專利名稱：：對(duì)于具有水中良好溶解性的活性成分具有受控的活性成分釋放性的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)于具有水中良好溶解性的活性成分具有受控的活性成分釋放性的藥物組合物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：EP-A0463877記載了具有延緩的活性成分釋放性的藥物組合物，其由含有藥物活性成分的核和單層的包衣膜組成，所述的包衣膜含有拒水的鹽和不溶于水的由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨形成的共聚物。所述拒水的鹽可以是例如Ca-或Mg-硬脂酸鹽。得到了S形釋放曲線。EP-A0225085、EP-A0122077和EP-A0123470記載了有機(jī)酸在藥劑核中的應(yīng)用，在所述的藥劑核上設(shè)置由有機(jī)溶液制成的不同的包衣。得到基本上S形的釋放特性。EP-A0436370記載了具有延緩的活性成分釋放性的藥物組合物，其由含有藥物活性成分和無(wú)機(jī)酸的核與外包衣膜組成，所述包衣膜通過(guò)含水噴涂施加上并且是一種由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨形成的共聚物。其中，同樣得到了S形的釋放曲線。EP1117387B1記載了類似于EP-A0436370的體系。基本的區(qū)別在于使用鹽形式的有機(jī)酸，由此特別能夠有利地影響遲滯階段的持續(xù)時(shí)間以及S形釋放曲線的斜率。作為可能的加工助劑提及的，特別是經(jīng)研磨的硅酸和成孔劑。發(fā)明任務(wù)對(duì)于許多藥物劑型或活性成分而言，有治療意義的是S形釋放特5性，其具有延緩的活性成分釋放性的起始階段(遲滯階段)、隨后的主釋放階段(脈沖階段(Pulse-Phase))和釋盡階段(Auslaufphase)。通常，在遲滯階段內(nèi)應(yīng)進(jìn)行盡可能低的活性成分釋放性，在隨后的脈沖階段內(nèi)應(yīng)進(jìn)行盡可能快的活性成分釋放性。該目的部分地通過(guò)EP-A0436370和EP1117387B1的技術(shù)教導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)。在EP1117387B1中首先以乙酸鈉獲得良好的結(jié)果。但是存在著不斷的改善需求。本發(fā)明任務(wù)在于，進(jìn)一步改進(jìn)由EP-A0436370和EP1117387B1公開的具有S形活性成分釋放性的藥物制劑，以更接近上述目的。該任務(wù)通過(guò)含有如下成分的藥物制劑來(lái)解決a)含有活性成分和有機(jī)酸和/或有機(jī)酸的鹽的核b)包裹核的包衣，其含有由具有不超過(guò)15重量％的陽(yáng)離子或陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物組成的聚合物組分，并且其含有至少60重量°/。的如后所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，即該共聚物由93至98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C廣烷基酯和7至2重量％在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的經(jīng)自由基聚合的單元組成，其特征在于，所述活性成分具有20匸下至少10g/l的水溶性和所述包衣含有平均粒徑在1至50pm范圍內(nèi)的二氧化硅顆粒。發(fā)明詳述核(a)在最簡(jiǎn)情形下，核可以只是由活性成分和有機(jī)酸和/或有機(jī)酸的鹽組成，通常其還含有栽體如球丸(Nonpareill)，和藥物助劑如高分散的硅酸或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。核(a)可以例如由以下組成.以核重量計(jì)，其量為97.5至2.5、優(yōu)選80至5重量％的活性成分.以核重量計(jì)，其量為2.5至97.5重量、優(yōu)選5至80、特別是10至50重量％的有機(jī)酸和/或有機(jī)酸的一種或多種鹽.任選地，以核重量計(jì)，其量為0-95、優(yōu)選10至50重量°/。的藥物助劑任選地，具有占核重量的份額為0至95、優(yōu)選10至50重量％的載體。所述的核可以例如通過(guò)直接壓制、擠出和隨后的圓?；?Ausrundung)、潮濕或干燥的造粒或者直接的制丸(例如在盤上)或者通過(guò)將粉末粘結(jié)(粉末層覆)到不含活性成分的球粒(球丸)或含活性成分的顆粒上而制得。除了活性成分之外還含有的藥物助劑可以是例如粘結(jié)劑如纖維素和它們的衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明膠、(曱基)丙烯酸酯、淀粉和它們的衍生物或糖。核可以是均勻的或者具有層狀結(jié)構(gòu)，其中，活性成分優(yōu)選存在于較外的層中。特別優(yōu)選使有機(jī)酸和/或有機(jī)酸的鹽構(gòu)成核的較外層。有機(jī)酸所用的有機(jī)酸必須是毒理學(xué)無(wú)危險(xiǎn)的且可用于藥劑中。優(yōu)選的類型取決于特定的配制劑。優(yōu)選所述有機(jī)酸是例如檸檬酸、富馬酸、蟻酸、琥珀酸、醋酸、馬來(lái)酸、酒石酸、戊二酸或乳酸。特別適于本發(fā)明目的的是琥珀酸。原則上，檸檬酸同樣是合適的，但是在經(jīng)緩沖的大致符合生理學(xué)比例的介質(zhì)中，并沒有獲得如采用丁二酸鹽的陡哨的釋放曲線。醋酸會(huì)偶然地導(dǎo)致穩(wěn)定性問(wèn)題，這可能在藥劑的存放過(guò)程中出現(xiàn)。在使用琥珀酸時(shí)這種問(wèn)題迄今還未有公開。酸的類型控制著活性成分釋放曲線的斜率，特別是對(duì)于S形釋放曲線。在本發(fā)明的配制劑中，有機(jī)酸可以優(yōu)選作為核的較外層存在，并通過(guò)粘結(jié)劑連結(jié)。它們可以通過(guò)由溶液的噴涂或者通過(guò)粉末狀施涂同時(shí)添加粘結(jié)劑溶液而施加上。但是在具體情況中以下的方案也是完全合理的，即其中將活性成分以與有機(jī)酸混合的形式施涂或者在活性成分層和鹽層之間施涂一個(gè)隔離層。有機(jī)酸也可以最后被施涂到核上，從而使其構(gòu)成較外層。有機(jī)酸占核重量的份額可以是2.5重量°/。至97.5重量％、優(yōu)選5至80重量％、特別是10-50重量％。有機(jī)酸的鹽相對(duì)于有機(jī)酸，優(yōu)選的是有機(jī)酸的鹽。在大多數(shù)情況下，與有機(jī)酸相比，當(dāng)使用鹽形式的有機(jī)酸時(shí)觀察到在遲滯階段時(shí)的較小活性成分釋放性和隨后的較快速的活性成分釋放性。所用的有機(jī)酸的鹽必須是毒理學(xué)無(wú)危險(xiǎn)的并且可用于藥劑中。優(yōu)選的是堿金屬鹽(銨、鋰、鈉、鉀)。優(yōu)選的類型取決于特定的配制劑；但是除了本發(fā)明的功能性之外也要顧及到離子的藥物學(xué)作用。優(yōu)選的是有機(jī)弱酸的鹽，如琥珀酸、檸檬酸、富馬酸、蟻酸、醋酸、馬來(lái)酸、酒石酸、戊二酸或乳酸。特別適于本發(fā)明目的的是丁二酸鈉。原則上，檸檬酸鈉同樣是合適的，但是在經(jīng)緩沖的大致符合生理學(xué)比例的介質(zhì)中，并沒有獲得如采用丁二酸鈉的陡峭的釋放特性。醋酸鈉會(huì)偶然地導(dǎo)致穩(wěn)定性問(wèn)題，這可能在藥劑的存放過(guò)程中出現(xiàn)。在使用丁二酸鈉時(shí)這種問(wèn)題迄今還未有公開。酸的類型控制著活性成分釋放曲線的斜率，特別是對(duì)于S形釋放曲線。在本發(fā)明的配制劑中，所述的鹽能夠作為核的較外層存在，并通過(guò)粘結(jié)劑連結(jié)。它們可以通過(guò)由溶液的噴涂或者通過(guò)粉末狀施涂同時(shí)添加粘結(jié)劑溶液而施加上。但是在具體情況中以下的方案也是完全合理的，即其中將活性成分以與鹽混合的形式施涂或者在活性成分層和鹽層之間施涂一個(gè)隔離層。所述的有機(jī)酸的鹽也可以最后被施涂到核上，從而使其構(gòu)成較外層。有機(jī)酸的鹽占核重量的份額可以是2.5重量°/。至97.5重量％、優(yōu)選5至80重量％、特別是10-50重量％。包衣b)包衣b)由一種或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物、Si02顆粒以及任選地常規(guī)藥物助劑組成，所述常規(guī)藥物助劑例如軟化劑、色素、潤(rùn)濕劑、隔離劑等。較外的包衣優(yōu)選直接地包袞核，而在核與包衣膜之間不存在其他的層。包衣的聚合物組分與所含的SiO廣顆粒和任選地含有的其他助劑如軟化劑一起成膜并構(gòu)成貫通的Uurchgangigen)包衣或包衣膜。所述包衣或包衣膜以其整體與存在于核內(nèi)的有機(jī)酸和/或它們的鹽一起控制活性成分釋放。包衣b)的聚合物組分包衣b)的聚合物組分含有至少60重量％、優(yōu)選85至95重量％的一種或任選地多種的由經(jīng)自由基聚合的單體單元構(gòu)成的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述單體單元有93至98重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C4-烷基酯組成且有7至2重量°/。由在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體組成(EUDRAGITRS型)。任選地，包衣的聚合物組分也可以100°/。由前述的聚合物類型組成。包衣的聚合物份額可以優(yōu)選為以核重量計(jì)的10至200、優(yōu)選20至100重量％。以包衣計(jì)的包衣的聚合物份額應(yīng)為至少50重量％。所述包衣可以任選地只是由所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物和SiOJ且分組成。但通常，包衣除了Si02組分之外還含有其他的藥物學(xué)上常規(guī)的添加劑，如軟化劑或色素。本發(fā)明的原理基于的是核的關(guān)鍵成分與包衣的關(guān)鍵成分之間設(shè)想的相互作用。令人驚奇的是，本發(fā)明的作用只會(huì)出現(xiàn)于如后所述的活性成分上，即該活性成分具有至少10g/l、優(yōu)選至少30g/l、更優(yōu)選至少100g/l9的水溶性。為確保這種相互作用，應(yīng)使所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物有至少50重量％參與包衣的結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)所期望的相互作用。這種(甲基)丙烯酸酯共聚物是商業(yè)通用的并且長(zhǎng)久以來(lái)用于緩釋性的包衣。它們實(shí)際上是不溶于水的。它們可以單獨(dú)地或者與其他(甲基)丙烯酸酯共聚物混合地使用。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的S形活性成分釋放特性，包衣b)的聚合物組分應(yīng)有至少60、優(yōu)選至少85重量％或100重量％由所述的共聚物類型(EudragitRS-型)組成。優(yōu)選的丙烯酸或曱基丙烯酸的C至(V"烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和曱基丙烯酸甲酯。作為具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體特別優(yōu)選是2-曱基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨。相應(yīng)的共聚物可以例如由50-70重量°/。的甲基丙烯酸甲酯、20-40重量°/。的丙烯酸乙酯和7-2重量％的甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨構(gòu)成。優(yōu)選的共聚物含有65重量y。的曱基丙烯酸甲酯、30重量°/。的丙烯酸乙酯和5重量％的2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(EUDRAGITRS)。(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物包衣的聚合物組分也可以作為(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物的形式存在。另外用于混合物的(甲基)丙烯酸酯共聚物應(yīng)具有不超過(guò)is重量y。的陽(yáng)離子或陰離子基團(tuán)。若含有超過(guò)is重量y。的陽(yáng)離子或陰離子基團(tuán)，即烷基殘基中的堿性基團(tuán)或酸基團(tuán)，則組分的彼此間的相互作用會(huì)不期望地或者以幾乎不可預(yù)見的方式受到影響。在混合物的情形中，由經(jīng)自由基聚合的單體單元構(gòu)成的(甲基)丙烯酸酯共聚物的份額為至少60、優(yōu)選85至95重量％，每種情況下都是以核重量計(jì)，且所述單體單元有93至98重量。yi由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C廣烷基酯組成且有7至2重量％由在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體組成(EUDRAGITRS型)?；烊氲木酆衔锏姆蓊~為不超過(guò)40重量％、優(yōu)選5-15重量°/。，其中經(jīng)混合的聚合物的份額總和為100重量％。對(duì)于混合物而言適合的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由經(jīng)自由基聚合的單體單元組成，且所述單體單元由85至小于93重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C4-烷基酯和超過(guò)7至15重量％的在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成。這種(甲基)丙烯酸酯共聚物是商業(yè)通用的并長(zhǎng)久以來(lái)用于緩釋性的包衣(EUDRAGITRL型)?；旌衔镏械姆蓊~可以是不超過(guò)40重量％、優(yōu)選5至15重量％。對(duì)于混合物而言具體的合適的共聚物含有例如60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(EUDRAGITRL)。對(duì)于混合物而言另一合適的(甲基)丙烯酸酯共聚物有95至100、特別是超過(guò)95至100重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至Cr烷基酯組成和有不超過(guò)5重量％或0至5、特別是0至小于5重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸組成。這種(甲基)丙烯酸酯共聚物是商業(yè)通用的(EUDRAGITNE型)。較外的包衣膜b)的(甲基)丙烯酸酯共聚物組分可以例如是由以下組成的混合物60至99、優(yōu)選85至95重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且其有93至98重量。/。由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至Cf烷基酯組成和有2至7重量％由在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體組成，和1-40、優(yōu)選5至15重量°/。的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且其有85至小于93重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至Cr烷基酯構(gòu)成和有超過(guò)7至15重量％由在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成。優(yōu)選的丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C廣烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。ii作為具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體，特別優(yōu)選2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨。(甲基)丙烯酸酯共聚物一般的制備過(guò)程(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本身已知的方式通過(guò)自由基的本體聚合、溶液聚合、珠狀聚合或乳液聚合而得到。它們可以例如作為經(jīng)擠出的顆粒、經(jīng)研磨的粉末、作為溶液或分散液的形式而存在。包衣聚合物的施涂取決于核的大小和表面，取決于活性成分的溶解性和取決于所追求的釋放曲線。包衣的聚合物份額以核重量計(jì)可以是10至200、優(yōu)選15至1QQ重量％。所述包衣可以施涂為多層的或作為混合物施涂。聚合物的混合物允許了調(diào)整釋放曲線第二階段內(nèi)的特定的斜率。包衣中季銨基團(tuán)的含量調(diào)節(jié)滲透性并因此調(diào)節(jié)溶解的物質(zhì)的擴(kuò)散速率(McGinity，Ed.，AqueousPolymericCoatingsforPharmaceuticalDosageForms,MarcelDekker，Inc.,第4章，第208-216頁(yè))。親水的季銨基團(tuán)的份額越高，則釋放速率越快。對(duì)于釋放曲線的第二階段內(nèi)的活性成分釋放性，如此地得到額外的控制途徑。額外的較外層可以額外地用含有5-60重量％的甲基丙烯酸殘基的(甲基)丙烯酸酯共聚物包覆本發(fā)明的制劑。以此方式可以在制劑上設(shè)置耐受胃液但是溶于腸液的包殼。此外合適的是由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量y。的丙烯酸乙酯構(gòu)成的陰離子的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL或EUDRAGIT⑧L100-55型)。EUDRAGITL是一種由50重量％的曱基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。EUDRAGITL100-55是一種由50重量°/。的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。EUDRAGITL30D-55是含有30重量％的EUDRAGITL100-55的分散液。同樣合適的是由20至40重量％的甲基丙烯酸和80至60重量％的曱基丙烯酸甲酯構(gòu)成的陰離子的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITS型)。特別好的合適的是由10至30重量°/。的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量°/。的丙烯酸甲酯和5至15、優(yōu)選8至12重量％的甲基丙烯酸組成的(曱基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITFS型)。EUDRAGITFS是一種由25重量％的曱基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的曱基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。EUDRAGITFS30D是含有30重量％的EUDRAGITFS的分散液。此外，適于本發(fā)明目的的是由如下組成的共聚物(參見WO2003/072087):20至34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20至69重量％的丙烯酸曱酯和0至40重量°/。的丙烯酸乙酯和/或任選地o至io重量y。的其他乙烯基可共聚合的單體，前提是，所述共聚物的根據(jù)ISO11357-2，3.3.3點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為最高60匸。該(甲基)丙烯酸酯共聚物由于其良好的斷裂伸長(zhǎng)性而特別適于將丸刑壓制成片劑。所述共聚物特別由以下的經(jīng)自由基聚合的單元組成20至34、優(yōu)選25至33、特別優(yōu)選28至32重量°/。的甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)選是甲基丙烯酸，20至69、優(yōu)選35至65、特別優(yōu)選35至55重量％的丙烯酸甲酯和任選地0至40、優(yōu)選5至35、特別優(yōu)選15至35重量％的丙烯酸乙酯，前提是，所述共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(在殘余單體含量(REMO)為小于100ppm、加熱率10t:/min、氮?dú)夥障虑以跓o(wú)添加軟化劑的情況下測(cè)量)根據(jù)ISO11357-2，3.3.3點(diǎn)(；)，為最高60、優(yōu)選40至60、特別優(yōu)選45至55匸。所述共聚物優(yōu)選基本上由至僅由單體甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯按上述用量份額組成。但是，可以不導(dǎo)致基本性能受到損害地，另外含有少量的在O至10、例如1至5重量％范圍內(nèi)的其他乙烯基可共聚的單體，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羥乙酯。為調(diào)整特定的釋放曲線或釋放位點(diǎn)，也可以使用所述共聚物的混合物。在此，對(duì)于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度特別理解為是根據(jù)ISO11357-2，3.3.3點(diǎn)的中點(diǎn)溫度rmg。在殘余單體含量(REMO)為小于100ppm、加熱率10X:/min和氮?dú)夥障虑以跓o(wú)添加軟化劑的情況下進(jìn)行測(cè)量。所述共聚物以本身已知的方式通過(guò)自由基的本體聚合、溶液聚合、珠狀聚合或乳液聚合得到。它們必須在加工之前通過(guò)合適的研磨、干燥或噴霧工藝而達(dá)到本發(fā)明的粒徑范圍內(nèi)。這可通過(guò)簡(jiǎn)單地破碎經(jīng)擠出和冷卻的顆粒條或熱切(Hei卩abschlag)而進(jìn)行。特別的，在與其他粉末或液體混合時(shí)，可以有利地使用粉末。合適的制備粉末的設(shè)備是技術(shù)人員熟悉的例如射流式磨機(jī)、棒磨機(jī)、分室磨機(jī)(Fachermtihlen)。任選地，可以引入相應(yīng)的篩分步驟。用于工業(yè)大批量的合適的研磨機(jī)是例如對(duì)流磨(Gegenstrahlmtihle)(MultiNr.4200)，它們例如以約6bar的壓力工作。此外，適于本發(fā)明目的的是由以下組成的共聚物(參見WO2004/096185):20至33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5至30重量％的丙烯酸甲酯和20至40重量％的丙烯酸乙酯和大于10至30重量％的甲基丙烯酸丁酯和任選地0至10重量％的其他乙烯基可共聚的單體，且其中單體份額的總和為100重量％，前提是，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(glasstransitiontemperature)根據(jù)ISO11357-2，3.3.3點(diǎn)(中點(diǎn)溫度;)，為55至7ox:。這種類型的共聚物由于其良好的機(jī)械性能而特別適于將丸劑壓制成片劑。上述共聚物特別由以下的經(jīng)自由基聚合的單元組成20至33、優(yōu)選25至32、特別優(yōu)選28至31重量°/。的甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)選是甲基丙烯酸，5至30、優(yōu)選10至28、特別優(yōu)選15至25重量％的丙烯酸甲酯，20至40、優(yōu)選25至35、特別優(yōu)選28至32重量％的丙烯酸乙酯，以及大于10至30、優(yōu)選15至25、特別優(yōu)選18至22重量％的甲基丙烯酸丁酯，其中，選擇單體的組成，使得共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70°C、優(yōu)選59至66、特別優(yōu)選60至65X:。為調(diào)整特定的釋放曲線或釋放位點(diǎn)，也可以使用所述共聚物的混合物。在此，對(duì)于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度特別理解為是根據(jù)ISO11357-2,3.3.3點(diǎn)的中點(diǎn)溫度rag。在殘余單體含量(REM0)為小于100ppm、加熱率10r/min和氮?dú)夥障虑以跓o(wú)添加軟化劑的情況下進(jìn)行測(cè)量。所述共聚物優(yōu)選基本上至僅只地，有90、95或99至100重量°/。由單體甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯在上述用量范圍內(nèi)組成。但是，可以不必導(dǎo)致基本性能受到損害地，另外含有少量的在0至10、例如1至5重量。/。范圍內(nèi)的其他乙烯基可共聚的單體，例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或它們的衍生物。二氧化硅顆粒包裹著核的包衣含有具有平均粒徑在1至5(^m范圍內(nèi)的二氧化硅顆粒。存在于包衣中的二氧化硅顆粒也擔(dān)負(fù)著作為抗粘附劑的功能。在根據(jù)要求地將這種顆粒用于包衣中時(shí)，本發(fā)明的作用，特別是脈沖階段的縮短會(huì)自行調(diào)節(jié)到小于4小時(shí)。當(dāng)使用其他平均粒徑的Si02顆粒時(shí)或者當(dāng)只是使用其他隔離劑，如滑石或甘油單硬脂酸酯(GMS)時(shí)，似乎不會(huì)令人驚奇地出現(xiàn)本發(fā)明的有益效果(參見實(shí)施例)。所述包衣含有具有平均粒徑d50(可例如借助于激光衍射根據(jù)ISO13320-1測(cè)得)在1至50、優(yōu)選1至30、特別優(yōu)選1至10pm范圍內(nèi)的二氧化硅顆粒(SiO廣顆粒)。利用經(jīng)沉淀和研磨的，例如根據(jù)溶膠-凝膠法制得的Si02獲得最好的結(jié)果。根據(jù)德國(guó)藥典，DAB1999，該類型二氧4匕珪也稱為d/o;r/if/i/iZ7praec/p/fflfwz7。優(yōu)選的是具有突出的藥物品質(zhì)或在純度上符合DAB1999要求的藥物品質(zhì)的天然產(chǎn)品或二氧化硅顆粒。不適于本發(fā)明目的的是Aerosil⑧型的高分散的Si02，其借助于燃燒法制得并主要具有低于100nm范圍內(nèi)的平均粒徑。但是后者可以非重要地例如作為助劑用于核的配制中。優(yōu)選的二氧化硅顆粒的用量是5至50、特別優(yōu)選10至40且特別是10至30重量％的Si02，以包衣中的(甲基)丙烯酸酯共聚物的干重量計(jì)。其他的藥物常規(guī)助劑核和/或包衣可以含有其他的藥物常規(guī)助劑。其他添加劑首先用作加工助劑并應(yīng)保證可靠且可再現(xiàn)的制備方法以及良好的長(zhǎng)期存儲(chǔ)穩(wěn)定性。它們能夠影響包衣的可滲透性，這任選地可以被用作額外的控制參數(shù)。核可以例如通過(guò)直接壓制、擠出和隨后的圓粒化、潮濕或千燥的到不含活性成分的球粒(球丸)或含活性成分的顆粒上而制得。除了活性成分之外還含有的藥物助劑可以是例如粘結(jié)劑如纖維素和它們的衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明膠、(甲基)丙烯酸酯、淀粉和它們的衍生物或糖。-軟化劑軟化劑可以特別地被包含于包衣中或者包衣的(甲基)丙烯酸酯共聚物中。適合作為軟化劑的物質(zhì)一般具有100至20000的分子量且在分子內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)親水基團(tuán)，例如羥基基團(tuán)、酯基團(tuán)或銨基團(tuán)。通常其涉及在室溫下是液態(tài)的酯檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。合適的軟化劑的實(shí)例是檸檬酸烷基酯，例如檸檬酸三乙基酯，甘油酯，鄰苯二甲酸烷基酯，癸二酸烷基酯，蔗糖酯，山梨聚糖酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯和聚乙二醇4000至20000。優(yōu)選的軟化劑是檸檬酸三乙酯和乙酰檸檬酸三乙酯。可以例如以包衣的聚合物或任選地多種聚合物計(jì)5至25重量％的量含有軟化劑。-抗粘附劑存在于包衣中的二氧化硅顆粒也承擔(dān)著作為抗粘附劑的功能。因此，一般地且優(yōu)選地，不需要和不含有其他的抗粘附劑。但是也不排除可以額外使用其他的抗粘附劑?？梢詫⒁话憔哂杏H脂性的這些物質(zhì)添加到噴霧懸浮液中去并避免除了本發(fā)明所含的Si02之外，在成膜期間核的團(tuán)聚。可以使用例如滑石或非離子的乳化劑如甘油單硬脂酸酯，其具有HLB值在3至8之間。用量可以在以聚合物計(jì)的1至100重量％之間。但總是要注意，不出現(xiàn)本發(fā)明所追求的釋放曲線的損害。-其他助劑作為其他的藥物常規(guī)助劑可以以本身已知的方式添加例如穩(wěn)定劑、著色劑、抗氧化劑、潤(rùn)濕劑、成孔劑、色素、光亮劑等。膜包衣的施涂施涂方法借助于由有機(jī)溶液的噴涂，或者含水分散液通過(guò)熔融或17通過(guò)直接粉末施涂而進(jìn)行。在此，對(duì)于該實(shí)施過(guò)程而言重要的是，形成均勻無(wú)孔的包衣。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的施涂方法參見例如Bauer,Lehmann，Osterwald，Rothgang，"tjberzogeneArzneifor邁en"WissenschftlicheVerlagsgesellschaftmbHStuttgart,第七章，第165-196頁(yè)。對(duì)于應(yīng)用而言，在藥典中列舉了相關(guān)性能，所要求的測(cè)試和說(shuō)明。詳細(xì)內(nèi)容參閱通行的教科書，例如-Voigt，R.(1984):LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie;VerlagChemieWeinheim-BeerfieldBeach/Florida—Basel.-Sucker,H.,Fuchs，P.，Speiser，P.:PharmazeutischeTechnologie，GeorgThiemeVerlagStuttgart(1991)，特別是第15和16章，第626-642頁(yè)。-Gennaro，A.，R.(Editor),Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.，EastonPennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573頁(yè)。-List,P.H.(1982):Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart.活性成分(生物活性物質(zhì))本發(fā)明適合于具有在20t:下至少10g/l，優(yōu)選至少30g/l，特別優(yōu)選至少50g/l，極其優(yōu)選至少100g/l、200g/l、300g/l或400g/l的水溶性的活性成分(根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法的教導(dǎo)的水溶性，例如Pharmeuropa—TechnicalGuidefortheElaborationofMonographs:第3版(1999)，第IV章，附錄IV,在強(qiáng)烈振蕩下lmin，15min并在20"C下保持于經(jīng)純化的水中(unterheftige邁Schtittelnftir1min，15minstehenlassenbei20*CingereinigtemWasser))。對(duì)于具有較小水溶性的活性成分，如茶堿，在其他情形下根據(jù)要求的配制劑中似乎不會(huì)令人驚奇地出現(xiàn)本發(fā)明的有益作用。在本發(fā)明意義中所用的藥物是規(guī)定用在人體或動(dòng)物體上或其內(nèi)的，用以1.治愈、緩解、預(yù)防或鑒別疾病、病癥(Leiden)、軀體損傷或疾病引起的痛苦。2.鑒別軀體的情況、狀態(tài)或機(jī)能或者精神狀態(tài)。3.代替從人體或動(dòng)物體產(chǎn)生的活性成分或體液。4.抵抗、消除病原體、寄生蟲或體外物質(zhì)，或者使它們無(wú)害，或者5.影響軀體的情況、狀態(tài)或機(jī)能或者精神狀態(tài)。常用的藥物參閱參考書，例如RotenListe或MerckIndex。根據(jù)本發(fā)明，可以采用在上述定義的意義內(nèi)滿足所期望的治療作用且具有足夠的熱穩(wěn)定性的所有活性成分。藥物制劑可以例如含有任選地以藥物學(xué)上所用的水溶性鹽形式的、具有20X:下水溶性為至少10g/l的一種或多種以下活性成分醋丁洛爾、阿米替林、阿立哌唑(Aripiprazol)、阿替洛爾、阿托f口、倍他洛爾、t匕索洛爾、Bupavacaine、Buproprion、^f中丁》匕妥、卡替洛爾、卡維地洛、頭孢唑林、頭孢噢將、Chlorphenaramine、氯丙嗪、克林霉素、可待因、地爾硫、二巰丙醇、苯海拉明、多巴胺、多西拉敏、度洛西汀、Flexainid、氟西汀、氟奮乃靜、氟西泮、慶大霉素、肼屈嗪、氫化可的松、氫醌、莨菪堿、異煙肼、異丙腎上腺素、卡那霉素、Labetolol、賴諾普利、美替洛爾、美西律、嗎啡、納多洛爾、新霉素、去曱腎上腺素、去甲替林、昂丹司瓊、氧烯洛爾、羥甲唑啉、羥嗎啡酮、帕羅西汀、噴布洛爾、去氧腎上腺素、丐l咮洛爾、潑尼松龍、伯氨喹、普萘洛爾、吡咯卡因、索他洛爾、磺胺嘧啶、他莫昔芬、特布他林、噻嗎洛爾、曲馬朵、曲唑酮、三氟丙嗪、金霉素、筒箭毒堿、文拉法辛和/或維拉帕米。優(yōu)選，特別是藥物學(xué)上所用的水溶性鹽形式的這些活性成分。特別優(yōu)選的用于本發(fā)明目的的活性成分是去氧腎上腺素鹽酸鹽和特布他林硫酸鹽。給藥形式和其他方案原則上，可以直接通過(guò)口服給藥而使用所述的藥物劑型。但是，優(yōu)選對(duì)于多粒劑型(多單元型制劑(MultiUnitDosageForm))接著進(jìn)行其他的加工步驟根據(jù)本發(fā)明制得的、經(jīng)包衣的藥物劑型可以作為單劑量(Einzeldosen)填裝于明膠膠嚢和囊包(藥囊(Sachets))中或者填裝于具有計(jì)量裝置的合適的多劑量(Mehrdosen-)容器中。以固體形式或懸浮于液體中的形式攝入。通過(guò)壓制，由微粒(任選地在混入其他助劑之后)得到在攝入之后分解并釋放出緩釋的亞單位的片劑。同樣，在聚乙二醇或脂質(zhì)中植入團(tuán)聚體以制備栓劑或陰道藥物劑型也是可行的。較外的包衣可以另外地再與現(xiàn)有技術(shù)中的其他包衣結(jié)合或用其包覆。在這種特殊情況下，較外的包衣b)不是最外的包衣。適于此的特別是(甲基)丙烯酸酯共聚物，其含有10至60重量％的甲基丙烯酸殘基并且其余由例如甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯構(gòu)成(EUDRAGITL或S型)。以此方式，與本發(fā)明的配制劑相結(jié)合地，可以額外實(shí)現(xiàn)隔絕氣味的性能或配制劑，以有針對(duì)地在結(jié)腸中釋放。用途本發(fā)明的藥物制劑或藥物組合物可以用于制備用于在20匸下水溶性為至少10g/l的活性成分的藥物制劑或藥物組合物或藥物劑型，其中，所述藥物劑型具有有著遲滯階段、脈沖階段和釋盡階段的S形活性成分^^放特性，特征在于，根據(jù)歐洲藥典在具有100Upm的槳法裝置(Pad(Uegerat)中在pH為6.8的緩沖液中，在遲滯階段期間活性成分釋放率為約10%和隨后在脈沖階段內(nèi)的活性成分釋放率為在小于4小時(shí)內(nèi)約進(jìn)一步的80%。根據(jù)USP的活性成分釋放性參見特別是USP28-NF23,GeneralChapter<711>，Dissolution,Apparatus2(Paddle)，Method<724>"DelayedRelease(EntericCoated)Articles-GeneralGeneralDrugReleaseStandard"，MethodB(100Upm，但是根據(jù)歐洲藥典釆用pH為6.8的緩沖液。EP-A0463877、EP1117387B1和EP-A0436370,藥物劑型本發(fā)明的制劑適于以公知的方式制備藥物劑型?？梢岳缫酝鑴┬问降玫剿鲋苿淇梢越柚谒幬飳W(xué)常規(guī)的助劑和以本身已知的方式加工成多粒的藥物劑型，特別是含丸劑的片劑、微片劑、膠囊、藥囊或可重構(gòu)粉劑(Trockensaften)。所述制劑可以優(yōu)選從丸劑形式壓制成例如片劑。所述制刑可以例如特別也以丸劑或微片劑形式存在，其填裝入明膠膠嚢中或者被其所包覆。實(shí)施例所用的共聚物共聚物1:65重量％的甲基丙烯酸曱酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(EUDRAGITRS)。共聚物2:60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量%的2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(EUDRAGITRL)。表1中的說(shuō)明基于的是干物質(zhì)?；钚猿煞值乃苄愿鶕?jù)Pharmeuropa-TechnicalGuidefortheElaborationofMonographs,第3版(1999)，第IV章，附錄IV，在振蕩15min情況下，但是在2ox:下。茶堿水溶性=8.4g/l,20匸下去氧腎上腺素鹽酸鹽水溶性-500g/1，2(TC下特布他林硫酸鹽水溶性-500g/1,WC下表l<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例1-3,10-根據(jù)本發(fā)明的；實(shí)施例4至9=對(duì)比實(shí)施例所有說(shuō)明都是以重量％'=膠體狀的硅土，藥物品質(zhì)，平均粒徑約12nm"=Si02-244FP=Syloid244FP-經(jīng)沉淀的硅土，藥物品質(zhì)，平均粒徑約"=SiO2-160PQ-Sipernat160PQ(DegussaAG)=經(jīng)沉淀的珪土，藥物品質(zhì)，平均粒徑約llpmil:根據(jù)USP以W]表示的在經(jīng)緩沖的介質(zhì)中活性成分的釋放性表2:根據(jù)USP以P/。]表示的在經(jīng)緩沖的介質(zhì)中活性成分的釋放性實(shí)施例12345678910時(shí)間，小時(shí)(h)00.00,00.00.00.00.00.00.00.00.00.51.01.110.00.00.00.01.61.81.82丄00.50.00.00.23.03.12.50.00.030.00.50.50.99.70.20.53.53.62.27.23.30.87.247.312.028.16.310.117,411.714.332.34.511.252.28.925.158.1517.060.268.53.814.042.972.75.579.255.783.0652.787.384.111.739.037.951.842.865,189.1778.693.691.234.968.282.395.8889.796.094.361.685.764.881.271.789.1994.998.296.378.893.592.81089.683,894.484.31195.01297.891.895.693.7Lag[h]'4.04.03.56.04.54.03.54.04.03.5Pulse[h]'.3.52.53.54.04.58.06.57.04.52.5實(shí)施例1--3，10=根據(jù)本發(fā)明的；實(shí)施例4至9-對(duì)比實(shí)施例*-Lag[h〗:以小時(shí)說(shuō)明遲滯階段的時(shí)間，其中有最多至10%的活性成分被釋放**=Pulse[h]:以小時(shí)說(shuō)明脈沖階段的時(shí)間，其中約有進(jìn)一步的80。/。的活性成分被釋放。在本發(fā)明的實(shí)施例1，2，3和10中，脈沖階段縮短至小于4小時(shí)。2權(quán)利要求1、藥物制劑，其含有a)含有活性成分和有機(jī)酸和/或有機(jī)酸的鹽的核b)包裹核的包衣，其含有由具有不超過(guò)15重量％的陽(yáng)離子或陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物組成的聚合物組分，并且其含有至少60重量％的如后所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，即該共聚物由93至98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4-烷基酯和7至2重量％在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的經(jīng)自由基聚合的單元組成，其特征在于，所述活性成分具有20℃下至少10g/l的水溶性和所述包衣含有平均粒徑在1至50μm范圍內(nèi)的二氧化硅顆粒。2、如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，包衣的聚合物組分是由以下組成的混合物60至99重量％的(曱基)丙烯酸酯共聚物，且其的93至98重量%由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至Cr烷基酯構(gòu)成和其的7至2重量％由在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成，和1-40重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且其的85至小于93重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸的C,至C廣烷基酯構(gòu)成和其的超過(guò)7至15重量％由在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成。3、如權(quán)利要求1所迷的制劑，其特征在于，包衣b)的聚合物組分是由以下組成的混合物60至99重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且其的93至98重量%由丙烯酸或曱基丙烯酸的d至C4-烷基酯組成和其的7至2重量％由在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體組成，和1-40重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且其有95至100重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C廣烷基酯和有0至5重量％由丙烯酸或曱基丙烯酸構(gòu)成。4、如權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，在(曱基)丙烯酸酯共聚物中含有甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨作為在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體。5、如權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，所述的核和/或包衣含有其他的藥物常規(guī)助劑。6、如權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，包衣的聚合物份額以核重量計(jì)為10至200重量％。7、如權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，包衣的聚合物份額與所含有的Si02的份額一起，以包衣計(jì)，總共占10至100重量°/0。8、如權(quán)利要求1至7中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，作為有機(jī)酸和/或作為有機(jī)酸的鹽，使用檸檬酸、富馬酸、蟻酸、醋酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、戊二酸或乳酸或者它們的銨鹽、鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽或者所述物質(zhì)的混合物。9、如權(quán)利要求1至8中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，所述二氧化硅顆粒指的是沉淀二氧化硅。10、如權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，含有以包衣中所含的(甲基)丙烯酸酯共聚物計(jì)5至50重量％的二氧化硅顆粒。11、如權(quán)利要求1至10中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，將其壓制成片劑。12、如權(quán)利要求1至10中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，其被明膠膠嚢所包覆。13、如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，有機(jī)酸和/或有機(jī)酸的鹽形成核的外層。14、如權(quán)利要求1至13中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，將其額外地用含有10-60重量％的甲基丙烯酸殘基的(甲基)丙烯酸酯共聚物包覆。15、如權(quán)利要求1至14中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，含有任選地以藥物學(xué)上所用的水溶性鹽的形式的一種或多種以下活性成分醋丁洛爾、阿米替林、阿立哌唑、阿替洛爾、阿托品、倍他洛爾、t匕索洛爾、Bupavacaine、Buproprion、^f中丁t匕妥、卡替洛爾、卡維地洛、頭孢哇林、頭孢噢肝、Chlorphenaramine、氯丙漆、克林霉素、可待因、地爾硫、二巰丙醇、苯海拉明、多巴胺、多西拉敏、度洛西汀、Flexainid、氟西汀、氟奮乃靜、氟西泮、慶大霉素、肼屈嗪、氫化可的松、氫醌、莨菪堿、異煙肼、異丙腎上腺素、卡那霉素、Labetolol、賴諾普利、美替洛爾、美西律、嗎啡、納多洛爾、新霉素、去甲腎上腺素、去甲替林、昂丹司瓊、氧烯洛爾、羥甲唑啉、鞋嗎啡酮、帕羅西汀、噴布洛爾、去氧腎上腺素、吲哚洛爾、潑尼松龍、伯氨喹、普萘洛爾、吡咯卡因、索他洛爾、磺胺嘧啶、他莫昔芬、特布他林、噻嗎洛爾、曲馬朵、曲唑酮、三氟丙噪、金霉素、筒箭毒堿、文拉法辛和/或維拉帕米。16、如權(quán)利要求1至15中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的藥物制劑的用途，用于制備用于在2(TC下水溶性為至少10g/l的活性成分的藥物劑型，其中，所述藥物劑型具有有著遲滯階段、脈沖階段和釋盡階段的S形活性成分釋放特性，其特征在于，根據(jù)歐洲藥典在具有100Upm的槳法裝置中在pH為6.8的緩沖液中，在遲滯階段期間活性成分釋放率為約10%和隨后在脈沖階段內(nèi)的活性成分釋放率為在小于4小時(shí)內(nèi)約進(jìn)一步的80%。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其含有a)含有活性成分和有機(jī)酸和/或有機(jī)酸的鹽的核；b)包裹核的包衣，其含有由具有不超過(guò)15重量％的陽(yáng)離子或陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物組成的聚合物組分，并且其含有至少60重量％的如后所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，即該共聚物由93至98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁至C₄-烷基酯和7至2重量％在烷基殘基中具有季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的經(jīng)自由基聚合的單元組成，其特征在于，活性成分具有20℃下至少10g/l的水溶性和所述包衣含有平均粒徑在1至50μm范圍內(nèi)的二氧化硅顆粒。文檔編號(hào)A61K9/28GK101484147SQ200680055284公開日2009年7月15日申請(qǐng)日期2006年9月21日優(yōu)先權(quán)日2006年8月18日發(fā)明者H·拉維尚卡爾,H-U·彼得賴特,S·博格申請(qǐng)人:贏創(chuàng)羅姆有限責(zé)任公司