專利名稱：：含有對水分敏感的藥物和第二藥物的組合的穩(wěn)定制劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有對水分敏感的活性藥物成分(藥物)(特別是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，比如西拉普利)和第二藥物(比如雙氫氯噻溱)的組合作為活性成分的穩(wěn)定藥物組合物，和制備所述穩(wěn)定的藥物ia合物的方法。，
背景技術(shù)：
：西拉普利表觀上是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶("ACE")抑制劑，該酶通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制血管緊張素I形成血管緊張素II。在化學(xué)上，西拉普利被報(bào)道為(13,93)-9-[(3)-1-乙氧羰基-3-苯基丙氨基]-10-氧代全氫噠溱并[l,2-a][l,2]二氮萆-l-羧酸，并且認(rèn)為在美國專利No.4,512,924中一皮公開。西4立普利已經(jīng)處方用于治療患有高血壓的患者。西拉普利具有以下一般式雙氫氯噻嗪在表觀上是一種利尿劑和抗高血壓劑。在化學(xué)上，雙氫氯噻嗪，氯噻嗪的3,4-二氫衍生物，被報(bào)道為6-氯-3,4-二氳-2H-l,2,4-笨并謹(jǐn)>秦-7-石黃酰胺l,l-二氧化物，并且具有以下一般式。6雙氫氯噻漆被證實(shí)為與充血性心力衰竭、肝硬化和皮質(zhì)類固醇激素治療學(xué)相關(guān)的浮肺輔助治療。還發(fā)現(xiàn)它可以用于由于多種腎功能障礙形式(比如腎病綜合癥、急性腎小球腎炎和慢性腎衰竭)導(dǎo)致的浮肺中。此外，雙氫氯p塞漆^皮i正實(shí)可以作為單獨(dú)治療劑用于高血壓的處理中或者在更嚴(yán)重的高血壓形式中增強(qiáng)其它抗高血壓藥的有效性。對于可接受的藥物組合物，需要滿足的一個(gè)條件是它必須是穩(wěn)定的。在組合物制造至由患者使用期間，穩(wěn)定的藥物組合物不能表現(xiàn)出活性.藥物成分的顯著分解。西拉普利和多種其它藥物具有不穩(wěn)定的問題，因?yàn)檫@些活性藥物成分在水/水份存在下迅速分解。因此，所述活性藥物成分(藥物)被描述為水分-敏感藥物。已知片劑混合物在制片之前可以干法混合、干燥?；蛘邼袷搅；９に嚥襟E(干法混合、干式?；?、濕式粒化或者其它?；椒?的選擇取決于藥物和選擇的賦形劑的性能。通常，認(rèn)為干式制造工藝對于水分-敏感藥物是優(yōu)選的。為了改善對水分敏感的藥物的穩(wěn)定性，可以將水凈化化合物結(jié)合到片劑基體中。一種所述的水凈化化合物為結(jié)合劑C叩ovidone(共聚維酮)(PlasdoneS-630),該結(jié)合劑對于對水分壽丈感的藥物是特別推薦的。然而，在干式?；に囍惺褂迷撐镔|(zhì)配制西拉普利片劑的嘗試幾乎沒有獲得成功。在所述西拉普利片劑中，活性藥物成分的降解是明顯的。濕式-粒化工藝并不認(rèn)為適于對水分敏感的藥物，因?yàn)檫@些工藝的本質(zhì)就可以包括水/水份的存在。然而，如2006年6月2日提交的共同未決美國申請11/446,336中所述，利用含有對水分敏感的藥物和比如共聚維酮的結(jié)合劑的組合物或者制劑，可以實(shí)現(xiàn)最佳的穩(wěn)定性結(jié)果，其中所述制劑/組合物利用濕式?；椒ㄖ苽?，包括進(jìn)^"潤濕和然后在高溫下干燥組合物。所述對水分敏感的活性藥物成分(活性藥物物質(zhì))的藥物組合物可以在組合的藥物組合物中含有一種或者多種另外的藥物物質(zhì)。所述組合的藥物組合物可以提供增強(qiáng)的治療有效性或者在改善一種所述對水分敏感的活性藥物成分的不期望的副作用的同時(shí)提供治療作用。然而，在一種組合物中，活性藥物成分的組合需要藥物成分相容，例如在活性、副作用和有效性方面。雙氳氯噻嗪(HCTZ)可以用于與其它抗高血壓劑組合使用。此外，用于高血壓治療中的藥物組合物可以包括雙氫氯漆，秦和抗高血壓藥的組合。此外，HCTZ與對水分敏感的活性藥物成分西拉普利相容，可以包含在組合藥物組合物中。然而，利用合并的活性成分的單一濕式?；に囍苽涞暮袑λ置舾械乃幬镂镔|(zhì)和第二藥物物質(zhì)的藥物組合物表現(xiàn)為不穩(wěn)定的藥物組合物，而是會顯示出西拉普利的降解。驚人地，如果將制備組合藥物組合物的濕式粒化工藝分成至少兩個(gè)步驟，其中在對水分敏感的藥物物質(zhì)(優(yōu)選西拉普利)的濕式粒化完成之后，將第二藥物物質(zhì)(優(yōu)選雙氫氯噻嗪(HCTZ))加入到濕式顆粒中，最佳的穩(wěn)定性結(jié)果可以得到實(shí)現(xiàn)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了西拉普利和雙氳氯噻嗪(HCTZ)組合的穩(wěn)定藥物組合物，和它們的制備方法。在一方面中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的藥物組合物，包含；a)對水分敏感的活性藥物成分；和b)第二活性藥物成分；其中對水分敏感的活性藥物成分首先用在至少一種工藝溶劑中的至少一種藥物賦形劑的溶液進(jìn)行濕式粒化，然后用第二活性藥物成分進(jìn)行?；?yōu)選至少一種賦形劑為結(jié)合劑。在另一方面中，本發(fā)明提供了制備含有濕式?；膶λ置舾械幕钚运幬锍煞趾偷诙钚运幬锍煞值慕M合粒狀組合物的方法，包括以下步驟a)提供對水分敏感的活性藥物成分；b)混合對水分敏感的活性藥物成分與至少一種非結(jié)合劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑，形成混合物；和c)用溶于一種或者多種工藝溶劑中的結(jié)合劑賦形劑溶液濕式粒化所述混合物，形成潤濕顆粒；d)提供含有第二活性藥物成分和任選一種或者多種藥物賦形劑的材料；和e)將步驟d)中的材料加入到步驟c)的潤濕顆粒中，形成合并的顆粒，其中當(dāng)步驟d)的材料包含第二藥物成分和一種或者多種藥物賦形劑時(shí)，任選所述材料通過混合第二藥物成分與一種或者多種藥物賦形劑獲得。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括制備本發(fā)明的片劑藥物組合物的步驟，其中該方法進(jìn)一步包括以下步驟f)混合該合并的顆粒與一種或者多種賦形劑，形成最終的混合物；g)將最終的混合物沖壓成片劑；和h)任選用整飾包衣包^^隻片劑。本發(fā)明還提供了治療患有優(yōu)選高血壓的疾病的患者的方法，包括給藥需要其的患者治療有效量的穩(wěn)定藥物組合物，所述穩(wěn)定的藥物組合物包含對水分敏感的活性藥物成分(優(yōu)選西拉普利)、第二活性藥物成分(優(yōu)選雙氳氯噻口秦)和至少一種藥物賦形劑，其中所述活性藥物成分用至少一種藥物l!武形劑的溶液進(jìn)4亍濕式粒4t。發(fā)明詳述在此使用的術(shù)語"對水分敏感的活性藥物成分"是指在水/水份存在下迅速降解的活性藥物成分。在理解術(shù)語"對水分敏感的活性藥物成分"時(shí)考慮例證的西拉普利在存儲時(shí)如何表現(xiàn)是有幫助的。當(dāng)市售西拉普利片劑(Vascace)在55。C和75%相對濕度下，在相對于防潮層泡罩包裝在泡罩包裝中被認(rèn)為為"金標(biāo)準(zhǔn)，，的市售包裝"鋁-鋁冷成形泡罩"中貯存時(shí)，降解通過以下證實(shí)同初始的西拉普利含量相比，在七天存儲期之后，形成的Cilazapnlat(西拉普利拉)比初始的西拉普利拉含量高百分之一左右，然而，當(dāng)將片劑從該包裝中除去和在相同條件下貯存和由此暴露于水分僅僅48小時(shí)時(shí)，觀察到超過五倍的西拉普利拉形成，參見以下表l。這是確定西拉普利為對水分敏感的活性藥物成分的典型特征。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>濕式-?；に嚥⒉徽J(rèn)為適于對水分敏感的藥物，因?yàn)檫@些工藝的本質(zhì)就可以包括水/水份的存在。然而，如2006年6月2日提交的共同未決美國申^青11/446,336中所述，利用含有對水分l丈感的藥物和比如共聚維酮的結(jié)合劑的組合物或者制劑，可以實(shí)現(xiàn)最佳的穩(wěn)定性結(jié)果，其中所述制劑/組合物利用濕式?；椒ㄖ苽?，包括進(jìn)行潤濕和然后在高溫下干燥組合物。所述對水分敏感的活性藥物成分(活性藥物物質(zhì))的藥物組合物可以在組合的藥物組合物中含有一種或者多種另外的藥物物質(zhì)。所述合并的藥物組合物可以提供增強(qiáng)的治療有效性或者在改善一種所述對水分敏感的活性藥物成分的不期望的副作用的同時(shí)提供治療作用。然而，在一種組合物中，活性藥物成分的組合需要藥物物質(zhì)相容，例如在活性、副作用和有效性方面。包含在含有對水分敏感的藥物物質(zhì)西拉普利的組合藥物組合物中的相容的第二藥物物質(zhì)例如為雙氫氯噻。秦(HCTZ)。然而，利用合并的藥物物質(zhì)的濕式粒化的含有對水分敏感的藥物物質(zhì)和第二藥物物質(zhì)的藥物組合物表現(xiàn)為不穩(wěn)定的藥物組合物。特別是，僅僅含有西拉普利作為它的活性藥物成分的所述藥物組合物被證實(shí)是穩(wěn)定的，但是，當(dāng)西拉普利與比如HCTZ的第二藥物物質(zhì)合并在其中藥物物質(zhì)的合并混合物被濕式?；慕M合物中時(shí)，表現(xiàn)出不可接受的降解，降解為西拉普利拉。驚人地，如果將制備組合藥物組合物的濕式粒化工藝分成至少兩個(gè)步驟，其中在首先對水分敏感的藥物物質(zhì)(優(yōu)選西拉普利)的?；瓿芍?，將第二藥物物質(zhì)(優(yōu)選雙氳氯噻漆(HCTZ))加入到濕式顆粒中，最佳的穩(wěn)定性結(jié)果可以得到實(shí)現(xiàn)。可以將HCTZ單獨(dú)或者與其它成分一起加入到潤濕顆粒中和/或在?；芤褐小Ｔ谝环矫嬷?，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含；a)對水分敏感的活性藥物成分，優(yōu)選西拉普利；和b)第二活性藥物成分，優(yōu)選雙氳氯噻。秦；其中對水分敏感的活性藥物成分首先用在至少一種工藝溶劑中的至少一種藥物賦形劑進(jìn)行濕式?；?，然后用第二活性藥物成分進(jìn)4t粒化。本發(fā)明該方面的組合物是穩(wěn)定的。在本發(fā)明上下文中，優(yōu)選第一濕式?；襟E不應(yīng)當(dāng)含有顯著比例的第二活性藥物成分，和最優(yōu)選不含有任何第二活性藥物成分。優(yōu)選至少一種賦形劑為結(jié)合劑和藥物組合物含有至少兩種藥物賦形劑。優(yōu)選對水分敏感的活性藥物成分在組合物中的量為組合物總重量的約0.1%~約25%,更優(yōu)選約0.5%~約15%。最優(yōu)選對水分每丈感的活性藥物成分在組合物中的量為組合物總重量的約0.6%~約2.7%。優(yōu)選對水分敏感的藥物成分為西拉普利。優(yōu)選第二活性藥物成分在組合物中的量為組合物總重量的約1%~約25%,更優(yōu)選約3%~約15%。最優(yōu)選第二活性藥物成分在組合物中的量為組合物總重量的約5%~約10%。優(yōu)選當(dāng)對水分敏感的藥物成分為"ACE抑制劑"時(shí)，優(yōu)選第二活性藥物成分為利尿劑藥物。更優(yōu)選噻。秦(thiazide)衍生物。最優(yōu)選雙氳氯噻。秦(HCTZ)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了穩(wěn)定的藥物組合物，其含有對水分敏感的活性藥物成分、第二活性藥物成分和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述組合物在具有防潮性能的包裝中存儲之后含有不多于3%(對水分敏感的活性藥物成分的初始量的w/w)的主要降解產(chǎn)品，其中所述包裝的性能至少與鋁-鋁冷成形泡罩等效。優(yōu)選在如上所述的存儲之后，主要降解產(chǎn)品在本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物中的濃度不超過2%。更優(yōu)選在如上所述的存儲之后，主要降解產(chǎn)品在本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物中的濃度不超過1%。存儲可以包括在55。C的溫度下存儲14天和在40。C的溫度和75%的相對濕度下存儲三個(gè)月。降解產(chǎn)品可以通過HPLC分析進(jìn)行檢測。優(yōu)選對水分敏感的活性藥物成分為西拉普利和降解產(chǎn)品是它的主要降解產(chǎn)品西拉普利拉。優(yōu)選第二藥物成分為HCTZ。因此，本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物提供了對水分敏感的活性藥物成分和第二藥物成分(分別優(yōu)選西拉普利和HCTZ)的藥物組合物，其特征在于，在存儲之后，相對于對水分敏感的藥物成分西拉普利的總重量，含有按重量計(jì)不超過3%的它的主要降解西拉普利拉產(chǎn)品，優(yōu)選不超過2%,最優(yōu)選不超過1%。應(yīng)當(dāng)理解，西拉普利拉具有以下結(jié)構(gòu)優(yōu)選本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物含有占組合物總重量的至少約4%的結(jié)合劑。優(yōu)選本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物含有占組合物總重量的約4%~約20%,更優(yōu)選約5%~約10%的結(jié)合劑。所述結(jié)合劑包括，例如纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和它的衍生物、聚乙酸乙烯酯(PVA)或者聚乙烯醇中的一種或者多種。在本發(fā)明中作為結(jié)合劑的適宜纖維素衍生物的實(shí)例為羥丙基曱基纖維素(HPMC)或者羥丙基纖維素(HPC)。更優(yōu)選結(jié)合劑為共聚維酮，例證為PlasdoneS-630(共聚維酮)，其為N-乙烯基-2-他咯烷酮和乙酸乙烯酯的合成、60:40、直鏈、無規(guī)共聚物，并且與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)均聚物相比具有降低的親水性和降低的聚合物玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg)。在本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物中，該結(jié)合劑與對水分敏感的藥物成分和在工藝溶劑中的一種或者多種藥物賦形劑進(jìn)行濕式粒化，/人而形成潤濕顆粒，然后該潤濕顆粒與第二藥物物質(zhì)進(jìn)行?；?。本發(fā)明的含有對水分敏感的活性藥物成分和第二藥物物質(zhì)的穩(wěn)定藥物組合物可以進(jìn)一步含有賦形劑，比如片劑和膠嚢填料和稀釋劑(比如微晶纖維素、乳糖、淀粉和正磷酸釣)、崩解劑(比如淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羥基乙酸淀粉鈉)和助流劑(比如膠體二氧化硅和滑石)、潤滑劑(比如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、硬脂酸和硬脂基富馬酸鈉)。更特別而言，用于本發(fā)明藥物組合物中的適宜稀釋劑和填料包括微晶纖維素(例如Avicel)、乳糖、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、碳酸鉀、硫酸鈣、糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、磷酸二氫鈣二水合物、正磷酸釣、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、粉末纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石。優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物包含乳糖一水合物，更優(yōu)選其量為組合物總重量的約50%~約65%,最優(yōu)選約55%~約60%。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含滑石，更優(yōu)選其量為組合物總重量的約1%~約2%。所述藥物組合物還可以同時(shí)包含以上詳細(xì)"i兌明的量的乳糖一水合物和滑石。被壓縮成比如片劑的劑型的本發(fā)明固體藥物組合物可以包括加入組合物中的崩解劑。崩解劑包括交聯(lián)羧曱纖維素鈉(例如AcDiSo1⑧，Primellose⑧)、交聯(lián)聚維酮(例如Kollidon,Polyplasdone)、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉末纖維素、預(yù)膠凝淀粉、羥基乙酸淀粉鈉(例如Explotab⑧、Pnmoljel)和淀粉。優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物包含淀粉，更優(yōu)選其量為組合物總重量的約20%~約30%,最優(yōu)選約25%?？梢约尤胫鲃┮愿牧級嚎s之前固體組合物的流動'l"生和改良尤其是壓縮和膠嚢裝填期間劑量的準(zhǔn)確性?？梢云鹬鲃┳饔玫馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素和滑石?？梢詫櫥瑒┘尤氲浇M合物中以降低粘附和/或使得產(chǎn)品易于從例如才莫(dye)上解離。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸釣、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氳化蓖麻油、氳化植物油、礦物油、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物包含硬脂基富馬酸鈉，更優(yōu)選其量為組合物總重量的約0.5%~約1.5%,最優(yōu)選約1%。其它可以合并入制劑中的賦形劑包括防腐劑、表面活性劑、抗氧化劑或者任何其它通常用于制藥工業(yè)中的賦形劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，穩(wěn)定的制劑包含西拉普利、HCTZ、共聚維酮、乳糖一水合物、羥基乙酸淀粉鈉、滑石超細(xì)粉和硬脂基富馬酸鈉。優(yōu)選藥物組合物包含(占組合物總重量的)約0.5%~約15%的量的西拉普利，更優(yōu)選約0.6%~約2.7%,約3%~約15%的量的HCTZ,更優(yōu)選約5%~約10%，約50%~約65%的量的乳糖一水合物，更優(yōu)選約55%~約60%，約1%~約2%的量的滑石，約20%~約30%的量的淀粉，更優(yōu)選約25%,約4%~約20%的量的結(jié)合劑(優(yōu)選共聚維酮)，更優(yōu)選5%~10%,和約0.5%~約1.5%的量的硬脂基富馬酸鈉，更優(yōu)選約1%。本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和壓縮的組合物。所述劑量包括適于口服、口腔(buccal)和直腸給藥的劑量。雖然在任何給定的情形中，最適宜的給藥將取決于進(jìn)行治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，本發(fā)明最優(yōu)選的路線為口服給藥。所述劑量可以合意地存在于單元?jiǎng)┬椭泻屯ㄟ^藥物領(lǐng)域熟知的任何方法進(jìn)行制備?？梢詫⒈景l(fā)明的藥物組合物制備成任何劑型，比如，例如片劑形式的壓縮顆粒。并且，可以將通過本發(fā)明方法在預(yù)壓縮步驟中獲得的未壓縮顆粒和粉末混合物簡單地以膠嚢或者小袋劑型形式提供。因此，本發(fā)明藥物組合物的劑型包括比如片劑、粉劑、膠嚢、小袋等等的固體劑型。本發(fā)明的劑型還可以為在硬或者軟殼中含有組合物的膠嚢，備而成和任選含有比如甘油和山梨醇的塑化劑和遮光劑或者顏料。一旦含有對水分敏感的藥物成分(優(yōu)選西拉普利)和第二藥物物質(zhì)(優(yōu)選HCTZ)的固體組合物根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行制備時(shí)，優(yōu)選將其配制成藥物制劑，優(yōu)選常規(guī)的劑型，包括片劑和膠嚢。片劑是優(yōu)選的劑型。此外，片劑可以包衣有任選的裝飾片劑包衣。更優(yōu)選該整飾包衣具有"防潮"功能。該防潮性能對敏感核提供了防止環(huán)境水分的作用、增強(qiáng)了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和改良了存儲期限。優(yōu)選，整飾包衣為基于聚乙烯醇的片劑包衣。更優(yōu)選整飾包衣包含聚乙烯醇、滑石和聚乙二醇(PEG)。最優(yōu)選整飾包衣進(jìn)一步包含遮光劑和/或顏料，例如二氧化鈦和/或氧化鐵?；诰垡蚁┐嫉目梢杂蒀olorcon獲得的作為OpadryII85F系列(具有防潮性能的包衣)出售的用于包衣懸浮液的可市售獲得粉末混合物系列是所述整飾包衣的實(shí)例。除了聚乙烯醇之外，該Opadry系列產(chǎn)品還包括滑石、PEG3350、二氧化4太和顏庫+。優(yōu)選本發(fā)明的片劑包含占約2%~約6%片劑重量的整飾包衣，更優(yōu)選占約2.5%~約4.5%片劑重量，最優(yōu)選占約3%~約3.5%片劑重量。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備含有對水分敏感的活性藥物成分和第二活性藥物成分的藥物組合物的方法，包括以下步驟a)提供對水分敏感的活性藥物成分；b)混合對水分敏感的活性藥物成分與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，形成混合物；和c)用溶于一種或者多種工藝溶劑中的結(jié)合劑賦形劑溶液濕式粒化該混合物，形成潤濕顆粒；d)提供含有第二活性藥物成分和任選一種或者多種藥物賦形劑的材料；和e)將步驟d)中的材料加入到步驟c)的潤濕顆粒中，形成合并的顆粒，其中當(dāng)步驟d)的材料包含第二藥物成分和一種或者多種藥物賦形劑時(shí)，任選所述材料是通過混合第二藥物成分與一種或者多種藥物賦形劑獲得的。優(yōu)選對水分敏感的活性藥物成分為西拉普利和笫二活性藥物成分為雙氫氯噻。秦(HCTZ)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于步驟b)中的藥物賦形劑不包括結(jié)合劑。優(yōu)選對水分敏感的活性藥物成分在組合物中的量為組合物總重量的約0.1%~約25%,更優(yōu)選約0.5%~約15%。最優(yōu)選對水分壽l感的活性藥物成分在組合物中的量為組合物總重量的約0.6%~約2.7%。優(yōu)選對水分敏感的藥物成分為西拉普利。優(yōu)選第二活性藥物成分在組合物中的量為組合物總重量的約1%~約25%,更優(yōu)選約3%~約15%。最優(yōu)選笫二活性藥物成分在組合物中的量為組合物總重量的約5%~約10%。優(yōu)選當(dāng)對水分敏感的活性藥物成分為ACE抑制劑時(shí)，第二活性藥物成分為雙氳氯漆。秦(HCTZ)。在制備本發(fā)明的藥物組合物中，一般的粒化方法涉及在混合器中混合對水分敏感的活性成分和可能的賦形劑。結(jié)合劑被溶于用于粒化的工藝溶劑中，雖然結(jié)合劑的其它部分或者另一種結(jié)合劑可以是一種加入到與對水分每丈感的藥物物質(zhì)的初始干燥混合物狀態(tài)中的賦形劑。所述?；?工藝溶劑、溶液或者懸浮液被加入到在混合器中的干燥粉末中和進(jìn)行混合，從而形成潤濕顆粒。第二藥物物質(zhì)^皮單獨(dú)加入到潤濕顆粒中或者與一種或者多種的賦形劑一起加入到潤濕顆粒中，任選在工藝溶劑中，和進(jìn)行混合，直至實(shí)現(xiàn)期望的特性為止。這通常會形成具有生產(chǎn)具有充分硬度、溶解性、含量均勻性和其它物理性質(zhì)的片劑的適宜特性的顆粒。在濕式?；襟E之后，產(chǎn)品最通常被進(jìn)行干燥和在干燥之后進(jìn)行研磨，從而獲得主要部分在期望粒徑范圍內(nèi)的產(chǎn)品。優(yōu)選在濕式?；髮Ξa(chǎn)品進(jìn)行干燥，直至干燥損失(LOD)不超過約2.5%，更優(yōu)選不超過約1.5%。優(yōu)選產(chǎn)品通過lmm孔徑篩進(jìn)4亍研磨或者定徑，更優(yōu)選通過0.8mm孔徑篩進(jìn)行研磨或者定徑。優(yōu)選本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物用適宜的溶劑/工藝溶劑通過濕式?；M(jìn)行制備。適宜的溶劑/工藝溶劑能夠溶解選擇的結(jié)合劑。優(yōu)選溶劑/工藝溶劑能夠?qū)⒔Y(jié)合劑溶解至至少約1oy。w/w的濃度。更優(yōu)選所述溶劑/工藝溶劑選自乙醇、異丙醇、水及其組合。優(yōu)選通過濕式?；苽涞姆€(wěn)定制劑含有至少占4%制劑重量的結(jié)合劑，優(yōu)選約4%~約20%,更優(yōu)選約5%~約10%。用于本發(fā)明方法中的適宜結(jié)合劑包括纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PCP)和它的衍生物、聚乙酸乙烯酯(PVA)或者聚乙烯醇。優(yōu)選結(jié)合劑至少包含共聚維酮，和更優(yōu)選結(jié)合劑以乙醇或者水溶液的形式使用。優(yōu)選結(jié)合劑的乙醇或者水溶液含有約25%~約55%(w/w)的結(jié)合劑，優(yōu)選共聚維酮，更優(yōu)選約30%~約50%(w/w)的結(jié)合劑，優(yōu)選共聚維酮。此外，2006年6月2日提交的共同未決美國申請11/446,336,其在此引入作為參考，進(jìn)一步描述了利用濕式?；苽浜袑λ置舾械幕钚运幬锍煞值姆€(wěn)定藥物組合物。其中描述了制備含有對水分敏感的活性藥物成分和結(jié)合劑的潤濕顆粒的方法。本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括制備本發(fā)明藥物組合物的片劑或者膠嚢的步驟。在制備所述片劑中，該方法進(jìn)一步包括以下步驟f)混合得自于步驟e)的合并的顆粒與一種或者多種賦形劑，形成最終的混合物；g)將最終的混合物壓成片劑；和h)任選用整飾包衣包覆片劑。優(yōu)選所述整飾包衣具有防潮性能。所述整飾包衣的實(shí)例為基于聚乙烯醇的片劑包衣。優(yōu)選片劑的任選整飾包衣包括制備含有約10%~約25%整飾包衣^)^分化混合物的懸浮液，優(yōu)選約12%~約15%,更優(yōu)選約12%~約13%,和將該懸浮液施加到片劑上。整飾包衣懸浮液優(yōu)選的制備能使得片劑含有約2%~約6%的片劑整飾包衣，優(yōu)選約2.5%~約4.5%。在本發(fā)明中，優(yōu)選片劑整飾包衣具有"防潮，，功能?；诰垡蚁┐嫉目梢杂蒀olorcon獲得的作為OpadryII85F系列出售的用于包衣懸浮液的可市售獲得粉末混合物系列是具有防潮性能的所述整飾包衣的實(shí)例?？梢灾苽浒ㄓ不蛘哕洑ず秃斜景l(fā)明組合物的膠嚢。所述殼可以由凝膠制備而成和任選含有比如甘油和山梨醇的塑化劑和遮光劑或者顏料。本發(fā)明的膠嚢填料可以包含參考片劑所述的顆粒，與一種或者多種賦形劑混合然而它們并沒有進(jìn)行最終的壓片步驟的本發(fā)明顆粒組合物的最終混合物。此外，所述月交嚢可以通過藥物領(lǐng)域熟知的任何方法進(jìn)行制備。此外，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備穩(wěn)定藥物組合物的方法，包括a)混合西拉普利、乳糖、滑石和淀粉；b)將結(jié)合劑(優(yōu)選共聚維酮)的溶液加入到步驟a)中獲得的混合物中，/人而形成潤濕顆粒；c)任選合并潤濕顆粒與進(jìn)一步的淀粉，和進(jìn)行混合；d)將HCTZ加入到潤濕顆粒中和進(jìn)4亍混合；e)干燥和然后研磨顆粒；和f)將硬脂基富馬酸鈉加入到步驟e)中獲得的顆粒中和進(jìn)行混合，從而獲得最終的混合物。本發(fā)明的組合物可以用于治療學(xué)中。特別是，本發(fā)明的組合物可以用于治療高血壓中。本發(fā)明還提供了治療患有優(yōu)選高血壓的疾病的患者的方法，包括給藥需要其的患者治療有效量的穩(wěn)定藥物組合物，所述穩(wěn)定的藥物組合物包含對水分敏感的活性藥物成分(優(yōu)選西拉普利)、第二活性藥物成分(優(yōu)選雙氫氯噻漆)和至少一種藥物賦形劑，其中所述活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液進(jìn)行濕式?；榱诉M(jìn)一步說明本發(fā)明，給出了以下實(shí)施例。不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為這些實(shí)施例以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例l.濕式?；u丙曱纖維素(HPMC)為結(jié)合劑，一步?；诟呒羟谢旌掀髦谢旌?分鐘7.8g西拉普利一水合物、178.8g乳糖一水合物、4.5g滑石超細(xì)粉、18.8g雙氫氯噻療和75.0g淀粉。將60g20%(w/w)的羥丙甲纖維素水溶液加入其中和在高剪切混合器中將上述物質(zhì)混合4分鐘。將6g水加入其中和在高剪切混合器中將混合物混合1分鐘。獲得的顆粒使用流化床干燥器進(jìn)行干燥，和在振動碎粒機(jī)中將干燥的顆粒研磨通過0.8mm篩。將研磨的顆粒與2.7g過篩的硬脂基富馬酸鈉合并，并且在Y-錐形混合器中將其混合5分鐘。片劑在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上由最終的混合物進(jìn)行壓片。將片劑裝入用鋁箔覆蓋的冷成型鋁泡罩中。包裝的片劑在55。C下貯存。主要的降解產(chǎn)品西拉普利拉使用HPLC方法進(jìn)行檢測。實(shí)施例2.濕式?；簿劬S酮為結(jié)合劑，一步粒化在高剪切混合器中混合1分鐘5.2g西拉普利一水合物、115.3g乳糖一水合物、3.0g滑石超細(xì)粉、12.5g雙氳氯p塞漆和50.0g淀粉。將33g36.4。/Q(w/w)的共聚維酮水溶液加入其中和在高剪切混合器中將上述物質(zhì)混合3分鐘。獲得的顆粒使用流化床干燥器進(jìn)行干燥，和在振動碎粒機(jī)中將干燥的顆粒研磨通過0.8mm篩。將研磨的顆粒與1.6g過篩的硬脂基富馬酸鈉合并，并且在Y-錐形混合器中將其混合5分鐘。片劑在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上由最終的混合物進(jìn)行壓片。將片劑裝入用鋁箔覆蓋的冷成型鋁泡罩中。包裝的片劑在55。C下貯存。主要的降解產(chǎn)品西4i普利拍使用HPLC方法進(jìn)4亍才全測。實(shí)施例3.濕式?；u丙曱纖維素(HPMC)為結(jié)合劑，兩步?；诟呒羟谢旌掀髦谢旌?分鐘10.4g西拉普利一水合物、238.4g乳糖一水合物、6.0g滑石超細(xì)粉和100.0g淀粉。將80g20。/o(w/w)的羥丙甲纖維素水溶液加入其中和在高剪切混合器中將上述物質(zhì)混合3分鐘。將8.2g水加入其中和在高剪切混合器中將混合物混合1分鐘。將25.0g雙氳氯p塞。秦加入到該潤濕混合物中和在高剪切混合器中將上述物質(zhì)混合2分鐘。獲得的顆粒使用流化床干燥器進(jìn)行干燥，和在振18動-爭粒機(jī)中將干燥的顆粒研磨通過0.8mm篩。將研磨的顆粒與3.8g過篩的硬脂基富馬酸鈉合并，并且在Y-錐形混合器中將其混合5分鐘。片劑在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上由最終的混合物進(jìn)行壓片。將片劑裝入用鋁箔覆蓋的冷成型鋁泡罩中。包裝的片劑在55。C下貯存。主要的降解產(chǎn)品西4立普利4i使用HPLC方法進(jìn)4亍;險(xiǎn)測。實(shí)施例4.濕式粒化，共聚維酮為結(jié)合劑，兩步?；诟呒羟谢旌掀髦谢旌?分鐘10.4g西拉普利一水合物、234.4g乳糖一水合物、6.0g滑石超細(xì)4分和100.0g淀4分。將66g36.4%(w/w)的共聚維酮水溶液加入其中和在高剪切混合器中將上述物質(zhì)混合10分鐘。將25.0g雙氬氯噻。秦加入到該潤濕混合物中和在高剪切混合器中將上述物質(zhì)混合2分鐘。獲得的顆粒使用流化床干燥器進(jìn)行干燥，和在振動》爭粒機(jī)中將干燥的顆粒研磨通過0.8mm篩。將研磨的顆粒與3.9g過篩的硬脂基富馬酸鈉合并，并且在Y-錐形混合器中將其混合5分鐘。片劑在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上由最終的混合物進(jìn)行壓片。將片劑裝入用鋁箔覆蓋的冷成型鋁泡罩中。包裝的片劑在55。C下貯存。主要的降解產(chǎn)品西拉普利拉使用HPLC方法進(jìn)4于纟全測。實(shí)施例5.濕式粒化，共聚維酮為結(jié)合劑，兩步?；矸酆筒糠至；芤涸诘诙；襟E中加入在高剪切混合器中混合1分鐘5.2g西拉普利一水合物、115.3g乳糖一水合物和3.0g滑石超細(xì)粉。將27.5g36.4%(w/w)的共聚維酮水溶液加入其中和在高剪切混合器中將上述物質(zhì)混合1.7分鐘。將50.0g淀粉加入到該潤濕混合物中和在高剪切混合器中將上述物質(zhì)混合2分鐘。將12.5g雙氫氯噻。秦加入到該潤濕混合物中和在高剪切混合器中將上述物質(zhì)混合20秒。將5.5g36.4%(w/w)的共聚維酮水溶液加入其中和在高剪切混合器中將上述物質(zhì)混合2分鐘。獲得的顆粒使用流化床干燥器進(jìn)行干燥，和在振動碎粒機(jī)中將干燥的顆粒研磨通過0.8mm篩。將研磨的顆粒與1.7g過篩的硬脂基富馬酸鈉合并，并且在Y-錐形混合器中將其混合5分鐘。片劑在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上由最終的混合物進(jìn)行壓片。將片劑裝入用鋁箔覆蓋的冷成型鋁泡罩中。包裝的片劑在55。C下貯存。主要的降解產(chǎn)品西拉普利4立<吏用HPLC方法進(jìn)行4全測。表2.含有西拉普利，對水分敏感的活性藥物成分，和雙氫氯p塞。秦的藥物組合物的實(shí)施例和^J"比實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例6.西拉普利和HCTZ的藥物組合物的穩(wěn)定性測試。進(jìn)行對比穩(wěn)定性測試，比較在濕式?；骼绽虷CTZ("—步濕式?；に?，，)的方法中制備的西拉普利和HCTZ的藥物組合物與在首先粒化西拉普利形成潤濕顆粒，向其中加入HCTZ("兩步濕式?；に?)的方法中制備的所述藥物組合物的穩(wěn)定性。表3顯示了所述組合物(實(shí)施例1-5)在55。C的應(yīng)激狀態(tài)下存儲4周的結(jié)果。表中結(jié)果表明，與一步濕式?；椒ㄏ啾龋景l(fā)明的西4立普利和HCTZ的藥物組合物的兩步濕式?；椒ㄌ峁┝朔€(wěn)定的藥物組合物。表3.在"應(yīng)激"狀態(tài)(55°C,存儲期4周)下，不同制劑和生產(chǎn)方法下顯示的西拉普利和HCTZ的降解。描述一步粒化，HPMC為結(jié)合劑(實(shí)施例1)一步粒化，共聚維酮為結(jié)合劑(實(shí)施例2)兩步?；琀PMC為結(jié)合劑(實(shí)施例3)兩步?；?，共聚維酮為結(jié)合劑(實(shí)施例4)兩步?；?，共聚維酮為結(jié)合劑(實(shí)施例5)主要降解產(chǎn)品，西4立普利4立，時(shí)間"零"。西拉普利的標(biāo)記要求量的％0.30.20.10.10.1主要降解產(chǎn)品，西li普利拉，存儲期4周，西拉普利的標(biāo)記要求量的％8.88.32.41.31.權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的藥物組合物，包含a)對水分敏感的活性藥物成分；和b)第二活性藥物成分；其中對水分敏感的活性藥物成分首先用在至少一種工藝溶劑中的至少一種藥物賦形劑的溶液進(jìn)行濕式?；?，然后與第二活性藥物成分進(jìn)行?；?.根據(jù)權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中對水分敏感的活性藥物成分的量為組合物總重量的約0.1%~約25%。3.根據(jù)權(quán)利要求2的穩(wěn)定的藥物組合物，其中對水分敏感的活性藥物成分的量為組合物總重量的約0.5%~約15%。4.根據(jù)權(quán)利要求3的穩(wěn)定的藥物組合物，其中對水分敏感的活性藥物成分的量為組合物總重量的約0.6%~約2.7%。5.根據(jù)權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中對水分敏感的活性藥物成分為西拉普利。6.根據(jù)權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中第二活性藥物成分的量為組合物總重量的約1%~約25%。7.根據(jù)權(quán)利要求6的穩(wěn)定的藥物組合物，其中第二活性藥物成分的量為組合物總重量的約5%~約10%。8.根據(jù)權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中第二活性藥物成分為雙氫氯噻嗪。9.根據(jù)權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中至少一種藥物賦形10.根據(jù)權(quán)利要求9的穩(wěn)定的藥物組合物，其中結(jié)合劑選自纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和它們的衍生物、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇。11.根據(jù)權(quán)利要求10的穩(wěn)定的藥物組合物，其中結(jié)合劑選自共聚維酮和羥丙曱纖維素。12.根據(jù)權(quán)利要求9的穩(wěn)定的藥物組合物，其中結(jié)合劑的量至少為組合物總重量的約4%。13.根據(jù)權(quán)利要求12的穩(wěn)定的藥物組合物，其中結(jié)合劑的量為組合物總重量的約4%~約20%。14.根據(jù)權(quán)利要求13的穩(wěn)定的藥物組合物，其中結(jié)合劑的量為組合物總重量的約5%~約10%。15.根據(jù)權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中對水分敏感的活性藥物成分具有主要的降解產(chǎn)品，和其中在存儲之后，組合物包含按重量計(jì)不超過藥物組合物中的對水分敏感的活性藥物成分的總初始重量約3%的量的該主要降解產(chǎn)品。16.根據(jù)權(quán)利要求15的穩(wěn)定的藥物組合物，其中在藥物組合物中的對水分敏感的活性藥物成分的主要降解產(chǎn)品的量按重量計(jì)不超過對水分^:感的活性藥物成分的總初始重量的約2%。17.根據(jù)權(quán)利要求16的穩(wěn)定的藥物組合物，其中在藥物組合物中的對水分敏感的活性藥物成分的主要降解產(chǎn)品的量按重量計(jì)不超過對水分敏感的活性藥物成分的總初始重量的約1%。18.根據(jù)權(quán)利要求15的穩(wěn)定的藥物組合物，其中存儲在具有防潮功能至少與鋁-鋁冷成形泡罩等效的包裝中進(jìn)行。19.根據(jù)權(quán)利要求18的穩(wěn)定的藥物組合物，其中存儲在55。C下進(jìn)行四周。20.根據(jù)權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中組合物為固體劑型。21.根據(jù)權(quán)利要求20的穩(wěn)定的藥物組合物，其中劑型選自片劑和膠嚢。22.根據(jù)權(quán)利要求21的穩(wěn)定的藥物組合物，其中劑型為片劑。23.根據(jù)權(quán)利要求22的穩(wěn)定的藥物組合物，其中片劑包括整飾片劑包衣。24.根據(jù)權(quán)利要求23的穩(wěn)定的藥物組合物，其中整飾片劑包衣具有防潮性能。25.根據(jù)權(quán)利要求24的穩(wěn)定的藥物組合物，其中具有防潮性能的整飾片劑包衣選自O(shè)padry⑧85F系列片劑包衣。26.根據(jù)權(quán)利要求23的穩(wěn)定的藥物組合物，其中整飾片劑包衣的量為片劑重量的約2%~約6%。27.根據(jù)權(quán)利要求26的穩(wěn)定的藥物組合物，其中整飾片劑包衣的量為片劑重量的約3%~約3.5%。28.—種制備含有對水分敏感的活性藥物成分和第二活性藥物成分的藥物組合物的方法，包括以下步驟a)提供對水分敏感的活性藥物成分；b)混合對水分敏感的活性藥物成分與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，形成混合物；和c)用溶于一種或者多種工藝溶劑中的結(jié)合劑賦形劑溶液濕式粒化該混合物，形成潤濕顆粒；d)提供含有第二活性藥物成分和任選一種或者多種藥物賦形劑的材料；和e)將步驟d)中的材料加入到步驟c)的潤濕顆粒中，形成合并的顆粒，其中當(dāng)步驟d)的材料包含第二藥物成分和一種或者多種藥物賦形劑時(shí)，任選所述材料是通過混合第二藥物成分與一種或者多種藥物賦形劑獲得的。29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中對水分敏感的活性藥物成分的量為組合物總重量的約0.1%~約25%,和第二活性藥物成分的量為組合物總重量的約1%~約25%。30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中對水分敏感的活性藥物成分的量為組合物總重量的約0.6%~約2.7%,和第二活性藥物成分的量為組合物總重量的約5%~約10%。31.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中對水分敏感的活性藥物成分為西拉普利和第二藥物成分為雙氳氯塞。秦。32.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中結(jié)合劑選自纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和它們的衍生物、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇。33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中結(jié)合劑選自共聚維酮和羥丙曱纖維素。34.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中結(jié)合劑的量至少為組合物總重量的約4%。35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中結(jié)合劑的量為組合物總重量的約5%~約10%。36.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述工藝溶劑選自乙醇、異丙醇、水及其組合。37.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中結(jié)合劑以水或者乙醇溶液的形式應(yīng)用。38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中結(jié)合劑的水或者乙醇溶液含有約25%~約55%(w/w)的結(jié)合劑。39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中結(jié)合劑的水或者乙醇溶液含有約30%~約50%(w/w)的結(jié)合劑。40.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括以下步驟f)混合合并的顆粒與一種或者多種賦形劑，形成最終的混合物；g)將最終的混合物壓成片劑；和h)任選用整飾包衣包覆片劑。41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中包衣片劑的步驟包括制備含有約10%~約15%的整飾包衣粉末混合物的懸浮液，和將該懸浮液施加到片劑上。42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述懸浮液含有約12%~約13%的整飾包衣的粉末混合物。43.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中整飾包衣具有防潮性能和用于整飾包衣的4分末混合物選自O(shè)padry⑧85F系列的粉末混合物。44.根據(jù)權(quán)利要求28的制備藥物組合物的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括混合顆粒與一種或者多種賦形劑從而形成最終混合物，和將最終混合物裝填在膠嚢中。45.—種治療患有疾病的患者的方法，包括給藥需要其的患者治療有效量的穩(wěn)定藥物組合物，所述穩(wěn)定的藥物組合物包含對水分敏感的活性藥物成分、第二活性藥物成分和至少一種藥物賦形劑，其中所述活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液進(jìn)行濕式?；?，和其中對水分敏感的活性藥物成分首先用不含有第二活性藥物成分的在工藝溶劑中的至少一種藥物賦形劑的溶液進(jìn)行濕式粒化，然后與第二活性藥物成分進(jìn)行?；?6.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中疾病為高血壓。47.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中對水分敏感的活性藥物成分為西拉普利，第二活性藥物成分為雙氫氯p塞口秦，和至少一種藥物賦形劑為結(jié)合劑。48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中結(jié)合劑選自共聚維酮和羥丙甲纖維素。全文摘要本發(fā)明提供了含有活性藥物成分組合的穩(wěn)定藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含為活性成分的對水分敏感的藥物，特別是比如西拉普利的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)，比如例如為雙氫氯噻嗪的第二藥學(xué)活性成分和至少一種藥物賦形劑，其中對水分敏感的活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液進(jìn)行濕式?；?，和制備所述穩(wěn)定的藥物組合物的方法。文檔編號A61K38/55GK101478983SQ200680055244公開日2009年7月8日申請日期2006年7月10日優(yōu)先權(quán)日2006年7月10日發(fā)明者M(jìn)·?？怂股暾埲?特瓦制藥工業(yè)有限公司