曱基纖維素；乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；聚(甲基丙烯酸烷基酯)；和聚(醋酸乙烯酯)。其他合適的疏水性聚合物包括衍生于丙蹄酸或曱基丙烯酸酯的聚合物或共聚物，丙烯酸和曱基丙烯酸酯的共聚物，玉米醇溶蛋白(zein)，蠟，蟲膠和才直物性硬化油。為了確保正確的釋放動(dòng)力學(xué)，本發(fā)明的受控釋放制劑含有約575wt%，優(yōu)選約2050wt%，更優(yōu)選約3045wt。/。的控釋聚合物和約l40wt%，優(yōu)選約325wt。/o的活性化合物。根據(jù)本發(fā)明的控釋制劑能夠優(yōu)選包括助劑，例如稀釋劑、潤(rùn)滑劑和/或熔粘劑(meltingbinder)。優(yōu)選地，選擇賦形劑以最小化制劑的水含量。優(yōu)選地，制劑包括抗氧劑。合適的稀釋劑包括藥用惰性填料如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖類，和/或前述物質(zhì)任意的混合物。稀釋劑合適地是水溶性稀釋劑。稀釋劑的例子包括微晶纖維素如Avicdphl12、AvicelpHlOl和AvicelpH102;乳泮唐如一7K合乳^唐、無(wú)水乳4唐和PharmatoseDCL21;石岸酉臾氛4丐^口Emcompress(石粦酸氛4丐)；甘露面孚；淀粉；山梨醇；蔗糖；和葡萄糖。稀釋劑應(yīng)認(rèn)真選擇，以匹配具體的配方，要認(rèn)真對(duì)待其壓縮特性。合適的潤(rùn)滑劑，包括對(duì)待壓縮的4分末流動(dòng)性起作用的試劑，有例如力交體二氧化^5圭如Aerosil200;滑石；硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸4丐。合適的低溫熔粘劑包括聚乙二西事^口PEG6000;十六十/\@事(cetostearylalcohol);十六西享、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯脂肪酸脫水山梨糖醇酯；聚氧乙烯石更脂酸酯；泊洛沙姆(polosamer);和蠟。為了改進(jìn)控釋制劑的穩(wěn)定性，能夠包含抗氧劑化合物。合適的抗氧劑包括焦亞碌u酸鈉；維生素E(生育酚)如oc、(3或5生育酚維生素E酯和a-生育酚乙酸酯；抗壞血酸或其藥用鹽；抗壞血酸棕櫚酸酯；沒(méi)石子酸烷基酯如沒(méi)石子酸丙酯、TenoxPG、Tenoxs-l;亞石克酸或其藥用鹽；BHA;BHT;和單碌i/f義甘油。根據(jù)本發(fā)明的控釋制劑優(yōu)選能夠通過(guò)把化合物與控釋聚合物和輔助賦形劑進(jìn)行摻混隨后直4妄壓縮而進(jìn)行生產(chǎn)。其他生產(chǎn)制劑的方法包括熔融造粒。優(yōu)選的熔融造粒:技術(shù)包括與速控聚合物和稀釋劑一起熔融造粒，并隨后壓縮顆粒和與隨后摻混的速控聚合物和稀釋劑熔融造粒，接著對(duì)摻混物壓縮。在壓縮之前按照所需，混合物和/或顆粒能夠進(jìn)4亍篩分和/或與助劑混合直至獲得容易流動(dòng)的均一混合物。根據(jù)本發(fā)明的控釋制劑的口服劑型形式能夠是片劑、包衣片劑、腸溶性包衣片劑或能夠是多微粒的，例如以丸劑或樣t型片劑的形式。如果需要，膠嚢如硬或軟凝膠膠嚢，能夠盛裝多顆粒。如果需要，多顆?？诜┬托问侥軌蚝兄辽賰深惥哂胁煌w外控釋和/或體內(nèi)釋放分布的丸劑或微型片劑的混合物。如果需要，丸劑或微型片劑種類中的之一能夠含有迅即釋放的多微粒，如由傳統(tǒng)方法形成的多(多顆并立，multiparticulate)。如果需要，本發(fā)明的控釋基質(zhì)片劑或多微粒能夠用控釋聚合物層涂覆，以提供另外的控釋性能。能夠用于這種控釋層的合適聚合物包括以上列出的速控聚合物。按照所需，根據(jù)本發(fā)明的片劑、丸劑或微型片劑能夠用提供緊密<呆護(hù)和/或裝飾膜涂層，例如成膜劑、顏料、防粘劑和增塑劑。這種成力莫?jiǎng)┛梢杂伤佟⑷艹煞秩?氐粘度羥丙基曱基纖維素例如MethocelE5或D14或Pharmacoat606(Shin-Etsu)構(gòu)成。膜》余層也可以含有常規(guī)涂膜方法中使用的賦形劑，如緊密保護(hù)性顏料，例如氧化鐵或二氧化鈥，防粘劑例如滑石，以及也使用的合適增塑劑如PEG400、PEG6000,和鄰苯二曱酸二乙酯或檸檬酸三乙酯。本發(fā)明的控釋聚合物可以由水凝膠基質(zhì)構(gòu)成。例如，化合物能夠壓縮成含速4空聚合物(ratecontrollingpolymer)的劑型形式，J!口HPMC,或聚合物的混合物，其在潤(rùn)濕時(shí)發(fā)生溶脹形成水凝膠。從該劑型形式釋放的速率既受從溶脹片劑團(tuán)塊的擴(kuò)散控制，又受片劑表面隨時(shí)間的腐蝕控制。釋放速率可以既通過(guò)每片劑聚合物的量控制，也可以通過(guò)所用聚合物本身的粘度控制。染料或顏料能夠摻混到片劑或包衣片劑涂層中，例如活性成分的不同劑量的i只別或表4正。藥物組合物，其可以用于口服，也是明膠的硬膠嚢和明膠和增塑劑如甘油或山梨醇的封閉軟膠嚢。硬膠嚢能夠含有顆粒形式的活性成分，例如如果合適就用i真并+如玉米淀4分，粘結(jié)劑和/或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂，和穩(wěn)定劑進(jìn)行混合。在軟膠嚢中，活性成分優(yōu)選溶解或懸浮于合適的液體賦形劑如油脂油、石蠟油或液體聚乙二醇，或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，另外，添加穩(wěn)、定劑和洗;條劑例如聚乙烯脂肪酸脫水山梨糖醇酯型，也是可能的。其他口服形式的給藥例如以常規(guī)方法制備的糖漿，其含有的活性成分，例如懸浮形式的，濃度為約5%60%,優(yōu)選約20%或在合適單劑量中產(chǎn)生的相似濃度，例如，按5或10mL按量配給之時(shí)。其他形式例如還有例如在乳中的振蕩制備的粉末或液體濃縮物。這些濃縮物也能夠以單位劑量的量進(jìn)4于填充。藥物組合物，其也能直腸給藥，例如是栓劑，含有活性成分與栓劑基質(zhì)的組合。合適的栓劑基質(zhì)例如是天然或合成的甘油三酯、《連烷烴、聚乙二醇或高級(jí)烷醇。適合用于非腸道^會(huì)藥的組合物是活性成分以水:容性形式例如水溶性鹽的水溶液，或含水注射懸浮液，其含有增粘物質(zhì)例如羧曱基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖，并且如果合適還含有穩(wěn)定劑?；钚猿煞忠材軌蛟诖艘詢龈尚问酱嬖?，如果合適還可以與賦形劑一起存在，并在非腸道纟合藥之前通過(guò)加入合適的溶劑而進(jìn)4于溶解。例如，如用于非腸道給藥的溶液，也能夠用作輸液溶液。優(yōu)選的防腐劑例如是抗氧劑如抗壞血酸，或殺菌劑，如山梨酸或苯曱酸。油膏是水包油乳液，其含有不超過(guò)70%，但優(yōu)選2050%的水或含水相。油相尤其是由碳?xì)浠衔锢绶彩苛?、石蠟油或固體石蠟構(gòu)成，其優(yōu)選含有合適的羥基化合物，如脂肪醇及其酯，例如十六醇或羊毛脂醇，例如羊毛蠟，以改進(jìn)結(jié)合水的能力。乳化劑是對(duì)應(yīng)的親脂性物質(zhì)，例如脫水山梨糖醇脂肪酸酯(司盤)，例如脫水山梨糖醇油酸酯和/或脫水山梨糖醇異硬脂酸酯。水相的添加劑例如有潤(rùn)濕劑:^多元醇，例力口甘油、丙二醇、山梨醇和/或聚乙二醇，或防腐劑和香泮十。油脂性軟膏是無(wú)水的，并含有作為基質(zhì)的特別是烴類物質(zhì)，例如石蠟、凡士林或石蠟油，另外還有天然或半合成脂肪，例如氫化初卩子-脂肪酸甘油三酯，或優(yōu)選氫化油，例如氫化花生或蓖麻油，和另外的脂肪酸部分甘油酯，例如甘油單和/或二硬脂酸酯，以及例如脂肪醇。它們也含有乳化劑和/或提及的與軟膏增加吸水性有關(guān)的添力口劑。霜?jiǎng)┦撬腿橐?，其含有超過(guò)50%的水。所用油性基質(zhì)尤其是脂肪醇如月桂醇、十六醇或硬脂醇，脂肪酸如棕櫚酸或硬脂酸，液態(tài)到固態(tài)的石蠟如肉豆蔻酸異丙酯、羊毛蠟或蟲奪蠟，和/或烴類物質(zhì)例如凡士林(礦脂)或石蠟油。乳化劑是表面活性物質(zhì)，具有顯著的親水性，例如對(duì)應(yīng)的非離子型乳化劑如多元醇脂肪酸酯或其乙烯氧基加成物，如多甘油酸脂肪酸酯或聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酯(吐溫)，和另外的聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯脂肪酸酯，或?qū)?yīng)的離子型乳化劑，例如脂肪醇硫酸酯的堿金屬鹽如十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉或硬脂基硫酸鈉，其通常在脂肪醇如十六烷基硬脂醇或硬脂醇存在下使用。水相的添加劑尤其是防止霜?jiǎng)└稍锏脑噭?，例如多元醇如甘油、山梨醇、丙二醇?或聚乙二醇，以及另外的防腐劑和香料。糊劑是具有吸收分泌物的4分末組分，如金屬氧化物如二氧化鈥或氧化鋅的霜?jiǎng)┖陀透?，以及另外的滑石?或硅酸鋁，其具有粘結(jié)存在的水分或分泌物的作用。泡沫劑是由加壓容器給藥的，并且它們是以氣溶膠存在的液態(tài)水包油乳液。作為氣體推進(jìn)劑氣體，使用囟代烴類物質(zhì)如氯氟低級(jí)烷烴如二氯氟曱烷和二氯四氟乙烷，或優(yōu)選非卣代氣態(tài)烴、空氣、N20或二氧化石友。所用油相尤其是以上才是及的用于油膏和霜?jiǎng)┑哪切┪镔|(zhì)，以及提及的另外使用的添加劑。酊劑(藥酒，tincture)和;容液通常含有乙醇水〉容液基質(zhì)，向其中甘參混有，用于減少揮發(fā)的潤(rùn)濕劑如多元醇如甘油、乙二醇和/或聚乙二醇，重潑油物質(zhì)(re-oilingsubstance)如具有寸氐級(jí)聚乙二醇的脂肪酸酯，即溶于含水混合物中替代用乙醇從皮膚移除的脂肪類物質(zhì)的親脂性物質(zhì)，以及如果必要的其他賦形劑和添加劑。本發(fā)明也涉及治療以上提及的疾病病癥的方法和程序。化合物能夠同樣預(yù)防性地或治療性地或以藥物組合物的形式給藥，優(yōu)選用藥量上，對(duì)于以上l是及的疾病是有效的。對(duì)于需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，例如人類，化合物尤其是以藥物組合物形式進(jìn)行使用。對(duì)于約70kg的體重，本發(fā)明的化合物的給藥日劑量這里為約0.1約5g，優(yōu)選0.5g約2g。應(yīng)該理解到，本文描述的實(shí)施例和具體實(shí)施方式僅僅是出于舉例i兌明的目的，而其明顯的各種^齊^、》務(wù)改或變化對(duì)于本領(lǐng)域二技術(shù)人員有啟示，也包括在本申請(qǐng)的精神和范圍內(nèi)，并考慮到附加片又利要求的范圍內(nèi)。以下以優(yōu)選實(shí)施方式的實(shí)施例的方式給出實(shí)施例，而決不是對(duì)本發(fā)明的限制。例如，成分的相對(duì)量可以進(jìn)行變化以達(dá)到不同的所需效果，附加成分可以添加，和/或類似成分也可以代替描述的一種或多種成分。本文引述的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)出于種種目的以其全文引入作為參考。實(shí)施例為了進(jìn)一步詳述用肽物質(zhì)可達(dá)到的骨架多樣性，合成了多種化合物，并例如從二肽衍生的1,3，5-三氮革-2,6-二酮骨架進(jìn)行了密集官能化。通過(guò)篩選一個(gè)小的"纟笨索"庫(kù)發(fā)現(xiàn)這些化合物對(duì)于抗瘧疾肝期(LS)是有活性的。設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)這些二肽衍生的1,3，5-三氮革-2,6-二酮骨架的興趣源于由具有二氮革和三氮革骨架的分子表現(xiàn)出的顯著生物活性。尤其是七元環(huán)脲在開(kāi)發(fā)HIV-蛋白酶和反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、因子X(jué)a抑制劑、P-內(nèi)酰胺酶抑制劑、磷脂酶C抑制劑和趨化因子受體拮抗劑的應(yīng)用方面近年來(lái)已經(jīng)吸引了4艮多人的注意。參照?qǐng)D2，1,3,5-三氮革-2,6-二酮4僅僅在四個(gè)步驟中，通過(guò)簡(jiǎn)單的活化二肽衍生物的環(huán)化構(gòu)建成，而該方法得益于商購(gòu)oc氨基酸的相當(dāng)大的多樣性。環(huán)化策略相應(yīng)于先前才艮道的用于制備對(duì)映體純的大環(huán)寡脲(oligoureas)的方法。按照先前對(duì)于N-保護(hù)的a-和P畫氨基酸的描述，由Boc-二肽l制備琥珀酰亞胺基氨基甲酸酯2。通過(guò)用三氟乙酸(TFA)處理4且產(chǎn)物2選4奪性地除去Boc基團(tuán)，而得到3，而3在二異丙基乙胺(DIEA)存在下環(huán)化而成4。隨著N畫羥基琥珀酰亞胺的伴隨釋放和DIEA的TFA鹽生成，環(huán)化作用迅速進(jìn)行。通過(guò)粗產(chǎn)物4重結(jié)晶、液-液萃取或用三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(PS-三胺)聚合物負(fù)載螯合(PSS),除去這些副產(chǎn)物?？商鎿Q地，發(fā)現(xiàn)聚合物負(fù)載的DIEA(PS-DIEA)在促進(jìn)環(huán)化作用和同時(shí)除去副產(chǎn)物方面是非常有效的。通過(guò)該方法由多種二肽序列(表l)開(kāi)始，以中等到高的總收率合成一組18單環(huán)到四環(huán)1，3，5-三氮革-2,6-二酮4。表l:由二肽(1)的1，3，5-三氮革-2,6-二酮(4)的溶液相合成。(粗體^:字參照?qǐng)D2)。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>從1開(kāi)始的總收率；W從3開(kāi)始的收率；[e]除非另外指出，否則都是指采用DIEA進(jìn)行的環(huán)化；[d]通過(guò)重結(jié)晶進(jìn)行純化；[6]用于環(huán)化的PS-DIEA;^通過(guò)快速色譜法(CH2CI2/MeOH/AcOH,97:3:1)純化；[8]通過(guò)C18RP-HPLC純化；[f|氫化千基以70%的收率得到具有羥基側(cè)鏈的三氮革-二酮4;[1]采用PS-三胺純化；W用0.001M的N-曱基嗎啉進(jìn)行環(huán)化。通過(guò)對(duì)應(yīng)的環(huán)狀二聚體形成而完成4的生成。縮寫Dap=二氨基丙酸；Phg=苯基甘氨酸；2-NaI=2-萘基苯丙胺酸；Tic=四氫異喹啉-3-羧酸；Hyp=順-4-羥基脯氨酸。帶有詐又酰胺N-端到gXbb殘基(R3#H)的氨基甲酸酯(鹽)2a-n和2p預(yù)期得到反式和順式異構(gòu)體之間的平衡混合物(通過(guò)在CD3CN中的'H-NMR對(duì)于2a，見(jiàn)察到比例為1:1),由此易于環(huán)化為4(項(xiàng)目115)。相反，前體2用仲酰胺N-端到gXbb的環(huán)化(R3=H，項(xiàng)目16和17)與各種比例的對(duì)應(yīng)14-元環(huán)環(huán)狀二聚體一起得到4。經(jīng)過(guò)庫(kù)的典型成員的X-射線衍射和！H-NMR研究顯示，在化合物4中的1,3,5-三氮革-2,6-二酮環(huán)體系采用了一個(gè)剛性的非平面構(gòu)像(在酰胺和脲平面之間的平均角度值接近120°，其中側(cè)鏈R"和114在預(yù)-赤1|^建位置)(圖3)。母體骨架4的進(jìn)一步官能化和多樣化通過(guò)脲氮的烷基化就能達(dá)成(圖4)。骨架4用NaH(5當(dāng)量)和各種親電劑處理，接著通過(guò)液/液萃耳又和用N-(2-巰基乙基)氨基甲基-PS對(duì)過(guò)量親電劑的PSS，就能以較高收率和純度得到二烷基化環(huán)脲(例如，6和7)。感興趣的是，在KF/Ab03或NaH(2當(dāng)量)的存在下，環(huán)(Xaa-gSar-CO)4a，4c和環(huán)(Phe-gPro-CO)4i在偕二氨基脲氮處單烷基化而以良好到才及好的選4奪性轉(zhuǎn)化成8和9(在80:20100:0的范圍內(nèi)為8:6和9:7)。二烷基化和單烷基化衍生物7和9(1)的晶體結(jié)構(gòu)分別顯示，環(huán)幾何構(gòu)型的RH則鏈進(jìn)行重排而現(xiàn)在指向準(zhǔn)軸取向(圖5)。通過(guò)《包子體對(duì)宿主肝細(xì)月包的入4旻表示瘧原蟲生命周期中的早期步驟。癥原肝期具有藥物靶向的巨大前景，因?yàn)閕)它們比其血內(nèi)期對(duì)應(yīng)部分擁有更復(fù)雜和獨(dú)特的^i射和ii)它們先于病原的血內(nèi)期，由此提供了抗瘧的預(yù)防可能性。然而，極少有抗LS原蟲的藥物可以利用，并且象伯#/奎類的藥物中的大多#:顯示出嚴(yán)重的副作用或者由于原蟲抗藥性的發(fā)展而減^f氐了效率。17個(gè)不同的1，3,5-三氮革-2，6-二酮進(jìn)行隨機(jī)選擇，并首先以不同劑量在原生鼠肝細(xì)力包培養(yǎng)基上對(duì)毒性進(jìn)行測(cè)試。^人這些測(cè)試，在所有測(cè)試劑量(6,25100昭/ml)，9個(gè)表現(xiàn)出有毒性，在高劑量(超過(guò)50嗎/ml)下2個(gè)顯示出有毒性。剩余6個(gè)無(wú)毒性分子因此進(jìn)行檢測(cè)，以評(píng)價(jià)其對(duì)孢子體入侵和在干細(xì)胞上形成的效率。這些4j、7a、5q和H中的4個(gè)對(duì)于肝原蟲沒(méi)有顯著作用(圖5A、5C和未顯示的數(shù)據(jù))。與之相反，兩個(gè)分子，4b和8a，對(duì)LS發(fā)展表現(xiàn)出顯著的和反復(fù)的抑制作用(圖5A和5B)，4b是最有效的。我們已經(jīng)提出了二肽衍生的1,3，5-三氮革-2,6-二酮的32個(gè)組員小庫(kù)的設(shè)計(jì)和構(gòu)建，其導(dǎo)致了抗癡肝期的兩分子的活性識(shí)別，而排除了對(duì)鼠肝細(xì)胞的毒性。通過(guò)整合更全面的肽前體組(包括側(cè)鏈和立體化學(xué)多樣性)和附加過(guò)程而致力于提高庫(kù)結(jié)構(gòu)多樣性的研究正在進(jìn)4于，應(yīng)該有助于快速識(shí)別對(duì)正進(jìn)4刊罙索的虐原內(nèi)期更具有效的分子。通用合成方案和步驟的實(shí)例實(shí)例1:[1,3，5]氧雜二氮雜革-2,6-二酮(化學(xué)式Ia)的合成Ia合成方案的通用方案。a)二(三氟乙酸)石典苯(Iobenzenebistrifluoroacetate)(IBTFA)、THF/H20;b)Boc20;c)對(duì)硝基苯基氯甲酸酯，CH2C12，二異丙基乙胺；d)三氟乙酸；e)DIEA,HOBt;f)NaH，R3Br。實(shí)例2:2"克代-[l,3,5]三氮雜革-6-酮(化學(xué)式Ib)的合成lb的通用合成方案步驟a)二肽酰胺Ib-pl溶解于THF/水(3:1)中，并用二(三氟乙酸)碘苯(IBTFA),THF/H20(1.2當(dāng)量)處理3h,在此時(shí)間之后，原料被消耗。在真空中除去溶劑，并加入Et20。收集形成的固體，并用Et20沖洗而生成對(duì)應(yīng)的偕二氨基衍生物，其直接用于下一步驟而勿需進(jìn)一步純化。定量收率。步驟b)二(苯并三唑-l-基)哌咬曱硫酮(1當(dāng)量)在室溫下溶解于CH2Cl2。逐滴加入先前合成的偕二氨基衍生物，反應(yīng)混合物攪拌18h。真空除去溶劑，殘余物再溶解于EtOAc中，用5%的碳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>酸鈉水溶液、水和鹽水沖洗，隨后用無(wú)水好u酸鈉干燥。真空除去溶劑，在乙酸乙酯中進(jìn)行Ib-p2的重結(jié)晶。步駛《c)用TFA在0。C處理l-好;/K氨曱酰苯并三唑。30min之后，通過(guò)用己烷共蒸發(fā)除去TFA,加入二乙醚沉淀TFA鹽。所得的鹽Ib-p3過(guò)濾收集，在高真空下干燥。其無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步艱《。步驟d)TFA鹽Ib-p3溶解于MeCN中，然后加入二異丙基乙胺(2.5當(dāng)量)，反應(yīng)混合物攪拌24h。真空除去溶劑，殘余物再溶于EtOAc中，用5%的碳酸鈉、1MHC1、水和鹽水洗滌，之后用無(wú)水石克酸鈉干燥。真空除去;容劑，環(huán)狀I(lǐng)b-l通過(guò)在CH2CV異丙醚中重結(jié)晶純化。實(shí)例3:4-節(jié)基-6-曱基-[1，3，6]噁二唑烷-2，5-二酮(4-Benzyl—6-methyl—[l，3，6]oxadiazocane-2,5-dione)(4"bf《Ib隱l)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>Ib-l的通用合成方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步-驟a)二肽酰胺Ib-pl溶解于THF/水(3:1)中，用二(三氟乙酸)石典苯(IBTFA)、THF/H20(1.2當(dāng)量)處理3h，該時(shí)間之后原料被消耗。在真空中除去溶劑，并加入Et20。收集形成的固體，并用Et20沖洗而得到對(duì)應(yīng)的偕二氨基衍生物，其直接用于下一步驟而勿需進(jìn)一步純化。定量收率。步驟b)二(苯并三唑-l-基)嗛咬甲石克酮(1當(dāng)量)在室溫下溶解于CH2Cl2。逐滴加入先前合成的偕二氨基衍生物，反應(yīng)混合物攪拌18h。真空除去溶劑，殘余物再溶解于EtOAc中，用5%的碳酸鈉水溶液、水和鹽水沖洗，隨后用無(wú)水碌u酸鈉干燥。真空除去溶劑，在乙酸乙酯中進(jìn)行Ib-p2的重結(jié)晶。步驟c)用TFA在0。C處理l-碌u代氨曱酰苯并三唑。30min之后，通過(guò)用己烷共蒸發(fā)除去TFA，加入乙醚沉淀TFA鹽。所得的鹽Ib-p3過(guò)濾收集，在高真空下干燥。其無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。步驟d)TFA鹽Ib-p3溶解于MeCN中，然后加入二異丙基乙胺(2.5當(dāng)量)，反應(yīng)混合物攪拌24h。真空除去溶劑，殘余物再溶于EtOAc中，用5%的石友臥臾鈉、1MHC1、7jc和鹽7jc洗;條，之后用無(wú)水石克酸鈉干燥。真空除去溶劑，環(huán)狀I(lǐng)b-l通過(guò)在CH2CV異丙醚中重結(jié)晶純化。實(shí)例4:2-硫代-[l，3,5]氧雜二氮雜革-6-酉同(2-Thioxo-[1，3，5]oxadiazepan-6-one)(化學(xué)式Ic)的合成Ic的通用合成方衆(zhòng)TB。MS、TBDMS、.0XTS步驟a)二肽酰胺Ib-pl溶解于THF/水(3:1)中，用二(三氟乙酸)石典苯(IBTFA)、THF/H20(1.2當(dāng)量)處理3h，該時(shí)間之后原利-凈皮消庫(kù)毛。在真空中除去溶劑，并加入Et20。收集形成的固體，并用Et20沖洗而得到對(duì)應(yīng)的偕二氨基衍生物，其直接用于下一步一驟而勿需進(jìn)一步純化。定量收率。步驟b)二(苯并三唑-l-基)哌t定甲碌u酮(1當(dāng)量)在室溫下溶解于CH2Cl2。逐滴加入先前合成的偕二氨基衍生物，反應(yīng)混合物攪拌18h。真空除去溶劑，殘余物再溶解于EtOAc中，用5%的碳酸鈉水卩容液、水和鹽水沖洗，隨后用無(wú)水好u酸鈉干燥。真空除去溶劑，在乙酸乙酯中進(jìn)行Ib-p2的重結(jié)晶。步驟c)用TFA在0。C處理1-硫代氨曱酰苯并三唑。30min之后，通過(guò)用己烷共蒸發(fā)除去TFA，加入乙醚沉淀TFA鹽。所得的鹽Ib-p3過(guò)濾收集，在高真空下干燥。其無(wú)需進(jìn)一步純化直4妄用于下一步驟。步驟d)TFA鹽Ib-p3溶解于MeCN中，然后加入二異丙基乙胺(2.5當(dāng)量)，反應(yīng)混合物攪拌24h。真空除去溶劑，殘余物再溶于EtOAc中，用5%的碳酸鈉、1MHC1、7jc和鹽水洗涂，之后用無(wú)水石克酸鈉干燥。真空除去溶劑，環(huán)狀I(lǐng)b-l通過(guò)在CH2Cb/異丙醚中重結(jié)晶純化。實(shí)例5:2-硫代-[1，3,6]氧雜二氮雜環(huán)辛烷-2,5-二酮([1，3,6]Oxadiaxocane-2，5畫dione)(化學(xué)式Id)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>Id的通用合成方案a)對(duì)硝基苯基氯曱酸酯(2當(dāng)量)，吡啶(1.1當(dāng)量)CH2C12TA過(guò)夜；b)TFA,TA30min;c)DIEA(2.6當(dāng)量)，HOBt，(1當(dāng)量)，MeCN,TA3天。實(shí)例6:4-千基-6-曱基-[l，3，6]噁二唑烷-2,5-二酮(4-Benzyl-6-methyl-[l,3,6]oxadiazocane-2,5-dione)(化學(xué)式Id-1)的合成ct3(Id-1)Id-1的通用合成方案a)對(duì)硝基苯基氯曱酸酯(2當(dāng)量)，吡啶(1.1當(dāng)量)CH2C12:TA過(guò)夜；b)TFA，TA30min;c)DIEA(2.6當(dāng)量)，HOBt，(1當(dāng)量)，MeCN,TA3天。1)p-硝基苯基碳酸酯前體Id-p2的合成起始二肽醇Id畫pl(300mg，0.93mmol，1當(dāng)量》容解于5mLCH2Cl2和82nL吡口定(1.02mmol，1.1當(dāng)量)中。2ml的4-硝基苯基氯曱酸西旨(0.37g，1.86mmol,2叫)溶液攪拌24h后，反應(yīng)混合物用15mLCH2Cl2稀釋，并用lNNaHC03沖洗。有才幾相用Na2S04干燥，濃縮，并用快速色譜法純化(洗脫劑1:2AE/環(huán)己烷)而得到純碳酸酯Id畫p2,收率59%。HPLCtR14.1(梯度30-100%B,20min.)。HNMR(300MHz，CDC13)58.3(m,2H,芳環(huán)-Ha-N02)，7.39(m，2H,芳環(huán)-HP-N02),7.24(m,5H,芳環(huán)畫H)，5.34(m,J=10.55Hz,1HNH),4.85(q,J=14.9,7.9Hz,1Ha隱NH)，4.314.14(dd,J=9.97，5.1Hz,2Ha-O),3.773.54(dd，J=14.5，5.2Hz,2Ha-NMe),2.98(m,2Ha-Phe),2.79(s,3HNMe),1.43(s,9HBoc)。13CNMR(100MHz,CDC13)5171.8(CO酰胺)，154.8(CO氨基曱酸酯)，154.5(CO石灰酸酯)，151.6(C芳環(huán)a-N02)，144.8(C芳環(huán)S-N02),135.5(C芳環(huán)Phe),128.8(2CHPhe)，128.7(2CHPhe),127.8(CH-Phe),124.7(CH芳環(huán)),121.1(CH-芳環(huán)),79.3(CBoc),66.0(CH2a畫O),50.9(CHa-NH),46.447.0(CH2a畫N)，39.4(CH2Phe),35.833.6(CH3NMe)，27.7(3CH3Boc)。2)環(huán)化成Id-pl對(duì)硝基苯基碳酸酯Id-p2用三氟乙酸處理30min。加入乙醚得到對(duì)應(yīng)的TFA鹽，其沉淀為白色固體。過(guò)濾后無(wú)需純化就直4妄用于下一步駛纟。TFA鹽(220mg，0.44mmol，1當(dāng)量)〉容解于MeCN(10mL)中后緩慢加入到二異丙基乙胺(194iaL,1.14mmol,2.6當(dāng)量)和羥基苯并三唑(HOBt)(60mg,0.44mmol,1當(dāng)量)在25mLMeCN中的溶液之中。反應(yīng)混合物攪拌3天，在真空中濃縮。然后加入CH2C12,有才幾相用1NNaHC03和鹽水沖洗，用Na2S04干燥，在真空中濃縮。殘余物(110mg)然后通過(guò)石圭月交色i普法純化。)純化得到42mg的Id畫l。HPLCtR(Idl)5.88(梯度30-100%B，20min)HRMS(ESI)計(jì)算值C13H16N203249.1234,實(shí)測(cè)值249.1230。NMRId畫l(300MHz，CDC13)S7.25(m,5H，芳環(huán)-H),6.10(d，H4)，4.75(dd，J=8.9,7.4Hz,H5),4.20(m,2H3),4.15(m,H2)，3.28(dd,J=14.0,7.6Hz，1H6),3.17(m,H2')，3.02(dd,1H6),3.0(s,3H1)。13CNMRId-l(100MHz，CDC13)5172.3(CO酰胺)，157.7(CO石灰酸酯)，136.9(C-芳環(huán))，129.3(2CH芳環(huán))，128.6(2CH芳環(huán)),126.8(CH芳環(huán))，69.6(CH2a-O),54.0(CHa-N),52.9(CH2Q-N)，36.6(CH3Me),35.7(CH2Phe)。實(shí)例7:l，l-二氧代-l^-[l,2，5,8]石克雜三氮雜環(huán)辛烷-4-酮(1,1-Dioxo隱lX6-[1,2,5,8]thiatriazocan-4-one)(化學(xué)式If)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>if的通用合成方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>4白吉其斤i式劑(Burgessreagent)i)(a)TFA;(b)々包和NaHC03,DCM;ii)伯吉斯試劑(Burgessreagent)(2.5當(dāng)量)，THF，70°C，2h。實(shí)例8:10-甲基-6,6,ll-三氧代-8，9,10,ll,lla,12-六氫-5H-6^硫代-5a,7,10-三氮雜-環(huán)辛烷[b]萘-7-羧酸曱酯(化學(xué)式If-1)(if-I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>If-l通用合成方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(i>(a〉TFA,0。C,30min:(b)飽和NaHC03,DCM:(ii)伯吉斯試齊)(2,5eq),THF,70。C伯吉斯試劑(i)TFA，0°C,30min;(b)々包和NaHC03,DCM;ii)伯吉其斤i式劑(2.5當(dāng)量)，THF，70°C，2h。i)N-Boc保護(hù)的二肽醇用TFA在0。C下處理30min。真空下除去TFA，殘余物〉容解于AcOEt中。在攪i半下加入々包和NaHC03，10min后用Na2S04干燥有^L相，在真空下濃縮而得到If-pl。ii)4匕合4勿If-pl(175mg,0.75mmo1，1當(dāng)量)溶解于10mL無(wú)水THF，力口入伯吉其斤i式劑(534mg,2.24mmo1,2.5當(dāng)量)。然后〉容液在約70約90°C下力。熱回流2天。反應(yīng)混合物然后傾倒入々包和NH4C1(40mL)溶液?；旌衔镉肅H2Cl2萃取，有機(jī)相用H20洗滌，用Na2S04干燥，真空濃縮。粗混合物然后通過(guò)硅膠色譜法(CHCl3/MeOH/AcOH(18:1:0.2)純^f匕而^尋到If畫l。當(dāng)作是對(duì)本發(fā)明的限制。例如，成分的相對(duì)量可以進(jìn)行變化，以優(yōu)化所需的效果，其它成分也可以添加，和/或類似的成分可以替換一種或多種所描述的成分。與本發(fā)明的系統(tǒng)、方法和工藝步驟相關(guān)的其它有利特征和功能性，根據(jù)所附權(quán)利要求將會(huì)變得明顯。權(quán)利要求1.一種化學(xué)式I的化合物或其藥用鹽，其中，W是選自由-C(R5)(R5a)-、-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)＝C(R9)-和-N(R10)所組成的組中的一個(gè)成員；X是選自由-N(R1a)C(＝Y(jié))N(R4)-、-OC(＝Y(jié))N(R4)-、-N(R1a)C(＝Y(jié))O-、-N(R1a)S(＝O)N(R4)-、-N(R1a)S(＝O)2N(R4)-和-C(R1a)(R3a)C(＝Y(jié))N(R4)-所組成的組中的一個(gè)成員；Y和Z每一個(gè)相互獨(dú)立地表示選自由氧(“O”)或硫(“S”)所組成的組中的一個(gè)成員；以及R1、R1a、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9和R10每一個(gè)相互獨(dú)立地表示選自以下基團(tuán)組成的組中的一個(gè)成員氫原子、氨基酸側(cè)鏈、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)單環(huán)或二環(huán)芳基、(C5-C14)單環(huán)或二環(huán)芳烷基、單環(huán)或二環(huán)(C5-C14)雜芳烷基、以及具有高達(dá)5個(gè)選自N、O、S和P的雜原子的(C1-C10)單環(huán)或二環(huán)雜芳基；所述基團(tuán)能夠是非取代的或由1～6個(gè)進(jìn)一步選自以下基團(tuán)組成的組中的取代基取代的鹵原子、NO2、OH、脒、苯甲脒、咪唑、1，2，3-三唑、烷氧基、(C1-C4)、氨基、哌嗪、哌啶、二烷基氨基、胍基、雙烷基化或雙?；一Ⅳ人?、甲酰胺、酯、異羥肟酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酯、巰基及它們的任意組合。2.根據(jù)4又利要求1所述的化合物，其中W是-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-OC—Y)N(R"-。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是氧。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是硫。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl包含氨基酸側(cè)鏈。7.—種生產(chǎn)沖艮據(jù)權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)化合物的方法，包括在至少一種酸和至少一種胺存在下分子內(nèi)環(huán)化具有結(jié)構(gòu)通式(A)的二肽、二肽書f生物或它們的組合中的至少一個(gè)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1、112和115每一個(gè)相互獨(dú)立地表示選自以下基團(tuán)組成的組中的一個(gè)成員氫原子、氨基酸側(cè)鏈、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)單環(huán)或二環(huán)芳基、(C5-C14)單環(huán)或二環(huán)芳烷基、單環(huán)或二環(huán)(C5-C14)雜芳烷基、以及具有高達(dá)5個(gè)選自N、O、S和P的雜原子的(C1-C10)單環(huán)或二環(huán)雜芳基；所述基團(tuán)能夠是非取代的或由16個(gè)進(jìn)一步選自以下基團(tuán)組成的組中的耳又代基取代的囟原子、N02、OH、脒、苯曱脒、咪唑、1，2,3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、哌溱、哌啶、二烷基氨基、胍基、雙烷基化或雙?；一?、羧酸、曱酰胺、S旨、異羥將酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酯、巰基及它們的任意組合。8.—種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)化合物的方法，包括在至少一種酸和至少一種胺存在下分子內(nèi)環(huán)化具有結(jié)構(gòu)通式(B)的二肽、二肽書于生物或它們的組合中的至少一個(gè)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(B)其中R1、R"和RS每一個(gè)相互獨(dú)立地表示選自以下基團(tuán)組成的組中的一個(gè)成員氫原子、氨基酸側(cè)鏈、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)單環(huán)或二環(huán)芳基、(C5-C14)單環(huán)或二環(huán)芳烷基、單環(huán)或二環(huán)(C5-C14)雜芳烷基、以及具有高達(dá)5個(gè)選自N、O、S和P的雜原子的(C1-C10)單環(huán)或二環(huán)雜芳基；所述基團(tuán)能夠是非取代的或由16個(gè)進(jìn)一步選自以下基團(tuán)組成的組中的取代基取代的鹵原子、N02、OH、脒、苯曱脒、咪唑、1,2,3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、艱喚、哌咬、二烷基氨基、胍基、雙烷基化或雙?；一?、羧酸、曱酰胺、酯、異羥肟酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酯、巰基及它們的任意組合。9.一種生產(chǎn)才艮據(jù)纟又利要求1所述的氮雜環(huán)化合物的方法，包括在至少一種酸和至少一種胺存在下分子內(nèi)環(huán)化具有結(jié)構(gòu)通式(C)的二肽、二肽書t生物或它們的組合中的至少一個(gè)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、R2、RS和R每一個(gè)相互獨(dú)立，表示選自以下基團(tuán)組成的組中的一個(gè)成員氫原子、氨基酸側(cè)鏈、(C1-C10)烷基、(Cl-C10)烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)單環(huán)或二環(huán)芳基、(C5-CM)單環(huán)或二環(huán)芳烷基、單環(huán)或二環(huán)(CS-CM)雜芳烷基、以及具有高達(dá)5個(gè)選自N、O、S和P的雜原子的(CI-CIO)單環(huán)或二環(huán)雜芳基；所述基團(tuán)能夠是非取代的或由16個(gè)進(jìn)一步選自以下基團(tuán)組成的組中的取代基取代的卣原子、n02、OH、脒、苯曱脒、咪唑、1，2,3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、哌嗪、哌啶、二烷基氨基、胍基、雙烷基化或雙酰基化胍基、羧酸、甲酰胺、酯、異羥將酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酉旨、巰基及它們的任意組合。10.—種生產(chǎn)一艮據(jù)權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)化合物的方法，包括在至少一種酸和至少一種胺存在下分子內(nèi)環(huán)化具有結(jié)構(gòu)通式(D)的二肽、二肽彩于生物或它們的《且合中的至少一個(gè)；其中r1、r2、r4、r6和r7毎一個(gè)相互獨(dú)立，表示選自以下基團(tuán)組成的組中的一個(gè)成員氫原子、氨基酸側(cè)鏈、(C1-C10)烷基、(Cl-C10)烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)單環(huán)或二環(huán)芳基、(C5-C14)單環(huán)或二環(huán)芳烷基、單環(huán)或二環(huán)(C5-C14)雜芳烷基、以及具有高達(dá)5個(gè)選自N、O、S和P的雜原子的(C1-C10)單環(huán)或二環(huán)雜芳基；所述基團(tuán)能夠是非取代的或由16個(gè)進(jìn)一步選自以下基團(tuán)組成的組中的取代基取代的由原子、n02、OH、脒、苯曱脒、咪唑、1，2，3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、哌嗪、哌啶、二烷基氨基、胍基、雙烷基化或雙?；一Ⅳ人?、曱酰胺、酯、異羥將酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酯、巰基及它們的任意組合。全文摘要本文提供了用于合成各種新型取代二肽衍生的含氮雜環(huán)化合物(I)以及它們的藥用鹽衍生物的方法。本發(fā)明的化合物要求被保護(hù)并且作為用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物例如人類的疾病的藥物很有用。尤其是，這些化合物作為免疫療法和抗微生物藥或疫苗很有用。這些雜環(huán)衍生物能夠用作藥物以及診斷應(yīng)用中的活性劑。文檔編號(hào)A61P31/18GK101395143SQ200680053552公開(kāi)日2009年3月25日申請(qǐng)日期2006年12月28日優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日發(fā)明者勞倫特·雷尼亞,吉勒·吉夏爾,埃列特·拉列曼德,格爾桑德·列娜申請(qǐng)人:安姆弗拉瑪法國(guó)股份公司;國(guó)立科學(xué)研究中心