專利名稱：：皮膚處理組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及由被引入層狀結構中的脂質組成的局部組合物，所述組合物防止結晶，用于使生物利用度最佳化和施用到人類皮膚。背景和現(xiàn)有技術皮膚是高度復雜的組織，充當對抗物理、化學和生物侵襲的保護者。它在對抗脫水的保護和體溫控制中起關鍵作用(AShortTextbookofCosmetology,KFdePolo(Ed.)，VerlagflirchemischeIndustrie,H.ZiokowskiGmbH,Augsburg(D),1998)。這一屏障由作為表皮最外層的"角質層"提供。角質層是薄的惰性保水屏障，它既調節(jié)皮膚的含水量，又保護皮膚對抗外部影響。由于它的結構，它通常被比喻為磚墻，其中死亡的角質層細胞像磚一樣嵌入脂質基質("灰漿")中(EliasPM,J.Invest,Dermatol.80(Suppll),44(1983))。該脂質混合物被組裝成稠密填充的由神經酰胺、膽固醇和脂肪酸組成的層狀結構。在文獻中，根據(jù)所采用的提取和分析方法以及用于分析的皮膚的來源，提供了不同的皮膚脂質組合物。按重量計，這些脂質由大約47wt。/。的神經酰胺、24wt。/。的膽固醇、11wt。/。的游離脂肪酸和18wt%的膽固醇酯組成(RawlingsAV，Int.J.Cosmet.Sci.25,1-33(2003))。角質層的脂質環(huán)境是維持皮膚平衡的重要因素。由于年齡、健康或者環(huán)境條件，脂質組合物發(fā)生變化，導致屏障功能減弱(Rawlings,A.V.等,J.Invest.De畫tol.103,731-740(1994);MottaS;ArchDermatol.1994;130,452-456;Choi等，JInvestDermatol.2005Mar.,124(3),587-595)。由于局部施用皮膚護理產品能夠補充角質層脂質的低水平，這些發(fā)現(xiàn)導致了神經酰胺結合膽固醇和脂肪酸是這些產品的有價值的組分的概念。在文獻中，已公知局部施用含有神經酰胺、脂肪酸和膽固醇的脂質混合物改善處于各種次優(yōu)情況下的皮膚的機能，例如恢復慢性老化的皮膚的屏障(Zettersten等，JAmAcadDermatol.1997Sep.,37，403-408)或恢復心理應激的(psychologicallystressed)皮膚的屏障(Choi等，JInvestDermatol.2005Mar.,124(3)，587-595)，或者改善接觸性皮炎中皮膚的屏障性能和臨床狀況(Beradesca等，ContactDermatitis,2001，45,280-285)。EP0644764(Elias等)描述了由?；窠涻０?、神經酰胺或葡糖苷酰鞘氨醇與膽固醇和/或脂肪酸一起組成的特定脂質混合物，用于表皮保濕和修復屏障功能。本發(fā)明涉及表現(xiàn)為過度增殖和屏障功能破壞的皮膚疾病的治療。文獻中已描述了短鏈神經酰胺對角質形成細胞增殖和分化的活性(Pillai等.JInvestDermatol.Symp.Pro，ceed.l,39-43)。US5578641(Jackson等)描述了局部施用一種或多種神經酰胺途徑中間體或前體用于補充表皮中皮膚自有的神經酰胺產生途徑。所列出的結構包括游離類鞘氨醇基及其N-?；苌木哂?-10個原子的碳鏈長度的神經酰胺。本發(fā)明涉及干性和/或(光)損傷的皮膚的治療，用于減輕或延遲皺紋形成。EP0975325(Lambers)描述了包含游離類鞘氨醇基和神經酰胺的組合的組合物，所述組合顯示對脂質屏障功能的積極協(xié)同效應。膜雙層結構的物理構造對有效的皮膚屏障是關鍵的，并且這是由在緊密填充的正交構型中的脂質薄層裝置提供的。已經對角質層(SC)脂質組裝進行了詳細的研究，證明是所謂的"三明治模型"(Bo西stmJ等，SkinPharmacol.Appl.SkinPhysiol.14，52-62(2001))。通過電子顯微鏡術和X射線衍射觀察SC脂質為寬/窄/寬交替順序的雙層，表現(xiàn)為被具有流動性區(qū)域的窄的中央脂質層分開的兩個具有晶體結構的寬的脂質層。角質層脂質神經酰胺、膽固醇和脂肪酸用于局部施用的最佳比率為1:1:1(摩爾比)。體內角質層脂質的結構構造可以通過用明確限定的合成神經酰胺1、2、3和9制備的脂質混合物來模仿(deJager等，J.LipidRes.2005Dec.，46(12)，2649-2656)。使用更近期的神經酰胺分類的命名系統(tǒng)(letteringsystem)(Motta等.BBA，1993,1182,147-151)，這些神經酰胺分別被稱作Cer(酰胺)EOS、CerNS、CerNP禾口CerEOP。盡管已知神經酰胺在皮膚病學上的重要性，但是以穩(wěn)定的方法將神經酰胺引入到化妝制劑中仍是富有挑戰(zhàn)性的目標。在這一方面，穩(wěn)定是指不但所述制劑是物理上穩(wěn)定的，而且神經酰胺還不從這些制劑中結晶出來。已有出版物解釋如何可將神經酰胺包含在化妝制劑中并避免這種結晶現(xiàn)象(例如T.Dietz,P.Hameyer，SC)FW-Journal(5),2-9(2003))。這些研究顯示，以神經酰胺3(NS)為例，至多有l(wèi)wt。/。的這種神經酰胺可以被包含在化妝用水包油乳劑中而沒有結晶。已指出，作為成功配制神經酰胺的關鍵步驟，必須在第一加工步驟中將所述神經酰胺溶于油相。為實現(xiàn)這點，所述油相必須加熱到90°C。不幸的是，由于可獲得的加工設備的限制或由于制劑中溫度敏感性成分導致的限制，這樣的加工對許多種化妝制劑來說是不可能的。還由于生態(tài)和經濟(更長的加工，加熱的成本)原因，這樣的加工方法也不是最佳的。此外，在Dietz的論文中也已描述以穩(wěn)定的方法將神經酰胺3(CerNS)包含進油包水乳劑中的所有嘗試都失敗了。在室溫下儲存幾天后，即使這些制劑中的神經酰胺濃度非常低(0.1wt%)，但所有的制劑中仍出現(xiàn)了神經酰胺3(CerNS)結晶。神經酰胺穩(wěn)定地包含在制劑中恰好受水包油乳劑的限制，對化妝品配制者是重大的限制，因為已知水包油乳劑保濕的益處，特別是對干性皮膚。此外，將具有長于18個碳原子的N-?；鶄孺湹纳窠涻０贩€(wěn)定地包含進制劑中更具挑戰(zhàn)性，因為這些長鏈神經酰胺更容易結晶。然而，為了提供能夠模仿皮膚等同的層狀結構的神經酰胺/膽固醇/脂肪酸混合物，Bouwstra和她的小組證明特別需要這樣的長鏈神經酰胺(Bouwstra,J.A等J丄ipidResearch1999，39,186-196;Bouwstra,J.A.等J.Invest.Dermatol.2002,118,606-617;deJager,M.W.等Chem.Phys.Lipids2003，124，123-134)。由于所有這些原因，需要向化妝品和藥物配制者提供這樣的組合物，所述組合物能夠1)模仿皮膚等同的層狀結構，包含長鏈神經酰胺(長于18個碳原子的N-酰基側鏈),而且當儲存時在所述組合物中沒有神經酰胺結晶，2)被容易地引入到制劑中而不必將油相或水相加熱到超過4(TC的溫度。因此，所述組合物需要在室溫下是液體，并且應該與陰離子性、兩性或陽離子性成分沒有相容性問題，3)使長鏈神經酰胺穩(wěn)定地包含在水包油乳劑以及油包水乳劑中。在兩類乳劑體系中，所述組合物在儲存時應能防止神經酰胺重結晶。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，全部三個目標都可以通過適當?shù)卦O計基于非離子型親水性乳化劑、稠度增強劑、包含中鏈和長鏈神經酰胺的特定神經酰胺混合物、脂肪酸和膽固醇的皮膚處理組合物來實現(xiàn)。該膽固醇可以是得自動物的、由微生物產生的、具有植物來源或由得自植物的材料開始合成的。此外，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，包含短鏈神經酰胺(C4-C8垸基鏈)不改變所述層狀脂質構造。然而，這種包含導致皮膚中神經酰胺的產生增加。因此，當將所述化妝組合物施用到皮膚時，所述短鏈神經酰胺令人驚奇地充當調節(jié)劑。因此，本發(fā)明對應包含以下(所有百分比作為Wtn/。提供)的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物A)0,1-10wt%、優(yōu)選0.2-8wt%、特別優(yōu)選0.5-5wt。/。的由以下組成的混合物Al)10-80wt。/。的神經酰胺，或10-80wt。/。的至少兩種祌經酰胺的混合物，條件是這些神經酰胺中至少一種包含具有>18個碳原子的長垸基、烯基或酰基側鏈，并且小于40wt。/。具有大于26個碳原子的側鏈，A2)10-45wt。/o的膽固醇，A3)10-45wt。/。的游離脂肪酸(C12-C30烷基、烯基、二烯基、三烯基、多烯基(alkapolyenyl)鏈或它們的組合；B)0.S-10wt。/。、優(yōu)選l-8wt。/。、特別優(yōu)選4-6wt。/。的混合HLB值為12-19的非離子型乳化劑或非離子型乳化劑混合物；C)240wtQ/。的7jC，和任選的；D)0.1-10wt°/。、優(yōu)選0.1-6wt%、特別優(yōu)選1-5wt。/。的稠度增強劑，例如硬脂酸甘油酯或C16-C22鏈烷醇，和任選的；E)助劑和添加劑；條件是A)-E)必須總計為100%(wt/wt)。本發(fā)明混合物的主要優(yōu)點是1)在室溫即大約20。C-30。C下，具有液態(tài)和可泵/可傾倒條件，并且2)在-5。C-40。C的溫度下儲存長達1年，沒有出現(xiàn)神經酰胺結晶，并且3)可以容易地被引入化妝制劑中而不必將油相或水相加熱到超過40°C的溫度，而且未出現(xiàn)與陰離子性、兩性或陽離子性成分的不相容效應，并且4)通過防止神經酰胺在于5°C-40°C的溫度下儲存長達1年時在這些制劑中重結晶，使所述長鏈神經酰胺能穩(wěn)定地包含在水包油以及油包水乳劑中，5)通過防止神經酰胺在于5°C-40°C的溫度下儲存長達1年時在這些制劑中重結晶，使能模仿皮膚等同的層狀結構的特定神經酰胺混合物能穩(wěn)定地包含在水包油以及油包水乳劑中，6)允許向這些特定神經酰胺混合物中添加短鏈神經酰胺而不會損失任何的上述優(yōu)點。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述皮膚處理組合物包含0.5-5wt。/。的神經酰胺/膽固醇/游離脂肪酸混合物A)和4-6wt。/。的混合HLB值為12-19的非離子型乳化劑或非離子型乳化劑混合物，以及1-5wt。/。的稠度增強劑如硬脂酸甘油酯或C16-C22鏈烷醇和任選的助劑和添加劑，并用水加至總計100%(wt/wt)?；旌衔顰1)中存在的神經酰胺由以下組成1)具有式1的通式結構的鞘氨醇堿(sphingoidbase)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>A是-CH2-CHr、-CH-CH-或-C(H)0H-CH2-，并且R是具有10-22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可任選地包含一個或多個雙鍵和/或可任選地用一個或多個羥基取代。優(yōu)選地，R是具有12-18個碳原子的直鏈烷基或與具有11-17個碳原子的直鏈烷基偶聯(lián)的C(H)OH。最優(yōu)選A和R組合是植物鞘氨醇(P)、鞘氨醇(S)、6-羥基鞘氨醇(H)和二氫鞘氨醇(Sa)。以上鞘氨醇堿經酰胺鍵與式2的脂肪酸(羥基和非羥基脂肪酸)偶聯(lián)R,是包含1-55個、優(yōu)選3-50個、更優(yōu)選5-44個碳原子的直鏈或支鏈垸基鏈。所述烷基鏈可以插入氧原子或內酯基團；最終可以包含一個或多個雙鍵，并且最終可以由一個或多個羥基或皮膚等同的神經酰胺取代。所述皮膚等同的神經酰胺是具有上述組成、但具有與存在于哺乳動物皮膚中的天然神經酰胺相同的立體構型的神經酰胺，或者是天然神經酰胺。所述天然神經酰胺是具有上述組成、提取自哺乳動物皮膚并且在所述提取過程中維持其原始立體構型的神經酰胺、或其組合。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述神經酰胺/膽固醇/游離脂肪酸混合物A包含天然或皮膚等同的神經酰胺Al)的組合，所述Al)由以下組成Ala)含量〉30wt。/。的具有長烷基、烯基或?；?>C18)的神經酰胺，而且極長鏈(^C27)?；窠涻０返暮繎怀^40wt。/。；Alb)含量為l-30wt。/。的具有短烷基鏈(C4-C8)的神經酰胺。在本發(fā)明組合物中存在的混合物A1)優(yōu)選由以下組成-至少兩種具有長(指大于18個碳原子)烷基、烯基或?；鶄孺湹纳窠涻０返慕M合；-這些神經酰胺中至少一種應為具有20-26個碳原子鏈長的神經酰胺NS、NP、NH，而且應構成至少40wt。/。的混合物Al);-酰基神經酰胺例如神經酰胺EOS、EOP、EOH應以不超過混合物Al)的40wt。/。存在；-衍生自神經酰胺的鞘氨醇、6-羥基鞘氨醇和植物鞘氨醇的部分可由它們的二氫鞘氨醇衍生的等效物交換；-任選地，可以將中等側鏈長度(16-18個碳原子)的神經酰胺添加到混合物Al)中，其最大值為30wt%;-任選地，可以將l)短側鏈長度(4-8個碳原子)的神經酰胺或2)具有2個碳原子的側鏈的類鞘氨醇基和/或神經酰胺添加到混合物Al)中。這樣的最大值分別為30wt%(l)和15wt%(2)。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，所述神經酰胺/她P醇/游離脂肪酸混合物A包含天然或皮膚等同的神經酰胺Al的特定組合，所述Al能夠模仿皮膚等同的層狀結構(以下稱作Allam)。為此目的，神經酰胺混合物A1^應由至少3種、但優(yōu)選4種天然或皮膚等同的神經酰胺組成-8-35wt%、優(yōu)選9-15wtn/。的一種或兩種具有^27個碳原子的側鏈的?；窠涻０?，其中至多45%的總?；窠涻０房梢允巧窠涻０?-210wt%、優(yōu)選25-40wt。/。的至少一種鞘氨醇系神經酰胺NS或AS，-210wt%、優(yōu)選25-40wt。/。的至少一種植物鞘氨醇系神經酰胺NP或AP，優(yōu)選神經酰胺3(CerNS)，任選地可以添加至多30wtn/。的具有短垸基側鏈(C4-C8)的天然或皮膚等同的神經酰胺。能夠模仿皮膚等同的層狀結構的混合物Allam的最優(yōu)選的組合物由以下組成-50-70wt。/。的比率為45/55的神經酰胺NS+神經酰胺NP。兩者均具有20-26個碳原子的側鏈長度。至多20wtM的所述NS+NP可以由具有類似側鏈長度的神經酰胺NH代替；-14-20wt。/。的比率為6/4的神經酰胺EOS+神經酰胺EOP。兩者均具有27-32個碳原子的側鏈長度。至多20w^/。的所述EOS+EOP可以由具有類似側鏈長度的神經酰胺EOH代替；-210wt%、優(yōu)選15wt。/。的具有16-18個碳原子的中等側鏈長度的神經酰胺NP。大約30wt。/。的所述神經酰胺NP.訂以由其鞘氨醇[NS]、6-OH鞘氨醇[NH]或二氫鞘氨醇[NSa]系等效物代替；-20wt%、優(yōu)選10wt。/。的具有16-24個碳原子的側鏈長度的神經酰胺AP。大約30wt。/。的所述神經酰胺NP可以由其鞘氨醇[NS]、6-OH鞘氨醇[NH]或二氫鞘氨醇[NSa]系等效物代替;'.-可以任選地向所述Al混合物添加大約10wt。/。的比率為1/1的短鏈(4-8個碳原子的側鏈)神經酰胺NS+NP。至多20wt。/o的所述NS+NP可以由具有類似側鏈長度的神經酰胺NH或NSa代替。當使用該任選項時，Akm.中所述中鏈和長鏈神經酰胺的劑量按比例減少。本發(fā)明組合物中存在的游離脂肪酸A3)優(yōu)選由具有C12-C30、最優(yōu)選C18-C26的烷基鏈、烯基鏈、二烯基鏈、三烯基鏈、多烯基鏈或它們的組合組成。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，山崳酸(C22)用作游離脂肪酸組分A3)。本發(fā)明組合物中存在的非離子型乳化劑或乳化劑混合物B)包含來自下列化合物中的至少一種-由2-30mol環(huán)氧乙烷和/或0-50mol環(huán)氧丙烷加至具有8-22個碳原子的直鏈脂肪醇、具有12-22個碳原子的脂肪酸和在垸基中具有8-15個碳原子的垸基酚的加成產物；-l-30mol環(huán)氧乙烷加至甘油的加成產物的Q2,脂肪酸一酯或二酯；-具有6-22個碳原子的飽和與不飽和脂肪酸的甘油一酯和二酯以及山梨聚糖一酯和二酯及其環(huán)氧乙垸加成產物；-在烷基中具有8-22個碳原子的烷基一糖苷或寡糖苷及其環(huán)氧乙垸加成產物；-由2-200mol環(huán)氧乙烷加至蓖麻油禾n/或氫化蓖麻油的加成產物；-基于直鏈、支鏈、不飽和或飽和(:6.22-脂肪酸，蓖麻油酸和12-羥基硬脂酸和甘油、聚甘油、季戊四醇、二季戊四醇、糖醇(例如山梨糖醇)、烷基糖苷(例如甲基葡糖苷、丁基葡糖苷、月桂基葡糖苷)和聚葡糖苷(例如纖維素)的偏酯。在此，優(yōu)選使用甘油、聚甘油和山梨糖醇的偏酯。它們是例如月桂酸甘油酯、聚甘油-4月桂酸酯(Polyglyceryl-4Laurate)和失水山梨糖醇月桂酸酯；-一、二和三烷基磷酸酯；.-根據(jù)DE1165574中的季戊四醇、脂肪酸、檸檬酸和脂肪醇的混合酯和/或具有6-22個碳原子的脂肪酸、甲基葡萄糖和多元醇優(yōu)選甘油或聚甘油的混合酯。本發(fā)明組合物中存在的非離子型乳化劑或乳化劑混合物B)優(yōu)選由具有12-19、最優(yōu)選14-18的總HLB值的非離子型乙氧基化的乳化劑或非離子型乙氧基化的乳化劑的混合物組成。乙氧基化的乳化劑Ei的HLB值通常由以下公式(l)計算(1)肌5,=&其中Ei是所述乙氧基化的乳化劑i中環(huán)氧乙垸基團的重量百分比。當使用乳化劑混合物時，總HLB值(HLB混合物)計算為由以下公式(2)得出的簡單的線性質量加權平均值。(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中(mi/m"為所述乳化劑i的質量分數(shù)。這種非離子乳化劑和乳化劑混合物HLB值的的計算是基于Griffms推導出的經驗方程(W.C.Griffin，J.Soc.Cosmet.Chem.,1949，1,311和W.C.Griffin,LSoc.Cosmet.Chem.,1954,5，249)。HLB值的其他算法在多種關于乳劑科學的教科書中有總結(例如B.P.Binks(編輯)，ModernAspectsofEmulsionScience,TheRoyalSocietyRoyalSocietyofChemistry,Cambridge,1998)。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，鯨蠟硬脂醇聚醚-25(HLB=16.2)用作親水性非離子型乳化劑組分B)?；瘖y品和藥物應用中常規(guī)的并且本領域的技術人員已知的所有助劑和添加劑都可用作本發(fā)明的助劑和添加劑G。這些包括例如附加的稠度調節(jié)劑、增稠劑、蠟、UV光保護過濾劑、抗氧化劑、助7JC溶劑、防腐劑、芳香油、染料和附加的生物源活性成分，例如在DE102005011785.6中所述。如上所述，所述液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物可以容易地在冷加工中被引入到化妝品、皮膚病用或藥用的制劑中。所述化妝品或皮膚病用的制劑可以是水溶液劑、油包水(W/0)乳劑、水包油(0/W)乳劑、水凝膠或水-醇凝膠、濕巾或氣霧劑。在需要熱加工以制備期望的制劑類型例如固體條狀物或含蠟乳劑的情況下，所述液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物也可以用于這類熱加工。所述化妝品或皮膚病用制劑優(yōu)選是包含相對于整個制劑重量的1-50wtM的油相和47wt。/。至〈99wt。/。水的W/0或0/W乳劑。所述油相可以包含本領域技術人員已知的所有類型的化妝品潤膚劑。所述乳劑通過本領域的技術人員己知的所有類型的乳化劑、穩(wěn)定聚合物和增稠劑來被穩(wěn)定化。所述潤膚劑、乳化劑穩(wěn)定聚合物和增稠劑的例子在DE102005011785.6中有描述。因此，本發(fā)明還提供化妝品、皮膚病用或藥用的制劑，所述制劑包含含有神經酰胺的本發(fā)明的皮膚處理組合物。在本發(fā)明的實施方案中，所述皮膚處理組合物以0.001-20wt。/。的有效量包含在局部皮膚處理制劑中。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，為了以最小的成本使益處最大化，所述皮膚處理組合物以0.05-10wt。/。的有效量包含在局部皮膚處理制劑中。除了所述皮膚處理組合物，也可以包含其它的特定有益皮膚的活性劑，例如抗老化活性劑、保濕劑、遮光劑、皮膚光亮劑、皮膚曬黑劑(skintanningagent)。典型的其它生物活性化合物是-維生素及其衍生物，例如生育酚、抗壞血酸、煙酰胺、視黃醇、泛醇；-抗氧化劑，例如a-硫辛酸、輔酶QIO、艾地苯醌、多酚、黃酮、二苯乙烯(stilbens)、羥基二苯乙烯、氧雜蒽酮或異黃酮；-抗炎劑，例如沒藥醇、尿囊素、植三醇(phytantriol)、植物鞘氨醇、鞘氨醇；-保濕劑、氨基酸、透明質酸、聚谷氨酸、三甲基甘氨酸、肌醇、焦谷氨酸、?；撬?、胍和羥酸；-抗老化活性劑，例如肽、改性肽(modifiedpeptides)、蛋白質水解產物、溶血磷脂質、卩-葡聚糖、肌酸、a羥酸、p羥酸、植物提取物或微生物提取物；-抗脂肪團劑(anti-cdluliteagent)，例如咖啡因或肉堿；-皮膚增白劑，例如曲酸、熊果甙、維生素C和衍生物、氫醌、肌酐;-皮膚曬黑劑，例如二羥基丙酮、赤蘚酮糖或N-乙?；野彼帷４送?，可以使用化妝品和藥物應用中常規(guī)的并且本領域的技術人員已知的助劑和添加劑。這些包括，例如，輔助乳化劑、稠度調節(jié)劑、增稠劑、蠟、有機和無機的UV過濾劑、顏料、緩沖劑、助水溶劑、除臭劑和止汗活性成分、驅蟲劑、抗氧化劑、自曬黑劑(sdf-tanningagent)、防腐劑、芳香油和染料(例如在DE102005011785.6中所述)。除了局部皮膚治療制劑之外，所述皮膚處理組合物還可以被引入毛發(fā)護理制劑(如香波和調理劑)，它在其中可以顯示對頭皮機能的刺激效應。因此，本發(fā)明的另一個實施方案是所述液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物用于毛發(fā)護理應用的用途。本發(fā)明的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物還可以用于所謂的"清洗掉(wash-off)"產品，例如，沐浴露制劑或者沐浴或淋浴凝膠。因此，本發(fā)明的另一個實施方案是所述液態(tài)和可泵的皮膚護理處理在"清洗掉"應用中的用途。為制備包含本發(fā)明的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物的制劑，可以使用制備這樣的制劑的常用方法。包含本發(fā)明的皮膚處理組令物的制劑可以用任何適當?shù)姆椒òb，例如以常規(guī)方法包裝在罐、瓶、管、滾珠(roll-ball)等等中。伴隨著時間的推移(慢性老化、皮膚病癥、激素變化)，由于環(huán)境的侵襲(風、空調、集中供暖、污染、日光照射等等)，皮膚易于衰退。這些因素導致皮膚機能降低，所述因素尤其通過干燥、粗糙和僵硬的皮膚來表現(xiàn)自己。這些影響是可以在體內通過參數(shù)如皮膚水分(皮膚水分含量測定儀(corneometer)測量)、屏障功能(經表皮水分損失測量)或彈性(皮膚彈性儀(cutometer)測量)來觀察的。伴隨著所述生理上可觀察得到的參數(shù)，還有涉及分子水平的方法-參與皮膚屏障的結構性和酶性組分(例如抗角蛋白微絲聚集蛋白(Fillagrin)、兜甲蛋白、外皮蛋白、谷氨酰胺轉移酶)的分化和形成的基因的表達；-參與所述屏障的脂質組分、尤其是鞘脂的生物合成(例如絲氨酸-棕櫚酰轉移酶和葡糖基-神經酰胺轉移酶)的基因的表達；-負責形成緊密連接(如活的表皮和角化的角質層之間的分離層(例如Claudin-l))和活的表皮層中的水轉運(例如水通道蛋白-3)的基因的表達。治療或延遲可見的老化征象并且提高環(huán)境防護的化妝產品應增加上述基因的表達標記物，導致典型的皮膚機能參數(shù)的可測量的改善。皮膚病學研究顯示，施用包含所述皮膚處理組合物的化妝品制劑表現(xiàn)出這些表達標記物的這種顯著增加。以下例示性乳劑用于更詳細地說明本發(fā)明的主題，而不是將本發(fā)明限制到這些實施例。所有實施例中的濃度數(shù)據(jù)都作為wt。/。提供。液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物的實施例實施例STC1-10說明本發(fā)明的液態(tài)、可泵的皮膚處理組合物。所述皮膚處理組合物通過根據(jù)存在的神經酰胺將油相加熱到90-12(TC(為了高于所配制(dosed)的神經酰胺的熔點)，并將水相加熱到90。C來制備。然后，將兩相合并，進行短時間地均質化。獲得可以容易地被引入例如化妝品制劑的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物。STC1STC2STC3STC4STC5油相鯨蠟硬脂醇聚醚-256.00%5.00%4.00%6.00%楊％硬脂酸甘油酯2.00%2.00%十八垸醇2.00%3.00%2.00%2.00%2.00%山崳酸0.51%0.51%0.51%0.77%077%膽固醇3)0.50%0.50%0.50%0.75%0.75%神經酰胺l(EOS)C27.324)0.094%0.094%0.094%0.142%0.142%神經酰胺9(EOP)C27.324)0.058%0.058%0.058%0.088%0.088%神經酰胺2(NS)C22"0.276%0.276%0.276%0.414%0.414%神經酰胺3(NP)C225)0.329%0.329%0.329%0.494%0.494%神經酰胺3(NP)d65)0.154%0.154%0.154%0.231%0.231%18神經酰胺6(AP)C185)0.089%0.089%0扁％0.134%0.134%神經酰胺3(NP)C65)[=1>己?；参锴拾贝糫0.05%0,05%0.05%0.05%0.05%神經酰胺2(NS)C65)[=n—己?；拾贝糫0.05%0.05o/o0.05%0.05%0.05%Oxynex⑧LM')0.10%0.10%0.10%0.10%0.10%水相丙三醇3.00%3.00o/o3.00%3.00%3.00%EuxylK3002)1.00%1.00%1.00%1.00%1.00%水加至100%加至100%加至100%加至100%加至100%稠度稀的液體稀的液體液體稀的液體液體結晶無無無無無穩(wěn)定性穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定"Oxynex⑧LM(Merck):或者其它抗氧化劑混合物2)EuxylK300(Schiilke&Mayr):防腐劑混合物3)動物或植物系膽固醇4)C27.32指具有27-32個碳原子長度的脂肪酸側鏈5)Cn指具有大約n個碳原子長度的脂肪酸鏈STC6STC7STC8STC9STC10油相鯨蠟硬脂醇聚醚-256.00%6.00%5.00%4.00%6.00%硬脂酸甘油酯2.00%十八烷醇2.00%2.00%3.00%2.00%2.00%山崳酸0.51%0.51%0.51%0.51%0.77%膽固醇0.15%0.30%0.30%0.15%0.23%神經酰胺l(EOS)C27.324)0.094%0.094%0.094%0.094%0.142%神經酰胺9(EOP)C27-32"0.058%0.058%0.058%0.058%0.088%神經酰胺2(NS)C225)0.276%0.276%0.276%0.276%0.414%19神經酰胺3(NP)C22"0.329%0.329%0.329%0.329%0.494%神經酰胺3(NP)C,65)0.154%0.154%0.154%0.154%0.231%神經酰胺6(AP)C,85)0.089%0.089%0,089%0.089%0.134%神經酰胺3(NP)C65)[=11-己?；参锴拾贝糫0.05%0.05%0.05%0.05%0.05%神經酰胺2(NS)C65)[=11-己?；拾贝糫0.05%0.05%0.05%0.05%0.05%OxynexLMu0.10%0.10%0.10%0.10%0.100/o水相丙三醇3.00%3.00%3.00%3.00%3.00%EuxylK3002)1.00%1.00%1.00%1.00%1.00%水加至100%加至100%加至100%加至100%加至100%稠度稀的液體稀的液體稀的液體稀的液體液體結晶無無.無無無穩(wěn)定性穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定所有組合物在-5至40°C的溫度下至少穩(wěn)定達一年。在這段時間內對于所有的測試溫度，未見有神經酰胺結晶。這說明了所述皮膚處理組合物的良好的儲存穩(wěn)定性。.能模仿皮膚等同的層狀結構的神經酰胺/膽固醇/游離脂肪酸混合物的實施例小角度X射線衍射(SAXD)實驗的材料和方法概述方法SAXD衍射研究所用的所有方法來自Bomvstra教授和她的小組的著作(deJager等，J.LipidRes.2004,45，923—932;deJager等，J.LipidRes.2005,46,2649-2656)。Allam混合物組成[長鏈+中鏈神經酰胺總計100%]天然神經酰胺豬CER(l-6)混合物，組成符合Bouwstra等,J,LipidRes.,1998,39，20186-196。(請注意組成以mol。/。計，而不是wt。/。)人Cer混合物，組成符合:Bouwstm等，J.Invest.DermatoL，2002,118，606-617。(請注意組成以moP/。計，而不是wt。/cO皮膚等同的神經酰胺SynthCERII,，組成以mol。/o計(DeJager等，J.LipidRes.2005，46，2649-2656)神經酰胺1(C3。)15;神經酰胺2(C24)51;神經酰胺3(C24)16;神經酰胺3(d6)9;神經酰胺4(C24)4;神經酰胺6(C24)5SynthCERII2，組成以mol。/。計(DeJager等，J.LipidRes.2005,46，2649-2656)神經酰胺1(C3。)10;神經酰胺9(C3。)5;神經酰胺2(C24)51;神經酰胺3(C24)16;神經酰胺3(C,6)9;神經酰胺4(C24)4;神經酰胺6(C24)5<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>4)(:27.32指具有27-32個碳原子長度的脂肪酸側鏈5)Cn指具有大約n個碳原子長度的脂肪酸鏈A2膽固醇組合物膽固醇如果沒有另外明確地說明，使用的是動物系膽固醇HP，其由Solvay.Pharmaceuticals,Veenendaal提供。植物源的半合成膽固醇由DegussaCareSpecialties提供的植物膽固醇，或由Sigma提供的Syntechol。A3游離脂肪酸游離脂肪酸(FFA)混合物，其組成符合(deJager等,J.LipidRes,2004，45，923-932;將分別為1.3、3.3、6.7、41.7、5.4、36.8和4.7wt。/。的脂肪酸C16:0、C18:0、C20:0、C22:0、C23:0、C24:0禾口C26:0混合;FFA，如上的亞油酸，但C23:0由亞油酸代替；FFA，如上的花生四烯酸，但C23:0由花生四烯酸代替。山崳酸fC16-C241植物源游離脂肪酸混合物，其主要包含山崳酸(±85mol%)。另外存在C16:0、C18:0、C20:0、C21:0、C23:0禾口C24:0。用于SAXD衍射的混合物的制備用上述神經酰胺混合物制備樣品。如果沒有另外明確地說明，將CER混合物與膽固醇和游離脂肪酸以等摩爾比混合。合并溶于氯仿:甲醇(2:1)的適當量的個別脂質，以得到大約1.5mg總重的混合物在期望的組合物中，所述組合物具有7mg/ml的總脂質濃度。使用CamagLinomatIV將所述脂質混合物施加到云母上。這在連續(xù)的氮氣流下以4.3pl/min的速度完成。在65°C的適當溫度下將所述樣品平衡10min，然后用pH5.0的乙酸鹽緩沖液水合。最后，在-20。C至室溫下，通過10個連續(xù)的凍融循環(huán)將所述樣品均質化。小角度X射線衍射(SAXD)所有測量者卩是在EuropeanSynchrotronRadiationFacilityESRF，Grenoble)使用實驗站(station)BM26B完成的。X射線波長和樣品-檢測器距22離分別為1.24A和1.7m。用二維多線充氣平面檢測器收集衍射數(shù)據(jù)。該檢測器的空間標定使用山崳酸銀完成。將所述樣品放置在具有云母窗的溫度控制的試樣架中。在室溫下在10min的期間內獲取所述脂質混合物的衍射圖。小角度X射線衍射提供關于樣品中較大結構單位的信息，即層狀相的層間距(repeatdistance)。測量散射強度I(以任意單位)作為散射向量q(以nm倒數(shù)計)的函數(shù)。后者定義為《=r^w/"0/;i，其中0為散射角，義為波長。由一系列等距峰的位置(g)，使用方程"-2mr/^("為衍射峰的序號)計算層狀相的周期或A間距。實施例1SAXD圖，其中Al為SynthCerIIJ昆合物[圖l]和Scer6混合物[圖2]恰如Bouwstra教授和她的小組所公布的，SynthCerII!和Scer6顯示出與人Cer混合物和豬Cer[l-6]混合物相似的SAXD圖。比較圖l和圖2。實施例2SAXD圖，其中A11^混合物為Scer6Scer6+10%短鏈神經酰胺NS+NPScer6FFA亞油酸所述SAXD圖顯示，層狀LPP和SPP結構的形成未受加入短鏈神經酰胺的影響。盡管脂肪酸混合物中存在亞油酸，但仍然形成LPP和SPP結構。對于花生四烯酸也是如此(未顯示)。比較圖3?；瘖y用皮膚護理制劑的實施例這些實施例說明所述皮膚處理組合物(STC1、STC2和STC4)容易用于化妝用皮膚處理制劑的制備。所述皮膚處理組合物可在室溫下加至水相。根據(jù)加工，所述水相可在室溫下加工，或可將它將熱到例如80°C。因此，所述皮膚處理組合物可用于O/W乳劑(制劑1-4和5-8)的冷加工和熱加工以及W/0乳劑(制劑9-12)的加工。成功地試驗了所有制劑在-5。C至40°C的溫度下至少6個月、以及在45°C下3個月的穩(wěn)定性。在室溫至-15。C下、在3個凍融循環(huán)中，成功地試驗了冷凍穩(wěn)定性。制劑例l-4(冷加工的0/W乳劑)方法將相A和B在室溫下合并，將乳劑均質化。然后添加其他相。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>"ABIL吸Care85(Degusssa)4)TEGOCareLTP(Degussa)5)卡波姆分散體1由分散在乙基己基棕櫚酸酯中的10%TEGO'Carbomer140(Degussa)和10%TEGOCarbomer141(Degussa)組成6)卡波姆分散體2由分散在乙基己基硬脂酸酯中的15%TEGOCarbomer141(Degussa)組成7)卡波姆分散體3由分散在乙基己基棕櫚酸酯中的10%TEGOCarbomer140(Degussa)和10°/。TEGOCarbomer341ER(Degussa)組成8)Sepigel305(Seppic)制劑例5-8(熱加工的O/W乳劑)方法將相A)和B)分別加熱到大約80。C。在攪拌下將相A)添加到相B)，然后均質化。將乳劑冷卻至60°C并添加相C)，將乳劑短時間均質化。所有的其他相在低于40°C添加。5678A(油相)雙PEG/PPG-16/16PEG/PPG-16/16聚二甲基硅氧垸，辛酸/癸酸甘油三酯3)1.00%鯨蠟硬脂醇聚醚-251.00%聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯9)3.00%甘油硬脂酸酯檸檬酸酯1Q)1.50%鯨蠟硬脂醇聚醚-15，硬脂酸甘油酯2.50%硬脂酸甘油酯5.00%0.50%十八烷醇2.00%1,00%1.00%乙基己基棕櫚酸酯6.00%4.00%5.00%二乙基己基碳酸酯6.00%12.00%6.00%辛酸/癸酸甘油三酯6.00%3,00%棕櫚酸異丙酯2.50%乙基己基硬脂酸酯5.20%十六烷基蓖麻醇酸酯3.00%異十六烷基棕櫚酸酯2.00%聚二甲基硅氧垸0.50%醋酸生育酚0.50%B(水相)皮膚處理組合物1(STC1)5.00%5.00%皮膚處理組合物4(STC4)5.00%5.00%水66.30%66.60%75,10%76.40%丙三醇3.00%3,00%3.00%3.00%泛醇0.50%C卡波姆分散體412)0.50%1.00%卡波姆分散體513)1.00%1.00%26D氫氧化鈾(10%在水中)0.20%0.40%0.40%0.40%z防腐劑，香料適量適量適量適量稠度乳膏乳膏洗劑低粘性洗劑TEGO*Care450(Degusssa))AXOLC62(Degussa))TEGOCare215(Degusssa)〗卡波姆分散體4由分散在棕櫚酸異丙酯中的20%TEGOCarbomer134(Degussa)組成13)卡波姆分散體5由分散在乙基己基棕櫚酸酯中的20%TEGO'Carbomer141(Degussa)組成制劑例9-12(W/0乳劑)方法將相A)加熱到大約80°C。攪拌下添加B)，然后均質化。將乳劑冷卻至30°C，并再將相C)短時間均質化。9101112A(油相)聚甘油基-4二異硬脂酸酯/聚甘油基-4多羥基硬脂酸酯/聚甘油基-4癸二酸酯")3.00%2.00%3.00%二異硬脂?；鄹视突?3二聚亞油酸酉旨(DiisostearoylPolyglyceryl-3DimerDilinoleate)15)1.00%鯨蠟基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷16)2.00%微晶蠟0.10%0.10%0.10%0.50%氫化蓖麻油0.10%0.10%0.10%0.50%27二乙基己基碳酸酯7.00%7.00%三異硬脂精(Triisostearin)3.00%環(huán)聚甲基硅氧垸(Cylcoemethicone)7.00%C12-15烷基苯甲酸酯7.00%辛酸/癸酸甘油三酯6.80%礦月旨(paraffinumperliquidum)(30mPas)8.90%10.50%乙基己基棕櫚酸酯8.90%10.50%B(水相)皮膚處理組合物1(STC1)5.00%5.00%皮膚處理組合物2(STC4)2.00%2.00%水69.80%69.50%72.50%67.50%丙三醇3.00%3.00%3.00%3.00%肌酸1.00%七水硫酸鎂1.00%1.50%1.50%氯化鈉0.50%Z防腐劑，香料適量適量適量適量稠度洗劑洗劑洗劑洗劑13)ISOLANGPS(Degusssa)14)ISOLANPDI(Degusssa)15)ABILEM卯(Degusssa)28權利要求1、液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其包含A)0.1-10wt％的由以下組成的混合物A1)10-80wt％的至少兩種神經酰胺的混合物，條件是這些神經酰胺中至少一種包含具有20-26個碳原子的長烷基、烯基或?；鶄孺湥⑶倚∮?0wt％具有大于26個碳原子的側鏈；A2)10-45wt％的膽固醇；該膽固醇可以是得自動物的、由微生物產生的、具有植物來源或者由得自植物或由微生物產生的原料開始合成的；A3)10-45wt％的游離脂肪酸(C12-C30烷基-、烯基、二烯基、三烯基、多烯基鏈或它們的組合)；B)0.5-10wt％的混合HLB值為12-19的非離子型乳化劑或非離子型乳化劑混合物；C)≥40wt％的水，和任選的；D)0.1-10wt％的稠度增強劑，例如硬脂酸甘油酯或C16-C22鏈烷醇，和任選的；E)助劑和添加劑；條件是A)-E)必須總計為100wt％。2、權利要求1的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其包含A)0.1-10Wtn/。的能模仿皮膚等同的層狀結構的由以下組成的混合物Al)10-80wty。的由以下組成的皮膚等同的神經酰胺混合物Ala)含量〉30wt。/。的具有長垸基、烯基或?；?>C18)的神經酰胺，而且極長鏈(>C26)?；窠涻０返暮繎怀^40Wt°/o;Alb)含量為UOwt。/。的具有短烷基鏈(C4-C8)的神經酰胺；A2)10-45wt。/。的膽固醇；A3).10-45wt。/。的游離脂肪酸(C12-C30烷基-、烯基、二烯基、三烯基、多烯基鏈或它們的組合；B)0.5-10wt。/。的混合HLB值為12-19的非離子型乳化劑或非離子型乳化劑混合物；C)240wt。/()的水，和任選的；D)0.1-10wtn/。的稠度增強劑，例如硬脂酸甘油酯或C16-C22鏈垸醇，和任選的；E)助劑和添加劑；條件是A)-E)必須總計為100wt%。3、權利要求1或2的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其包含A)0.1-10wtc/。的能模仿皮膚等同的層狀結構的由天然或皮膚等同的神經酰胺的以下特定組合組成的混合物Al)所述組合應由至少3種、但優(yōu)選4種天然或皮膚等同的神經酰胺組成-8-35wt%、優(yōu)選9-15wtQ/。的一種或兩種具有227個碳原子的側鏈的酰基神經酰胺，其中至多45%的總?；窠涻０房梢允巧窠涻０?-210wt%、優(yōu)選25-40wt。/。的至少一種植物鞘氨醇系神經酰胺NP或AP，優(yōu)選神經酰胺3(CerNS)，任選地可以添加至多30wtQ/。的具有短垸基側鏈(C4-C8)的天然或皮膚等同的神經酰胺；A2)10-45wt。/。的膽固醇；A3)10-45wt。/。的游離脂肪酸(C12-C30烷基-、烯基、二烯基、三烯基、多烯基鏈或它們的組合；B)0.5-10wt。/。的混合HLB值為12-19的非離子型乳化劑或非離子型乳化劑混合物；C)240wt。/。的水；D)0.1-10wtn/。的稠度增強劑，例如硬脂酸甘油酯或C16-C22鏈垸醇，和任選的；E)助劑和添加劑；條件是A)-E)必須總計為100wt%。4、權利要求1-3中至少一項的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其包含0.2-8wte/。的所述神經酰胺/膽固醇/游離脂肪酸混合物A。5、權利要求l-4中至少一項的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其包含1-8wt。/。的混合HLB值為12-19的非離子型乳化劑或非離子型乳化劑混合物。6、權利要求1-5中至少一項的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其包含0.1-6wt。/。的稠度增強劑，例如硬脂酸甘油酯或C16-C22鏈烷醇。7、權利要求1-6中至少一項的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其包含0.5-5wt。/。的所述神經酰胺/膽固醇/游離脂肪酸混合物A)和4-6wt。/。的混合HLB值為12-19的非離子型乳化劑或非離子型乳化劑混合物和1-5wt。/。的稠度增強劑如硬脂酸甘油酯或C16-C22鏈烷醇和任選的助劑和添加劑，并用水加至100wt%。8、權利要求l-7中至少一項的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其中所述神經酰胺混合物Al)由能夠模仿皮膚等同的層狀結構的神經酰胺的最優(yōu)選組合組成-50-70wt。/。的比率為45/55的神經酰胺NS+神經酰胺NP;其中至多20wt。/。的所述NS+NP可以由具有類似側鏈長度的神經酰胺NH代替；14-20wt。/。的比率為6/4的神經酰胺EOS+神經酰胺EOP;其中至多20wt。/。的所述EOS+EOP可以由具有類似側鏈長度的神經酰胺EOH代替；-10wt。/。的具有16-18個碳原子的中等側鏈長度的神經酰胺NP;其中至多30wt。/。的所述神經酰胺NP可以由其鞘氨醇[NS]、6-OH鞘氮醇[NH]或二氫鞘氨醇[NSa]系等效物代替；-20wt"/。的具有16-24個碳原子的側鏈長度的神經酰胺AP，其中至多30wt。/。的所述神經酰胺NP可以由其鞘氨醇[NS]、6-OH鞘氨醇[NH]或二氫鞘氨醇[NSa]系等效物代替；-20wt。/。的比率為1/1的神經酰胺NS+NP。9、權利要求1-8中至少一項的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其中所述游離脂肪酸組分A3選自具有C14-C28的烷基或烯基側鏈的脂肪酸。10、權利要求1-9中至少一項的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其中山崳酸用作游離脂肪酸組分A3)。11、權利要求1-10中至少一項的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其中所述非離子型乳化劑或乳化劑混合物B)由總HLB值為14-18的非離子型乳化劑或非離子型乳化劑混合物組成。12、權利要求1-11中至少一項的液態(tài)和可泵的皮膚處理組合物，其中鯨蠟硬脂醇聚醚-25用作非離子型乳化劑組分B)。13、化妝品、皮膚病用或藥用的皮膚處理制劑，其包含0.001-20wt%的權利要求i-12中至少一項的皮膚處理組合物。14、權利要求1-13的化妝品、皮膚病用或藥用的皮膚處理制劑，其包含至少一種具有額外的有益皮膚的活性劑的組分，所述活性劑選自維生素、抗氧化劑、抗炎劑、抗老化活性劑、抗脂肪團劑、保濕劑、遮光劑、皮膚光亮劑或皮膚曬黑劑。15、毛發(fā)護理制劑，其包含權利要求1-14中至少一項的組合物。16、"清洗掉"制劑，其包含權利要求1-14中至少一項的組合物。17、用于處理干性皮膚的化妝品或皮膚病用制劑，其包含權利要求1-14中至少一項的組合物。18、用于處理老化皮膚的化妝品或皮膚病用制劑，其包含權利要求1-14中至少一項的組合物。19、用于改善皮膚硬度的化妝品或皮膚病用制劑，其包含權利要求l-l4中至少一項的組合物。全文摘要本發(fā)明公開了主要由神經酰胺、膽固醇、游離脂肪酸的混合物—所述混合物能模仿皮膚等同的層狀結構—和非離子型乳化劑組成的皮膚處理組合物。這些組合物在室溫下是液態(tài)和可泵的，這表示它們可以容易地被引入到化妝品制劑中而不需要加熱。此外，所述皮膚處理組合物使長鏈神經酰胺穩(wěn)定地包含在水包油乳劑以及油包水乳劑中。包含可以充當皮膚病調節(jié)劑的短鏈神經酰胺不影響所述層狀脂質構造。請求保護所述皮膚處理組合物以及它們在化妝品和皮膚病用制劑中的用途。文檔編號A61K8/68GK101511333SQ200680056010公開日2009年8月19日申請日期2006年10月13日優(yōu)先權日2006年10月13日發(fā)明者C·G·N·科雷瓦爾,C·魏特邁爾,J·邁爾,M·法爾維克,P·萊爾施,W·賴迪克申請人:贏創(chuàng)戈爾德施米特有限公司