專(zhuān)利名稱(chēng)：：磷障礙預(yù)防改善治療劑、用于吸附食品或藥品中的磷酸離子的口服劑及它們的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及能高效率地吸附過(guò)多攝取會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題的磷酸離子的藥劑和口服劑。更具體而言，涉及(1)能改善腎功能不全患者的磷血中濃度以及控制磷的體內(nèi)蓄積量的、由磷引起的臟器損害的預(yù)防、改善或治療劑;(2)能解決從食品等中攝取過(guò)多磷這一問(wèn)題的用于預(yù)防由磷引起的各種疾病的口服劑。
背景技術(shù)：
：磷是生物體所必須的物質(zhì)。就人類(lèi)而言，在消化道(尤其是小腸)將食物分解成磷酸離子并吸收。日本成人的每日平均磷攝取量約為1000mg。據(jù)說(shuō)對(duì)于正常人而言，其中的約百分之八十被吸收，而被吸收的約百分之八十的磷通過(guò)腎臟排泄。但是，若腎功能受損(腎功能不全)，則磷的排泄量減少，結(jié)果導(dǎo)致血清的磷濃度上升(高磷血癥)。這里，健康人的血清磷濃度維持在0.254.5mg/dl，4.5mg/dl以上則被定義為高磷血癥。該高磷血癥會(huì)引起鈣代謝異常、甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致全身的骨變化(腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥)以及鈣在各臟器的沉積、特別是在心臟瓣膜*大動(dòng)脈*肺等的沉積(異位骨化)。這不僅有損腎功能不全患者的QOL(生活質(zhì)量)，還會(huì)引起心肌梗塞等致命性并發(fā)癥，生命預(yù)后差。此外，高磷血癥本身還被稱(chēng)為腎損害的促進(jìn)因子。如上所述，對(duì)腎功能不全患者而言如何確保正常的磷血中濃度是重要的課題。這里，如上所述，若腎功能不全，則腎臟能排泄的磷的絕對(duì)量減少。因此，在腎功能不全時(shí)，若消化道吸收的磷的量超過(guò)該腎臟的容量，則磷會(huì)在體內(nèi)蓄積。因此，迄今為止在腎功能不全的治療中使消化道吸收的磷的總量不超過(guò)腎臟的容量。具體而言，除了限制磷飲食的飲食療法外，通過(guò)并用磷吸附劑(能在消化道、特別是小腸內(nèi)吸附由食物生成的磷酸離子5并直接經(jīng)糞便排出來(lái)減少磷吸收量的藥劑)進(jìn)行治療(例如專(zhuān)利文獻(xiàn)l4)。但是，迄今為止實(shí)際應(yīng)用并正在研究臨床應(yīng)用的磷吸附劑存在以下的問(wèn)題。首先是鋁制劑(氫氧化鋁凝膠)，雖然在消化道內(nèi)的磷酸離子的吸附能力強(qiáng)，能降低血清磷濃度，但一旦通過(guò)消化道吸收的鋁沒(méi)有被排出體外，則會(huì)導(dǎo)致鋁在體會(huì)蓄積而引起鋁中毒的問(wèn)題(鋁腦癥、鋁骨癥、貧血)。因此，在我國(guó)，從1992年6月開(kāi)始，禁忌向透析患者給予鋁制劑。對(duì)于鈣制劑(碳酸鈣、醋酸鈣等)而言，雖然如今在我國(guó)被廣泛使用來(lái)代替鋁制劑，但存在如下問(wèn)題:必須大量服用來(lái)改善高磷血癥，口感差難以飲用，反之若鈣被消化道吸收則會(huì)引起高鈣血癥，使異位骨化等進(jìn)一步惡化。此外，近年來(lái)出現(xiàn)了新的物質(zhì)作為磷吸附劑，如今正在研究其使用。其中之一有美國(guó)開(kāi)發(fā)的磷結(jié)合性聚合物即丙-2-烯-l-胺與l-氯-2，3-環(huán)氧丙烷的聚合物的鹽酸鹽{鹽酸司維拉姆(SevelamerHydrochloride:商標(biāo))}，并已于2003年1月在我國(guó)獲批使用。但是，該制劑大多情況下為了改善高磷血癥必須大量服用，并且發(fā)生便秘等消化道并發(fā)癥的頻率高，還存在大量必須解決的問(wèn)題。另一種為碳酸鑭，美國(guó)和歐洲正在對(duì)其使用進(jìn)行研究，但鑭對(duì)生物體的影響尚不十分明確，有可能存在與鋁制劑相同的問(wèn)題，因此是否能被實(shí)際應(yīng)用還是個(gè)疑問(wèn)。專(zhuān)利文獻(xiàn)1:日本專(zhuān)利特開(kāi)平2-77266號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2:日本專(zhuān)利特開(kāi)平3-182259號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)3:日本專(zhuān)利特開(kāi)平7-2903號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)4:WO01/66607號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容此外，在1999年以后，開(kāi)始研究將各種鐵化合物[穩(wěn)定的聚核氫氧化鐵(stabilizedpolynuclearironhydroxide)、鐵(III)-糖酉己合物(iron(3)-saccharidecomplex)、鐵(III)-蔗糖酉己合物(iron(3)-sucrosecomplex)、鐵多麥芽糖配合物(ferricpolymaltosecomplex)、檸檬酸鐵(ferriccitrate)]作為磷吸附劑使用。但是，上述鐵化合物存在如下問(wèn)題磷酸吸附能力低，為了改善高磷血癥而與碳酸鈣及鹽酸司維拉姆同樣必須大量服用。但是，該物質(zhì)在臨床應(yīng)用時(shí)，沒(méi)有鋁凝膠那樣的體內(nèi)蓄積(鐵中毒)以及鹽酸司維拉姆那樣的嚴(yán)重消化器官并發(fā)癥。為此，本發(fā)明的第一目的在于，著眼于具有這一優(yōu)點(diǎn)的鐵化合物，通過(guò)提高該鐵化合物的磷吸附性使其與目前的吸附劑相同甚至高于目前的吸附劑，來(lái)提供生物體安全性高且性能毫不遜色的磷障礙預(yù)防改善治療劑。此外，若大量攝取含磷食品或攝取含有磷酸鹽的藥劑，則會(huì)在消化道內(nèi)出現(xiàn)大量的磷酸離子。消化道內(nèi)生成的大量磷酸被消化道黏膜大量吸收，當(dāng)超過(guò)腎臟的排泄能力時(shí)，'磷就會(huì)在體內(nèi)蓄積，從而有可能導(dǎo)致上述磷障礙。為此，本發(fā)明的第二目的在于提供，通過(guò)吸附由食物或藥劑的消化分解而產(chǎn)生的磷酸離子能有效地預(yù)防該磷酸離子直接或間接參與的各種疾病等的、以磷酸離子吸附能力高的鐵化合物為有效成分且生物體安全性優(yōu)異的口服劑(例如食品添加劑、食品輔助劑、藥品添加劑或藥品輔助劑)。本發(fā)明(1)是一種磷障礙預(yù)防改善治療劑，其特征在于，含有在亞鐵類(lèi)存在的條件下生成的氫氧化鐵。本發(fā)明(2)是上述發(fā)明(1)的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，上述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0、更優(yōu)選2.03.5)而生成的。本發(fā)明(3)是上述發(fā)明(1)的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，上述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400770mV(優(yōu)選為+500730mV、更優(yōu)選為+600700mV)后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0、更優(yōu)選為2.03.5)而生成的。本發(fā)明(4)是上述發(fā)明(1)的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，上述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400770mV后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5而生成的。7本發(fā)明(5)是上述發(fā)明(2)(4)中任一項(xiàng)所述的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，上述氧化劑為次氯酸鹽。本發(fā)明(6)是上述發(fā)明(1)(5)中任一項(xiàng)所述的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，上述氫氧化鐵為非晶質(zhì)。本發(fā)明(7)是上述發(fā)明(1)(6)中任一項(xiàng)所述的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其還含有甘油。本發(fā)明(8)是上述發(fā)明(1)(7)中任一項(xiàng)所述的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，上述障礙為高磷血癥。本發(fā)明(9)是一種含有氫氧化鐵的磷障礙預(yù)防改善治療劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑后，添加堿將pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0、更優(yōu)選2.03.5)的工序。本發(fā)明(10)是一種含有氫氧化鐵的磷障礙預(yù)防改善治療劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到十400770mV(優(yōu)選為+500730mV、更優(yōu)選為+600700mV)后，添加堿將pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選1.54.0、更優(yōu)選2.03.5)的工序。本發(fā)明(11)是一種含有氫氧化鐵的磷障礙預(yù)防改善治療劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400770mV(優(yōu)選為+500730mV、更優(yōu)選為十600700mV)后，添加堿將pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0、更優(yōu)選為2.03.5)的工序。本發(fā)明(12)是上述發(fā)明(9)(11)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，上述氧化劑為次氯酸鹽。本發(fā)明(13)是上述發(fā)明(9)(12)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，上述氫氧化鐵為非晶質(zhì)。本發(fā)明(14)是上述發(fā)明(9)(13)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，還包括添加甘油的工序。本發(fā)明(15)是上述發(fā)明(9)(14)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，還包括進(jìn)行脫水、冷凍干燥或噴霧干燥的工序。本發(fā)明(16)是上述發(fā)明(15)所述的制造方法，其中，在上述pH調(diào)整工序之后，且在進(jìn)行脫水、冷凍干燥或噴霧干燥的工序之前、該工序中或該工序之后，實(shí)施添加甘油的工序。本發(fā)明(17)是上述發(fā)明(9)(16)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，上述障礙為高磷血癥。本發(fā)明(18)是一種用于吸附食品或藥品中的磷酸離子的口服劑，其特征在于，含有在亞鐵類(lèi)存在的條件下生成的氫氧化鐵。本發(fā)明(19)是上述發(fā)明(18)的口服劑，其中，上述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0、更優(yōu)選為2.03.5)而生成的。本發(fā)明(20)是本發(fā)明(18)的口服劑，其中，上述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400770mV(優(yōu)選為+500730mV、更優(yōu)選為+600700mV)后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0、更優(yōu)選為2.03.5)而生成的。本發(fā)明(21)是上述發(fā)明(18)的口服劑，其中，上述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到十400770mV(優(yōu)選為+500730mV、更優(yōu)選為+600700mV)后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0、更優(yōu)選為2.03.5)而生成的。本發(fā)明(22)是上述發(fā)明(19)(21)中任一項(xiàng)所述的口服劑，其中，上述氧化劑為次氯酸鹽。本發(fā)明(23)是上述發(fā)明(18)(22)中任一項(xiàng)所述的口服劑，其中，上述氫氧化鐵為非晶質(zhì)。本發(fā)明(24)是上述發(fā)明(18)(23)中任一項(xiàng)所述的口服劑，其中，還含有甘油。本發(fā)明(25)是上述發(fā)明(18)(24)中任一項(xiàng)所述的口服劑，其為食品添加劑、食品輔助劑、藥品添加劑或藥品輔助劑。本發(fā)明(26)是一種含有氫氧化鐵、用于吸附食品或藥品中的磷酸離子的口服劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑后、添加堿將pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0、更優(yōu)選為2.03.5)的工序。本發(fā)明(27)是一種含有氫氧化鐵、用于吸附食品或藥品中的磷酸離子的口服劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400770mV(優(yōu)選為+500730mV、更優(yōu)選為十600700mV)后、添加堿將pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0、更優(yōu)選為2.03.5)的工序。本發(fā)明(28)是一種用于吸附食品或藥品中的磷酸離子的口服劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400770mV(優(yōu)選為+500730mV、更優(yōu)選為+600700mV)后，添加堿將pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0、更優(yōu)選為2.03.5)的工序。本發(fā)明(29)是上述發(fā)明(26)(28)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，上述氧化劑為次氯酸鹽。本發(fā)明(30)是上述發(fā)明(26)(29)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，上述氫氧化鐵為非晶質(zhì)。本發(fā)明(31)是上述發(fā)明(26)(30)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，還包括添加甘油的工序。本發(fā)明(32)是上述發(fā)明(26)(31)中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，還包括進(jìn)行脫水、冷凍干燥或噴霧干燥的工序。本發(fā)明(33)是上述發(fā)明(32)的制造方法，其在上述pH調(diào)整工序之后，且進(jìn)行脫水、冷凍干燥或噴霧干燥的工序之前、該工序中或該工序之后，實(shí)施添加甘油的工序。本發(fā)明(34)是上述發(fā)明(26)(33)中任一項(xiàng)所述的制造方法，所述口服劑為食品添加劑、食品輔助劑、藥品添加劑或藥品輔助劑。這里，對(duì)本說(shuō)明書(shū)中的各用語(yǔ)進(jìn)行說(shuō)明。"亞鐵類(lèi)"是指亞鐵離子以及亞鐵化合物(例如氫氧化亞鐵)等鐵以二價(jià)存在的物質(zhì)。"亞鐵水溶液"只要是亞鐵離子存在的水溶液即可，沒(méi)有特殊限制，還可以含有其他物質(zhì)。"氧化劑"沒(méi)有特殊限制，可以舉出次氯酸鹽、過(guò)氧化氫、過(guò)氧化氫氧化轉(zhuǎn)(calciumhydroperoxide),優(yōu)選次氯酸鹽。"磷障礙"在多數(shù)情況下是指由慢性腎功能不全引起的、因磷在體內(nèi)過(guò)多蓄積而對(duì)各種臟器造成損害的現(xiàn)象，作為主要的疾病和癥狀，例如可以舉出骨損害以及在心臟《動(dòng)脈*肺10等臟器的鈣沉積、貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。"預(yù)防改善治療劑"是指以預(yù)防、改善、治療中的至少一個(gè)為目的而使用的藥劑。"口服劑"只要是經(jīng)口給予即可，沒(méi)有特殊限制，例如包含在食品中添加的情況(食品添加劑)、與食品分開(kāi)攝取的情況(營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)助劑等食品輔助劑)、在藥劑中添加的情況(藥品添加劑)、與藥劑分開(kāi)攝取的情況(藥品輔助劑)中的任一種。圖1是樣品No.l的X射線衍射測(cè)定圖。圖2是樣品No.l的X射線衍射測(cè)定圖。圖3是樣品No.2的X射線衍射測(cè)定圖。圖4是樣品No.2的X射線衍射測(cè)定圖。圖5是表示試驗(yàn)例1(使用大鼠的磷吸附劑的血中磷濃度下降作用)的結(jié)果。具體實(shí)施例方式以下，對(duì)本發(fā)明的最佳方式進(jìn)行說(shuō)明。另外，本發(fā)明的"磷障礙預(yù)防改善治療劑"和"用于吸附食品或藥品中的磷酸離子的口服劑"除了在用途上有一點(diǎn)不同(在預(yù)防磷障礙這點(diǎn)上相同)之外，在成分上是相同的(磷吸附劑)。因此，首先說(shuō)明該磷吸附劑，然后對(duì)各用途進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明的磷吸附劑含有在亞鐵類(lèi)(例如氫氧化亞鐵)存在的條件下生成的非晶質(zhì)氫氧化鐵。這里，顯示高磷吸附能力的有效成分為非晶質(zhì)的氫氧化鐵，但并非只要是氫氧化鐵就具有該效果。例如，在鐵溶液中加入氫氧化鈉而生成的氫氧化鐵及市售的氫氧化鐵就不顯示如此高的磷吸附能力(參照實(shí)施例)。根據(jù)Fe2+-Fe(OH)3系的Eh(氧化還原電位)-pH圖，當(dāng)鐵離子以穩(wěn)定的化學(xué)形態(tài)存在時(shí)，是在止于亞鐵的Eh-pH條件下，而本發(fā)明的氫氧化鐵是在以鐵的形式存在而極不穩(wěn)定的條件下生成的，因此在生成的沉淀物中的氫氧化鐵中含有亞鐵，與此同時(shí)形成不穩(wěn)定且非晶質(zhì)程度極高的狀態(tài)。因此推測(cè)，-Fe-O-Fe-O-Fe-鍵不穩(wěn)定，具有易斷裂的特性，本發(fā)明的氫氧化鐵在鍵斷裂的同時(shí)，新生成的Fe-OH基與磷酸離子等反應(yīng)而顯示非常高的吸附能力。這里，氫氧化鐵的化學(xué)結(jié)構(gòu)尚不明確，但根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果等推測(cè)可能為以下的結(jié)構(gòu)(但是本發(fā)明的氫氧化鐵不限于該推定的形態(tài))。即推測(cè)，本發(fā)明的氫氧化鐵處于，在必須含有鐵的同時(shí)鐵原子與氧原子或羥基進(jìn)行六配位，六配位的鐵通過(guò)氧原子連接的形態(tài)。存在于該鐵原子周?chē)哪撤N水分子影響鐵原子和氧原子的結(jié)合，使該結(jié)合不穩(wěn)定。與鐵原子配位的羥基或不穩(wěn)定的氧原子與陰離子(例如磷酸離子)交換，使鐵原子與陰離子(磷酸離子)結(jié)合。在該假設(shè)下，優(yōu)選的形態(tài)為在適量羥基的存在下，-Fe-O-Fe-O-Fe(簇)為適度的大小。這里，在本發(fā)明的磷吸附劑的一制造工序中，如下所述那樣，亞鐵通過(guò)與氧化劑(例如次氯酸鈉)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成氫氧化鐵。這里，該氧化還原反應(yīng)式如下所示。另外，在下式中，為了便于理解，將氫氧化鐵簡(jiǎn)稱(chēng)為"Fe(OH)3"。式12Fe+++NaC10+5H20—2Fe(OH)3+NaCl+4H+如上所述，次氯酸1摩爾與亞鐵2摩爾反應(yīng)(即相對(duì)于亞鐵2摩爾，次氯酸1摩爾為當(dāng)量)。如下所述那樣，在該制造工序中，通過(guò)使所用的氧化劑的量不足亞鐵當(dāng)量(例如在亞鐵2摩爾的情況下，次氯酸不足l摩爾)，來(lái)構(gòu)筑亞鐵不完全被氧化成鐵的狀態(tài)。這里，"非晶質(zhì)"及"非晶質(zhì)程度極高"是指，在以Cu的Ka線為X射線源的粉末X射線衍射中，在29值為5°80°范圍內(nèi)至少具有一個(gè)非晶質(zhì)繞射(halo)圖形，不存在明顯的結(jié)晶性峰。另外，根據(jù)制造時(shí)的初始原料等的不同，有時(shí)會(huì)在非晶質(zhì)繞射圖形中觀測(cè)到微弱的結(jié)晶性峰，此時(shí)，在以Cu的Ka線為X射線源的粉末X射線衍射中，在26值為5°80°范圍內(nèi)觀測(cè)到的結(jié)晶性峰的強(qiáng)度與對(duì)應(yīng)的結(jié)晶性參照物質(zhì)的結(jié)晶性峰的比例ax射線衍射強(qiáng)度/參照物質(zhì))為5%以下即可。作為具體的MX射線衍射強(qiáng)度/參照物質(zhì)，可以使用根據(jù)ASTM(AmericanSocietyforTestingandMaterials)D3906而用下式得到的值。另外，對(duì)于在積分反射強(qiáng)度的計(jì)算中采用的結(jié)晶性峰數(shù)沒(méi)有特殊限制，優(yōu)選18個(gè)的范圍。式2(。/。X射線衍射強(qiáng)度/參照物質(zhì))={(Sx)/(Sr)}X100sx:樣品的積分反射強(qiáng)度sR:參照物質(zhì)的積分反射強(qiáng)度如上所述，雖然有效成分是氫氧化鐵，但如上所述，由于在亞鐵類(lèi)(例如氫氧化亞鐵)存在的條件下生成，因此不可避免地含有亞鐵類(lèi)。亞鐵類(lèi)(例如氫氧化亞鐵)的含量沒(méi)有特殊限制，相對(duì)于干燥重量(爐干燥、105°C、2小時(shí))，通常為5重量％以下，優(yōu)選為0.014重量％，更優(yōu)選為0.12重量％。另外，雖然在制造時(shí)如上所述那樣不可避免地含有亞鐵類(lèi)，但可以通過(guò)洗滌來(lái)除去該成分。此外，本發(fā)明的磷吸附劑只要存在作為有效成分的非晶質(zhì)氫氧化鐵即可，可以含有結(jié)晶質(zhì)的氫氧化鐵。此時(shí)，優(yōu)選非晶質(zhì)成分為30%以上，進(jìn)一步優(yōu)選為50%以上，更優(yōu)選為75%以上。本發(fā)明的磷吸附劑優(yōu)選進(jìn)一步含有甘油。氫氧化鐵根據(jù)干燥以及aging(長(zhǎng)期保存)的方法的不同，結(jié)合于-Fe-O-Fe-O-Fe-的鐵的OH基會(huì)脫水，簇變大等而變?yōu)榉€(wěn)定的狀態(tài)，吸附能力有可能下降。因此，例如通過(guò)在濕潤(rùn)狀態(tài)的氫氧化鐵中混合甘油，即使干燥也不易引起OH基脫水，因而能顯著抑制吸附能力的下降。這里，甘油的含量?jī)?yōu)選相對(duì)于干燥重量(爐干燥、105°C、2小時(shí))為20重量％以下。接著，對(duì)本發(fā)明的最佳方式的磷吸附劑的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明的磷吸附劑通過(guò)如下方法來(lái)得到(工序1A)在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量(優(yōu)選為0.30.95、更優(yōu)選為0.40.8)的量加入氧化劑(例如次氯酸鹽水溶液)后，或(工序1B)在亞鐵水溶液中加入氧化劑(例如次氯酸鹽水溶液)使氧化還原電位達(dá)到+400770mV(優(yōu)選為+500730mV、更優(yōu)選為+600700mV)后，(工序2)添加堿(優(yōu)選為苛性堿)將pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0、更優(yōu)選為2.03.5)，來(lái)得到本發(fā)明的磷吸附劑。這里，(工序1A)或(工序1B)和(工序2)的順序很重要，若順序相反則無(wú)法得到吸附能力高的磷吸附劑。以下，對(duì)各條件進(jìn)行說(shuō)明。首先，亞鐵水溶液中能使用的亞鐵鹽只要是水溶性鹽即可，沒(méi)有特殊限制，例如可以舉出硫酸亞鐵、氯化亞鐵、硝酸亞鐵，因沉淀物的過(guò)濾簡(jiǎn)單而優(yōu)選硫酸亞鐵。此外，亞鐵水溶液中的亞鐵離子的濃度優(yōu)選為0.05132M。能使用的氧化劑沒(méi)有特殊限制，優(yōu)選次氯酸鹽。這里，作為次氯酸鹽，可以舉出次氯酸鈉、次氯酸鈣，特別優(yōu)選次氯酸鈉。另外，次氯酸鹽水溶液中的次氯酸鹽濃度沒(méi)有特殊限制，可以使用市售的510%的次氯酸鹽水溶液。這里，在采用工序1A的情況下，使用的氧化劑的量為不足亞鐵水溶液中的亞鐵當(dāng)量的量。這里，該氧化劑的量，相對(duì)于亞鐵的量，以當(dāng)量比計(jì)優(yōu)選為0.30.95，更優(yōu)選為0.40.8。在采用工序1B的情況下，在亞鐵水溶液中添加氧化劑(例如次氯酸鹽水溶液)使氧化還原電位達(dá)到+400770mV(優(yōu)選為+500730mV、更優(yōu)選為+600700mV)。此時(shí)，優(yōu)選一邊攪拌一邊滴加氧化劑液(例如次氯酸鹽水溶液)。另外，工序1A和工序1B并不一定是相互獨(dú)立的工序，還包含實(shí)施工序1A而結(jié)果變成實(shí)施工序1B的情況及其相反的情況。接著，確認(rèn)在工序1A中添加了規(guī)定量的氧化劑后或在工序1B中氧化還原電位在上述范圍內(nèi)后，進(jìn)行添加堿的工序2。這里，堿沒(méi)有特殊限制，優(yōu)選苛性堿。作為苛性堿，例如可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉。此外，堿濃度(優(yōu)選苛性堿濃度)例如為0.55N。在添加了規(guī)定量的氧化劑的溶液(工序1A)或上述氧化還原電位在上述范圍內(nèi)的溶液(工序1B)中，添加堿水溶液(優(yōu)選苛性堿水溶液)，將pH調(diào)整至1.55.5(優(yōu)選為1.54.0，更優(yōu)選為2.03.5)。通過(guò)進(jìn)行該操作，非晶質(zhì)的氫氧化鐵沉淀，即可得到本發(fā)明的磷吸附劑。另外，本發(fā)明的磷吸附劑從操作性出發(fā)優(yōu)選干燥形態(tài)。這里，干燥方法優(yōu)選脫水、冷凍干燥或噴霧干燥，若采用這些方法，則干燥時(shí)從Fe-OH鍵脫水少，因而能確保高的磷酸吸附能力。此外，若在干燥前、干燥時(shí)或干燥后混合甘油，則能減少磷酸吸附能力下降的程度。這里，甘油的添加量，相對(duì)于干燥重量(爐干燥、105°C、2小時(shí))，為20%以下(優(yōu)選為37%)。另外，混合甘油的時(shí)機(jī)沒(méi)有特殊限制，優(yōu)選為pH調(diào)整后、干燥前。接著，對(duì)本發(fā)明的磷吸附劑的用途和使用方法進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明的磷吸附劑對(duì)于過(guò)多的磷以及生物體安全性成為問(wèn)題的各種領(lǐng)域、例如慢性腎功能不全以及人工透析患者有用。以下進(jìn)行具體說(shuō)明。首先，當(dāng)使用本發(fā)明的磷吸附劑作為慢性腎功能不全患者以及人工透析患者的"磷障礙預(yù)防改善治療劑"(磷吸收抑制劑)時(shí)，認(rèn)為將該磷吸附劑填充于腸溶膠囊中口服最合適。給藥量取決于患者的狀態(tài)、特別是腎功能不全的程度以及血中磷濃度，每日為15g。如上所述，當(dāng)用于慢性腎功能不全患者以及人工透析患者時(shí)，本發(fā)明的氫氧化鐵與磷酸離子結(jié)合，形成水不溶性磷酸鐵，從糞便中排出。另外，氫氧化鐵與水溶性磷酸離子的反應(yīng)在1分鐘內(nèi)結(jié)束。因此，在食物花23小時(shí)通過(guò)小腸內(nèi)的期間生成的磷酸離子幾乎百分之百被氫氧化鐵吸附排泄。此外，當(dāng)本劑以實(shí)用量口服時(shí)，幾乎不考慮在消化道內(nèi)來(lái)自本發(fā)明物質(zhì)的鐵離子的吸收。另外，從預(yù)防由磷的過(guò)多攝取而引起的各種疾病的觀點(diǎn)出發(fā)，也可以將本發(fā)明的磷吸附劑作為"口服劑"使用。即，當(dāng)與含有磷的食品或藥劑一起經(jīng)口攝取本發(fā)明的磷吸附劑時(shí)，本物質(zhì)吸附腸內(nèi)產(chǎn)生的磷酸。如上所述，本發(fā)明的磷吸附劑對(duì)于預(yù)防由磷酸鹽的大量攝取而引起的磷障礙非常有效。另外，給藥量取決于攝取的人的年齡和體重、攝取的食物的種類(lèi)及量等，例如每日為15g。另外，可以是在食品和藥劑等經(jīng)口攝入體內(nèi)的物質(zhì)中添加的形態(tài)(例如添加劑)，也可以是與它們?cè)谖锢砩喜煌男螒B(tài)(例如營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)助劑)。實(shí)施例磷吸附劑(磷障礙預(yù)防改善治療劑、口服劑)的制造在O.IM硫酸亞鐵水溶液800ml中邊攪拌邊滴加6%次氯酸鈉(活性氯%)使氧化還原電位達(dá)到650mV(滴加量-29.8g;當(dāng)量比=0.588)，邊攪拌邊放置3分鐘。在該液中加入lN氫氧化鈉直至pH穩(wěn)定為2.7，得到本實(shí)施例的磷吸附劑。反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH為2.7，氧化還原電位達(dá)到+584mV。成分分析(1)各Fe形態(tài)的定量分析就上述磷吸附劑而言，對(duì)T-Fe、M-Fe、Ff以及F^+進(jìn)行定量分析(這里，"T"意味著total,"M"意味著金屬)。另夕卜，T-Fe采用氯化亞錫還原-重鉻酸鉀滴定法來(lái)測(cè)定，M-Fe采用氯化汞溶解-重鉻酸鉀滴定法來(lái)測(cè)定，F(xiàn)^+采用惰性氣體填充酸溶解-重鉻酸鉀滴定法來(lái)測(cè)定，關(guān)于Fe3、用算法[Fe3+=T-Fe-(M-Fe+Fe2+)]來(lái)算出。結(jié)果如表1所示。另夕卜，No.l為糊狀的磷吸附劑，No.2為冷凍干燥后的磷吸附劑。[表l]表-1定量分析結(jié)果(單位Wt%)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>(2)利用X射線衍射(XRD)鑒定構(gòu)成相裝置理學(xué)公司制RINT-2200型管球Cu電壓-電流40kV-40mA掃描速度4°/分鐘掃描范圍5。80°(29)在上述測(cè)定條件下進(jìn)行X射線衍射試驗(yàn)。X射線衍射測(cè)定圖如圖1圖4表示，解析結(jié)果如表2所示。[表2〗表-2X射線衍射解析結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由解析結(jié)果可知樣品No.l和No.2均檢測(cè)出非常弱的纖鐵礦(Y-FeOH)。另夕卜，兩樣品在X射線衍射圖中得到的衍射峰以外整體寬幅化，判定非晶質(zhì)程度極高。磷吸附能力試驗(yàn)關(guān)于磷吸附能力的測(cè)定方法，稱(chēng)取干燥重量0.5g的本實(shí)施例的磷吸附劑，在其中加入磷酸銨溶液(5.9gP/l)20ml，不時(shí)振蕩混合的同時(shí)放置24小時(shí)。然后，將其過(guò)濾，測(cè)定濾液的磷濃度并算出。另外，為了比較，對(duì)于在1M的FeCl3水溶液中加入1N的NaOH急速攪拌直至pH為7.58.0而生成的氫氧化鐵、或者由氫氧化鐵脫水生成的含水氧化鐵(市售品)也用同樣的方法進(jìn)行吸附能力試驗(yàn)。其結(jié)果如表3所示。[表3]表-3本實(shí)施例氫氧化鐵市售品(含水氧化鐵)磷吸附能力156g/Kg56g/Kg14.8g/Kg甘油等添加劑在按照上述方法制造的含水率為70%的磷吸附劑中，分別以磷吸附劑的5重量％加入甘油、乙醇和脫脂牛奶，冷凍干燥。該干燥物的磷吸附能力如表4所示。[表4]表-4含水物冷凍干燥物添加5%甘油的冷凍干燥物添加5%乙醇的冷凍千燥物添加5%脫脂牛奶的冷凍干燥物力、156g/Kg102g/Kg130g/KgU7g/Kg123g/Kg試驗(yàn)例1(使用大鼠的血中磷濃度降低作用的確認(rèn)試驗(yàn))用在飼料中添加了本發(fā)明的磷吸附劑(磷障礙預(yù)防改善治療劑)的混合飼料飼養(yǎng)每組3只SD系雄性大鼠1周。測(cè)定給予前的血中磷濃度(Dayl)，在混合詞料給予2天后(Day3)、4天后(Day5)、7天后(Day8)采血，測(cè)定血中的磷濃度。將不含本發(fā)明的磷吸附劑的組作為對(duì)照組，將攝取含有1%、3%、5%本發(fā)明磷吸附劑的飼料的組分別作為本發(fā)明的磷吸17附劑1%、本發(fā)明磷吸附劑3%、本發(fā)明磷吸附劑5%，如圖(圖5)所示。與對(duì)照組在各時(shí)刻的磷酸濃度的顯著誤差用**表示(P<0.01)。試驗(yàn)例2(與小腸液同體系下的磷吸附試驗(yàn))為了使試驗(yàn)液的組成接近腸內(nèi)溶液的組成，將經(jīng)腸營(yíng)養(yǎng)劑-工1/y夕一》(味0素77VP7株式會(huì)社制)水溶液187g/700ml與作為小腸液模型的pH調(diào)整至7.2的林格液11混合，作為試驗(yàn)液。然后，在該試驗(yàn)液100ml中添加本實(shí)施例的磷吸附劑(口服劑)0.178g(以干燥重量換算)后，測(cè)定體系內(nèi)的水溶性P濃度。為了比較，對(duì)不添加磷吸附劑的情況也進(jìn)行同樣的測(cè)定(試驗(yàn)1和2)。此外，對(duì)在上述試驗(yàn)液中添加了水溶性磷酸(假設(shè)該經(jīng)腸營(yíng)養(yǎng)劑中的有機(jī)形態(tài)P的總量在腸內(nèi)被消化后的量)的情況也進(jìn)行同樣的測(cè)定(試驗(yàn)3和4)。其結(jié)果如表所示。從表中可知水溶性P被本發(fā)明的磷吸附劑(口服劑)除去，若進(jìn)一步追加大量的水溶性磷，則本發(fā)明磷吸附劑(口服劑)的磷除去量增多。即，若水溶性磷濃度低，則吸附量少，若高則吸附量多。另外，表中的"總P"是水溶性和非水溶性磷的總值。另外，"非水溶性磷"指蛋白質(zhì)中的磷等非水溶性磷。追加水溶性Pppm水溶性PPPm磷吸附劑的P除去心、rppm1試驗(yàn)液一29.8—155.62試驗(yàn)液+磷吸附劑-21.18.7155.6試驗(yàn)液+追加水溶性P155.6185.4-311.24試驗(yàn)液+追加水溶性P+磷吸附劑155.683.7102.7311.218權(quán)利要求1.一種磷障礙預(yù)防改善治療劑，其特征在于，含有在亞鐵類(lèi)存在的條件下生成的氫氧化鐵。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，所述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5而生成的。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，所述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400mV770mV后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5而生成的。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，所述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400mV770mV后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5而生成的。5.根據(jù)權(quán)利要求24中任一項(xiàng)所述的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，所述氧化劑為次氯酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，所述氫氧化鐵為非晶質(zhì)。7.根據(jù)權(quán)利要求16中任一項(xiàng)所述的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，還含有甘油。8.根據(jù)權(quán)利要求17中任一項(xiàng)所述的磷障礙預(yù)防改善治療劑，其中，所述障礙為高磷血癥。9.一種含有氫氧化鐵的磷障礙預(yù)防改善治療劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑后，添加堿將pH調(diào)整至1.55.5的工序。10.—種含有氫氧化鐵的磷障礙預(yù)防改善治療劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400mV770mV后，添加堿將pH調(diào)整至1.55.5的工序。11.一種含有氫氧化鐵的磷障礙預(yù)防改善治療劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400mV770mV后，添加堿將pH調(diào)整至1.55.5的工序。12.根據(jù)權(quán)利要求911中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述氧化劑為次氯酸鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求912中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述氫氧化鐵為非晶質(zhì)。14.根據(jù)權(quán)利要求913中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，還包括添加甘油的工序。15.根據(jù)權(quán)利要求914中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，還包括進(jìn)行脫水、冷凍干燥或噴霧干燥的工序。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制造方法，其中，在所述pH調(diào)整工序之后，且進(jìn)行脫水、冷凍干燥或噴霧干燥的工序之前、該工序中或該工序之后，實(shí)施添加甘油的工序。17.根據(jù)權(quán)利要求916中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述障礙為高磷血癥。18.—種用于吸附食品或藥品中的磷酸離子的口服劑，其特征在于，含有在亞鐵類(lèi)存在的條件下生成的氫氧化鐵。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的口服劑，其中，所述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5而生成的。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的口服劑，其中，所述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400mV770mV后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5而生成的。21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的口服劑，其中，所述氫氧化鐵是在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400mV770mV后，添加堿將反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH調(diào)整至1.55.5而生成的。22.根據(jù)權(quán)利要求1921中任一項(xiàng)所述的口服劑，其中，所述氧化劑為次氯酸鹽。23.根據(jù)權(quán)利要求1822中任一項(xiàng)所述的口服劑，其中，所述氫氧化鐵為非晶質(zhì)。24.根據(jù)權(quán)利要求1823中任一項(xiàng)所述的口服劑，其中，還含有甘油。25.根據(jù)權(quán)利要求1824中任一項(xiàng)所述的口服劑，其為食品添加劑、食品輔助劑、藥品添加劑或藥品輔助劑。26.—種含有氫氧化鐵的、用于吸附食品或藥品中的磷酸離子的口服劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑后，添加堿將pH調(diào)整至1.55.5的工序。27.—種含有氫氧化鐵的、用于吸附食品或藥品中的磷酸離子的口服劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400mV770mV后，添加堿將pH調(diào)整至1.55.5的工序。28.—種用于吸附食品或藥品中的磷酸離子的口服劑的制造方法，其特征在于，包括在亞鐵水溶液中以不足亞鐵當(dāng)量的量加入氧化劑使氧化還原電位達(dá)到+400mV770mV后，添加堿將pH調(diào)整至1.55.5的工序。29.根據(jù)權(quán)利要求2628中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述氧化劑為次氯酸鹽。30.根據(jù)權(quán)利要求2629中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，所述氫氧化鐵為非晶質(zhì)。31.根據(jù)權(quán)利要求2630中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，還包括添加甘油的工序。32.根據(jù)權(quán)利要求2631中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，還包括進(jìn)行脫水、冷凍干燥或噴霧干燥的工序。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的制造方法，其中，在所述pH調(diào)整工序之后，且進(jìn)行脫水、冷凍干燥或噴霧干燥工序之前、該工序中或該工序之后，實(shí)施添加甘油的工序。34.根據(jù)權(quán)利要求2633中任一項(xiàng)所述的制造方法，所述口服劑為食品添加劑、食品輔助劑、藥品添加劑或藥品輔助劑。全文摘要本發(fā)明提供一種生物體安全性高且磷吸附能力高的磷障礙預(yù)防改善治療劑及口服劑，其特征在于，含有在亞鐵類(lèi)存在的條件下生成的氫氧化鐵作為有效成分。文檔編號(hào)A61K33/26GK101505766SQ20068005570公開(kāi)日2009年8月12日申請(qǐng)日期2006年6月29日優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日發(fā)明者山下宏治,柳田友隆,遠(yuǎn)藤仁申請(qǐng)人:J制藥股份有限公司