專利名稱：用于活性物質(zhì)透皮遞送和取樣的高縱橫比微器件和方法
用于活性物質(zhì)透皮遞送和取樣的高縱橫比微器件和方法 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及高縱橫比微器件及其制造和使用方法。本文所述的微 器件包括微針、微針陣列、顯微手術(shù)刀片、顯微手術(shù)刀片陣列、顯微
刀和顯^:刀陣列。
背景技術(shù)：
藥物通常通過能夠口服的丸劑或膠嚢劑以固體形式給藥。然而， 由于在胃腸道中的降解和肝臟的快速消除，許多生物藥物不能以這種 方式給藥。另 一種以液體形式給藥的常見技術(shù)是通過使用能夠引起患 者的明顯疼痛和不適的金屬皮下注射針注射。已經(jīng)研究了包括電穿孔、 激光消融、超聲、熱、離子電滲療法和化學促進劑在內(nèi)的許多物理和 化學技術(shù)以開發(fā)無痛的透皮給藥技術(shù)。人們發(fā)現(xiàn)，分子量高于500或 直徑大于1 nm的分子非常難以穿透正常的人類皮膚。進一步的研究表 明，物質(zhì)透皮遞送的關(guān)鍵屏障是約4至30微米厚的皮膚外層角質(zhì)層。 克服該皮膚屏障的侵入性方法已經(jīng)在實踐中使用，如使用標準皮下注 射針或注射器進行的皮內(nèi)(ID)、肌肉(IM)或皮下(SC)注射。這些方法引 起疼痛并且需要專業(yè)人員。另外，它們可能引起針的傷害。同樣，從 患者抽取諸如血液的生物流體的目前方法具有同樣的缺點。
為了改善治療劑和其他活性成分的皮膚滲透性，最近已經(jīng)開發(fā)出 微針以瓦解角質(zhì)層并促進活性藥劑和活性成分向表皮的遞送。然后這 些活性物質(zhì)能夠擴散通過表皮的其余部分到真皮并在那里被血管和淋 巴吸收。所吸收的物質(zhì)能夠進入循環(huán)系統(tǒng)。因此局部和全身水平的藥 物遞送都可以進行。由于角質(zhì)層和表皮中沒有神經(jīng)和血管，因此這是 侵入性最小、無痛和無血的藥物遞送方法。當用于局部遞送疫苗時， 這種方法的另外優(yōu)勢能夠使接種效果增強，因為表皮富含傳遞抗原的 細胞并且是疫苗遞送的期望靶?，F(xiàn)有技術(shù)報導了許多克服皮膚屏障的裝置和方法。例如，被授予
加州大學董事會的第5，855，801號美國專利和第5,928,207號美國專利 教導了類似于IC兼容神經(jīng)記錄陣列的微針制造方法。所公開的微針陣 列是典型的線性陣列，因為它們在硅襯底表面的平面內(nèi)。還已經(jīng)通過 加熱玻璃管并延長被加熱部分直至末端的直徑減小至期望范圍來制造 微針。盡管生物學家仍在使用該方法來制作能夠注射或從單個細胞中 抽取物質(zhì)的微針，這種方式通常很難控制針軸和末端的尺寸。
Prausnitz等人的第6，503，231號美國專利7>開了制造平面外的多 孔或空心微針的方法。它或者涉及通過硅的陽極化而形成的多孔硅， 或者涉及犧牲?；蜻x擇性除去襯底材料以形成流體通道。JDS Uniphase 7>司的第6,511,463號美國專利也教導了制造相同產(chǎn)品的方 法。被授予Nanopass有限公司的第6，558，361號美國專利教導了通過 除去襯底材料的選擇區(qū)域來制造空心微針陣列的方法。被授予拜耳公 司的第6,603,987號美國專利也公開了制造空心微針貼片的方法。所有 這些方法都試圖執(zhí)行目前的皮下注射針的某些功能并產(chǎn)生微型化類似 物以進行藥物遞送或抽取體液而不引起疼痛和不適。
最近，第2004/0241965號美國申請公開公開了由固體金屬構(gòu)成的 高縱橫比電極陣列的制造方法。它涉及多孔微通道玻璃模板的制備， 金屬在微通道中的電沉積以及電沉積之后最終的電極陣列制備。微電 極體通過與用來形成納米線的方法相似的電沉積法形成。某些其它微 針陣列描述于第6743211號、第6454755號、第6611707號和第6471903 號美國專利中。
無論是從襯底材料的平面內(nèi)還是平面外，制造微針的現(xiàn)有方法麻 煩而且昂貴。空心微針陣列，雖然它們的尺寸自常規(guī)針按比例縮小， 但是由于制作方法的復雜性，其制造尤其昂貴。由于它們的尺寸變小， 其機械完整性也受到損害。它們的末端通常不在納米尺度范圍內(nèi)，使 其難以在角質(zhì)層打孔。
因此， 一直需要改進的低成本、 一次性透皮遞送裝置用于以受控 的方式有凌丈遞送物質(zhì)。發(fā)明概述
本發(fā)明提供了高縱橫比顯微結(jié)構(gòu)(HARMS)及其使用方法。本發(fā)明 還提供了將該裝置用于藥物、疫苗、診斷劑和化妝品物質(zhì)的透皮遞送 的使用方法和用于體液取樣以治療、預防或改善諸如人類的哺乳動物 的醫(yī)學疾病狀態(tài)的方法。在某些實施方案中，該方法包括用裝置處理 哺乳動物的局部位點，并向該局部位點施用有效量的藥劑以允許該藥 劑滲透進入哺乳動物體內(nèi)。該裝置能夠包括顯微結(jié)構(gòu)陣列。該顯微結(jié) 構(gòu)的縱橫比能夠是約5:1、 10:1、 15:1、 20:1或更高。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了局部遞送用于哺乳動物(例如患 者)中的醫(yī)學疾病狀態(tài)的藥劑的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括(l)微器件，包括顯 微結(jié)構(gòu)陣列，(2)施用機構(gòu)，用于向患者的皮膚區(qū)域施用所述微器件以 產(chǎn)生準備好的皮膚區(qū)域，所述準備好的皮膚區(qū)域的角質(zhì)層中包含多個 納米孔或納米通道，以及(3)遞送機構(gòu)，用于引起待遞送至哺乳動物的 藥劑通過所述準備好的皮膚區(qū)域的角質(zhì)層中的納米孔或納米通道。該 微器件能夠包括縱橫比能夠為約5:1、 10:1、 15:1、 20:1或更高的納米 尺度末端和微米尺度體。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了將用于醫(yī)學疾病狀態(tài)的藥劑遞 送至哺乳動物的方法。該方法包括(l)將施用機構(gòu)施用至微器件，使 該微器件與皮膚區(qū)域接觸以產(chǎn)生準備好的皮膚區(qū)域，所述準備好的皮 膚區(qū)域包括多個通過其角質(zhì)層的納米孔或納米通道，(2)向所述準備好 的皮膚區(qū)域施用包含所述藥劑的組合物，以及(3)將有效量的所述藥劑 通過角質(zhì)層中的納米孔或納米通道遞送至患者。
在某些實施方案中，本文描述的遞送藥劑的方法包括(l)向皮膚 區(qū)域施用包含藥劑的組合物，(2)將施用機構(gòu)施用至微器件，使該微器 件與所述皮膚區(qū)域接觸以產(chǎn)生多個通過所述皮膚區(qū)域的角質(zhì)層的納米 孔或納米通道，以及(3)將有效量的藥劑通過角質(zhì)層中的所述納米孔或 納米通道遞送至患者。
在某些實施方案中，本文描述的遞送藥劑的方法包括(l)將施用 機構(gòu)施用至微器件，使該微器件與皮膚區(qū)域接觸以產(chǎn)生準備好的皮膚 區(qū)域，所述準備好的皮膚區(qū)域包括多個通過其角質(zhì)層的納米孔或納米通道，以及(2)將有效量的藥劑通過角質(zhì)層中的所述納米孔或納米通道 遞送至患者。顯微結(jié)構(gòu)被包含所述藥劑的組合物包被。
附圖簡述
圖l是用圖6A至6H所示的公開的工藝流程形成的微針陣列的實 施方案的示意圖。
圖2是用實施例1所公開的和圖6A至6H所示的方法制造的^:針 陣列的掃描電子顯微鏡圖。
圖3是用實施例2所公開的方法制造的微針陣列的掃描電子顯微 鏡圖。
圖4A和4B是顯孩t刀的透一見圖和側(cè)橫斷面一見圖。
圖5A和5B是顯微手術(shù)刀片的透視圖和側(cè)橫斷面視圖。
圖6A至6H是形成微器件的優(yōu)選方法的制造工藝流程的橫斷面視圖。
圖7顯示了體外測試中有或無微針處理時用本發(fā)明公開的方法透 過皮膚的pureriran的累積量水平。
圖8顯示了對于每一具有400微針的微針陣列，卡波普934P中 BSA加載量為0.15%、 0.20%、 0.25%、 0.30% (重量/體積)時，體內(nèi)測 試的兔中熒光標記的牛血清白蛋白的血漿濃度。微針陣列上的組合物 總量是1 mg。
肉毒桿菌毒素和牛血清白蛋白透過皮膚的累積量水平。


圖10顯示了與相同量的干擾素-a-lb的皮下注射相比較，在用本 發(fā)明公開的方法給予4.8 x 107 IU干擾素-a-Ib的兔中體內(nèi)測得的干擾 素-a-lb活性。
圖11顯示了麻醉劑利多卡因在微針預處理的皮膚上穿透皮膚能 夠加快10倍。
圖12顯示了對30名人類個體的測試結(jié)果，表明與僅有利多卡因 貼片的安慰劑組相比，用微針輔助的利多卡因貼片使疼痛分數(shù)改善7 倍。圖13顯示通過焚光強度指示的BSA的血液濃度，所述BSA通過 使用本發(fā)明的微針陣列被遞送至兔的皮膚。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了高縱橫比顯微結(jié)構(gòu)(HARMS)及其使用方法。本發(fā)明 還提供了將該裝置用于藥物、疫苗、診斷劑和化妝品物質(zhì)的透皮遞送 的使用方法和用于體液取樣以治療、預防或改善諸如人類的哺乳動物 的醫(yī)學疾病狀態(tài)的方法。在某些實施方案中，該方法包括用裝置處理 哺乳動物的局部位點，并向該局部位點施用有效量的藥劑以允許該藥 劑滲透進入哺乳動物體內(nèi)。該裝置能夠包括顯微結(jié)構(gòu)陣列。該顯微結(jié) 構(gòu)的縱橫比能夠為約5:1、 10:1、 15:1、 20:1或更高。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了局部遞送用于哺乳動物(例如患 者)中的醫(yī)學疾病狀態(tài)的藥劑的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括(l)微器件，包括顯 微結(jié)構(gòu)陣列，(2)施用機構(gòu)，用于向患者的皮膚區(qū)域施用所述微器件以 產(chǎn)生準備好的皮膚區(qū)域，所述準備好的皮膚區(qū)域的角質(zhì)層中包含多個 納米孔或納米通道，以及(3)遞送機構(gòu)，用于引起待遞送至哺乳動物的
微器件能夠包括縱橫比能夠為約5:1、 10:1、 15:1、 20:1或更高的納米 尺度末端和纟效米尺度體。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了將用于醫(yī)學疾病狀態(tài)的藥劑遞 送至哺乳動物的方法。該方法包括(l)將施用機構(gòu)施用至微器件，使 該微器件與皮膚區(qū)域接觸以產(chǎn)生準備好的皮膚區(qū)域，所述準備好的皮 膚區(qū)域包括多個通過其角質(zhì)層的納米孔或納米通道，(2)向所述準備好 的皮膚區(qū)域施用包含所述藥劑的組合物，以及(3)將有效量的所述藥劑 通過角質(zhì)層中的納米孔或納米通道遞送至患者。
在某些實施方案中，本文描述的遞送藥劑的方法包括(l)向皮膚 區(qū)域施用包含藥劑的組合物，(2)將施用機構(gòu)施用至微器件，使該微器 件與所述皮膚區(qū)域接觸以產(chǎn)生多個通過所述皮膚區(qū)域的角質(zhì)層的納米 孔或納米通道，以及(3)將有效量的藥劑通過角質(zhì)層中的所述納米孔或 納米通道遞送至患者。在某些實施方案中，本文描述的遞送藥劑的方法包括(l)將施用 機構(gòu)施用至微器件，使該微器件與皮膚區(qū)域接觸以產(chǎn)生準備好的皮膚 區(qū)域，所述準備好的皮膚區(qū)域包括多個通過其角質(zhì)層的納米孔或納米 通道，以及(2)將有效量的藥劑通過角質(zhì)層中的所述納米孔或納米通道 遞送至患者。顯微結(jié)構(gòu)被包含所述藥劑的組合物包被。
皮膚結(jié)構(gòu)
皮膚在其外層中具有被稱為角質(zhì)層的生物屏障。約20微米厚的該 層阻止大部分分子透過皮膚。角質(zhì)層之下的層被稱為有活力的表皮。 表皮為50至100微米厚。有活力的表皮層沒有血管并且這層中的分子 能夠被輸送至真皮或從真皮運走，真皮在有活力的表皮之下，1至3 mm 厚。真皮層中有血管、淋巴和神經(jīng)。迄今為止，例如，皮膚貼片只能 遞送小于500Da的藥物分子。另外，這些小分子通常限于疏水分子。
藥物、疫苗和化妝品物質(zhì)的遞送要求 治療藥物、疫苗和化妝品物質(zhì)的成功透皮遞送需要通道來輸送分 子，尤其是大分子，透過皮膚屏障角質(zhì)層。該物質(zhì)能夠以藥物要求可 接受的任何形式被遞送至皮膚中，但是優(yōu)選凝膠組合物以實現(xiàn)活性成 分的控制釋放。
本文所述的微器件能夠用于藥劑或藥劑組合的有效透皮遞送。所 述微器件能夠是微器件陣列，其包括多個由金屬、半導體、玻璃、陶 瓷或聚合材料形成的顯微結(jié)構(gòu)。在某些實施方案中，微器件能夠是微 針、顯微刀或顯微手術(shù)刀片。在某些實施方案中，微器件包含具有納 米尺度末端或邊緣和微米尺度體的顯微結(jié)構(gòu)。
參照圖1，優(yōu)選的實施方案是微器件9,其在微針的情況下具有體 7和尖端6，或者在顯微手術(shù)刀片和顯微刀的情況下具有尖銳邊緣6。 在襯底1上的平面外的體7和尖端6如圖6H所示被生物相容的涂層8 覆蓋。它們可以具有包埋的與儲存活性物質(zhì)的微儲庫相連的納米通道。
縱橫比被定義為結(jié)構(gòu)的深度或高度與其側(cè)面尺寸的比。高縱橫比 顯微結(jié)構(gòu)(HARMS)的縱橫比通常高于約5:1并且它們可以用于多種目
13的。在本發(fā)明中，微針的末端6或顯微手術(shù)刀片和顯微刀的邊緣6需 要是尖的以降低插入力，而微器件的體7應(yīng)當足夠高以允許其完全穿 透角質(zhì)層。針末端的通常尺寸或顯微手術(shù)刀片和顯微刀上的邊緣寬度 小于10微米，優(yōu)選小于5微米，而且微器件的高度高于20微米，優(yōu) 選高于50微米。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，這些微器件的縱橫比高 于10:1，尖端和邊緣的尺寸小于5微米，并且微器件的高度高于50 微米。因此，HARMS能夠用于制造包括微針、顯微手術(shù)刀片和顯微 刀在內(nèi)的微器件用于透過皮膚遞送藥物或?qū)Ⅲw液抽出皮膚。HARMS 的另一實例是用于微流體操控和輸送的納米通道。HARMS通常通過 微電子機械系統(tǒng)(MEMS)和納米制造工藝制造，其涉及大量的薄膜沉 積、光刻、刻蝕和電鍍、注射成型、熱壓印、自組裝以及LIGA技術(shù)。
微針
本文公開的微針裝置能夠含有一個或多個微針。微針的長度通常 為20至500微米，足以穿透外面的皮膚屏障層并將分子遞送至有活力 的表皮或更深。單個微針的直徑通常為30至300微米，具有小于10 微米的尖端以便對患者產(chǎn)生很小的不適感同時維持機械完整性。在本 發(fā)明的一實施方案中，針末端6小于2微米并且針軸7的高度約為100 微米。縱橫比為50:1。參照圖6H,末端IO的角度為30至75度，通 常為45至72度。圖2顯示了通過該方法制造的微針陣列的顯微圖， 基于底部直徑約80微米的單個微針進行縮放。在另一實施方案中，圖 3提供了底部尺寸約80微米的"金字塔樣"微針的顯微圖。微針的尺寸 較大，用于收集體液，并且它們需要到達皮膚的真皮層。在本發(fā)明的 一實施方案中，針末端的內(nèi)徑為約IO微米并且針的高度為約1200微 米，足以允許抽取體液?？v橫比為120:1。
顯樣i手術(shù)刀片和顯樣i刀 如圖4和5所示，本文/>開的顯微手術(shù)刀片和顯孩￡刀能夠含有一 個或多個刀片或刀。這些裝置的尖銳邊緣6小于10微米寬并且體的高 度大于100微米。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，邊緣6小于3微米并且體高7為約150微米。每一顯微手術(shù)刀片或顯孩t刀的皮膚接觸面積 為約0.003 mmx 1 mm。刀片邊緣的超前角10為10至75度，優(yōu)選20 至72度。從如下實例的詳細描述中會變得明顯，制造顯微手術(shù)刀片和 顯微刀與制造微針的差異僅在于使用圖6A至6H中公開的制造工藝的 橫斷面視圖的掩膜的形狀。
材料和裝置滅菌
裝置能夠由許多不同的材料或它們的組合制成，包括金屬、陶瓷、 聚合物和玻璃。材料的實例是鈦、不銹鋼、鎳、鎳鐵合金、硅、二氧 化硅、玻璃、聚曱基丙烯酸曱酯(PMMA)、聚芳醚酮、尼龍、PET、聚 乳酸、聚羥基乙酸(PGA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚碳酸酯 和聚苯乙烯。它應(yīng)當具有足夠的機械強度以穿透皮膚而不斷裂和彎曲 同時保證藥物的遞送或生物液體的采集。它們能夠是可使用已制定的 方法(見例如 ANSI/AAMI/ISO 11134:1993 、 ANSI/AAMI/ISO 11135:1994和ANSI/AAMI/ISO 11137:1994規(guī)定的濕熱滅菌法、環(huán)氧 乙烷滅菌法或輻射滅菌法)滅菌的。
微通道
能夠?qū)⒏呖v橫比微通道包埋在微器件中以允許靈活操作微流體并 將微針連接至諸如藥物儲庫的其它功能塊。微通道能夠由許多不同的 材料或它們的組合制成，包括金屬、陶瓷、聚合物和玻璃。
微儲庫
能夠?qū)⑽⑵骷B接至具有藥物分子和它們的液體或固體形式的適 當組合物的儲庫。微儲庫能夠由許多不同的材料或它們的組合制成， 包括金屬、陶瓷、聚合物和玻璃。在優(yōu)選實施方案中，微針是固體的 并且微儲庫通過微通道連接至皮膚表面。含有活性組分的凝膠能夠被 從皮膚蒸發(fā)的水分溶解并且活性物質(zhì)能夠通過沿皮膚和微針的界面打 開的導管擴散進入皮膚。在另一實施方案中，微針是空心的并且能夠 通過各種微通道連接至藥物儲庫。該儲庫能夠由上文所列出的天然高分子材料、可變形的彈性高分子材料、金屬和陶瓷制成。
使用方法
本文所述的裝置能夠用于透皮遞送藥劑或藥劑組合以治療、預防 或改善需要治療的身體疾病狀態(tài)。該方法通常包括用本文所述的微器 件處理皮膚位點，并將藥劑遞送至哺乳動物(例如使用者或患者)的身 體。
在某些實施方案中，藥劑能夠作為有或沒有載體的涂層被包括在 微器件中。在這些實施方案中，能夠用粘附至遞送位點的微器件遞送 藥劑直至達到期望的遞送量或持續(xù)時間。
在某些實施方案中，藥劑能夠與微器件分開。在這些實施方案中， 能夠用微器件預處理被選擇用于遞送藥劑的皮膚位點。然后能夠?qū)⑺?劑施用至遞送的皮膚位點以允許藥劑透入使用者或患者體內(nèi)。
身體疾病狀態(tài)能夠是醫(yī)學疾病狀態(tài)或化妝品疾病狀態(tài)(cosmetic condition)。代表性的醫(yī)學疾病狀態(tài)包括〗旦不限于AIDS、乳腺癌、黑 色素瘤、肝癌、肺癌、血癌、垂體腫瘤、其它癌癥，流感，感染，血 液病，心臟病，背痛，頸痛，身體疼痛，全身痛，關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松 癥，頭痛，抑郁癥，抽煙，酗酒，超重和肥胖，更年期，面部毛發(fā)生 長，變禿，多嚢卵巢綜合征，需要接種，需要麻醉劑以及尤其是皮膚 病。代表性的化妝品疾病狀態(tài)包括但不限于皮膚老化、皮膚皺紋、暗 斑、皮膚變色、保濕、皮膚亮白、皮膚美白、皮膚緊致、皮膚提緊、 痤瘡、疣、感染、刺激、干性皮膚和油性皮膚。
本發(fā)明的微器件被設(shè)計成一次性的或可重復使用的裝置。在一實 施方案中，微器件是一次性的。根據(jù)微器件上是否有活性物質(zhì)涂層， 在優(yōu)選實施方案中有遞送藥物、化妝品物質(zhì)和疫苗的三類應(yīng)用。
對于藥物、疫苗或化妝品物質(zhì)的遞送，在一實施方案中，能夠?qū)?微器件用來打孔或刮角質(zhì)層。然后立即將它們除去并馬上將活性物質(zhì) 的制劑如具有活性物質(zhì)的皮膚貼片、乳膏、油膏或洗劑施用到微器件 處理過的區(qū)域。制劑會保持在皮膚上一段預定的時間，提供諸如藥物 的藥劑或藥劑的組合的持續(xù)控制釋放。另 一 實施方案是在襯底中儲存如下文定義的活性藥劑，并在微器 件與皮膚接觸時依賴被動擴散。在另一實施方案中，能夠用包含活性物質(zhì)的組合物預包被微針軸。 將包被的微針施用至皮膚并在治療的整個期間都保留在皮膚上。通過 皮膚輸送的速率能夠用本領(lǐng)域已知的體外或體內(nèi)方法測量。參照圖7至圖10，本文所公開的微器件有效地增加分子，尤其是 分子量高于500道爾頓的治療分子和親水分子，通過皮膚擴散以輸送 通過皮膚屏障。如在實施例中會進一步解釋的那樣，還觀察到了如圖 7所示的分子量低于500道爾頓的小分子與分子量高于500的大分子 的透皮輸送的改善。由于微針和顯微手術(shù)刀片的高度有限，它不會到 達富含神經(jīng)的真皮層并引起個體的任何不適。活性藥劑能夠用微器件遞送的活性藥劑或活性物質(zhì)是治療劑。本文所用的 術(shù)語"治療劑"是指能夠治療、預防和改善需要治療的身體疾病狀態(tài)或 皮膚疾病狀態(tài)的活性劑。實例包括藥物，疫苗，肽，蛋白，基因， DNA，營養(yǎng)藥品和化妝品。藥物能夠局部給藥或全身水平給藥。作為 活性藥劑的藥物的實例包括但不限于抗生素，激素，類固醇，抗炎藥 物，蛋白藥物，天然或合成的DNA藥物，如重組促紅細胞生成素 (rhEPO)、 Taxol 、干擾素-a-lb、干擾素/3、干擾素7、 Emla⑧、氟尿 嘧啶、利多卡因、水楊酸、Purerimn、鹽酸依氟鳥氨酸、安體舒通、 氟他胺、胰島素、納米顆粒藥物、Epidural、重組人曱狀旁腺素、生長 激素、曱狀腺(thyroid)、氫化可的松、雌激素、孕酮和睪酮。疫苗活性 藥劑的實例包括但不限于抗流行性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、 抗石皮傷風疫苗、抗百日咳(DTaP)疫苗、抗麻滲疫苗、抗腮、腺炎疫苗、 抗風滲(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、抗脊髓灰質(zhì)炎疫苗、抗乙型流感嗜 血桿菌疫苗、抗7JC癥疫苗、抗結(jié)核疫苗、抗炭疽疫苗、抗黃熱病疫苗、 抗狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、抗癌疫苗、抗腦膜炎;求菌疫苗、抗SARS 疫苗和抗霍亂疫苗。作為活性藥劑的化妝品物質(zhì)的更多實例包括但不 限于A型肉毒桿菌毒素、透明質(zhì)酸及其衍生物、乙?；?3、維生素A、維生素C、維生素E、 a-羥基酸、膠原質(zhì)和激素。診斷試劑也 包括在內(nèi)。實例包括但不限于用于診斷目的的量子點、功能化納米顆 粒、,茲性顆粒。藥劑的劑量能夠根據(jù)醫(yī)學疾病狀態(tài)而變化。藥劑的有效量已經(jīng)是 本領(lǐng)域已經(jīng)建立的并且是公眾能夠獲得的。這樣的信息能夠自美國食 品藥品監(jiān)督管理局(FDA)獲得，例如FDA網(wǎng)站。例如，LidoDerm 的 信息能夠在以下鏈接中找到http:〃www.fda.gov/medwaTCH/SAFETY/2006/Apr PIs/Lidoderm PI.pd 併863!^11=%221 idoderm%20dosage%22 。在某些實施方案中，藥劑是用于治療神經(jīng)性或傷害性疼痛的疼痛 緩解藥物。這樣的疼痛緩解藥物包括但不限于利多卡因；丙胺卡因， 丁卡因，布洛芬；對乙酰氨基酚；辣椒素；EMLA ;曲馬朵(Ultmm); 加巴噴丁，鹽酸曲馬朵，皮質(zhì)甾類，舒芬太尼，可樂寧，布比卡因， 三環(huán)抗抑郁藥，類鴉片止痛劑如嗎啡、氬嗎啡酮、納洛酮(Narcan)、鎮(zhèn) 痛新、納布啡(Nubain)、布托菲諾(Stadol)、芬太尼、哌替啶、氫可酮、 可待因、羥考酮；非選擇性NSAID如塞來考昔(Celebrex)，羅非考昔 (Vioxx)，伐地考昔(Bextra);或它們的組合。在某些實施方案中，本文 所述的疼痛緩解藥物能夠明確地排除本文列出的任何藥物/藥劑。在某些實施方案中，活性藥劑能夠是肌松藥，其包括但不限于苯 并二氮雜卓類；美索巴莫；卡立普多；氯唑沙宗；美他沙酮；環(huán)苯扎 林或它們的組合。在某些實施方案中，本文所述的肌松藥能夠明確地 排除本文列出的任何藥物/藥劑。藥物遞送一方面本發(fā)明提供了遞送如上定義的治療活性藥劑通過皮膚屏障 角質(zhì)層的裝置10。 一旦物質(zhì)通過角質(zhì)層，該物質(zhì)擴散進入隨后的皮膚 層即表皮和真皮就具有較小的阻力。該物質(zhì)會被真皮層中的微血管和 淋巴吸收并遞送至整個人體。本發(fā)明公開的微器件如圖7所示能夠增 強分子量低于500道爾頓的分子通過皮膚的滲透。如圖8、 9和10所 示，微器件還能夠允許分子量高于500道爾頓的大分子輸送通過皮膚。牛血清白蛋白的分子量是66,000道爾頓。A型肉毒桿菌毒素的分子量 是150,000道爾頓并且干擾素-a-Ib的分子量是17,000道爾頓。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物遞送的實現(xiàn)能夠是通過準備皮 膚區(qū)域以產(chǎn)生準備好的皮膚區(qū)域然后將藥劑或藥物施用至所述準備好 的皮膚區(qū)域以允許預定量的藥物或藥劑通過所述準備好的皮膚區(qū)域的 角質(zhì)層。在某些實施方案中，能夠用諸如彈簧驅(qū)動的機械涂藥器的裝置將 微針施用至皮膚區(qū)域來準備所述準備好的皮膚區(qū)域。機械涂藥器能夠 是任何結(jié)構(gòu)或設(shè)計并且能夠產(chǎn)生待施加給微針的對皮膚區(qū)域的機械力 以便在皮膚區(qū)域的角質(zhì)層中產(chǎn)生預定尺寸和深度的孔或通道?？谆蛲?道的尺寸和深度能夠?qū)λ巹┗蛩幬锏倪f送量提供控制。在某些實施方案中，還能夠使用超聲裝置或機械振蕩器處理所述 準備好的皮膚區(qū)域以將微針施用給皮膚區(qū)域。超聲裝置或機械振蕩器 能夠產(chǎn)生待施加給微針的對皮膚區(qū)域的預定機械力以便在皮膚區(qū)域的 角質(zhì)層中產(chǎn)生預定尺寸和深度的孔或通道?？谆蛲ǖ赖某叽绾蜕疃饶?夠?qū)λ巹┗蛩幬锏倪f送量提供控制。值得注意的是，超聲裝置或機械 振蕩器能夠是刺穿彈性皮膚組織以產(chǎn)生預定尺寸和/或深度的孔或通 道的有效方式。在某些實施方案中，能夠使用顯微刀或顯微手術(shù)刀片的陣列通過 切開或割裂皮膚區(qū)域中的角質(zhì)層以預定的尺寸或尺度(例如1 cmxl納米通道。破口的尺度和/或深度以及準備好的皮膚區(qū)域的尺寸能夠?qū)?藥劑或藥物的量提供控制。允許藥劑或藥物通過準備好的皮膚區(qū)域的角質(zhì)層能夠通過多種機 制來實現(xiàn)。例如，該允許能夠通過將藥劑或藥物從局部組合物(例如諸 如皮膚貼片、乳膏、油膏或洗劑的制劑)經(jīng)由所述準備好的皮膚區(qū)域擴 散進入患者或使用者體內(nèi)來實現(xiàn)。在某些實施方案中，該允許能夠通 過驅(qū)動才幾制來實現(xiàn)，例如離子電滲療法、超聲促滲、射頻(RF)或加熱 或這些的組合以主動驅(qū)動藥劑通過皮膚。離子電滲療法、超聲促滲、射頻(RF)或加熱是促進或增強藥物遞19送的良好發(fā)展的機制。藥物遞送中的離子電滲療法系統(tǒng)的某些實例描述于http:〃www.vyteris.com和http:〃www.iomed.com中。藥物遞送中 的超聲促滲系統(tǒng)的某些實例描述于www.sontra.com中(Becker B， Helfrich S， Baker E， et al. Ultrasound with topical anesthetic rapidly decreases pain of intravenous cannulation (具有局部麻醉的超聲迅速降 低靜脈插管的疼痛).Academic Emergency Medicine 2005; 12:289-295; Katz N, Shapiro D， Herrmann T， et al" Rapid onset of cutaneous anesthesia with EMLA cream after pretreaatment with a new ultrasound-emitting device (用新超聲發(fā)射裝置預處理后用EMLA乳膏 進4亍皮膚麻醉的迅速起效).Pain Trials Center, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts; Mitragotri S, KostJ, Low frequency sonophoresis: A Review (低頻超聲促滲綜述).Advanced Drug Delivery Reviews 2004; 56:589-601)。藥物遞送中RF系統(tǒng)的某些實例描述于 http:〃www.transpharma-medical.com/references.html中。4吏用力口熱的藥 物遞送系統(tǒng)的某些實例描述于http:〃www.zars.com中?；瘖y品物質(zhì)的局部遞送本領(lǐng)域技術(shù)人員已知某些物質(zhì)具有作為化妝品的特定功能。例如， A型肉毒桿菌毒素在被小量注射(例如每0.1 ml注射體積10單位)進入 特定肌肉以治療并減少臉上的皺紋時是阻斷神經(jīng)肌肉傳導的毒素。作 為任何一塊肌肉任何位點的單次注射的最大推薦劑量是25單位。如果 過量或不正確地進行注射，患者可能留下不能活動的臉部或下垂的眼 瞼，直到注射的影響消失。副作用包括麻痹、腫脹和頭痛。通過本發(fā) 明公開的微器件給藥，可以提供A型肉毒桿菌毒素的控制釋放并保持 最佳的局部濃度以實現(xiàn)最佳結(jié)果，同時使副作用最小化。在本發(fā)明的 優(yōu)選實施方案中，將具有A型肉毒桿菌毒素的凝膠貼片施用至用微針 陣列預處理的皮膚。，觀察到了 A型肉毒桿菌毒素通過皮膚滲透的顯著 增加，詳見圖9。不應(yīng)用微器件時沒有觀察到通過皮膚的輸送。上述"活 性藥劑"部分中提供了更多的實例。還明顯地看到，在微器件處理的皮膚上的通過皮膚的輸送更少地取決于分子量，如從圖9觀察到的那樣。使用本文所述的方法，實際 上，任何化妝品物質(zhì)都能夠使用本文的微器件遞送。通過加載和用于 控制釋放的組合物能夠調(diào)節(jié)局部濃度。在本發(fā)明的一實施方案中，能 夠通過由微器件增強的擴散來遞送透明質(zhì)酸凝膠。透明質(zhì)酸是體內(nèi)天 然存在的物質(zhì)。透明質(zhì)酸主要的重要功能是攜帶并結(jié)合水分子。穩(wěn)定 化的非動物透明質(zhì)酸不含動物蛋白并且在治療前不需要皮膚測試。因 此，使用微器件來局部遞送穩(wěn)定化的非動物透明質(zhì)酸來治療皺紋和面 線(facial line)是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。在本發(fā)明的另一實施方案中，能夠通過微針局部遞送膠原質(zhì)，用 于例如過敏皮膚測試和膠原質(zhì)控制釋放進入皮膚。本發(fā)明的另一實施方案提供了乙?；?3的局部遞送。該分子 是調(diào)節(jié)面部肌肉的過分刺激、減少面部張力的無毒、無刺激化合物， 而且它能夠減少并預防由于面部肌肉的過度刺激而引起的新皺紋的形 成。更多實例包括但不限于維生素A、維生素C、維生素E、 a-羥基 酸、激素或它們的組合。疫苗的遞送在某些實施方案中，本文提供的微器件能夠用于在角質(zhì)層之下局 部遞送疫苗。疫苗的類型包括常規(guī)疫苗以及如前述的蛋白、肽、DNA 疫苗等。能夠通過用微器件處理皮膚位點然后向使用者遞送疫苗組合 物來進行疫苗接種。疼痛治療在某些實施方案中，本文所述的微器件能夠用于治療疼痛。微器 件能夠促進疼痛緩解劑或其組合的透皮遞送以便治療、減輕或預防疼 痛。在某些實施方案中，能夠用微器件處理皮膚位點然后能夠?qū)⑻弁?緩解劑或藥物組合物施用至處理過的位點，允許這些藥劑透皮遞送至 使用者。疼痛緩解劑能夠是FDA批準的或在世界上其它地方的醫(yī)療實踐 中使用的任何疼痛緩解劑。在某些實施方案中，疼痛緩解藥物能夠是但不限于NSAID， COX-2抑制劑、類固醇、肌松藥。具體地，如利多 卡因；丙胺卡因，丁卡因，布洛芬；對乙酰氨基酚；辣椒素；EMLA ; 曲馬朵(Ultram);加巴噴丁，鹽酸曲馬朵，皮質(zhì)甾類，舒芬太尼，可樂 寧，布比卡因，三環(huán)抗抑郁藥，類鴉片止痛劑如嗎啡、氫嗎啡酮、納 洛酮(Narcan)、鎮(zhèn)痛新、納布啡(Nubain)、布托菲諾(Stadol)、芬太尼、 哌替，定、氬可酮、可待因、羥考酮；非選擇性NSAID如塞來考昔 (Celebrex),羅非考昔(Vioxx)，伐地考昔(Bextra);或它們的組合。在 某些實施方案中，本文所述的疼痛緩解藥物能夠明確地排除本文列出 的任何藥物/藥劑。疼痛治療能夠根據(jù)主治醫(yī)生規(guī)定的治療方案進行。例如，在某些 實施方案中，疼痛治療是慢性或急性疼痛治療。疼痛治療方案能夠是 但不限于下背痛、帶狀皰滲后遺神經(jīng)痛、癌癥疼痛、糖尿病性神經(jīng)病、 幻肢痛、推管狹窄癥/坐骨神經(jīng)痛、spinal mets、 HIV疼痛，諸如針注 射、插管的侵入性醫(yī)療手段引起的疼痛?？刂漆尫潘退幬锓肿?。能夠調(diào)節(jié)微器件的尺寸、密度以滿足遞送要求。微器件 還能夠用組合物包被，所述組合物含有活性治療分子或疫苗或化妝品 物質(zhì)以及諸如殼聚糖、卡波普934P、纖維素和淀粉的聚合物粘合劑以 形成干膜?？梢允褂昧髯儗W改性劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、再水合劑 的其它添加劑。特定的組合物能夠控制活性藥物分子的溶液速率并調(diào) 節(jié)藥物釋放速率。牛血清白蛋白的控制釋放的一實例如圖8所示。可 以將微器件與連接至微儲庫的包埋的微流體通道整合。整合的傳感器本發(fā)明的另一方面提供了裝置，其中將臨床生物傳感器和/或傳感 器陣列緊鄰這些HARMS結(jié)構(gòu)制造。例如，微針能夠自患者采集極低 樣品體積的體液并允許體液的快速即時分析。在一實施方案中，所抽 取的樣品體積小于0.1微升，通常為約0.01微升。HARMS制造方法 用MEMS微細加工技術(shù)制造HARMS。典型的制造工藝包括光刻、 濕法刻蝕和干法刻蝕、薄膜沉積和生長、電鍍以及注射成型和熱壓印。 制作方法的 一 實例是使用允許深硅刻蝕的 Bosch法 (www,oxfordplasma.de/process/sibo—l.htm)。 它形成了適合4乍為裝置體 或鑄型進一步加工的HARMS。縱橫比高于5:1，與特征尺寸和圖案形 狀無關(guān)，只要特征能夠通過光刻法限定。另一制造方法是<100>取向 或<110>取向的單晶Si襯底的KOH或TMAH濕法刻蝕。另一制造方 法是使用HF溶液以電化學地形成多孑L Si結(jié)構(gòu)(www.techfak.uni-kiel.de/matwis/amat/poren/ps.html)。金屬通過^皮稱為電拋光的無掩膜工 藝用于HARMS的制作，所述電拋光從通過諸如切割、電火花加工、 銑削(milling)、磨削(grinding)、拋光和鉆孔的傳統(tǒng)加工方法制作的結(jié) 構(gòu)開始 (www.naiet.com 和 www.fischion.com/product support/ model 110 application notes.asp)。如以下的實施例中進一步公開的那 樣，使用本文的任何單一方法或這些方法的組合導致本發(fā)明公開的期 望HARMS的形成。實施例實施例l.Si微針的制造Bosch刻蝕法是本領(lǐng)域已知的刻蝕深孔和溝槽的廣泛使用的端6，隨后進行第二各向異性Bosch刻蝕以形成^f效針軸7，如圖6G所 示。參照圖6A,將兩側(cè)均涂有約1微米熱氧化物2的任何取向的硅片 1用作村底。發(fā)現(xiàn)硅襯底中的摻雜水平并不重要。將厚度為0.2至20nm 的鉻層濺射至襯底上。將光刻膠層3涂至硅片的前側(cè)，如圖6B所示。 如圖6C所示，將其加工成大量直徑與微針的底部相等的環(huán)形島。將 圖案的形狀改成矩形以形成顯微刀和顯微手術(shù)刀片。用本領(lǐng)域已知的 常用方法進行Cr刻蝕。將Cr膜用作硬掩膜來刻蝕部分氧化物和硅襯底4。如圖6D所示，通過溶液中的緩沖氧化物刻蝕或?qū)HF3或CF4 用作刻蝕氣體的干法刻蝕使氧化物2形成圖案。在本發(fā)明的優(yōu)選實施 方案中，如圖6E所示，僅用SF6進行Si的各向同性刻蝕，同時Cr和 氧化物掩膜材料仍然存在。Si襯底1的切口形成微針末端5，如圖6E 所示。 一旦Si切口到達剩下約20微米的階段，用Bosch法進行交替 的沉積和刻蝕循環(huán)直至刻蝕深度達到微針的預定長度，如圖6F所示。' 通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員稱為HNA的乙酸、硝酸和氟酸的混合物進 行短的濕法刻蝕形成微針的最終形狀。HNA浸泡幫助釋放硬掩膜和使 孩史針的末端6尖銳，如圖6G所示。用約200至500 ATi涂層包凈皮所 形成的微針以改善生物相容性，如圖6H所示。以這種方式制造的微 針的顯微圖如圖2所示。實施例2. Si微針的制造本發(fā)明還公開了方法，其首先進行各向同性刻蝕以形成微針體， 然后轉(zhuǎn)換成定向刻蝕(ODE)以形成微針軸和末端。如圖6A所示，將兩側(cè)均涂有0.5至3孩￡米熱氧化物的<100〉取向 硅片l用作襯底。將氧化物加工成大量直徑與微針的底部大致相等的 環(huán)形或正方形島的圖案。在一實例中，環(huán)形圖案的直徑為約100微米。 通過溶液中的緩沖氧化物刻蝕或?qū)HF3或CF4用作刻蝕氣體的干法 刻蝕進行氧化物刻蝕。 一旦硅氧化物刻蝕完成，用Bosch法進行交替 的沉積和刻蝕循環(huán)直至刻蝕深度達到30至500 /mi的預定值，在硅襯 底上產(chǎn)生大量環(huán)形或正方形柱。圖6G所示，通過在20至90度的溫 度下的熱浴中的KOH刻蝕形成微針的最終形狀。KOH濃度為10%至 80%。通常，刻蝕溫度為50至80度并且氫氧化鉀(KOH)濃度為20% 至50%。四曱基氫氧化銨(TMAH)或氬氧化鈉被用來代替KOH以得到 相似的結(jié)果。典型的刻蝕條件是20%至40% TMAH，在約80度下。 將約500 ATi涂層涂至形成的微針以改善生物相容性，如圖6H所示。 圖3顯示了以這種方式制造的微針陣列。實施例3.顯微手術(shù)刀片和顯微刀的制造如圖6C所示，如果圖案是矩形，則按照實施例1和2公開的工 藝流程形成的微器件成為顯微刀和顯微手術(shù)刀片。實施例4.聚合物微針的制造將不銹鋼片用作陰極。將其上有圓柱的形成了圖案的導電片用作 陽極。柱的高度與微針高度相當。將兩種電極都浸入電解液中并向它 們施加0.5至5 V的電壓，陰極的選擇性區(qū)域被溶解掉，留下空穴的 陣列。 一旦刻蝕完成，即獲得具有空穴狀微針體的不銹鋼片。其被用 作使用上文列出的材料進行微注射成型以獲得聚合物微針的鑲件。實施例5.金屬微針的制造將諸如不銹鋼或Ti或Ni的金屬片用作陰極。將其上有網(wǎng)格圖案 的導電片用作陽極。每一正方形的尺寸與微針的底部相當。當將兩種 電極都浸入電解液中并向它們施加0.5至5 V的電壓時，陰極的選擇 性區(qū)域被溶解掉，留下空穴的陣列。通過電拋光使微針的末端6尖銳， 得到很尖銳的金屬微針陣列。實施例6.微器件的應(yīng)用在一實施方案中，在使用前如下純化殼聚糖將20g殼聚糖溶于 lLl。/。的乙酸溶液。在將其減壓過濾之后，將lMNaOH加入濾液中 以產(chǎn)生沉淀。用去離子水反復洗滌沉淀直至淋洗水的pH值約為7。在 真空干燥箱中將沉淀減壓干燥。將純化的殼聚糖磨成粉末并用于制備 儲備液，所述儲備液還可以含有流變學改性劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、 再水合劑及其組合的添加劑以形成組合物。通過將活性藥劑溶于殼聚 糖儲備液中來制備含有已知量活性藥劑的已知體積的殼聚糖儲備液。 在潔凈室環(huán)境中用鑄造法制備含有活性藥劑的皮膚貼片。在室溫下干 燥用這種方法制備的制劑。微器件激活的皮膚貼片的施用是簡單的兩步法。第一步是用在其 背部連接有塑膠拉手的不具有高縱橫比顯微結(jié)構(gòu)的微針或顯微刀和顯 微手術(shù)刀片穿破或刮擦皮膚。這些微器件被生物相容的膜包被并且其上沒有活性藥劑。該步驟還能夠被使用裝有微針或顯微刀或顯微手術(shù) 刀片的彈簧驅(qū)動的機械裝置代替。例如，移動末端連接有一次性微針
的切割裝置。第二步是將使用本文公開的方法制備的皮膚貼片施用至 微器件處理過的皮膚區(qū)域。彈簧驅(qū)動的裝置提供更一致的結(jié)果。
在另 一實施方案中，用殼聚糖組合物包被微器件陣列并使之于室 溫下在無塵的環(huán)境中干燥。手動或使用彈簧驅(qū)動的裝置將含有活性藥 劑的微器件施用至皮膚。在整個治療周期期間用膠帶將微器件保持在 皮膚上。
實施例7.微器件在疼痛治療中的應(yīng)用
測試本文所述的微器件在疼痛治療中的應(yīng)用。圖11顯示了某些體 內(nèi)測試結(jié)果，其表明麻醉劑利多卡因在微針預處理的皮膚上能夠加快 IO倍地透過皮膚。從圖11中可以看到，與現(xiàn)有技術(shù)相比，使用本文 提供的裝置治療疼痛具有至少兩種優(yōu)勢(l)快速起效，和(2)藥物透皮 給藥改善約10倍。
實施例8.微器件在疼痛治療中的應(yīng)用
測試本文所述的微器件在疼痛治療中的應(yīng)用。圖12顯示了對30 名人類個體的測試結(jié)果，其表明與僅有利多卡因貼片的安慰劑組相比， 用微針輔助的利多卡因貼片使疼痛分數(shù)改善約7倍。
實施例9.微器件陣列的透皮施用方法
通過微器件陣列施用治療劑的常規(guī)方法是用藥物包被諸如微針陣 列的微器件陣列然后將被藥物包被的裝置施用至皮膚以透皮遞送藥 物。將本發(fā)明的微器件以三種不同組合用于藥物的透皮遞送，其中微 器件和藥物能夠分開-其中藥物雖然能夠，但不一定，被包被在裝置上 或以別的方式被放置在微器件上或其內(nèi)部(l)能夠施用被藥物包被的 裝置；(2)能夠先施用微針來準備皮膚，然后將載有藥物的洗劑、乳膏 或油膏或貼片施用至準備好的皮膚；以及(3)還能夠先將藥物施用至皮 膚區(qū)域，然后用制造的裝置刺穿角質(zhì)層。所有三種方法都能夠促進藥物透皮輸送通過皮膚。
圖13顯示了由熒光強度指示的BSA的血液濃度，所述BSA通過 使用本發(fā)明的微針陣列被遞送至兔皮膚。通過施用微針陣列然后將熒 光標記的BSA施用至兔皮膚來遞送BSA并用焚光強度監(jiān)測BSA的血 液濃度。圖13顯示了通過熒光監(jiān)測的作為時間的函數(shù)的BSA的血液 濃度。在用我們的微針陣列處理然后將BSA皮膚貼片、乳膏、油膏或 洗劑施用至兔皮膚之后采集BSA。圖13表明，在微針陣列預處理的 皮月夫區(qū)域上透皮遞送FITC標記的(熒光標記)BSA (Mw = 66，000)長達 60小時能夠輕易地實現(xiàn)。
雖然已經(jīng)顯示并描述了本發(fā)明的具體實施方案，但是對于本領(lǐng)域 技術(shù)人員而言，明顯能夠作出改變和修飾而不在較廣義的方面偏離本 發(fā)明。因此，所附的權(quán)利要求書在它們的范圍中包括所有這樣的改變 和修飾，將其視為落入本發(fā)明的真實精神和范圍。
權(quán)利要求
1.遞送用于哺乳動物中的醫(yī)學疾病狀態(tài)的藥劑或藥劑組合的系統(tǒng)，其包括微器件，包括顯微結(jié)構(gòu)陣列，施用機構(gòu)，用于向患者的皮膚區(qū)域施用所述微器件以產(chǎn)生準備好的皮膚區(qū)域，所述準備好的皮膚區(qū)域的角質(zhì)層中包含多個納米孔或納米通道，以及遞送機構(gòu)，用于引起待遞送至所述哺乳動物的所述藥劑通過所述準備好的皮膚區(qū)域的角質(zhì)層中的所述納米孔或納米通道，其中所述微器件的縱橫比為約10∶1或更高。
2. 如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述施用機構(gòu)包括機械涂藥器、 超聲涂藥器、或機械振蕩器，離子電滲療法裝置、超聲促滲裝置、射 頻(RF)裝置或產(chǎn)熱裝置。
3. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其中所述遞送機構(gòu)包括離子電滲療 法裝置、超聲促滲裝置、射頻(RF)裝置或產(chǎn)熱裝置。
4. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其中所述顯微結(jié)構(gòu)選自微針、顯微 手術(shù)刀片、顯微刀或它們的組合。
5. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其中所述微器件包括至少一種通過 微通道連接至含有所述藥劑的儲庫的皮膚接觸區(qū)域。
6. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其中所述顯微結(jié)構(gòu)包括被包含所述 藥劑的組合物的薄層包被的微針、顯微刀或顯微手術(shù)刀片。
7. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其中所述活性藥劑是選自疫苗、蛋 白疫苗、肽疫苗、基因疫苗和DNA疫苗的天然或合成疫苗，并且其中所述疫苗是抗流行性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、抗破傷風疫苗、抗百日咳(DTaP)疫苗、抗麻滲疫苗、抗腮腺炎疫苗、抗風 滲(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、抗脊髓灰質(zhì)炎疫苗、抗乙型流感嗜血桿 菌疫苗、抗水痘疫苗、抗結(jié)核疫苗、抗炭疽疫苗、抗黃熱病疫苗、抗 狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、抗癌疫苗、抗腦膜炎球菌疫苗、抗SARS 疫苗和抗霍亂疫苗。
8. 如權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，其中所述藥劑是疼痛緩解劑。
9. 如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述醫(yī)學疾病狀態(tài)是慢性背痛。
10. 如權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述醫(yī)學疾病狀態(tài)是癌癥。
11. 如權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述疼痛緩解劑是利多卡因， 并且其中所述遞送機構(gòu)包括皮膚貼片、乳膏、油膏或洗劑。
12. 將用于醫(yī)學疾病狀態(tài)的藥劑遞送至哺乳動物的方法，其包括 將施用機構(gòu)施用至微器件，使所述微器件與皮膚區(qū)域接觸以產(chǎn)生準備好的皮膚區(qū)域，所述準備好的皮膚區(qū)域包括多個通過所述皮膚區(qū)域的角質(zhì)層的納米孔或納米通道，向所述準備好的皮膚區(qū)域施用包含所述藥劑的組合物，以及 將有效量的藥劑通過所述角質(zhì)層中的所述納米孔或納米通道遞送至所述患者，其中所述微器件包括縱橫比為約10:1或更高的顯微結(jié)構(gòu)陣列，并且其中所述施用機構(gòu)包括機械涂藥器、超聲涂藥器或機械振蕩器。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中將有效量的所述藥劑遞送至 所述患者包括使所述藥劑由所述組合物擴散進入所述患者，或者 通過向所述組合物施加驅(qū)動力驅(qū)動所述藥劑進入所述患者。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述驅(qū)動力選自離子電滲療 法、超聲促滲、射頻(RF)或這些的組合。
15. 如權(quán)利要求12至14中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述 活性藥劑是選自疫苗、蛋白疫苗、肽疫苗、基因疫苗和DNA疫苗的 天然或合成疫苗，并且其中所述疫苗是抗流行性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、抗破 傷風疫苗、抗百日咳(DTaP)疫苗、抗麻瘆疫苗、抗腮腺炎疫苗、抗風 滲(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、抗脊髓灰質(zhì)炎疫苗、抗乙型流感嗜血桿 菌疫苗、抗7jc痘疫苗、^元結(jié)核疫苗、抗炭疽疫苗、抗黃熱病疫苗、抗 狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、抗癌疫苗、抗腦膜炎球菌疫苗、抗SARS 疫苗和抗霍亂疫苗。
16. 如權(quán)利要求12至14中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述 藥劑是疼痛緩解劑。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述醫(yī)學疾病狀態(tài)是慢性背痛。
18. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述醫(yī)學疾病狀態(tài)是癌癥。
19. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述疼痛緩解劑是利多卡因， 并且其中所述組合物是包含利多卡因的皮膚貼片、乳膏、油膏或洗劑。
20. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述組合物是皮膚貼片、乳 膏、油膏或洗劑。
21. 將用于醫(yī)學疾病狀態(tài)的藥劑遞送至哺乳動物的方法，其包括 向皮膚區(qū)域施用包含所述藥劑的組合物，將施用機構(gòu)施用至微器件，使所述微器件與所述皮膚區(qū)域接 觸以產(chǎn)生多個通過所述皮膚區(qū)域的角質(zhì)層的納米孔或納米通道，將有效量的所述藥劑通過所述角質(zhì)層中的所述納米孔或納米 通道遞送至患者，其中所述微器件包括縱橫比為約10:1或更高的顯微結(jié)構(gòu)陣 列，并且其中所述施用機構(gòu)包括機械涂藥器、超聲涂藥器或機械振蕩器。
22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中將有效量的所述藥劑遞送至 所述患者包括使所述藥劑由所述組合物擴散進入所述患者，或者通過向所述組合物施加驅(qū)動力驅(qū)動所述藥劑進入所述患者。
23. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述驅(qū)動力選自離子電滲療 法、超聲促滲、射頻(RF)或這些的組合。
24. 如權(quán)利要求21至23中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述 活性藥劑是選自疫苗、蛋白疫苗、肽疫苗、基因疫苗和DNA疫苗的 天然或合成疫苗，并且其中所述疫苗是抗流行性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、抗破 傷風疫苗、抗百日咳(DTaP)疫苗、抗麻滲疫苗、抗腮腺炎疫苗、抗風 滲(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、抗脊髓灰質(zhì)炎疫苗、抗乙型流感嗜血桿 菌疫苗、抗水痘疫苗、抗結(jié)核疫苗、抗炭疽疫苗、抗黃熱病疫苗、抗 狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、抗癌疫苗、抗腦膜炎^^菌疫苗、抗SARS 疫苗和抗霍亂疫苗。
25. 如權(quán)利要求21至23中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述藥劑是疼痛緩解劑。
26. 如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述醫(yī)學疾病狀態(tài)是慢性背痛。
27. 如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述醫(yī)學疾病狀態(tài)是癌癥。
28. 如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述疼痛緩解劑是利多卡因， 并且其中所述組合物是包含利多卡因的皮膚貼片、乳膏、油膏或洗劑。
29. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述組合物是皮膚貼片、乳 膏、油膏或洗劑。
30. 將用于醫(yī)學疾病狀態(tài)的藥劑遞送至哺乳動物的方法，其包括 將施用機構(gòu)施用至微器件，使所述微器件與皮膚區(qū)域接觸以產(chǎn)生準備好的皮膚區(qū)域，所述準備好的皮膚區(qū)域包括多個通過所述皮 膚區(qū)域的角質(zhì)層的納米孔或納米通道，將有效量的藥劑通過所述角質(zhì)層中的所述納米孔或納米通道 遞送至患者，其中所述微器件包括縱橫比為約10:1或更高的顯微結(jié)構(gòu)陣列，其中所述顯微結(jié)構(gòu)被包含所述藥劑的組合物包被，以及 其中所述施用機構(gòu)包括機械涂藥器、超聲涂藥器或機械振蕩器。
31. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中將有效量的所述藥劑遞送至 所述患者包括使所述藥劑由所述組合物擴散進入所述患者，或者 通過向所述組合物施加驅(qū)動力驅(qū)動所述藥劑進入所述患者。
32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述驅(qū)動力選自離子電滲療 法、超聲促滲、射頻(RF)或這些的組合。
33. 如權(quán)利要求30至32中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述 活性藥劑是選自疫苗、蛋白疫苗、肽疫苗、基因疫苗和DNA疫苗的 天然或合成疫苗，并且其中所述疫苗是抗流行性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、抗破 傷風疫苗、抗百日咳(DTaP)疫苗、抗麻滲疫苗、抗腮腺炎疫苗、抗風 滲(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、抗脊髓灰質(zhì)炎疫苗、抗乙型流感嗜血桿 菌疫苗、抗水痘疫苗、抗結(jié)核疫苗、抗炭疽疫苗、抗黃熱病疫苗、抗 狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、抗癌疫苗、抗腦膜炎球菌疫苗、抗SARS 疫苗和抗霍亂疫苗。
34. 如權(quán)利要求30至32中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述 藥劑是疼痛緩解劑。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述醫(yī)學疾病狀態(tài)是慢性背痛。
36. 如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述醫(yī)學疾病狀態(tài)是癌癥。
37. 如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述疼痛緩解劑是利多卡因， 并且其中所述組合物是包含利多卡因的皮膚貼片、乳膏、油膏或洗劑。
38. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述組合物是皮膚貼片、乳 膏、油膏或洗劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了使用高縱橫比微器件來治療、預防或改善醫(yī)學疾病狀態(tài)的系統(tǒng)和方法。
文檔編號A61M37/00GK101553275SQ200680055738
公開日2009年10月7日 申請日期2006年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月29日
發(fā)明者百 徐 申請人:納生微電子有限公司